KR100559306B1

KR100559306B1 - 펩티드 유도체와 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 그의 용도

Info

Publication number: KR100559306B1
Application number: KR1020027008680A
Authority: KR
Inventors: 야마모토겐지; 스다요시미츠; 아사오데츠지
Original assignee: 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
Priority date: 2000-11-06
Filing date: 2001-11-02
Publication date: 2006-03-15
Also published as: WO2002036551A1; CN1194006C; AU1270402A; AU782470B2; CA2396678C; ATE420067T1; EP1333024A1; US20030087828A1; US6951843B2; CN1394199A; JP4601249B2; KR20020067597A; DE60137352D1; EP1333024B1; CA2396678A1; JPWO2002036551A1; EP1333024A4

Abstract

본 발명은, 하기 화학식 I

(화학식 I)

[식중, X는 -CHOH- 또는 -CO-을 나타내고, R¹및 R²는 수소 원자 또는 치환 옥시카르보닐기를 나타내고, R³는 치환 옥시카르보닐기를 나타내고, R⁴는 수산기, 저급 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페라지닐기 등을 나타내고, R⁵는 보호기로 보호되어 있어도 좋은 α-아미노산의 R기 측쇄를 나타내고, R⁶는 수산기, 저급 알콕시기 등을 기를 나타낸다. m은 0 또는 1을 나타내고, n은 2∼6의 정수를 나타낸다.]로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 그의 용도를 제공하는 것이다.

펩티드 유도체, 치주병용 약제, 구강용 조성물, 리신-진지파인 저해제

Description

펩티드 유도체와 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 제조 방법 및 그의 용도{PEPTIDE DERIVATIVES AND THEIR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS, PROCESSES FOR PREPARATION OF BOTH, AND USE THEREOF}

본 발명은, 신규의 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 제조 방법 및 그 용도에 관한 것이다.

많은 치주병(齒周病)은 치주 국소에 상존하는 미생물에 의해서 야기되는 일종의 감염증이라고 생각되고 있다. 그중에서도, 특히 그램 음성 혐기성 간균의 포피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingibvalis, 이하 간단히 「P.진지발리스」라고 함)가 성인성 치주염, 급속 진행성 치주염에 있어서 가장 중요한 병의 원인균인임이 밝혀졌다(J. Clin. Periodontol., 15, 85-93, 1988, 동 316-323, 1988, J. Dent. Res., 63, 441-451, 1984). 최근, P. 진지발리스가 생산하는 프로테아제군이, 콜라겐을 비롯한 치주 조직 성분이나 생체 방어계에 관여하는 혈청 단백질을 분해하는 것이 알려졌으며, P.진지발리스의 병원성과 깊은 관련이 있음이 밝혀졌다 (Greiner D. :Biology of the Species Porphyromonas Gingivalis, Edited by Shah H. N., Mayrrand D. and Genco R. J., pp227-243, CRC Press, Boca Raton, Ann Arbor, London, Tokyo, 1993). 예를 들면, P. 진지발리스가 생산하는 트립신 모양 프로테아제 활성을 가지는 단백질 분해 효소인 리신-진지파인(Lys-gingipain, 이하 간단히 「KGP」라고 하기도 함)은, 고분자 키니노겐이나 피브리노겐에 대해 높은 분해 활성을 갖는 것이 알려졌고, 치주병의 발현이나 치주 조직의 파괴에 관여하는 것으로 생각 되고 있다(J. Biol. Chem., 269, 406-411, 1994).

종래부터, 치주병의 예방 및 치료에는 세균의 생육을 저해하는 약제, 예를 들면, 테트라사이클린(tetracycline), 미노사이클린(minocycline)등의 항생 물질, 카밀레 팅크(chamomile tincture), 라타니아 팅크(rhatany tincture)등의 천연물, 시클로헥사딘(cyclohexadine), 트라넥사민산(tranexamic acid)등이 이용되고 있다. 그러나, 이들 약제에는 안전성에 문제가 있거나, 불쾌한 냄새를 동반하는 등의 각종의 문제가 남아있다. 또한, 일본국 특허공개평5-97708호 공보에는 ATPase 저해제, 시스테인 프로테아제 저해제 등을 유효 성분으로 하는 치주병 치료제가 개시되어 있지만, 상기 치료제의 항치주병 효과는 만족할만한 것은 아니었다.

한편, 일본국 특허 제2529825호 공보에는, 각종의 펩티다아제 기질 유사체가 광범위하게 기재되어 있지만, 본 발명 화합물과 같은 글루탐산-리신 유도체를 기본골격으로 하는 펩티드 유도체에 관해서는 아무런 예시가 없고, KGP에 선택 특이적인 저해 작용을 가지는 화합물에 관해서는 전혀 기재되어 있지 않고, 또한 치주병 치료에 유용한 화합물에 관해서도 전혀 기재되어 있지 않다.

본 발명의 목적은, 리신-진지파인을 강력하고 또한 선택적으로 저해하는 활성을 가지는 신규 화합물 및 그의 제조 방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명의 다른 목적은, 신규의 리신-진지파인 저해제 및 치주병용 약제를 제공하는 것에 있다.

본 발명의 다른 목적은, 신규의 구강용 조성물을 제공하는 것에 있다.

본 발명의 다른 목적은, 치주병의 새로운 예방 방법 또는 치료 방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명의 더욱 다른 목적 및 특징은, 이하의 기재에 의해 분명해질 것이다.

본 발명은, 이하의 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 제조 방법 및 그의 용도를 제공하는 것이다.

1. 하기 화학식I

[식중, X는 -CHOH- 또는 -CO-을 나타내고, R¹및 R²는 동일 또는 상이하며 수소 원자 또는 치환 옥시카르보닐기를 나타내고, R³는 치환 옥시카르보닐기를 나타내 고, R⁴는 수산기, 저급 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페라지닐기, 또는 -NR⁷R⁸(식중, R⁷및 R⁸는, 동일 또는 상이하며, 수소원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기로서 저급 알킬기 또는 아릴기를 가져도 좋은 아미노기를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타내고, R⁵는 보호기로 보호되어 있어도 좋은 α-아미노산의 R기 측쇄를 나타내고, R⁶는, 수산기, 저급 알콕시기, 또는 -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰는, 동일 또는 상이하며, 수소원자, 저급 알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타낸다. m은 0 또는 1을 나타내고, n은 2∼6의 정수를 나타낸다.]로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.

2. n이 4인 상기 1항 기재의 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.

3. X가 -CO- 인 상기 1항 기재의 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.

4. R¹및 R²가, 동일 또는 상이하며 수소 원자 또는 저급 알킬 옥시 카르보닐기이며, R³가 치환기를 가져도 좋은 아랄킬 옥시 카르보닐기인 상기 1항 기재의 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.

5. R⁴가 수산기, 저급 알콕시기, 치환기로서 저급 알킬기를 가져도 좋은 피페라지닐기, 또는 -NR⁷R⁸(식중, R⁷및 R⁸는, 동일 또는 상이하며, 수소원자, 치환기 로서 아미노기 또는 저급알콕시 카르보닐 아미노기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기로서 저급 알킬기 또는 페닐기를 가져도 좋은 아미노기를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타내고, R⁶가 수산기, 저급 알콕시기, 또는 -NR⁹R¹⁰(식중, R ⁹및 R¹⁰는, 동일 또는 상이하며, 수소원자, 저급 알킬기, 페닐기, 벤질기 또는 페네틸기를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타낸다, n이 4를 나타내는 상기 4항 기재의 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.

6. m이 0를 나타내고, R⁶가 수산기 또는 -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰는, 동일 또는 상이하고 저급 알킬기 또는 페네틸기를 나타내던지, 또는 한편이 수소 원자이고 다른 한편이 페네틸기를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타내는 상기 5항 기재의 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.

7. m이 1를 나타내고, R⁵가 이소부틸기, 보호기로 보호되어 있어도 좋은 카르바모일 메틸기(carbamoylmethyl), 보호기로 보호되어 있어도 좋은 2-카르복시 에틸기, 보호기로 보호되어 있어도 좋은 4-아미노부틸기, 또는 벤질기를 나타내고, R⁶가 -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰는 동일 또는 상이하며 저급 알킬기를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타내는 상기 5항 기재의 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.

8. X가 -CO- 를 나타내고, R¹및 R²가 수소 원자를 나타내고, R³가 벤질 옥시 카르보닐기를 나타내고, R⁴가 수산기를 나타내고, R⁵가 이소부틸기, 카르바모일 메틸기, 2-카르복시 에틸기, 4-아미노부틸기 또는 벤질기를 나타내고, R⁶가 -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰는 메틸기를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타내고, m이 1을 나타내고, n이 4를 나타내는 상기 1항 기재의 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.

9. X가 -CO- 를 나타내고, R¹및 R²가 수소 원자를 나타내고, R³가 벤질 옥시 카르보닐기를 나타내고, R⁴가 수산기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, (2-아미노에틸)아미노기, 피페라지닐기, 1,1-디메틸히드라지노기 또는 1-메틸-1-페닐히드라지노기를 나타내고, R⁶가 n-프로필아미노기, 페닐아미노기, 벤질아미노기 또는 페네틸 아미노기를 나타내고, m이 0를 나타내고, n이 4를 나타내는 상기 1항 기재의 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.

10. 하기 화학식 I

(화학식 I)

[식중, X는 -CHOH- 또는 -CO-을 나타내고, R¹및 R²는 동일 또는 상이하며 수 소 원자 또는 치환 옥시 카르보닐기를 나타내고, R³는 치환 옥시 카르보닐기를 나타내고, R⁴는 수산기, 저급 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페라지닐기, 또는 -NR⁷R⁸(식중, R⁷및 R⁸는, 동일 또는 상이하며, 수소원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기로서 저급 알킬기 또는 아릴기를 가져도 좋은 아미노기를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타내고, R⁵는 보호기로 보호되어 있어도 좋은 α-아미노산의 R기 측쇄를 나타내고, R⁶는, 수산기, 저급 알콕시기, 또는 -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰는, 동일 또는 상이하며, 수소원자, 저급 알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타낸다. m은 0 또는 1을 나타내고, n은 2∼6의 정수를 나타낸다.]로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 있어서, 하기 화학식 II

(식중, n은 상기와 동일． R^1a는 수소 원자 또는 치환 옥시 카르보닐기를 나타내고, R^2a는 치환 옥시 카르보닐기를 나타내고, R^6a는 저급 알콕시기를 나타냄.)로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 III

(식중, R³는 상기와 동일 ． R^4a는 수산기 또는 저급 알콕시기를 나타냄.)로 표시되는 화합물을, 축합 반응시키는 것에 의한, 하기 화학식(I-a)

(식중, R^1a, R^2a, R³, R^4a, R^6a 및 n은 상기와 동일.)로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.

11. 상기 화학식 I 로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 있어서,

상기 화학식(I-a)로 표시되는 화합물을, 염기로 가수 분해하는 것에 따른, 하기 화학식(I-b)

12. 상기 화학식 I 로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 있어서,

상기 화학식(I-b)으로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 IV

(식중, R⁵및 m은 상기와 동일． R^6b는 수산기, 저급 알콕시기, 또는 -NR⁹R ¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰는 상기와 동일.)을 나타낸다. 단, m이 0인 경우, R^6b는 수산기가 아니다.)로 표시되는 화합물을, 축합 반응시키는 것에 의한, 하기 화학식(I-c)

(식중, R^1a, R^2a, R³, R^4a, R⁵, R^6b, m 및 n은 상기와 동일.)로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.

13. 상기 화학식 I 로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 있어서,

상기 화학식(I-a), (I-b) 또는 (I-c)으로 표시되는 화합물을, 산화하는 것에 의한, 하기 화학식(I-d)

(식중, R^1a, R^2a, R³, R^4a, R⁵, R⁶, m 및 n은 상기와 동일.)으로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.

14. 상기 화학식 I 로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 있어서,

상기 화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d)으로 표시되는 화합물을 산처리하는 것에 의한, 하기 화학식 (I-e)

(식중, X, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, m 및 n은 상기와 동일.)으로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.

15. 상기 화학식 I 로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 있어서, 하기 화학식 (I-f)

(식중, X, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, m 및 n은 상기와 동일． R^4b는 수산기 또는 저급 알콕시기를 나타냄.)로 표시되는 화합물을, 저급 알코올, 치환기를 가져도 좋은 피페라진 또는 NHR⁷R⁸(식중, R⁷및 R⁸는 상기와 동일.)으로 표시되는 아민류와 축합 반응시키는 것에 의한, 하기 화학식(I-g)

(식중, X, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, m 및 n은 상기와 동일. R^4c는 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 피페라지닐기 또는 -NR⁷R⁸(식중, R⁷및 R⁸는 상기와 동일)을 나타냄.)로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.

16. 상기 화학식 I 로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 있어서, 하기 화학식(I-h)

(식중, X, R³, R⁴, R⁵, R⁶, m 및 n은 상기와 동일.)으로 표시되는 화합물을, 치환 옥시 카르보닐기의 도입 시약을 이용하여, 아미노기를 보호하는 것에 의한, 하기 화학식(I-i)

(식중, X, R³, R⁴, R⁵, R⁶, m 및 n은 상기와 동일． R^2b는 치환 옥시 카르보닐기를 나타냄.)로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.

17. 상기 1항 기재의 화학식 I 의 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 리신-진지파인의 저해제.

18. 상기 1항 기재의 화학식 I 의 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 치주병용 약제.

19. 상기 1항 기재의 화학식 I 의 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 구강용 조성물.

20. 인간을 포함하는 포유 동물에게, 상기 17항 기재의 리신-진지파인의 저해제의 유효량을 투여하는 치주병의 예방 방법.

21. 인간을 포함하는 포유 동물에게, 상기 18항 기재의 치주병용 약제의 유효량을 투여하는 치주병의 예방 방법.

22. 인간을 포함하는 포유 동물에게, 상기 19항 기재의 구강용 조성물의 유효량을 투여하는 치주병의 예방 방법.

23. 치주병을 가지는 인간을 포함하는 포유 동물에게, 상기 17항 기재의 리신-진지파인의 저해제의 유효량을 투여하는 치주병의 치료 방법.

24. 치주병을 가지는 인간을 포함하는 포유 동물에게, 상기 18항 기재의 치주병용 약제의 유효량을 투여하는 치주병의 치료 방법.

25. 치주병을 가지는 인간을 포함하는 포유 동물에게, 상기 19항 기재의 구강용 조성물의 유효량을 투여하는 치주병의 치료 방법.

26. 상기 17항 기재의 리신-진지파인 저해제의 제조를 위한 상기 1항 기재의 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.

27. 상기 18항 기재의 치주병용 약제의 제조를 위한 상기 1항 기재의 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.

28. 상기 19항 기재의 구강용 조성물의 제조를 위한 상기 1항 기재의 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.

본 발명자는, 치주병의 발생과 진행에 P.진지발리스가 밀접하게 관여하고 있는 점, P.진지발리스의 치주병에 관여하는 성분에는 단백질 분해 효소인 KGP가 기여하고 있는 점에 착안하여, 유효한 치주병의 예방제 및 치료제를 얻기위해 예의 연구를 거듭했다. 그 결과, KGP를 강력하고 또한 선택적으로 저해하는 신규의 펩티드 유도체가 치주병의 예방제 및 치료제로서, 유효성이 높음을 발견했다. 본 발명은, 이러한 새로운 견해에 기초하여, 더욱 각종 검토를 거듭하여 완성된 것이다.

상기 화학식 I 에 있어서, R¹, R², R³로 나타내지는 치환 옥시 카르보닐기로서는, 생체 및 합성 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 통상 이용되는 아미노기의 보호기가 적당하다. 예를 들면, 치환기를 가져도 좋은 아랄킬 옥시 카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬옥시 카르보닐기, 1-아다만틸 옥시 카르보닐기, 시클로 펜틸 옥시 카르보닐기 등을 들 수 있다.

치환기를 가져도 좋은 아랄킬 옥시 카르보닐기로서는, 벤질옥시 카르보닐기(약칭:Cbz); p-메톡시 벤질 옥시 카르보닐기, p-에톡시 벤질 옥시 카르보닐기 등의 치환기로서 탄소수 1∼4의 저급 알콕시기를 1 또는 2개 가지는 벤질 옥시 카르보닐기; p-니트로벤질옥시 카르보닐기 등의 치환기로서 니트로기를 1 또는 2개 가지는 벤질 옥시 카르보닐기; p-브로모 벤질 옥시 카르보닐기, 2,4-디클로로벤질 옥시 카르보닐기 등의 치환기로서 할로겐 원자를 1 또는 2개 가지는 벤질 옥시 카르보닐기; 디페닐메톡시 카르보닐기 등을 들 수 있다. 이들 중에서 바람직한 것은, 예를 들면, 벤질 옥시 카르보닐기 등이다.

치환기를 가져도 좋은 저급 알킬옥시 카르보닐기로서는, 메톡시 카르보닐기, 에톡시 카르보닐기, t-부톡시 카르보닐기(약칭: Boc), 9-플루오레닐메틸 옥시 카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에틸 옥시 카르보닐기 등의 치환기로서 할로겐 원자를 1∼3 개 가져도 좋은 탄소수 2∼7의 직쇄 또는 분지상의 저급 알킬 옥시 카르보닐기를 들 수 있다. 이들중에서 바람직한 것은, 예를 들면, t-부톡시 카르보닐기 등이다.

R¹, R²으로 표기되는 치환 옥시 카르보닐기로서는, 바람직하게는 치환기로서 할로겐 원자를 1∼3개 가져도 좋은 저급 알킬 옥시 카르보닐기이며, 더욱 바람직하게는 저급 알킬 옥시 카르보닐기이며, 특히 바람직하게는 t-부톡시 카르보닐기(Boc)이다.

R³으로 표기되는 치환 옥시 카르보닐기로서는, 바람직하게는 치환기를 가져도 좋은 아랄킬 옥시 카르보닐기이며, 더욱 바람직하게는 치환기로서 저급 알콕시기, 니트로기 또는 할로겐 원자를 1 또는 2개 가져도 좋은 벤질 옥시 카르보닐기이며, 특히 바람직하게는 벤질 옥시 카르보닐기(Cbz)이다.

R⁴로 표기되는 저급 알콕시기로서는, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, t-부톡시기, n-펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, n-헥실옥시기, 이소 헥실 옥시기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지상의 저급 알콕시기를 들 수 있고, 바람직하게는 t-부톡시기이다.

R⁴의 치환기를 가져도 좋은 피페라지닐기로서는, 예를 들면, 피페라지닐기; N-메틸피페라지닐기, N-에틸피페라지닐기, N-t-부틸피페라지닐기 등의 치환기로서 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지상의 저급 알킬기를 갖는 피페라지닐기; N-메톡시카르보닐 피페라지닐기, N-에톡시 카르보닐 피페라지닐기, N-t-부톡시 카르보닐 피페라지닐기 등의 치환기로서 탄소수 2∼5의 직쇄 또는 분지상의 저급 알콕시 카르보닐기를 가지는 피페라지닐기; N-벤질 옥시 카르보닐 피페라지닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 치환기로서 저급 알킬기를 가져도 좋은 피페라지닐기이며, 더욱 바람직하게는 피페라지닐기, N-t-부톡시 카르보닐 피페라지닐기이다.

R⁷, R⁸의 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기로서는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 헥실기, 아미노에틸기, 아미노프로필기, 아미노부틸기, 메톡시 카르보닐아미노메틸기, 에톡시 카르보닐아미노에틸기, t-부톡시 카르보닐아미노에틸기 등의 치환기로서 아미노기 또는 탄소수 2∼5의 저급 알콕시 카르보닐 아미노기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지상의 저급 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 치환기로서 아미노기, t-부톡시 카르보닐아미노기를 가져도 좋은 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지상의 저급 알킬기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 아미노에틸기, t-부톡시 카르보닐아미노에틸기이다.

R⁷, R⁸의 치환기로서 저급 알킬기 또는 아릴기를 가져도 좋은 아미노기로서는, 예를 들면, 아미노기; 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기 등의 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지상의 저급 알킬기를 1 또는 2개 가지는 아미노기; 페닐아미노기, N-메틸-N-페닐아미노기, N-에틸-N-페닐아미노기, N,N-디페닐아미노기, 나프틸아미노기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 치환기로서 저급 알킬기 또는 페닐기를 가져도 좋은 아미노기이며, 더욱 바람직하게는 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 페닐아미노기, N-메틸-N-페닐아미노기이다.

R⁵의 「보호기로 보호되어 있어도 좋은 α-아미노산의 R기 측쇄」의 R기 측쇄란, α-아미노산의 α-탄소 원자에 결합하고 있는 특징적 측쇄 또는 잔기의 것을 말한다. 예를 들면, 글리신에 대한 R기 측쇄란 수소이며, 알라닌에 대해서는 메틸기, 발린에 대해서는 이소프로필이다. 본 출원에 있어서, α-아미노산의 R기 측쇄는, 천연(天然)으로 알려져 있는 α-아미노산에 대응하는 것이면 어느 것도 좋고, 예를 들면, 수소 원자(글리신에 대응), 메틸기(알라닌에 대응), 이소프로필기(발린에 대응), n-부틸기(노르류신; norleucine), 이소부틸기(류신에 대응), 1-메틸프로필기(이소류신에 대응), 히드록시메틸기(세린에 대응), 1-히드록시에틸기(트레오닌에 대응), 메르캅토메틸기(시스테인에 대응), 2-메틸티오에틸기(메티오닌에 대응), 카르바모일 메틸기(아스파라긴에 대응), 카르복시메틸기(아스파라긴산에 대응), 2-카르복시 에틸기(글루탐산에 대응), 2-카르바모일 에틸기(글루타민에 대응), 4-아미노부틸기(리신에 대응), 벤질기(페닐알라닌에 대응), 4-히드록시벤질기(티로신에 대응) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 이소부틸기, 카르바모일 메틸기, 2-카르복시 에틸기, 4-아미노부틸기, 벤질기이다.

「보호기로 보호되어 있어도 좋은 α-아미노산의 R기 측쇄」의 보호기로서는, 상기 R기 측쇄상의 아미노기의 보호기로서 종래 공지의 보호기이면 특별한 제한은 없지만, 예를 들면, T.W.Greene, "Protective groups in Organic Synthesis", A Wiley-Interscience Publication, John-Wiley & Sons, New York, 1981, pp218-287에 기재된 보호기가 적당하다. 구체적으로는, 상술한 치환 옥시 카르보닐기를 들 수 있고, 바람직하게는 상술한 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬 옥시 카르보닐기이며, 더욱 바람직하게는 탄소수 2∼7의 직쇄 또는 분지상의 저급 알킬 옥시 카르보닐기이며, 특히 바람직하게는 t-부톡시 카르보닐기(Boc)이다. 또한, 상기 R기 측쇄상의 카르복실기의 보호기로서는, 종래 공지의 카르복실기와 에스테르 또는 에테르를 형성하는 것이면 특별히 제한은 없지만, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 헥실, 트리클로로에틸 등의 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지상의 치환 또는 비치환형 저급 알킬기; 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 디페닐메틸 등의 치환 또는 비치환형 아랄킬기; 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 프로피오닐 옥시에틸, 피바로일옥시프로필, 벤조일옥시메틸, 벤조일옥시에틸, 벤질 카르보닐옥시메틸, 시클로헥실 카르보닐옥시메틸 등의 아실옥시알킬기; 메톡시메틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸 등의 알콕시알킬기; 그외, 테트라히드로피라닐, 디메틸아미노에틸, 디메틸클로로실릴, 트리클로로실릴기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 치환 또는 비치환형 알킬기, 또는 치환 또는 비치환형 아랄킬기이며, 더욱 바람직하게는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지상의 저급 알킬기이며, 특히 바람직하게는 t-부틸기이다.

R⁶의 저급 알콕시기로서는, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, t-부톡시기의 탄소수 1∼4의 직쇄상 또는 분지상의 알콕시기를 나타내고, 바람직하게는 메톡시기이다.

R⁹및 R¹⁰의 저급 알킬기로서는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 헥실기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지상의 저급 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기이다. 아릴기로서는, 페닐기, 나프틸기, 안트릴기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐기이다. 아랄킬기로서는, 벤질기, 페네틸기 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물 중 바람직한 화합물은, 화학식 I 에 있어서, R¹및 R²가 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬 옥시 카르보닐기이고, R³가 치환기를 가져도 좋은 아랄킬 옥시 카르보닐기인 화합물이다.

본 발명의 더욱 바람직한 화합물은, 화학식 I 에 있어서 R⁴가 수산기, 저급 알콕시기, 치환기로서 저급 알킬기를 가져도 좋은 피페라지닐기, 또는 -NR⁷R⁸(식중, R⁷및 R⁸는, 동일 또는 상이하며, 수소원자, 치환기로서 아미노기 또는 저급 알콕시 카르보닐 아미노기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기로서 저급 알킬기 또는 페닐기를 가져도 좋은 아미노기를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타내고, R⁶가 수산기, 저급 알콕시기, 또는 -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰는, 동일 또는 상이하며, 수소원자, 저급 알킬기, 페닐기, 벤질기 또는 페네틸기를 나타낸다)로 표시되는 기이며, n 이 4인 화합물이다.

또한, 본 발명 화합물 중, m 이 0 인 경우, R⁶가 -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰는, 동일 또는 상이하고 저급 알킬기를 나타내거나, 또는 한쪽이 수소 원자를 다른 한쪽이 페네틸기를 나타낸다)로 표시되는 기인 화합물이 바람직하다.

또한, 본 발명 화합물 중 m이 1인 경우, R⁵가 이소부틸기, 보호기로 보호되어 있어도 좋은 카르바모일 메틸기, 보호기로 보호되어 있어도 좋은 2-카르복시 에 틸기, 보호기로 보호되어 있어도 좋은 4-아미노부틸기, 벤질기이며, R⁶가 -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰는, 동일 또는 상이하고, 저급 알킬기를 나타낸다)인 화합물이 특히 바람직하다.

n은 4인 것이 바람직하다.

X는 -CO- 인 것이 바람직하다.

본 발명 화합물로서 바람직한 것을 다시 예시한다.

(1) 화학식 I 에 있어서, X가 -CO- 를 나타내고, R¹및 R²가 수소 원자를 나타내고, R³가 벤질 옥시 카르보닐기를 나타내고, R⁴가 수산기를 나타내고, R⁵가 이소부틸기, 카르바모일 메틸기, 2-카르복시 에틸기, 4-아미노부틸기 또는 벤질기를 나타내고, R⁶가 -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰는 메틸기를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타내고, m이 1을 나타내고, n이 4를 나타내는 화합물.

(2) 화학식 I 에 있어서, X가 -CO- 를 나타내고, R¹및 R²가 수소 원자를 나타내고, R³가 벤질 옥시 카르보닐기를 나타내고, R⁴가 수산기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, (2-아미노에틸)아미노기, 피페라지닐기, 1,1-디메틸히드라지노기 또는 1-메틸-1-페닐히드라지노기를 나타내고, R⁶가 n-프로필아미노기, 페닐아미노기, 벤질아미노기 또는 페네틸 아미노기를 나타내고, m이 0을 나타내고, n이 4를 나타내는 화합물.

본 발명 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로서는, 특히 제한은 없고, 약학적으로 허용되는 산을 작용시킨 산부가염을 들 수 있고, 산으로서는, 예를 들면 염산염, 황산염 등의 무기산염, 개미산염, 트리플루오로초산염, 초산염, 주석산염, 말레인산염, 푸마르산염, 호박산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염 등을 들 수 있고, 바람직하게는 염산염이다. 더우기, 본 발명 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 수화물(水和物)로 대표되는 용매화물의 형태여도 좋다.

또한, 본 발명 화합물을 구성하는 아미노산은, L-형, D-형 중 어느 것이어도 좋고, 바람직하게는 L-형이다.

또한, 본 발명 화합물에는, 그것을 구성하는 비대칭 탄소에 따라, 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체(diastereoisomer)가 존재하지만, 어느 것도 본 발명에 포함된다. 그리고, 그들은, 통상의 방법에 의해 광학 분할하여 이용해도, 이성질체 혼합물 그대로 이용해도 좋다.

화학식 I 로 표시되는 본 발명 화합물은, 이하의 반응식에 따라서 제조할 수 있다.

(각 식중, R³, n은 상기와 동일． R^1a는 수소 원자 또는 치환 옥시 카르보닐기를 나타내고, R^2a는 치환 옥시 카르보닐기를 나타내고, R^4a는 수산기 또는 저급 알콕시기를 나타내고, R^6a는 저급 알콕시기를 나타냄.).

R^1a, R^2a로 표기되는 치환 옥시 카르보닐기로서는, 상술한 R¹, R²로 표기된 치환 옥시 카르보닐기를 들 수 있다.

R^1a, R^2a로 표기되는 치환 옥시 카르보닐기는 합성 반응의 형편상, R³와 상이한 것이 바람직하다. R^4a로 표기되는 저급 알콕시기로서는, 상술한 R⁴로 표기된 저급 알콕시기를 들 수 있다.

R^6a로 표기되는 저급 알콕시기로서는, 상술한 R⁶로 표기되는 저급 알콕시기를 들 수 있다.

공정(i): 화학식 II 로 표시되는 공지 화합물(예를 들면, 국제공개 WO 98/50420호 공보 참조)와 화학식 III 으로 표시되는 공지 화합물을, 바람직하게는 적당한 용매 내에서 축합 반응시킴으로써, 화학식(I-a)으로 표시되는 본 발명 화합물을 합성할 수 있다.

상기 축합 반응으로서는, 공지의 방법을 이용할 수 있고, 예를 들면, N,N-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산 염 등의 축합제를 사용하는 방법 또는 그들 축합제에 첨가제(예를 들면, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드 등)를 더 첨가하는 방법, 이소부틸 클로로포르메이트(isobutyl chloroformate)등을 사용한 혼합산무수물법, 아지드법, 활성에스테르법 등을 이용할 수 있다. 이들의 반응에 사용하는 용매로서는, 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 디옥산, 초산에틸, N-메틸피롤리돈 등을 예시할 수 있고, 이들을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용해도 좋다. 시약의 양으로서는, 화학식 II 로 표시되는 화합물에 대해, 화학식 III 으로 표시되는 화합물은 0.5∼10배몰량 정도, 바람직하게는 1∼5배몰량이며, 축합제는 0.5∼10배몰량 정도, 바람직하게는 1∼5배몰량이며, 첨가제는 0.5∼10배몰량 정도, 바람직하게는 1∼5배몰량이다. 반응 시간은 0.3∼100시간 정도이며, 바람직하게는 0.5∼20시간 정도이다. 또한, 반응 온도는-10∼100℃ 정도이며, 바람직하게는 0∼40℃ 이다.

본 공정에서 수득한 화합물은 단리하여, 또는 단리하지 않고 다음 공정에 이 용할 수 있다.

공정(ii): 화학식(I-a)으로 표시되는 화합물을, 바람직하게는 적당한 용매내에서 적당한 염기를 이용하여 가수 분해함으로써, 화학식(I-b)으로 표시되는 본 발명 화합물을 얻을 수 있다. 반응에 이용하는 염기로서는, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -20∼50℃ 정도이며, 바람직하게는 0∼40℃ 정도이다. 반응에 사용하는 용매로서는, 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란 등을 예시할 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용해도 좋다. 시약의 양으로서는, 화학식(I-a)으로 표시되는 화합물에 대해, 0.5∼10배몰량 정도, 바람직하게는 1∼2배몰량이다. 반응 시간은 0.3∼100시간 정도이며, 바람직하게는 0.5∼20시간 정도이다. 또한, 반응 온도는 0∼100℃ 정도이며, 바람직하게는 0∼40℃이다.

본 공정에서 수득한 화합물은 단리하여, 또는 단리하지 않고 다음 공정에 사용할 수 있다.

(식중, R^1a, R^2a, R³, R^4a, R⁵, n, m은 상기와 동일． R^6b는 수산기, 저급 알콕시기, 또는 -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰는 상기와 동일)을 나타낸다. 단, m이 0인 경우, R^6b는 수산기가 아니다.)

R^6b로 표시되는 저급 알콕시기로서는, 상술한 R⁶로 나타낸 저급 알콕시기를 들 수 있다.

공정(iii): 반응식(1)에서 수득한 화학식(I-b)으로 표시되는 화합물과 화학식 IV 으로 표시되는 공지 화합물을, 바람직하게는 적당한 용매내에서, 축합 반응시킴으로써, 화학식(I-c)으로 표시되는 본 발명 화합물을 합성할 수 있다.

상기 축합 반응으로서는, 공지의 방법을 사용할 수 있고, 예를 들면, N,N-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 등의 축합제를 이용하는 방법 또는 그들의 축합제에 더욱 첨가제(예를 들면, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드 등)을 첨가하는 방법, 이소부틸 클로로포르메이트 등을 사용한 혼합산무수물법, 아지드법, 활성에스테르법 등을 이용할 수 있다. 이들의 반응에 사용하는 용매로서는, 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 디옥산, 초산에틸, N-메틸피롤리돈 등을 예시할 수 있고, 이들을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용해도 좋다. 시약의 양으로서는, 화학식 II 로 표시되는 화합물에 대해, 0.5∼10배몰량 정도, 바람직하게는 1∼2배 몰량이다. 반응 시간은 0.3∼100시간 정도이며, 바람직하게는 0.5∼20시간 정도이다. 또한, 반응 온도는 0∼100℃ 정도이며, 바람직하게는 0∼40℃이다.

(식중, R^1a, R^2a, R³, R^4a, R⁵, R⁶, n, m은 상기와 동일.).

공정(iv): 상기 반응식1 및 2에 있어서 수득한 화학식 (I-a), (I-b) 또는 (I-c)으로 표시되는 화합물을, 바람직하게는 적당한 용매중에서, 산화 반응을 행하고, 화학식(I-d)으로 표시되는 본 발명 화합물을 합성할 수 있다.

본 산화 반응으로서는, 공지의 방법이 사용되고, 예를 들면, 데스마틴 시약을 사용하는 데스마틴 산화(Dess-Martin Oxidation), 디메틸술폭시드-1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염-디클로로초산을 사용하는 개량 모파트 산화(Moffat Oxidation)등의 방법이 사용된다. 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 디옥산, 초산에틸, N-메틸피롤리돈 등을 예시할 수 있고, 이들을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용해도 좋다. 시약의 양으로서는, 화학식 (I- a), (I-b) 또는 (I-c)으로 표시되는 화합물에 대해, 0.3∼100배몰량 정도, 바람직하게는 1∼10배몰량이다. 반응 시간은 0.1∼100시간 정도이며, 바람직하게는 0.2∼50시간이다. 반응 온도는-20∼100℃ 정도이며, 바람직하게는 0∼40℃이다.

(식중, X, R³, R^4a, R⁵, R⁶, n, m은 상기와 동일.).

공정(v): 화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 또는(I-d)으로 표시되는 화합물을, 적당한 용매 내 또는 무용매하에서 산으로 처리함으로써, 화학식 (I-e)으로 표시되는 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.

반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면 클로로포름, 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 초산에틸 등을 예시할 수 있다. 산으로서는 예를 들면, 염산, 황산 등의 광산(mineral acid;鑛酸), 트리플루오로초산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산을 예시할 수 있다. 반응에 사용하는 산의 양은 1∼1000배몰량 정도로 바람직하게는 1∼100배몰량이다. 반응 시간은 0.5∼5시간이다. 반응 온도는 0∼100℃ 정도이며, 바람직하게는 0∼30℃ 이 다.

화학식 I 로 표시되는 화합물 중, R⁴가 저급 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페라지닐기 또는 -NR⁷R⁸(식중, R⁷및 R⁸는, 동일 또는 상이하며, 수소원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기로서 저급 알킬기 또는 아릴기를 가져도 좋은 아미노기를 나타낸다)인 화합물은, 하기 반응식 5에 따라서 제조할 수 있다.

(식중, X, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, n, m은 상기와 동일． R^4b는 수산기 또는 저급 알콕시기를 나타내고, R^4c는 저급 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페라지닐기 또는 -NR⁷R⁸(식중, R⁷및 R⁸는 상기와 동일)을 나타냄.).

공정(vi): 본 발명 화합물 중, R⁴가 수산기인 화합물 (I-f)을, 저급 알코올, 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페라진 또는 NHR⁷R⁸(식중, R⁷및 R⁸는 상기와 동일.)으로 표시되는 아민류와, 무용매 또는 적당한 용매 하에서, 축합제를 이용하여 반응시킴으로써, 화학식 (I-g)으로 표시되는 본 발명 화합물을 합성할 수 있다.

상기 축합 반응으로서는, 공지의 방법을 사용할 수 있고, 예를 들면, N,N-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 등의 축합제를 사용하는 방법 또는 그들의 축합제에 더욱 첨가제(예를 들면, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드 등)을 첨가하는 방법, 이소부틸 클로로포르메이트 등을 이용한 혼합산 무수물법, 아지드법, 활성에스테르법 등을 사용할 수 있다. 이들 반응에 사용하는 용매로서는, 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 디옥산, 초산에틸, N-메틸피롤리돈 등을 예시할 수 있고, 이들을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용해도 좋다. 시약의 양으로서는, 화학식 (I-f)으로 표시되는 화합물에 대해, 저급 알코올, 피페라진류 또는 아민류는 0.5∼10배몰량 정도, 바람직하게는 1∼5배몰량이며, 축합제는 0.5∼10배몰량 정도, 바람직하게는 1∼5배몰량이며, 첨가제는 0.5∼10배몰량 정도, 바람직하게는 1∼2배몰량이다. 반응 시간은 0.1∼100시간 정도이며, 바람직하게는 0.3∼20시간 정도이다. 또한, 반응 온도는 0∼100℃ 정도이며, 바람직하게는 0∼40℃이다.

또한, 화학식 I 로 표시되는 화합물 중 R¹가 수소 원자이며, R²가 치환 옥시 카르보닐기인 화합물은, 하기 반응식 6에 따라서 제조할 수도 있다.

(식중, X, R³, R⁴, R⁵, R⁶, n, m은 상기와 동일． R^2b는 치환 옥시 카르보닐기를 나타냄.)

공정(vii): 본 발명 화합물중 R¹및 R²가 수소 원자인 화합물 (I-h)을, 바람직하게는 적당한 용매중에서, 공지의 치환 옥시 카르보닐기의 도입 시약(introducing reagent)을 이용하여, 아미노기를 보호함으로써, 화학식(I-i)으로 표시되는 본 발명 화합물을 수득할 수 있다.

상기 도입 시약으로서는, 아미노기의 보호에 사용되는 공지의 것이면 특별히 제한되지 않고, 예를 들면, 디탄산디-tert-부틸에스테르, 염화벤질옥시 카르보닐, 염화-2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐, 염화-9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 등을 들 수 있다. 반응에 사용하는 용매로서는, 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 제한되지 않고, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 디옥산, 초산에틸, N-메틸피롤리돈 등을 예시할 수 있고, 이들을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용해도 좋다. 보호기 도입 시약의 양으로서는, 화학식 (I-h)으로 표시되는 화합물에 대해, 1∼100배몰량 정도, 바람직하게는 1∼10배몰량이다. 반응 시간은 0.1∼100시간 정도이며, 바람직하게는 0.5∼50시간 정도이다. 또한, 반응 온도는 -20∼100℃ 정도이며, 바람직하게는, 0∼40℃이다. 본 공정에서 수득한 화합물 (I-i)은, 단리하거나 또는 단리하지 않고 상기 반응식 3∼5에 사용할 수 있다.

상기 각 방법에 의해 수득하는 본 발명 화합물 및 각 화합물은 재결정, 증류, 각종 칼럼크로마토그래피 등의 합성 화학상의 통상 사용되는 분리 정제 수단에 의해서 정제 가능하다.

본 발명의 화학식 I 로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염은, 치주병의 발생과 진행에 밀접히 관여하고 있는 P.진지발리스가 생산하는 단백질 분해 효소인 KGP를 강력하고 또한 선택적으로 저해한다. 또한, 본 발명 펩티드 유도체는, 그 구성 성분이 천연에 존재하고 있는 안정성이 높은 아미노산 또는 그 유도체로 이루어지는 점에서 생체 대사 산물도 포함하여, 매우 안전성이 높다고 생각된다.

따라서, 화학식 I 로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염은, 이것을 유효 성분으로 하는 리신-진지파인 저해제 및 치주병용 약제로서 유용하다. 여기서, 리신-진지파인 저해제 및 치주병용 약제는, 어느 것도, 치주병의 예방제 및 치료제로서 사용할 수 있다.

또한, 화학식 I 로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염은, 이것과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 구강용 조성물로서도 유용하다. 예를 들면, 본 발명 펩티드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 담체와 배합하여, 구강용 겔제제, 구강용 점막 부착성 연고, 구강파스 타, 치주 포켓 삽입제, 잇몸 부착제제 등의 구강용 제제 또는 치약, 구강청정제, 츄잉 검, 타블렛, 캔디, 토로키 등의 구강 위생제로서 투여할 수 있다. 여기서, 구강 조성물은, 치주병의 예방제 및 치료제로서 사용할 수 있다.

약학적으로 허용되는 담체로서는, 그 제재 형태에 따른 통상 사용되는 적당한 성분을 사용할 수 있고, 예를 들면, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 유동(流動) 파라핀, 백색 바셀린, 플라티나베이스, 유도라지트L(Eudoragit L), 알긴산 나트륨, 알긴산 프로필렌글리콜에스테르, 풀루란(pulluran), 트래거캔트(tragacanth), 크산탄 고무, 키토산, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산 나트륨, 폴리메타아크릴산, 메타아크릴산에틸, 디메틸아미노아세테이트, 초산셀룰로오스, 콜라겐, 아테로콜라겐(atherocollagen), 젤라틴, 글리세린, 트리아세틴, 매크로골400(Macrogol 400), 폴리솔베이트60(Polysorbate 60), 스테아린산폴리옥실40, 파라옥시안식향산부틸, 에탄올, 세틸알코올, 모노스테아린산글리세린, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 제2인산칼슘, 카라기난(carrageenan), 디옥틸술포숙신산나트륨, 라우릴황산나트륨, 도데실벤젠술폰산나트륨, 히노키티올(hinokitiol), 알란토인, 글리실리진(glycyrrhizin), 아라비아고무, 전분, 콘스타치, 사카린, 사카린나트륨, 스테비오사이드, 포도당, 유당, 소르비톨, 만니톨, 스테아린산마그네슘, 인산1칼륨, 인산2칼륨, 멘톨(menthol), 유칼립투스 유(eucalyptus oil), 페퍼민트, 스피아민트, 색소, 향료, 불화나트륨, 모노플루오로인산나트륨의 불화물, 염화리소자임(lysozyme chloride), 아줄렌 등의 항염증제, 염화나트륨 등의 통상 사용되는 성분을 적절히 배합할 수 있다.

본 발명 펩티드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 리신-진지파인 저해제, 치주병용 약제 및 구강용 조성물을, 인간을 포함하는 포유 동물에게 투여하는 방법으로서는, 유효 성분 0.001중량% 이상, 바람직하게는 0.01∼20중량%을 함유하는 제제의 적량을, 통상 하루 한번 이상 삽입, 도포, 세정 등에 사용하면 좋다.

본 발명의 리신-진지파인 저해제, 치주병용 약제 및 구강용 조성물을 치료제로서 사용하는 경우의 사용량으로서는, 용법, 환자의 연령, 성별 그 밖의 조건, 질환의 정도에 따라 적절히 선택할 수 있다. 인간의 경우, 통상 유효 성분으로 하는 본 발명 화합물의 양이, 하루당, 체중 1kg당, 0.001∼100 mg이며, 바람직하게는 0.005∼10 mg이다.

또한, 본 발명의 리신-진지파인 저해제, 치주병용 약제 및 구강용 조성물을 예방제로서 사용하는 경우의 사용량으로서는, 용법, 연령, 성별 그 밖의 조건에 따라 적절히 선택할 수 있다. 인간의 경우, 통상 유효 성분으로 하는 본 발명 화합물의 양이, 하루당, 체중 1kg당, 0.001∼100 mg이며, 바람직하게는 0.005∼10 mg이다.

이하, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이것 실시예에 제한되는 것은 아니다. 또한, 각 예에 있어서, Me는 메틸기를, Boc은 t-부톡시 카르보닐기를, Cbz는 벤질 옥시 카르보닐기를, tBu는 t-부틸기를, Ph는 페닐기를 각각 나타낸다.

실시예 1

하기 화학식 1의 화합물을 합성했다.

국제 공개 WO98/50420호 공보 기재의 방법에 준하여 제조된 공지 화합물인 (3S)-7-[(t-부톡시)카르보닐아미노]-2-히드록시-3-[(페닐메톡시)카르보닐아미노]-헵탄산메틸에스테르(Cbz-Lys(Boc)ψ[CHOHCO]-OMe) 21g(49.47 mmol)의 메탄올-클로로포름(10:1)의 혼합 용액 1000 ml에 10% 팔라듐-탄소 4g를 첨가하고, 수소 분위기하에, 실온에서 3시간 45분간 교반하고, 벤질 옥시카르보닐기를 탈보호(脫保護)했다. 반응 종료 후, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 농축 후, 단리 정제하지 않고, DMF(디메틸포름아미드, 이하 동일) 525 ml에 용해했다. 이 용액에 빙냉(氷冷)하에, 카르보벤즈옥시-L-글루탐산γ-t-부틸에스테르(Cbz-Glu(O^tBu)-OH) 20g(59.36 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 8.7g(64.31 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 11.4g(59.36 mmol), N-메틸모르포린 13.5g(133.57 mmol)를 첨가하고 실온에서 14시간 교반했다. 반응 종료 후, 10% 구연산 수용액을 첨가하여 pH= 3로 조정하고, 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 포화식염수, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과후, 용매를 증류 제거하고, 잔사(殘渣)를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산: 초산에틸= 3:2∼1:1)로 분리 정제하여, 상기 화학식 1의 화합물의 부분 입체 이성질체(diastereomer) 혼합물 18.3 g(수율 60%)을 백색 분체(粉體)로서 수득했다. 이하에 물성값을 나타낸다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 7.67 (0.3H, d, J=8.8Hz), 7.54 (0.7H, d, J=9.0Hz), 7.40-7.25 (6H, m), 6.73 (1H, m), 5.69 (0.3H, d, J=5.9Hz), 5.53 (0.7H, d, J=5.6Hz), 5.02 (2H, m), 4.11-3.96 (3H, m), 3.61 (0.9H, s), 3.56 (2.1H, s), 2.87 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.59-1.06 (6H, m), 1.38 (9H, s), 1.36 (9H, s).

m.p.:101∼103℃. Mass(FAB(+)): m/z 610(M+H)⁺.

실시예 2

하기 화학식 2의 화합물을 합성했다.

실시예 1에서 수득한 화학식 1의 화합물 3.53g(5.76 mmol)의 THF(테트라히드로푸란, 이하 동일) 용액 100 ml에 수산화리튬-수화물 270 mg(6.43 mmol)의 수용액 10 ml을 빙냉하에서 첨가하여 1시간 교반하고, 이어서, 실온으로 30분간 교반했다. 반응 종료 후, 감압하에 농축하고, 잔사에 10% 구연산 수용액을 첨가하여, pH= 3으로 조정하고, 초산 에틸로 추출했다. 초산 에틸층을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 증류 제거하여, 상기 화학식 2의 화합물 3.5g(수율 100%)을 백색 분말로서 얻었다. 이하에 물성값을 나타낸다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 12.45(1H, brs), 7.49-7.31 (7H, m), 6.74 (1H, m), 5.38 (0.3H, d, J=5.8Hz), 5.26 (0.7H, d, J=5.8Hz), 5.01 (1H, ABq, J=12.4Hz), 4.04-3.85 (4H, m), 2.86 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.90-0.90 (8H, m), 1.40-1.36 (18H, s x 2).

m.p.:48∼50℃. Mass(FAB(-)):m/z 594(M-H)^-.

실시예 3

하기 화학식 3의 화합물을 합성했다.

실시예 2에서 수득한 화학식 2의 화합물 250 mg(0.42 mmol)의 DMF 용액 5ml에 빙냉하에 페닐알라닌N,N-디메틸아미드 염산염 94 mg(0.420 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 62mg(0.46 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 79 mg(0.42 mmol), N-메틸모르포린 46 mg(0.46 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 10% 구연산 수용액을 첨가하여 pH=3으로 조정하고, 초산에틸로 추출했다. 초산 에틸층을 포화식염수, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 증류 제거하여, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산: 초산에틸: 메탄올= 5:5:1)로써 분리 정제를 행하고, 표기 화합물의 부분입체이성질체(diastereomer)를 용출 순으로 93 mg(수율 31%), 60 mg(수율 20%)을 백색 분체로서 얻었다. 이하에 물성값을 나타낸다.

제1 용출 화합물

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:7.88 (1H, d, J=8.1Hz), 7.40 (1H, d, J=8.0Hz), 7.35-7.20 (11H, m), 6.73 (1H, t, J=5.4 Hz), 5.75 (1H, d, J=6.1 Hz), 5.00 (2H, ABq, J=12.4 Hz), 4.88 (1H, dt, J=9.4, 4.7 Hz), 4.07-3.85 (3H, m), 2.95-2.80 (4H, m), 2.74 (6H, s x 2), 2.18 (2H, t, J=7.7 Hz), 1.83 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.49-1.11 (6H, m), 1.36 (18H, s x 2).

m.p.:68∼71℃. Mass(FAB(+)):m/z 770(M+H)⁺, Mass(FAB(-)):m/z 768(M-H)^-.

제2 용출 화합물

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 7.68 (1H, d, J=8.5Hz), 7.49 (1H, d, J=9.0Hz), 7.41-7.14 (11H, m), 6.72 (1H, t, J=5.1 Hz), 5.92 (1H, d, J=5.8 Hz), 5.02 (2H, ABq, J=12.4 Hz), 4.98 (1H, m), 4.04-3.96 (2H, m), 3.84 (1H, m), 2.95-2.73 (4H, m), 2.87 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.21 (2H, t, J=8.0 Hz), 1.89 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.48-0.83 (6H, m), 1.38 (9H, s), 1.36 (9H, s).

m.p.:132∼134℃. Mass(FAB(+)):m/z 770(M+H)⁺, Mass(FAB(-)):m/z 768(M-H)^-.

이하, 실시예4∼11에 관해서, 실시예3와 같은 방법으로, 각 표기 화합물을 합성했다.

실시예 4

하기 화학식 4의 화합물을 합성하여, 부분입체이성질체를 분리했다.

제1 용출 화합물

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 7.76 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.40 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.36-7.32 (6H, m), 6.72 (1H, t, J=5.1 Hz), 5.69 (1H, d, J=2.9 Hz), 5.02 (2H, s), 4.74 (1H, m), 4.04-3.86 (3H, m), 3.00 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.89-2.81 (2H, m), 2.18 (2H, t, J=7.5 Hz), 1.84 (1H, m), 1.70-1.16 (10H, m), 1.37 (9H, s), 1.36 (9H, s), 0.87 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.85 (3H, d, J=6.8 Hz).

m.p.:59∼61 ℃. Mass(FAB(+)):m/z 736(M+H)⁺.

제2 용출 화합물

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 7.65(1H, d, J=8.5 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.41(1H, d, J=7.8 Hz), 7.37-7.31(5H, m), 6.72 (1H, t, J=5.9 Hz), 5.96 (1H, d, J=5.6 Hz), 5.03(2H, ABq, J=12.4 Hz), 4.80 (1H, dt, J=3.8, 9.5 Hz), 4.11-3.99 (2H, m), 3.88 (1H, m), 3.02 (3H, s), 2.83(3H, s), 2.85-2.79(2H, m), 2.21 (2H, t, J=8.1 Hz), 1.88 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.61-1.00(9H, m), 1.38(9H, s), 1.35(9H, s), 0.91 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.86(3H, d, J=6.8Hz).

m.p.:155∼157 ℃. Mass(FAB(+)):m/z 736(M+H)⁺.

실시예 5

하기 화학식 5의 화합물을, 부분입체이성질체 혼합물로서 수득했다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:7.77 & 7.74 (1H, d, J=7.8, 8.8 Hz), 7.58-7.26 (7H, m), 6.72 (1H, m), 5.95 & 5.81 (1H, d, J=6.6, 5.8 Hz), 5.05-4.97 (2H, m), 4.83-4.67(1H, m), 4.14-3.86 (3H, m), 3.05 & 3.02 (3H, s), 2.86-2.56 (2H, m), 2.83 & 2.82 (3H, s), 2.21-2.15 (4H, m), 1.93-1.77(2H, m), 1.73-1.56 (2H, m), 1.44-1.09 (6H, m), 1.41-1.35(27H, m).

m.p.:58∼60 ℃. Mass(FAB(+)):m/z 808(M+H)⁺, 830(M+Na)⁺.

실시예 6

하기 화학식 6의 화합물을, 부분입체이성질체 혼합물로서 수득했다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:7.78 & 7.79 (1H, d, J=8.8 & 8.0 Hz), 7.53 & 7.41 (1H, d, J=9.2 &8.0 Hz), 7.35-7.25 (7H, m), 6.83-6.69 (2H, m), 5.86 & 5.72(1H, d, J=5.6 &6.0 Hz), 5.01 (2H, s), 5.04-5.01 (1H, m), 4.02-3.80 (3H, m), 3.02 & 2.98 (3H, s), 2.80 & 2.78 (3H, s), 2.90-2.75 (2H, m), 2.60-2.49(1H, m), 2.40-2.20 (3H, m), 1.90-0.95 (6H, m), 1.37(9H, s), 1.35 (9H, s).

m.p.:88∼91 ℃. Mass(FAB(+)):m/z 737(M+H)⁺, 759(M+Na)⁺.

실시예 7

하기 화학식 7의 화합물을, 부분입체이성질체 혼합물로서 수득했다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 7.77 & 7.68 (1H, d, J=8.3 & 8.0 Hz), 7.57-7.24(7H, m), 6.78-6.63(2H, m), 5.95 & 5.72(1H, d, J=5.8 Hz), 5.07-4.96 (2H, m), 4.77-4.61(1H, m), 4.12-3.84 (3H, m), 3.03 & 3.00(3H, s), 2.89-2.80(4H, m), 2.83 & 2.82(3H, s), 2.19(2H, m), 1.93-0.99(14H, m), 1.35-1.38(27H, s x 3).

Mass(FAB(+)):m/z 851(M+H)⁺, 873(M+Na)⁺.

성상: 거품상 물질.

실시예 8

하기 화학식 8의 화합물을, 부분입체이성질체 혼합물로서 수득했다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 7.63 (1H, t, J=5.9 Hz), 7.45-7.20(7H, m), 6.80-6.65(1H, m), 5.83 & 5.76(1H, d, J=6.1, 5.6 Hz), 5.03 & 5.02 (2H, s), 4.10-3.93(2H, m), 3.85(1H, m), 3.02(2H, m), 2.84(2H, m), 2.18(2H, m), 1.95-1.59(2H, m), 1.58-1.06(8H, m), 1.38 & 1.36 & 1.35(18H, s x 2), 0.82 & 0.80(3H, t, J=7.3 Hz).

m.p.:73∼75 ℃. Mass(FAB(+)):m/z 659(M+Na)⁺.

실시예 9

하기 화학식 9의 화합물을 합성하여, 부분입체이성질체를 분리했다.

제1 용출 화합물

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 9.62 (1H, s), 7.68 (2H, d. J=7.8 Hz), 7.62(1H, d, J=6.4 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.36-7.27(7H, m), 7.06(1H, t, J=7.5 Hz), 6.69(1H, t, J=5.0 Hz), 6.05(1H, d, J=5.8 Hz), 5.02(2H, ABq, J=12.6 Hz), 4.17-4.00(3H, m), 2.91-2.82(2H, m), 2.21(2H, t, J=7.8 Hz), 1.94-1.81(1H, m), 1.76-1.62(1H, m), 1.56-1.01(6H, m), 1.38(9H, s), 1.34(9H, s).

m.p.:150∼153 ℃. Mass(FAB(+)):m/z 671(M+H)⁺, 693(M+ Na)⁺.

제2 용출 화합물

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 9.51(1H, s), 7.61 (2H, d. J=7.6 Hz), 7.48(1H, d, J=9.0 Hz), 7.40(1H, d, J=8.3 Hz), 7.35-7.24(7H, m), 7.04(1H, t, J=7.4 Hz), 6.75(1H, m), 6.00(1H, d, J=5.6 Hz), 4.99(2H, s), 4.13-3.93(3H, m), 2.90-2.85(2H, m), 2.10(2H, t, J=7.8 Hz), 1.86-1.76(1H, m), 1.66-1.57(1 H, m), 1.48-1.12(6H, m), 1.36(9H, s), 1.33(9H, s).

m.p.:146∼147 ℃. Mass(FAB(+)):m/z 671(M+H)⁺, 693(M+ Na)⁺.

실시예 10

하기 화학식 10의 화합물을, 부분입체이성질체 혼합물로서 수득했다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.21(1H, t, J=6.1 Hz), 7.95-7.19(12H, m), 6.75(1H, m), 5.87(1H, d, J=5.6 Hz), 5.01(2H, s), 4.33(1H, dd, J=6.8, 15.2 Hz), 4.19(1H, dd. J=6.0, 15.2 Hz), 4.04-3.92(3H, m), 2.86(2H, m), 2.19(2H, m), 1.97-1.60(2H, m), 1.59-1.16(6H, m), 1.36(18H, s x 2).

m.p.:111∼113℃.

실시예 11

하기 화학식 11의 화합물을, 부분입체이성질체 혼합물로서 수득했다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:7.81 & 7.73 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.45-7.15(12H, m), 6.71(1H, m), 5.86 & 5.76(1H, m), 5.01 & 5.01(2H, s), 4.07-3.94(2H, m), 3.84(1H, m), 3.30(2H, m), 2.86(2H, m), 2.69(2H, t, J=7.8 Hz), 2.18(2H, m), 1.94-1.59(2H, m), 1.56-1.01(6H, m), 1.36 & 1.35 & 1.32(18H, s x 2).

m.p.:82∼85 ℃. Mass(FAB(+)):m/z 721(M+Na)⁺.

화학식 I 로 표시되는 화합물 중 R⁴가 아미드 또는 히드라지드인 화합물은 이하에 나타내는 방법으로 합성했다.

실시예 12

하기 화학식 12의 화합물을 합성했다.

실시예10 에서 수득한 화학식 10의 화합물 5.60g(8.18mmol)에 4N 염산-초산에틸 용액(200 ml), 메탄올 100 ml을 첨가하고, 실온으로 3시간 20분간 교반했다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 포화탄산수소나트륨 수용액(100 ml)을 첨가하고, pH= 8로 한 후, 디탄산 디-tert-부틸에스테르 2.65g(12.14 mmol)의 THF 용액(100 ml)을 첨가하고 실온으로 17시간 교반했다. 반응 종료후, 초산 에틸을 첨가하여 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과후, 용매를 증류 제거한 후, 백색 결정 4.42g(수율 84%)을 수득했다. 이 중, 2g(3.18 mmol)을 THF 15ml에 용해하고, 빙냉하에 수산화 리튬-수화물 144 mg(3.43 mmol)의 수용액 1 ml 및 메탄올 1 ml을 빙냉하에 첨가하여, 실온으로 45분간 교반했다. 반응 종료 후, 잔사에 10% 구연산 수용액을 첨가하여 pH= 3으로 조정하고, 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과후, 용매를 증류 제거하고, 1.4g(수율 72%)을 거품상 물질로서 수득했다. 이 중, 200 mg(0.318 mmol)의 THF 용액(5 ml)에 빙냉 하에서 클로로탄산 이소부틸 43㎕ N-메틸모르포린 37㎕을 첨가하고 15분간 교반한 후, 28% 암모니아수 30㎕을 첨가하여 30분간 더 교반했다. 반응 종료 후, 10% 구연산 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 포화 식염수, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과후, 용매를 증류 제거하여 상기 화학식 12의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물 187 mg(수율 94%)을 백색 분체로서 얻었다. 이하에 물성값을 나타낸다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 8.35 (0.4H, t, J=6.2 Hz), 8.21 (0.6H, d, J=6.0 Hz), 7.60 (0.4H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (12.6H, m), 6.83-6.67(2H, m), 5.88 (0.4H, d, J=5.1 Hz), 5.82(0.6H, d, J=5.4 Hz), 5.03 & 5.01(2H, s), 4.38-3.88(5H, m), 2.93-2.74(2H, m), 2.24-2.03(2H, m), 1.93-1.66(2H, m), 1.60-1.16(6H, m), 1.37 (9 H, s).

m.p.:138∼141 ℃. Mass(FAB(+)):m/z 650(M+Na)⁺.

이하, 실시예13∼17에 있어서, 상기 실시예 12와 같은 방법으로 대응하는 아민을 이용하여, 각 표기 화합물을 합성했다.

실시예 13

하기 화학식 13의 화합물을, 부분입체이성질체 혼합물로서 수득했다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 8.35 (0.4H, t, J=6.1 Hz), 8.22 (0.6H, t, J=6.1 Hz), 7.78-7.17(13H, m), 6.80-6.66(1H, m), 5.88 & 5.80(1H, d, J=5.8 Hz), 5.08-4.94(2H, m), 4.38-3.86(5H, m), 2.92-2.74(2H, m), 2.54(3H, d, J=4.4 Hz), 2.29-2.01(2H, m), 1.95-0.98(8H, m), 1.37(9H, s).

m.p.:147∼149 ℃. Mass(FAB(+)):m/z 680(M+K)⁺.

실시예 14

하기 화학식 14의 화합물을, 부분입체이성질체 혼합물로서 수득했다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 8.34(0.4H t, J=6.1 Hz), 8.21 (0.6H, t, J=6.0 Hz), 7.58-7.06(12H, m), 6.79-6.66(1H, m), 5.85(0.6H, d, J=5.6 Hz), 5.80 (0.4H, t, J=5.4 Hz), 5.03-5.01(2H, m), 4.34-3.94(5H, m), 2.91 & 2.89(3H, s), 2.79 & 2.78(3H, s), 2.89-2.73(2H, m), 2.35-2.21(2H, m), 1.92-1.66(2H, m), 1.58-1.01(6H, m), 1.37(9H, s).

Mass(FAB(+)):m/z 656(M+ H)⁺, 678(M+Na)⁺.

성상: 거품상 물질.

실시예 15

하기 화학식 15의 화합물을, 부분입체이성질체 혼합물로서 수득했다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 8.34(0.3H, t, J=5.9 Hz), 8.21(0.7H, t, J=6.3 Hz), 7.83-7.70(1H, m), 7.60-7.21(12H, m), 6.81-6.66(2H, m), 5.90(0.7H, d, J=5.2 Hz), 5.83(0.3H, d, J=5.6 Hz), 5.02 & 5.01 (2H, s), 4.29-3.85(5H, m), 3.03-2.75(6H, m), 2.20-2.05(2H, m), 1.99-1.60(2H, m), 1.60-1.16(6H, m), 1.36(18H, s).

m.p.:170∼172 ℃. Mass(FAB(+)):m/z 793(M+Na)⁺.

실시예 16

하기 화학식 16의 화합물을, 부분입체이성질체 혼합물로서 수득했다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 8.97(1H, brs), 8.38-8.30(1H, m), 8.25(1H, d, J=6.8 Hz), 7.60-7.19(11H, m), 6.77(1H, m), 5.97-5.74(1H, m), 5.04 & 5.01 (2H, s), 4.34-4.20(2H, m), 4.19-3.94(3H, m), 2.90-2.67(2H, m), 2.48(3H, s), 2.40(3H, s), 2.15-1.95(2H, m), 1.94-0.95(8H, m), 1.37(9H, s).

m.p.:123∼125 ℃. Mass(FAB(+)):m/z 671(M+H)⁺, 693(M+Na)⁺, 709(M+K)⁺.

실시예 17

하기 화학식 17의 화합물을, 부분입체이성질체 혼합물로서 수득했다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 9.86(1H, s), 8.35 & 8.23(1H, t, J=6.1 Hz), 7.62- 7.14(14H, m), 6.72(3H, m), 5.89 & 5.81(1H, d, J=5.5 Hz), 5.06-4.98(2H, m), 4.34-3.94(5H, m), 3.06 & 3.05(3H, s), 2.96-2.71(2H, m), 2.31-2.10(2H, m), 1.98-1.62(2H, m), 1.60-1.21(7H, m), 1.37(9H, s).

m.p.:170∼173 ℃. Mass(FAB(+)):m/z 771(M+K)⁺.

실시예 18

하기 화학식 18의 화합물을 합성했다.

실시예 3에서 수득한 화학식 3의 화합물 100 mg(0.130 mmol)의 염화메틸렌 용액 3 ml에 데스마틴 시약 83 mg(0.195 mmol)을 첨가하고 실온으로 15분간 교반했다. 반응 종료후, 20% 아황산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 5분간 교반하고, 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 포화 식염수, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 초산에틸= 2:3)로 분리 정제하여, 표기 화합물 56 mg(수율 56%)을 백색 분체로서 수득했다. 이하에 물성값을 나타낸다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 8.79(1H, d, J=8.5 Hz), 8.18(1H, d, J=6.8 Hz), 7.39(1H, d, J=8.3 Hz), 7.36-7.17(10H, m), 6.78(1H, t, J=5.6 Hz), 5.01(2H, ABq, J=12.4 Hz), 4.94(1H, dt, J=7.0, 8.3 Hz), 4.85(1H, m), 4.05(1H, m), 2.98(1H, dd, J=5.6, 13.8 Hz), 3.33(3H, s), 2.93(3H, s), 2.91(1H, dd, J=9.0, 13.7 Hz), 2.88-2.74(2H, m), 2.25(2H, t, J=8.0 Hz), 1.91-1.64(2H, m), 1.39(9H, s), 1.37(9H, s), 1.34-1.15(6H, m).

m.p.:102∼104℃. Mass(FAB(+)):m/z 768(M+H)⁺, 806(M+K)⁺.

이하, 실시예19∼33까지는, 실시예18와 같은 방법으로, 각 표기 화합물을 합성했다.

실시예 19

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 8.64(1H, d, J=8.3 Hz), 8.24(1H, d, J=6.6 Hz), 7.41(1H, d, J=8.3 Hz), 7.39-7.26(5H, m), 6.76(1H, t, J=5.0 Hz), 5.02 (2H, ABq, J=12.7 Hz), 4.95(1H, m), 4.75(1H, m), 4.07(1H, m), 3.03(3H, s), 2.87(2H, m), 2.83(3H, s), 2.26(2H, t, J=7.8 Hz), 1.94-1.19(11H, m), 1.39(9H, s), 1.36(9H, s), 0.89(3H, d, J=6.6 Hz), 0.86(3H, d, J=6.6 Hz).

m.p.:119∼122 ℃. Mass(FAB(+)):m/z 734(M+H)⁺, 756(M+Na)⁺.

실시예 20

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.64(1H, d, J=8.3 Hz), 8.25(1H, d, J=6.8 Hz), 7.41(1H, d, J=8.3 Hz), 7.35-7.27(5H, m), 6.76(1H, t, J=4.5 Hz), 5.01(2H, ABq, J=12.5 Hz), 4.96(1H, m), 4.80(1H, m), 4.07(1H, m), 3.05(3H, s), 2.92-2.88(2H, m), 2.93(3H, s), 2.31-2.16(4H, m), 1.99-1.65 (4 H, m), 1.55-1.24(6H, m), 1.39(18H, s x 2), 1.36(9H, s).

m.p.:127∼130 ℃. Mass(FAB(+)):m/z 806(M+H)⁺, 828(M+Na)⁺.

실시예 21

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 8.89(1H, t, J=8.6 Hz), 8.25(1H, d, J=6.8 Hz), 7.41(1H, d, J=8.3 Hz), 7.36-7.32(6H, m), 6.86(1H, m), 6.77(1H, m), 5.02-4.95(4H, m), 4.05(1H, m), 3.02(3H, s), 2.87-2.81(2H, m), 2.81(3H, s), 2.61(1H, dd, J=7.3, 15.4 Hz), 2.36(1H, dd, J=6.6, 15.2 Hz), 2.23-2.18 (2H, m ), 1.91-1.68(3H, m), 1.51-1.20(5H, m), 1.39(9H, s), 1.36(9H, s).

m.p.:122∼124℃. Mass(FAB(+)):m/z 735(M+H)⁺, 757(M+Na)⁺.

실시예 22

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 8.57(1H, d, J=8.1Hz), 8.25(1H, d, J=6.6Hz), 7.40(1H, d, J=8.5Hz), 7.35-7.25(5H, m), 6.75(2H, t, J=5.1Hz), 5.01(2H, ABq, J=13.0Hz), 4.98-4.91(1H, m), 4.72-4.61(1H, m), 4.08(1H, dt, J=8.3, 5.4Hz), 3.05(3H, s), 2.93-2.83(4H, m), 2.83(3H, s), 2.24(2H, t, J=8.3Hz), 1.99-0.80(14H, m), 1.39(9H, s), 1.36(18H, s x 2).

m.p.:152∼155 ℃. Mass(FAB(+)):m/z 849(M+H)⁺.

실시예 23

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.68(1H, t, J=6.1 Hz), 8.26(1H, d, J=6.6Hz), 7.40(1H, d, J=8.6Hz), 7.35-7.31(5H, m), 6.76(1H, t, J=5.5Hz), 5.01(2H, ABq, J=12.7Hz), 4.92-4.87(1H, m), 4.09-4.02(1H, m), 3.10-3.04(2H, m), 2.93-2.82(2H, m), 2.25(2H, t, J=8.1Hz), 1.92-1.16(10H, m), 1.39(9H, s), 1.36(9H, s), 0.82(3H, t, J=7.4 Hz).

m.p.:131∼133 ℃. Mass(FAB(+)):m/z 673(M+K)⁺.

실시예 24

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 10.58(1H, s), 8.41(1H, d, J=6.1Hz), 7.79(2H, d, J=8.8Hz), 7.43(1H, d, J=8.1Hz), 7.40-7.25(7H, m), 7.13(1H. t, J=7.3Hz), 6.77(1H, m), 5.01(2H, ABq, J=12.7 Hz), 5.01(1H, m), 4.08(1H, m), 2.90(2H, m), 2.26(2H, t, J=7.8Hz), 1.95-1.65(3H, m), 1.64-1.49(1H, m), 1.48-1.10(4H, m), 1.38(9H, s), 1.36(9H, s).

m.p.:134∼136 ℃.

실시예 25

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:9.24(1H, t, J=6.3 Hz), 8.30(1H, d, J=6.6Hz), 7.41(1H, d, J=8.3Hz), 7.36-7.21(10H, m), 6.77(1H, t, J=5.4Hz), 5.01(2 H, ABq, J=12.7Hz), 4.96-4.90(1H, m), 4.32(2H, dq, J=6.2, 14.9Hz) ,4.08 (1H, dt, J=6.0, 8.6Hz), 2.92-2.83(2H, m) ,2.25(2H, t, J=8.0Hz), 1.91-1.15(8H, m), 1.38(9H, s), 1.36(9H, s).

m.p.:130∼132℃. Mass(FAB(+)):m/z 705(M+Na)⁺.

실시예 26

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 8.76(1H, t, J=5.9Hz), 8.24(1H, d, J=6.4 Hz), 7.41(1H, d, J=8.0Hz), 7.40-7.16(10H, m), 6.77(1H, t, J=4.9Hz), 5.01 (2H, ABq, J=12.7Hz), 4.91(1H, m), 4.06(1H, m), 3.35(2H, m), 2.88(2H, m), 2.75(2H, m), 2.25(2H, t, J=7.9Hz), 1.93-1.08(8H, m), 1.38(9H, s), 1.37(9H, s).

m.p.:148∼150℃. Mass(FAB(+)):m/z 697(M+H)⁺.

실시예 27

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 9.25(1H, t, J=6.3 Hz), 8.29(1H, d, J=6.8Hz), 7.41-7.24(12H, m), 6.77-6.70(2H, m), 5.02(2H, s), 5.02-4.97(1H, m), 4.34 (2H, dq, J=6.4, 12.7Hz), 4.12-4.04(1H, m), 2.88-2.84(2H, m), 2.20-2.02(2H, m), 1.95-1.58(2H, m), 1.57-1.10(6H, m), 1.36(9H, s).

m.p.:193∼195℃. Mass(FAB(+)):m/z 664(M+K)⁺.

실시예 28

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 9.24(1H, t, J=6.1Hz), 8.28(1H, t, J=6.0Hz), 7.70(1H, brs), 7.43-7.18(11H, m), 6.76(1H, m), 5.02(2H, s) 5.00-4.92(1H, m), 4.37-4.24(2H, m), 4.11-3.98(1H, m), 2.93-2.79(2H, m), 2.54(3H, d, J=4.6Hz), 2.21-2.02(2H, m), 2.00-1.62(3H, m), 1.55-1.17(5H, m), 1.36(9H, s).

m.p.:189∼192℃. Mass(FAB(+)):m/z 640(M+H)⁺.

실시예 29

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 9.24(1H, t, J=6.2Hz), 8.31(1H, t, J=6.4Hz), 7.44(1H, d, J=8.0Hz), 7.35-7.22(10H, m), 6.76(1H, t, J=5.1Hz), 5.01(2 H, s), 5.05-4.97(1H, m), 4.37-4.26(2H, m), 4.08-4.00(1H, m), 2.92(3H s), 2.93-2.88(2H, m), 2.80(3H, s), 2.36-2.32(2H, m), 1.84-1.74(3H, m), 1.52-1.23(5H, m), 1.36(9H, s).

m.p.:98∼101℃.

실시예 30

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 9.24(1H, t, J=6.1Hz), 8.29(1H, d, J=6.8Hz), 7.79(1H, t, J=5.4 Hz), 7.45-7.18(11H, m), 6.81-6.75(2H, m), 5.02(2H, s), 5.08-4.91(1H, m), 4.38-4.30(2H, m), 4.11-3.99(1H, m), 3.16-2.75(6H, m), 2.21-2.05(2H, m), 1.99-1.80(1H, m), 1.80-1.61(2H, m), 1.56-1.10(5H, m), 1.36(18H, s).

m.p.:157∼159℃. Mass(FAB(+)):m/z 769(M+H)⁺, 791(M+ Na)⁺.

실시예 31

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 9.23(1H, t, J=6.2Hz), 8.33-8.31(1H, m), 7.44(1H, d, J=8.0Hz), 7.39-7.22(10H, m), 6.80-6.66(1H, m), 5.02(2H, s), 5.05-4.90(1H, m), 4.32(2H, dq, J=7.1, 15.6Hz), 4.13-3.96(1H, m), 3.49-3.18(8 H, m), 2.95-2.75(2H, m), 2.44-2.24(2H, m), 1.92-1.77(2H, m), 1.57-1.05(6 H, m), 1.40(9H, s), 1.36(9H, s).

m.p.:60∼65℃.

실시예 32

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:12.20(1H, brs), 9.25(1H, m), 8.35(1H, s), 7.70-7.20(11H, m), 6.70(1H, brs), 5.20-4.85(3H, m), 4.35(2H, m), 4.25(1H, m), 3.20(6H, s), 2.85(2H, m), 2.25(2H, m), 1.98-0.98(8H, m), 1.35(9H, s).

성상: 거품상 물질.

실시예 33

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 9.88(1H, s), 9.28-9.14(1H, m), 8.31(1H, d, J=6.8 Hz), 7.42(1H, J=8.1Hz), 7.37-7.15(13H, m), 6.83-6.65(3H, m), 5.04 & 5.02(2H, s), 4.98-4.91(1H, m), 4.34(2H, dq, J=5.4, 11.5Hz), 4.13-3.99(1 H, m), 3.06(3H, s), 2.93-2.79(2H, m), 2.37-2.14(2H, m), 1.99-1.63(3H, m), 1.56-1.24(5H, m), 1.36(9H, s).

m.p.:147∼150℃. Mass(FAB(+)):m/z 731(M+H)⁺, 753(M+Na)⁺.

실시예 34

하기 화학식 34의 화합물을 합성했다.

실시예18에서 수득한 화학식 18의 화합물 40mg(0.052 mmol)에 4N 염산-초산에틸용액 2 ml을 첨가하여, 실온으로 2시간 교반했다. 반응액에 무수에테르 20 ml을 첨가하자 백색 침전이 생겼다. 이것을 여과하여, 침전물을 무수에테르로 세정하여, 화학식 34의 화합물 23 mg(수율 65%)을 백색 분말로서 수득했다. 이하에 물성값을 나타낸다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 12.12(1H, brs), 8.84(1H, d, J=8.6Hz), 8.25(1H, t, J=6.0Hz), 7.73(3H, m), 7.47(1H, d, J=7.6Hz), 7.45-7.15(10H, m), 5.00(2H, ABq, J=12.5Hz), 4.95-4.90(2H, m), 4.05(1H, dt, J=7.3, 7.6 Hz), 2.96(2H, dq, J=3.6, 13.9Hz), 2.92(3H, s), 2.81(3H, s), 2.65(2H, m), 2.27(2H, m), 1.91-1.64(2H, m), 1.60-1.07(6H, m).

m.p.:130∼132℃. Mass(FAB(+)):m/z 612(M+H)⁺.

이하, 실시예35∼49에 관해서, 대응하는 실시예19∼33에서 수득한 화합물을 이용하여, 실시예34과 같은 방법으로, 각 표기 화합물을 합성했다.

실시예 35

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 12.14(1H, brs), 8.67(1H, d, J=8.3Hz), 8.35(1H, d, J=7.1Hz), 7.82(3H, m), 7.46(1H, d, J=8.0Hz), 7.37-7.30(5H, m), 5.10-4.87(3H, m), 4.72(1H, dt, J=4.2, 10.1Hz), 4.06(1H, m), 3.02(3H, s), 2.83(3H, s), 2.80-2.65(2H, m), 2.37-2.23(2H, m), 2.00-1.13(11H, m), 0.89(3H, d, J=6.6Hz), 0.87(3H, d, J=6.6Hz).

Mass(FAB(+)):m/z 578(M+H)⁺.

성상: 거품상 물질.

실시예 36

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 12.14(2H, brs), 8.65(1H, d, J=8.1Hz), 8.37(1H, d, J=6.8Hz), 7.82(3H, m), 7.45(1H, d, J=7.6Hz), 7.42-7.28(5H, m), 5.01(2H, ABq, J=12.7Hz), 4.97(1H, m), 4.75(1H, m), 4.06(1H, m), 3.05(3H, s), 2.84(3H, s), 2.77(2H, m), 2.37-2.21(4H, m), 1.98-1.34(10H, m).

Mass(FAB(+)):m/z 594(M+H)⁺.

성상: 거품상 물질.

실시예 37

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.92 & 8.88(1H, d, J=8.5, 7.8Hz), 8.36(1H, d, J=7.1Hz), 7.91(3H, m), 7.49-7.25(7H, m), 6.88(1H, brs), 5.12-4.90(3H, m), 4.15-3.93(2H, m), 3.02(3H, s), 2.81(3H, s), 2.80-2.19(6H, m), 2.07-1.16(8H, m).

Mass(FAB(+)):m/z 579(M+H)⁺.

성상: 거품상 물질.

실시예 38

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:9.11(1H, d, J=6.8Hz), 8.76(1H, d, J=7.8Hz), 7.98(6H, m), 7.47-7.28(7H, m), 5.05-4.90(3H, m), 4.66(1H, m), 3.52(3H, s), 2.86(3H, s), 2.74(4H, m), 2.50-2.20(2H, m), 2.05-1.20(14H, m).

Mass(FAB(+)):m/z 593(M+H)⁺.

성상: 거품상 물질.

실시예 39

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 12.11(1H, brs), 8.73(1H, t, J=6.10Hz), 8.34(1H, d, J=6.6Hz), 7.74(3H, m), 7.45(1H, d, J=7.8Hz), 7.39-7.29(5H, m), 5.01(2H, ABq, J=12.4Hz), 5.00-4.92(1H, m), 4.09-4.04(1H, m), 3.12-3.03 (2H, m), 2.83-2.71(2H, m), 2.29(2H, t, J=8.0Hz), 1.93-1.30(10H, m), 0.82(3H, t, J=7.4Hz).

m.p.:173∼175℃(decomp.). Mass(FAB(+)):m/z 479(M+H)⁺.

실시예 40

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 12.13(1H, s), 10.62(1H, s), 8.49-8.47(1H, m), 7.79(2H, d, J=8.4Hz), 7.76-7.62(3H, m), 7.48(1H, d, J=7.6Hz), 7.40-7.28(7H, m), 7.14(1H, t, J=7.4Hz), 5.09-5.00(1H, m), 5.01(2H, Abq, J=12.9Hz), 4.13-4.05(1H, m), 2.85-2.74(2H, m), 2.31(2H, t, J=8.3Hz), 1.95-1.29(8H, m).

m.p.:172∼175℃(decomp.).

실시예 41

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 12.12(1H, brs), 9.30(1H, t, J=6.4Hz), 8.39(1H, d, J=6.6Hz), 7.76(3H, m), 7.46(1H, d, J=7.8Hz), 7.39-7.22(10H, m), 5.01 (2H, ABq, J=12.4Hz), 4.97-4.95(1H, m), 4.32(2H, dq, J=6.6, 14.9Hz), 4.07(1H, dq, J=5.8, 8.5Hz), 2.76-2.67(2H, m), 2.30(2H, t, J=8.1Hz), 1.94-1.22(8H, m).

m.p.:172∼174℃. Mass(FAB(+)):m/z 527(M+H)⁺.

실시예 42

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 12.12(1H, brs), 8.82(1H, t, J=5.8Hz), 8.33(1H, d, J=6.6Hz), 7.86-7.69(3H, m), 7.45(1H, d, J=8.0Hz), 7.41-7.19(10H, m), 5.01(2H, ABq, J=12.7Hz), 4.97-4.91(1H, m), 4.07(1H, dt, J=8.0, 5.6 Hz), 2.53-2.50(2H, m), 2.80-2.76(4H, m), 2.29(2H, t, J=7.9 Hz), 1.94-1.18(8H, m).

m.p.:148∼151℃(decomp.). Mass(FAB(+)):m/z 541(M+H)⁺.

실시예 43

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:9.28(1H, t, J=6.5 Hz), 8.38(1H, d, J=6.8Hz), 7.93-7.74(3H, brs), 7.42(1H, d, J=8.0 Hz), 7.37-7.24(11H, m), 6.77(1H, brs), 5.01(2H, s), 5.03-4.98(1H, m), 4.32(2H, dq, J=6.4, 14.9 Hz), 4.13-4.00(1H, m), 2.84-2.62(2H, m), 2.30-1.19(10H, m).

m.p.:183∼185℃ (decomp.). Mass(FAB(+)):m/z 526(M+H)⁺.

실시예 44

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:9.28(1H, t, J=6.4Hz), 8.38(1H, d, J=6.8Hz), 7.88(3H, brs), 7.74(1H, q, J=4.5 Hz), 7.43(1H, d, J=7.8Hz), 7.37-7.22(10H, m), 5.04-4.99(1H, m), 5.02(2H, s), 4.32(2H, dq, J=6.4, 15.0 Hz), 4.04(1H, dt, J=5.1, 8.6Hz), 2.82-2.72(2H, m), 2.55(3H, d, J=4.6Hz), 2.25-2.05(2H, m), 2.01-1.13(8H, m).

m.p.:157∼159℃ (decomp.). Mass(FAB(+)):m/z 540(M+H)⁺.

실시예 45

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 9.28(1H, t, J=6.3Hz), 8.43(1H, d, J=6.6Hz), 7.87(3H m), 7.47(1H, q, J=7.8 Hz), 7.46-7.22(10H, m), 5.04-4.97(1H, m), 5.01(2H, ABq, J=12.7 Hz), 4.32(2H, dq, J=6.0, 14.5Hz), 4.10-4.06(1H, m), 2.93(3H, s), 2.80(3H, s), 2.83-2.71(2H, m), 2.35(2H, t, J=7.8Hz), 1.91-1.24 (8H, m).

m.p.:137∼140℃(decomp.). Mass(FAB(+)):m/z 554(M+H)⁺.

실시예 46

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 9.28(1H, t, J=6.2Hz), 8.42(1H, d, J=6.6Hz), 8.11(1H t, J=5.0Hz), 8.00(3H, brs), 7.90(3H, brs), 7.45(1H, d, J=8.3 Hz), 7.36-7.24(10H, m), 5.02(2H, s), 5.10-4.94(1H, m), 4.32(2H, dq, J=6.6, 15.4Hz), 4.11-4.03(1H, m), 3.41-3.27(2H, m), 2.89-2.79(2H, m), 2.79-2.60(2H, m), 2.30-2.11(2H, m), 1.99-1.84(1H, m), 1.84-1.75(1H, m), 1.66-1.20(6H, m).

m.p.:180∼185 ℃(decomp.). Mass(FAB(+)):m/z 569(M+H)⁺.

실시예 47

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 9.39(2H, brs), 9.28(1H, t, J=6.5Hz), 8.46(1H, d, J=6.8Hz), 7.91(3H, m), 7.46(1H, d, J=8.0Hz), 7.36-7.19(10H, m), 5.02(2H, s), 5.09-4.91(1H, m), 4.33(2H, dq, J=6.8, 15.4Hz), 4.08-4.02(1H, m), 3.76-3.55(4H, m), 3.17-2.95(4H, m), 2.83-2.75(2H, m), 2.45-2.31(2H, m), 1.94-1.05(8H, m).

m.p.:168∼171 ℃(decomp.). Mass(FAB(+)):m/z 595(M+H)⁺.

실시예 48

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 9.28(1H, t, J=6.3Hz), 8.43(1H, d, J=6.6Hz), 7.87(3H brs), 7.47(1H, q, J=7.8Hz), 7.46-7.22(10H, m), 5.04-4.97(1H, m), 5.01(2H, ABq, J=12.7Hz), 4.32(2H, m), 4.10-4.06(1H, m), 2.93(3H, s), 2.80(3H, s), 2.83-2.71(2H, m), 2.35(2H, t, J=7.8Hz), 1.91-1.24(8H, m).

m.p.:131∼133 ℃. Mass(FAB(+)):m/z 569(M+H)⁺.

실시예 49

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 9.90(1H, s), 9.28(1H, t, J=5.6Hz), 8.37-8.32(1 H, m), 7.80-7.62(3H m), 7.45(1H, d, J=7.8Hz), 7.40-7.10(13H, m), 6.73(2H, d, J=7.1Hz), 5.03(2H, s), 5.03-4.98(1H, m), 4.32(2H, dq, J=6.8, 15.2Hz), 4.13-4.00(1H, m), 3.06(3H, s), 2.83-2.67(2H, m), 2.36-2.17(2H, m), 2.03-1.67(3H, m), 1.63-1.25(6H, m).

m.p.:153∼155℃. Mass(FAB(+)):m/z 631(M+H)⁺.

제제예 1 구강용 연고제

실시예 1에 따른 화학식 1의 화합물 1.0

백색 바셀린 10

폴리아크릴산 나트륨 3.0

유동파라핀 잔량

총 량 100.0 (중량%)

통상적인 방법에 의해, 상기 배합 비율로 구강용 연고제를 조제했다.

제제예 2 치약제

제2인산 칼슘 42

글리세린 19

카라기난 0.9

라우릴 황산나트륨 1.2

사카린 1.0

실시예12에 따른 화학식 12의 화합물 1.0

파라옥시안식향산 부틸 0.005

향료 1.0

물 잔량

총량 100.0(중량%)

통상적인 방법에 의해 상기 배합 비율로 치약제를 조제했다.

제제예 3: 트로키제(Troche)

아라비아 고무 6.0

포도당 72.0

유당 19.0

실시예34에 따른 화학식 34의 화합물 1.5

모노플루오로 인산 나트륨 0.7

향료 1.0

물 잔량

총량 100.0(중량%)

통상적인 방법에 의해, 상기 배합 비율로 트로키제를 조제했다.

제제예4: 츄잉 검

초산 비닐 수지 20.0

폴리이소부틸렌 3.0

탄산칼슘 2.0

소르비톨 55.0

만니톨 15.0

실시예39에 따른 화학식 39의 화합물 4.0

향료 1.0

총량 100.0(중량%)

통상적인 방법에 의해, 상기 배합 비율로 츄잉 검을 조제했다.

제제예5: 양치질제(gargle)

에탄올 20.0

폴리옥시에틸렌(60)경화피마자유 3.0

폴리에틸렌글리콜 2.0

글리세린 10.0

사카린 나트륨 0.02

실시예43에 따른 화학식 43의 화합물 0.5

향료 0.2

물 잔량

총량 100.0(중량%)

통상적인 방법에 의해, 상기 배합 비율로 양치질제(gargle)를 조제했다.

제제예6: 구강세정제(Mouthwash)

에탄올 30.0

폴리옥시에틸렌(20)소르비탄라우레이트 1.0

폴리옥시에틸렌(40)경화 피마자유 0.5

수산화 나트륨 0.05

사카린 나트륨 0.05

실시예46에 따른 화학식 46의 화합물 0.5

향료 0.5

물 잔량

총량 100.0(중량%)

통상적인 방법에 의해, 상기 배합 비율로 구강세정제를 조제했다.

시험예1: KGP에 대한 저해 활성의 측정

리신-진지파인(KGP)에 대한 저해 활성의 측정은, Z-His-Glu-Lys-MCA를 기질로 하여, Journal Biochemistry, 1998년, 123권, 305-312에 기재된 방법에 따라서 행하였다. 구체적으로는, 50mM의 L-시스테인을 100㎕, 0.1M 인산나트륨 완충액(pH 7.5)를 200㎕, 0.05% 「Brij35」(상품명, 알드리치(Aldrich)사제, 폴리옥시에틸렌(23)라우릴에테르)를 포함하는 12.3nM의 KGP 용액을 20㎕, 증류수 80㎕, 및 본 발명 화합물의 디메틸술폭시드 용액 100㎕을 혼합하고, 37℃로 5분간 프리인큐베이션했다. 그 후, 20 μM의 Z-His-Glu-Lys-MCA를 포함하는 0.1% 디메틸술폭시드 용액 500㎕을 첨가하고, 40℃로 10분간 인큐베이트했다. 그 후, 10 mM의 요오드아세트아미드를 포함하는 초산 완충액(pH 5.0)을 첨가하여 효소 반응을 정지시키고, 380nm에서 여기되는 460 nm의 형광 강도(F)를 측정했다. 대조를 위하여, 본 발명 화합물을 포함하지 않는 디메틸술폭시드 용액 100㎕를 화합물 용액 대신에 첨가하고, 마찬가지로 형광 강도(F₀)를 측정했다. 효소 저해 활성(%)은, 하기식에 의해서 산출했다.

효소 저해 활성(%) = [1-(F/F₀)] ×100

또한, 비교 효소로서, 아르기닌-진지파인(Arg-gingipain, 이하 간단히 「RGP 」라고 함.)를 사용하고, 이것에 대한 저해 활성의 측정을, Z-Phe-Arg-MCA를 기질로 하여, Journal Biological Chemistry, 1994년, 269권, 21371-21378에 기재된 방법에 따라서 상기와 같이 행했다.

본 발명에 따른 화합물의 KGP 및 RGP에 대한 효소 저해 활성을, 하기 표 1에 나타낸다.

화합물 (실시예 번호)	농도 (㏖/l)	효소 저해 활성(%)		화합물 (실시예 번호)	농도 (㏖/l)	효소 저해 활성(%)
화합물 (실시예 번호)	농도 (㏖/l)	KGP	RGP	화합물 (실시예 번호)	농도 (㏖/l)	KGP	RGP
34	10^-6	99.7	5.7	43	10^-6	100.0	9.0
34	10^-9	40.6	-	43	10^-9	93.8	-
35	10^-6	99.9	3.7	44	10^-6	100.0	1.9
35	10^-9	50.6	-	44	10^-9	97.3	-
36	10^-6	98.6	0.0	45	10^-6	100.0	0.0
36	10^-9	38.4	-	45	10^-9	93.7	-
37	10^-6	99.9	8.5	46	10^-6	99.9	0.5
37	10^-9	59.6	-	46	10^-9	99.9	-
39	10^-6	99.6	0.0	47	10^-6	100.0	6.4
39	10^-9	71.9	-	47	10^-9	98.5	-
40	10^-6	99.6	0.0	48	10^-6	100.0	4.1
40	10^-9	71.3	-	48	10^-9	98.2	-
41	10^-6	99.7	4.0	49	10^-6	100.0	0.0
41	10^-9	81.8	-	49	10^-9	99.0	-
42	10^-6	98.0	7.7
42	10^-9	67.0	-

표 1로 부터, 본 발명에 따른 화합물은, 특이적으로 또한 고활성으로 KGP의 효소 활성을 저해함으로 알 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은, 그램 음성 혐기성 간균(桿菌)의 포피로모나스 진지발리스 (Porphyromonas gingibvalis)가 생산하는 리신-진지파인(KGP)의 활성을 특이적이고 또한 고활성으로 저해함으로써, 예를 들면, 치주병의 예방약 또는 치료약으로서 유용하다.

Claims

하기 화학식 I

(화학식 I)

[식중, X는 -CHOH- 또는 -CO-을 나타내고, R¹및 R²는 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 치환 옥시카르보닐기를 나타내고, R³는 치환 옥시카르보닐기를 나타내고, R⁴는 수산기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페라지닐기, 또는 -NR⁷R⁸(식중, R⁷및 R⁸는 동일 또는 상이하며 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기, 치환기로서 탄소수 1~4의 알킬기 또는 아릴기를 가질 수 있는 아미노기를 나타냄)로 표시되는 기를 나타내고, R⁵는 보호기로 보호되어 있어도 좋은 α-아미노산의 R기 측쇄를 나타내고, R⁶는, 수산기, 탄소수 1~4의 알콕시기, 또는 -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰는, 동일 또는 상이하며, 수소원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타냄)로 표시되는 기를 나타낸다. m은 0 또는 1을 나타내고, n은 2∼6의 정수를 나타낸다.]로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,

상기 n이 4인

펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,

상기 X가 -CO- 인

펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,

상기 R¹및 R²가 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 탄소수 2~7의 알킬 옥시 카르보닐기이고, 상기 R³가 치환기를 가져도 좋은 아랄킬 옥시 카르보닐기인

펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
제 4 항에 있어서,

상기 R⁴가 수산기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 치환기로서 탄소수 1~4의 알킬기를 가져도 좋은 피페라지닐기, 또는 -NR⁷R⁸(식중, R⁷및 R⁸는, 동일 또는 상이하며, 수소원자, 치환기로서 아미노기 또는 탄소수 2~5의 알콕시 카르보닐 아미노기를 가져도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기, 치환기로서 탄소수 1~4의 알킬기 또는 페닐기를 가져도 좋은 아미노기를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타내고, 상기 R⁶가 수산기, 탄소수 1~4의 알콕시기, 또는 -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰는, 동일 또는 상이하며, 수소원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 페닐기, 벤질기 또는 페네틸기를 나타냄)로 표시되는 기를 나타내고, 상기 n이 4를 나타내는

펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
제 5 항에 있어서,

상기 m이 0를 나타내고, 상기 R⁶가 수산기 또는 -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰는, 동일 또는 상이하고 탄소수 1~6의 알킬기 또는 페네틸기를 나타내던지, 또는 한편이 수소 원자이고 다른 한편이 페네틸기를 나타냄)로 표시되는 기를 나타내는

펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
제 5 항에 있어서,

상기 m이 1를 나타내고, 상기 R⁵가 이소부틸기, 보호기로 보호되어 있어도 좋은 카르바모일 메틸기, 보호기로 보호되어 있어도 좋은 2-카르복시 에틸기, 보호기로 보호되어 있어도 좋은 4-아미노부틸기, 또는 벤질기를 나타내고, 상기 R⁶가 -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰는, 동일 또는 상이하고, 탄소수 1~6의 알킬기를 나타냄)로 표시되는 기를 나타내는

펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,

상기 X가 -CO-를 나타내고, 상기 R¹및 R²가 수소 원자를 나타내고, 상기 R³가 벤질 옥시 카르보닐기를 나타내고, 상기 R⁴가 수산기를 나타내고, 상기 R⁵가 이소부틸기, 카르바모일 메틸기, 2-카르복시 에틸기, 4-아미노부틸기 또는 벤질기를 나타내고, 상기 R⁶가 -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰는 메틸기를 나타냄)로 표시되는 기를 나타내고, 상기 m이 1을 나타내고, 상기 n이 4를 나타내는

펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,

상기 X가 -CO-를 나타내고, 상기 R¹및 R²가 수소 원자를 나타내고, 상기 R³가 벤질 옥시 카르보닐기를 나타내고, 상기 R⁴가 수산기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, (2-아미노에틸)아미노기, 피페라지닐기, 1,1-디메틸히드라지노기 또는 1-메틸-1-페닐히드라지노기를 나타내고, 상기 R⁶가 n-프로필아미노기, 페닐아미노기, 벤질아미노기 또는 페네틸 아미노기를 나타내고, 상기 m이 0를 나타내고, 상기 n이 4를 나타내는

펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
하기 화학식 I

(화학식 I)

[식중, X는 -CHOH- 또는 -CO-을 나타내고, R¹및 R²는, 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 치환 옥시 카르보닐기를 나타내고, R³는 치환 옥시 카르보닐기를 나타내고, R⁴는 수산기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페라지닐기, 또는 -NR⁷R⁸(식중, R⁷및 R⁸는, 동일 또는 상이하며, 수소원자, 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1~6의 알킬기, 치환기로서 탄소수 1~4의 알킬기 또는 아릴기를 가져도 좋은 아미노기를 나타냄)로 표시되는 기를 나타내고, R⁵는 보호기로 보호되어 있어도 좋은 α-아미노산의 R기 측쇄를 나타내고, R⁶는, 수산기, 탄소수 1~4의 알콕시기, 또는 -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰는, 동일 또는 상이하며, 수소원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타냄)로 표시되는 기를 나타낸다. m은 0 또는 1을 나타내고, n은 2∼6의 정수를 나타낸다.]로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 있어서,

하기 화학식 II

(화학식 II)

(식중, n은 상기와 동일． R^1a는 수소 원자 또는 치환 옥시 카르보닐기를 나타내고, R^2a는 치환 옥시 카르보닐기를 나타내고, R^6a는 탄소수 1~4의 알콕시기를 나타냄)로 표시되는 화합물과,

하기 화학식 III

(화학식 III)

(식중, R³는 상기와 동일．R^4a는 수산기 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 나타냄)로 표시되는 화합물을 축합 반응시키는 것에 의한,

하기 화학식 (I-a)

(식중, R^1a, R^2a, R³, R^4a, R^6a 및 n은 상기와 동일)로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
상기 화학식 I 로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 있어서,

상기 화학식 (I-a)로 표시되는 화합물을, 염기로 가수 분해함에 따른,

하기 화학식 (I-b)

(식중, R^1a, R^2a, R³, R^4a, R^6a 및 n은 상기와 동일)로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
상기 화학식 I 로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 있어서,

상기 화학식 (I-b)으로 표시되는 화합물과,

하기 화학식 IV

(화학식 IV)

(식중, R⁵및 m은 상기와 동일. R^6b는 수산기, 탄소수 1~4의 알콕시기, 또는 -NR⁹R¹⁰(식중, R⁹및 R¹⁰는 상기와 동일)을 나타냄. 단, m이 0 인 경우, R^6b는 수산기가 아님)로 표시되는 화합물을, 축합 반응시키는 것에 의한,

하기 화학식 (I-c)

(식중, R^1a, R^2a, R³, R^4a, R⁵, R^6b, m 및 n은 상기와 동일)로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
상기 화학식 I 로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 있어서,

상기 화학식(I-a), (I-b) 또는 (I-c)으로 표시되는 화합물을, 산화하는 것에 의한,

하기 화학식 (I-d)

(식중, R^1a, R^2a, R³, R^4a, R⁵, R⁶, m 및 n은 상기와 동일)으로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
상기 화학식 I 로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 있어서,

상기 화학식(I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d)으로 표시되는 화합물을 산처리하는 것에 의한,

하기 화학식 (I-e)

(식중, X, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, m 및 n은 상기와 동일)으로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
상기 화학식 I 로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 있어서,

하기 화학식 (I-f)

(식중, X, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, m 및 n은 상기와 동일． R^4b는 수산기 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 나타냄)로 표시되는 화합물을, 저급 알코올, 치환기를 가져도 좋은 피페라진 또는 NHR⁷R⁸(식중, R⁷및 R⁸는 상기와 동일)으로 표시되는 아민류와 축합 반응시킴에 의한,

하기 화학식(I-g)

(식중, X, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, m 및 n은 상기와 동일． R^4c는, 탄소수 1~6의 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 피페라지닐기 또는 -NR⁷R⁸(식중, R⁷및 R⁸는 상기와 동일)을 나타냄.)로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
상기 화학식 I 로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 있어서,

하기 화학식(I-h)

(식중, X, R³, R⁴, R⁵, R⁶, m 및 n은 상기와 동일)으로 표시되는 화합물을, 치환 옥시 카르보닐기의 도입 시약을 이용하여, 아미노기를 보호하는 것에 의한,

하기 화학식(I-i)

(식중, X, R³, R⁴, R⁵, R⁶, m 및 n은 상기와 동일． R^2b는 치환 옥시 카르보닐기를 나타냄)로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
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제 1항에 기재된 상기 화학식 I 의 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 치주병용 약제.
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