CN1194006C - 肽衍生物及其可药用的盐,其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通式(I)，式中，X表示-CHOH-或-CO-，R1和R2可相同或不同并表示氢原子或取代的氧羰基，R3表示取代的氧羰基，R4表示羟基、低级烷氧基、可带有取代基的哌嗪基等，R5表示可被保护基保护的α-氨基酸的R基侧链，R6表示羟基、低级烷氧基等；m是0或1，n是2～6的整数，所示的肽衍生物及其可药用的盐、所述肽衍生物或其盐的制备方法和用途。

Description

肽衍生物及其可药用的盐，其制备方法和用途
发明所属技术领域
本发明涉及新的肽衍生物及其可药用的盐，其制备方法和用途。
背景技术
很多牙周病被认为是牙周局部常在微生物引起的一种感染症。已知被称为牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis，以下简称为“牙龈卟啉单胞菌”)的革兰氏阴性厌氧性杆菌是引起成人牙周炎和急性进行性牙周炎感染的最重要的致病菌(临床牙周病学期刊(J.Clin.Periodontol.)， 15，85-93，1988，同前316-323，1988，牙科研究期刊(J.Dent.Res.)， 63，441-451，1984)。近年来，已知牙龈卟啉单胞菌产生的蛋白酶分解牙周组织成分，如胶原蛋白以及参与生物体自然防御体系的血清蛋白质，并且该蛋白酶与牙龈卟啉单胞菌的病原性密切相关(GreinerD.：Biology of the Species Porphyromonas Gingivalis，Edited by Shah H.N.，Marrand D.and Genco R.J.，pp227-243，CRC Press，Boca Raton，AnnArbor，London，Tokyo，1993)。例如，牙龈卟啉单胞菌所产生的Lys-gingipain(以下简称为“KGP”)是一种具有类似胰蛋白酶的蛋白酶活性的蛋白酶，已知该物质对高分子量激肽原和血纤维蛋白原具有高分解活性，并且被认为在牙周病的发病和牙周组织的破坏中发挥作用(生物化学期刊(J.Biol.Chem.)， 269，406-411，1994)。
为了预防和治疗牙周病，传统上使用抑制细菌生长发育的药剂。可用的药剂例如包括四环素和二甲胺四环素等抗生素；洋甘菊酊剂和拉坦尼根酊剂等天然产物；环己二烯、止血环酸等。但是，这些药剂存在安全性问题或其他如令人不快的臭味等各种问题。另外，在特开平5-97708号公报中，公开了以ATP酶抑制剂，半胱氨酸蛋白酶抑制剂等为有效成分的牙周病治疗剂。但该治疗剂的抗牙周病效果不能令人满意。
另一方面，在日本专利第2529825号公报中，广泛记载了各种肽酶底物类似物，但是该专利没有提到本发明化合物那样的具有谷氨酸-赖氨酸衍生物作为基本骨架的肽衍生物。此外，完全没有记载具有KGP特异性抑制作用的化合物，而且完全没有记载对治疗牙周病有用的化合物。
发明的公开
本发明的一个目的是提供对KGP具有强力且选择性的抑制活性的新型化合物及其制备方法。
本发明的另一目的是提供新的KGP抑制剂和牙周病用药剂。
本发明的另一目的是提供新的口腔用组合物。
本发明的另一目的是提供预防和治疗牙周病的新的方法。
本发明的其他目的和特征将通过以下记载更加明了。
本发明提供以下的肽衍生物及其可药用的盐，其制备方法和用途。
1.通式(I)所示肽衍生物或其可药用的盐：
Figure C0180347400111
式中，X表示-CHOH-或-CO-，R1和R2可相同或不同，表示氢原子或取代的氧羰基，R3表示取代的氧羰基，R4表示羟基、低级烷氧基、可具有取代基的哌嗪基，或-NR7R8(式中，R7和R8可相同或不同，表示氢原子、可具有取代基的低级烷基或可具有低级烷基或芳基取代基的氨基)所示基团，R5表示可被保护基保护的α-氨基酸的R基侧链，R6表示羟基、低级烷氧基、或-NR9R10(式中，R9和R10可相同或不同，表示氢原子、低级烷基、芳基或芳烷基)所示基团，m是0或1，n是2～6的整数。
2.前述项1记载的肽衍生物或其可药用的盐，其中，n是4。
3.前述项1记载的肽衍生物或其可药用的盐，其中，X是-CO-。
4.前述项1记载的肽衍生物或其可药用的盐，其中，R1和R2可相同或不同，是氢原子或低级烷氧羰基，R3是可具有取代基的芳烷氧羰基。
5.前述项4记载的肽衍生物或其可药用的盐，其中，R4表示羟基、低级烷氧基、可具有低级烷基取代基的哌嗪基或-NR7R8(式中，R7和R8可相同或不同，表示氢原子、可具有氨基或低级烷氧羰基氨基作为取代基的低级烷基、可具有低级烷基或苯基取代基的氨基)所示基团，R6表示羟基、低级烷氧基、或-NR9R10(式中，R9和R10可相同或不同，表示氢原子、低级烷基、苯基、苄基或苯乙基)所示基团，n是4。
6.前述项5记载的肽衍生物或其可药用的盐，其中，m是0，R6表示羟基或-NR9R10(式中，R9和R10可相同或不同，表示低级烷基或苯乙基，或R9和R10中的一个为氢原子另一个为苯乙基)所示基团。
7.前述项5记载的肽衍生物或其可药用的盐，其中，m是1，R5表示异丁基、可被保护基保护的氨基甲酰基甲基、可被保护基保护的2-羧乙基、可被保护基保护的4-氨基丁基或苄基，R6表示-NR9R10(式中，R9和R10可相同或不同，表示低级烷基)所示基团。
8.前述项1记载的肽衍生物或其可药用的盐，其中，X表示-CO-，R1和R2表示氢原子，R3表示苄氧羰基，R4表示羟基，R5表示异丁基、氨基甲酰基甲基、2-羧乙基、4-氨基丁基或苄基，R6表示-NR9R10(式中，R9和R10表示甲基)所示基团，m是1，n是4。
9.前述项1记载的肽衍生物或其可药用的盐，其中，X表示-CO-，R1和R2表示氢原子，R3表示苄氧羰基，R4表示羟基，氨基、甲基氨基、二甲基氨基、(2-氨基乙基)氨基、哌嗪基、1，1-二甲基肼基或1-甲基-1-苯基肼基，R6表示正丙基氨基、苯基氨基、苄基氨基或苯乙基氨基，m是0，n是4。
10.通式(I)所示肽衍生物或其可药用盐的制备方法，
式中，X表示-CHOH-或-CO-，R1和R2可相同或不同，表示氢原子或取代的氧羰基，R3表示取代的氧羰基，R4表示羟基、低级烷氧基、可具有取代基的哌嗪基，或-NR7R8(式中，R7和R8可相同或不同，表示氢原子、可具有取代基的低级烷基、可具有低级烷基或芳基取代基的氨基)所示基团，R5表示可被保护基保护的α-氨基酸的R基侧链，R6表示羟基、低级烷氧基、或-NR9R10(式中，R9和R10可相同或不同，表示氢原子、低级烷基、芳基或芳烷基)所示基团，m是0或1，n是2～6的整数，所述的方法包括下列步骤(i)：
(i)使通式(II)所示化合物：
Figure C0180347400132
式中，n的定义同上，R1a表示氢原子或取代的氧羰基，R2a表示取代的氧羰基，R6a表示低级烷氧基；
与通式(III)所示化合物：
式中，R3的定义同上，R4a表示羟基或低级烷氧基，发生缩合反应，制备通式(I-a)：
式中，R1a、R2a、R3、R4a、R6a和n的定义同上，所示肽衍生物或其可药用的盐的方法。
11.前述通式(I)所示肽衍生物或其可药用盐的制备方法，所述的方法包括下述步骤：
(ii)将上述通式(I-a)所示化合物通过碱水解制备通式(I-b)：
Figure C0180347400142
式中，R1a、R2a、R3、R4a、R6a和n的定义同上，所示肽衍生物或其可药用的盐。
12.前述通式(I)所示肽衍生物或其可药用盐的制备方法，所述的方法包括下述步骤(iii)：
(iii)使上述通式(I-b)所示化合物与通式(IV)：
Figure C0180347400143
式中，R5和m的定义同上，R6b表示羟基、低级烷氧基或-NR9R10(式中，R9和R10的定义同上，但当m是0时，R6b不是羟基)，所示化合物发生缩合反应，制备通式(I-c)
Figure C0180347400144
式中，R1a、R2a、R3、R4a、R5、R6b、m和n的定义同上，所示肽衍生物或其可药用的盐。
13.前述通式(I)所示肽衍生物或其可药用盐的制备方法，所述的方法包括下述步骤(iv)：
(iv)氧化上述通式(I-a)、(I-b)或(I-c)所示化合物以制备通式(I-d)：
Figure C0180347400151
式中，R1a、R2a、R3、R4a、R5、R6、m和n的定义同上，所示肽衍生物或其可药用的盐。
14.前述通式(I)所示肽衍生物及其可药用盐的制备方法，所述的方法包括下述步骤(v)：
(v)将上述通式(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所示化合物通过酸处理制备通式(I-e)：
Figure C0180347400152
式中，X、R1、R2、R3、R5、R6、m和n的定义同上，所示肽衍生物或其可药用的盐。
15.前述通式(I)所示肽衍生物或其可药用盐的制备方法，所述的方法包括下述步骤(vi)：
(vi)使通式(I-f)：
Figure C0180347400153
式中，X、R1、R2、R3、R5、R6、m和n的定义同上，R4b表示羟基或低级烷氧基，所示化合物与低级烷醇、可具有取代基的哌嗪或NHR7R8(式中，R7和R8的定义同上)所示的胺类发生缩合反应，制备通式(I-g)：
Figure C0180347400161
式中，X、R1、R2、R3、R5、R6、m和n的定义同上，R4c表示低级烷氧基、可具有取代基的哌嗪基或-NR7R8(式中，R7和R8的定义同上)，所示的肽衍生物或其可药用的盐。
16.前述通式(I)所示肽衍生物或其可药用盐的制备方法，所述的方法包括下述步骤(vii)：
(vii)使用取代的氧羰基导入试剂保护通式(I-h)：
式中，X、R3、R4、R5、R6、m和n的定义同上，所示化合物的氨基，以制备通式(I-i)：
Figure C0180347400163
式中，X、R3、R4、R5、R6、m和n的定义同上，R2b表示取代的氧羰基，所示的肽衍生物或其可药用的盐。
17.含有上述项1中记载的通式(I)的肽衍生物或其可药用的盐作为活性成分的KGP抑制剂。
18.含有上述项1中记载的通式(I)的肽衍生物或其可药用的盐作为有效成分的牙周病用药剂。
19.含有上述项1中记载的通式(I)的肽衍生物或其可药用的盐和可药用的载体的用于口腔的组合物。
20.牙周病的预防方法，该方法包括向包括人在内的哺乳动物给用有效量的上述项17中记载的KGP抑制剂。
21.牙周病的预防方法，该方法包括向包括人在内的哺乳动物给用有效量的上述项18中记载的用于牙周病的药物制剂。
22.牙周病的预防方法，该方法包括向包括人在内的哺乳动物给用有效量的上述项19中记载的口腔用组合物。
23.牙周病的治疗方法，该方法包括向包括人在内的患牙周病的哺乳动物给用有效量的上述项17中记载的KGP抑制剂。
24.牙周病的治疗方法，该方法包括向包括人在内的患牙周病的哺乳动物给用有效量的上述项18中记载的牙周病用药剂。
25.牙周病的治疗方法，该方法包括向包括人在内的患牙周病的哺乳动物给用有效量的上述项19中记载的口腔用组合物。
26.上述项1中记载的肽衍生物或其可药用盐的用途，用于制备上述项17中记载的KGP抑制剂。
27.上述项1中记载的肽衍生物或其可药用盐的用途，用于制备上述项18中记载的牙周病用药剂。
28.上述项1中记载的肽衍生物或其可药用盐的用途，用于制备上述项19中记载的口腔用组合物。
本发明人着眼于牙龈卟啉单胞菌在牙周病的发病和进展中起到重要作用，并且牙龈卟啉单胞菌所产生的蛋白质分解酶KGP导致牙周病。为获得用于牙周病的有效的预防剂和治疗剂，本发明人进行了认真的研究。结果，发明人发现对KGP有强力且选择性抑制的新的肽衍生物可以作为牙周病的高效预防剂和治疗剂。本发明是发明人基于该新的发现并进一步进行了各种研究完成的。
在上述通式(I)中，对由R1、R2、R3所表示的取代的氧羰基没有特别的限制，只要其对生物体或合成反应没有影响即可，其合适的例子是氨基保护基团。其实例包括可具有取代基的芳烷基氧羰基、可具有取代基的低级烷氧羰基、1-金刚烷基氧羰基和环戊烷氧羰基。
可具有取代基的芳烷基氧羰基的例子包括苄氧羰基(简称Cbz)；对甲氧基苄氧羰基和对乙氧基苄氧羰基等带有1或2个碳原子数1～4的低级烷氧基取代基的苄氧羰基；对硝基苄氧羰基等含有1或2个硝基取代基的苄氧羰基；对溴苄氧羰基和2，4-二氯苄氧羰基等含有1或2个卤原子取代基的苄氧羰基和二苯基甲氧羰基等。其中，优选例如苄氧羰基等。
作为可具有取代基的低级烷氧羰基，可列举甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基(简称：Boc)、9-芴基甲基氧羰基和2，2，2-三氯乙基氧羰基等可带有1～3个卤原子取代基的碳原子数为2～7的直链或支链低级烷氧羰基。其中，优选例如叔丁氧羰基等。
R1或R2所表示的取代的氧羰基的优选实例是可带有1～3个卤原子取代基的低级烷氧羰基，更优选低级烷氧羰基，特别优选叔丁氧羰基(Boc)。
R3所示的取代的氧羰基的优选实例是可带有取代基的芳烷氧羰基，更优选可带有1或2个选自低级烷氧基、硝基或卤原子取代基的苄氧羰基，特别优选苄氧羰基(Cbz)。
R4所示的低级烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基等碳原子数为1～6的直链或支链低级烷氧基，优选叔丁氧基。
R4所表示的可具有取代基的哌嗪基的实例包括哌嗪基；N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基和N-叔丁基哌嗪基等带有碳原子数为1～4的直链或支链低级烷基取代基的哌嗪基；N-甲氧羰基哌嗪基、N-乙氧羰基哌嗪基和N-叔丁氧羰基哌嗪基等带有碳原子数为2～5的直链或支链低级烷氧羰基取代基的哌嗪基；N-苄氧羰基哌嗪基等。优选可带有低级烷基取代基的哌嗪基，更优选哌嗪基、N-叔丁氧羰基哌嗪基。
作为R7、R8的可带有取代基的低级烷基，可列举例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、己基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、甲氧羰基氨基甲基、乙氧羰基氨基乙基和叔丁氧羰基氨基乙基等可具有氨基或碳原子数为2～5的低级烷氧羰基氨基作为取代基的碳原子数为1～6的直链或支链低级烷基，优选可带有氨基或叔丁氧羰基氨基作为取代基的碳原子数为1～6的直链或支链低级烷基，更优选甲基、乙基、氨基乙基和叔丁氧羰基氨基。
作为R7、R8的可带有低级烷基或芳基取代基的氨基，可列举氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基和异丁基氨基等带有1或2个碳原子数为1～4的直链或支链低级烷基的氨基；苯基氨基、N-甲基-N-苯基氨基、N-乙基-N-苯基氨基、N，N-二苯基氨基、萘基氨基等，优选可带有低级烷基或苯基取代基的氨基，更优选氨基、甲基氨基、二甲基氨基、苯基氨基和N-甲基-N-苯基氨基。
R5所表示的“可被保护基保护的α-氨基酸的R基侧链”的R基侧链，是指与α-氨基酸的α-碳原子连接的特征侧链或残基。例如，甘氨酸的R基侧链是氢，丙氨酸的是甲基，缬氨酸的是异丙基。在本申请中，α-氨基酸的R基侧链可以是任何已知天然α-氨基酸的R基侧链。此类侧链例如，氢原子(对应于甘氨酸)、甲基(对应于丙氨酸)、异丙基(对应于缬氨酸)、正丁基(对应于正亮氨酸)、异丁基(对应于亮氨酸)、1-甲基丙基(对应于异亮氨酸)、羟基甲基(对应于丝氨酸)、1-羟基乙基(对应于苏氨酸)、巯基甲基(对应于半胱氨酸)、2-甲基硫乙基(对应于甲硫氨酸)、氨基甲酰基甲基(对应于天门冬酰胺)、羧甲基(对应于天冬氨酸)、2-羧基乙基(对应于谷氨酸)、2-氨基甲酰基乙基(对应于谷氨酰胺)、4-氨基丁基(对应于赖氨酸)、苄基(对应于苯基丙氨酸)和4-羟基苄基(对应于酪氨酸)等，优选异丁基、氨基甲酰基甲基、2-羧基乙基、4-氨基丁基和苄基。
对“可被保护基保护的α-氨基酸的R基侧链”的保护基没有特别的限制，只要其是保护上述R基侧链上的氨基的已知的保护基即可。例如，在T.W.Greene，“有机合成中的保护基”，A Wiley-IntersciencePublication，John-Wiley & Sons，New York，1981，pp218-287中记载的保护基是合适的。具体地说，可列举上述取代的氧羰基，优选上述可具有取代基的低级烷氧羰基，更优选碳原子数为2～7的直链或支链低级烷氧羰基，特别优选叔丁氧羰基(Boc)。另外，作为上述R基侧链上的羧基保护基，只要是以前公知的可与羧基形成酯或醚的物质都可以，对此没有特别的限制，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、己基和三氯乙基等碳原子为1～6的直链或支链的取代或非取代的低级烷基；苄基、对硝基苄基、对甲氧苄基、二苯基甲基等取代或非取代的芳烷基；乙酰氧甲基、乙酰氧乙基、丙酰氧乙基、新戊酰氧丙基、苯甲酰氧甲基、苯甲酰氧乙基、苄基羰基氧甲基和环己基羰基氧甲基等酰氧烷基；甲氧甲基、乙氧甲基、苄氧甲基等烷氧烷基；此外还有，四氢吡喃基、二甲基氨基乙基、二甲基氯甲硅烷基和三氯甲硅烷基等，优选取代或非取代的烷基和取代或非取代的芳烷基，更优选碳原子数为1～6的取代或非取代的直链或支链低级烷基，特别优选叔丁基。
作为R6的低级烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基等碳原子数为1～4的直链或支链烷氧基，优选甲氧基。
作为R9和R10的低级烷基，可列举例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和己基等碳原子数为1～6的直链或支链低级烷基，优选甲基、乙基和正丙基。作为芳基，可列举苯基、萘基和蒽基等，优选苯基。作为芳烷基，可列举苄基和苯乙基。
在本发明的化合物中，优选的化合物是其中的R1和R2可相同或不同并且是氢原子或低级烷氧羰基，R3是可带有取代基的芳烷氧羰基的通式(I)的化合物。
本发明更优选的化合物是通式(I)中的化合物，其中R4是羟基、低级烷氧基、可带有低级烷基取代基的哌嗪基或-NR7R8(式中，R7和R8可相同或不同并且是氢原子、可带有氨基或低级烷氧羰基氨基取代基的低级烷基或可带有低级烷基或苯基取代基的氨基)所示基团，R6是羟基、低级烷氧基或-NR9R10(式中，R9和R10可相同或不同并表示氢原子、低级烷基、苯基、苄基或苯乙基)所示基团，n是4。
在本发明化合物中，当m是0时，优选其中的R6是-NR9R10(式中，R9和R10可相同或不同并表示低级烷基，或R9和R10中的一个是氢原子，另一个是苯乙基)所示的基团的化合物。
当m是1时，本发明特别优选的化合物是其中的R5是异丁基、可被保护基保护的氨基甲酰基甲基、可被保护基保护的2-羧基乙基、可被保护基保护的4-氨基丁基或苄基，R6是-NR9R10(式中，R9和R10可相同或不同并且表示低级烷基)的化合物。
n优选4。
X优选是-CO-。
作为本发明化合物中优选的化合物，进一步在下面列举。
(1)在通式(I)中，X表示-CO-，R1和R2表示氢原子，R3表示苄氧羰基，R4表示羟基，R5表示异丁基、氨基甲酰基甲基、2-羧基乙基、4-氨基丁基或苄基，R6表示-NR9R10(式中，R9和R10表示甲基)所示基团，m是1，n是4的化合物。
(2)在通式(I)中，X表示-CO-，R1和R2表示氢原子，R3表示苄氧羰基，R4表示羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、(2-氨基乙基)氨基、哌嗪基、1，1-二甲基肼基或1-甲基-1-苯基肼基，R6表示正丙基氨基、苯基氨基、苄基氨基或苯乙基氨基，m是0，n是4的化合物。
对本发明化合物可药用的盐没有特别的限制，可列举其与可药用的酸作用得到的酸加成盐。作为酸，可列举例如，盐酸盐、硫酸盐等无机酸盐，甲酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐和甲磺酸盐等有机酸盐，优选盐酸盐。另外，本发明化合物或其可药用的盐也可以是以水合物为代表的溶剂合物。
另外，构成本发明化合物的氨基酸可以是L-型或D-型氨基酸，优选L-型氨基酸。
另外，在本发明化合物中，由于在其分子结构中存在不对称碳原子，因此存在对映异构体或非对映异构体，这些对映和非对映异构体都包括在本发明范围内。这些化合物可通过常规方法进行光学拆分后利用，也可以异构体混合物的形式直接利用。
可按照下述反应流程式制备通式(I)所示的本发明化合物。
<反应流程式1>
Figure C0180347400231
在各式中，R3和n的定义同前，R1a表示氢原子或取代的氧羰基，R2a表示取代的氧羰基，R4a表示羟基或低级烷氧基，R6a表示低级烷氧基。
作为R1a、R2a所示的取代的氧羰基，可列举上述R1、R2所示的取代的氧羰基。
从便于合成反应的角度，优选R1a、R2a所示的取代的氧羰基与R3不同。作为R4a所示的低级烷氧基，可列举上述R4所示的低级烷氧基。
作为R6a所示的低级烷氧基，可列举上述R6所示的低级烷氧基。
步骤(i)：将通式(II)所示公知化合物(例如，参见国际公开WO98/50420号公报)与通式(III)所示公知化合物在适当的溶剂中进行缩合反应，可合成通式(I-a)所示本发明化合物。
可使用公知的方法进行上述缩合反应。可用的方法包括使用N，N-二环己基碳化二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐等缩合剂的方法或向这些缩合剂中进一步加入添加剂(例如，1-羟基苯并三唑，N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基亚胺等)的方法、使用氯甲酸异丁基酯等的混合酸酐法、叠氮化物法和活性酯法等。作为这些反应中使用的溶剂，只要是不参与反应的溶剂都可以，对此没有特别的限制，可列举例如，N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、二噁烷、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮等，可单独或2种或2种以上混合使用这些溶剂。作为试剂的量，相对于每摩尔通式(II)所示化合物，通式(III)所示化合物的用量为约0.5～10摩尔，优选1～5摩尔，缩合剂的用量为约0.5～10摩尔，优选1～5摩尔，添加剂的用量为约0.5～10摩尔，优选1～5摩尔。反应时间约为0.3～100小时，优选约0.5～20小时。另外，反应温度约为-10～100℃，优选0～40℃。
可将该步骤得到的化合物分离后或不分离用于下一步骤。
步骤(ii)：优选在适当的溶剂中，通过使用适当的碱水解通式(I-a)所示化合物得到通式(I-b)所示的本发明化合物。作为该反应中使用的碱，可列举例如，氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。反应温度约为-20～50℃，优选0～40℃。作为反应中使用的溶剂，只要是不参与反应的溶剂都可以，对此没有特别的限制，可用的溶剂可列举例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、四氢呋喃等，这些溶剂可单独使用也可2种或2种以上混合使用。试剂的用量为每摩尔通式(I-a)所示化合物，使用0.5～10摩尔，优选1～2摩尔试剂。反应时间为0.3～100小时左右，优选0.5～20小时左右。另外，反应温度为0～100℃左右，优选0～40℃。
可将该步骤得到的化合物分离后或不分离用于下一步骤。
<反应流程2>
Figure C0180347400241
式中，R1a、R2a、R3、R4a、R5、n和m定义同前，R6b表示羟基、低级烷氧基或-NR9R10(式中，R9和R10定义同前)，但当m是0时，R6b不是羟基。
作为R6b所示的低级烷氧基，可列举上述R6所示的低级烷氧基。
步骤(iii)：优选在溶剂中使反应流程1得到的通式(I-b)所示化合物与通式(IV)所示公知化合物发生缩合反应，可合成通式(I-c)所示本发明化合物。
可使用公知的方法进行上述缩合反应。可用的方法例如包括使用N，N-二环己基碳化二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐等缩合剂的方法、或向这些缩合剂中进一步加入添加剂(例如，1-羟基苯并三唑，N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基亚胺等)的方法、使用氯甲酸异丁基酯等的混合酸酐法、叠氮化物法和活性酯法等。作为这些反应中使用的溶剂，只要是不参与反应溶剂都可以，对此没有特别的限制，可列举例如，N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、二噁烷、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮等，这些溶剂可单独或2种或2种以上混合使用。每摩尔通式(II)所示化合物所使用的每种试剂的量为0.5～10摩尔左右，优选1～2摩尔。反应时间为0.3～100小时左右，优选0.5～20小时。另外，反应温度为0～100℃左右，优选0～40℃。
可将该步骤得到的化合物分离，或不分离用于下一步骤。
<反应流程式3>
式中，R1a、R2a、R3、R4a、R5、R6、n和m定义同前。
步骤(iv)：将上述反应流程式1或2中得到的通式(I-a)、(I-b)或(I-c)所示化合物，优选在适当的溶剂中进行氧化反应，可得到通式(I-d)所示的本发明化合物。
可使用公知的方法进行该氧化反应。可使用的方法例如包括使用Dess-Martin试剂的Dess-Martin氧化、使用二甲基亚砜-1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐-二氯乙酸的改良的Moffat氧化等方法。作为在反应中使用的溶剂，只要是不参与反应的溶剂都可以，对此没有特别的限制，例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、二噁烷、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮等，这些溶剂可单独使用或2种或2种以上混合使用。每摩尔通式(I-a)、(I-b)或(I-c)所示化合物所使用的试剂的量为0.3～100摩尔左右，优选1～10摩尔。反应时间为0.1～100小时左右，优选0.2～50小时。反应温度为-20℃～100℃左右，优选0～40℃。
可将该步骤得到的化合物分离，或不分离用于下一步骤。
<反应流程式4>
Figure C0180347400261
式中，X、R3、R4a、R5、R6、n和m定义同前。
步骤(v)：在适当的溶剂中或无溶剂存在下，将上述通式(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所示化合物通过用酸处理，可得到通式(I-e)所示的本发明化合物。
作为反应中使用的溶剂，只要是不参与反应的溶剂都可以，对此没有特别的限制，可列举例如，氯仿、二氯甲烷、二烷、四氢呋喃和乙酸乙酯等。作为酸可列举盐酸和硫酸等无机酸，三氟乙酸和对甲苯磺酸等有机酸。每摩尔通式(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)化合物所使用的酸的量为1～1000摩尔左右，优选1～100摩尔。反应时间为0.5～5小时。反应温度为0～100℃左右，优选0～30℃。
在通式(I)所示化合物中，其中R4为低级烷氧基、可具有取代基的哌嗪基或-NR7R8(式中，R7和R8可相同或不同并表示氢原子、可具有取代基的低级烷基或可具有低级烷基或芳基取代基的氨基)的化合物，可按照下述反应流程式5制备。
<反应流程式5>
Figure C0180347400271
式中，X、R1、R2、R3、R5、R6、n和m定义同前，R4b表示羟基或低级烷氧基，R4c表示低级烷基、可具有取代基的哌嗪基或-NR7R8(式中，R7和R8定义同前)。
步骤(vi)：将其中R4是羟基的本发明化合物(I-f)与低级烷醇、可具有取代基的哌嗪或NHR7R8(式中，R7和R8定义同前)所示的胺，在无溶剂或适当的溶剂中，通过使用缩合剂进行反应，可得到通式(I-g)所示的本发明化合物。
可使用公知的方法进行上述缩合反应。可用的方法例如包括使用N，N-二环己基碳化二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐等缩合剂的方法，或向这些缩合剂中进一步加入添加剂(例如，1-羟基苯并三唑，N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基亚胺等)的方法，使用氯甲酸异丁基酯等的混合酸酐法，叠氮化物法，活性酯法等。作为这些反应中使用的溶剂，只要是不参与反应的溶剂都可以，对此没有特别的限制，可列举例如，N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、二烷、乙酸乙酯和N-甲基吡咯烷酮等，这些溶剂可单独或2种或2种以上混合使用。对于每摩尔通式(I-f)所示化合物，低级烷醇、哌嗪类或胺类试剂的用量为0.5～10摩尔左右，优选1～5摩尔。对于每摩尔通式(I-f)化合物，缩合剂的用量为0.5～10摩尔左右，优选1～2摩尔。反应时间为0.1～100小时左右，优选0.3～20小时。另外，反应温度为0～100℃左右，优选0～40℃。
另外，在通式(I)所示化合物中，其中R1是氢原子、R2是取代的氧羰基的化合物，可按照下述反应流程式6制备。
<反应流程式6>
式中，X、R3、R4、R5、R6、n和m定义同前，R2b表示取代的氧羰基。
步骤(vii)：优选在适当的溶剂中，使用公知的取代的氧羰基导入试剂，通过保护其中R1和R2是氢原子的本发明化合物(I-h)的氨基，可得到通式(I-i)所示的本发明化合物。
作为上述导入试剂，只要是在氨基的保护中可使用的公知试剂都可以，对此没有特别的限制，可列举例如，二碳酸二叔丁基酯、苄基氧碳酰氯、2，2，2-三氯乙基氧碳酰氯，9-芴基甲基氧碳酰氯等。作为在反应中使用的溶剂，只要是不参与反应的溶剂都可以，对此没有特别的限制，可列举例如，N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、二噁烷、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮等，这些溶剂可单独或2种或2种以上混合使用。对于每摩尔通式(I-h)所示化合物，所使用的保护基导入试剂的量为1～100摩尔左右，优选1～10摩尔。反应时间约为0.1～100小时，优选约0.5～50小时。另外，反应温度约为-20～100℃，优选0～40℃左右。该步骤得到的化合物(I-i)，可分离或不分离，在前述反应流程式3～5中使用。
通过上述各种方法得到的本发明化合物和所有提到的化合物，可通过重结晶、蒸馏、各种柱色谱方法等合成化学领域常用的分离纯化方法进行纯化。
本发明的通式(I)所示的肽衍生物及其可药用的盐能够强力和选择性地抑制与牙周病的发病和发展密切相关的牙龈卟啉单胞菌所产生的蛋白分解酶KGP。另外，由于本发明的肽衍生物由高度安全的天然氨基酸或其衍生物所组成，因此本发明的肽衍生物，包括其在生物体内的代谢产物被认为是高度安全的。
因此，通式(I)所示肽衍生物和其可药用的盐可以作为KGP抑制剂和牙周病用药剂的活性成分。这里，KGP抑制剂和牙周病用药剂都可作为牙周病的预防剂和治疗剂使用。
另外，通式(I)所示的肽衍生物及其可药用的盐也可以与可药用的载体一同使用以制备口腔用组合物。例如，本发明的肽衍生物或其可药用的盐可以与可药用的载体混合并可制成口腔用凝胶制剂、口腔用粘膜附着性软膏、口腔糊剂、牙周袖珍插入剂、牙肉附着制剂等口腔制剂或牙膏、漱口液、口香糖、药片、糖果和糖锭等口腔卫生剂给药。这里，口腔组合物可作为牙周病的预防和治疗剂使用。
作为可药用的载体，根据剂型可使用通常使用的适当载体。例如，可适当混合甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、液体石蜡、白色凡士林、铂基、Eudoragit L、藻酸钠、藻酸丙二醇酯、支链淀粉、西黄蓍胶、占吨树胶、壳聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸乙酯、二甲基氨基醋酸酯、醋酸纤维素、胶原、亚油酸骨胶原、明胶、甘油、三醋精、聚乙二醇400、聚山梨酸酯60、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、对羟基苯甲酸丁酯、乙醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、碳酸钙、碳酸镁、磷酸氢钙、爱兰苔胶、二辛基磺基琥珀酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、日柏醇、尿囊素、甘草酸、阿拉伯胶、淀粉、玉米淀粉、糖精、糖精钠、甜菊苷、葡萄糖、乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇、硬脂酸镁、磷酸一钾、磷酸二钾、薄荷醇、桉树油、薄荷、留兰香、色素、香料、氟化钠、单氟磷酸钠的氟化物，盐酸溶菌酶，甘菊环等抗炎剂、氯化钠等通常使用的成分。
当使用含有本发明的肽衍生物或其可药用的盐作为有效成分的KGP抑制剂、牙周病用药剂和口腔用组合物对包括人在内的哺乳动物给药时，给药的方法可以是使用含有有效成分0.001重量％以上，优选0.01～20重量％的制剂或组合物，并且通常每天至少插入、涂敷、洗涤等1次。
当将本发明的KGP抑制剂、牙周病用药剂和口腔用组合物作为治疗剂使用时，可根据用法、患者的年龄、性别等其他条件、疾病的程度适当选择使用量。对于人，通常，作为有效成分的本发明化合物的量为0.001～100mg每天每千克体重，优选0.005～10mg/kg/天。
另外，当将本发明的KGP抑制剂、牙周病用药剂和口腔用组合物作为预防剂使用时，可根据用法、患者的年龄、性别等其他条件、疾病的程度适当选择使用量。对于人，通常，作为有效成分的本发明化合物的用量为0.001～100mg每千克体重每天，优选0.005～10mg/kg/天。
实施发明的优选方案
下面，列举实施例和试验例对本发明进行更详细的说明，但是本发明并不限于这些实施例。另外，在各例中，Me表示甲基，Boc表示叔丁氧羰基，Cbz表示苄氧羰基，tBu表示叔丁基，Ph表示苯基。
实施例1
合成下式化合物。
Figure C0180347400311
向按照国际公开WO98/50420号公报中记载的方法制造的21g(49.47mmol)公知化合物(3S)-7-[(叔丁氧)羰基氨基]-2-羟基-3-[(苯基甲氧基)羰基氨基]-庚酸甲酯(Cbz-Lys(Boc)ψ[CHOHCO]-OMe)在甲醇-氯仿(10∶1)中形成的混合溶液1000ml中加入4g 10％钯-碳。在氢气氛围下，室温，搅拌3小时45分钟所获得的混合物，将苄氧羰基脱保护。反应完成后，滤除不溶物。将滤液浓缩后，不经分离纯化，溶于DMF(二甲基甲酰胺，以下相同)525ml中。在冰冷却下，向该溶液中加入苄氧羰基-L-谷氨酸γ-叔丁基酯(Cbz-Glu(OtBu)-OH)20g(59.36mmol)，1-羟基苯并三唑8.7g(64.31mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐11.4g(59.36mmol)和N-甲基吗啉13.5g(133.57mmol)，然后在室温搅拌14小时。反应完成后，加入10％柠檬酸水溶液，调整至PH＝3，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水、5％碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤乙酸乙酯层后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，蒸除溶剂，残渣用硅胶柱色谱分离纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2～1∶1)，得到目标化合物的非对映异构体混合物18.3g(收率60％)，为白色粉末。混合物的性质显示如下。
1H-NMR(DMS0-d6)δ：7.67(0.3H，d，J＝8.8Hz)，7.54(0.7H，d，J＝9.0Hz)，7.40-7.25(6H，m)，6.73(1H，m)，5.69(0.3H，d，J＝5.9Hz)，5.53(0.7H，d，J＝5.6Hz)，5.02(2H，m)，4.11-3.96(3H，m)，3.61(0.9H，s)，3.56(2.1H，s)，2.87(2H，m)，2.20(2H，m)，1.83(1H，m)，1.66(1H，m)，1.59-1.06(6H，m)，1.38(9H，s)，1.36(9H，s)。
m.p.：101～103℃。质谱(FAB(+))：m/z 610(M+H)+。
实施例2
合成下式化合物。
Figure C0180347400321
在冰冷却下，向3.53g(5.76mmol)实施例1得到的化合物的THF(四氢呋喃，以下同)溶液100ml中加入氢氧化锂一水合物270mg(6.43mmol)的水溶液10ml，搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，向残渣中加入10％柠檬酸水溶液，调整至PH＝3，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，蒸除溶剂，得到目标化合物3.5g(收率100％)，为白色粉末。物性值显示如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.45(1H，brs)，7.49-7.31(7H，m)，6.74(1H，m)，5.38(0.3H，d，J＝5.8Hz)，5.26(0.7H，d，J＝5.8Hz)，5.01(1H，ABq，J＝12.4Hz)，4.04-3.85(4H，m)，2.86(2H，m)，2.19(2H，m)，1.90-0.90(8H，m)，1.40-1.36(18H，s x2)。
m.p.：48～50℃。质谱(FAB(-))：m/z 594(M-H)-。
实施例3
合成下式化合物。
在冰冷却下，向实施例2得到的化合物250mg(0.42mmol)的DMF溶液5ml中，加入苯基丙氨酸N，N-二甲基酰胺盐酸盐94mg(0.420mmol)、1-羟基苯并三唑62mg(0.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐79mg(0.42mmol)和N-甲基吗啉46mg(0.46mmol)，在室温搅拌所获得的混合物3小时。反应完成后，加入10％柠檬酸水溶液，调整至PH＝3，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水、5％碳酸氢钠水溶液、饱和盐水依次洗涤乙酸乙酯层后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，蒸除溶剂，用硅胶柱色谱进行分离纯化(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝5∶5∶1)残余物，得到目标化合物的非对映异构体混合物，按洗脱出的顺序，93mg(收率31％)和60mg(收率20％)，为白色粉末。物性值显示如下。
第一个洗脱出的非对映体
1H-NMR(DMS0-d6)δ：7.88(1H，d，J＝8.1Hz)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35-7.20(11H，m)，6.73(1H，t，J＝5.4Hz)，5.75(1H，d，J＝6.1Hz)，5.00(2H，ABq，J＝12.4Hz)，4.88(1H，dt，J＝9.4，4.7Hz)，4.07-3.85(3H，m)，2.95-2.80(4H，m)，2.74(6H，s×2)，2.18(2H，t，J＝7.7Hz)，1.83(1H，m)，1.66(1H，m)，1.49-1.11(6H，m)，1.36(18H，s×2)。
m.p.：68～71℃。质谱(FAB(+))：m/z 770(MH)+、质谱(FAB(-))：m/z 768(M-H)-。
第二个洗脱出的非对映体
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.68(1H，d，J＝8.5Hz)，7.49(1H，d，J＝9.0Hz)，7.41-7.14(11H，m)，6.72(1H，t，J＝5.1Hz)，5.92(1H，d，J＝5.8Hz)，5.02(2H，ABq，J＝12.4Hz)，4.98(1H，m)，4.04-3.96(2H，m)，3.84(1H，m)，2.95-2.73(4H，m)，2.87(3H，s)，2.79(3H，s)，2.21(2H，t，J＝8.0Hz)，1.89(1H，m)，1.72(1H，m)，1.48-0.83(6H，m)，1.38(9H，s)，1.36(9H，s)。
m.p.：132～134℃。质谱(FAB(+))：m/z 770(M+H)+、质谱(FAB(-))：m/z 768(M-H)-。
在下面的实施例4-11中，按照与实施例3同样的方法，合成其中的各目标化合物。
实施例4
合成下式化合物并分离其非对映异构体。
第一个洗脱出的非对映体
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.76(1H，d，J＝8.3Hz)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，7.36-7.32(6H，m)，6.72(1H，t，J＝5.1Hz)，5.69(1H，d，J＝2.9Hz)，5.02(2H，s)，4.74(1H，m)、4.04-3.86(3H，m)、3.00(3H，s)、2.81(3H，s)、2.89-2.81(2H，m)，2.18(2H，t，J＝7.5Hz)，1.84(1H，m)，1.70-1.16(10H，m)，1.37(9H，s)，1.36(9H，s)，0.87(3H，d，J＝6.3Hz)，0.85(3H，d，J＝6.8Hz)。
m.p.：59～61℃。质谱(FAB(+))：m/z 736(M+H)+。
第二个洗脱出的非对映体
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，7.41(1H，d，J＝7.8Hz)，7.37-7.31(5H，m)，6.72(1H，t，J＝5.9Hz)，5.96(1H，d，J＝5.6Hz)，5.03(2H，ABq，J＝12.4Hz)，4.80(1H，dt，J＝3.8，9.5Hz)，4.11-3.99(2H，m)，3.88(1H，m)，3.02(3H，s)，2.83(3H，s)，2.85-2.79(2H，m)，2.21(2H，t，J＝8.1Hz)，1.88(1H，m)，1.70(1H，m)，1.61-1.00(9H，m)，1.38(9H，s)，1.35(9H，s)，0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，0.86(3H，d，J＝6.8Hz)。
m.p.：155～157℃。质谱(FAB(+))：m/z 736(M+H)+。
实施例5
得到下式化合物，为非对映异构体混合物。
Figure C0180347400351
1H-NMR(DMS0-d6)δ：7.77 & 7.74(1H，d，J＝7.8，8.8Hz)，7.58-7.26(7H，m)，6.72(1H，m)，5.95 & 5.81(1H，d，J＝6.6，5.8Hz)，5.05-4.97(2H，m)，4.83-4.67(1H，m)，4.14-3.86(3H，m)，3.05 & 3.02(3H，s)，2.86-2.56(2H，m)，2.83 & 2.82(3H，s)，2.21-2.15(4H，m)，1.93-1.77(2H，m)，1.73-1.56(2H，m)，1.44-1.09(6H，m)，1.41-1.35(27H，m)。
m.p.：58～60℃。质谱(FAB(+))：m/z 808(M+H)+、830(M+Na)+。
实施例6
得到下式化合物，为非对映异构体混合物。
Figure C0180347400352
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.78 & 7.79(1H，d，J＝8.8 & 8.0Hz)，7.53 & 7.41(1H，d，J＝9.2 & 8.0Hz)，7.35-7.25(7H，m)，6.83-6.69(2H，m)，5.86 & 5.72(1H，d，J＝5.6 & 6.0Hz)，5.01(2H，s)，5.04-5.01(1H，m)，4.02-3.80(3H，m)，3.02 & 2.98(3H，s)，2.80 & 2.78(3H，s)，2.90-2.75(2H，m)，2.60-2.49(1H，m)，2.40-2.20(3H，m)，1.90-0.95(6H，m)，1.37(9H，s)，1.35(9H，s)。m.p.：88～91℃。质谱(FAB(+))：m/z 737(M+H)+、759(M+Na)+。
实施例7
得到下式化合物，为非对映异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.77 & 7.68(1H，d，J＝8.3 & 8.0Hz)，7.57-7.24(7H，m)，6.78-6.63(2H，m)，5.95 & 5.72(1H，d，J＝5.8Hz)，5.07-4.96(2H，m)，4.77-4.61(1H，m)，4.12-3.84(3H，m)，3.03 & 3.00(3H，s)，2.89-2.80(4H，m)，2.83 & 2.82(3H，s)，2.19(2H，m)，1.93-0.99(14H，m)，1.35-1.38(27H，s×3)。
质谱(FAB(+))：m/z 851(M+H)+、873(M+Na)+。
状态：泡沫状物质
实施例8
得到下式化合物，为非对映异构体混合物。
1H-NMR(DMS0-d6)δ：7.63(1H，t，J＝5.9Hz)，7.45-7.20(7H，m)，6.80-6.65(1H，m)，5.83 & 5.76(1H，d，J＝6.1，5.6Hz)，5.03 & 5.02(2H，s)，4.10-3.93(2H，m)，3.85(1H，m)，3.02(2H，m)，2.84(2H，m)，2.18(2H，m)，1.95-1.59(2H，m)，1.58-1.06(8H，m)，1.38 & 1.36 & 1.35(18H，s×2)，0.82 & 0.80(3H，t，J＝7.3Hz)。
m.p.：73～75℃。质谱(FAB(+))：m/z 659(M+Na)+。
实施例9
合成下式化合物并分离其非对映异构体。
第一个洗脱出的非对映体
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.62(1H，s)，7.68(2H，d.J＝7.8Hz)，7.62(1H，d，J＝6.4Hz)，7.42(1H，d，J＝8.1Hz)，7.36-7.27(7H，m)，7.06(1H，t，J＝7.5Hz)，6.69(1H，t，J＝5.0Hz)，6.05(1H，d，J＝5.8Hz)，5.02(2H，ABq，J＝12.6Hz)，4.17-4.00(3H，m)，2.91-2.82(2H，m)，2.21(2H，t，J＝7.8Hz)，1.94-1.81(1H，m)，1.76-1.62(1H，m)，1.56-1.01(6H，m)，1.38(9H，s)，1.34(9H，s)。
m.p.：150～153℃。质谱(FAB(+))：m/z 671(M+H)+、693(M+Na)+。
第二个洗脱出的非对映体
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.51(1H，s)，7.61(2H，d.J＝7.6Hz)，7.48(1H，d，J＝9，0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.3Hz)，7.35-7.24(7H，m)，7.04(1H，t，J＝7.4Hz)，6.75(1H，m)，6.00(1H，d，J＝5.6Hz)，4.99(2H，s)4.13-3.93(3H，m)，2.90-2.85(2H，m)，2.10(2H，t，J＝7.8Hz)，1.86-1.76(1H，m)，1.66-1.57(1H，m)，1.48-1.12(6H，m)，1.36(9H，s)，1.33(9H，s)。
m.p.：146～147℃。质谱(FAB(+))：m/z 671(M+H)+、693(M+Na)+。
实施例10
得到下式化合物，为非对映异构体混合物。
Figure C0180347400371
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.21(1H，t，J＝6.1Hz)，7.95-7.19(12H，m)，6.75(1H，m)，5.87(1H，d，J＝5.6Hz)，5.01(2H，s)，4.33(1H，dd，J＝6.8，15.2Hz)，4.19(1H，dd.J＝6.0，15.2Hz)，4.04-3.92(3H，m)，2.86(2H，m)，2.19(2H，m)，1.97-1.60(2H，m)，1.59-1.16(6H，m)，1.36(18H，s×2)。
m.p.：111～113℃。
实施例11
得到下式化合物，为非对映异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.81 & 7.73(1H，t，J＝5.7Hz)，7.45-7.15(12H，m)，6.71(1H，m)，5.86 & 5.76(1H，m)，5.01 & 5.01(2H，s)，4.07-3.94(2H，m)，3.84(1H，m)，3.30(2H，m)，2.86(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.8Hz)，2.18(2H，m)，1.94-1.59(2H，m)，1.56-1.01(6H，m)，1.36 & 1.35 & 1.32(18H，s×2)。
m.p.：82～85℃。质谱(FAB(+))：m/z 721(M+Na)+。
用以下所示方法合成其中R4为酰胺基或酰肼的通式(I)所示化合物。
实施例12
合成了下式化合物。
向实施例10得到的化合物5.60g(8.18mmol)中加入200ml 4N盐酸-乙酸乙酯溶液和100ml甲醇，在室温搅拌所获得的混合物3小时20分钟。蒸除溶剂后，向残渣中加入100ml饱和碳酸氢钠水溶液，达到PH＝8后，加入二碳酸二叔丁基酯2.65g(12.14mmol)的THF溶液100ml，在室温下搅拌17小时。反应完成后，加入乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后，蒸除溶剂，得到白色结晶4.42g(收率84％)。其中，将2g(3.18mmol)晶体溶于15ml THF中，在冰冷却下，向所获得的溶液中加入氢氧化锂一水合物144mg(3.43mmol)的水溶液1ml和甲醇1ml，在室温搅拌45分钟。反应完成后，向残渣中加入10％柠檬酸水溶液，调整至PH＝3，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，蒸除溶剂，得到1.4g(收率72％)泡状物质。在冰冷却下，向200mg(0.318mmol)泡状物质的THF溶液(5ml)中加入氯碳酸异丁酯43μl和N-甲基吗啉37μl，搅拌15分钟后，加入28％氨水30μl，再搅拌30分钟。反应完成后，加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水、5％碳酸氢钠水溶液、饱和盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，蒸除溶剂，得到目标化合物的非对映异构体混合物187mg(收率94％)，为白色粉末。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.35(0.4H，t，J＝6.2Hz)，8.21(0.6H，d，J＝6.0Hz)，7.60(0.4H，d，J＝8.8Hz)，7.52(12.6H，m)，6.83-6.67(2H，m)，5.88(0.4H，d，J＝5.1Hz)，5.82(0.6H，d，J＝5.4Hz)，5.03 & 5.01(2H，s)，4.38-3.88(5H，m)，2.93-2.74(2H，m)，2.24-2.03(2H，m)，1.93-1.66(2H，m)，1.60-1.16(6H，m)，1.37(9H，s)。
m.p.：138～141℃。质谱(FAB(+))：m/z 650(M+Na)+。
下面，按照与实施例12同样的方法，使用对应的胺，合成了实施例13～17的各目标化合物。
实施例13
得到了下式化合物，为非对映异构体。
1H-NMR(DMS0-d6)δ：8.35(0.4H，t，J＝6.1Hz)，8.22(0.6H，t，J＝6.1Hz)，7.78-7.17(13H，m)，6.80-6.66(1H，m)，5.88 & 5.80(1H，d，J＝5.8Hz)，5.08-4.94(2H，m)，4.38-3.86(5H，m)，2.92-2.74(2H，m)，2.54(3H，d，J＝4.4Hz)，2.29-2.01(2H，m)，1.95-0.98(8H，m)，1.37(9H，s)。
m.p.：147～149℃。质谱(FAB(+))：m/z 680(M+K)+。
实施例14
得到下式化合物，为非对映异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.34(0.4H，t，J＝6.1Hz)，8.21(0.6H，t，J＝6.0Hz)，7.58-7.06(12H，m)，6.79-6.66(1H，m)，5.85(0.6H，d，J＝5.6Hz)，5.80(0.4H，t，J＝5.4Hz)，5.03-5.01(2H，m)，4.34-3.94(5H，m)，2.91 & 2.89(3H，s)，2.79 & 2.78(3H，s)，2.89-2.73(2H，m)，2.35-2.21(2H，m)，1.92-1.66(2H，m)，1.58-1.01(6H，m)，1.37(9H，s)。
质谱(FAB(+))：m/z 656(M+H)+、678(M+Na)+。
状态：泡沫状物质
实施例15
得到下式化合物，为非对映异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.34(0.3H，t，J＝5.9Hz)，8.21(0.7H，t，J＝6.3Hz)，7.83-7.70(1H，m)，7.60-7.21(12H，m)，6.81-6.66(2H，m)，5.90(0.7H，d，J＝5.2Hz)，5.83(0.3H，d，J＝5.6Hz)，5.02 & 5.01(2H，s)，4.29-3.85(5H，m)，3.03-2.75(6H，m)，2.20-2.05(2H，m)，1.99-1.60(2H，m)，1.60-1.16(6H，m)，1.36(18H，s)。
m.p.：170～172℃。质谱(FAB(+))：m/z 793(M+Na)+。
实施例16
得到下式化合物，为非对映异构体混合物。
Figure C0180347400412
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.97(1H，brs)，8.38-8.30(1H，m)，8.25(1H，d，J＝6.8Hz)，7.60-7.19(11H，m)，6.77(1H，m)，5.97-5.74(1H，m)，5.04 & 5.01(2H，s)，4.34-4.20(2H，m)，4.19-3.94(3H，m)，2.90-2.67(2H，m)，2.48(3H，s)，2.40(3H，s)，2.15-1.95(2H，m)，1.94-0.95(8H，m)，1.37(9H，s)。
m.p.：123～125℃。质谱(FAB(+))：m/z 671(M+H)+、693(M+Na)+、709(M+K)+。
实施例17
得到下式化合物，为非对映异构体混合物。
Figure C0180347400421
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.86(1H，s)，8.35 & 8.23(1H，t，J＝6.1Hz)，7.62-7.14(14H，m)，6.72(3H，m)，5.89 & 5.81(1H，d，J＝5.5Hz)，5.06-4.98(2H，m)，4.34-3.94(5H，m)，3.06 & 3.05(3H，s)，2.96-2.71(2H，m)，2.31-2.10(2H，m)，1.98-1.62(2H，m)，1.60-1.21(7H，m)，1.37(9H，s)。
m.p.：170～173℃。质谱(FAB(+))：m/z 771(M+K)+。
实施例18
合成了下式化合物。
Figure C0180347400422
向实施例3得到的化合物100mg(0.130mmol)的二氯甲烷溶液3ml中加入Dess-Martin试剂83mg(0.195mmol)，在室温下搅拌15分钟。反应完成后，加入20％亚硫酸氢钠水溶液，搅拌5分钟，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水、5％碳酸氢钠水溶液、饱和盐水依次洗涤乙酸乙酯层后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，蒸除溶剂，残渣用硅胶柱色谱分离纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)，得到目标化合物56mg(收率56％)，为白色粉末。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.79(1H，d，J＝8.5Hz)，8.18(1H，d，J＝6.8Hz)，7.39(1H，d，J＝8.3Hz)，7.36-7.17(10H，m)，6.78(1H，t，J＝5.6Hz)，5.01(2H，ABq，J＝12.4Hz)，4.94(1H，dt，J＝7.0，8.3Hz)，4.85(1H，m)，4.05(1H，m)，2.98(1H，dd，J＝5.6，13.8Hz)，3.33(3H，s)，2.93(3H，s)，2.91(1H，dd，J＝9.0，13.7Hz)，2.88-2.74(2H，m)，2.25(2H，t，J＝8.0Hz)，1.91-1.64(2H，m)，1.39(9H，s)，1.37(9H，s)，1.34-1.15(6H，m)。
m.p.：102～104℃。质谱(FAB(+))：m/z 768(M+H)+、806(M+K)+。
下面，按照与实施例18同样的方法，合成了实施例19～33的各目标化合物。
实施例19
Figure C0180347400431
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.64(1H，d，J＝8.3Hz)，8.24(1H，d，J＝6.6Hz)，7.41(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39-7.26(5H，m)，6.76(1H，t，J＝5.0Hz)，5.02(2H，ABq，J＝12.7Hz)，4.95(1H，m)，4.75(1H，m)，4.07(1H，m)，3.03(3H，s)，2.87(2H，m)，2.83(3H，s)，2.26(2H，t，J＝7.8Hz)，1.94-1.19(11H，m)，1.39(9H，s)，1.36(9H，s)，0.89(3H，d，J＝6.6Hz)，0.86(3H，d，J＝6.6Hz)。
m.p.：119～122℃。质谱(FAB(+))：m/z 734(M+H)+、756(M+Na)+。
实施例20
1H-NMR(DMS0-d6)δ：8.64(1H，d，J＝8.3Hz)，8.25(1H，d，J＝6.8Hz)，7.41(1H，d，J＝8.3Hz)，7.35-7.27(5H，m)，6.76(1H，t，J＝4.5Hz)，5.01(2H，ABq，J＝12.5Hz)，4.96(1H，m)，4.80(1H，m)，4.07(1H，m)，3.05(3H，s)，2.92-2.88(2H，m)，2.93(3H，s)，2.31-2.16(4H，m)，1.99-1.65(4H，m)，1.55-1.24(6H，m)，1.39(18H，s×2)，1.36(9H，s)。
m.p.：127～130℃。质谱(FAB(+))：m/z 806(M+H)+、828(M+Na)+。
实施例21
Figure C0180347400442
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.89(1H，t，J-8.6Hz)，8.25(1H，d，J＝6.8Hz)，7.41(1H，d，J＝8.3Hz)，7.36-7.32(6H，m)，6.86(1H，m)，6.77(1H，m)，5.02-4.95(4H，m)，4.05(1H，m)，3.02(3H，s)，2.87-2.81(2H，m)，2.81(3H，s)，2.61(1H，dd，J＝7.3，15.4Hz)，2.36(1H，dd，J＝6.6，15.2Hz)，2.23-2.18(2H，m)，1.91-1.68(3H，m)，1.51-1.20(5H，m)，1.39(9H，s)，1.36(9H，s)。
m.p.：122～124℃。质谱(FAB(+))：m/z 735(M+H)+、757(M+Na)+。
实施例22
Figure C0180347400451
1H-NMR(DMS0-d6)δ：8.57(1H，d，J＝8.1Hz)，8.25(1H，d，J＝6.6Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35-7.25(5H，m)，6.75(2H，t，J＝5.1Hz)，5.01(2H，ABq，J＝13.0Hz)，4.98-4.91(1H，m)，4.72-4.61(1H，m)，4.08(1H，dt，J＝8.3，5.4Hz)，3.05(3H，s)，2.93-2.83(4H，m)，2.83(3H，s)，2.24(2H，t，J＝8.3Hz)，1.99-0.80(14H，m)，1.39(9H，s)，1.36(18H，s×2)。
m.p.：152～155℃。质谱(FAB(+))：m/z 849(M+H)+。
实施例23
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.68(1H，t，J＝6.1Hz)，8.26(1H，d，J＝6.6Hz)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)，7.35-7.31(5H，m)，6.76(1H，t，J＝5.5Hz)，5.01(2H，ABq，J＝12.7Hz)，4.92-4.87(1H，m)，4.09-4.02(1H，m)，3.10-3.04(2H，m)，2.93-2.82(2H，m)，2.25(2H，t，J＝8.1Hz)，1.92-1.16(10H，m)，1.39(9H，s)，1.36(9H，s)，0.82(3H，t，J＝7.4Hz)。
m.p.：131～133℃。质谱(FAB(+))：m/z 673(M+K)+。
实施例24
Figure C0180347400461
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.58(1H，s)，8.41(1H，d，J＝6.1Hz)，7.79(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.1Hz)，7.40-7.25(7H，m)，7.13(1H.t，J＝7.3Hz)，6.77(1H，m)，5.01(2H，ABq，J＝12.7Hz)，5.01(1H，m)，4.08(1H，m)，2.90(2H，m)，2.26(2H，t，J＝7.8Hz)，1.95-1.65(3H，m)，1.64-1.49(1H，m)，1.48-1.10(4H，m)，1.38(9H，s)，1.36(9H，s)。
m.p.：134～136℃。
实施例25
Figure C0180347400462
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.24(1H，t，J＝6.3Hz)，8.30(1H，d，J＝6.6Hz)，7.41(1H，d，J＝8.3Hz)，7.36-7.21(10H，m)，6.77(1H，t，J＝5.4Hz)，5.01(2H，ABq，J＝12.7Hz)，4.96-4.90(1H，m)，4.32(2H，dq，J＝6.2，14.9Hz)，4.08(1H，dt，J＝6.0，8.6Hz)，2.92-2.83(2H，m)，2.25(2H，t，J＝8.0Hz)，1.91-1.15(8H，m)，1.38(9H，s)，1.36(9H，s)。
m.p.：130～132℃。质谱(FAB(+))：m/z 705(M+Na)+。
实施例26
Figure C0180347400471
1H-NMR(DMS0-d6)δ：8.76(1H，t，J＝5.9Hz)，8.24(1H，d，J＝6.4Hz)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40-7.16(10H，m)，6.77(1H，t，J＝4.9Hz)，5.01(2H，ABq，J＝12.7Hz)，4.91(1H，m)，4.06(1H，m)，3.35(2H，m)，2.88(2H，m)，2.75(2H，m)，2.25(2H，t，J＝7.9Hz)，1.93-1.08(8H，m)，1.38(9H，s)，1.37(9H，s)。
m.p.：148～150℃。质谱(FAB(+))：m/z 697(M+H)+。
实施例27
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.25(1H，t，J＝6.3Hz)，8.29(1H，d，J＝6.8Hz)，7.41-7.24(12H，m)，6.77-6.70(2H，m)，5.02(2H，s)，5.02-4.97(1H，m)，4.34(2H，dq，J＝6.4，12.7Hz)，4.12-4.04(1H，m)，2.88-2.84(2H，m)，2.20-2.02(2H，m)，1.95-1.58(2H，m)，1.57-1.10(6H，m)，1.36(9H，s)。
m.p.：193～195℃。质谱(FAB(+))：m/z 664(M+K)+。
实施例28
Figure C0180347400481
1H-NMR(DMS0-d6)δ：9.24(1H，t，J＝6.1Hz)，8.28(1H，t，J＝6.0Hz)，7.70(1H，brs)，7.43-7.18(11H，m)，6.76(1H，m)，5.02(2H，s)5.00-4.92(1H，m)，4.37-4.24(2H，m)，4.11-3.98(1H，m)，2.93-2.79(2H，m)，2.54(3H，d，J＝4.6Hz)，2.21-2.02(2H，m)，2.00-1.62(3H，m)，1.55-1.17(5H，m)，1.36(9H，s)。
m.p.：189～192℃。质谱(FAB(+))：m/z 640(M+H)+。
实施例29
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.24(1H，t，J＝6.2Hz)，8.31(1H，t，J＝6.4Hz)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35-7.22(10H，m)，6.76(1H，t，J＝5.1Hz)，5.01(2H，s)，5.05-4.97(1H，m)，4.37-4.26(2H，m)，4.08-4.00(1H，m)，2.92(3H s)，2.93-2.88(2H，m)，2.80(3H，s)，2.36-2.32(2H，m)，1.84-1.74(3H，m)，1.52-1.23(5H，m)，1.36(9H，s)。
m.p.：98～101℃。
实施例30
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.24(1H，t，J＝6.1Hz)，8.29(1H，d，J＝6.8Hz)，7.79(1H，t，J＝5.4Hz)，7.45-7.18(11H，m)，6.81-6.75(2H，m)，5.02(2H，s)，5.08-4.91(1H，m)，4.38-4.30(2H，m)，4.11-3.99(1H，m)，3.16-2.75(6H，m)，2.21-2.05(2H，m)，1.99-1.80(1H，m)，1.80-1.61(2H，m)，1.56-1.10(5H，m)，1.36(18H，s)。
m.p.：157～159℃。质谱(FAB(+))：m/z 769(M+H)+、791(M+Na)+。
实施例31
Figure C0180347400492
1H-NMR(CDCl2)δ：9.23(1H，t，J＝6.2Hz)，8.33-8.31(1H，m)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，7.39-7.22(10H，m)，6.80-6.66(1H，m)，5.02(2H，s)，5.05-4.90(1H，m)，4.32(2H，dq，J＝7.1，15.6Hz)，4.13-3.96(1H，m)，3.49-3.18(8H，m)，2.95-2.75(2H，m)，2.44-2.24(2H，m)，1.92-1.77(2H，m)，1.57-1.05(6H，m)，1.40(9H，s)，1.36(9H，s)。
m.p.：60～65℃。
实施例32
Figure C0180347400501
1H-NMR(DMS0-d6)δ：12.20(1H，brs)，9.25(1H，m)，8.35(1H，s)，7.70-7.20(11H，m)，6.70(1H，brs)，5.20-4.85(3H，m)，4.35(2H，m)，4.25(1H，m)，3.20(6H，s)，2.85(2H，m)，2.25(2H，m)，1.98-0.98(8H，m)，1.35(9H，s)。
状态：泡沫状物质
实施例33
Figure C0180347400502
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.88(1H，s)，9.28-9.14(1H，m)，8.31(1H，d，J＝6.8Hz)，7.42(1H，J＝8.1Hz)，7.37-7.15(13H，m)，6.83-6.65(3H，m)，5.04& 5.02(2H，s)，4.98-4.91(1H，m)，4.34(2H，dq，J＝5.4，11.5Hz)，4.13-3.99(1H，m)，3.06(3H，s)，2.93-2.79(2H，m)，2.37-2.14(2H，m)，1.99-1.63(3H，m)，1.56-1.24(5H，m)，1.36(9H，s)。
m.p.：147～150℃。质谱(FAB(+))：m/z 731(M+H)+、753(M+Na)+。
实施例34
     合成了下式化合物
向实施例18得到的化合物40mg(0.052mmol)中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液2ml，在室温搅拌2小时。向反应液中加入无水乙醚20ml，将所生成的白色沉淀20ml过滤收集，用无水乙醚洗涤沉淀物，得到目标化合物23mg(收率65％)，为白色粉末。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.12(1H，brs)，8.84(1H，d，J＝8.6Hz)，8.25(1H，t，J＝6.0Hz)，7.73(3H，m)，7.47(1H，d，J＝7.6Hz)，7.45-7.15(10H，m)，5.00(2H，ABq，J＝12.5Hz)，4.95-4.90(2H，m)，4.05(1H，dt，J＝7.3，7.6Hz)，2.96(2H，dq，J＝3.6，13.9Hz)，2.92(3H，s)，2.81(3H，s)，2.65(2H，m)，2.27(2H，m)，1.91-1.64(2H，m)，1.60-1.07(6H，m)。
m.p.：130～132℃。质谱(FAB(+))：m/z 612(M+H)+。
下面，使用实施例19～33得到的对应化合物，用与实施例34同样的方法，合成了实施例35～49的各目标化合物。
实施例35
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.14(1H，brs)，8.67(1H，d，J＝8.3Hz)，8.35(1H，d，J＝7.1Hz)，7.82(3H，m)，7.46(1H，d，J＝8.0Hz)，7.37-7.30(5H，m)，5.10-4.87(3H，m)，4.72(1H，dt，J＝4.2，10.1Hz)，4.06(1H，m)，3.02(3H，s)，2.83(3H，s)，2.80-2.65(2H，m)，2.37-2.23(2H，m)，2.00-1.13(11H，m)，0.89(3H，d，J＝6.6Hz)，0.87(3H，d，J＝6.6Hz)。
质谱(FAB(+))：m/z 578(M+H)+。
状态：泡沫状物质
实施例36
Figure C0180347400522
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.14(2H，brs)，8.65(1H，d，J＝8.1Hz)，8.37(1H，d，J＝6.8Hz)，7.82(3H，m)，7.45(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42-7.28(5H，m)，5.01(2H，ABq，J＝12.7Hz)，4.97(1H，m)，4.75(1H，m)，4.06(1H，m)，3.05(3H，s)，2.84(3H，s)，2.77(2H，m)，2.37-2.21(4H，m)，1.98-1.34(10H，m)。
质谱(FAB(+))：m/z 594(M+H)+。
状态：泡沫状物质
实施例37
Figure C0180347400531
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.92 & 8.88(1H，d，J＝8.5，7.8Hz)，8.36(1H，d，J＝7.1Hz)，7.91(3H，m)，7.49-7.25(7H，m)，6.88(1H，brs)，5.12-4.90(3H，m)，4.15-3.93(2H，m)，3.02(3H，s)，2.81(3H，s)，2.80-2.19(6H，m)，2.07-1.16(8H，m)。
质谱(FAB(+))：m/z 579(M+H)+。
状态：泡沫状物质
实施例38
Figure C0180347400532
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.11(1H，d，J＝6.8Hz)，8.76(1H，d，J＝7.8Hz)，7.98(6H，m)，7.47-7.28(7H，m)，5.05-4.90(3H，m)，4.66(1H，m)，3.52(3H，s)，2.86(3H，s)，2.74(4H，m)，2.50-2.20(2H，m)，2.05-1.20(14H，m)。
质谱(FAB(+))：m/z 593(M+H)+。
状态：泡沫状物质
实施例39
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.11(1H，brs)，8.73(1H，t，J＝6.10Hz)，8.34(1H，d，J＝6.6Hz)，7.74(3H，m)，7.45(1H，d，J＝7.8Hz)，7.39-7.29(5H，m)，5.01(2H，ABq，J＝12.4Hz)，5.00-4.92(1H，m)，4.09-4.04(1H，m)，3.12-3.03(2H，m)，2.83-2.71(2H，m)，2.29(2H，t，J＝8.0Hz)，1.93-1.30(10H，m)，0.82(3H，t，J＝7.4Hz)。
m.p.：173～175℃(分解)。质谱(FAB(+))：m/z 479(M+H)+。
实施例40
Figure C0180347400542
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.13(1H，s)，10.62(1H，s)，8.49-8.47(1H，m)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.76-7.62(3H，m)，7.48(1H，d，J＝7.6Hz)，7.40-7.28(7H，m)，7.14(1H，t，J＝7.4Hz)，5.09-5.00(1H，m)，5.01(2H，Abq，J＝12.9Hz)，4.13-4.05(1H，m)，2.85-2.74(2H，m)，2.31(2H，t，J＝8.3Hz)，1.95-1.29(8H，m)。
m.p.：172～175℃(分解)。
实施例41
Figure C0180347400551
1H-NMR(DMS0-d6)δ：12.12(1H，brs)，9.30(1H，t，J＝6.4Hz)，8.39(1H，d，J＝6.6Hz)，7.76(3H，m)，7.46(1H，d，J＝7.8Hz)，7.39-7.22(10H，m)，5.01(2H，ABq，J＝12.4Hz)，4.97-4.95(1H，m)，4.32(2H，dq，J＝6.6，14.9Hz)，4.07(1H，dq，J＝5.8，8.5Hz)，2.76-2.67(2H，m)，2.30(2H，t，J＝8.1Hz)，1.94-1.22(8H，m)。
m.p.：172～174℃。质谱(FAB(+))：m/z 527(M+H)+。
实施例42
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.12(1H，brs)，8.82(1H，t，J＝5.8Hz)，8.33(1H，d，J＝6.6Hz)，7.86-7.69(3H，m)，7.45(1H，d，J＝8.0Hz)，7.41-7.19(10H，m)，5.01(2H，ABq，J＝12.7Hz)，4.97-4.91(1H，m)，4.07(1H，dt，J＝8.0，5.6Hz)，2.53-2.50(2H，m)，2.80-2.76(4H，m)，2.29(2H，t，J＝7.9Hz)，1.94-1.18(8H，m)。
m.p.：148～151℃(分解)。质谱(FAB(+))：m/z 541(M+H)+。
实施例43
Figure C0180347400561
1H-NMR(DMS0-d6)δ：9.28(1H，t，J＝6.5Hz)，8.38(1H，d，J＝6.8Hz)，7.93-7.74(3H，brs)，7.42(1H，d，J＝8.0Hz)，7.37-7.24(11H，m)，6.77(1H，brs)，5.01(2H，s)，5.03-4.98(1H，m)，4.32(2H，dq，J＝6.4，14.9Hz)，4.13-4.00(1H，m)，2.84-2.62(2H，m)，2.30-1.19(10H，m)。
m.p.：183～185℃(分解)。质谱(FAB(+))：m/z 526(M+H)+。
实施例44
Figure C0180347400562
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.28(1H，t，J＝6.4Hz)，8.38(1H，d，J＝6.8Hz)，7.88(3H，brs)，7.74(1H，q，J＝4.5Hz)，7.43(1H，d，J＝7.8Hz)，7.37～7.22(10H，m)，5.04-4.99(1H，m)，5.02(2H，s)，4.32(2H，dq，J＝6.4，15.0Hz)，4.04(1H，dt，J＝5.1，8.6Hz)，2.82-2.72(2H，m)，2.55(3H，d，J＝4.6Hz)，2.25-2.05(2H，m)，2.01-1.13(8H，m)。
m.p.：157～159℃(分解)。质谱(FAB(+))：m/z 540(M+H)+。
实施例45
Figure C0180347400571
1H-NMR(DMS0-d6)δ：9.28(1H，t，J＝6.3Hz)，8.43(1H，d，J＝6.6Hz)，7.87(3H m)，7.47(1H，q，J＝7.8Hz)，7.46-7.22(10H，m)，5.04-4.97(1H，m)，5.01(2H，ABq，J＝12.7Hz)，4.32(2H，dq，J＝6.0，14.5Hz)，4.10-4.06(1H，m)，2.93(3H，s)，2.80(3H，s)，2.83-2.71(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.8Hz)，1.91-1.24(8H，m)。
m.p.：137～140℃(分解)。质谱(FAB(+))：m/z 554(M+H)+。
实施例46
Figure C0180347400572
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.28(1H，t，J＝6.2Hz)，8.42(1H，d，J＝6.6Hz)，8.11(1H t，J＝5.0Hz)，8.00(3H，brs)，7.90(3H，brs)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，7.36-7.24(10H，m)，5.02(2H，s)，5.10-4.94(1H，m)，4.32(2H，dq，J＝6.6，15.4Hz)，4.11-4.03(1H，m)，3.41-3.27(2H，m)，2.89-2.79(2H，m)，2.79-2.60(2H，m)，2.30-2.11(2H，m)，1.99-1.84(1H，m)，1.84-1.75(1H，m)，1.66-1.20(6H，m)。
m.p.：180～185℃(分解)。质谱(FAB(+))：m/z 569(M+H)+。
实施例47
Figure C0180347400581
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.39(2H，brs)，9.28(1H，t，J＝6.5Hz)，8.46(1H，d，J＝6.8Hz)，m)，7.91(3H，m)，7.46(1H，d，J＝8.0Hz)，7.36-7.19(10H，m)，5.02(2H，s)，5.09-4.91(1H，m)，4.33(2H，dq，J＝6.8，15.4Hz)，4.08-4.02(1H，m)，3.76-3.55(4H，m)，3.17-2.95(4H，m)，2.83-2.75(2H，m)，2.45-2.31(2H，m)，1.94-1.05(8H，m)。
m.p.：168～171℃(分解)。质谱(FAB(+))：m/z 595(M+H)+。
实施例48
Figure C0180347400582
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.28(1H，t，J＝6.3Hz)，8.43(1H，d，J＝6.6Hz)，7.87(3H brs)，7.47(1H，q，J＝7.8Hz)，7.46-7.22(10H，m)，5.04-4.97(1H，m)，5.01(2H，ABq，J＝12.7Hz)，4.32(2H，m)，4.10-4.06(1H，m)，2.93(3H，s)，2.80(3H，s)，2.83-2.71(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.8Hz)，1.91-1.24(8H，m)。
m.p.：131～133℃。质谱(FAB(+))：m/z 569(M+H)+。
实施例49
Figure C0180347400591
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.90(1H，s)，9.28(1H，t，J＝5.6Hz)，8.37-8.32(1H，m)，7.80-7.62(3H m)，7.45(1H，d，J＝7.8Hz)，7.40-7.10(13H，m)，6.73(2H，d，J＝7.1Hz)，5.03(2H，s)，5.03-4.98(1H，m)，4.32(2H，dq，J＝6.8，15.2Hz)，4.13-4.00(1H，m)，3.06(3H，s)，2.83-2..67(2H，m)，2.36-2.17(2H，m)，2.03-1.67(3H，m)，1.63-1.25(6H，m)。
m.p.：153～155℃。质谱(FAB(+))：m/z 631(M+H)+。
制剂例1  口腔用软膏剂
实施例1的本发明化合物1          1.0
白色凡士林                      10
聚丙烯酸钠                      3.0
液体石蜡                        余量
总量                            100.0(重量％)
通过常规方法，以上述比例配制了口腔用软膏剂。
制剂例2  牙粉剂
磷酸氢钙                        42
甘油                            19
爱兰苔胶                        0.9
十二烷基硫酸钠                  1.2
糖精                            1.0
实施例12中获得的本发明化合物12  1.0
对羟基苯甲酸丁基酯                   0.005
香料                                 1.0
水                                   余量
总量                                 100.0(重量％)
通过常规方法，按照上述混合比例配制了牙粉剂。
制剂例3  糖锭剂
阿拉伯胶                             6.0
葡萄糖                               72.0
乳糖                                 19.0
在实施例34中获得的本发明化合物34     1.5
单氟磷酸钠                           0.7
香料                                 1.0
水                                   余量
总量                                 100.0(重量％)
通过常规方法，按照上述混合比例配制了糖锭剂。
制剂例4  口香糖
聚乙酸乙烯酯                         20.0
聚异丁烯                             3.0
碳酸钙                               2.0
山梨糖醇                             55.0
甘露糖醇                             15.0
在实施例39中获得的本发明化合物39     4.0
香料                                 1.0
总量                                 100.0(重量％)
通过常规方法，按照上述混合比例配制了口香糖。
制剂例5  含漱剂
乙醇                                 20.0
聚氧乙烯(60)硬化蓖麻油               3.0
聚乙二醇                             2.0
甘油                                 10.0
糖精钠                               0.02
在实施例43中获得的本发明化合物43     0.5
香料                                 0.2
水                                   余量
总量                                 100.0(重量％)
通过常规方法，按照上述混合比例配制了含漱剂。
制剂例6  漱口剂
乙醇                                  30.0
聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐月桂酸酯        1.0
聚氧乙烯(40)硬化蓖麻油                0.5
氢氧化钠                              0.05
糖精钠                                0.05
在实施例46中获得的本发明化合物46      0.5
香料                                  0.5
水                                    余量
总量                                  100.0(重量％)
通过常规方法，按照上述混合比例配制了漱口剂。
试验例1  对KGP抑制活性的测定
使用Z-His-Glu-Lys-MCA为底物，按照生物化学期刊(JournalBiochemistry)，1998年，123卷，305-312记载的方法测量对KGP的抑制活性。具体地说，将50mM的L-半胱氨酸100μl、0.1M磷酸钠缓冲液(PH7.5)200μl、含有0.05％“Brij35”(商品名，Aldrich聚氧化乙烯(23)十二烷基醚)的12.3nM的KGP溶液20μl、蒸馏水80μl和本发明化合物的二甲亚砜溶液100μl混合，在37℃预保温5分钟。之后，加入含有20μM的Z-His-Glu-Lys-MCA的0.1％的二甲亚砜溶液500μl，然后在40℃保温10分钟。之后，加入含有10mM碘化乙酰胺的乙酸缓冲液(PH5.0)，使酶反应停止，测定在380nm激发的460nm的荧光强度(F)。作为对照，加入不含本发明化合物的二甲亚砜溶液100μl以代替化合物溶液，以与上文类似的方式测定荧光强度(F0)。通过下式算出酶抑制活性(％)：
酶抑制活性(％)＝[1-(F/F0)]×100
另外，作为对照，使用Z-Phe-Arg-MCA作为底物，通过生物化学期刊(Journal Biological chemistry)，1994年，269卷，21371-21378所记载的方法以与上文类似的方式测量针对Arg-gingipain(以下称为“RGP”)的抑制活性。
本申请化合物对KGP和RGP的酶抑制活性如表1所示。
                                            表1
  化合物(实施例序号)     浓度(mol/l)     酶抑制活性(％) 化合物(实施例序号)   浓度(mol/l)      酶抑制活性(％)
    KGP     RGP     KGP    RGP
    34     10-6     99.7     5.7     43     10-6     100.0     9.0
    10-9     40.6     -     10-9     93.8     -
    35     10-6     99.9     3.7     44     10-6     100.0     1.9
    10-9     50.6     -     10-9     97.3     -
    36     10-6     98.6     0.0     45     10-6     100.0     0.0
    10-9     38.4     -     10-9     93.7     -
    37     10-6     99.9     8.5     46     10-6     99.9     0.5
    10-9     59.6     -     10-9     99.9     -
    39     10-6     99.6     0.0     47     10-6     100.0     6.4
    10-9     71.9     -     10-9     98.5     -
    40     10-6     99.6     0.0     48     10-6     100.0     4.1
    10-9     71.3     -     10-9     98.2     -
    41     10-6     99.7     4.0     49     10-6     100.0     0.0
    10-9     81.8     -     10-9     99.0     -
    42     10-6     98.0     7.7
    10-9     67.0     -
从表1可判断出，本发明化合物可特异性且高活性地抑制KGP的酶活性。
本发明化合物通过特异性且高活性地抑制由革兰氏阴性厌氧性杆菌牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingbivalis)所产生的赖氨酰-gingipain(KGP)，可被用作例如牙周病的预防药或治疗药。

Claims (15)

1.通式(I)所示的肽化合物及其可药用的盐
式中，X表示-CHOH-或-CO-，
R1和R2独立为氢原子或有1-3个卤原子取代基的或未取代的C2-7的直链或支链低级烷氧羰基，
R3表示具有1或2个选自C1-4低级烷氧基、硝基或卤原子取代基的或未取代的苄氧羰基，
R4表示羟基、C1～6的直链或支链低级烷氧基、未取代的哌嗪基、有碳原子数为1～4的直链或支链低级烷基取代基的哌嗪基、或有碳原子数为2～5的直链或支链低级烷氧羰基取代基的哌嗪基、N-苄氧羰基哌嗪基或-NR7R8所示基团，式中，R7和R8独立表示氢原子、具有氨基或碳原子数为2～5的低级烷氧羰基氨基作为取代基的或未取代的碳原子数为1～6的直链或支链低级烷基或有1或2个碳原子数为1～4的直链或支链低级烷基取代基或苯基取代基的或未取代的氨基，
R5表示氨基酸的R基侧链，其为氢原子、甲基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、羟基甲基、1-羟基乙基、巯基甲基、2-甲基硫乙基、氨基甲酰基甲基、羧甲基、2-羧基乙基、2-氨基甲酰基乙基、4-氨基丁基、苄基或4-羟基苄基，其中在R基侧链上的所述氨基由C2-7直链或支链低级烷氧羰基保护或未保护，并且在R基侧链上的羧基由C1-6直链或支链低级烷基保护或未保护，
R6表示羟基、碳原子数为1～4的直链或支链低级烷氧基或-NR9R10所示基团，式中，R9和R10独立表示氢原子、碳原子数为1～6的直链或支链低级烷基、苯基、萘基、蒽基、苄基或苯乙基，m是0或l，n是4的整数。
2.权利要求1所述的肽化合物及其可药用的盐，其中X是-CO-。
3.权利要求1所述的肽化合物及其可药用的盐，其中，
R1和R2独立为氢原子或C2-7的直链或支链低级烷氧羰基，
R3是具有1或2个选自低级烷氧基、硝基或卤原子取代基的或未取代的苄氧羰基。
4.权利要求3所述的肽化合物及其可药用的盐，其中，
R4表示羟基、C1-6的直链或支链低级烷氧基、具有C1-4的直链或支链低级烷基取代基的或未取代的哌嗪基或-NR7R8所示基团，式中，R7和R8独立表示氢原子、具有氨基或碳原子数为2～5的低级烷氧羰基氨基作为取代基的或未取代的碳原子数为1～6的直链或支链低级烷基或有1或2个碳原子数为1～4的直链或支链低级烷基取代基或苯基取代基的或未取代的氨基，
R6表示羟基、碳原子数为1～4的直链或支链低级烷氧基或-NR9R10所示基团，式中，R9和R10独立表示氢原子、碳原子数为1～6的直链或支链低级烷基、苯基、苄基或苯乙基，n是4。
5.权利要求4所述的肽化合物及其可药用的盐，其中，m是0，R6表示羟基或-NR9R10所示基团，式中，R9和R10独立表示碳原子数为1～6的直链或支链低级烷基或苯乙基，或一个为氢原子另一个为苯乙基。
6.权利要求4所述的肽化合物及其可药用的盐，其中，
m是1，
R5表示氨基酸的R基侧链，其为异丁基、氨基甲酰基甲基、2-羧基乙基、4-氨基丁基或苄基，其中在R基侧链上的所述氨基由C2-7直链或支链低级烷氧羰基保护或未保护，并且在R基侧链上的羧基由C1-6直链或支链低级烷基保护或未保护，
R6表示-NR9R10所示基团，式中，R9和R10独立表示C1-6直链或支链低级烷基。
7.权利要求1所述的肽化合物及其可药用的盐，其中，
X表示-CO-，
R1和R2表示氢原子，
R3表示苄氧羰基，
R4表示羟基，
R5表示异丁基、氨基甲酰基甲基、2-羧基乙基、4-氨基丁基或苄基，
R6表示-NR9R10所示基团，式中，R9和R10表示甲基，m是1，n是4。
8.权利要求1所述的肽化合物及其可药用的盐，其中，
X表示-CO-，
R1和R2表示氢原子，
R3表示苄氧羰基，
R4表示羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、(2-氨基乙基)氨基、哌嗪基、1，1-甲基肼基或1-甲基-1-苯基肼基，R6表示正丙基氨基、苯基氨基、苄基氨基或苯乙基氨基，m是0，n是4。
9.通式(1)所示肽化合物及其可药用盐的制备方法，
式中，X表示-CHOH-或-CO-，
R1和R2独立为氢原子或有1-3个卤原子取代基的或未取代的C2-7的直链或支链低级烷氧羰基，
R3表示具有1或2个选自C1-4低级烷氧基、硝基或卤原子取代基的或未取代的苄氧羰基，
R4表示羟基、C1～6的直链或支链低级烷氧基、未取代的哌嗪基、有碳原子数为1～4的直链或支链低级烷基取代基的哌嗪基、或有碳原子数为2～5的直链或支链低级烷氧羰基取代基的哌嗪基、N-苄氧碳基哌嗪基或-NR7R8所示基团，式中，R7和R8独立表示氢原子、具有氨基或碳原子数为2～5的低级烷氧羰基氨基作为取代基的或未取代的碳原子数为1～6的直链或支链低级烷基或有1或2个碳原子数为1～4的直链或支链低级烷基取代基或苯基取代基的或未取代的氨基，
R5表示氨基酸的R基侧链，其为氢原子、甲基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、羟基甲基、1-羟基乙基、巯基甲基、2-甲基硫乙基、氨基甲酰基甲基、羧甲基、2-羧基乙基、2-氨基甲酰基乙基、4-氨基丁基、苄基或4-羟基苄基，其中在R基侧链上的所述氨基由C2-7直链或支链低级烷氧羰基保护或未保护，并且在R基侧链上的羧基由C1-6直链或支链低级烷基保护或未保护，
R6表示羟基、碳原子数为1～4的直链或支链低级烷氧基或-NR9R10所示基团，式中，R9和R10独立表示氢原子、碳原子数为1～6的直链或支链低级烷基、苯基、萘基、蒽基、苄基或苯乙基，m是0或1，n是4的整数，所述方法包括下述步骤(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)或(vii)：
(i)使通式(II)所示化合物：
Figure C018034740005C1
式中，n的定义同前，R1a表示氢原子或有1-3个卤原子取代基的或未取代的C2-7的直链或支链低级烷氧羰基，R2a表示有1-3个卤原子取代基的或未取代的C2-7的直链或支链低级烷氧羰基，R6a表示C1-4的直链或支链低级烷氧基；
与通式(III)所示化合物：
Figure C018034740006C1
式中，R3的定义同前，R4a表示羟基或C1-6的直链或支链低级烷氧基，发生缩合反应，制备通式(I-a)所示肽化合物及其可药用的盐：
Figure C018034740006C2
式中，R1a、R2a、R3、R4a、R6a和n的定义同前，
(ii)将上述通式(I-a)所示化合物通过碱水制备通式(I-b)所示肽化合物及其可药用的盐：
式中，R1a、R2a、R3、R4a、R6a和n的定义同前，
(iii)将上述通式(I-b)所示化合物与通式(IV)所示化合物发生缩合反应：
式中，R5和m的定义同前，R6b表示羟基、C1-4的直链或支链低级烷氧基或-NR9R10，式中，R9和R10的定义同前，但当m为0时，R6b不是羟基，以制备通式(I-c)所示肽化合物及其可药用的盐：
Figure C018034740007C2
式中，R1a、R2a、R3、R4a、R5、R6b、m和n的定义同前，
(iv)氧化上述通式(I-a)、(I-b)或(I-c)所示化合物以制备通式(I-d)所示肽化合物及其可药用的盐：
Figure C018034740007C3
式中，R1a、R2a、R3、R4a、R5、R6、m和n的定义同前，
(v)用酸处理上述通式(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)所示化合物以制备通式(I-e)所示肽化合物及其可药用的盐：
Figure C018034740007C4
式中，X、R1、R2、R3、R5、R6、m和n的定义同前，
(vi)使通式(I-f)所示化合物与低级烷醇、可带有取代基的哌嗪或NHR7R8所示的胺类，式中，R7和R8的定义同前，发生缩合反应：
式中，X、R1、R2、R3、R5、R6、m和n的定义同前，R4b表示羟基或C1-6的直链或支链低级烷氧基，以制备通式(I-g)所示肽化合物及其可药用的盐：
Figure C018034740008C2
式中，X、R1、R2、R3、R5、R6、m和n的定义同前，R4c表示C1-6的直链或支链低级烷氧基、具有C1-4的直链或支链低级烷基取代基或未取代的哌嗪基、或具有C2-5的直链或支链低级烷氧羰基取代基的哌嗪基或-NR7R8，式中，R7和R8定义同前，
(vii)使用取代的氧羰基导入试剂保护通式(I-h)所示化合物的氨基：
式中，X、R3、R4、R5、R6、m和n的定义同前，以制备通式(I-i)所示的肽化合物或其可药用的盐：
Figure C018034740009C1
式中，X、R3、R4、R5、R6、m和n的定义同前，R2b表示具有1-3个卤原子取代基或未取代的C2-7的直链或支链低级烷氧羰基。
10.含有权利要求1所述的通式(I)肽化合物或其可药用的盐作为有效成分的KGP抑制剂。
11.含有权利要求1所述的通式(1)的肽化合物或其可药用的盐作为有效成分的牙周病用药剂。
12.含有权利要求1所述的通式(1)的肽化合物或其可药用的盐以及可药用的载体的口腔用组合物。
13.权利要求1所述的肽化合物及其可药用盐的用途，用于制备权利要求10所述的KGP抑制剂。
14.权利要求1所述的肽化合物及其可药用盐的用途，用于制备权利要求11所述的牙周病用药剂。
15.权利要求1所述的肽化合物及其可药用盐的用途，用于制备权利要求12所述的口腔用组合物。
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