ES2224074T3 - Procedimiento para la preparacion de lamotrigina a partir de alfa-oxo-2,3-diclorofenilacetilamidino-aminoguanidino-hidrazona mediante reaccion del cierre de anillo. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de lamotrigina a partir de alfa-oxo-2,3-diclorofenilacetilamidino-aminoguanidino-hidrazona mediante reaccion del cierre de anillo.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I o de una sal suya farmacéuticamente tolerable, en el cual se lleva a cabo una reacción de cierre de anillo con un compuesto de la fórmula XII o una sal suya y, eventualmente, de la sal del compuesto de la fórmula I, obtenida en este caso, se libera la base libre y, en caso deseado, ésta se transforma en una sal farmacéuticamente tolerable.
Description
Procedimiento para la preparación de lamotrigina
a partir de
\alpha-oxo-2,3-diclorofenilacetilamidino-aminoguanidino-hidrazona
mediante reacción del cierre de anillo.
El presente invento se refiere a un procedimiento
para la preparación de lamotrigina, así como a los productos
intermedios empleados en este procedimiento.
Lamotrigina
(3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina)
tiene la fórmula I
Este compuesto, dado a conocer, por ejemplo, en
el documento EP-A-0 021 121, es
adecuado para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso
central, especialmente de epilepsia, siendo de uso común desde 1990
en numerosos países en medicamentos antiespasmódicos.
Hasta el momento, se dieron a conocer diferentes
procedimientos para la preparación de lamotrigina. A los
procedimientos dados a conocer en los documentos
EP-A-0 021 121,
EP-A-0 247 892,
EP-A-0963 980 y WO 00/35888 les es
común que el cierre del anillo de
2-(2,3-diclorofenil)-2-(guanidinilimino)acetonitrilo
(fórmula II) es la etapa final de la síntesis.
El compuesto de la fórmula II necesario para la
reacción de cierre del anillo se puede obtener por diferentes vías.
El siguiente esquema de reacción esquema-tiza la
secuencia de la reacción dada a conocer en el documento
EP-A-0 963 980:
Los procedimientos para la preparación de
lamotrigina a través de una reacción de cierre de anillo con un
compuesto de la fórmula II, dados a conocer en las solicitudes de
patente anteriormente citadas, discrepan en algunas etapas de la
secuencia de la reacción representada anteriormente. Sin embargo,
les es común que el compuesto de la fórmula II se obtiene por la
reacción de cianuro de 2,3-diclorobenzoilo (fórmula
VI) con aminoguanidina. Conforme a estas solicitudes de patente, el
cianuro de 2,3-diclorobenzoilo es accesible a partir
de cloruro de 2,3-diclorobenzoilo (fórmula V), por
reacción con cianuro de cobre.
La vía de síntesis para la preparación de
lamotrigina, anteriormente descrita, tiene la desventaja de que el
cianuro de 2,3-diclorobenzoilo (fórmula VI)
necesario en la síntesis del compuesto II, sólo se obtiene en forma
oleosa, apenas capaz de ser purificado y, además, este compuesto es
inestable y tiende a la formación de dímeros. Aparte de esto, el
cianuro de cobre necesario para la síntesis del cianuro de
2,3-diclorobenzoilo (fórmula VI) es relativamente
caro.
Además de ello, en la síntesis del cianuro de
2,3-diclorobenzoilo (fórmula VI) precipita el
anhídrido del ácido 2,3-diclorobenzoico como
impureza. Conforme al documento
EP-A-0 963 980, en la subsiguiente
secuencia de la reacción este anhídrido puede reaccionar con
lamotrigina para dar un compuesto de la fórmula VII
la cual representa un impureza no
deseable. Como impureza adicional no deseable, el documento
EP-A-0 963 980 cita un compuesto de
la fórmula
VIII
que se origina por hidrólisis de
lamotrigina bajo condiciones alcalinas. Por lo tanto, algunas de las
vías de síntesis para la preparación de lamotrigina, citadas en las
anteriores solicitudes de patente, también son por ello
desventajosas, puesto que la reacción de cierre del anillo del
compuesto de la fórmula II se lleva a cabo en un medio fuertemente
alcalino, de modo que ya durante la síntesis de lamotrigina se puede
originar por hidrólisis la impureza VIII no
deseada.
Una síntesis alternativa de lamotrigina se da a
conocer en el documento WO 96/20934. Aquí, la reacción de cierre del
anillo se lleva a cabo con un compuesto análogo al compuesto de la
fórmula II, el cual en lugar del grupo cianuro contiene un grupo
amida de ácido. Esta reacción de cierre del anillo tiene que ser
inducida fotoquímicamente. Sin embargo, técnicamente esto siempre va
unido a problemas.
El documento WO 96/20935 da a conocer un
procedimiento para la preparación de lamotrigina a partir de
6-(2,3-diclorofenil)-3-metiltio-5-cloro-1,2,4-triazina.
Al elaborar posteriormente este procedimiento se pudieron detectar
también en la mezcla de reacción mediante HPLC, junto a lamotrigina,
mayores cantidades de productos secundarios desconocidos.
Por consiguiente, sigue existiendo una necesidad
de procedimientos con los cuales se puedan obtener lamotrigina
industrialmente, de forma los más económica posible y, a ser
posible, con gran pureza.
Por consiguiente, un objeto del presente invento
consistía en poner a disposición un procedimiento para la
preparación de lamotrigina, que supere las desventajas anteriormente
citadas.
Sorprendentemente se encontró, ahora, que
lamotrigina se puede obtener en gran pureza mediante la reacción de
cierre de anillo a partir de un compuesto intermedio no descrito
hasta el momento.
Por consiguiente, el presente invento se refiere
a un procedimiento para la preparación de lamotrigina o de una sal
suya farmacéuticamente tolerable, en donde con un compuesto de la
fórmula XII
o una sal suya se lleva a cabo una
reacción de cierre de anillo y, eventualmente, a partir de la sal
del compuesto de la fórmula I, obtenida en este caso, se libera la
base libre y, en caso deseado, ésta se transforma en una sal
farmacéuticamente
tolerable.
Conforme al invento, por la reacción de cierre de
anillo con el compuesto XII para dar lamotrigina, ésta se obtiene
bajo condiciones suaves con gran rendimiento y pureza
particularmente elevada. A ello hay que añadir, que el compuesto de
la fórmula XII es fácilmente accesible a través de una vía de
síntesis simple, y se puede purificar bien por cristalización. Por
la elevada pureza del educto, frente a las reacciones conocidas, en
la reacción de cierre de anillo conforme al invento se puede
alcanzar una pureza particularmente elevada de la lamotrigina
deseada, hasta una pureza necesaria para medicamentos, sin la
necesidad de complejas etapas de purificación. Especialmente, en la
lamotrigina preparada según el procedimiento conforme al invento no
se detectaron las impurezas de las fórmulas VII y VIII citadas en
el documento EP-A-0 963 980.
La reacción de cierre de anillo se puede llevar a
cabo bajo condiciones suaves por calentamiento, por ejemplo a una
temperatura en el intervalo de 100º-170ºC, preferentemente
130º-170ºC. Preferentemente, la reacción de cierre de anillo se
lleva a cabo en solución. Como disolvente para el compuesto de la
fórmula XII son adecuados todos los disolventes orgánicos, que no
tengan una influencia negativa sobre la reacción, preferentemente
dimetil-sulfóxido o dimetilformamida.
Particularmente preferidos son los disolventes que hierven en el
intervalo de temperaturas deseado, pudiendo tener lugar entonces la
reacción a reflujo, a la temperatura de ebullición del disolvente.
Para ajustar una temperatura de ebullición deseada se pueden emplear
también mezclas de disolventes, por ejemplo de dimetilsulfóxido o
dimetilformamida con benceno, tolueno o xileno. Como disolvente, se
emplea preferentemente dimetilformamida.
La reacción de cierre de anillo se debería llevar
a cabo bajo exclusión de agua o, al menos, esencialmente bajo
exclusión de agua.
La reacción de cierre de anillo se puede llevar a
cabo con la base libre del compuesto de la fórmula XII o con una sal
por adición de ácido de este compuesto. Como sal por adición de
ácido es preferido el dihidrocloruro. Si la reacción de cierre de
anillo se lleva a cabo con una sal por adición de ácido, se obtiene
como producto la sal por adición de ácido de lamotrigina. En este
caso, si se desea, se puede obtener la base libre de lamotrigina,
con rendimiento casi cuantitativo, de una manera conocida por el
experto en la materia, por ejemplo con lejía de sosa acuosa en
dimetilformamida.
La duración de la reacción necesaria para la
reacción de cierre del anillo depende de las condiciones del
procedimiento y, especialmente, de la temperatura a la cual se lleva
a cabo la reacción. Se puede situar, por ejemplo, en el espacio de
1-24 horas. Un tiempo de duración óptimo puede ser
determinado fácilmente por el experto en la materia.
En una forma de ejecución preferida del
procedimiento conforme al invento, el compuesto de la fórmula XII
necesario para la reacción de cierre del anillo se obtiene por
reacción de un compuesto de la fórmula XI,
en donde R representa un radical
alquilo, arilo o aralquilo, de cadena lineal, ramificado o cíclico,
eventualmente sustituido, o una sal suya, con aminoguanidina o una
sal
suya.
En el compuesto de la fórmula XI, R puede
representar un radical alquilo de cadena lineal, ramificado o
cíclico, preferentemente un radical
alquilo(C_{1-}C_{20}), especialmente un radical
alquilo(C_{1-}C_{10}) tal como, por ejemplo, metilo,
etilo, n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, iso-butilo,
terc-butilo o ciclohexilo. Como radicales arilo son
preferidos para R fenilo y naftilo, especialmente fenilo. Como
radicales aralquilo son preferidos para R los radicales
aril-alquilo(C_{1}-C_{5)},
en donde arilo se define como anteriormente y, especialmente,
bencilo.
Los radicales alquilo, arilo y aralquilo
anteriormente citados pueden portar eventualmente uno o varios
sustituyentes, especialmente 1 o 2, tales como, por ejemplo,
halógeno, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
nitro. Los radicales arilo y aralquilo pueden estar sustituidos,
adicional o alternativamente, con
alquilo(C_{1}-C_{6}).
R representa preferentemente fenilo
Para la preparación del compuesto de la fórmula
XII, se hace reaccionar el compuesto de la fórmula XI con
aminoguanidina o una sal suya, preferentemente hidrocloruro de
aminoguanidina. La reacción tiene lugar preferentemente en presencia
de una ácido mineral fuerte, por ejemplo ácido clorhídrico. Como
disolvente es adecuado, en principio, cualquier disolvente que no
repercuta de forma desfavorable sobre la reacción. Preferentemente,
la reacción se lleva a cabo en agua o en un alcohol. La temperatura
de reacción, por de pronto, no está limitada y se puede situar, por
ejemplo, en un intervalo de 40º-120ºC.
Si la reacción del compuesto de la fórmula XI se
lleva a cabo en presencia de ácido clorhídrico, se obtiene el
dihidrocloruro del compuesto de la fórmula XII. Éste, tal como se ha
descrito anteriormente, se puede transformar o bien inmediatamente
por reacción de cierre de anillo en el hidrocloruro de lamotrigina
o, si se desea, se puede obtener primero la base libre del compuesto
de la fórmula XII de manera conocida por el experto en la materia,
por ejemplo con lejía de sosa acuosa.
En una forma de ejecución particularmente
preferida del procedimiento conforme al invento, el compuesto de la
fórmula XI o una sal suya se obtiene por reacción de un compuesto de
la fórmula X,
en donde R se define como
anteriormente, primero con una solución alcohólica de un hidrácido
halogenado y, a continuación, con NH_{3}. Es por ello por lo que
esta vía de reacción es particularmente ventajosa, puesto que el
compuesto de la fórmula X es sorprendentemente estable y bien
puruficable por cristalización. En contraposición con el cianuro de
2,3-diclorobenzoilo, análogo al compuesto de la
fórmula X utilizado en la síntesis de lamotrigina en el estado
actual de la técnica, el cual como producto oleoso e inestable sólo
se puede purificar mal y que, por ello, contribuye esencialmente a
la impurificación de la lamotrigina obtenido al final de la
síntesis, el compuesto de la fórmula X es cristalino y estable, de
modo que se puede purificar fácilmente. Por lo tanto, el
procedimiento conforme al invento hace posible, ya en este punto de
la vía de síntesis, la preparación de una lamotrigina
particularmente pura, puesto que las etapas intermedias se pueden
obtener ya en forma particularmente pura. Además de ello, el
compuesto de la fórmula X, como todavía se explicará a continuación,
se puede obtener por reacción con cianuro de sodio en lugar del
cianuro de cobre necesario en el estado actual de la técnica para la
síntesis del cianuro de 2,3-diclorobenzoilo. Puesto
que en comparación con el cianuro de cobre el cianuro de sodio es
más barato, mediante el procedimiento conforme al invento se puede
llevar a cabo, por ello, la síntesis de lamotrigina en su totalidad
de manera particularmente económica y
rentable.
La reacción del compuesto de la fórmula X a
compuesto de la fórmula XI tiene lugar en dos etapas, haciendo que
reaccione primeramente con una solución alcohólica de un hidrácido
halogenado, preferentemente una solución metanólica o etanólica de
ácido clorhídrico y, a continuación, con NH_{3}, por ejemplo por
adición de etanol saturado con amoníaco. Las dos etapas de reacción
se pueden llevar a cabo, por ejemplo, en un intervalo de
temperaturas de -30º a +10ºC.
Cuando la reacción del compuesto de la fórmula X
se lleva a cabo en presencia de ácido clorhídrico, se obtiene el
hidrocloruro del compuesto de la fórmula XI. Éste, eventualmente
después de la purificación, por ejemplo por recristalización, se
puede seguir empleando en el procedimiento conforme al invento, sin
liberación de la base libre.
Los \alpha-iminonitrilos de la
fórmula X son fácilmente accesibles tal como se describe, por
ejemplo, en la memoria de publicación alemana nº 2 221 771. Sin
embargo, en una existente forma de ejecución preferida del
procedimiento conforme al invento, para la preparación del compuesto
de la fórmula X se hace reaccionar un nitron de la fórmula IX,
en donde R se define como
anteriormente, con un cianuro. Esta variante del procedimiento tiene
la ventaja, frente al procedimiento de preparación de lamotrigina
conocido en el estado actual de la técnica, de que como cianuro se
puede emplear, por ejemplo, cianuro de sodio, el cual frente al
cianuro de cobre empleado en el procedimiento del estado actual de
la técnica es más económico y más fácil de
manipular.
La reacción del nitron de la fórmula IX con el
cianuro, preferentemente cianuro de sodio, se puede llevar a cabo,
por ejemplo, en un tampón acuoso, por ejemplo un tampón fosfato,
acetato o tartrato, especialmente un tampón fosfato, por ejemplo a
un valor del pH en el intervalo de 4-8.
Ventajosamente, como co-solvente se emplea un
alcohol inferior, preferentemente metanol. La reacción puede tener
lugar en un amplio intervalo de temperaturas, por ejemplo desde la
temperatura ambiente hasta aproximadamente 80ºC.
El nitron de la fórmula IX se puede obtener, por
ejemplo, según el procedimiento descrito por M.P.
Gramma-ticakis en Bull. Soc. Chim. Fr [1951], página
971.
Además de ello, el presente invento se refiere a
compuestos de las fórmulas IX, X, XI y XII, así como a sus sales,
los cuales aparecen en los procedimientos conformes al invento como
productos intermedios. Además de ello, el presente invento se
refiere a la utilización de compuestos de las fórmulas IX, X, XI y
XII o a sus sales para la preparación de lamotrigina.
La lamotrigina preparada según el procedimiento
conforme al invento es adecuada para la producción de preparados
farmacéuticos, empleándose especialmente sales farmacéuticamente
tolerables de lamotrigina. Sales farmacéuticamente tolerables
adecuadas y composiciones farmacéuticas adecuadas se describen, por
ejemplo, en los documentos EP-A-0
021 121, EP-A-0 247 892 y WO
96/20935.
El procedimiento conforme al invento se explica
con más detalle por los siguientes ejemplos, pero sin limitarlo a
ellos.
En 5,6 l de una mezcla (1:1) de una solución
acuosa 0,5 molar de dihidrógenofosfato de potasio y metanol,
ajustada a pH 5, se disuelven 635 mmol de N-óxido de
N-(2,3-diclorofenilmetilen)anilina (IX). A
esta solución se añaden a aproximadamente 50ºC 65 g (1,3 mol) de
cianuro de sodio en 200 ml de agua. Durante la reacción, el valor
del pH se mantiene constante entre 8,0 y 8,5. Una vez finalizada la
reacción (control por CD) se neutraliza la mezcla de reacción y se
enfría a 0ºC. Los cristales pardo amarillentos segregados se
disuelven en cloruro de metileno. La fase orgánica se lava con agua,
se seca y se evapora al vacío. El residuo se recristaliza en un poco
de metanol.
| Rendimiento: | 157 g |
| Pureza: | 99,0% (HPLC) |
| Punto de fusión: | 65º-67ºC |
Los datos espectroscópicos RMN corresponden a la
estructura química.
En una solución etanólica de ácido clorhídrico
(preparada a base de 400 ml de etanol, 240 ml de cloruro de tionilo
y 52 ml de agua) se incorporan 151,2 g de
\alpha-(fenil-imino)-2,3-diclorofenilacetonitrilo
(X) a -10ºC y, a esa temperatura, se agita durante varias horas. A
continuación, la mezcla de reacción se añade, a -10ºC, a 6,5 l de
etanol, saturado con amoníaco, y se agita durante 12 h a la
temperatura ambiente. Después de concentrar la solución de reacción,
el producto precipita por adición de agua, se separa por filtración
y se seca. Para su ulterior purificación, el producto (XI\cdotHCl)
se puede recristalizar en acetona.
| Rendimiento: | 166,7 g |
| Pureza: | 99,7% (HPLC) |
| Punto de fusión: | 263º-267ºC |
Los datos espectroscópicos RMN corresponden a la
estructura química.
En una solución de 83,2 g (550 mmol) de
bicarbonato de aminoguanidina (pureza: 90%) en 500 ml de ácido
clorhídrico se incorporan, después de decaer el desarrollo de gases,
82,5 g (250 mmol) de hidrocloruro de
\alpha-fenilimino-2,3-
diclorofenilacetamidina (XI\cdotHCl) y se calienta a reflujo. Tras
una nueva adición de la misma cantidad de hidrocloruro de
\alpha-fenilimino-2,3-diclorofenilacetamidina
(XI\cdotHCl), la mezcla de reacción se mantiene a esa temperatura
varias horas hasta completar la reacción.
Después de finalizar la reacción, se enfría a 0ºC
y el producto precipitado se separa por filtración y se lava con
agua helada. Manteniendo al vacío durante un tiempo prolongado, a
temperatura ligeramente elevada, se puede secar ampliamente el
producto higroscópico.
| Rendimiento: | 160,0 g (91,5%) |
| Pureza: | 99,0% (HPLC) |
| Punto de fusión: | 218º-220ºC (descomposición) |
La base libre del dihidrocloruro (XII\cdot2HCl)
se puede obtener de la manera habitual con lejía de sosa diluida.
Punto de fusión: 200º-203ºC
20,76 g de dihidrocloruro de hidrazona de
\alpha-oxo-2,3-diclorofenilacetamidino-aminoguanidino
(XII\cdot2HCl) (contenido en agua inferior a 0,05%) se calientan a
reflujo en dimetilformamida seca durante aproximadamente 20 horas.
El residuo obtenido después de evaporar el disolvente se calienta
brevemente hasta la ebullición con 200 ml de isopropanol y, después,
se enfría a 20ºC. Los cristales segregados se separan por filtración
y se recristalizan en isopropanol acuoso (relación de volumen 1:1) y
se secan al vacío a 80ºC.
| Rendimiento: | 10,6 g (60,5%) |
| Pureza: | 99,5% (HPLC) |
| Punto de fusión: | 233º-235ºC (descomposición) |
La base libre de lamotrigina se puede obtener de
la manera habitual con un rendimiento casi cuantitativo, por su
liberación en lejía de sosa acuosa en dimetilformamida. Punto de
fusión: 216º-217ºC
8,19 g de la hidrazona de
\alpha-oxo-2,3-diclorofenil-acetamidino-aminoguanidino
(XII) (contenido en agua, máximo 0,3%) se disuelven en 150 ml de
dimetilformamida seca a 60ºC. Después de concentrar la solución bajo
vacío en aproximadamente un 20%, la temperatura se eleva a la
temperatura de reflujo y se deja durante 1,5 h a esta temperatura.
Después de concentrar la mezcla de reacción y enfriar hasta la
temperatura ambiente se pueden aislar 6,7 g del producto bruto, el
cual para su purificación se recristaliza en isopropanol.
| Rendimiento: | 5,1 g (66,7%) |
| Pureza: | 99,9% (HPLC) |
| Punto de fusión: | 215,5º-216,5ºC (descomposición) |
Claims (15)
1. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula I
o de una sal suya farmacéuticamente
tolerable, en el cual se lleva a cabo una reacción de cierre de
anillo con un compuesto de la fórmula
XII
o una sal suya y, eventualmente, de
la sal del compuesto de la fórmula I, obtenida en este caso, se
libera la base libre y, en caso deseado, ésta se transforma en una
sal farmacéuticamente
tolerable.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde la reacción de cierre de anillo se lleva a cabo por
calentamiento.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
donde la reacción de cierre de anillo se lleva a cabo a una
temperatura en el intervalo de 100º a 170ºC.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, en donde la reacción de cierre de
anillo se lleva a cabo con una sal por adición de ácido,
preferentemente con el dihidrocloruro del compuesto de la fórmula
XII.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto de la fórmula
XII o una sal suya se obtiene por reacción de un compuesto de la
fórmula XI
representando R un radical alquilo,
arilo o aralquilo de cadena lineal, ramificado o cíclico,
eventualmente sustituido, o una sal suya, con aminoguanidina o una
sal
suya.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en
donde el compuesto de la fórmula XI o una sal suya se obtiene por
reacción de un compuesto de la fórmula X
definiéndose R como en la
reivindicación 5, primeramente con una solución alcohólica de un
hidrácido halogenado y, a continuación, con
NH_{3}.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en
donde el compuesto de la fórmula X o una sal suya se obtiene por
reacción de un compuesto de la fórmula IX
definiéndose R como en la
reivindicación 5, con un
cianuro.
8. Compuesto de la fórmula IX
representando R un radical alquilo,
arilo o aralquilo de cadena lineal, ramificado o cíclico,
eventualmente sustituido, o una sal
suya.
9. Compuesto de la fórmula X
representando R un radical alquilo,
arilo o aralquilo de cadena lineal, ramificado o cíclico,
eventualmente sustituido, o una sal
suya.
10. Compuesto de la fórmula XI
representando R un radical alquilo,
arilo o aralquilo de cadena lineal, ramificado o cíclico,
eventualmente sustituido, o una sal
suya.
11. Compuesto de la fórmula XII
o una sal
suya.
12. Utilización de un compuesto de la fórmula
IX
representando R un radical alquilo,
arilo o aralquilo de cadena lineal, ramificado o cíclico,
eventualmente sustituido, o una sal suya, para la preparación de
lamotrigina o una sal suya farmacéuticamente
tolerable.
13. Utilización de un compuesto de la fórmula
X
representando R un radical alquilo,
arilo o aralquilo de cadena lineal, ramificado o cíclico,
eventualmente sustituido, o una sal suya, para la preparación de
lamotrigina o una sal suya farmacéuticamente
tolerable.
14. Utilización de un compuesto de la fórmula
XI
representando R un radical alquilo,
arilo o aralquilo de cadena lineal, ramificado o cíclico,
eventualmente sustituido, o una sal suya, para la preparación de
lamotrigina o una sal suya farmacéuticamente
tolerable.
15. Utilización de un compuesto de la fórmula
XII
o de una sal suya, para la preparación de
lamotrigina o una sal suya farmacéuticamente tolerable.
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