HU224026B1 - Eljárás lamotrigin előállítására és annak közbenső termékei - Google Patents
Eljárás lamotrigin előállítására és annak közbenső termékei Download PDFInfo
- Publication number
- HU224026B1 HU224026B1 HU0103073A HUP0103073A HU224026B1 HU 224026 B1 HU224026 B1 HU 224026B1 HU 0103073 A HU0103073 A HU 0103073A HU P0103073 A HUP0103073 A HU P0103073A HU 224026 B1 HU224026 B1 HU 224026B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- lamotrigine
- preparation
- Prior art date
Links
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 26
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- FIBBFBXFASKAON-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoyl cyanide Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)C#N)=C1Cl FIBBFBXFASKAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- -1 η-propyl Chemical group 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FNVXJMKKNKMNHH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichlorophenyl)-2-phenyliminoethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(Cl)=C(Cl)C=1C(C(=N)N)=NC1=CC=CC=C1 FNVXJMKKNKMNHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQQZYNVQDUZLTQ-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorobenzoyl) 2,3-dichlorobenzoate Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)OC(=O)C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)=C1Cl PQQZYNVQDUZLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTUJCEDNSUQKIC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dichlorophenyl)-n-phenylmethanimine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[N+]([O-])=CC1=CC=CC(Cl)=C1Cl DTUJCEDNSUQKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUQPQFKAEYRVBH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-phenylbenzenecarboximidoyl cyanide Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=NC=2C=CC=CC=2)C#N)=C1Cl OUQPQFKAEYRVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBONBWJSFMTXLE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl YBONBWJSFMTXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBDZFAGVPPMTIT-UHFFFAOYSA-N 2-aminoguanidine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=N[NH3+] UBDZFAGVPPMTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBMTQFJTZRMIP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-(2,3-dichlorophenyl)-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazine Chemical compound ClC1=NC(SC)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl KCBMTQFJTZRMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000003670 easy-to-clean Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
A jelen találmány tárgyát egy, a lamotrigin, azaz a 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-1,2,4-triazin előállítására szolgáló eljárás,valamint az ebben az eljárásban alkalmazott köztitermékek, illetvesóik képezik. A köztitermékek (IX), (X) és (XI), valamint a (XII)szerkezeti képlettel írhatók le. Szintén a találmány tárgyát képezi a(IX), (X) és (XI) általános képletű, valamint a (XII) szerkezetiképlettel rendelkező vegyületek, illetve sóik alkalmazása lamotriginelőállítására. A találmány szerinti eljárással előállított lamotriginalkalmas különböző gyógyszerkészítmények előállítására, amely esetbena lamotrigin gyógyászatilag elfogadható sói kerülnek felhasználásra.
Description
A jelen találmány tárgya lamotrigin előállítására szolgáló eljárás, valamint az ebben az eljárásban alkalmazott köztitermékek és a köztitermékek alkalmazása lamotrigin előállítására.
A lamotrigin, vagy kémiai nevén a 3,5-diamino-6(2,3-diklór-fenil)-1,2,4-triazin az (I) képlettel írható le.
Ez, a például az EP-A-0 021 121 számú szabadalmi iratban ismertetett vegyület alkalmas központi idegrendszeri megbetegedések, különösen epilepszia kezelésére, de 1990 óta számos országban alkalmazzák görcsoldó gyógyszerekben is.
A lamotrigin előállítására az irodalomból különböző eljárások ismeretesek. Az EP-A-0 21 121, 5 EP-A-0 247 892, EP-A-0 963 980 és a WO 00/35888 számú iratokban leírt eljárások szerint a szintézis végső lépése a (II) képletű 2-(2,3-díklór-fenil)-2-(guanidinil)-acetonitril gyűrűzáródási reakciója.
A gyűrűzáródáshoz szükséges (II) képletű vegyület előállítása többféle módon történhet. Az 1. reakcióábrán az EP-A-0 963 980 számú iratban ismertetett eljá20 rás látható.
Az előbbiekben említett iratokban szereplő, lamotrigin előállítására szolgáló, a (II) képletű vegyület gyűrűzáródásán keresztül lezajló eljárások az 1. reakcióábrán 50 szemléltetett reakcióktól egyes lépésekben eltérnek. Mindegyikük közös vonása azonban, hogy a (II) képletű vegyülethez oly módon jutnak el, hogy a (VI) képletű 2,3-diklór-benzoil-cianidot amino-guanidinnel reagáltatják. Az említett szabadalmi bejelentések szerint a 55 2,3-diklór-benzoil-cianidot az (V) képletű 2,3-diklórbenzoil-klorid és réz-cianid reakciójával állítják elő.
A lamotrigin előállítására szolgáló, előbbiekben említett eljárás hátránya, hogy a (II) képletű vegyület előállításához szükséges 2,3-diklór-benzoil-cianidot csak 60 alig tisztítható, olajos formában kapják meg. Ezen túlmenően az említett 2,3-diklór-benzoil-cianid instabil, és dimerizálódási hajlamot is mutat. Másik hátránya a reakciónak, hogy a (VI) szerkezeti képletű 2,3-diklórbenzoil-cianid előállításához szükséges réz-cianid viszonylag drágán beszerezhető vegyület.
A (VI) képletű 2,3-diklór-benzoil-cianid előállításánál ezenkívül szennyező anyagként diklór-benzoesavanhidrid is megjelenik. Ez az anhidrid az EP-A-0 963 980 számú iratban ismertetett eljárás szerint további lépések során a lamotriginnel egy (VII) szerkezeti képletű vegyületet képezhet, amely a reakcióban nem kívánt szennyeződésként jelentkezik.
HU 224 026 Β1
Η
I
(VII)
Az említett irat további lehetséges szennyezőként említi a (Vili) képletű vegyületet, amely a lamotrigin alkalikus körülmények közötti hidrolízise során keletkezik.
Ebből következik, hogy a korábban említett szabadalmi bejelentésekben ismertetett eljárások azért is hátrányosak, mivel a (II) képletű vegyületek gyűrűzáródási reakcióját erősen alkalikus környezetben végezzük, amelynek következtében hidrolízissel a lamotrigin szintézise során (Vili) képletű, nem kívánt szennyező anyag képződhet.
A lamotrigin előállítását célzó másik eljárást ismertet a WO 96/20934 számú irat. Ebben az eljárásban a gyűrűzáródási reakció egy, a (II) képletű vegyülettel analóg anyagon keresztül történik, amely anyag a cianidcsoport helyén savamidcsoportot tartalmaz. Ez a gyűrűzáródási reakció fotokémiai gerjesztés hatására játszódik le, amely azonban még mindig műszaki problémákkal jár.
A WO 96/20935 számú irat egy olyan, a lamotrigin előállítására szolgáló eljárást ismertet, amelynél kiindulási anyagként 6-(2,3-dikiór-fenil)-3-metil-tio-5-klór1,2,4-triazint alkalmaznak. A reakció feldolgozása során a reakciókeverékből HPLC-vel a lamotrigin mellett nagyobb mennyiségű ismeretlen melléktermék is megjelent.
Igény merült fel tehát egy olyan eljárás kidolgozására, amellyel a lamotrigin ipari méretekben, a lehető leggazdaságosabban és a lehető legtisztább formában állítható elő.
Ennek megfelelően, a jelen találmány feladata egy olyan, a lamotrigin előállítására szolgáló eljárás kidolgozása volt, amellyel az előbbiekben felsorolt hátrányok kiküszöbölhetők.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a lamotrigin gyűrűzáródási reakció segítségével egy eddig ismeretlen köztiterméken keresztül nagy tisztasággal állítható elő.
Ennek megfelelően a jelen találmány tárgya eljárás lamotrigin vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, amelynek során egy (XII) képletű vegyületet (XII) vagy annak sóját gyűrűzáródási reakcióba visszük, és ily módon az (I) képletű vegyületet szabad bázis formájában kapjuk meg, illetve az így kapott sóból az (I) képletű vegyületet szabad bázis formájában felszabadítjuk, majd kívánt esetben a szabad bázist gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti, gyűrűzáródási reakcióval, amelynek során a (XII) képletű vegyületet lamotriginné alakítjuk, ez utóbbi vegyület enyhe körülmények között magas hozammal és különösen nagy tisztasággal nyerhető ki. Ezen túlmenően, a (XII) képletű vegyület egyszerű eljárással, könnyen előállítható, és kristályosítással jól tisztítható. Az ismert reakciókkal szemben, a találmány szerinti gyűrüzáródási reakcióban kapott addukt nagy mértékű tisztasága a reakcióval előállított lamotrigin különösen nagymértékű tisztaságát eredményezi, amely akár a gyógyszerészeti készítményekben való alkalmazáshoz szükséges tisztaságot is elérheti, anélkül, hogy bonyolultabb tisztítási lépéseket kéne végrehajtani. Különösen, az EP-A-0 963 980 számú iratban ismertetett (VII) és (Vili) szerkezeti képletű szennyező anyagok nem voltak kimutathatók a jelen találmány szerinti eljárással előállított lamotriginnél.
A gyűrűzáródási reakció enyhe körülmények között, így például 100-170 °C-ra, előnyösen 130-170 °C-ra történő melegítése végezhető. A gyűrűzáródási reakciót előnyösen oldatban hajtjuk végre. A (XII) képletű vegyület oldószereként bármely olyan szerves oldószer alkalmazható, amely a reakcióra semmilyen negatív hatást nem fejt ki, ilyen lehet például előnyösen a dimetil-szulfoxid (DMSO) vagy a dimetil-formamid. Különösen előnyösen alkalmazhatók azok az oldószerek, amelyek az említett hőmérséklet-tartományban forrásban vannak, és így a reakció az oldószer forráspontján, visszafolyatás mellett hajtható végre. A megfelelő forráspont beállítása érdekében oldószerek keverékét, így például DMSO vagy dimetil-formamid és benzol, toluol vagy xilol keverékeit is alkalmazhatjuk.
A gyűrűzáródási reakciót vízmentes környezetben, vagy legalábbis lényegében vízmentes környezetben kell végrehajtani.
A gyűrűzáródási reakciót végezhetjük a (XII) képletű vegyület szabad bázisával vagy savaddíciós sójával is. Savaddíciós sóként előnyösen dihidrokloridot alkalmazunk. Amennyiben a gyűrűzáródási reakciót savaddíciós só alkalmazásával végezzük, végtermékként a lamotrigin savaddíciós sóját kapjuk. Ekkor, kívánt eset3
HU 224 026 Β1 ben, a szabad lamotrigin bázist szakember számára ismert módszerek alkalmazásával, így például dimetil-formamidban majdnem kvantitatív kitermeléssel nyerhetjük ki.
A gyűrűzáródási reakcióhoz szükséges idő a reakciókörülményektől, különösen a hőmérséklettől függ. így például a reakcióidő 1-24 óra lehet. A reakció optimális időtartamát az ezen a téren jártas szakember könnyen meghatározhatja.
A találmány egyik előnyös kiviteli módja szerint a gyűrűzáródási reakcióhoz szükséges (XII) képletű vegyületet egy (XI) általános képletű vegyületből, ahol
R jelentése adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklikus alkil-, arilvagy aralkilcsoport, vagy annak sójából amino-guanidinnel vagy annak sójával állítjuk elő.
A (XI) általános képletű vegyületben R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklikus alkilcsoport, előnyösen 1-20 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil- vagy ciklohexilcsoport. Árucsoportként R jelentése előnyösen fenil- vagy naftilcsoport, különösen fenilcsoport. Aralkilcsoportként R jelentése előnyösen aril-(1-5 szénatomos alkil)-csoport, különösen benzilcsoport.
Az előbbiekben említett alkil-, aril-, illetve aralkilcsoportok adott esetben egy vagy több, különösen 1 vagy 2 szubsztituenst, így például halogénatomot, hidroxicsoportot, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot vagy nitrocsoportot hordozhatnak.
R jelentése előnyösen fenilcsoport.
A (XII) képletű vegyület előállítására a (XI) általános képletű vegyületet amino-guanidinnel vagy annak sójával, előnyösen amino-guanidin-hidrokloriddal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen erős ásványi sav, így például sósav jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként lényegében bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a reakció lefutását nem befolyásolja hátrányosan. A reakciót előnyösen vízben vagy alkoholban végezzük. A reakció-hőmérséklet széles határok között mozoghat, így például lehet 40-120 °C.
Amennyiben a (XI) általános képletű vegyületet sósav jelenlétében reagáltatjuk, végtermékként a (XII) képletű vegyület dihidrokloridját kapjuk. Ezt, a korábbiakban leírtak értelmében, közvetlenül a gyűrüzáródási reakció után lamotrigin-hidrokloriddá alakíthatjuk, vagy kívánt esetben eljárhatunk úgy is, hogy először a (XII) képletű vegyület szabad bázis formáját állítjuk elő, szakember számára ismert módszerek szerint, így például vizes nátronlúg alkalmazásával.
A találmány egy különösen előnyös kiviteli módja szerint a (XI) általános képletű vegyületet vagy annak sóját egy (X) általános képletű vegyület
segítségével állítjuk elő, amelyben R jelentése megegyezik a (XI) általános képletű vegyületnél megadottakkal. A reakciót úgy végezzük, hogy a (X) általános képletű vegyületet először egy halogén-hidrogénsav vizes oldatával, majd ezt követően ammóniával reagáltatjuk. Ez a reakcióút azért különösen előnyös, mert a (X) általános képletű vegyület meglepően stabil, és kristályosítással jól tisztítható. A technika állásában ismertetett, lamotrigin előállítására szolgáló reakciókban alkalmazott, (X) általános képletű vegyülettel analóg, olajos, instabil és csak nehezen tisztítható, és ezért lényegében a reakció során szennyezett lamotrigint eredményező 2,3-diklór-benzoil-cianiddal szemben a (X) általános képletű vegyület stabil, kristályos, így könnyen tisztítható. Ebből kifolyólag, a találmány szerinti eljárás a reakcióútnak már ezen a pontján lehetővé teszi különösen tiszta lamotrigin előállítását, mivel a köztes lépésekben keletkező termékek is különösen tiszta formában keletkeznek. Ezen túlmenően, a (X) általános képletű vegyület, amint azt a későbbiekben ismertetjük, a technika állásában a 2,3-diklór-benzoil-cianid előállításához alkalmazott réz-cianiddal szemben nátrium-cianiddal történő reagáltatás útján is előállítható. Mivel a nátrium-cianid a réz-cianidnál olcsóbb, a lamotrigin találmány szerinti előállítása összességében különösen gazdaságosan és költségkímélő módon kivitelezhető.
A (X) általános képletű vegyület (XI) általános képletű vegyületté történő átalakítása két lépcsőben történik. Ennek során első lépésként a (X) általános képletű vegyületet valamely halogén-hidrogénsav alkoholos oldatával, előnyösen sósav metanolos vagy etanolos oldatával, majd ezt követően - például ammóniával telített etanol formájában - ammóniával reagáltatjuk. Mindkét reakciólépés végrehajtható például (-30)-(+10) °C hőmérsékleten.
Amennyiben a (X) általános képletű vegyület átalakítását sósav jelenlétében végezzük, a (XI) általános képletű vegyület hidrokloridsóját kapjuk. Ezt adott esetben - például átkristályosítással történő - tisztítás után a szabad bázis felszabadítása nélkül felhasználhatjuk a találmány szerinti reakcióban.
A (X) általános képletű α-imino-nitril könnyen előállítható, például a 2 221 771 számú német közzétételi iratban leírtak szerint. A találmány szerinti eljárás egyik
HU 224 026 Β1 előnyös kiviteli módja szerint ugyanakkor a (X) általános képletű vegyület előállításához egy (IX) általános képletű nitront,
amelyben R jelentése a korábbiakban megadott, egy cianiddal reagáltatunk. Ez az eljárásváltozat a korábban a technika állásában leírt lamotrigin-előállítási módszerekhez képest azért előnyös, mert cianidként például nátrium-cianid is alkalmazható, amely a korábbi eljárásokban alkalmazott réz-cianidhoz képest olcsóbb, és könnyebben beszerezhető. A (IX) általános képletű vegyület cianiddal, előnyösen nátrium-cianiddal, történő reagáltatása történhet például vizes pufferben, így például foszfát-, acetát- vagy tartarátpufferben, különösen azonban foszfátpufferben, például 4-8 pH-érték mellett. Kisegítő oldószerként kis szénatomszámú alkoholt, így például metanolt alkalmazhatunk. Az átalakítás széles hőmérséklethatárok között, így például szobahőmérséklettől 80 °C-ig terjedő tartományban végezhető.
A (IX) általános képletű nitront például az Μ. P. Grammaticakis [Bull. Soc. Chim. Fr. (1951), S 971] által leírt eljárás szerint állíthatjuk elő.
Szintén a jelen találmány tárgyát képezik a találmány szerinti eljárásban köztitermékként jelentkező (IX), (X) és (XI) általános képletű, valamint a (XII) képletű vegyületek, illetve sóik. Szintén a találmány tárgyát képezi a (IX), (X) és (XI) általános képletű, valamint a (XII) képletű vegyületek, illetve sóik alkalmazása lamotrigin előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított lamotrigin alkalmas különböző gyógyszerkészítmények előállítására, amely esetben a lamotrigin gyógyászatilag elfogadható sói kerülnek felhasználásra. Az erre a célra alkalmas gyógyászatilag elfogadható sók és az alkalmas gyógyászati összetételek leírása megtalálható például az EP-A-0 021 121, EP-A-0 247 892, valamint a WO 96/020935 számú iratokban.
A találmányt közelebbről az alábbi példák segítségével szemléltetjük. Megjegyezzük, hogy példáink semmiképpen sem tekinthetők bejelentésünkre nézve korlátozó jellegűnek.
Példák
1. példa a-(Fenil-imino)-2,3-diklór-feml-acetonitril előállítása [(X) általános képletű vegyület]
5,6 liter, 1:1 arányú, pH=5 értékre beállított, 0,5 mólos, kálium-dihidrogén-foszfátból és metanolból álló elegyhez 635 mmol N-(2,3-diklór-fenil-metilén)-anilin-N-oxidot [(IX) általános képletű vegyület] adunk. Az így kapott oldathoz kb. 50 °C-on 65 g (1,3 mól) nátrium-cianid 200 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakció lefutása alatt a pH-értéket állandóan 8,0 és 8,5 között tartjuk, a reakció befejeződése után (DC-kontroll) a reakcióelegyet semlegesítjük, és 0 °C-ra hűtjük. A kicsapódó, barna kristályokat metilén-kloridban oldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés metanolból kristályosítjuk át.
Kitermelés: 157 g
Tisztaság: 99,0% (HPLC)
Olvadáspont: 65-67 °C
Az NMR-spektroszkópiai adatok megfeleltek a kémiai szerkezetnek.
2. példa a-(Fenil-imino)-2,3-diklór-fenil-acetamidin-hidroklorid előállítása [(XI) általános képletű vegyület hidrokloridsója]
Egy 400 ml etanolból, 240 ml tionil-kloridból és 52 ml vízből készített etanolos sósavoldatba -10 °C-on 151,2 g a-(fenil-imino)-2,3-diklór-fenil-acetonitrilt [(X) általános képletű vegyület] rakunk, majd ezen a hőmérsékleten több órán át kevertetjük. Az így kapott elegyet ezt követően -10 °C-on 6,5 liter, ammóniával telített etanolba öntjük, majd szobahőmérsékleten 12 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a terméket víz hozzáadásával kicsapjuk, ezután leszűrjük és megszárítjuk. A cím szerinti végterméket acetonból történő átkristályosítással tisztíthatjuk.
Kitermelés: 166,7 g
Tisztaság: 99,7% (HPLC)
Olvadáspont: 263-267 °C
Az NMR-spektroszkópiai adatok megfeleltek a kémiai szerkezetnek.
3. példa a-Oxo-2,3-diklőr-fenil-acetamidino-aminoguanidino-hidrazon-dihidroklorid előállítása [(XII) képletű vegyület dihidrokloridsója]
83,2 g (550 mmol) amino-guanidin-bikarbonát (90%-os tisztaságú) 500 ml 10 mólos sósavval készített oldatához a gázképződés befejeződése után 82,5 g (250 mmol) a-(fenil-imino)-2,3-diklór-fenil-acetamidin-hidrokloridot [(XI) általános képletű vegyület hidrokloridsója] adunk, és visszafolyásig melegítjük. Ezután az előzővel megegyező mennyiségű, további a-(fenil-imino)-2,3-diklór-fenil-acetamidin-hidrokloridot [(XI) általános képletű vegyület hidrokloridsója] juttatunk az elegyhez, és a teljes átalakulásig több órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk.
A reakció befejeződése után az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és a kicsapódó terméket leszűrjük, majd jeges vízzel mossuk. Hosszabb, vákuumban magasabb hőmérsékleten történő szárítás után a higroszkópos termék teljességgel szárazzá válik.
Kitermelés: 160,0 g (91,5%)
Tisztaság: 99,0%
Olvadáspont: 218-220 °C (bomlik)
HU 224 026 Β1
4. példa a-Oxo-2,3-diklór-fenil-acetamidino-aminoguanidino-hidrazon előállítása [(XII) képletű vegyület]
A 3. példában előállított dihidrokloridvegyület szabad bázisa a szokásos módon, vizes nátronlúg alkalmazásával állítható elő.
Olvadáspont: 200-203 °C
5. példa
Lamotrigin-hidroklorid előállítása [az (I) képletű vegyület hidrokloridja]
20,76 g, 0,05%-nál alacsonyabb víztartalommal rendelkező a-oxo-2,3-diklór-fenil-acetamidino-amino- guanidino-hidrazon-dihidrokloridot [(XII) általános képletű vegyület dihidrokloridsója] száraz dimetil-formamidban kb. 20 órán keresztül visszafolyás mellett hevítünk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot 200 ml izopropanollal rövid időre forrásig melegítjük, és ezután 20 °C-ra hűtjük. A lecsapódó kristályokat leszűrjük, és vizes izopropanolból (1:1 térfogatarányú) kristályosítjuk át, majd 80 °C-on szárítjuk.
Kitermelés: 10,6 g (60,5%)
Tisztaság: 99,5% (HPLC)
Olvadáspont: 233-235 °C (bomlik)
A szabad lamotrigin bázist a szokásos módon, dimetil-formamidban, vizes nátronlúggal, szinte kvantitatív kitermeléssel állíthatjuk elő.
Olvadáspont: 216-217 °C
6. példa
Lamotrigin előállítása [(I) képletű vegyület]
8,19 g, 0,3%-nál alacsonyabb víztartalommal rendelkező a-oxo-2,3-diklór-fenil-acetamidino-amino-guanidino-hidrazont [(XII) általános képletű vegyület] 150 ml száraz dimetil-formamidban 60 °C-on oldunk. A reakcióelegy hőmérsékletét refluxhőmérsékletig emeljük, majd az elegyet 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kapott oldatot ezután bepároljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, amelynek eredményeképpen 6,7 g nyersterméket kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítva tisztíthatunk.
Kitermelés: 5,1 g (66,7%)
Tisztaság: 99,9% (HPLC)
Olvadáspont: 215,5-216,5 °C (bomlik).
Claims (15)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (XII) képletű vegyületen vagy annak sóján gyűrűzáródási reakciót hajtunk végre, majd adott esetben az (I) képletű vegyületet kapjuk, vagy így képződött sójából a szabad bázist felszabadítjuk, és kívánt esetben a szabad bázist gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyűrűzáródási reakciót melegítéssel hajtjuk végre.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyűrűzáródási reakciót 100-170 °C-on hajtjuk végre.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyűrűzáródási reakciót egy savaddíciós són, előnyösen a (XII) képletű vegyület dihidrokloridsóján hajtjuk végre.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (XII) képletű vegyületet vagy sóját egy (XI) általános képletű vegyületből, aholR jelentése adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklikus alkil-, arilvagy aralkilcsoport, vagy annak sójából amino-guanidinnel vagy annak sójával állítjuk elő.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (XI) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (X) általános képletű vegyületből, ahol R jelentése az 5. igénypontban megadott, valamely halogén-hidrogénsavval, majd ezt követően ammóniával történő reakcióval állítjuk elő.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (X) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (IX) általános képletű vegyületből, ahol R jelentése az 5. igénypontban megadott, valamely cianiddal történő reakcióval állítjuk elő.
- 8. A (IX) általános képletű vegyület vagy sója, ahol az általános képletben R jelentése adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklikus alkil-, aril- vagy aralkilcsoport.
- 9. A (X) általános képletű vegyület vagy sója, ahol az általános képletben R jelentése adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklikus alkil-, aril- vagy aralkilcsoport.
- 10. A (XI) általános képletű vegyület vagy sója, ahol az általános képletben R jelentése adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklikus alkil-, aril- vagy aralkilcsoport.
- 11. A (XII) képletű vegyület vagy sója.
- 12. A (IX) általános képletű vegyület vagy sójának, ahol az általános képletben R jelentése adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklikus alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, alkalmazása lamotrigin vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására.
- 13. A (X) általános képletű vegyület vagy sójának, ahol az általános képletben R jelentése adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklikus alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, alkalmazása lamotrigin vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására.
- 14. A (XI) általános képletű vegyület vagy sójának, ahol az általános képletben R jelentése adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklikus alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, alkalmazása lamotrigin vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására.
- 15. A (XII) képletű vegyület vagy sójának alkalmazása lamotrigin vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0103073A HU224026B1 (hu) | 2001-07-26 | 2001-07-26 | Eljárás lamotrigin előállítására és annak közbenső termékei |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0103073A HU224026B1 (hu) | 2001-07-26 | 2001-07-26 | Eljárás lamotrigin előállítására és annak közbenső termékei |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0103073D0 HU0103073D0 (en) | 2001-10-28 |
| HUP0103073A2 HUP0103073A2 (hu) | 2003-04-28 |
| HU224026B1 true HU224026B1 (hu) | 2005-05-30 |
Family
ID=89979568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0103073A HU224026B1 (hu) | 2001-07-26 | 2001-07-26 | Eljárás lamotrigin előállítására és annak közbenső termékei |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU224026B1 (hu) |
-
2001
- 2001-07-26 HU HU0103073A patent/HU224026B1/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU0103073D0 (en) | 2001-10-28 |
| HUP0103073A2 (hu) | 2003-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NZ244130A (en) | Preparation of 3-carboxy-4-(hetero)aryl-dihydropyridine derivatives | |
| ES2251843T3 (es) | Intermedio para la sintesis del amlodipino, procedimiento para su obtencion y utilizacion correspondiente. | |
| EP1140872B1 (en) | An improved process for the preparation of 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine | |
| HU211036B (en) | Process for the preparation of 2-aryl-5(trifluoromethyl)-pyrroles | |
| HU193399B (en) | Process for producing pyrrolidone derivatives | |
| IL116384A (en) | Iliden assemblies and their preparation | |
| HU196396B (en) | Process for n-alkylating dihydro-lisergic acid | |
| HU224026B1 (hu) | Eljárás lamotrigin előállítására és annak közbenső termékei | |
| US4822895A (en) | 3-aminoazetidine, its salts and intermediates of synthesis | |
| US6683182B2 (en) | Method for producing lamotrigine from α-oxo-2,3-dichlorophenyl acetamidino-aminoguanidino hydrazone by ring closure reaction | |
| EP1539720B1 (en) | New process for the synthesis of high purity 3,5-diamino-6-(2, 3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine | |
| US5977369A (en) | Process to prepare dihydropyridine and derivatives thereof | |
| HU227283B1 (en) | Process for the preparation of carbidopa | |
| HU199414B (en) | Process for producing substituted indolinone derivatives | |
| HU207991B (en) | Process for producing substituted ethenes | |
| JP2006515349A (ja) | 置換イミダゾール誘導体の製造方法およびその製造方法で使用される中間体 | |
| Avendano et al. | 2, 4, 4‐trisubstituted 5‐amino‐4h‐imidazoles. A new synthetic approach and reactivity | |
| KR20050083883A (ko) | 약제학적 활성 화합물 및 이의 중간체의 제조방법 | |
| HU211400B (en) | Process for producing gramine derivatives | |
| RU2435765C1 (ru) | Способ получения 2(3н)-бензотиазолона и некоторых производных на его основе | |
| EP1513819A1 (en) | Process for preparing (s)-tetrahydro-a-(1-methylethyl)-2-oxo-1(2h)- pyrimidineacetic acid | |
| HU202474B (en) | Process for producing methyl 3-aminocrotonate | |
| JP3896450B2 (ja) | Ｎ−置換あるいはｎ，ｎ−ジ置換スルフェンアミド化合物の製造方法 | |
| HU210053B (en) | Process for preparation of imidazole derivatives | |
| HU213264B (en) | Method for producing n,n'disubstituted, 2 nitro 1,1-ethene-diamines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20050322 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |