ES2928635T3 - Proceso para la preparación de herbicidas pirrolidindionas espiroheterocíclicas mediante el compuesto intermedio ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) acético - Google Patents

Proceso para la preparación de herbicidas pirrolidindionas espiroheterocíclicas mediante el compuesto intermedio ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) acético Download PDF

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Abstract

Proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), proceso que comprende la reacción de un compuesto de Fórmula (II) con malononitrilo en presencia de una base y un catalizador de paladio, Fórmula (II) donde X, Y y Z, independientemente unos de otros, representan flúor, cloro o alquilo C1-4; y L es un grupo saliente; con la condición de que 1 ó 2 de X e Y sean, independientemente entre sí, flúor o cloro. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de herbicidas pirrolidindionas espiroheterocíclicas mediante el compuesto intermedio ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) acético
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de ciertos derivados del ácido fenilacético, a compuestos dinitrilo intermedios útiles en el proceso para la preparación de ciertos derivados del ácido fenilacético y a un proceso para la preparación de los compuestos dinitrilo intermedios.
Se han divulgado derivados de ácido fenilacético en los documentos WO 97/002243 y WO 2015/007640 como intermedios en la preparación de pirrolidindionas espiroheterocíclicas, que son útiles para combatir y controlar plagas tales como plagas de insectos, acáridos, moluscos y nematodos. Posteriormente se han buscado procesos mejorados para la preparación de derivados de ácido fenilacético, en particular, derivados de ácido fenilacético halogenados (por ejemplo, mono- o diclorados).
Los documentos WO 00/78712 y WO 2004/050607 divulgan la preparación de dinitrilos del ácido fenilmalónico.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación el compuesto de Fórmula (III):
Figure imgf000002_0001
que comprende el proceso la reacción del compuesto de Fórmula (I) con un ácido en presencia de agua,
Figure imgf000002_0002
donde el compuesto de Fórmula (I) se prepara por un proceso que comprende la reacción de un compuesto de Fórmula (II) con malononitrilo en presencia de una base y un catalizador de paladio,
Figure imgf000002_0003
donde L es un grupo saliente.
Se ha descubierto que los procesos de acuerdo con la invención dan como resultado síntesis con rendimientos elevados de los compuestos de acuerdo con las Fórmulas (I) y (III). Además, los procesos de acuerdo con la invención pueden proporcionar velocidades de reacción aceleradas. Asimismo, los procesos de acuerdo con la invención son adecuados para la preparación a gran escala de compuestos de acuerdo con las Fórmulas (I) y (III).
Los compuestos de Fórmula (III) pueden ser de utilidad en la denominada reacción multicomponente de Ugi (Ugi-MCR) que es una condensación en un solo paso de un ácido carboxílico (por ejemplo, compuesto de acuerdo con la Fórmula (III)), otro resto que contiene carbonilo, un isocianuro y una amina (por ejemplo, una alquilamina tal como metilamina), cada uno de los cuales se puede introducir simultáneamente o en cualquier secuencia en un recipiente de reacción para formar un compuesto diamida (por ejemplo, remítase al documento WO 2015/007640). Se puede llevar a cabo un cierre de anillo de dichos compuestos diamida para obtener un compuesto espirocetona (que se puede derivatizar con la adición de un grupo protector), tal como aquellos que son útiles para combatir y controlar plagas tales como plagas de insectos, acáridos, moluscos y nematodos (por ejemplo, remítase al documento WO 2010/066780).
Preferentemente, el proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), comprende los pasos (i) y (ii), donde:
(i) se hace reaccionar malonitrilo con base para formar un anión malononitrilo ([NCCHCN]- ); y
(ii) se hace reaccionar el compuesto de Fórmula (II) con el anión malononitrilo del paso (i) en presencia de catalizador de paladio para formar un compuesto de Fórmula (I).
En los compuestos de Fórmula (II), Y es un grupo saliente. Se puede seleccionar el grupo saliente entre halógeno, RS(O)2O- donde R es alquilo C1-4, preferentemente metilo, haloalquilo C1-4, preferentemente halometilo o n-C4F9-, arilo, preferentemente fenilo, o fenilo sustituido de una a tres veces con halógeno, metilo o con halometilo; y mono-, di - y triarilmetoxi. Los radicales arilo de los grupos mono-, di - y triarilmetoxi son preferentemente radicales fenilo, que pueden estar sustituidos, por ejemplo, de una a tres veces con metilo, estando los sustituyentes preferentemente en las posiciones 2-, 4- y/o 6 del anillo de fenilo. Algunos ejemplos de dichos grupos salientes son metilsulfoniloxi (mesilato), trifluorometilsulfoniloxi (triflato), p-tolilsulfoniloxi (tosilato), CF3(CF2)3S(O)2O-(nonaflato), difenilmetoxi y di(metilfenil)metoxi, trifenilmetoxi (tritilo) y tri(metilfenil)metoxi. Preferentemente, Y es un halógeno y, de la forma más preferente, bromo.
Los diluyentes (por ejemplo, disolventes, agentes de suspensión) adecuados para la preparación de un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención son hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos y aromáticos, por ejemplo, pentano, hexano, éter de petróleo, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno o xilenos, halohidrocarburos alifáticos, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo o di - o tetra-cloroetano, nitrilos, por ejemplo acetonitrilo, propionitrilo o benzonitrilo, éteres, por ejemplo éter dietílico, éter dibutílico, éter metil tert-butílico, éter dimetílico del etilenglicol, éter dietílico del etilenglicol, éter dimetílico del dietilenglicol, tetrahidrofurano o dioxano, alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, etilenglicol, dietilenglicol glicol, éter monometílico o monoetílico del etilenglicol o éter monometílico o monoetílico del dietilenglicol, cetonas, por ejemplo acetona o metil isobutil cetona, ésteres o lactonas, por ejemplo, acetato de metilo o etilo o valerolactona, lactamas N-sustituidas, por ejemplo N-metil-2-pirrolidona (NMP o 1 -metil-2-pirrolidona), amidas, por ejemplo N,N-dimetilformamida (DMF) o dimetilacetamida (DMA), ureas acíclicas, por ejemplo, N,N'-dimetiletilenurea (DMI), sulfóxidos, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo (DMSO) o mezclas de dichos diluyentes. También puede utilizarse agua como un componente de una mezcla bifásica. Preferentemente, el proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (I) se lleva a cabo en presencia de un diluyente aprótico dipolar, como N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, N-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilacetamida, W,W'-dimetiletilenurea. La N-metil-2-pirrolidona es el más preferido.
El proceso para la preparación de compuestos de Fórmula (I) generalmente tiene lugar mediante dos pasos, que implican en primer lugar la generación de un anión malononitrilo generado haciendo reaccionar malononitrilo con una base (por ejemplo, hidróxido) y, en segundo lugar, la reacción del anión malononitrilo (in situ) con el compuesto de Fórmula (II) para el acoplamiento de carbono del anión al anillo de fenilo del compuesto de Fórmula (II), con pérdida del grupo saliente L (por ejemplo, bromo). Preferentemente, el proceso se realiza a una temperatura de 50 a 200 °C, más preferentemente de 80 a 170 °C y, de la forma más preferentemente, de 110 a 150 °C. En algunas realizaciones, se puede aplicar una presión mayor a las condiciones de reacción.
Para la preparación del anión malononitrilo, se pueden utilizar bases inorgánicas u orgánicas. En particular, se pueden utilizar hidróxidos de metales alcalinos o mezclas de hidróxidos de metales alcalinos, alcóxidos o carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de cesio). Se prefieren los hidróxidos de metales alcalinos o mezclas de hidróxidos de metales alcalinos. Se prefieren hidróxido de potasio y de sodio (y mezclas de estos) y especialmente hidróxido de sodio. Preferentemente, la base se utiliza desde un equivalente molar hasta un exceso de 10 equivalentes en relación con el malononitrilo. Más preferentemente, la base se utiliza en cantidades de 2 a 5 equivalentes o de 2 a 4 equivalentes en relación con el malononitrilo.
El proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (I) se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio, es decir, para catalizar la reacción de acoplamiento de carbono del anión malononitrilo. Los catalizadores de paladio que pueden ser adecuados para el anión de acoplamiento de carbono son, por lo general, complejos de paladio (II) o paladio (0), por ejemplo, dihaluros de paladio (II), acetato de paladio (II), sulfato de paladio (II), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), dicloruro de bis(triciclopentilfosfina)paladio (II), dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II), bis(dibencilidenacetona)paladio (0) o tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). Preferentemente, el catalizador de paladio se prepara in situ a partir de compuestos de paladio (lI) o paladio (0) por formación de complejos con ligandos fosfina. Los ejemplos de dichos ligandos incluyen trimetilfosfina, trietilfosfina, tris(terf-butil)fosfina, triciclopentilfosfina, triciclohexilfosfina (PCy3), tri(metilciclohexil)fosfina, metil(tetrametilen)fosfina, tert-butil(pentametilen)fosfina, trifenilfosfina (PPh3), tri(metilfenil)fosfina, 1,2-difenilfosfinociclohexano, 1, 2-difenilfosfinociclopentano, 2,2'-(difenilfosfino)-bifenilo, (1,2-bisdifenilfosfino)etano 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 1,4-bis(difenilfosfino)butano, 3,4-bis(difenilfosfino)pirrolidina, 2,2'-difenilfosfino)-bisnaftilo (Binap), 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno, 1,1'-bis(di-tertbutilfosfina)ferroceno, éter bisdifenilfosfino difenílico.
Figure imgf000004_0001
donde RA es hidrógeno o dimetilamino y RB es ciclohexilo o terf-butilo.
El catalizador de paladio utilizado en la preparación de un compuesto de Fórmula (I) está presente en una cantidad catalítica eficaz, que puede, por ejemplo, estar en una proporción molar respecto al compuesto de Fórmula (II) de 1:100 a 1:500 y preferentemente de 1:200 a 1:400.
El proceso para la preparación de compuestos de Fórmula (III) se refiere a la hidrólisis ácida de los grupos nitrilo de los compuestos de Fórmula (I). Se puede utilizar un ácido inorgánico. Preferentemente, el ácido es ácido clorhídrico o ácido sulfúrico y, más preferentemente, ácido sulfúrico. Además, preferentemente, el ácido está presente en al menos dos equivalentes molares respecto al compuesto de Fórmula (I). Más preferentemente, el ácido está presente en de 2 a 5 equivalentes molares y, aún más preferentemente, de 3 a 4 equivalentes molares respecto al compuesto de Fórmula (I).
El proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (III) se lleva a cabo en presencia de agua (preferentemente, al menos 4 equivalentes molares) y, opcionalmente, un diluyente adicional. En algunas realizaciones, el ácido estará presente en forma acuosa y el compuesto de Fórmula (I) como una solución en un disolvente hidrocarbonado tal como benceno, tolueno, xileno, mesitileno y, preferiblemente, tolueno o xileno. La reacción puede llevarse a cabo en un azeótropo de agua/tolueno o agua/xileno en condiciones de destilación para reducir el contenido de tolueno/xileno y enriquecer el de agua en la mezcla de reacción.
Preferentemente, el proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (III) se realiza a una temperatura de 100 a 180 °C, más preferentemente, de 110 a 160 °C y, de la forma más preferente, de 120 a 155 °C. En algunas realizaciones, se puede aplicar una presión mayor a las condiciones de reacción.
Los compuestos de Fórmula (II) se pueden preparar a partir de métodos conocidos en la bibliografía, por ejemplo, los documentos WO 2010/102761 y WO 2006/084663.
Esquema 1: Esquema de reacción general de un proceso para la preparación de los compuestos de Fórmula (I) y (III).
Figure imgf000004_0002
Tabla 1: Esta tabla divulga los compuestos 1.1 a 1.6 de acuerdo con la Fórmula (I) (no de acuerdo con la presente invención), donde X, Y y Z se definen en la siguiente tabla.
Figure imgf000005_0004
El compuesto de Fórmula (I) utilizado de acuerdo con la presente invención es 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)propanodinitrilo.
Figure imgf000005_0001
Preferentemente, el compuesto de Fórmula (II) es 2-bromo-5-cloro-1,3-dimetilbenceno.
Figure imgf000005_0002
El compuesto de Fórmula (III) utilizado de acuerdo con la presente invención es ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acético.
Figure imgf000005_0003
Los procesos de la presente invención se pueden utilizar en la preparación de cualquiera de los compuestos de Fórmulas (IV), (VII) o (VIII) de acuerdo con los pasos (i) a (v) de la siguiente manera (y con referencia en particular a la divulgación y ejemplos de los documentos WO 2009/049851, WO 2010/066780 y W o 2015/007640):
En particular, de acuerdo con la invención también se proporciona un proceso para la preparación del compuesto de acuerdo con la Fórmula (VIII),
Figure imgf000006_0001
que comprende
(i) la preparación de un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000006_0002
que comprende la reacción de un compuesto de Fórmula (II) con malononitrilo en presencia de una base y un catalizador de paladio,
Figure imgf000006_0003
donde L es un grupo saliente;
(ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (I) con un ácido en presencia de agua y, opcionalmente, un diluyente adicional, para formar el compuesto de Fórmula (III),
Figure imgf000006_0004
(iii) la preparación de un compuesto de Fórmula (IV)
Figure imgf000006_0005
donde R2 es fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y nitro,
que comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (III) con un compuesto de Fórmula (V),
Figure imgf000007_0001
(V),
un compuesto de Fórmula (VI)
Figure imgf000007_0002
(VI),
y
CH3-NH2 ;
(iv) la preparación del compuesto de Fórmula (VII)
Figure imgf000007_0003
que comprende tratar un compuesto de Fórmula (IV) con una base adecuada en un disolvente (o diluyente) apropiado; y
(v) la preparación del compuesto de Fórmula (VIII)
Figure imgf000007_0004
que comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (VII) con CH3CH2OC(O)Cl, preferentemente en presencia de al menos un equivalente de una base.
Ejemplos de preparación:
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la presente invención.
Los compuestos de Fórmula (I) se preparan utilizando malononitrilo (N=C-CH2-C=N), el cual está comercialmente disponible. Otros reactivos utilizados de acuerdo con los ejemplos de preparación también están comercializados. El 2-bromo-5-cloro-1,3-dimetilbenceno y el 2-yodo-5-cloro-1,3-dimetilbenceno se pueden preparar de acuerdo con métodos de la bibliografía como se describe en, por ejemplo, el documento WO 2006/084663.
Ejemplo 1:
Figure imgf000008_0001
En un recipiente de 400 mL equipado con un agitador mecánico, termómetro, cabeza de destilación y embudo de adición, se carga hidróxido de sodio sólido (10.9 g 0.27 mol, microgránulos con 0.5 -1 mm de diámetro) en atmósfera inerte.
Se agrega 1 -metil-2-pirrolidona (NMP, 137 g) al recipiente en una porción a través del embudo de adición y la mezcla de reacción se enfría hasta 10-15 °C mientras se agita. Una solución de malononitrilo (NEC-CH2-CEN) (6.6 g, 0.10 mol) en NMP (8.9 g) se agrega a través del embudo de adición durante 10-15 minutos manteniendo la temperatura a 10-15 °C. La mezcla de reacción se calienta entonces hasta 100 °C y se aplica un vacío (30 mbar), tras lo cual el disolvente (40 g) se elimina por destilación.
Se añade 2-bromo-5-cloro-1,3-dimetilbenceno (20 g, 0.089 mol) a través del embudo de adición durante 5-10 minutos, manteniendo la temperatura a 100-110 °C. Se añade entonces una mezcla que contiene cloruro de paladio (II) (0.19 g, solución en ácido clorhídrico conc., Pd al 20% de pureza, 0.36 mmol), trifenilfosfina (0.45 g, 1.6 mmol) y NMP (18 g) a través del embudo de adición durante un período de 5-10 minutos. Se deja que la temperatura se eleve hasta 124 °C y la mezcla de reacción se agita a esta temperatura durante 2-3 horas. La conversión se controla mediante toma de muestras y posterior análisis por HPLC.
Cuando la conversión es completa, se aplica un vacío (20-40 mbar) y el disolvente (90 g) se elimina por destilación. El residuo resultante se enfría por debajo de 100 °C y se añade agua (95 g). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla resultante se filtra a través de hyflo (tierra diatomea Hyflo® SuperCel®, aprox. 10 g) y la masa retenida en el filtro se lava con agua (20 g). A los filtrados combinados se añade ácido clorhídrico (20.6 g, 32% de pureza, 0.18 mol) para ajustar el pH de 13.3 a 2.7.
La mezcla resultante se extrae con éter tert-butil metílico (125 ml). Las fases orgánicas se lavan con agua (2 x 50 g) y las fases orgánicas combinadas se evaporan a sequedad. El residuo sólido resultante se recristaliza en isopropanol (63 g) y los cristales resultantes se filtran, se lavan con isopropanol frío (5 g) y se secan al vacío para producir 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)propanodinitrilo (punto de fusión (m.p.) 145 - 147 °C.
1H-RMN (CDCla) 8(ppm): 2.6 (s), 6H; 5.3 (s), 1H; 7.2 (s), 2H.
Ejemplo 2 :
Preparación de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)propanodinitrilo
En un recipiente de 1 litro equipado con agitador mecánico, termómetro, cabeza de destilación, juntas para dosificar líquidos mediante bomba y tubo de entrada de gas (por debajo de la superficie) se carga hidróxido de sodio sólido (87.1 g, 2.18 mol, microgránulos con 0.5-1 mm de diámetro) en atmósfera inerte.
Se añade 1 -metil-2-pirrolidona (NMP, 682 g) en una porción mientras se agita y la mezcla resultante se enfría hasta 10-14 °C. Se añade una solución de malononitrilo (49.2 g, 0.736 mol) en NMP (65 g) por medio de una bomba durante 15-20 minutos manteniendo la temperatura a 10-14 °C. Se aplica un vacío (30 mbar) y la mezcla resultante se calienta hasta 100-110 °C hasta que el disolvente (198 g) se elimina por destilación. La mezcla se calienta entonces hasta 130 °C y se hace pasar una corriente de nitrógeno (4.5 litros/hora) a su través.
Una mezcla que contiene cloruro de paladio (II) (1.15 g, solución de ácido clorhídrico conc., Pd al 20% de pureza, 2.17 mmol), trifenilfosfina (1.50 g; 5.72 mmol) y NMP (147 g) se dosifica mediante una bomba en un periodo de 70 minutos. Después de 20 minutos introduciendo la mezcla mencionada anteriormente, también se introduce 2-bromo-5-cloro-1,3-dimetilbenceno (160 g, 0.715 mol) en paralelo mediante una bomba en 50 minutos.
Después de que se hayan completado ambas adiciones, la mezcla de reacción se mantiene a 130 °C durante otras 3 horas. Se aplica un vacío (20-30 mbar) y el disolvente se elimina por destilación (603 g). El residuo resultante se enfría por debajo de 100 °C y se añade agua (450 g). La mezcla resultante se enfría hasta 40 °C. Se añade ácido clorhídrico (180 g, 32% de pureza, 1.58 mol) para reducir el pH de 13.1 a 2.0. Se añade tolueno (535 g) para extraer el producto. La mezcla de dos fases se filtra a través de hyflo (aprox. 15 g) y la masa retenida en el filtro se lava con tolueno (45 g). Los filtrados combinados se transfieren a un embudo de separación, se separa la fase acuosa y la fase orgánica se lava con agua (400 g). Todas las fases acuosas se extraen nuevamente con tolueno (360 g) y todas las fases orgánicas se combinan y se evaporan a sequedad. El residuo sólido se recristaliza con isopropanol (650 g). Los cristales resultantes se filtran y se lavan con isopropanol (55 g) y se secan al vacío para producir 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)propanodinitrilo (p.f. 145 - 147 °C).
Ejemplo 3 :
Preparación de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)propanodinitrilo
En un recipiente de 250 mL equipado con un agitador mecánico, termómetro, cabeza de destilación y embudo de adición, se carga hidróxido de sodio sólido (3.9 g 0.10 mol, microgránulos con 0.5 -1 mm de diámetro) en atmósfera inerte.
Se agrega 1 -metil-2-pirrolidona (NMP, 68 g) al recipiente en una porción a través del embudo de adición y la mezcla de reacción se enfría hasta 10-15 °C mientras se agita. Una solución de malononitrilo (NEC-CH2-CEN) (2.27 g, 0.034 mol) en NMP (2.7 g) se añade a través del embudo de adición durante 5 minutos manteniendo la temperatura a 10-15 °C. La mezcla de reacción se calienta entonces hasta 100 °C y se aplica un vacío (30 mbar), tras lo cual el disolvente (32 g) se elimina por destilación. La mezcla se calienta después hasta 130 °C y se hace pasar una corriente de nitrógeno a su través.
Se añade 2-yodo-5-cloro-1,3-dimetilbenceno (9.0 g, 95% de pureza, 0.032 mol) a través del embudo de adición durante 5 minutos a 130 °C. Después se añade una mezcla que contiene cloruro de paladio (II) (0.150 g, solución en ácido clorhídrico conc., Pd al 20% de pureza, 0.281 mmol), trifenilfosfina (0.186 g, 0.709 mmol) y NMP (13.7 g) a través del embudo de adición durante un período de 2 minutos. Se deja que la temperatura se eleve hasta 130 °C y la mezcla de reacción se agita a esta temperatura durante 80 min. La conversión se controla mediante toma de muestras y posterior análisis por HPLC. Una segunda porción de una mezcla que contiene cloruro de paladio (II) (0.103 g, solución en ácido clorhídrico conc., Pd al 20% de pureza, 0.194 mmol), trifenilfosfina (0.132 g, 0.504 mmol) y NMP (9.76 g) se añade entonces a través del embudo de adición durante un período de 2 minutos y la mezcla de reacción se agita a 130 °C durante 40 minutos.
Cuando la conversión es completa, se aplica un vacío (20-40 mbar) y el disolvente (38 g) se elimina por destilación. El residuo resultante se enfría hasta 80 °C y se añade agua (30 g). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla resultante se filtra a través de un filtro de papel y la masa retenida en el filtro se lava con agua (10 g). A los filtrados combinados se añade ácido clorhídrico (9.6 g, 32% de pureza, 0.084 mol) para ajustar el pH de 13.3 a 1.3. La mezcla resultante se extrae con tolueno (50 g). La fase orgánica se lava con agua (2 x 20 g) y se evapora a sequedad. El residuo sólido resultante se recristaliza en 1-pentanol (17 g) y los cristales resultantes se filtran, se lavan con 1-pentanol (4 g) y se secan al vacío para producir 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)propanodinitrilo (punto de fusión (p.f.) 145 - 147 °C).
Ejemplo 4 :
Preparación de ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acético
Figure imgf000009_0001
A un recipiente de reacción de 500 mL equipado con termómetro, agitador mecánico, cabeza de destilación con trampa de agua y embudo de adición se añade agua (100 g) y ácido sulfúrico concentrado (98% de pureza, 179 g, 1.79 mol). La mezcla se agita y calienta hasta 120-130 °C y se dosifica una solución de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)propanodinitrilo (92.8% de pureza, 91.5 g, 0.415 mol) en tolueno (1070 g) durante 2 horas. El disolvente (azeótropo de tolueno/agua) se elimina por destilación, y el agua separada en la trampa de agua se transfiere nuevamente a la mezcla de reacción. Después de que todo el disolvente orgánico se haya eliminado por destilación, la masa de reacción resultante se calienta hasta 140 °C durante 4 horas más. La conversión se controla mediante muestreo y análisis por HPLC.
Después de la conversión completa, la masa de reacción se enfría hasta 60 °C y se introduce en agua bien agitada (900 g). La mezcla resultante, una suspensión, se enfría hasta 25 °C y se filtra. La masa retenida en el filtro, el producto deseado, se lava con agua (2 x 220 g) y se seca al vacío. Se obtiene ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acético crudo, el cual se recristaliza en tolueno (608 g), lo que proporciona ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acético puro (p.f. 187 - 189 °C).
1H-RMN (CDCla) 8(ppm): 2.2 (s), 6H; 3.6 (s), 2H; 7.0 (s), 2H.
Ejemplo 5 :
Preparación de ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acético
A un recipiente de reacción de 300 mL equipado con termómetro, agitador mecánico y condensador de reflujo se añade agua (41 g) y ácido sulfúrico concentrado (98% de pureza, 179 g, 0.72 mol). La mezcla se agita y calienta hasta 140 °C.
Se añade 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)propanodinitrilo (98.4% de pureza, 50 g, 0.24 mol) durante un periodo de 70 minutos en 10 porciones iguales manteniendo la temperatura a 140 °C. La mezcla de reacción se agita a 140 °C durante otras 2-3 horas y la conversión se controla mediante muestreo y análisis por HPLC. Cuando la conversión es completa, la mezcla resultante, una suspensión, se enfría hasta temperatura ambiente. Se añade agua (100 g) y la suspensión se filtra. La masa retenida en el filtro, el producto deseado, se lava con agua (2 x 50 g) y se seca al vacío. Se obtiene ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)acético crudo.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1.Un proceso para la preparación del compuesto de Fórmula (III):
Figure imgf000011_0001
que comprende la reacción del compuesto de Fórmula (I) con un ácido en presencia de agua,
Figure imgf000011_0002
donde el compuesto de Fórmula (I) se prepara por un proceso que comprende la reacción de un compuesto de Fórmula (II) con malononitrilo en presencia de una base y un catalizador de paladio,
Figure imgf000011_0003
donde L es un grupo saliente.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el proceso para la preparación del compuesto de Fórmula (I) comprende los pasos (i) y (ii), donde:
(i) se hace reaccionar malonitrilo con base para formar un anión malononitrilo ([NCCHCN]- ); y
(ii) se hace reaccionar el compuesto de Fórmula (II) con el anión malononitrilo del paso (i) en presencia de catalizador de paladio para formar el compuesto de Fórmula (I).
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde L es bromo.
4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la base es un hidróxido de metal alcalino, preferentemente hidróxido de sodio.
5. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el catalizador de paladio se prepara in situ a partir de compuestos de paladio (II) o paladio (0) mediante formación de complejos con ligandos fosfina.
6. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el proceso para la preparación del compuesto de Fórmula (I) se lleva a cabo en presencia de un disolvente aprótico dipolar, preferentemente W-metil-2-pirrolidona.
7. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el proceso para la preparación del compuesto de Fórmula (I) se lleva a cabo a una temperatura de 110 a 150 °C.
8. Un proceso para la preparación del compuesto de acuerdo con la Fórmula (VIII),
Figure imgf000012_0001
que comprende
(i) la preparación de un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000012_0002
que comprende la reacción de un compuesto de Fórmula (II) con malononitrilo en presencia de una base y un catalizador de paladio,
Figure imgf000012_0003
donde L es un grupo saliente;
(ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (I) con un ácido en presencia de agua y, opcionalmente, un diluyente adicional, para formar el compuesto de Fórmula (III),
Figure imgf000012_0004
(iii) la preparación de un compuesto de Fórmula (IV)
Figure imgf000012_0005
donde R2 es fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y nitro,
que comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (III) con un compuesto de Fórmula (V),
Figure imgf000013_0001
un compuesto de Fórmula (VI)
C------ N ------ R2
(VI),
y
CH3-NH2 ;
(iv) la preparación de un compuesto de Fórmula (VII)
Figure imgf000013_0002
que comprende tratar un compuesto de fórmula (IV) con una base adecuada en un disolvente (o diluyente) apropiado; y
(v) la preparación del compuesto de Fórmula (VIII)
Figure imgf000013_0003
que comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (VII) con CH3CH2OC(O)Cl, preferentemente en presencia de al menos un equivalente de una base.
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