TW201904936A - 製備（４－鹵基－２，６－二烷基苯基）丙二腈之方法 - Google Patents
製備（４－鹵基－２，６－二烷基苯基）丙二腈之方法Info
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Abstract
本發明係關於一種製備式(I)之(4-鹵基-2,6-二烷基苯基)丙二腈之方法，其藉由使式(II)溴芳族化合物與丙二腈在鹼之存在下、鈀化合物之存在下及膦配體之存在下與丙二腈反應，其中，在第一方法步驟中，首先僅將丙二腈與鹼彼此反應，且後續在第二方法步驟中，將任何所形成反應之水與一部分溶劑及稀釋劑一起蒸餾出，接著在第三方法步驟中，添加式(II)溴芳族化合物、鈀催化劑及膦配體。此外，本發明關於新穎式(I)之(4-鹵基-2,6-二烷基苯基)丙二腈以及新穎式(III)之鈀複合物，以及其作為催化劑之用途。
Description
本發明係關於一種製備通式(I)之(4-鹵基-2,6-二烷基苯基)丙二腈之方法。
通式(I)之(4-鹵基-2,6-二烷基苯基)丙二腈係為用於製備可特定用於在作物保護上防治有害物的生物活性化合物之中間物。其等係特別用作製備殺昆蟲、殺蟎或除草的環狀酮烯醇類(舉例而言，WO2006/089633)，其中由這些(4-鹵基-2,6-二烷基苯基)丙二腈，製造出對應的(4-鹵基-2,6-二烷基苯基)乙酸以及來自其的(4-鹵基-2,6-二烷基苯基)乙醯氯。
已知藉由將經取代的2,6-二烷基溴苯在鹼、鈀催化劑及膦配體之存在下與丙二腈反應製備經取代之2,6-二烷基苯基丙二腈(WO2000/78712，WO2004/050607)。然而，此方法並非完全令人滿意的，特別不利的是必須使用相當大量的鈀催化劑，其由於對鈀的成本使得此方法不經濟。用於製備苯基丙二腈之額外方法係為已知(WO 2018/015489)。
因此，對於製備(4-鹵基-2,6-二烷基苯基)丙二腈之改良方法有持續的需求。
本發明因而涉及一種用於製備式(I)之(4-鹵基-2,6-二烷基苯基)丙二腈 之新穎方法，
其中R1及R2係相互獨立地代表C1-C6-烷基，及Hal 代表氟或氯，其特徵在於使式(II)之2,6-二烷基溴苯化合物
其中R1、R2及Hal基團係各如上所定義，在鹼之存在下、鈀化合物之存在下、膦配體之存在下及選擇地在溶劑及稀釋劑之存在下與丙二腈(CH2(CN)2)反應，其中在第一方法步驟中，首先僅將丙二腈與鹼選擇地在溶劑及稀釋劑之存在下彼此反應，且後續在第二方法步驟中，將任何所形成反應之水與一部分溶劑及稀釋劑一起蒸餾出，接著在第三方法步驟中，添加式(II)溴芳族化合物、鈀催化劑及膦配體。
較佳的是製備式(I)之(4-鹵基-2,6-二烷基苯基)丙二腈，其中R1及R2相互獨立地代表C1-C6-烷基，及 Hal 代表氯。
特別較佳的是製備式(I)之(4-鹵基-2,6-二烷基苯基)丙二腈，其中R1及R2係相互獨立地代表甲基或乙基，及Hal 代表氯。
極為特別較佳的是製備(4-氯-2,6-二甲基苯基)丙二腈或(4-氯-2,6-二乙基苯基)丙二腈。
重點是製備(4-氯-2,6-二甲基苯基)丙二腈。
用於製備式(I)化合物之可能溶劑及稀釋劑包括，舉例而言，腈類，例如乙腈、丙腈、丁腈或苯甲腈，醚類，例如甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、三級戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二乙基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二烷；N-取代之內醯胺類，例如N-甲基吡咯啶酮(NMP)；醯胺類，例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)；亞碸類，例如二甲亞碸(DMSO)；碸類，例如環丁碸(sulfolane)；或這些溶劑及稀釋劑之混合物。
較佳的溶劑及稀釋劑為腈類，例如乙腈、丙腈、丁腈或苯甲腈；N-取代之內醯胺類，例如N-甲基吡咯啶酮(NMP)；醯胺類，例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)；亞碸類，例如二甲亞碸(DMSO)；或這些溶劑及稀釋劑之混合物。
特別較佳的溶劑及稀釋劑為N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲亞碸(DMSO)或N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)。
使用之鹼為鹼金屬氫氧化物LiOH、NaOH、KOH、RbOH或CsOH。使用較佳地以NaOH或KOH構成；NaOH為特別較佳的。
鹼金屬氫氧化物可以固體或水溶液使用。若使用水溶液，水必需由反 應混合物中例如藉由蒸餾除去。因此，較佳是使用具有盡可能低的水含量之呈固體的鹼金屬氫氧化物，例如在NaOH情況下，呈所指稱為微球(microprills)之形式。
根據丙二腈之鹼金屬氫氧化物的量係每莫耳介於1及5莫耳之間，較佳地每莫耳介於1.5及5莫耳之間。
根據本發明之第一步驟(丙二腈與鹼金屬氫氧化物之反應)中的反應溫度係介於50及200℃之間，較佳地介於75及150℃之間。
由丙二腈與鹼金屬氫氧化物之反應所得之反應水係在根據本發明之第二步驟中被除去。水可藉由許多方法除去；舉例而言，藉由添加水結合劑，例如乾燥的分子篩，或藉由以溶劑將水單獨或於混合物中蒸餾出。較佳地經由蒸餾除去水，特別較佳地，溶劑/水混合物之量係被蒸餾出，其對應於介於40及70%之間之原始量的溶劑。
在蒸餾已進行後，被除去的溶劑可經由以不含水的溶劑而替代。
用於由鹼所產生的丙二腈陰離子與式(II)溴芳族化合物之反應可能的鈀催化劑係包括鈀預催化劑與合適的膦配體組合及同樣已預先形成的鈀-配體複合物。舉例而言，合適的催化劑為氯化雙(三苯基膦)鈀(II)、氯化雙(三對甲苯基膦)鈀(II)、氯化雙(三-對茴香基(para-anisyl)膦)鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、硝酸鈀(II)、硫酸鈀(II)、乙醯丙酮鈀(II)、雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(0)或式(III)複合物。較佳的是氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、硝酸鈀(II)、乙醯丙酮鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、氯化雙(三-對茴香基膦)鈀(II)或式(III)複合物。特別較佳的是硝酸鈀(II)、乙醯丙酮鈀(II)、氯化雙(三-對茴香基膦)鈀(II)或式(III)複合物。重點的是硝酸鈀(II)、乙醯丙酮鈀(II)或式(III)複合物。
式(III)複合物具有下列結構：
其中L代表三苯基膦、三(對甲苯基)膦或三(對茴香基)膦；L較佳地代表三苯基膦或三(對茴香基)膦；L特別較佳地代表三(對茴香基)膦(P(對茴香基)3)；對於來自預催化劑及膦配體的鈀催化劑之原位生成，特別可能的是氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、硝酸鈀(II)、硫酸鈀(II)、乙醯丙酮鈀(II)、雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(0)或式(III)複合物與膦配體三苯基膦、三(對甲苯基)膦或三(對茴香基)膦之組合物。較佳的是氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、硝酸鈀(II)、硫酸鈀(II)、乙醯丙酮鈀(II)或式(III)複合物與三苯基膦或三(對茴香基)膦之組合物。重點的是硝酸鈀(II)、乙醯丙酮鈀(II)或式(III)複合物與三(對茴香基)膦之組合物。
膦配體對鈀之莫耳比例係通常係介於1及20之間的範圍內；較佳地在介於1及10之間。
丙二腈對式(II)溴芳族化合物之莫耳比例係通常係介於0.9及2之間的範圍內；較佳地在介於1及1.5之間。
根據本發明方法之第三步驟中的反應溫度係介於50及200℃之間；較佳地介於75及150℃之間。
根據本發明方法之第三步驟中的反應時間係介於1及24小時之間。
整個方法較佳地係在惰性氛圍下進行，此較佳地藉由以氮氣或氬氣惰化而製備。
反應混合物係經由習用及已知的有機化學方法而處理。
本發明同樣地關於新穎下式(I)之(4-鹵基-2,6-二烷基苯基)丙二腈
其中R1、R2及Hal基團係各如上所定義。
較佳的是(4-氯-2,6-二甲基苯基)丙二腈或(4-氯-2,6-二乙基苯基)丙二腈。
特別較佳的是(4-氯-2,6-二甲基苯基)丙二腈。
本發明同樣地關於新穎之下式(III)鈀複合物
其中L係如上所定義，以及其用於式(II)化合物與丙二腈在鹼之存在下反應中作為催化劑，用於製備式(I)化合物。
本發明將以下列實例來更詳細說明，而無任何意圖將其限制於此。
將18.9g(0.25mol)的丙二腈及25g(0.625mol)的NaOH(呈微珠形式)在惰性氛圍(氬氣)下首先加入400ml N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)中，且使混合物在攪拌下於90℃加熱3小時。然後，在55毫巴(mbar)下使157ml的DMAC/水混合物蒸餾出且以新鮮的DMAC替換。將混合物加熱至125℃且加入54.9g(0.25mol)4-氯-2,6-二甲基溴苯、76mg(0.25mmol)的乙醯丙酮鈀(II)(Pdacac2)及719mg(2mmol)的三(對茴香基)膦。將混合物在氬氣下於125℃攪拌16小時，接著使275ml DMAC在40毫巴下蒸餾出，將混合物冷卻至25℃，且緩慢計量加入足夠的半濃鹽酸水溶液以將pH降低至1。將沉澱的固體濾出、以水洗滌及乾燥。得到50.73g米色固體，根據定量NMR，其具有88%純度，相當於理論產率之87%。
熔點：147℃
GC/MS：m/e=204(M+,Cl35,60%),177(M+-HCN,90%),142(M+-HCN-Cl,100%)。
1H NMR(600MHz,d-DSMO)：δ=2.5(s,6H,2xCH3),6.4(s,1H,CH(CN)2),7.4(s,2H,ArH)ppm。
將1.52g(23mmol)的丙二腈及2g(50mmol)的NaOH(呈微珠形式)於24ml DMAC之混合物在90℃加熱1小時。然後，將大約17ml的DMAC/水混合物在25-30毫巴下蒸餾出，且以新鮮的DMAC替代。接著加入4.39g(20mmol)的4-氯-2,6-二甲基溴苯、3.05mg(0.05mol%)的Pdacac2及28.2mg(0.4mol%) 的三(對茴香基)膦。將混合物在125℃加熱11小時，且後續以氣相層析法分析。目標化合物之產率為理論值之89%。
依照實例2中的方法，但使用N-甲基吡咯啶酮(NMP)代替DMAC。產率：理論值的93%。
依照實例2中的方法，但使用二甲亞碸(DMSO)代替DMAC。產率：理論值的99%。
依照實例2中的方法，但僅使用0.03mol%的Pdacac2及0.12mol%的三(對茴香基)膦。產率：理論值的37%。
依照實例5中的方法，但使用0.12mol%的1,2-雙(二苯基膦基)乙烷。產率：理論值的0%。
依照實例5中的方法，但僅使用0.12mol%的三(鄰甲氧基苯基)膦。
產率：理論值的0%。
依照實例2中的方法，但使用0.05mol%的式(III)複合物及0.1mol%的三(對茴香基)膦。產率：理論值的72%。
依照實例2中的方法，但使用0.375mol%的Pd(NO3)2二水合物作為催化劑，而非Pd(acac)2。在125℃攪拌隔夜之後，根據HPLC分析使轉換為目標化合物。
在手套箱中，將119.04mg(0.13mmol)的Pd2(dba)3及183.2mg(0.52mmol，根據鈀的2當量)的三(對甲氧基苯基)膦一起稱重至具有攪拌棒及二個隔墊之50ml雙頸燒瓶中。在排出後，在氬氣下，將回流冷凝器置於反應容器上，且加入15ml的冷凍甲苯及60μl(0.39mmol,1.5當量)的4-氯-2,6-二甲基溴苯。將具有深色懸浮液的燒瓶置於預熱至110℃的油浴中，溶液的顏色變為深黃色至黑色。將油浴加熱至140℃以使反應溶液回流，在回流10分鐘後，將反應溶液冷卻並在高真空下除去甲苯。將黑黃色殘餘物溶於15ml CH2Cl2中，並藉由矽藻土(Celite)過濾，以此方式獲得的澄清黃色溶液在高真空下濃縮。以10ml二乙醚將殘餘物溶解，且在短時間後沉澱出黃色固體，其係容易沉澱。傾析出澄清的橙色溶液，且將黃色殘餘物洗滌3次，每次用2ml二乙醚洗滌。將殘留物在減壓下乾燥，且得到細的淺黃色固體。產率：120mg(45%)。根據1H NMR，複合物含有7%二乙醚，其在高真空下甚至不可能被移除。
1H NMR(300MHz,CD2Cl2)：δ=7.42(寬s,12 H,CH p-anisyl),6.79(d,J=8.5Hz,12H,CH p-anisyl),6.09(s,2H,CH aryl),3.80(s,18 H,OMe),2.02(s,6H,Me,aryl)ppm。
13C NMR(75MHz,CD2Cl2)：δ=161.3,136.3,125.7,123.3,113.6,113.5,113.4(CH arom),55.6(OMe),26.5(Me)ppm。
31P NMR(121MHz,CD2Cl2)：δ=19.16ppm。
Claims (15)
- 一種製備式(I)化合物之方法，
- 如請求項1之製備式(I)化合物之方法，其中R 1及R 2係相互獨立地代表C 1-C 6-烷基， 及Hal代表氯。
- 如請求項1之製備式(I)化合物之方法，其中R 1及R 2係相互獨立地代表甲基或乙基，及Hal代表氯。
- 如請求項1之方法，其係用於製備(4-氯-2,6-二甲基苯基)丙二腈或(4-氯-2,6-二乙基苯基)丙二腈。
- 如請求項1之方法，其係用於製備(4-氯-2,6-二甲基苯基)丙二腈。
- 如請求項1之製備式(I)化合物之方法，其中使用之鹼為鹼金屬氫氧化物。
- 如請求項1之製備式(I)化合物之方法，其中使用之鹼為NaOH。
- 如請求項1之製備式(I)化合物之方法，其中硝酸鈀(II)、乙醯基丙酮鈀(II)或式(III)複合物
- 一種式(I)化合物，
- (4-氯-2,6-二甲基苯基)丙二腈或(4-氯-2,6-二乙基苯基)丙二腈。
- (4-氯-2,6-二甲基苯基)丙二腈。
- 一種式(III)鈀複合物，
- 如請求項12之式(III)鈀複合物，其中L代表三苯基膦或三(對茴香基)膦。
- 如請求項12之式(III)鈀複合物，其中L代表三(對茴香基)膦(P(對茴香基) 3)。
- 一種如請求項12之式(III)鈀複合物之用途，其在式(II)化合物與丙二醇於鹼之存在下之反應中作為催化劑，用於製備式(I)化合物。
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