CN111909065B - 一种芳基苄基砜类化合物α位甲基化的方法 - Google Patents
一种芳基苄基砜类化合物α位甲基化的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111909065B CN111909065B CN202010836183.6A CN202010836183A CN111909065B CN 111909065 B CN111909065 B CN 111909065B CN 202010836183 A CN202010836183 A CN 202010836183A CN 111909065 B CN111909065 B CN 111909065B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aryl
- sulfone compound
- bis
- methylation
- diphenylphosphino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 aryl benzyl sulfone compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- WFSOQEZHBFMIPW-UHFFFAOYSA-L cycloocta-1,3-diene;ruthenium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ru+2].C1CCC=CC=CC1 WFSOQEZHBFMIPW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 claims description 2
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDJHPMXMJUCLPA-RMDVPPNSSA-N [(1s,2r,3r,4r)-2-diphenylphosphanyl-3-bicyclo[2.2.1]hept-5-enyl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P([C@H]1[C@@H]([C@H]2C=C[C@@H]1C2)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CDJHPMXMJUCLPA-RMDVPPNSSA-N 0.000 claims description 2
- XSRWPJFTHDOKTA-UHFFFAOYSA-M [Rh]Cl.C1CC=CCCC=C1 Chemical class [Rh]Cl.C1CC=CCCC=C1 XSRWPJFTHDOKTA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 2
- FWXAUDSWDBGCMN-ZEQRLZLVSA-N chiraphos Chemical compound C=1C=CC=CC=1P([C@@H](C)[C@H](C)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWXAUDSWDBGCMN-ZEQRLZLVSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N methyl hypobromite Chemical compound COBr QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- FABCMLOTUSCWOR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 FABCMLOTUSCWOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXOMRGWKMYUOD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[2-(1,4-difluorocyclohexa-2,4-dien-1-yl)ethylsulfonyl]benzene Chemical compound C1C=C(C=CC1(CCS(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)Cl)F)F HIXOMRGWKMYUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 229940125373 Gamma-Secretase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003260 anti-sepsis Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- QHRYOTPPIXQUBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(1-phenylethylsulfonyl)cyclohexene-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CCCCC1S(=O)(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 QHRYOTPPIXQUBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000144 sodium(I) superoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
- C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种芳基苄基砜类化合物α位甲基化的方法，所述方法具体为：在反应器中依次加入芳基苄基砜类化合物、甲醇、金属前体M、配体L、碱性物质和溶剂，氮气保护下升温至110℃～150℃，反应20～30小时后，冷却至室温，减压浓缩回收溶剂和多余的甲醇，残留物经柱层析分离，制得式(I)所示的α位甲基化的芳基砜类化合物。本发明方法具有原料易得、操作简单、化学选择性和区域选择性高等特点，符合绿色化学的要求，具有较大的实施价值和社会经济效益。
Description
技术领域
本发明属于医药化工中间体合成技术领域，具体涉及一种芳基苄基砜类化合物α位甲基化的方法。
背景技术
甲基作为一种非常重要的化学基团，已广泛用于新药的开发中，药物结构的甲基化可以显著提高其结合亲和力，提高其结合选择性和半衰期。
的一篇题为“2016年处方药排名前200名的药物”的报告中提出，超过77％的小分子药物中含有至少一个甲基。α-甲基化的芳基砜作为一个优势结构经常出现在具有药物活性的分子中。
例如，化合物6-((1-苯乙基)磺酰基)环己-1-烯-1-羧酸乙酯对炎症性细胞因子的产生具有很强的抑制作用，具有潜在的抗脓毒症的药物活性。
化合物2-(1-(((4-氯苯基)磺酰基)乙基)-1,4-二氟苯是一种γ分泌酶抑制剂，具有潜在的治疗阿尔茨海默病的活性。一般而言，合成这种化合物要用到有毒有害试剂，例如碘甲烷、重氮甲烷、硫酸二甲酯等。这些试剂毒性大且对环境不友好，不符合绿色化学的要求。
因此，寻求一种代替有毒有害的甲基化试剂是科研工作者的目标。
发明内容
本发明旨在克服现有技术中的不足，提供一种芳基苄基砜类化合物α位甲基化的方法。本发明以廉价易得的甲醇为甲基化试剂，替代碘甲烷，重氮甲烷，硫酸二甲酯等有毒有害试剂，制备一系列α位甲基化的芳基砜类化合物。
所述的一种芳基苄基砜类化合物α位甲基化的方法，其特征在于包括如下步骤：
在反应器中依次加入芳基苄基砜类化合物、甲醇、金属前体M、配体L、碱性物质和溶剂，氮气保护下升温至110℃～150℃进行甲基化反应，反应20～30小时后，冷却至室温，减压浓缩回收溶剂和多余的甲醇，残留物经柱层析分离，正己烷/乙酸乙酯＝10/1，v/v，制得式(I)所示的α位甲基化的芳基砜类化合物；
其反应路线如下：
其中，R为烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基，取代的芳基或取代的杂芳基中的取代基为甲基、叔丁基、甲氧基、溴、三氟甲基；R1为C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素或氢。
所述的芳基苄基砜类化合物α位甲基化的方法，其特征在于所述的金属前体M包括(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体、环辛二烯二氯化钌(II)或二(1,5-环辛二烯)二-Μ-甲氧基二铱(I)中的任意一种。
所述的芳基苄基砜类化合物α位甲基化的方法，其特征在于所述的配体L为单齿膦配体或双齿膦配体，优选为1,3-双(二苯膦)丙烷(dppp)、1,4-双(二苯膦)丁烷(dppb)、1,2-双(二苯膦)乙烷(dppe)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)、(S)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦(S-BINAP)、(2S,3S)-(-)-双(二苯基磷)丁烷((S,S)-CHIRAPHOS)或(2R,3R)-(-)-2,3-双(二苯基磷)-双环[2.2.1]庚-5-烯((R,R)-NORPHOS)中的一种。
所述的芳基苄基砜类化合物α位甲基化的方法，其特征在于芳基苄基砜类化合物、金属前体M、配体L的投料物质的量比为1:0.01～0.20:0.01～0.20；优选为1:0.05～0.10:0.05～0.10。
所述的芳基苄基砜类化合物α位甲基化的方法，其特征在于反应溶剂选自甲苯、甲醇、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种任意比的混合物。
所述的芳基苄基砜类化合物α位甲基化的方法，其特征在于碱性物质选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
本发明方法使用甲醇作为甲基化试剂，在芳基苄基砜类化合物的α位直接构建甲基，具有原料易得、操作简便、化学选择性和区域选择性高等特点，符合绿色化学的要求，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但不仅限于本发明所列出的具体实施例描述的实施方案。
实施例1：(1-苯乙基)磺酰基)苯(Ⅰa)的制备
在100mL反应器中加入(苄基磺酰基)苯(1.160g，5mmol)、Ru(cod)Cl2(70mg，0.25mmol)、1,2-双(二苯膦)乙烷(140mg，0.375mmol)、叔丁醇钾(561mg，5mmol)和20mL甲醇，氮气保护下120℃加热24小时后，减压浓缩回收溶剂，经分离(正己烷/乙酸乙酯＝10/1，v/v)，得到白色固体((1-苯乙基)磺酰基)苯(Ⅰa)(985.3mg，80％)，熔点：115-117℃。
Ⅰa结构式为：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.58–7.53(m,3H),7.41–7.37(m,2H),7.31–7.27(m,1H),7.24–7.21(m,2H),7.14–7.12(m,2H),4.23(q,J＝7.2Hz,1H),1.78(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ136.90,133.78,133.50,129.41,129.20,128.78,128.62,128.39,66.09,14.00.HRMS(ESI-TOF)calcd for C14H14NaO2S[M+Na]+:269.0607；found:269.0625.
实施例2：(1-苯乙基)磺酰基)苯(Ⅰa)的制备
在100mL反应器中加入(苄基磺酰基)苯(1.160g，5mmol)、Ru(cod)Cl2(70mg，0.25mmol)、1,2-双(二苯膦)乙烷(140mg，0.375mmol)、碳酸铯(1.629g，5mmol)和20mL甲醇，氮气保护下120℃加热24小时后，减压浓缩回收溶剂，经分离(正己烷/乙酸乙酯＝10/1，v/v)，得到白色固体((1-苯乙基)磺酰基)苯(Ⅰa)(960.6mg，78％)，熔点：115-117℃。
实施例3：(1-苯乙基)磺酰基)苯(Ⅰa)的制备
在100mL反应器中加入(苄基磺酰基)苯(1.160g，5mmol)、Ru(cod)Cl2(70mg，0.25mmol)、1,2-双(二苯膦)乙烷(140mg，0.375mmol)、碳酸钾(691mg，5mmol)和20mL甲醇，氮气保护下120℃加热24小时后，减压浓缩回收溶剂，经分离(正己烷/乙酸乙酯＝10/1，v/v)，得到白色固体((1-苯乙基)磺酰基)苯(Ⅰa)(862.1mg，70％)，熔点：115-117℃。
实施例4：(1-苯乙基)磺酰基)苯(Ⅰa)的制备
在100mL反应器中加入(苄基磺酰基)苯(1.160g，5mmol)、Ru(cod)Cl2(70mg，0.25mmol)、1,2-双(二苯膦)乙烷(140mg，0.375mmol)、氢氧化钾(280mg，5mmol)和20mL甲醇，氮气保护下120℃加热24小时后，减压浓缩回收溶剂，经分离(正己烷/乙酸乙酯＝10/1，v/v)，得到白色固体((1-苯乙基)磺酰基)苯(Ⅰa)(1.120g，91％)，熔点：115-117℃。
实施例5：(1-苯乙基)磺酰基)苯(Ⅰa)的制备
在100mL反应器中加入(苄基磺酰基)苯(1.160g，5mmol)、Ru(cod)Cl2(70mg，0.25mmol)、1,2-双(二苯膦)乙烷(140mg，0.375mmol)、氢氧化钾(280mg，5mmol)、10mL甲醇和10mL甲苯，氮气保护下120℃加热24小时后，减压浓缩回收溶剂，经分离(正己烷/乙酸乙酯＝10/1，v/v)，得到白色固体((1-苯乙基)磺酰基)苯(Ⅰa)(738.9mg，60％)，熔点：115-117℃。
实施例6：(1-苯乙基)磺酰基)苯(Ⅰa)的制备
在100mL反应器中加入(苄基磺酰基)苯(1.160g，5mmol)、Ru(cod)Cl2(70mg，0.25mmol)、1,2-双(二苯膦)乙烷(140mg，0.375mmol)、氢氧化钾(280mg，5mmol)和20mL甲醇，氮气保护下100℃加热24小时后，减压浓缩回收溶剂，经分离(正己烷/乙酸乙酯＝10/1，v/v)，得到白色固体((1-苯乙基)磺酰基)苯(Ⅰa)(615.8mg，50％)，熔点：115-117℃。
实施例7：(1-苯乙基)磺酰基)苯(Ⅰa)的制备
在100mL反应器中加入(苄基磺酰基)苯(1.160g，5mmol)、Ru(cod)Cl2(70mg，0.25mmol)、1,2-双(二苯膦)乙烷(140mg，0.375mmol)、氢氧化钾(280mg，5mmol)和20mL甲醇，氮气保护下110℃加热24小时后，减压浓缩回收溶剂，经分离(正己烷/乙酸乙酯＝10/1，v/v)，得到白色固体((1-苯乙基)磺酰基)苯(Ⅰa)(1.047g，85％)，熔点：115-117℃。
实施例8：(1-苯乙基)磺酰基)苯(Ⅰa)的制备
在100mL反应器中加入(苄基磺酰基)苯(1.160g，5mmol)、Ru(cod)Cl2(70mg，0.25mmol)、1,2-双(二苯膦)乙烷(140mg，0.375mmol)、氢氧化钾(280mg，5mmol)和20mL甲醇，氮气保护下140℃加热24小时后，减压浓缩回收溶剂，经分离(正己烷/乙酸乙酯＝10/1，v/v)，得到白色固体((1-苯乙基)磺酰基)苯(Ⅰa)(985.3mg，80％)，熔点：115-117℃。
实施例9：(1-苯乙基)磺酰基)苯(Ⅰa)的制备
在100mL反应器中加入(苄基磺酰基)苯(1.160g，5mmol)、[Rh(cod)Cl]2(123mg，0.25mmol)、1,2-双(二苯膦)乙烷(140mg，0.375mmol)、氢氧化钾(280mg，5mmol)和20mL甲醇，氮气保护下120℃加热24小时后，减压浓缩回收溶剂，经分离(正己烷/乙酸乙酯＝10/1，v/v)，得到白色固体((1-苯乙基)磺酰基)苯(Ⅰa)(726.6mg，59％)，熔点：115-117℃。
实施例10：(1-苯乙基)磺酰基)苯(Ⅰa)的制备
在100mL反应器中加入(苄基磺酰基)苯(1.160g，5mmol)、[Ir(cod)Cl]2(168mg，0.25mmol)、1,2-双(二苯膦)乙烷(140mg，0.375mmol)、氢氧化钾(280mg，5mmol)和20mL甲醇，氮气保护下120℃加热24小时后，减压浓缩回收溶剂，经分离(正己烷/乙酸乙酯＝10/1，v/v)，得到白色固体((1-苯乙基)磺酰基)苯(Ⅰa)(825.2mg，67％)，熔点：115-117℃。
实施例11～35：
在100mL反应器中加入芳基苄基砜类化合物(5mmol)、Ru(cod)Cl2(70mg，0.25mmol)、1,2-双(二苯膦)乙烷(140mg，0.375mmol)、氢氧化钾(280mg，5mmol)和20mL甲醇，氮气保护下120℃加热24小时后，减压浓缩回收溶剂，经分离(正己烷/乙酸乙酯＝10/1，v/v)，得到α位甲基化的芳基苄基砜类化合物，产物的性状，收率和熔点见表1。
反应通式如下：
表1：实施例11～37的实验结果
以上所述仅为本发明的具体实施例，但本发明的技术特征并不局限于此，任何本领域的技术人员在本发明的领域内，所做的变化和修饰皆涵盖在本发明的专利范围之内。
Claims (5)
1.一种芳基苄基砜类化合物α位甲基化的方法，其特征在于包括如下步骤：
在反应器中依次加入芳基苄基砜类化合物、甲醇、金属前体M、配体L、碱性物质和溶剂，氮气保护下升温至110℃~150℃进行甲基化反应，反应20 ~ 30小时后，冷却至室温，减压浓缩回收溶剂和多余的甲醇，残留物经柱层析分离，正己烷/乙酸乙酯=10/1，v/v，制得式(I)所示的α位甲基化的芳基砜类化合物；
其反应路线如下：
其中，R为烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基，取代的芳基或取代的杂芳基中的取代基为甲基、叔丁基、甲氧基、溴、三氟甲基；R1为C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、卤素或氢；所述的金属前体M选自(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体、环辛二烯二氯化钌(II)或二(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)中的任意一种；所述配体L为1,3-双(二苯膦)丙烷、1,4-双(二苯膦)丁烷、1,2-双(二苯膦)乙烷、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、(S)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦、(2S,3S)-(-)-双(二苯基磷)丁烷或(2R,3R)-(-)-2,3-双(二苯基磷)-双环[2.2.1]庚-5-烯中的一种。
2.根据权利要求1所述的芳基苄基砜类化合物α位甲基化的方法，其特征在于芳基苄基砜类化合物、金属前体M、配体L的投料物质的量比为1:0.01~0.20 : 0.01~0.20。
3.根据权利要求1所述的芳基苄基砜类化合物α位甲基化的方法，其特征在于芳基苄基砜类化合物、金属前体M、配体L的投料物质的量比为1:0.05~0.10 : 0.05~0.10。
4.根据权利要求1所述的芳基苄基砜类化合物α位甲基化的方法，其特征在于反应溶剂选自甲苯、甲醇、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种任意比的混合物。
5.根据权利要求1所述的芳基苄基砜类化合物α位甲基化的方法，其特征在于碱性物质选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010836183.6A CN111909065B (zh) | 2020-08-19 | 2020-08-19 | 一种芳基苄基砜类化合物α位甲基化的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010836183.6A CN111909065B (zh) | 2020-08-19 | 2020-08-19 | 一种芳基苄基砜类化合物α位甲基化的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111909065A CN111909065A (zh) | 2020-11-10 |
| CN111909065B true CN111909065B (zh) | 2022-04-22 |
Family
ID=73278392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010836183.6A Active CN111909065B (zh) | 2020-08-19 | 2020-08-19 | 一种芳基苄基砜类化合物α位甲基化的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111909065B (zh) |
-
2020
- 2020-08-19 CN CN202010836183.6A patent/CN111909065B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111909065A (zh) | 2020-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2006502960A (ja) | アリールアミンの製造方法 | |
| CN114380675A (zh) | 一种可见光诱导卤代芳烃与苯酚化合物反应合成芳基酚的方法 | |
| CN111909065B (zh) | 一种芳基苄基砜类化合物α位甲基化的方法 | |
| Cui et al. | The synthesis of N-arylcyclopropylamines via palladium-catalyzed C–N bond formation | |
| CN117304094A (zh) | 一种3-三氟甲基吡啶或3-二氟甲基吡啶类化合物的合成方法 | |
| BRPI0616596B1 (pt) | processo para a preparação de anilinas | |
| CN113501758B (zh) | 一种联苯化合物的制备方法 | |
| KR101615157B1 (ko) | 2-알케닐아민 화합물의 제조방법 | |
| KR101525493B1 (ko) | 고순도 탐술로신 또는 이의 염 제조방법 | |
| Tian et al. | Transient directing group enabled Pd-catalyzed C–H oxygenation of benzaldehydes and benzylic amines | |
| JP2006282587A (ja) | ３−アミノフェニルアセチレンの製造方法 | |
| JP6477339B2 (ja) | ジアルキルジチエノベンゾジフランの製造方法 | |
| CN108658826A (zh) | 一种制备维达列汀的方法 | |
| JP4635251B2 (ja) | 有機ビスマス化合物およびその製法 | |
| JP7228155B2 (ja) | 電荷輸送性ポリマーの製造方法 | |
| CN116969864A (zh) | 一种芳香族磺酰氟化合物的合成方法 | |
| US20060069164A1 (en) | Process for preparing terbinafine by using platinum as catalyst | |
| CN108129357B (zh) | 阿拉莫林中间体的制备方法 | |
| CN117756622A (zh) | 一种沙库巴曲关键中间体的制备方法 | |
| JP4243683B2 (ja) | １−テトラロン類の製造方法 | |
| KR20240060025A (ko) | N-아릴 아마이드 화합물의 제조방법 | |
| CN117586291A (zh) | 一种硼酸酯噻喃烯烃环化合物的制备方法 | |
| TW201904936A (zh) | 製備（４－鹵基－２，６－二烷基苯基）丙二腈之方法 | |
| JP6263815B2 (ja) | 細胞死抑制剤及びその製造方法 | |
| CN111606808A (zh) | 一种3’,4’,5’-三氟-2-硝基-1,1’-联苯的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |