CN117586291A - 一种硼酸酯噻喃烯烃环化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成硼酸酯噻喃烯烃环化合物D，反应如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种合成硼酸酯噻喃烯烃环化合物，例如4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-噻喃1,1-二氧化物的方法，属于药物中间体合成领域。
背景技术
环烯基结构广泛存在于新研发或已上市药物中，硼酸酯噻喃烯烃环化合物例如：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-噻喃1,1-二氧化物常常作为一个重要的结构单元被引入到药物分子中，或是用来进行偶联反应后得到具有药物活性的化合物。作为该类结构的前体，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-噻喃1,1-二氧化物的合成文献报道很少，且都不可避免地需要超低温操作和柱层析纯化，这样很大程度上限制了其工业化方面的应用。
专利WO2019081343A1中公开了中间体的制备方法，该方法收率较低，只有27％，重复性差，不利于工业放大，其制备方法如下：
专利WO2005073206A1中公开了相似中间体的制备方法，该方法四氢吡(噻)喃-4-酮在n-BuLi条件下，超低温与PhNTf2反应生成烯基三氟磺酸酯，随后在金属钯催化条件下Suzuki偶联后得到产品合成路线如下：
专利WO2009100282A1中公开了相似中间体的制备方法，该方法四氢吡(噻)喃-4-酮在LDA条件下，超低温与PhNTf2反应生成烯基三氟磺酸酯，随后在金属钯催化条件下Suzuki偶联后得到产品合成路线如下：
在上述方法中，反应需要超低温，使用n-BuLi、LDA等危险金属试剂，后处理复杂，柱层析纯化等不利因素，这些直接影响了放大生产效率。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明提供一种硼酸酯噻喃烯烃环化合物的制备方法，该方法制备的中间体方法简单、高效，降低成本，利于生产。
为实现上述技术目标，本发明采用以下技术方案：
本发明第一方面提供一种硼酸酯噻喃烯烃环化合物D的制备方法，反应如下：
其中：X选自Cl、Br；
包含如下步骤：
将式C化合物，在钯催化剂、有机膦配体和碱存在下，与频哪醇硼烷进行偶联反应得到式D化合物。
作为本发明的进一步改进，所述钯催化剂选自Pd(PPh3)4，Pd(dppf)Cl2，Pd(OAc)2，Pd(PPh3)2Cl2，Pd2(dba)3，Pd(dba)2，PdCl2，XPhosPdG2,RuPhosPdG2，SPhosPdG2，tBuBrettPhosPdG2，XPhosPdG3,RuPhosPdG3，SPhosPdG3，tBuBrettPhosPdG3等中的一种或多种；
作为本发明的进一步改进，所述偶联反应中式C化合物与钯催化剂的摩尔比为1:(0.01～0.2)，优选为1:(0.01～0.08)，进一步优选为1:(0.01～0.03)；
作为本发明的进一步改进，所述有机膦配体选自三叔丁基膦、三苯基膦、三叔丁基膦四氟硼酸盐、三环己基膦四氟硼酸盐、双(2-二苯基膦)苯醚等中的一种或多种；
作为本发明的进一步改进，所述偶联反应中式C化合物与有机膦配体的摩尔比为1:(0.01～0.2)，优选为1:(0.02～0.06)；进一步优选为1:(0.03～0.05)；
作为本发明的进一步改进，所述碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙胺等有机碱中的一种或多种；无机碱选自碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸铯，磷酸钾，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等无机碱中的一种或多种；
作为本发明的进一步改进，所述偶联反应中式C化合物与碱的摩尔比为1:(2～5)，优选为1:(2～3)；
作为本发明的进一步改进，所述偶联反应中式C化合物与频哪醇硼烷的摩尔比为1:(1.0～1.5)，优选为1:(1.05～1.3)；
作为本发明的进一步改进，所述偶联反应在适宜的反应溶剂中进行；
作为本发明的进一步改进，所述偶联反应中反应溶剂的体积用量(mL)为式C化合物质量用量(g)的5～20倍，优选为10～15倍；
作为本发明的进一步改进，所述反应溶剂选自有机溶剂或水与有机溶剂混合溶剂中反应；
作为本发明的进一步改进，所述有机溶剂选自2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，1，4-二氧六环，四氢呋喃，甲苯，乙腈，二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
作为本发明的进一步改进，所述反应温度为50～110℃，优选60～90℃，更优选65～85℃；
作为本发明的进一步改进，所述反应时间为0.5～5h，优选为1～3h。
作为本发明的进一步改进，所述后处理方法为反应完后，蒸馏浓缩；可选择性地进行活性炭脱色纯化，例如加入乙酸乙酯，适量活性炭，室温或20-30℃下脱色1h以上，抽滤，滤液浓缩，得到固体。
本发明第二方面提供一种硼酸酯噻喃烯烃环化合物D的制备方法，反应式如下所示：
其中：X选自Cl、Br；
包括如下步骤：
(1)将式B化合物，在有机溶剂中，氧化剂存在下进行氧化反应得到式C化合物；
(2)将式C化合物，在钯催化剂、有机膦配体和碱存在下，与频哪醇硼烷进行偶联反应得到式D化合物。
本方案中步骤(2)的制备方法如前本发明第一方面所述。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)氧化剂选自氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧乙酸、过氧单磺酸钾、过硫酸氢钾、高锰酸钾、次氯酸钠等中的一种或多种；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)可选择性在过滤液中加入氧化剂，例如分批多次将反应液过滤，在滤液中加入的方式；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)在过滤液中加入氧化剂，例如分批多次将反应液过滤，在滤液中加入过氧单磺酸钾；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)氧化反应中式B化合物与氧化剂的摩尔比为1:(2～10)，优选为1:(5～7)；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)有机溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，1，4-二氧六环，二氯甲烷，丙酮，甲苯，乙腈，二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)氧化反应中有机溶剂的体积用量(mL)为式B化合物质量用量(g)的5～20倍，优选为6～10倍；
作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)反应温度为10～60℃，优选20～40℃。
作为本发明的进一步改进，反应完后，加入有机溶剂(例如二氯甲烷)淋洗，滤液减压蒸馏浓缩，析出固体。可选择性地，加入烷烃类溶剂打浆，抽滤、干燥得到固体。烷烃类选自正己烷、正庚烷或环己烷。
本发明有益的技术效果：
本发明的合成工艺路线具有原创性，合成路线简单，工艺条件温和，操作简便，收率较现有技术WO2019081343A1提高13％，且避免了文献中涉及到的超低温反应和柱层析纯化，适合于工业化放大生产。
本发明重复拜耳股份公司WO2019081343A1实施例过氧单磺酸钾氧化制备化合物D，GC纯度只有7.9％，因此先上硼酸再氧化的路线不稳定且收率较低，难以获得技术优势，不适合工业放大。
附图说明
图1为本发明实施例2所得到产品的1H-NMR谱图；
图2为本发明实施例3所得到纯品的GC纯度谱图；
图3为本发明对比实施例1所得到产品的LC-MS谱图；
图4为本发明对比实施例1所得到产品的GC纯度谱图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的制备方法做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：化合物B1的制备
机械搅拌，20L反应瓶两个，反应瓶中加入14.5L的DCM，氮气保护，依次加入化合物A(1600g，13.77mol)，亚磷酸三苯酯(6410g，20.66mol)，TEA(2090.3g，20.66mol)搅拌澄清，随后降温至-5℃～0℃缓慢滴加液溴(3301g，20.66mol)的DCM(3.2L)混合溶液，体系颜色变黄，滴毕，-5℃～0℃保温1h，反应液颜色加深，深黑色，自然升温至15～20℃反应1h随后室温过夜。将所得混合物控温0～20℃滴加12L饱和碳酸氢钠水溶液，滴毕，搅2h后分液，下层有机相浓缩干后纯化得化合物B1(1436.2g，收率58.24％)。
实施例2：化合物C1的制备
将化合物B1(1087g，6.07mol)溶于8.7L DCM，氮气置换，氮气保护，机械搅拌，25℃加入过氧单磺酸钾(7463g，12.14mol)，18h后，抽滤，滤液补加过氧单磺酸钾(7463g，12.14mol)，25℃加料，继续反应4h后，补加过氧单磺酸钾(3732g，6.07mol)，继续反应过夜，抽滤，滤液加入过氧单磺酸钾(5597g，9.10mol)继续反应过夜，抽滤，加入3.2L DCM淋洗，滤液40℃浓缩，大量固体析出后，正庚烷打浆，抽滤，正庚烷淋洗，得湿品。在50℃鼓风干燥后得类白色固体化合物C1(1146g，收率89.45％)，1H-NMR谱图如附图1。
实施例3：化合物D的制备
室温下，将化合物C1(42.2g，199.93mmol)加入到1,4-二氧六环(500ml，12V)中，加入频哪醇硼烷(30.7g，239.91mmol)，TEA(50.6g，499.82mmol)，醋酸钯(898mg，4.00mmol)，三叔丁基膦四氟硼酸盐(2.31g，8.00mmol)，氮气置换三次，氮气保护，75℃反应1.5小时，将反应液降温，60℃浓缩干以后，得粗品109g，加入500ml EA，25g活性炭，室温脱色1h，抽滤，滤液浓缩干，纯化得白色固体化合物D(20.6g，收率40％，GC纯度97.97％，保留时间RT＝13.324min)，GC纯度谱图如附图2所示。
对比实施例1：
将化合物M(1.0g，4.42mmol)溶于30ml丙酮，室温加入过氧单磺酸钾(12.0g，19.46mmol)，基本不放热，随着反应的进行，反应液逐渐缓慢升温，3h后，温度升至32～33℃，在30～32℃过夜后LC-MS监测含量很少(GC纯度7.9％，保留时间RT＝13.116)。LC-MS谱图如图3所示；GC纯度谱图如图4所示。
Claims (10)
1.一种硼酸酯噻喃烯烃环化合物D的制备方法，反应如下：
其中：X选自Cl、Br；
包含如下步骤：
将式C化合物，在钯催化剂、有机膦配体和碱存在下，与频哪醇硼烷进行偶联反应得到式D化合物。
2.一种硼酸酯噻喃烯烃环化合物D的制备方法，反应式如下所示：
其中：X选自Cl、Br；
包括如下步骤：
(1)将式B化合物，在有机溶剂中，氧化剂存在下进行氧化反应得到式C化合物；
(2)将式C化合物，在钯催化剂、有机膦配体和碱存在下，与频哪醇硼烷进行偶联反应得到式D化合物。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述钯催化剂选自Pd(PPh3)4，
Pd(dppf)Cl2，Pd(OAc)2，Pd(PPh3)2Cl2，Pd2(dba)3，Pd(dba)2，PdCl2，XPhosPdG2,RuPhosPdG2，SPhosPdG2，tBuBrettPhosPdG2，XPhosPdG3,RuPhosPdG3，SPhosPdG3，tBuBrettPhosPdG3等中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述有机膦配体选自三叔丁基膦、三苯基膦、三叔丁基膦四氟硼酸盐、三环己基膦四氟硼酸盐、双(2-二苯基膦)苯醚等中的一种或多种。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙胺等有机碱中的一种或多种；无机碱选自碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸铯，磷酸钾，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等无机碱中的一种或多种。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述偶联反应在适宜的反应溶剂中进行，所述反应溶剂选自有机溶剂或水与有机溶剂混合溶剂中反应；
优选地，所述偶联反应中反应溶剂的体积用量(mL)为式C化合物质量用量(g)的5～20倍，优选为10～15倍；
优选地，所述有机溶剂选自2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，1，4-二氧六环，四氢呋喃，甲苯，乙腈，二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述偶联反应其满足以下条件中的一种或多种：
1)所述偶联反应中式C化合物与钯催化剂的摩尔比为1:(0.01～0.2)，优选为1:(0.01～0.08)，
进一步优选为1:(0.01～0.03)；
2)所述偶联反应中式C化合物与有机膦配体的摩尔比为1:(0.01～0.2)，优选为1:
(0.02～0.06)；进一步优选为1:(0.03～0.05)；
3)所述偶联反应中式C化合物与碱的摩尔比为1:(2～5)，优选为1:(2～3)；
4)所述偶联反应中式C化合物与频哪醇硼烷的摩尔比为1:(1.0～1.5)，优选为1:(1.05～1.3)；
5)所述偶联反应反应温度为50～110℃，优选60～90℃，更优选65～85℃；
6)所述偶联反应反应时间为0.5～5h，优选为1～3h。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述偶联反应后处理方法为反应完后，蒸馏浓缩；可选择性地进行活性炭脱色纯化，例如加入乙酸乙酯，适量活性炭，室温或20～30℃下脱色1h以上，抽滤，滤液浓缩，得到固体。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述氧化反应的氧化剂选自氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧乙酸、过氧单磺酸钾、过硫酸氢钾、高锰酸钾、次氯酸钠等中的一种或多种。
10.根据权利要求2或9所述的制备方法，其特征在于：所述氧化反应其满足以下条件中的一种或多种：
1)所述氧化反应可选择性在过滤液中加入氧化剂，例如分批多次将反应液过滤，在滤液中加入的方式；
2)所述氧化反应步骤(1)在过滤液中加入氧化剂，例如分批多次将反应液过滤，在滤液中加入过氧单磺酸钾；
3)所述氧化反应步骤(1)氧化反应中式B化合物与氧化剂的摩尔比为1:(2～10)，优选为1:(5～7)；
4)所述氧化反应步骤(1)有机溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，1，4-二氧六环，二氯甲烷，丙酮，甲苯，乙腈，二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺或N,N-
二甲基乙酰胺中的一种或多种；
5)所述氧化反应步骤(1)氧化反应中有机溶剂的体积用量(mL)为式B化合物质量用量(g)的5～20倍，优选为6～10倍；
6)所述氧化反应步骤(1)反应温度为10～60℃，优选20～40℃；
7)所述氧化反应反应完后，加入有机溶剂淋洗，滤液减压蒸馏浓缩，析出固体；可选择性地，加入烷烃类溶剂打浆，抽滤、干燥得到白色固体；烷烃类优选自正己烷、正庚烷或环己烷；
8)所述氧化反应反应完后，加入二氯甲烷淋洗，滤液减压蒸馏浓缩，析出固体；加入正庚烷打浆，抽滤、干燥得到固体。
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