CN108349883B - 合成2-烷基-4-三氟甲基-3-烷基磺酰基苯甲酸的方法 - Google Patents

合成2-烷基-4-三氟甲基-3-烷基磺酰基苯甲酸的方法 Download PDF

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Abstract

记载了一种用于合成式(I)的2‑烷基‑4‑三氟甲基‑3‑烷基磺酰基苯甲酸的方法。在所述式(I)中，取代基代表基团如烷基和取代的苯基(式(II)‑(V)、(V)‑(I))。

Description

合成2-烷基-4-三氟甲基-3-烷基磺酰基苯甲酸的方法
本发明涉及一种制备2-烷基-4-三氟甲基-3-烷基磺酰基苯甲酸的方法，所述2-烷基-4-三氟甲基-3-烷基磺酰基苯甲酸可用作制备农业化学活性化合物的中间体。
需要2-烷基-4-三氟甲基-3-烷基磺酰基苯甲酸来制备的农业化学活性化合物已知于许多文献。因此，除草活性的4-(4-三氟甲基-3-硫代苯甲酰基)吡唑已知于WO 2008/125214 A1。除草活性的N-(1,3,4-噁二唑-2-基)芳基羧酰胺——包括苯环中具有类似于WO2008/125214 A1中所公开的化合物中的取代型式的化合物——已知于WO 2012/126932A1。
WO 2008/125214 A1也公开了一种制备化合物2-甲基-4-三氟甲基-3-甲基磺酰基苯甲酸的方法。在该方法中，使3-氟-2-甲基-4-三氟甲基苯甲酸与氢化钠和硫代甲醇钠反应，以形成2-甲基-3-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸，随后氧化成2-甲基-3-甲基磺酰基-4-三氟甲基苯甲酸。
该方法的缺点在于使用了3-氟-2-甲基-4-三氟甲基苯甲酸，由于苯环上的氟取代基，其必须以复杂方式制备；以及通过在低温下用至少2摩尔当量的丁基锂使3-氟-2-甲基-4-三氟甲基苯甲酸金属化，随后与有毒的甲基碘反应而引入甲基。该方法复杂，此外也不经济，因为仅以低产率引入了甲基(理论值的50.7％)。
通过过渡金属催化氰化氯代芳族化合物，随后将氰基水解成酸基而制备取代的苯甲酸的方法同样是已知的。特别地，钯和镍化合物通常被用作催化剂，其中从经济观点来看优选镍催化剂，因为其价格明显更低。在Ni(PPh3)3或[芳基-Ni(PPh3)2Cl]存在下用氰化钠来镍-催化氰化芳基卤化物已知于J.Organomet.Chem.,54,1973,C57。三氟甲基-取代的卤代芳族化合物的氰化也是已知的。因此，例如Bull.Chem.Soc.Jpn.61(1988)1985-1990记载了在NiBr2(PPh3)2和金属锌的存在下间氯三氟甲苯或对氯三氟甲苯与氰化钾反应形成间三氟甲基苯甲腈或对三氟甲基苯甲腈。关于其他配体，此文中使用了三苯基膦(PPh3)以及三(邻甲苯基)膦、1,2-双(二苯基膦基)乙烷(dppe)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)，发现仅dppf和PPh3是有效的。CN 102010351记载了通过在NiBr2(PPh3)2存在下用氰化钠或氰化钾来氰化2,4-二氯三氟甲苯而制备2-氟-4-氰基三氟甲苯的方法。但是，上述文献中公开的内容表明，芳基卤化物的催化氰化通常以并不令人满意的产率进行。
本发明的一个目的是提供一种制备2-烷基-4-三氟甲基-3-烷基磺酰基苯甲酸的方法，该方法克服了由现有技术已知的方法的缺点。
目前已发现，通过以下可以廉价且高产率地制备2-烷基-4-三氟甲基-3-烷基磺酰基苯甲酸：在镍化合物、膦配体和其它金属的存在下氰化1,3-二氯-2-烷基-4-三氟甲基苯，使所得苯甲腈硫醇化，水解腈基以及随后氧化硫基。
因此，本发明提供了一种制备通式(I)的化合物的方法，
其中
a)在第一步中，使式(II)的化合物与氰化物源在镍化合物、膦配体和其他金属存在下进行反应，以形成苯甲腈，
b)在第二步中，使苯甲腈与硫醇盐在相转移催化剂存在下进行反应，以形成相应的硫醚，
c)在第三步中，使腈基水解成羧基，
d)在第四步中，使硫基被过氧化氢氧化，任选在氧化催化剂存在下进行，
Figure GDA0002251402690000021
并且
e)其中取代基定义如下：
R1和R2各自彼此独立地为C1-C4-烷基或被s个选自氯、氟、甲氧基和乙氧基的基团取代的苯基，
M为锂、钠或钾，
n为1或2，
s为1、2或3。
实施本发明方法所需的式(II)的化合物可通过本领域技术人员通常已知的方法来获得。因此，例如，WO 2005/044007 A1记载了其中R1为任选取代的苯基的式(II)的类似化合物的制备。其中R1为C1-C4-烷基的式(II)的化合物例如可通过以下制备：通过二异丙基氨基锂使2,4-二氯三氟甲苯去质子化，随后使用二烷基硫酸酯来烷基化。GB 2 194 235 A记载了一种制备2,6-二氯-3-三氟甲基甲苯的方法。
本发明方法的显著优点是产率高、使用便宜的试剂且废料量少。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)中，具有多于两个碳原子的烷基可以是直链或支化的。烷基例如是甲基，乙基，正丙基或异丙基，正丁基、异丁基、叔丁基或2-丁基。
在本发明的方法中，R1和R2各自为甲基。
在本发明方法的第一步中，可以将无机氰化物(如氰化锂、氰化钠、氰化钾、氰化镁、氰化钙、氰化锌或六氰合铁酸钾(II))和有机氰基化合物(如羟腈)用作氰化物源。优选氰化钠、氰化钾、氰化锌、六氰合铁酸钾(II)和丙酮羟腈。特别优选氰化钠和氰化钾。氰化物源可以以纯物质形式一次全部加入或者一次加一点。任选地，也可以引入氰化物源的溶液，例如30％浓度的氰化钠水溶液。优选在反应混合物中存在基于式(II)的化合物计为1至10摩尔％的水的反应。特别优选1.5至5摩尔％。
所用的氰化物源的摩尔比为0.7:1至2:1，基于通式(II)的化合物计。优选的使用量为1.5:1至1:1，特别优选1.2:1至1.1:1。
本发明方法的第一步中的反应通常在溶液中进行。优选乙腈、丙酮、甲基乙基酮、四氢呋喃(THF)、丁腈和异丙醇。特别优选乙腈、丙酮、THF和甲基乙基酮。
在本发明方法的第一步中，可以使用以下物质作为与膦配体结合的镍化合物：镍(0)和镍(II)化合物如双(1,5-环辛二烯)镍(0)、双(环戊二烯)镍、甲代烯丙基氯化镍二聚物、氯化镍(II)、溴化镍(II)、乙酸镍(II)、乙酰丙酮镍(II)、硝酸镍(II)。优选氯化镍(II)和溴化镍(II)，特别优选溴化镍(II)。催化活性的镍化合物的用量为0.1至20摩尔％，基于通式(II)的化合物计。优选0.5至5摩尔％，特别优选1至2摩尔％。
在本发明方法的第一步中，可以使用以下物质作为膦配体：1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、(S)-(-)-2,2'–双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、外消旋-5,5'-双(二苯基膦基)-4,4'-双-1,3-苯并二氧戊环、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联苯、外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氢-1,1'-联萘、外消旋-6,6'-双(二苯基膦基)-2,2',3,3'-四氢-5,5'-双-1,4-苯并二氧杂环己烷、外消旋-2,2'-双(二-对甲苯基膦基)-1,1'-联萘、双(2-二苯基膦基苯基)醚(dpephos)、三苯基膦、三糠基膦、三(邻甲苯基)膦、三(对甲苯基)膦、P(tBu3)、Cataxcium A。优选使用1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、(S)-(-)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘和双(2-二苯基膦基苯基)醚(dpephos)；特别优选1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)和双(2-二苯基膦基苯基)醚(dpephos)。非常特别优选双(2-二苯基膦基苯基)醚(dpephos)。
膦配体使用的摩尔比为1:1至5:1，基于镍化合物计。它们使用的摩尔比优选为1.5:1至3:1，特别优选2:1。
在一个优选的实施方案中，基于通式(II)的化合物计，将含量为0.5至5摩尔％的氯化镍(II)或溴化镍(II)以及含量为0.5至10摩尔％的膦配体用来制备镍催化剂。
镍(II)络合物通过加入金属如锌、镁或锰，优选锌进行还原而活化。基于式(II)的化合物计，金属的量为1至20摩尔％。优选使用2至10摩尔％，特别优选6摩尔％。金属以粉末形式或以细屑的形式使用。所使用的镍(II)盐在还原后与膦配体形成真正的活性催化剂。催化剂可以单独制备或原位形成。如果催化剂的活性在反应过程中下降得太大，则可以通过加入其他还原剂(1至5摩尔％)再次提高催化剂的活性。在一个优选的实施方案中，将基于式(II)的化合物计的2至10摩尔％的锌用作还原剂。
本发明方法的第一步中的反应通常在25至100℃，优选60至90℃，特别优选70至90℃的温度下进行。该反应也可以在超大气压或减压下进行。
在本发明方法的第二步中，通式(IV)的化合物使用的比例为1:1至2:1摩尔当量，基于通式(III)的化合物计。优选使用1.1:1至1.5:1，特别优选1.3:1。
通式(IV)的化合物可以由相应的硫醇和碱(如碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属乙酸盐、碱金属醇盐和有机碱)来原位或异位制备。适合的碱是LiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOAc、KOAc、LiOAc、NaOMe、NaOEt、NaO-t-Bu、KO-t-Bu、三烷基胺、烷基吡啶、膦腈和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯。
本发明方法的第二步的反应也可以在溶剂中进行。优选甲基叔丁基醚、甲苯、氯苯、邻二氯苯和水。
关于相转移催化剂(PTC)，使用铵盐或鏻盐(phosphonium salt)如四己基氯化铵、四己基溴化铵、四己基碘化铵、四辛基氯化铵、四辛基溴化铵、四辛基碘化铵、Aliquat HTA-
Figure GDA0002251402690000051
Aliquat
Figure GDA0002251402690000052
二甲基二癸基氯化铵、二甲基十二烷基苄基氯化铵、三丁基十六烷基氯化铵、三丁基十六烷基溴化铵、三丁基十四烷基氯化鏻和三丁基十四烷基溴化鏻。优选Aliquat
Figure GDA0002251402690000053
和三丁基十四烷基氯化鏻。基于通式(III)的化合物计，相转移催化剂的用量通常为0.1至10摩尔％。优选1至6摩尔％，特别优选2至4摩尔％。
本发明方法的第二步中的反应通常在10至70℃，优选50至60℃的温度下进行。
本发明方法的第三步中的腈基水解形成羧基是在无机酸或有机酸存在的酸性条件下或者优选在无机碱或有机碱存在的碱性条件下进行，所述无机酸如H2SO4、HCl、HSO3Cl、HF、HBr、HI、H3PO4，所述有机酸如CF3COOH、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，所述无机碱如LiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOMe、NaOEt、NaO-t-Bu、KO-t-Bu，所述有机碱如三烷基胺、烷基吡啶、磷腈和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯(DBU)。优选无机碱如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3。
本发明方法的第三步中的反应通常在20至200℃，优选70至150℃，特别优选110至130℃的温度下进行。
本发明方法的第三步的反应通常在溶剂中进行。合适的溶剂是水；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；以及脂族和芳族烃，如正己烷、苯或甲苯，其可被杂原子如氟或氯取代，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯或二氯苯。其他可能的是醚类，如二苯基醚、甲基叔丁基醚、异丙基乙基醚、二噁烷、二甘醇二甲醚、二甲基二醇、二甲氧基乙烷和THF；酰胺如二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)以及这些溶剂的混合物。优选水和醇如甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇。特别优选甲醇和正丁醇。
在本发明方法的第四步中，使化合物(Va)的硫基被过氧化氢氧化，任选在氧化催化剂存在下进行。合适的氧化催化剂是Na2WO4、Na2MoO4及其水合物以及硫酸与有机酸如乙酸、甲酸或三氟乙酸的组合。
氧化催化剂使用的量为1至20摩尔％，基于通式(Va)的化合物计。优选5至15摩尔％，特别优选10摩尔％。
过氧化氢使用的量为2至10摩尔当量，优选3至8摩尔当量，特别优选3.5至5摩尔当量，基于通式(Va)的化合物计。过氧化氢通常以20至35％浓度的水溶液的形式使用。
本发明方法的第四步中的反应通常在30至100℃，优选40至95℃，特别优选70至95℃的温度下进行。
本发明方法的第四步的反应通常在溶剂中进行。合适的溶剂是甲苯、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸、甲酸、水以及乙酸或甲酸与水的混合物。优选甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸、甲酸、水以及乙酸或甲酸与水的混合物。特别优选甲苯、乙酸丁酯、水以及乙酸或甲酸与水的混合物。
其中R1代表特定取代基的式(II)的化合物是新的并且非常适合作为本发明方法的第一步的原料。因此，本发明还提供了式(IIa)的化合物，
Figure GDA0002251402690000061
其中
R1*是C2-C4-烷基或被s个选自氯、氟、甲氧基和乙氧基的基团取代的苯基，
s是1、2或3。
优选其中R1*为乙基、正丙基或苯基的式(IIa)的化合物。
其中R1代表特定取代基的式(III)的化合物是新的并且非常适合作为本发明方法的第二步的原料。因此，本发明还提供了式(IIIa)的化合物
Figure GDA0002251402690000071
其中
R1*是C1-C4-烷基或被s个选自氯、氟、甲氧基和乙氧基的基团取代的苯基，
s是1、2或3。
式(IIIa)中的R1*优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或苯基。式(IIIa)中的R1*特别优选为甲基、乙基、正丙基或苯基。式(IIIa)中的R1*非常特别优选为甲基。
式(V)的化合物是新的并且非常适合作为本发明方法的第三步的原料。因此，本发明还提供了式(V)的化合物，
Figure GDA0002251402690000072
其中
R1和R2各自彼此独立地为C1-C4-烷基或被s个选自氯、氟、甲氧基和乙氧基的基团取代的苯基，
s为1、2或3。
优选地，式(V)中的R1和R2各自彼此独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。特别优选地，R1是甲基且R2是甲基或乙基。
以下实施例说明本发明。
制备2-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
步骤1：3-氯-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲腈(变化方案1)
在氩气气氛下，将0.44g NiBr2(2mmol，2摩尔％)和2.15g DPEPhos(4mmol，4摩尔％)与0.39g锌粉(6mmol，6摩尔％)一起放入反应容器中。加入200ml乙腈，并在搅拌下使内部温度升高至50℃。44分钟后，内部温度降至10℃。在该温度下48分钟后，加入2,4-二氯-3-甲基三氟甲基苯(22.9g，100mmol，1当量)，然后加入氰化钠(5.4g，110mmol，1.1当量)。使内部温度升高至80℃，并将反应混合物剧烈搅拌18小时。冷却后，将反应混合物在减压下蒸发，随后与庚烷和极稀的NaOH混合。过滤该双相混合物，分离出有机相，并将水相用庚烷洗涤一次。将合并的有机相用水洗涤一次，然后在减压下完全蒸发。这得到3-氯-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲腈，产率为90％。
GC/MS:m/e＝219.1(M)；199.1(M-HF)；184.1(M-Cl).
步骤1：3-氯-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲腈(变化方案2)
在氩气气氛下，将2.96g NiBr2-DPEPhos络合物(3.9mmol，1摩尔％)和2.11gDPEPhos(3.0mmol，1摩尔％)与1.04g锌粉(15.7mmol，4摩尔％)一起放入反应容器中。加入400ml乙腈，并在搅拌下使内部温度升高至50℃。20分钟后，内部温度降至25℃，加入2,4-二氯-3-甲基三氟甲基苯(91.6g，391.6mmol，1当量)，随后加入氰化钠(23.03g，469.9mmol，1.2当量)、锌(0.53g，7.8mmol，2摩尔％)和水(0.16ml，8.9mmol，2.3摩尔％)。使内部温度升高至80℃，并将反应混合物剧烈搅拌7小时。然后再次加入锌(0.53g，7.8mmol，2摩尔％)并再将混合物剧烈搅拌13小时。冷却后，将反应混合物在减压下蒸发，随后与甲基环己烷和极稀的NaOH混合。过滤该双相混合物并分离出有机相。将有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，随后在减压下完全蒸发。这得到3-氯-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲腈，产率为89％。
步骤2：2-甲基-3-(甲基硫烷基)-4-(三氟甲基)苯甲腈
在50℃下，在反应容器中放入21.4g 3-氯-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲腈(88.7mmol，1当量)。加入21％浓度的NaSMe于H2O中的溶液(38.5ml,115.4mmol,1.3当量)，随后加入三丁基十四烷基氯化鏻(773mg，1.78mmol，2摩尔％)。将混合物在50至53℃下搅拌16.5小时，然后通过GC监测反应表明完全转化成了目标产物。将混合物冷却并与MTBE和水的混合物混合。分离各相，将有机相用水洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。然后减压下完全蒸发有机相。这得到23.7g 2-甲基-3-(甲基硫烷基)-4-(三氟甲基)苯甲腈(根据定量NMR的纯度：88％，定量的产率)。
步骤3：2-甲基-3-(甲基硫烷基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
将12.75g(318.8mmol，3.5当量)固体NaOH、12.75ml水和105ml正丁醇加入23.4g2-甲基-3-(甲基硫烷基)-4-(三氟甲基)苯甲腈(纯度：90％，91mmol，1当量)中。将混合物在浴温为125℃的油浴中加热5小时，随后通过RP-HPLC监测反应表明完全转化。将混合物冷却至室温，与水混合，并在减压下除去溶剂混合物。将混合物用水再次稀释并蒸发，以尽可能完全地除去正丁醇。随后加入少许水，将混合物在冷却的同时用浓HCl水溶液酸化。在搅拌的同时，所得油脂固体随着时间推移变得更加坚硬。将混合物在冰浴中冷却，过滤并用冷水洗涤。将滤饼用50ml庚烷洗涤两次，随后干燥。这样得到23.1g 2-甲基-3-(甲基硫烷基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(根据定量NMR的纯度：89％，90％产率)，其为白色固体。
步骤4：2-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(变化方案1)
将2-甲基-3-(甲基硫烷基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(9.6g，38mmol，1当量)溶于60ml乙酸正丁酯中并加入1.1g(3.8mmol，0.1当量)钨酸钠二水合物。剧烈搅拌混合物并加热至55℃。在内部温度为55-60℃下用注射泵在2小时内计量加入16.2ml(190mmol，5当量)35％浓度的过氧化氢溶液。在此温度下将混合物再搅拌8至10小时。然后将混合物冷却并通过稀HCl使其达到pH＝0。将反应溶液加热至60℃，并使各相热分离。减压除去大部分的乙酸正丁酯。将形成的稠浆液冷却并与少量甲苯混合。抽滤出沉淀物，用水洗涤并干燥。这得到8.7g2-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(产率81％)，其为白色固体。
步骤4：2-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(变化方案2)
将2-甲基-3-(甲基硫烷基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(112.5g，450mmol，1当量)悬浮在225ml水和56ml乙酸中。然后加入11g(33.7mmol)钨酸钠二水合物。剧烈搅拌混合物并加热至95℃。然后在内部温度为95℃下，用注射泵在4小时内计量加入194g(1.575摩尔，3.5当量)27.6％浓度的过氧化氢溶液。在该温度下将该混合物再搅拌6小时。然后将混合物冷却至2℃，滤出固体，用水洗涤并干燥。这得到120g 2-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(产率95％)，其为白色固体。
制备式(II)化合物的工作实施例
实施例1：制备2,4-二氯-3-甲基三氟甲苯
在-50℃下将1摩尔的二异丙基氨基锂于THF(0.6摩尔)的溶液缓慢滴加到2,4-二氯三氟甲苯(107g，0.5摩尔)和硫酸二甲酯(75.6g,0.6摩尔)于500mlTHF的溶液中。将混合物在-50℃下搅拌2小时并温热至20℃。然后缓慢滴加200ml 1N的HCl水溶液，然后在40℃下减压除去THF。用300ml己烷萃取产物，将萃取物用水洗涤并经MgSO4干燥。在40mbar的真空下除去己烷。这得到110g混合物，根据GC/MS分析，该混合物含有78％的2,4-二氯-3-甲基三氟甲苯、10％的2,4-二氯三氟甲苯(原料)和12％的2,4-二氯-3-乙基三氟甲苯。可通过在-30℃下从甲醇中结晶来得到纯物质的形式的所需产物。
产率：73g(理论值的64％)。熔点30-32℃。沸点82-84℃/8mbar。
实施例2：制备2,4-二氯-3-乙基三氟甲苯(变化方案1)
2,4-二氯-3-乙基三氟甲苯
在-50℃下将1摩尔的二异丙基氨基锂于THF(1.1摩尔)中的溶液缓慢滴加到2,4-二氯三氟甲苯(107g，0.5摩尔)和硫酸二甲酯(138g，1.1摩尔)于500mlTHF的溶液中。将混合物在-50℃下搅拌2小时并温热至20℃。然后缓慢滴加100ml 1N的HCl水溶液，然后在40℃下减压除去THF。用300ml己烷萃取产物，将萃取物用水洗涤并经MgSO4干燥。在40mbar的真空下浓缩溶液。这得到125g混合物，根据GC/MS分析，该混合物含有25％的2,4-二氯-3-甲基三氟甲苯、5％的2,4-二氯三氟甲苯(原料)和(70％)的2,4-二氯-3-乙基三氟甲苯。通过使用Vigreux柱进行减压蒸馏可以纯化所需产物。
产量：69g(理论值的58％)。沸点：114-118℃/15mbar。
制备2,4-二氯-3-甲基三氟甲苯(变化方案2)
在-50℃下将1摩尔的二异丙基氨基锂于THF(0.6摩尔)中的溶液缓慢滴加到2,4-二氯三氟甲苯(107g，0.5摩尔)和硫酸二乙酯(92.4g，0.6摩尔)于500mlTHF中的溶液中。将混合物在-50℃下搅拌2小时并温热至20℃。然后缓慢滴加100ml 1N的HCl水溶液，然后在40℃下减压除去THF。用300ml己烷萃取产物，将萃取物用水洗涤并经MgSO4干燥。在40mbar的真空下浓缩溶液。这得到116g混合物，根据GC/MS分析，该混合物含有78％的2,4-二氯-3-乙基三氟甲苯。通过使用Vigreux柱进行减压蒸馏可以纯化所需产物。

Claims (14)

1.一种制备通式(I)的化合物的方法，
其中
a)在第一步中，使式(II)的化合物与氰化物源在镍化合物、膦配体和锌、镁或锰的存在下进行反应，以形成苯甲腈，
b)在第二步中，使苯甲腈与硫醇盐在相转移催化剂存在下进行反应，以形成相应的硫醚，
c)在第三步中，使腈基水解成羧基，
d)在第四步中，使硫基氧化，任选在氧化催化剂存在下进行，
Figure FDA0002487587470000011
并且
e)其中取代基定义如下：
R1和R2各自彼此独立地为C1-C4-烷基或被s个选自氯、氟、甲氧基和乙氧基的基团取代的苯基，
M为锂、钠或钾，
n为1或2，
s为1、2或3。
2.权利要求1所述的方法，其中R1和R2各自为甲基。
3.权利要求1或2所述的方法，其中将氰化钠、氰化钾、氰化锌、六氰合铁酸钾(II)或丙酮羟腈用作氰化物源。
4.权利要求1或2所述的方法，其中氰化物源使用的摩尔比为1:1至1.5:1，基于通式(II)的化合物计。
5.权利要求1或2所述的方法，其中基于通式(II)的化合物计，将含量为0.5至5摩尔％的氯化镍(II)或溴化镍(II)以及含量为0.5至10摩尔％的膦配体用来制备镍催化剂。
6.权利要求1或2所述的方法，其中双(2-二苯基膦基苯基)醚(dpephos)、双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)或外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)用作膦配体，所述膦配体摩尔比为1.5:1至3:1，基于镍化合物计。
7.权利要求1或2所述的方法，其中将双(2-二苯基膦基苯基)醚(dpephos)用作膦配体。
8.权利要求1或2所述的方法，其中将基于式(II)的化合物计的2至10摩尔％的锌用作还原剂。
9.权利要求1或2所述的方法，其中使用含量为5至15摩尔％的Na2WO4作为氧化催化剂，并且使用含量为3至8摩尔当量的过氧化氢，在每种情况下基于通式(Va)的化合物计。
10.式(IIa)的化合物：
Figure FDA0002487587470000021
其中R1*为C2-C4-烷基。
11.根据权利要求10所述的式(IIa)的化合物，其中R1*为乙基。
12.式(IIIa)的化合物：
Figure FDA0002487587470000022
其中R1＊为C1-C4-烷基。
13.权利要求12所述的化合物，其中R1*为甲基。
14.式(V)的化合物，
Figure FDA0002487587470000031
其中
R1为甲基以及
R2为甲基或乙基。
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