CN108349885B - 通过化学选择性硫醚氧化制备2-烷基-4-三氟甲基-3-烷基磺酰基苯甲酸的方法 - Google Patents

Abstract

公开了一种用于制备式(I)的2‑烷基‑4‑三氟甲基‑3‑烷基磺酰基苯甲酸的方法。在所述式中，取代基代表基团如烷基和取代的苯基。

Description

通过化学选择性硫醚氧化制备2-烷基-4-三氟甲基-3-烷基磺 酰基苯甲酸的方法

本发明涉及一种制备2-烷基-4-三氟甲基-3-烷基磺酰基苯甲酸的方法，所述化合物用作制备农业化学有效物质的中间体。

许多出版物公开了其制备需要2-烷基-4-三氟甲基-3-烷基磺酰基苯甲酸的农业化学有效物质。因此，WO 2008/125214 A1公开了除草有效的4-(4-三氟甲基-3-硫代苯甲酰基)吡唑。WO 2012/126932 A1公开了除草有效的N-(1，3，4-噁二唑-2-基)芳基甲酰胺，包括在苯环中具有与WO 2008/125214A1中公开的化合物相似的取代方式的那些。

WO 2008/125214 A1还公开了制备2-甲基-4-三氟甲基-3-甲基磺酰基苯甲酸的方法。在该方法中，将3-氟-2-甲基-4-三氟甲基苯甲酸与氢化钠和硫代甲醇钠反应以生成2-甲基-3-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸，然后将其氧化成2-甲基-3-甲磺酰基-4-三氟甲基苯甲酸。

该方法的缺点是使用了难以制备的3-氟-2-甲基-4-三氟甲基苯甲酸，以及通过在低温下利用至少2摩尔当量的丁基锂使3-氟-2-甲基-4-三氟甲基苯甲酸金属化之后，与有毒的碘甲烷反应而引入甲基。该方法是复杂的，而且由于在引入甲基时仅为低产率(理论值的50.7％)，所以是不经济的。

通过氯代芳族化合物的过渡金属催化氰化以及随后将氰基皂化成酸基团来制备取代的苯甲酸的方法同样是已知的。此处不利的是使用了剧毒的氰化物以及昂贵且化学敏感的催化剂。废物流的复杂处理也必须在此进行，以排除对人与环境的损害。

此外已知的是，借助有机金属化合物如烷锂基或芳基锂，可将亚砜基团交换成金属，然后所得的物质可与二氧化碳反应生成羧酸。然而，在这种类型的反应中，根据取代基的类型会出现不希望的反应。

本发明的目的是提供一种制备2-烷基-4-三氟甲基-3-烷基磺酰基苯甲酸的方法，其克服现有技术中已知方法的缺点。

现已发现，2-烷基-4-三氟甲基-3-烷基磺酰基苯甲酸可以由1，3-二氯-2-烷基-4-三氟甲基苯开始，在不使用氰化物或过渡金属催化剂的情况下，通过以下顺序制备：双硫化(double thiolation)、硫醚基团的选择性氧化、亚砜基团交换成金属、羧化和剩余硫醚基团的氧化。

因此，本发明提供一种制备通式(I)的2-烷基-4-三氟甲基-3-烷基磺酰基苯甲酸的方法，其特征在于：

a)在第一步中，使1，3-二氯-2-烷基-4-三氟甲基苯(II)与硫醇盐(IV)反应以生成芳基二硫醚(III)，

b)在第二步中，使芳基二硫醚(III)与氧化剂选择性反应以生成芳基单亚砜单硫醚(V)，

c)在第三步中，将亚砜基团交换成金属，并将由此获得的有机金属化合物转化为苯甲酸(VII)，以及

d)在第四步中，任选地在氧化催化剂存在下，采用氧化剂使剩余的硫基氧化：

并且

e)其中取代基具有如下定义：

R¹和R²彼此独立地为C₁-C₄-烷基或苯基，其被s个选自氯、

氟、甲氧基和乙氧基的基团取代，

R³为C₁-C₁₀烷基或苯基，其被s个选自氯、氟、甲氧基和乙

氧基的基团取代，

M¹为锂、钠或钾，

M²为镁、锂或锌，

X为氯、溴或碘，

m为0或1，

n为1或2，

s为0、1、2或3。

本发明的方法的主要优点是：

-在不使用过渡金属催化剂的情况下，化合物(II)上的两个氯取代基有良好的差异，

-采用有利的试剂如过氧乙酸或H₂O₂进行选择性硫醚氧化，

-借助简单的有机金属试剂与有利且易于使用的二氧化碳生成羧酸基团。

在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)中，具有多于两个碳原子的烷基基团可以是直链的或支链的。烷基基团为例如甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或2-丁基。

硫代甲醇钠(NaSMe)和硫代甲醇钾(KSMe)特别适合作为硫醇盐(IV)。

在本发明方法的第一步中，通式(IV)的化合物以2∶1至4∶1摩尔当量的数量比使用，基于通式(II)的化合物计。优选2∶1至3∶1、特别优选2.5∶1的数量比。

通式(IV)的化合物可由相应的硫醇和碱在原位或非原位制备，所述碱为例如碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属乙酸盐、碱金属醇盐和有机碱。合适的碱为LiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)₂、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、NaOAc、KOAc、LiOAc、NaOMe、NaOEt、NaO-t-Bu、KO-t-Bu、三烷基胺、烷基吡啶、磷腈和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯。

本发明方法的第一步的反应通常在溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮中进行。优选二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮，特别优选二甲亚砜。

本发明方法的第一步中的反应通常在0至100℃、优选20至70℃、特别优选30至40℃的温度下进行。所述反应还可以在升高或降低的压力下进行。

化合物(IV)的过量可导致化合物(III)的部分脱甲基化。这可通过补充烷化剂如Me₂SO₄、MeI、MeBr、MeCl或碳酸二甲酯来补偿。优选Me₂SO₄。

在本发明方法的第二步中，氧化剂以2∶1至4∶1摩尔当量的数量比使用，基于通式(III)的化合物计。优选1.5∶1至3.5∶1，特别优选3∶1。合适的氧化剂为H₂O₂、过氧乙酸或间-氯过氧苯甲酸。优选H₂O₂。在此令人惊讶的是，在相对于三氟甲基的对位的硫醚基团被选择性地氧化为亚砜。

本发明方法的第二步的反应通常在溶剂如乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、乙酸或丙酸中进行。优选二氯甲烷、乙酸和丙酸，特别优选乙酸和丙酸。

在本发明方法的第二步的反应中，还可以使用本领域技术人员已知的基于钒或铁的氧化催化剂。

本发明方法的第二步中的反应通常在0至50℃、优选10至30℃且特别优选20℃的温度下进行。所述反应还可在升高或降低的压力下进行。

在本发明方法的第三步中，借助有机金属化合物，将(V)类型的化合物中的亚砜基团交换成金属。所用的有机金属试剂为通式(VI)的化合物，其中M²为镁、锌或锂，且R³为选自甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、己基、苯基、乙烯基、烯丙基和均三甲苯基(mesityl)的基团。优选格氏(Grignard)化合物，其中M²＝Mg，X＝Cl或Br且R³为选自异丙基、丁基、己基或乙基的基团。特别优选异丙基氯化镁、乙基溴化镁和丁基氯化镁。

有机金属试剂还可以与LiCl组合使用。将所述试剂于下述溶剂中作为溶液使用，所述溶剂为例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、乙醚、叔丁基甲基醚或环戊基甲基醚。这些溶剂的混合物也是合适的。有机金属试剂以2∶1至0.7：1摩尔当量的数量比使用，基于通式(V)的化合物计。优选1∶1至1.5：1，特别优选1.1：1。

在本发明方法的第三步中的反应中，通式(V)的化合物通常溶解在溶剂中。合适的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、乙醚、叔丁基甲基醚、甲苯、二甲苯和环戊基甲基醚。优选甲苯、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃，特别优选甲苯。

形成有机金属物质后，用亲电子试剂例如二氧化碳、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯捕获。优选二氧化碳。亲电试剂通常过量使用(1.1-20摩尔当量)。

本发明方法的第三步中的反应通常在-80至0℃、优选-30至-10℃、特别优选-25℃的温度下进行。所述反应还可在升高或降低的压力下进行。

在本发明方法的第四步中，任选地在氧化催化剂的存在下，采用过氧化氢使化合物(VII)的硫基氧化。合适的氧化催化剂为Na₂WO₄、Na₂MoO₄及其水合物，以及硫酸与有机酸(如乙酸、甲酸或三氟乙酸)的组合。

氧化催化剂的用量为1至20摩尔％，基于通式(VII)的化合物计。优选5-15摩尔％，特别优选10摩尔％。

过氧化氢的用量为2至10摩尔当量，优选3至8摩尔当量，特别优选3.5至5摩尔当量，基于通式(VII)的化合物计。通常，过氧化氢作为20-35％浓度的水溶液使用。

本发明方法的第四步中的反应通常在30至110℃、优选40至80℃、特别优选50至70℃的温度下进行。所述反应还可在升高或降低的压力下进行。

本发明方法的第四步的反应通常在溶剂中进行。合适的溶剂为甲苯、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸、甲酸和水。优选甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸和水。特别优选甲苯、乙酸丁酯、乙酸和水。

其中R¹和R²为特定取代基的式(III)化合物是新的并且非常适合作为本发明方法第二步的原料。因此，本发明还提供式(III)的化合物，

其中

R¹和R²彼此独立地为C₁-C₄-烷基或苯基，其被s个选自氯、氟、甲氧基和乙氧基的基团取代，

s为1、2或3。

优选地，式(III)中的R¹和R²彼此独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。特别优选地，R¹和R²各自为甲基。

式(V)的化合物同样是新的并且非常适合作为本发明方法第三步的原料。因此，本发明还提供式(V)的化合物，

其中

R¹和R²彼此独立地为C₁-C₄-烷基或苯基，其被s个选自氯、氟、甲氧基和乙氧基的基团取代，

s为1、2或3。

优选地，式(V)中的R¹和R²彼此独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。特别优选地，R¹和R²各自为甲基。

在本发明方法的步骤2中使用高度过量的氧化剂以及相对高的温度和相对长的反应时间，得到通式(VIII)的化合物。其同样是新的并且可用作其他农业化学上有效的化合物的原料。因此，本发明还提供通式(VIII)的化合物，

其中

R¹和R²彼此独立地为C₁-C₄-烷基或苯基，其被s个选自氯、氟、甲氧基和乙氧基的基团取代，

s为1、2或3

n为1或2。

以下实施例更详细地说明本发明，但并非将本发明限制为这些实施例。

2-甲基-3-(甲磺酰基)-4-(三氟甲基)苯甲酸的制备

步骤1：2-甲基-1，3-双(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯

首先将2，4-二氯-3-三氟甲基苯(29.7g，130mmol，1当量)引入至150ml的DMSO中并搅拌10分钟直至形成澄清的溶液。将NaSMe(24g，325mmol，2.5当量)在冰冷却下分批加入。放热停止后，将混合物加热至40℃，并搅拌20小时。在冷却至室温后，加入3.3g(26mmol，0.2当量)Me₂SO₄并将混合物搅拌30分钟。在冷却的情况下，加入30ml 20％浓度的NaOH并将混合物搅拌30分钟。将混合物用250ml水稀释并用甲基环己烷萃取三次。将合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下除去溶剂。得到29.5g2-甲基-1，3-双(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯(88％产率)，其为无色油状物。

¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ＝7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.50(s，3H)，2.26(s，3H)。GC/MS：m/e＝252(M)；237(M-H₃C)。

步骤2：2-甲基-3-甲硫基-1-甲基亚磺酰基-4-(三氟甲基)苯

首先将2-甲基-1，3-双(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯(2g，7.9mmol，1当量)与0.5ml乙酸(8.7mmol，1.1当量)一起引入。在1小时内计量加入2.05ml 35％浓度的H₂O₂溶液(23.8mmol，3当量)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物与亚硫酸氢盐溶液混合以破坏过氧化物。在旋转蒸发仪上除去乙酸。加入水和二氯甲烷，并分离出有机相。用水和碳酸氢盐溶液洗涤，然后在旋转蒸发仪上除去溶剂。得到白色固体状的2-甲基-3-甲硫基-1-甲基亚磺酰基-4-(三氟甲基)苯，产率为75％。所存在的任何量的双亚砜(通式化合物VIII，其中R¹＝R²＝Me，n＝1)可通过用MeOH/水重结晶分离或通过色谱法分离。

¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：δ8.10(d，J＝8.3Hz，1H)7.85(d，J＝8.3 Hz，1H)，2.71(s，3H)，2.64(s，3H)，2.29(s，3H)。GC/MS：m/e＝268。

步骤3：2-甲基-3-甲硫基-4-(三氟甲基)苯甲酸

所有操作都在保护气体下进行。首先引入60ml甲苯并冷却至-25℃。将2-甲基-3-甲硫基-1-甲基亚磺酰基-4-(三氟甲基)苯(10g，36.4mmol，1当量)溶于40ml甲苯中。在另一容器中，首先引入15ml 3.26摩尔EtMgBr/2-甲基四氢呋喃溶液并用24.3ml四氢呋喃和9.3ml 2-甲基四氢呋喃稀释。所得到的格氏溶液的滴定度(titer)为1.03M。

现在，在-25℃下、在30分钟内，将2-甲基-3-甲硫基-1-甲基亚磺酰基-4-(三氟甲基)苯溶液和EtMgBr溶液平行逐滴引入到反应烧瓶中。将混合物在该温度下搅拌40分钟，然后引入干燥的CO₂。内部温度保持在-10℃以下。将反应溶液升至室温，然后与浓HCl混合。分离各相并将水相用甲苯洗涤两次。用1N NaOH水溶液使合并的有机相呈碱性。分离出水相，之后将有机相用1N NaOH萃取两次。水相用浓HCI调节至pH 0-1，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，然后在减压下除去溶剂。分离得到6.2g2-甲基-3-甲硫基-4-(三氟甲基)苯甲酸(根据NMR定量，产率为59％)，为淡黄色固体。

步骤4：2-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-(三氟甲基)苯甲酸

将2-甲基-3-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(9.6g，38mmol，1当量)溶解在60ml的乙酸正丁酯中并且加入1.1g(3.8mmol，0.1当量)钨酸钠二水合物。将混合物剧烈搅拌并加热至55℃。借助于注射泵，在55-60℃的内部温度下在两小时内计量加入16.2ml(190mmol，5当量)35％浓度的过氧化氢溶液。将混合物在该温度下继续搅拌8至10小时。然后，将混合物冷却并用稀HCl调节至pH＝0。将反应溶液加热至60℃，并在温热时分离各相。将大部分的乙酸正丁酯在减压下除去。将所得到的浓稠浆液冷却并与少量甲苯混合。抽滤出沉淀物，用水洗涤并干燥。得到白色固体状的8.7g 2-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(产率81％)。

通式化合物VIII的制备，实施例：2-甲基-1，3-双(甲基磺酰基)-4-(三氟甲基)苯

首先将0.7g 2-甲基-1，3-双(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯(2.77mmol，1当量)引入到二氯甲烷(50ml)中。在室温下加入5g间-氯过氧苯甲酸(22mmol，8当量)并将混合物搅拌20小时。过滤所得到的悬浮液，并且滤液用碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤。在减压下除去溶剂后，得到白色固体，为了重结晶，将所得白色固体在50ml异丙醇中加热，然后冷却并过滤。干燥得到0.76g 2-甲基-1，3-双(甲基磺酰基)-4-(三氟甲基)苯(产率86％)，为白色结晶。

¹H-NMR(600MHz，CD₃CN)：δ8.48(d，1H，J＝8.6Hz)8.08(d，1H，J＝8.6Hz)，3.35(s，3H)，3.26(s，3H)，3.11(s，3H)。LC/MS(ESI-neg)：m/e＝315.0(M-1)。

Claims (15)

1.用于制备通式(I)的2-烷基-4-三氟甲基-3-烷基磺酰基苯甲酸的方法，其特征在于：

a)在第一步中，使1,3-二氯-2-烷基-4-三氟甲基苯(II)与硫醇盐(IV)反应以生成芳基二硫醚(III)，

b)在第二步中，使芳基二硫醚(III)与氧化剂选择性反应以生成芳基单亚砜单硫醚(V)，

c)在第三步中，将亚砜基团交换成金属，并将由此获得的有机金属化合物转化为苯甲酸(VII)，以及

d)在第四步中，任选地在氧化催化剂的存在下，用氧化剂使剩余的硫基氧化：

并且

e)其中取代基具有如下定义：

R¹和R²彼此独立地为C₁-C₄-烷基，其被s个选自氯、氟、甲氧基和乙氧基的基团取代，

R³为C₁-C₁₀烷基或苯基，其被s个选自氯、氟、甲氧基和乙氧基的基团取代，

M¹为锂、钠或钾，

M²为镁，

X为氯、溴或碘，

m为1，

n为1或2，

s为0、1、2或3。

2.根据权利要求1所述的方法，其中将NaSMe或KSMe用作硫醇盐(IV)。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中硫醇盐(IV)以2:1至3:1的摩尔比使用，基于通式(II)的化合物计。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中在第一步中，将二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮用作溶剂。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其中在第二步中，H₂O₂用于选择性氧化。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其中在第二步中，将乙酸、丙酸或二氯甲烷用作溶剂。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其中使用5-15摩尔％的作为氧化催化剂的Na₂WO₄和3-8摩尔当量的过氧化氢，各自基于通式(VII)的化合物计。

8.根据权利要求1或2所述的方法，其中在第三步中，R³M²X_m(VI)为乙基溴化镁、丁基氯化镁或异丙基氯化镁。

9.根据权利要求1或2所述的方法，其中在第三步中，将甲苯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃用作溶剂。

10.式(III)的化合物，

其中

R¹和R²彼此独立地为C₁-C₄-烷基或苯基，其被s个选自氯、氟、甲氧基和乙氧基的基团取代，

s为1、2或3。

11.根据权利要求10所述的化合物，其中R¹和R²为甲基、乙基、正丙基或异丙基或正丁基。

12.式(V)的化合物，

其中

R¹和R²彼此独立地为C₁-C₄-烷基或苯基，其被s个选自氯、氟、甲氧基和乙氧基的基团取代，

s为1、2或3。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中R¹和R²彼此独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。

14.式(VIII)的化合物，

其中

R¹和R²彼此独立地为C₁-C₄-烷基或苯基，其被s个选自氯、氟、甲氧基和乙氧基的基团取代，

s为1、2或3

n为1或2。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中R¹和R²彼此独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。