KR100726112B1 - 페닐말론산 디니트릴의 제조방법 - Google Patents

페닐말론산 디니트릴의 제조방법 Download PDF

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Abstract

페닐말론산 디니트릴은 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에, 예를 들면, 할로겐화페닐을 말론산 디니트릴과 반응시켜 제조한다.
페닐말론산 디니트릴, 희석제, 염기, 팔라듐 촉매.

Description

페닐말론산 디니트릴의 제조방법{Process for the preparation of phenylmalonic acid dinitriles}
본 발명은 페닐말론산 디니트릴의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
치환되지 않거나 치환된 아릴 할라이드를 말론산 디니트릴과 C-C 연결하여 아릴말론산 디니트릴을 합성하는 방법은 문헌[참고: Chem. Commun. 1984, 932], 일본 공개특허공보 제60-197 650호 및 제WO 00/78712호에 기재되어 있다. 이러한 합성 공정은 불활성 용매 중의 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 수행한다. 염기로서, 특히 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 아미드 및 알칼리 금속 알콜레이트가 기재되어 있다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 선행 기술분야에 언급된 염기 대신 알칼리 금속 수산화물을 사용하는 경우, 말론산 디니트릴을 일치환 또는 다치환된 페닐 유도체와의 C-C 연결하여 제조되는 페닐말론산 디니트릴을 우수한 수율 및 우수한 순도로 수득할 수 있음이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 팔라듐 촉매 및, 염기로서, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 수산화물의 혼합물의 존재하에 불활성 희석제 중에서 말론산 디니트릴과 반응시킴을 특징으로 하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112005029754668-pct00001
Figure 112005029754668-pct00002
위의 화학식 I 및 화학식 II에서,
R0은 각각 서로 독립적으로, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6-할로알킬, 시아노-C1-C6알킬, C2-C6할로알케닐, 시아노-C2-C6알케닐, C2-C6할로알키닐, 시아노-C2-C6알키닐, 하이드록시, 하이드록시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 니트로, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬카보닐아미노, C1-C6알킬설포닐아미노, C1-C6알킬아미노설포닐, C1-C6알킬카보닐, C1-C6알킬카보닐-C1-C6알킬, C1-C6알콕시카보닐-C1-C6알킬, C1-C6알킬카보닐-C2-C6알케닐, C1-C6알콕시카보닐, C1-C6알콕시카보닐-C2-C6알케닐, C1-C6알킬-카보닐-C2-C6알키닐, C1-C6알콕시카보닐-C2-C6알키닐, 시아노, 카복시 또는 페닐이거나, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 환(여기서, 후자 의 2개의 방향족 환은 C1-C3알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, 할로겐, 시아노 또는 니트로에 의해 치환될 수 있다)이거나,
R0은 인접한 치환체인 R1, R2 및 R3과 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자에 의해 차단되고/되거나, C1-C4알킬에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 C3-C6 탄화수소 브릿지를 형성하고,
R1, R2 및 R3은 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C1-C6알콕시카보닐-C2-C6알케닐, C1-C6알킬카보닐-C2-C6알케닐, 시아노-C2-C6알케닐, 니트로-C2-C6-알케닐, C2-C6할로알키닐, C1-C6알콕시카보닐-C2-C6알키닐, C1-C6알킬카보닐-C2-C6-알키닐, 시아노-C2-C6알키닐, 니트로-C2-C6알키닐, C3-C6할로사이클로알킬, 하이드록시-C1-C6알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알킬티오-C1-C6알킬, 시아노, C1-C4알킬카보닐, C1-C6알콕시카보닐, 하이드록시, C1-C10알콕시, C3-C6알케닐옥시, C3-C6알키닐옥시, C1-C6할로알콕시, C3-C6-할로알케닐옥시, C1-C6알콕시-C1-C6알콕시, 머캅토, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, 니트로, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6알킬)아미노 또는 페녹시(여기서, 페닐 환은 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3할로알콕시, 할로겐, 시아노 또는 니트로에 의해 치환될 수 있다)이고,
R2는 추가로 페닐 또는 나프틸이거나, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 방향족 환[여기서, 페닐 환, 나프틸 환 및 5원 또는 6원 방향족 환은 할로겐, C3-C8사이클로알킬, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 시아노, 니트로 또는 포르밀에 의해 치환될 수 있고/있거나; 페닐 환, 나프틸 환 및 5원 또는 6원 방향족 환은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6알콕시, C1-C6알킬카보닐, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, 모노-C1-C6알킬아미노, 디-C1-C6알킬아미노, C1-C6알킬카보닐아미노, C1-C6알킬카보닐-(C1-C6-알킬)아미노, C2-C6알케닐, C3-C6알케닐옥시, 하이드록시-C3-C6알케닐, C1-C6알콕시-C2-C6알케닐, C1-C6알콕시-C3-C6알케닐옥시, C2-C6알케닐카보닐, C2-C6알케닐티오, C2-C6-알케닐설피닐, C2-C6알케닐설포닐, 모노- 또는 디-C2-C6알케닐아미노, C1-C6알킬(C3-C6-알케닐)아미노, C2-C6알케닐카보닐아미노, C2-C6알케닐카보닐(C1-C6알킬)아미노, C2-C6알키닐, C3-C6알키닐옥시, 하이드록시-C3-C6알키닐, C1-C6알콕시-C3-C6알키닐, C1-C6알콕시-C4-C6-알키닐옥시, C2-C6알키닐카보닐, C2-C6알키닐티오, C2-C6알키닐설피닐, C2-C6알키닐설포닐, 모노- 또는 디-C3-C6알키닐아미노, C1-C6알킬(C3-C6알키닐)아 미노, C2-C6알키닐카보닐아미노 또는 C2-C6알키닐카보닐(C1-C6알킬)아미노에 의해 치환될 수 있고/있거나; 페닐 환, 나프틸 환 및 5원 또는 6원 방향족 환은 할로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알콕시, C1-C6알킬카보닐, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, 모노-C1-C6알킬아미노, 디-C1-C6알킬아미노, C1-C6알킬카보닐아미노, C1-C6알킬카보닐(C1-C6알킬)아미노, C2-C6알케닐, C3-C6알케닐옥시, 하이드록시-C3-C6알케닐, C1-C6알콕시-C2-C6알케닐, C1-C6알콕시-C3-C6알케닐옥시, C2-C6알케닐카보닐, C2-C6알케닐티오, C2-C6알케닐설피닐, C2-C6알케닐설포닐, 모노- 또는 디-C2-C6알케닐아미노, C1-C6-알킬-(C3-C6알케닐)아미노, C2-C6알케닐카보닐아미노, C2-C6알케닐카보닐(C1-C6알킬)아미노, C2-C6-알키닐, C3-C6알키닐옥시, 하이드록시-C3-C6알키닐, C1-C6알콕시-C3-C6알키닐, C1-C6-알콕시-C4-C6알키닐옥시, C2-C6알키닐카보닐, C2-C6알키닐티오, C2-C6알키닐설피닐, C2-C6-알키닐설포닐, 모노- 또는 디-C3-C6알키닐아미노, C1-C6알킬(C3-C6알키닐)아미노, C2-C6-알키닐카보닐아미노 또는 C2-C6알키닐카보닐(C1-C6알킬)아미노에 의해 치환될 수 있고/있거나; 페닐 환, 나프틸 환 및 5원 또는 6원 방향족 환은 화학식 COOR50, CONR51, SO2NR53R54 또는 SO2OR55의 라디칼{여기서, R50, R51, R52, R53, R54 및 R55는 각각 서로 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C3-C6-알키닐이 거나, 할로-, 하이드록시-, 알콕시-, 머캅토-, 아미노-, 시아노-, 니트로-, 알킬티오-, 알킬설피닐- 또는 알킬설포닐- 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C3-C6알키닐이다}에 의해 치환될 수 있다]이고,
n은 0, 1 또는 2이며.
X는 이탈 그룹이다.
본 발명의 방법은,
a) 반응물의 높은 용적 농도,
b) 농축 염산 및 적합한 리간드 중에서 시판중이거나, 시판중인 팔라듐 염, 예를 들면, 염화팔라듐(II) 용액(20%)으로부터 동일 반응계 내에서 용이하게 제조할 수 있는 다수의 팔라듐 촉매를 사용할 수 있는 특성,
c) 출발 화합물로서 특히 상이한 입체 장애 이탈 그룹을 함유할 수 있는, 2위치 및 6위치에서 치환된 페닐 유도체에 적용될 수 있는 특성,
d) 출발 화합물의 즉각적 사용 가능성,
e) 간단한 반응 공정,
g) 간단한 후처리 및
h) 생성물의 일반적으로 매우 높은 수율 및 순도로 구별된다.
따라서, 본 발명의 방법은 화학식 I의 아릴말론산 디니트릴 유도체의 대규모 제조에 특히 적합하다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 치환체에 대한 위의 정의에서, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬인 것으로 이해해야 한다.
치환체 정의에서 알킬 그룹은 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급 부틸, 이소부틸 또는 3급 부틸, 및 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실 이성체이다.
할로알킬 그룹은 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 쇄 길이를 갖는다. 할로알킬은 예를 들면, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 펜타플루오로에틸, 바람직하게는 트리클로로메틸, 디플루오로클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 디클로로-플루오로메틸이다.
알콕시 그룹은 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 쇄 길이를 갖는다. 알콕시는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급 부톡시, 3급 부톡시, 또는 펜틸옥시 및 헥실옥시 이성체, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시이다.
할로알콕시는 예를 들면, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시 또는 2,2,2-트리클로로에톡시이다.
언급할 수 있는 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 메탈릴, 1-메틸비닐, 부트-2-엔- 1-일, 펜테닐 및 2-헥세닐이고, 탄소수 3 내지 6의 쇄 길이를 갖는 알케닐 라디칼이 바람직하다.
알키닐의 예는 에티닐, 프로파르길, 1-메틸프로파르길, 3-부티닐, 부트-2-인-1-일, 2-메틸부트-3-인-2-일, 부트-3-인-2-일, 1-펜티닐, 펜트-4-인-1-일 및 2-헥시닐이고, 탄소수 3 내지 6의 쇄 길이를 갖는 알키닐 라디칼이 바람직하다.
할로알킬로서는 할로겐, 특히 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소에 의해 1회 이상 치환된 알케닐 그룹, 예를 들면, 2- 및 3-플루오로프로페닐, 2- 및 3-클로로프로페닐, 2- 및 3-브로모프로페닐, 2,2-디플루오로-1-메틸비닐, 2,3,3-트리플루오로프로페닐, 3,3,3-트리플루오로프로페닐, 2,3,3-트리클로로프로페닐, 4,4,4-트리플루오로-부트-2-엔-1-일 및 4,4,4-트리클로로-부트-2-엔-1-일을 고려한다. 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 알케닐 라디칼 중에서, 탄소수 3 내지 6의 쇄 길이를 갖는 것이 바람직하다. 알케닐 그룹은 포화 또는 불포화 탄소원자가 할로겐에 의해 치환될 수 있다.
알콕시알킬 그룹은 바람직하게는 탄소수가 1 내지 6이다. 알콕시알킬은 예를 들면, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, n-프로폭시메틸, n-프로폭시에틸, 이소프로폭시메틸 또는 이소프로폭시에틸이다.
할로알콕시는 예를 들면, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시 또는 2,2,2-트리클로로-에톡시이다.
알케닐옥시는 예를 들면, 알릴옥시, 메탈릴옥시 또는 부트-2-엔-1-일옥시이 다.
할로알케닐옥시로서는 할로겐, 특히 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소에 의해 1회 이상 치환된 알케닐옥시 그룹, 예를 들면, 2- 및 3-플루오로프로페닐옥시, 2- 및 3-클로로프로페닐옥시, 2- 및 3-브로모-프로페닐옥시, 2,3,3-트리플루오로프로페닐옥시, 2,3,3-트리클로로프로페닐옥시, 4,4,4-트리플루오로-부트-2-엔-1-일옥시 및 4,4,4-트리클로로-부트-2-엔-1-일옥시를 고려한다.
알키닐옥시는 예를 들면, 프로파르길옥시 또는 1-메틸프로파르길옥시이다.
적합한 사이클로알킬 치환체는 탄소수가 3 내지 8이고, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸로서, 이들 각각은 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.
알킬카보닐은 특히 아세틸 또는 프로피오닐이다.
알콕시카보닐은 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 또는 부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐 및 헥실옥시카보닐의 이성체, 바람직하게는 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐이다.
알킬티오 그룹은 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 쇄 길이를 갖는다. 알킬티오는 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오 또는 헥실티오, 또는 이들의 분지된 이성체, 바람직하게는 메틸티오 또는 에틸티오이다.
할로알킬티오는 예를 들면, 2,2,2-트리플루오로에틸티오 또는 2,2,2-트리클로로에틸티오이다.
알킬설피닐은 예를 들면, 메틸설피닐, 에틸설피닐, n-프로필설피닐, 이소프로필설피닐, n-부틸설피닐, 이소부틸설피닐, 2급 부틸설피닐 또는 3급 부틸설피닐, 바람직하게는 메틸설피닐 또는 에틸설피닐이다.
알킬설포닐은 예를 들면, 메틸설포닐, 에틸설포닐, n-프로필설포닐, 이소프로필설포닐, n-부틸설포닐, 이소부틸설포닐, 2급 부틸설포닐 또는 3급 부틸설포닐, 바람직하게는 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이다.
알킬아미노는 예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노 또는 부틸-, 펜틸- 및 헥실-아미노 이성체이다.
디알킬아미노는 예를 들면, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, n-프로필메틸아미노, 디부틸아미노 또는 디이소프로필아미노이다.
알킬티오알킬은 예를 들면, 메틸티오메틸, 메틸티오에틸, 에틸티오메틸, 에틸티오에틸, n-프로필티오메틸, n-프로필티오에틸, 이소프로필티오메틸 또는 이소프로필티오에틸이다.
R2의 정의에서의 페닐 및 나프틸과, R1, R2 및 R3의 정의에서의 페녹시는 치환된 형태일 수 있다. 이러한 경우, 치환체는 필요한 경우, 오르토-, 메타- 및/또는 파라 위치로 존재할 수 있고, 추가로 나프틸 환의 5위치, 6위치, 7위치 및/또는 8위치에 존재할 수 있다.
R0 및 R2의 정의에서의 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 적합한 5원 또는 6원 방향족 환의 예는 피 롤리딜, 피리딜, 피리미딜, 트리아지닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴녹살릴, 인돌릴 및 퀴놀릴이다. 이들 헤테로방향족 환은 추가로 치환될 수 있다.
위에서 제시된 것에 상응하는 정의는 조합된 정의의 치환체, 예를 들면, 알콕시알콕시, 알킬설포닐아미노, 알킬아미노설포닐, 페닐알킬, 나프틸알킬 및 헤테로아릴알킬에 적용될 수도 있다.
알킬카보닐 및 알콕시카보닐의 정의에서, 카보닐 탄소원자는 각각의 특정한 경우에 제시된 탄소수의 하한선 및 상한선에 포함되지 않는다.
n이 0, 1 또는 2이고; R0이 각각 서로 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, 니트로, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬카보닐아미노, C1-C6알킬설포닐아미노, C1-C6알킬아미노설포닐, C1-C4알킬카보닐, C1-C6알콕시카보닐 또는 카복시이며; R1, R2 및 R3이 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C6할로알키닐, C3-C6할로사이클로알킬, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알킬티오-C1-C6알킬, 시아노, C1-C4알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, 하이드록시, C1-C10알콕시, C3-C6알케닐옥시, C3-C6알키닐옥시, C1-C6할로알콕시, C3- C6할로알케닐옥시, C1-C6알콕시-C1-C6알콕시, 머캅토, C1-C6알킬티오, C1-C6할로-알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, 니트로, 아미노, C1-C4알킬아미노 또는 디(C1-C4-알킬)-아미노인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R1, R2 및 R3이 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C2-C4알케닐, C2-C4할로알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6사이클로알킬, C1-C4알킬카보닐, C1-C6알콕시카보닐, 하이드록시, C1-C4알콕시, C3- 또는 C4-알케닐옥시, C3- 또는 C4-알키닐옥시, C1-C4할로알콕시, 니트로 또는 아미노인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
n이 0이고, R1, R2 및 R3이 각각 서로 독립적으로 C1-C4알킬인 화학식 I의 화합물이 특히 중요하다.
화학식 I의 화합물의 제조방법을 아래의 반응식 1에 나타낸다.
Figure 112005029754668-pct00003
반응식 1에 따르면, 화학식 I의 화합물은 제1 반응 단계에서 말론산 디니트 릴을 적합한 희석제 속에서 희석제에 따라 0 내지 250℃, 바람직하게는 20 내지 100℃의 온도에서 염기와 반응시킴으로써 수득한다. 제2 반응 단계에서는, 화학식 II의 화합물 및 팔라듐 촉매를 희석제에 따라 0 내지 250℃, 바람직하게는 90 내지 150℃의 온도에서 가하여 C-C 연결 반응을 수행한다.
팔라듐 촉매의 존재하의 화학식 II의 화합물과 말론산 디니트릴의 C-C 연결 반응에 바람직한 이탈 그룹 X는 할로겐; R10S(O)2O-{여기서, R10은 C1-C4알킬, 바람직하게는 메틸, C1-C4할로알킬, 바람직하게는 할로메틸 또는 C4F9-(n), 아릴, 바람직하게는 페닐, 또는 할로겐, 메틸 또는 할로메틸에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐이다}; 및 모노-, 디- 및 트리아릴메톡시이다.
모노-, 디- 및 트리아릴메톡시 그룹의 아릴 다리칼은 바람직하게는 치환될 수 있는, 예를 들면, 메틸에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있는(치환체는 바람직하게는 페닐 환의 2위치, 4위치 및/또는 6위치에 존재한다) 페닐 라디칼이다.
이러한 이탈 그룹의 예는 메틸설포닐옥시(메실레이트), 트리플루오로메틸설포닐옥시(트리플레이트), p-톨릴설포닐옥시(토실레이트), CF3(CF2)3S(O)2O-(노나플레이트), 디페닐메톡시, 디(메틸페닐)메톡시, 트리페닐메톡시(트리틸) 및 트리(메틸페닐)-메톡시이다.
특히 바람직한 이탈 그룹은 염소, 브롬, 요오드, CF3S(O)2O-(트리플레이트), CF3(CF2)3S(O)2O-(노나플레이트), p-톨릴-S(O)2O-(토실레이트), (C6H5)2CHO-, (CH3- C6H4)2CHO-, (C6H5)3CO-(트리틸) 및 (CH3-C6H4)3CO-이다. 염소, 브롬 및 요오드가 보다 특히 바람직하다.
화학식 II의 화합물과 말론산 디니트릴 음이온의 C-C 연결 반응에 대하여 고려되는 팔라듐 촉매는 일반적으로 팔라듐(II) 또는 팔라듐(0) 착체, 예를 들면, 이할로겐화팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 황산팔라듐(II), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 비스(트리사이클로펜틸포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 비스(트리사이클로헥실포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.
본 발명에 따르는 특히 유리한 변형법에서, 팔라듐 촉매는 또한 목적하는 리간드와 착화시켜, 예를 들면, 착화되어야 하는 팔라듐(II) 염, 예를 들면, 이염화팔라듐(II)(PdCl2) 또는 아세트산팔라듐(II)(Pd(OAc)2)을 목적하는 리간드, 예를 들면, 트리페닐포스핀(PPh3) 또는 트리사이클로헥실포스핀(PCy3)과 함께, 선택된 희석제, 말론산 디니트릴 및 염기와 함께 두어서, 팔라듐(II) 또는 팔라듐(0) 화합물로부터 동일 반응계 내에서 제조할 수도 있다. 이염화팔라듐(II)은 농축 염산 중의 20% PdCl2 용액의 형태로도 존재하는 저렴한 팔라듐 염으로서 사용될 수 있다. 목적하는 리간드는 유리하게는 팔라듐 염에 대하여 10mol 이하의 초과량으로 반응 매질에 가한다. 이어서, 반응 매질을 가열하여, C-C 커플링 반응에 대한 목적하는 팔라듐(II) 또는 팔라듐(0) 착체를 동일 반응계 내에서 형성시키고, 당해 착체는 이어서 C-C 커플링 반응을 개시한다.
팔라듐(II) 및 팔라듐(0) 착체에 적합한 리간드의 예는 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리스(3급 부틸)포스핀, 트리사이클로펜틸포스핀, 트리사이클로헥실포스핀(PCy3), 트리(메틸사이클로헥실)포스핀, 메틸(테트라메틸렌)포스핀, 3급 부틸(펜타메틸렌)포스핀, 트리페닐포스핀(PPh3), 트리(메틸페닐)포스핀, 1,2-디페닐포스핀사이클로헥산, 1,2-디페닐포스핀사이클로펜탄, 2,2'-(디페닐포스핀)-비페닐, 1,2-비스(디페닐포스핀)에탄, 1,3-비스(디페닐포스핀)프로판, 1,4-비스(디페닐포스핀)부탄, 3,4-비스(디페닐포스핀)-피롤리딘, 2,2'-(디페닐포스핀)-비스나프틸(Binap), 1,1'-비스(디페닐포스핀)-페로센, 1,1'-비스(디-3급 부틸포스핀)페로센, 디페닐 에테르 비스디페닐포스핀
Figure 112005029754668-pct00004
{여기서, R10은 수소 또는 디메틸아미노이고, R11은 사이클로헥실 또는 3급 부틸이다}이다.
이러한 팔라듐 촉매는 화학식 II의 화합물을 기준으로 하여, 0.001 내지 100mol%, 특히 0.01 내지 10mol%, 보다 특히 0.1 내지 1mol%의 양으로 사용한다.
반응식 1에서 말론산 디니트릴 음이온의 형성(단계 1) 및 반응식 1에서 화학식 II의 화합물과의 팔라듐 촉매된 C-C 연결 반응(단계 2)에 적합한 희석제는 지방족, 지환족 및 방향족 탄화수소(예: 펜텐, 헥산, 석유 에테르, 사이클로헥산, 메틸 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌), 지방족 할로탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 디- 또는 테트라-클로로에탄), 니트릴(예: 아세토니트릴, 프로피오니트릴 또는 벤조니트릴), 에테르(예: 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 3급 부틸 메틸 에테르, 에틸렌글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산), 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 디에틸렌글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르), 케톤(예: 아세톤 또는 메틸 이소부틸 케톤), 에스테르 또는 락톤(예: 에틸 또는 메틸 아세테이트 또는 발레로락톤), N-치환된 락탐{예: N-메틸피롤리돈(NMP)} 아미드(예: N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸아세트아미드(DMA), 아크릴 우레아{예: N,N'-디메틸에틸렌우레아(DMI)}, 설폭사이드(예: 디메틸 설폭사이드) 또는 이러한 희석제의 혼합물이다. 이들 중에서, 방향족 탄화수소, 에테르, 설폭사이드 N-치환된 락탐, 아미드 및 비환식 우레아가 특히 바람직하다.
N-메틸피롤리돈이 보다 특히 바람직하다.
또한, 필요한 경우, 위에서 언급한 희석제들 중의 하나와 혼합한 물도 희석제로서 적합하다.
말론산 디니트릴 음이온의 제조에 대하여, 본 발명에 따라, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 수산화물의 혼합물, 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 이들 수산화물의 혼합물, 특히 수산화나트륨을 고려한다.
염기는 말론산 디니트릴에 대하여 바람직하게는 동일한 당량으로, 또는 2 내지 10당량 과량으로 사용한다.
팔라듐 촉매의 존재하의 말론산 디니트릴 음이온의 형성 및 화학식 II의 화합물과 이의 반응은 유리하게는 사용되는 반응 매질 및 반응 압력에 따라 0 내지 250℃, 바람직하게는 50 내지 200℃의 온도에서 수행한다.
필요한 경우, 말론산 디니트릴 음이온과 화학식 II의 화합물과의 C-C 커플링 반응은 승압, 바람직하게는 1.1 내지 10bar에서 수행할 수 있다. 승온하에 밀폐된 시스템 내에서 수행하는 이러한 공정은 사용되는 용매의 비점, 예를 들면, 톨루엔의 경우 140℃를 초과하는 온도에서의 반응에 특히 적합하다.
매우 소량의 팔라듐 촉매(즉시 분해성)가 C-C 연결 반응에 사용되는 면에서, 촉매는 유리하게는 시약 첨가 순서의 맨 마지막에(반응식 1의 단계 2), 불활성 기체 대기하에 반응 혼합물로 계량 투입한다.
X가 예를 들면, 할로겐인 화학식 II의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 방법, 예를 들면, 샌드메이어(Sandmeyer) 반응에 따라 화학식 VIII의 적합하게 치환된 아닐린으로부터 상응하는 디아조늄 염을 통하여 제조할 수 있다.
Figure 112005029754668-pct00005
위의 화학식 VIII에서,
R0, R1, R2, R3 및 n은 위에서 정의한 바와 같다.
X가 예를 들면, R10S(O)2O- 또는 모노-, 디- 또는 트리아릴메톡시인 화학식 II의 화합물은 화학식 IX의 상응하는 페놀로부터 표준 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112005029754668-pct00006
위의 화학식 IX에서,
R0, R1, R2, R3 및 n은 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 VIII의 치환된 아닐린은 공지되어 있거나 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제0 362 667호에 기재된, 올레핀을 사용하여 아닐린을 알킬화시키는, 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
유사하게, 화학식 IX의 치환된 페놀은 공지되어 있거나 통상적인 방법에 따라, 예를 들면, 이른바 "페놀성 비등"에 의해 화학식 VIII의 상응하는 아닐린 또는 이의 디아조늄 염으로부터 제조할 수 있다.
다음 반응식 2는 화학식 II의 화합물의 가능한 제조방법을 나타낸다.
Figure 112005029754668-pct00007
화학식 I의 치환된 아릴 디니트릴은 예를 들면, 제WO 99/47525호로부터의 제초제로서 공지된, 치환된 3-하이드록시-4-아릴-5-옥소피라졸린 유도체의 제조에서의 중간체로서 특히 사용된다.
다음 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다. 이들은 본 발명을 제한하지 않는다.
제조 실시예:
실시예 P1: 2-(2,6-디에틸-4-메틸페닐)말론산 디니트릴
질소 대기하에, 말론산 디니트릴 13.9g을 정압 및 실온에서 1-메틸-2-피롤리돈 240g 중의 분쇄 수산화나트륨 20.4g에 가한다. 2-브로모-1,3-디에틸-5-메틸벤젠 45.5g을 가한 후, 반응 혼합물을 교반하면서 125℃로 가열한다. 이 온도에서 트리페닐포스핀 1.3g, 시판중인 농축 염산 중의 염화팔라듐(II) 용액 1.06g(염화팔라듐(II) 0.354과 농축 염산 0.708g에 상응하는 Pd 함량 220%) 및 1-메틸-2-피롤리돈 97.6g의 혼합물을 가한다. 125 내지 130℃에서 추가로 3시간 동안 교반을 수행하고, 희석제 283g을 감압(17 내지 100mbar)하에 증류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 70g에 가한다. 농축 염산 38g을 가한 후(이후 pH 값 5가 달성됨), 침전된 고체를 여과하고, 물 60g으로 세척한다. 건조 후, 융점이 74 내지 78℃인 2-(2,6-디에틸-4-메틸페닐)말론산 디니트릴 42.4g(함량 92.3%, 수율 92.3%)을 수득한다.
실시예 P2: 2-(2,6-디에틸-4-메틸페닐)말론산 디니트릴의 제조
질소 대기하에, 말론산 디니트릴 14.2g을 정압 및 실온에서 수산화나트륨 50% 수용액 48g과 1-메틸-2-피롤리돈 300g의 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 60 내지 100℃로 가열하고, 희석제 98g을 감압하에(25 내지 30mbar) 증류시킨다. 질소 대기하에, 2-브로모-1,3-디에틸-5-메틸벤젠 45.5g을 정압에서 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하면서 130℃로 가열한다. 이 온도에서, 트리페닐포스핀 0.26g, 시판중인 농축 염산 중의 염화팔라듐(II) 용액 0.2g(염화팔라듐(II) 0.071g과 농축 염산 0.142g에 상응하는 Pd 함량 20%) 및 1-메틸-2-피롤리돈 19.5g의 혼합물을 가한다. 혼합물을 125 내지 130℃에서 추가로 3시간 동안 교반한 다음, 희석제 199g을 90 내지 100℃에서 감압(20 내지 25mbar)하에 증류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 126g에 가한다. 하이플로(Hyflo)(셀라이트) 4.5g을 여기에 가하고, 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반한 다음, 여과한다. 필터 케이크를 물 114g으로 세척한다. 32% 염산 45g을 여액에 가한 후(이후 pH 값 5 미만이 달성됨), 침전 고체를 여과시키고, 물 120g으로 세척한다. 건조 후, 융점이 79 내지 82℃인 2-(2,6-디에틸-4-메틸페닐)말론산 디니트릴 42.8g(함량 97.3%, 수율 98.0%)을 수득한다.
실시예 P3: 2-페닐말론산 디니트릴의 제조
질소 대기하에 정압에서, 1-메틸-2-피롤리돈 7㎖에 용해한 말론산 디니트릴 14g을 20 내지 25℃에서 30분 동안 1-메틸-2-피롤리돈 300㎖ 중의 수산화나트륨(펠릿) 24.1g의 기계적으로 교반한 혼합물에 적가한다. 10 내지 30mbar로 배기시키고, 80 내지 100℃에서 용매 약 100㎖를 증류시킨다. 정압을 달성한 후, 브로모벤젠 32g을 가하고, 반응 혼합물을 125℃로 가열한다. 이 온도에서, 트리페닐포스핀 0.26g, 시판중인 농축 염산 중의 염화팔라듐(II) 용액 0.21g(농축 염산 0.142g 중의 염화팔라듐(II) 0.071g에 상응하는 Pd 함량 20%) 및 1-메틸-2-피롤리돈 19.5g의 혼합물을 가한다. 반응 혼합물을 125 내지 140℃에서 2 내지 3시간 동안 교반한 후, 20 내지 60mbar에서 용매 180㎖를 추가로 증류시킨다. 하이플로 3g 및 물 150㎖를 50℃로 냉각시킨 잔사에 가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반한 다음, 하이플로로 여과시켜 정화한다. 이어서, 필터를 물 120㎖(3부분으로 나누어 가함)로 세척한다. 합한 수성 상을 농축 염산을 사용하여 pH 3 미만으로 조절한 다음, 3급 부틸 메틸 에테르(2 x 200㎖)로 추출한다. 유기 상들을 물(80㎖)로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한다. 2-페닐말론산 디니트릴 27.6g(95%)을 오일로서 수득하고, 이를 얼마간 방치시킨 후에 결정화시킨다. 융점 66 내지 68℃.
다음을 실시예 P3과 유사한 방법으로 수득한다:
4-브로모톨루엔 35g으로부터 출발하여 융점이 57 내지 59℃인 2-(p-톨릴)말론산 디니트릴 31.2g(99%)을 수득하고,
2,4,6-트리메틸브로모벤젠 40.6g으로부터 출발하여 융점이 91 내지 93℃인 2-(2,4,5-트리메틸페닐)말론산 디니트릴 37.2g(98%)을 수득하고,
2,6-디메틸브로모벤젠 37.8g으로부터 출발하여 융점이 83 내지 85℃인 (2,6-디메틸페닐)말론산 디니트릴 34g(96%)을 수득하고,
2-에틸브로모벤젠 37.4g으로부터 출발하여 nD 20이 1.518인 (2-에틸페닐)말론산 디니트릴 25.6g(72%)을 오일로서 수득한다.
실시예 P4: 2-(2,6-디에틸-4-메틸페닐)말론산 디니트릴의 제조
질소 대기 및 정압하에, 1-메틸-2-피롤리돈 7㎖에 용해한 말론산 디니트릴 14g(217mmol)을 20 내지 25℃에서 30분 동안 1-메틸-2-피롤리돈 300㎖ 중의 수산화나트륨(펠릿) 24.1g(600mmol)의 기계적으로 교반한 혼합물에 적가한다. 10 내지 30mbar로 배기시키고, 80 내지 100℃에서 용매 113g을 증류시킨다. 정압을 달성한 후, 2-브로모-1,3-디에틸-5-메틸벤젠 48g(함량 94.9%, 200mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 130℃로 가열한다. 이 온도에서, 트리페닐포스핀 0.26g(1mmol), 시판중인 농축 염산 중의 염화팔라듐(II) 용액 0.21g(농축 염산 0.142g 중의 염화팔라듐(II) 0.071g(400μmol)에 상응하는 Pd 함량 20%) 및 1-메틸-2-피롤리돈 19.5g의 혼합물을 가한다. 반응 혼합물을 125 내지 140℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하고, 질소를 표면 아래에 도입한다. 용매 165g을 20 내지 60mbar에서 추가로 증류시킨다. 하이플로 2.3g 및 물 150㎖를 50℃로 냉각시킨 잔사에 가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반한 다음, 하이플로로 여과하여 정화한다. 이어서, 필터를 물 55㎖로 세척한다. 합한 수성 상들을 톨루엔 91g으로 1회 추출한다. 유기 상들을 분리하고, 폐기시킨다. 톨루엔/물 30g을 20 내지 70℃ 및 200 내지 250mbar에서 수성 상으로부터 증류시킨다. 20 내지 25℃에서 증류 섬프(sump)에 60 내지 80분 동안 32% 염산 45.7g을 가하며, 그 동안 생성물은 결정화되고 pH 값은 4.0 내지 4.5로 떨어진다. 흡인 여과를 수행한 다음, 물 120㎖(2부분으로 나눔)로 세척한다. 생성물을 진공 건조 캐비넷 속에서 100 내지 250mbar하에 16시간 동안 건조시킨다. 2-(2,6-디에틸-4-메틸페닐)말론산 디니트릴 42.2g(함량 98.2%, 수율 97.6%)을 수득한다.
실시예 P5: 2-(2,6-디에틸-4-메틸페닐)말론산 디니트릴의 제조
a) 질소 대기 및 정압하에, 1-메틸-2-피롤리돈 3.5㎖에 용해한 말론산 디니트릴 7g을 20 내지 30℃에서 30분 동안 디메틸 설폭사이드 150㎖ 중의 수산화나트 륨(펠릿) 12g의 기계적으로 교반한 혼합물에 적가한다. 10 내지 30mbar로 배기시키고, 용매 79.1g을 80 내지 100℃에서 증류시킨다. 정압을 달성한 후, 2-브로모-1,3-디에틸-5-메틸벤젠 24g(함량 94.9%)을 가하고, 반응 혼합물을 130℃로 가열한다. 이 온도에서, 트리페닐포스핀 0.13g, 시판중인 농축 염산 중의 염화팔라듐(II) 용액 0.1g(농축 염산 0.071g 중의 염화팔라듐(II) 0.035g에 상응하는 Pd 함량 20%) 및 1-메틸-2-피롤리돈 9.6g의 혼합물을 가한다. 반응 혼합물을 125 내지 140℃에서 2 내지 3시간 동안 교반한다. 용매 59.5g을 20 내지 60mbar에서 추가로 증류시킨다. 하이플로 1.5g 및 물 75㎖를 50℃로 냉각시킨 잔사에 가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반한 다음, 하이플로로 여과시켜 정화한다. 이어서, 필터를 물 50㎖로 세척하고, 32% 염산 23.3g을 20 내지 25℃에서 60 내지 80분 동안 여액에 가하며, 그 동안 생성물은 결정화되고 pH 값은 4.0 내지 4.5로 떨어진다. 흡인 여과를 수행한 후, 물 100㎖(2부분으로 나눔)로 세척한다. 생성물을 건조 캐비넷 속에서 100 내지 250mbar하에 16시간 동안 건조시키고, 2-(2,6-디에틸-4-메틸페닐)말론산 디니트릴 20.6g(함량 97.9%, 수율 95.1%)을 수득한다.
b) 질소 대기하에 정압에서, 1-메틸-2-피롤리돈 7㎖에 용해한 말론산 디니트릴 14g을 20 내지 30℃에서 30분 동안 N,N-디메틸아세트아미드 300g 중의 수산화나트륨(펠릿) 24.1g의 기계적으로 교반한 혼합물에 가한다. 80 내지 100℃에서 10 내지 30mbar로 배기시키고, 용매 100g을 증류시킨다. 정압을 달성한 후, 2-브로모-1,3-디에틸-5-메틸벤젠 48g(함량 94.9%)을 가하고, 반응 혼합물을 130℃로 가열한다. 이 온도에서, 트리페닐포스핀 0.26g, 시판중인 농축 염산 중의 염화팔라듐 (II) 용액 0.21g(농축 염산 0.142g 중의 염화팔라듐(II) 0.071g에 상응하는 Pd 함량 20%) 및 1-메틸-2-피롤리돈 19.5g의 혼합물을 가한다. 반응 혼합물을 125 내지 140℃에서 2 내지 3시간 동안 교반한다. 이어서, 용매 181g을 20 내지 60mbar에서 추가로 증류시킨다. 하이플로 2g과 물 150㎖를 50℃로 냉각시킨 잔사에 가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반한 다음, 하이플로로 여과하여 정화한다. 이어서, 필터를 물 50㎖로 세척한다. 합한 수성 상을 톨루엔 91g으로 1회 추출한다. 유기 상을 분리하고, 폐기한다. 톨루엔/물 30g을 20 내지 70℃에서 200 내지 250mbar하에 수성 상으로부터 증류시킨다. 32% 염산 41.3g을 20 내지 25℃에서 60 내지 80분 동안 증류 섬프에 가하며, 이 동안 생성물이 결정화되고, pH는 값은 4.0 내지 4.5로 떨어진다. 흡인 여과를 수행한 후, 물 120㎖(2부분으로 나눔)로 세척한다. 생성물을 진공 건조 캐비넷 속에서 100 내지 250mbar하에 16시간 동안 건조시킨다. 2-(2,6-디에틸-4-메틸페닐)말론산 디니트릴 41.9g(함량 97.8%, 수율 96.6%)을 수득한다.
c) 질소 대기하에 정압에서, 1-메틸-2-피롤리돈 7㎖에 용해한 말론산 디니트릴 14g을 20 내지 30℃에서 30분 동안 1,3-디메틸이미다졸린-2-온 300g 중의 수산화나트륨(펠릿) 24.1g의 기계적으로 교반한 혼합물에 가한다. 10 내지 30mbar로 배기시키고, 80 내지 120℃에서 용매 136g을 증류시킨다. 정압을 달성한 후, 2-브로모-1,3-디에틸-5-메틸벤젠 48g(함량 94.9%)을 가하고, 반응 혼합물을 130℃로 가열한다. 이 온도에서, 트리페닐포스핀 0.26g, 시판중인 농축 염산 중의 염화팔라듐(II) 용액 0.21g(농축 염산 0.142g 중의 염화팔라듐(II) 0.071g에 상응하는 Pd 함량 20%) 및 1-메틸-2-피롤리돈 19.5g의 혼합물을 가한다. 반응 혼합물을 125 내지 140℃에서 2 내지 3시간 동안 교반한다. 이어서, 용매 167g을 20 내지 60mbar에서 추가로 증류시킨다. 하이플로 2g과 물 155㎖를 50℃로 냉각시킨 잔사에 가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반한 다음, 하이플로로 여과시켜 정화한다. 이어서, 필터를 물 50㎖로 세척한다. 합한 수성 상들을 톨루엔 91g으로 1회 추출한다. 유기 상을 분리하고, 폐기한다. 20 내지 70℃ 및 200 내지 250mbar에서 수성 상으로부터 톨루엔/물 30g을 증류시킨다. 32% 염산 42.9g을 20 내지 25℃에서 증류 섬프에 60 내지 80분 동안 가하며, 이 동안 생성물이 결정화되고 pH 값은 4.0 내지 4.5로 떨어진다. 흡인 여과 후, 물 120㎖(2부분으로 나눔)로 세척한다. 생성물을 진공 건조 캐비넷 속에서 100 내지 250mbar하에 16시간 동안 건조시킨다. 2-(2,6-디에틸-4-메틸페닐)말론산 디니트릴 41.4g(함량 97.5%; 수율 95.2%)을 수득한다.
실시예 P6: 2-(2,6-디에틸-4-메틸페닐)말론산 디니트릴의 제조
질소 대기하에, 말론산 디니트릴 14.2g을 정압 및 실온에서 50% 수산화칼륨 용액 67.3g과 1-메틸-2-피롤리돈 300㎖의 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 60 내지 100℃로 가열하고, 희석제 106g을 감압(20 내지 30mbar)에서 증류시킨다. 질소 대기하에 정압에서, 2-브로모-1,3-디에틸-5-메틸벤젠 45.5g을 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하면서 120℃로 가열한다. 이 온도에서 트리페닐포스핀 0.26g, 시판중인 농축 염산 중의 염화팔라듐(II) 용액 0.2g(염화팔라듐(II) 0.071g과 농축 염산 0.142g에 상응하는 Pd 함량 20%) 및 1-메틸-2-피롤리돈 19.5g의 혼합물을 가한다. 120 내지 125℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 트리페닐포스핀 0.26g, 시판중인 농축 염산 중의 염화팔라듐(II) 용액 0.2g(염화팔라듐(II) 0.071g과 농축 염산 0.142g에 상응하는 Pd 함량 20%) 및 1-메틸-2-피롤리돈 19.5g의 혼합물을 다시 가한다. 반응 혼합물을 120 내지 125℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 희석제 237g을 감압(20 내지 30　mbar)하에 80 내지 120℃에서 증류시킨다. 반응 혼합물을 45℃로 냉각시킨 후, 톨루엔 100㎖와 물 220g을 가하고, 15분 동안 강하게 교반한다. 2상 혼합물을 분리 깔대기로 옮겨서 분리한다. 유기 상을 폐기시킨다. 수성 상을 분리하고, 물질 43.4g을 감압하에(250 내지 300mbar) 70 내지 110℃에서 증류시킨다. 32% 염산 48.5g을 60 내지 80분 동안 증류 섬프에 가하며, 이 동안 생성물은 결정화되고 pH 값은 4.0 내지 4.5로 떨어진다. 흡인 여과를 수행한 다음, 물 130㎖(2부분으로 나눔)로 세척한다. 생성물을 진공 건조 캐비넷 속에서 100 내지 250mbar하에 16시간 동안 건조시킨다. 2-(2,6-디에틸-4-메틸-페닐)말론산 디니트릴 37.2g(함량 97.7%, 수율 85.7%)을 수득한다.
비교 실시예 C1: 수소화나트륨을 사용한 2-(2,6-디에틸-4-메틸페닐)말론산 디니트릴의 제조
질소 대기하에 정압에서 60% 수소화나트륨 4.8g(120 mmol)을 헥산 60㎖에 현탁시킨다. 현탁액을 방치한다. 분리한 용매를 폐기한다. 1-메틸-2-피롤리돈 100g을 고체에 가하고, 30분 동안 말론산 디니트릴 3.7g(54 mmol)과 1-메틸-2-피롤 리돈 4g의 혼합물을 실온에서 공급한다. 혼합물을 65℃로 가열하고, 2-브로모-1,3-디에틸-5-메틸벤젠 11.4g(50 mmol)을 가한다. 이어서, 반응 혼합물 125 내지 130℃로 가열하고, 트리페닐포스핀 0.065g, 시판중인 농축 염산 중의 염화팔라듐(II) 용액 0.4g(농축 염산 0.035g 중의 염화팔라듐(II) 0.018g에 상응하는 Pd 함량 20%) 및 1-메틸-2-피롤리돈 4.8g의 혼합물을 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 120 내지 130℃에서 75분 동안 교반한다. 트리페닐포스핀 0.13g, 시판중인 농축 염산 중의 염화팔라듐(II) 용액 0.1g(농축 염산 0.071g 중의 염화팔라듐(II) 0.035g에 상응하는 Pd 함량 20%) 및 1-메틸-2-피롤리돈 9.7g의 혼합물을 다시 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 120 내지 130℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 1.3g을 가한다. 이어서, 용매 100㎖를 70 내지 110℃에서 감압하에(20 내지 25mbar) 증류시킨다. 물 95g과 톨루엔 100㎖를 잔사에 가한다. 30분 동안 강하게 교반한다. 2상을 분리 깔대기에서 분리한다. 유기 상을 폐기시킨다. 수성 상을 분리하고, 물질 30g을 40 내지 60℃에서 감압하에(100 내지 150mbar) 증류시킨다. 32% 염산 7.7g을 60 내지 80분 동안 증류 섬프에 가하고, 이 동안 생성물은 결정화되고 pH 값은 4.0 내지 4.5로 떨어진다. 흡인 여과시킨 후, 물 40㎖(2부분으로 나눔)로 세척한다. 생성물을 진공 건조 캐비넷 속에서 100 내지 250mbar하에 16시간 동안 건조시킨다. 2-(2,6-디에틸-4-메틸페닐)말론산 디니트릴 7.7g(함량 98.6%, 수율 72%)을 수득한다.
비교 실시예 C2: 탄산나트륨을 사용한 2-(2,6-디에틸-4-메틸페닐)말론산 디 니트릴의 제조
질소 대기하에 정압에서 1-메틸-2-피롤리돈 7㎖에 용해한 말론산 디니트릴 14g을 20　to 25℃에서 30분 동안 1-메틸-2-피롤리돈 200㎖ 중의 탄산나트륨 64g의 기계적으로 교반한 혼합물에 적가한다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 2-브로모-1,3-디에틸-5-메틸벤젠 45.5g을 가한 후, 혼합물을 120℃로 가열한다. 이 온도에서 트리페닐포스핀 0.26g, 시판중인 농축 염산 중의 염화팔라듐(II) 용액 0.21g(농축 염산 0.142g 중의 염화팔라듐(II) 0.071g에 상응하는 Pd 함량 20%) 및 1-메틸-2-피롤리돈 19.5g의 혼합물을 가한다. 반응 혼합물을 125 내지 140℃에서 2 내지 3시간 동안 교반한다. 샘플의 기체 크로마토그램(1N 염산 2㎖와 3급 부틸 메틸 에테르 2㎖ 사이에서 분배된 반응 혼합물 1㎖)은 생성물 (2-(2,6-디에틸-4-메틸페닐)말론산 디니트릴)이 형성되지 않았음을 나타낸다.
비교 실시예 C3: 나트륨 에탄올레이트를 사용한 2-(2,6-디에틸-4-메틸페닐)말론산 디니트릴의 제조
나트륨 에탄올레이트 21.5g과 1-메틸-2-피롤리돈 150g을 질소 대기하에 정압에서 기계적으로 교반한다. 말론산 디니트릴 7.3g을 여기에 조금씩 가한다. 희석제 58g을 감압하에(20 내지 30mbar) 100 내지 120℃에서 증류시킨다. 질소 대기하에 정압에서, 2-브로모-1,3-디에틸-5-메틸벤젠 22.7g을 110℃에서 가한다. 반응 혼합물을 125℃로 가열한다. 이 온도에서, 트리페닐포스핀 0.13g, 시판중인 농축 염산 중의 염화팔라듐(II) 용액 0.1g(농축 염산 0.071g 중의 염화팔라듐(II) 0.035g에 상응하는 Pd 함량 20%) 및 1-메틸-2-피롤리돈 9.6g의 혼합물을 가한다. 반응 혼합물을 120 내지 130℃에서 1시간 동안 가열한다. 트리페닐포스핀 0.13g, 시판중인 농축 염산 중의 염화팔라듐(II) 용액 0.1g(농축 염산 0.071g 중의 염화팔라듐(II) 0.035g에 상응하는 Pd 함량 20%) 및 1-메틸-2-피롤리돈 9.6g의 혼합물을 다시 가한다. 반응 혼합물을 120 내지 130℃에서 2시간 동안 교반한다. 샘플의 기체 크로마토그램(1N 염산 2㎖와 3급 부틸 메틸 에테르 2㎖ 사이에 분배된 반응 혼합물 1㎖)은 생성물 (2-(2,6-디에틸-4-메틸페닐)말론산 디니트릴) 이 형성되지 않음을 나타낸다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 II의 화합물을 팔라듐 촉매와 염기의 존재하에 불활성 희석제 중에서 말론산 디니트릴과 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서, 염기로서, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 수산화물의 혼합물을 사용하고, 팔라듐 촉매로서, 이할로겐화팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 황산팔라듐(II), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 비스(트리사이클로펜틸포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 비스(트리사이클로헥실포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용함을 특징으로 하는 방법.
    화학식 I
    Figure 112006088965927-pct00008
    화학식 II
    Figure 112006088965927-pct00009
    위의 화학식 I 및 화학식 II에서,
    n은 0이고,
    R1, R2 및 R3은 각각 서로 독립적으로 C1-C4알킬이며,
    X는 이탈 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물에서, X가 할로겐, R10S(O)2O-{여기서, R10은 메틸, 할로메틸, C4F9-(n) 또는 페닐이거나, 할로겐, 메틸 또는 할로메틸에 의해 1 내지 3회 치환된 페닐이다}, 또는 모노-, 디- 또는 트리아릴메톡시인 방법.
  3. 제2항에 있어서, X가 염소, 브롬, 요오드, CF3S(O)2O-(트리플레이트), CF3(CF2)3S(O)2O-(노나플레이트), p-톨릴-S(O)2O-(토실레이트), (C6H5)2CHO-, (CH3- C6H4)2CHO-, (C6H5)3CO-(트리틸) 또는 (CH3-C6H4)3CO-인 방법.
  4. 제3항에 있어서, X가 염소, 브롬 또는 요오드인 방법.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 팔라듐 촉매가 동일 반응계 내에서 팔라듐(II) 또는 팔라듐(0) 화합물을 포스핀 리간드와 착화시켜 제조되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 팔라듐 촉매가 화학식 II의 화합물을 기준으로 하여, 0.001 내지 100mol%의 양으로 사용되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 희석제로서, 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 지방족 할로탄화수소, 니트릴, 에테르, 알콜, 케톤, 에스테르 또는 락톤, N-치환된 락탐, 아미드, 비환식 우레아, 설폭사이드 또는 물, 또는 이들 희석제의 혼합물이 사용되 는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 방향족 탄화수소로서, 에테르, N-치환된 락탐, 아미드, 비환식 우레아 또는 설폭사이드가 사용되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, N-메틸피롤리돈이 사용되는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 염기로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 수산화칼륨의 혼합물이 사용되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 수산화나트륨이 염기로서 사용되는 방법.
  13. 제10항에 있어서, 염기가 말론산 디니트릴에 대하여 이와 동일한 당량으로 사용되거나, 2 내지 10당량 과량으로 사용되는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 반응이 0 내지 250℃의 온도에서 수행되는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 말론산 디니트릴과 화학식 II의 화합물의 반응이 승압에서 수행되는 방법.
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