ES2339652T3

ES2339652T3 - Procedimiento para la preparacion de dinitrilos del acido fenilmalonico.

Info

Publication number: ES2339652T3
Application number: ES03767741T
Authority: ES
Inventors: Martin Zeller
Original assignee: Syngenta Participations AG
Current assignee: Syngenta Participations AG
Priority date: 2002-12-05
Filing date: 2003-12-04
Publication date: 2010-05-24
Anticipated expiration: 2023-12-04
Also published as: RU2005121120A; MXPA05005698A; CN1329370C; AU2003292186B2; TW200417535A; UA80847C2; JP4170986B2; EP1567482B1; US20060135805A1; ATE457974T1; KR100726112B1; US7268247B2; EP1567482A1; PL208742B1; PT1567482E; DE60331346D1; TWI313676B; RU2324678C2; ZA200502907B; BR0317002A

Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** donde, cada R0, independientemente de cualesquiera otros, es halógeno, C1-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C1-C6haloalquilo, ciano-C1-C6alquilo, C2-C6haloalquenilo, ciano-C2-C6alquenilo, C2-C6haloalquinilo, ciano-C2-C6alquinilo, hidroxi, hidroxi-C1-C6alquilo, C1-C6alcoxi, nitro, amino, C1-C6alquilamino, di(C1-C6alquil)amino, C1-C6alquilcarbonilamino, C1-C6alquilsulfonilamino, C1-C6alquilaminosulfonilo, C1-C6alquilcarbonilo, C1-C6alquilcarbonil-C1-C6alquilo, C1-C6alcoxicarbonil-C1-C6alquilo, C1-C6alquilcarbonil-C2-C6alquenilo, C1-C6alcoxicarbonilo, C1-C6alcoxicarbonil-C2-C6alquenilo, C1-C6alquilcarbonil-C2-C6alquinilo, C1-C6alcoxicarbonil-C2-C6alquinilo, ciano, carboxi, fenilo o un anillo aromático que contenga 1 ó 2 heteroátomos, que se seleccionan del grupo nitrógeno, oxígeno y azufre, donde estos dos últimos anillos aromáticos pueden estar sustituidos por C1-C3alquilo, C1-C3haloalquilo, C1-C3alcoxi, C1-C3haloalcoxi, halógeno, ciano o por nitro; o R0, junto con los sustituyentes adyacentes R1, R2 y R3, forma un puente hidrocarburo C3-C6 saturado o insaturado que puede estar interrumpido por 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan del grupo nitrógeno, oxígeno y azufre, y/o sustituido por C1-C4alquilo; R1, R2 y R3 son cada uno, independientemente de los otros, hidrógeno, halógeno, C1-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C3-C6cicloalquilo, C1-C6haloalquilo, C2-C6haloalquenilo, C1-C6alcoxicarbonil-C2-C6alquenilo, C1-C6alquilcarbonil-C2-C6alquenilo, ciano-C2-C6alquenilo, nitro-C2-C6-alquenilo, C2-C6haloalquinilo, C1-C6alcoxicarbonil-C2-C6alquinilo, C1-C6alquilcarbonil-C2-C6alquinilo, ciano-C2-C6alquinilo, nitro-C2-C6alquinilo, C3-C6halocicloalquilo, hidroxi-C1-C6alquilo, C1-C6alcoxi-C1-C6alquilo, C1-C6alquiltio-C1-C6alquilo, ciano, C1-C4alquilcarbonilo, C1-C6alcoxicarbonilo, hidroxi, C1-C10alcoxi, C3-C6alqueniloxi, C3-C6alquiniloxi, C1-C6haloalcoxi, C3-C6haloalqueniloxi, C1-C6alcoxi-C1-C6alcoxi, mercapto, C1-C6alquiltio, C1-C6haloalquiltio, C1-C6alquilsulfinil, C1-C6alquilsulfonil, nitro, amino, C1-C6alquilamino, di(C1-C6alquil)amino o fenoxi, donde el anillo fenilo puede estar sustituido por C1-C3alquilo, C1-C3haloalquilo, C1-C3alcoxi, C1-C3haloalcoxi, halógeno, ciano o por nitro; R2 puede ser además fenilo, naftilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede contener 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan del grupo nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el anillo fenilo, el anillo naftilo y el anillo aromático de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos por halógeno, C3-C8cicloalquilo, hidroxi, mercapto, amino, ciano, nitro o por formilo; y/o el anillo fenilo, el anillo naftilo y el anillo aromático de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos por C1-C6alquilo, C1-C6alcoxi, hidroxi-C1-C6alquilo, C1-C6alcoxi-C1-C6alquilo, C1-C6alcoxi-C1-C6alcoxi, C1-C6alquilcarbonilo, C1-C6alquiltio, C1-C6alquilsulfinilo, C1-C6alquilsulfonilo, mono-C1-C6alquilamino, di-C1-C6alquilamino, C1-C6alquilcarbonilamino, C1-C6alquilcarbonil(C1-C6alquil)amino, C2-C6alquenilo, C3-C6alqueniloxi, hidroxi-C3-C6alquenilo, C1-C6alcoxi-C2-C6alquenilo, C1-C6alcoxi-C3-C6alqueniloxi, C2-C6alquenilcarbonilo, C2-C6alqueniltio, C2-C6alquenilsulfinilo, C2-C6alquenilsulfonilo, mono- o di-C2-C6alquenilamino, C1-C6alquil(C3-C6-alquenil)amino, C2-C6alquenilcarbonilamino, C2-C6alquenilcarbonil(C1-C6alquil)amino, C2-C6alquinilo, C3-C6alquiniloxi, hidroxi-C3-C6alquinilo, C1-C6alcoxi-C3-C6alquinilo, C1-C6alcoxi-C4-C6alquiniloxi, C2-C6alquinilcarbonilo, C2-C6alquiniltio, C2-C6alquinilsulfinilo, C2-C6alquinilsulfonilo, mono- o di-C3-C6alquinilamino, C1-C6alquil(C3-C6alquinil)amino, C2-C6alquinilcarbonilamino o por C2-C6alquinilcarbonil(C1-C6alquil)amino; y/o el anillo fenilo, el anillo naftilo y el anillo aromático de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos por C1-C6alquilo, C1-C6alcoxi, hidroxi-C1-C6alquilo, C1-C6alcoxi-C1-C6alquilo, C1-C6alcoxi-C1-C6alcoxi, C1-C6alquilcarbonilo, C1-C6alquiltio, C1-C6alquilsulfinilo, C1-C6alquilsulfonilo, mono-C1-C6alquilamino, di-C1-C6alquilamino, C1-C6alquilcarbonilamino, C1-C6alquilcarbonil-(C1-C6alquil)amino, C2-C6alquenilo, C3-C6alqueniloxi, hidroxi-C3-C6alquenilo, C1-C6alcoxi-C2-C6alquenilo, C1-C6alcoxi-C3-C6alqueniloxi, C2-C6alquenilcarbonilo, C2-C6alqueniltio, C2-C6alquenilsulfinilo, C2-C6alquenilsulfonilo, mono- o di-C2-C6alquenilamino, C1-C6alquil(C3-C6-alquenil)amino, C2-C6alquenilcarbonilamino, C2-C6alquenilcarbonil(C1-C6alquil)amino, C2-C6alquinilo, C3-C6alquiniloxi, hidroxi-C3-C6alquinilo, C1-C6alcoxi-C3-C6alquinilo, C1-C6alcoxi-C4-C6alquiniloxi, C2-C6alquinilcarbonilo, C2-C6alquiniltio, C2-C6alquinilsulfinilo, C2-C6alquinilsulfonilo, mono- o di-C3-C6alquinilamino, C1-C6alquil(C3-C6alquinil)amino, C2-C6alquinilcarbonilamino o C2-C6alquinilcarbonil(C1-C6alquil)amino sustituidos con halo-; y/o el anillo fenilo, el anillo naftilo y el anillo aromático de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos por un radical de fórmula COOR50, CONR51, SO2NR53R54 o SO2OR55, donde R50, R51, R52, R53, R54 y R55 son cada uno, independientemente de los otros, C1-C6alquilo, C2-C6alquenilo o C3-C6alquinilo, o C1-C6alquilo, C2-C6alquenilo o C3-C6alquinilo sustituido con halo, hidroxi, alcoxi, mercapto, amino, ciano, nitro, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; y n es 0, 1 ó 2, por reacción de un compuesto de fórmula II **(Ver fórmula)** donde R0, R1, R2, R3 y n son según se definen y X es cloro, bromo o yodo, con dinitrilo de ácido malónico en un diluyente inerte en presencia de un catalizador de paladio y una base, comprendiendo dicho procedimiento el uso como base de un hidróxido de un metal alcalino o una mezcla de hidróxidos de metales alcalinos y el empleo como catalizador de paladio de un dihaluro de paladio(II), acetato de paladio(II), sulfato de paladio(II), dicloruro de bis(trifenilfosfino) paladio(II), dicloruro de bis(triciclopentilfosfino) paladio(II), dicloruro de bis(triciclohexilfosfino) paladio(II), bis(dibencilidenoacetona)paladio(0) o tetrakis(trifenil-fosfino)paladio(0).

Description

Procedimiento para la preparación de dinitrilos del ácido fenilmalónico.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de dinitrilos del ácido fenilmalónico.

Se describen procedimientos para sintetizar dinitrilos de ácido arilmalónico por unión C-C de halogenuros de arilo sustituidos y no sustituidos con dinitrilo de ácido malónico en las publicaciones Chem. Commun. 1984, 932, JP-A-60 197 650, JP-A-60 204 753, Tetrahedron Letters Vol. 41, N.º 44, octubre del 2000, páginas 8457 - 8460 y WO 00/78712. Las síntesis se llevan a cabo en presencia de catalizadores de paladio y bases en disolventes inertes. En particular, se describen los hidruros de metal alcalino, las amidas de metal alcalino y los alcoholatos de metal alcalino como bases. La publicación JP 2000 281 636 se refiere a la reacción de un compuesto metileno activo con un halogenuro de arilo en presencia de una base y de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]-cloruro de paladio(II) como catalizador.

Sorprendentemente, se ha descubierto ya que la unión C-C del dinitrilo del ácido malónico con derivados de fenilo mono o polisustituido se puede llevar a cabo con un buen rendimiento y un buen grado de pureza de los dinitrilos del ácido fenilmalónico que se preparan cuando se emplea un hidróxido de un metal alcalino en vez de las bases que se mencionan en el estado de la técnica.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I

1

donde

cada R_{0}, independientemente de cualesquiera otros, es halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, C_{2}-C_{6}alquenilo, C_{2}-C_{6}alquinilo, C_{1}-C_{6}haloalquilo, ciano-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{2}-C_{6}haloalquenilo, ciano-C_{2}-C_{6}alquenilo, C_{2}-C_{6}haloalquinilo, ciano-C_{2}-C_{6}alquinilo, hidroxi, hidroxi-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alcoxi, nitro, amino, C_{1}-C_{6}alquilamino, di(C_{1}-C_{6}alquil)amino, C_{1}-C_{6}alquilcarbonilamino, C_{1}-C_{6}alquilsulfonilamino, C_{1}-C_{6}alquilaminosulfonilo, C_{1}-C_{6}alquilcarbonilo, C_{1}-C_{6}alquilcarbonil-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alcoxicarbonil-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquilcarbonil-C_{2}-C_{6}alquenilo, C_{1}-C_{6}alcoxicarbonilo, C_{1}-C_{6}alcoxicarbonil-C_{2}-C_{6}alquenilo, C_{1}-C_{6}alquilcarbonil-C_{2}-C_{6}alquinilo, C_{1}-C_{6}alcoxicarbonil-C_{2}-C_{6}alquinilo, ciano, carboxi, fenilo o un anillo aromático que contenga 1 ó 2 heteroátomos, que se seleccionan del grupo nitrógeno, oxígeno y azufre, donde estos dos últimos anillos aromáticos pueden estar sustituidos por C_{1}-C_{3}alquilo, C_{1}-C_{3}haloalquilo, C_{1}-C_{3}alcoxi, C_{1}-C_{3}haloalcoxi, halógeno, ciano o por nitro; o

R_{0}, junto con los sustituyentes adyacentes R_{1}, R_{2} y R_{3}, forma un puente hidrocarburo C_{3}-C_{6} saturado o insaturado que puede estar interrumpido por 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan del grupo nitrógeno, oxígeno y azufre, y/o sustituido por C_{1}-C_{4}alquilo;

R_{1}, R_{2} y R_{3} son cada uno, independientemente de los otros, hidrógeno, halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, C_{2}-C_{6}alquenilo, C_{2}-C_{6}alquinilo, C_{3}-C_{6}cicloalquilo, C_{1}-C_{6}haloalquilo, C_{2}-C_{6}haloalquenilo, C_{1}-C_{6}alcoxicarbonil-C_{2}-C_{6}alquenilo, C_{1}-C_{6}alquilcarbonil-C_{2}-C_{6}alquenilo, ciano-C_{2}-C_{6}alquenilo, nitro-C_{2}-C_{6}-alquenilo, C_{2}-C_{6}haloalquinilo, C_{1}-C_{6}alcoxicarbonil-C_{2}-C_{6}alquinilo, C_{1}-C_{6}alquilcarbonil-C_{2}-C_{6}alquinilo, ciano-C_{2}-C_{6}alquinilo, nitro-C_{2}-C_{6}alquinilo, C_{3}-C_{6}halocicloalquilo, hidroxi-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alcoxi-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquiltio-C_{1}-C_{6}alquilo, ciano, C_{1}-C_{4}alquilcarbonilo, C_{1}-C_{6}alcoxicarbonilo, hidroxi, C_{1}-C_{10}alcoxi, C_{3}-C_{6}alqueniloxi, C_{3}-C_{6}alquiniloxi, C_{1}-C_{6}haloalcoxi, C_{3}-C_{6}haloalqueniloxi, C_{1}-C_{6}alcoxi-C_{1}-C_{6}alcoxi, mercapto, C_{1}-C_{6}alquiltio, C_{1}-C_{6}haloalquiltio, C_{1}-C_{6}alquilsulfinil, C_{1}-C_{6}alquilsulfonil, nitro, amino, C_{1}-C_{6}alquilamino, di(C_{1}-C_{6}alquil)amino o fenoxi, donde el anillo fenilo puede estar sustituido por C_{1}-C_{3}alquilo, C_{1}-C_{3}haloalquilo, C_{1}-C_{3}alcoxi, C_{1}-C_{3}haloalcoxi, halógeno, ciano o por nitro;

R_{2} puede ser además fenilo, naftilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede contener 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan del grupo nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el anillo fenilo, el anillo naftilo y el anillo aromático de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos por halógeno, C_{3}-C_{8}cicloalquilo, hidroxi, mercapto, amino, ciano, nitro o por formilo; y/o

el anillo fenilo, el anillo naftilo y el anillo aromático de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos por C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alcoxi, hidroxi-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alcoxi-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alcoxi-C_{1}-C_{6}alcoxi, C_{1}-C_{6}alquilcarbonilo, C_{1}-C_{6}alquiltio, C_{1}-C_{6}alquilsulfinilo, C_{1}-C_{6}alquilsulfonilo, mono-C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alquilcarbonilamino, C_{1}-C_{6}alquilcarbonil(C_{1}-C_{6}alquil)amino, C_{2}-C_{6}alquenilo, C_{3}-C_{6}alqueniloxi, hidroxi-C_{3}-C_{6}alquenilo, C_{1}-C_{6}alcoxi-C_{2}-C_{6}alquenilo, C_{1}-C_{6}alcoxi-C_{3}-C_{6}alqueniloxi, C_{2}-C_{6}alquenilcarbonilo, C_{2}-C_{6}alqueniltio, C_{2}-C_{6}alquenilsulfinilo, C_{2}-C_{6}alquenilsulfonilo, mono- o di-C_{2}-C_{6}alquenilamino, C_{1}-C_{6}alquil(C_{3}-C_{6}-alquenil)amino, C_{2}-C_{6}alquenilcarbonilamino, C_{2}-C_{6}alquenilcarbonil(C_{1}-C_{6}alquil)amino, C_{2}-C_{6}alquinilo, C_{3}-C_{6}alquiniloxi, hidroxi-C_{3}-C_{6}alquinilo, C_{1}-C_{6}alcoxi-C_{3}-C_{6}alquinilo, C_{1}-C_{6}alcoxi-C_{4}-C_{6}alquiniloxi, C_{2}-C_{6}alquinilcarbonilo, C_{2}-C_{6}alquiniltio, C_{2}-C_{6}alquinilsulfinilo, C_{2}-C_{6}alquinilsulfonilo, mono- o di-C_{3}-C_{6}alquinilamino, C_{1}-C_{6}alquil(C_{3}-C_{6}alquinil)amino, C_{2}-C_{6}alquinilcarbonilamino o por C_{2}-C_{6}alquinilcarbonil(C_{1}-C_{6}alquil)amino; y/o

el anillo fenilo, el anillo naftilo y el anillo aromático de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos por C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alcoxi, hidroxi-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alcoxi-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alcoxi-C_{1}-C_{6}alcoxi, C_{1}-C_{6}alquilcarbonilo, C_{1}-C_{6}alquiltio, C_{1}-C_{6}alquilsulfinilo, C_{1}-C_{6}alquilsulfonilo, mono-C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alquilcarbonilamino, C_{1}-C_{6}alquilcarbonil-(C_{1}-C_{6}alquil)amino, C_{2}-C_{6}alquenilo, C_{3}-C_{6}alqueniloxi, hidroxi-C_{3}-C_{6}alquenilo, C_{1}-C_{6}alcoxi-C_{2}-C_{6}alquenilo, C_{1}-C_{6}alcoxi-C_{3}-C_{6}alqueniloxi, C_{2}-C_{6}alquenilcarbonilo, C_{2}-C_{6}alqueniltio, C_{2}-C_{6}alquenilsulfinilo, C_{2}-C_{6}alquenilsulfonilo, mono- o di-C_{2}-C_{6}alquenilamino, C_{1}-C_{6}alquil(C_{3}-C_{6}-alquenil)amino, C_{2}-C_{6}alquenilcarbonilamino, C_{2}-C_{6}alquenilcarbonil(C_{1}-C_{6}alquil)amino, C_{2}-C_{6}alquinilo, C_{3}-C_{6}alquiniloxi, hidroxi-C_{3}-C_{6}alquinilo, C_{1}-C_{6}alcoxi-C_{3}-C_{6}alquinilo, C_{1}-C_{6}alcoxi-C_{4}-C_{6}alquiniloxi, C_{2}-C_{6}alquinilcarbonilo, C_{2}-C_{6}alquiniltio, C_{2}-C_{6}alquinilsulfinilo, C_{2}-C_{6}alquinilsulfonilo, mono- o di-C_{3}-C_{6}alquinilamino, C_{1}-C_{6}alquil(C_{3}-C_{6}alquinil)amino, C_{2}-C_{6}alquinilcarbonilamino o C_{2}-C_{6}alquinilcarbonil(C_{1}-C_{6}alquil)amino sustituidos con halo-; y/o

el anillo fenilo, el anillo naftilo y el anillo aromático de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos por un radical de fórmula COOR_{50}, CONR_{51}, SO_{2}NR_{53}R_{54} o SO_{2}OR_{55}, donde R_{50}, R_{51}, R_{52}, R_{53}, R_{54} y R_{55} son cada uno, independientemente de los otros, C_{1}-C_{6}alquilo, C_{2}-C_{6}alquenilo o C_{3}-C_{6}alquinilo, o C_{1}-C_{6}alquilo, C_{2}-C_{6}alquenilo o C_{3}-C_{6}alquinilo sustituido con halo, hidroxi, alcoxi, mercapto, amino, ciano, nitro, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; y n es 0, 1 ó 2, por reacción de un compuesto de fórmula II

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donde

R_{0}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y n son según se definen y X es cloro, bromo o yodo, con dinitrilo de ácido malónico en un diluyente inerte en presencia de un catalizador de paladio y una base, comprendiendo dicho procedimiento el uso como base de un hidróxido de un metal alcalino o una mezcla de hidróxidos de metales alcalinos y el empleo como catalizador de paladio de un dihaluro de paladio(II), acetato de paladio(II), sulfato de paladio(II), dicloruro de bis(trifenilfosfino) paladio(II), dicloruro de bis(triciclopentilfosfino) paladio(II), dicloruro de bis(triciclohexilfosfino) paladio(II), bis(dibencilidenoacetona)paladio(0) o tetrakis(trifenil-fosfino)paladio(0).

El presente procedimiento se distingue por:

a): un alto volumen de concentración de los reactivos,

b): la posibilidad de usar un amplio número de catalizadores de paladio accesibles en el mercado o que se pueden preparar fácilmente in situ a partir de sales de paladio accesibles en el mercado, por ejemplo, una solución cloruro de paladio(II) (20%) en ácido clorhídrico concentrado, y los ligandos apropiados.

c): su capacidad para aplicarse especialmente a derivados de fenilo sustituido en la posición 2 y 6 que actúan como materiales de partida, que pueden contener grupos salientes diferentes y estéricamente impedidos,

d): una amplia disponibilidad de los compuestos de partida,

e): un procedimiento de reacción simple,

g): un procesado simple y

h): normalmente rendimientos y grados de pureza de los productos muy altos.

Por consiguiente, el presente procedimiento de preparación es adecuado sobre todo para la preparación a gran escala de derivados del dinitrilo de ácido arilmalónico de fórmula I.

En las definiciones de los sustituyentes de los compuestos de fórmula I y II anteriores, por halógeno se debe entender flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor, cloro o bromo.

En las definiciones de los sustituyentes, los grupos alquilos son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isoporpilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o tert-butilo, y los isómeros pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo.

Los grupos haloalquilos tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Haloalquilo es, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, diclorofluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo o pentafluoroetilo, preferiblemente triclorometilo, difluoroclorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o diclorofluorometilo.

Los grupos alcoxi tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxi es, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi o los isómeros pentiloxi y hexiloxi; preferiblemente metoxi, etoxi o n-propoxi.

Haloalcoxi es, por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi o 2,2,2-tricloroetoxi.

Los ejemplos de alquenilo que se pueden mencionar son vinilo, alilo, metalilo, 1-metilvinilo, but-2-eno-1-ilo, pentenilo y 2-hexenilo, dando prioridad a los radicales alquenilos con una longitud de cadena de 3 a 6 átomos de carbono.

Los ejemplos de alquinilo que se pueden mencionar son etinilo, propargilo, 1-metilpropargilo, 3-butinilo, but-2-in-1-ilo, 2-metilbut-3in-2-ilo, but-3-in-2-ilo, 1-pentinilo, pent-4-in-ilo y 2-hexinilo, dando prioridad a los radicales alquinilos con una longitud de cadena de 3 a 6 átomos de carbono.

Como haloalquenilo se barajan grupos alquenilos sustituidos una o más veces por un halógeno, que en particular es bromo o yodo y en especial flúor o cloro, por ejemplo, 2- y 3-fluoropropenilo, 2- y 3-cloropropenilo, 2- y 3-bromopropenilo, 2,2-difluoro-1-metilvinilo, 2,3,3-trifluoropropenilo, 3,3,3-trifluoropropenilo, 2,3,3-tricloropropenilo, 4,4,4-trifluoro-but-2-en-1-ilo y 4,4,4-tricloro-but-2-en-1-ilo. De los radicales alquenilos mono, di y trisustituidos por un halógeno se da prioridad a aquéllos que tengan una longitud de cadena de 3 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilos pueden estar sustituidos por un halógeno en los átomos de carbono saturados o insaturados.

Los grupos alcoxialquilo tienen preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxialquilo es, por ejemplo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo, n-propoximetilo, n-propoxietilo, isopropoximetilo o isopropoxietilo.

Alqueniloxi es, por ejemplo, aliloxi, metaliloxi o but-2-en-1-iloxi.

Como haloalqueniloxi se barajan los grupos aqueniloxi sustituidos una o más veces por un halógeno, que en particular es bromo o yodo y en especial flúor o cloro, por ejemplo, 2- y 3-fluoropropeniloxi, 2- y 3-cloropropeniloxi, 2- y 3-bromopropeniloxi, 2,3,3-trifluoropropeniloxi, 2,3,3-tricloropropeniloxi, 4,4,4-trifluoro-but-2-en-1-iloxi y 4,4,4-tricloro-but-2-en-1-iloxi.

Alquiniloxi es, por ejemplo, propargiloxi o 1-metilpropargiloxi.

Los sustituyentes cicloalquilos adecuados contienen de 3 a 8 átomos de carbono y son, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o cicloocticlo, pudiendo sustituirse cada uno una o más veces con un halógeno, preferiblemente flúor, cloro o bromo.

En especial, alquilcarbonilo es acetilo o propionilo.

Alcoxicarbonilo es, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo o los isómeros de butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonilo; preferiblemente metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.

Los grupos alquiltio tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Alquiltio es, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio o hexiltio, o los isómeros ramificados de estos; preferiblemente metilito o etiltio.

Haloalquiltio es, por ejemplo, 2,2,2-trifluoroetiltio o 2,2,2-trichloroetiltio.

Alquilsulfinilo es, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, sec-butilsulfinilo o tert-butilsulfinilo; preferiblemente metilsulfinilo o etilsulfinilo.

Alquilsulfonilo es, por ejemplo, metulsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo o tert-butilsulfonilo; preferiblemente metilsulfonilo o etilsulfonilo.

Alquilamino es, por ejemplo, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino o los isómeros de butil-, pentil y hexil-amino.

Dialquilamino es, por ejemplo, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, n-propilmetilamino, dibutilamino o diisopropilamino.

Alquiltioalquilo es, por ejemplo, metiltiometilo, metiltioetilo, etiltiometilo, etiltioetilo, n-propiltiometilo, n-propiltioetilo, isopropiltiometilo o isopropiltioetilo.

Fenilo y naftilo, según la definición de R_{2}, y fenoxi, según la definición de R_{1}, R_{2} y R_{3}, pueden aparecer en forma sustituida. De ser así, los sustituyentes pueden estar en las posiciones orto, meta y/o para según se desee y además en las posiciones 5, 6, 7 y/u 8 del anillo naftilo.

Algunos ejemplos de anillos aromáticos de 5 ó 6 miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan del grupo nitrógeno, oxígeno y azufre, según la definición de R_{0} y R_{2}, son pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, tiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, furilo, tienilo, pirazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinoxalilo, indolilo y quinolilo. Estos anillos heteroaromáticos pueden sustituirse adicionalmente.

Las definiciones correspondientes a las que se muestran anteriormente se pueden aplicar también a los sustituyentes como definiciones combinadas, por ejemplo, alcoxialcoxi, alquilsulfonilamino, alquilaminosulfonilo, fenilalquilo, naftilalquilo y heteroarilalquilo.

En las definiciones de alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo no se incluye el átomo de carbono del carbonilo en los límites superior e inferior del número de átomos de carbono que se presenta en cada caso particular.

Se da prioridad a los compuestos de fórmula I en los cuales n es 0, 1 ó 2; cada R_{0}, independientemente de cualesquiera otros, es halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}haloalquilo, hidroxi, C_{1}-C_{6}alcoxi, nitro, amino, C_{1}-C_{6}alquilamino, di(C_{1}-C_{6}alquil)amino, C_{1}-C_{6}alquilcarbonilamino, C_{1}-C_{6}alquilsulfonilamino, C_{1}-C_{6}alquilaminosulfonilo, C_{1}-C_{4}alquilcarbonilo, C_{1}-C_{6}alcoxicarbonilo o carboxi; y R_{1}, R_{2} y R_{3} son cada uno, independientemente de los otros, hidrógeno, un halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, C_{2}-C_{6}alquenilo, C_{2}-C_{6}alquinilo, C_{3}-C_{6}cicloalquilo, C_{1}-C_{6}haloalquilo, C_{2}-C_{6}haloalquenilo, C_{2}-C_{6}haloalquinilo, C_{3}-C_{6}halocicloalquilo, C_{1}-C_{6}alcoxi-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquiltio-C_{1}-C_{6}alquilo, ciano, C_{1}-C_{4}alquilcarbonilo, C_{1}-C_{6}alcoxicarbonilo, hidroxi, C_{1}-C_{10}alcoxi, C_{3}-C_{6}alqueniloxi, C_{3}-C_{6}alquiniloxi, C_{1}-C_{6}haloalcoxi, C_{3}-C_{6}haloalqueniloxi, C_{1}-C_{6}alcoxi-C_{1}-C_{6}alcoxi, mercapto, C_{1}-C_{6}alquiltio, C_{1}-C_{6}haloalquiltio, C_{1}-C_{6}alquilsulfinil, C_{1}-C_{6}alquilsulfonil, nitro, amino, C_{1}-C_{4}alquilamino o di(C_{1}-C_{4}alquil)amino.

Se da prioridad también a los compuestos de fórmula I en los cuales R1, R2 y R3 son cada uno, independientemente de los otros, hidrógeno, halógeno, C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{4}haloalquilo, C_{2}-C_{4}alquenilo, C_{2}-C_{4}haloalquenilo, C_{2}-C_{4}alquinilo, C_{3}-C_{6}cicloalquilo, C_{1}-C_{4}alquilcarbonilo, C_{1}-C_{6}alcoxicarbonilo, hidroxi, C_{1}-C_{4}alcoxi, C_{3}- o C_{4}-alqueniloxi, C_{3}- o C_{4}-alquiniloxi, C_{1}-C_{4}haloalcoxi, nitro o amino.

Son particularmente importantes los compuestos de fórmula I en los cuales n es 0 y R1, R2 y R3 son cada uno, independientemente de los otros, C_{1}-C_{4}alquilo.

La preparación de los compuestos de fórmula I se muestra en el Esquema de Reacción 1 a continuación.

Esquema de Reacción 1

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Según el Esquema de Reacción 1, los compuestos de fórmula I se obtienen a partir de dinitrilo de ácido malónico por reacción de este último en un primer paso de reacción, en un diluyente adecuado, con una base a una temperatura de 0 a 250ºC, preferiblemente a una temperatura de 20 a 100ºC, dependiendo del diluyente. En un segundo paso de reacción, la reacción de unión C-C se lleva a cabo añadiendo compuestos de fórmula II y un catalizador de paladio a una temperatura de 0 a 250ºC, preferiblemente de 90 a 150ºC, dependiendo del diluyente.

Los grupos salientes X empleados en la reacción de unión C-C del compuesto de fórmula II con dinitrilo de ácido malónico en presencia de catalizadores de paladio son cloro, bromo y yodo.

Los catalizadores de paladio que se barajan para la reacción de unión C-C del compuesto de fórmula II con el anión de dinitrilo de ácido malónico son dihaluro de paladio(II), acetato de paladio(II), sulfato de paladio(II), dicloruro de bis(trifenilfosfino) paladio(II), dicloruro de bis(triciclopentilfosfino) paladio(II), dicloruro de bis(triciclohexilfosfino) paladio(II), bis(dibencilidenoacetona)paladio(0) o tetrakis(trifenil-fosfino)paladio(0).

En una variante especialmente ventajosa del procedimiento según la invención, el catalizador de paladio se puede preparar también in situ a partir de compuestos de paladio(II) o paladio(0) mediante la formación de complejos con los ligandos deseados, por ejemplo, juntando la sal de paladio(II) que formará el complejo, por ejemplo, dicloruro de paladio(II) (PdCl_{2}) o acetato de paladio(II) (Pd(OAc)_{2}), con el ligando deseado, por ejemplo, trifenilfosfina (PPh_{3}) o triciclohexilfosfina (PCy_{3}), y con el diluyente seleccionado, el dinitrilo de ácido malónico y la base. El dicloruro de paladio(II) se puede usar como sal de paladio de bajo coste en forma de una solución de PdCl_{2} al 20% en ácido clorhídrico concentrado. El ligando deseado se añade de manera ventajosa al medio de reacción en un exceso de hasta 10 mol respecto a la sal de paladio. Después, al calentar el medio de reacción se forma in situ el complejo de paladio(II) o paladio(0) deseado para la reacción de acoplamiento C-C, iniciando este posteriormente la reacción de acoplamiento C-C.

Ejemplos de ligandos adecuados para los complejos de paladio(II) y paladio(0) son trimetilfosfina, trietilfosfina, tris(tert-butil)fosfina, triciclopentilfosfina, triciclohexilfosfina (PCy_{3}), tri(metilciclohexil)fosfina, metil(tetrametilen)fosfina, tert-butil(pentametilen)fosfina, trifenilfosfina (PPh_{3}), tri(metilfenil)fosfina, 1,2-difenilfosfinociclohexano, 1,2-difenilfosfinociclopentano, 2,2'-(difenilfosfino)-bifenilo, 1,2-bis(difenilfosfino)etano, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 1,4-bis(difenilfosfino)butano, 3,4-bis(difenilfosfino)-pirrolidina, 2,2'-(difenilfosfino)-bisnaftil (Binap), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 1,1'-bis(di-tert-butilfosfino)ferroceno, éter difenílico de bisdifenilfosfina

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R_{10} es hidrógeno o dimetilamino y R_{11} es ciclohexilo o tert-butilo.

Los catalizadores de paladio de este tipo se usan en una cantidad de 0.001 a 100%mol, especialmente en una cantidad de 0.01 a 10%mol y más especialmente en una cantidad de 0.1 a 1%mol, respecto al compuesto de fórmula II.

Los diluyentes adecuados para la formación del anión de dinitrilo de ácido malónico (Paso 1) en el Esquema de Reacción 1) y también para la reacción de unión C-C con el compuesto de fórmula II catalizada por paladio (Paso 2) en el Esquema de Reacción 1) son hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos y aromáticos, por ejemplo, pentano, hexano, éter de petróleo, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno y xilenos, hidrocarburos alifáticos, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo o di- o tetracloretano, nitrilos, por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo o benzonitrilo, éteres, por ejemplo, éter dietílico, éter dibutílico, éter tert-butil metílico, éter dimetílico de etilenglicol, éter dietílico de etilenglicol, éter dimetílico de dietilenglicol, tetrahidrofurano o dioxanos, alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, etilenglicol, dietilenglicol, éter monometílico o monoetílico de etilenglicol, éter monometílico o monoetílico de dietilenglicol, cetonas, por ejemplo, acetona o cetona isobutil metílico, ésteres o lactonas, por ejemplo, acetato de etilo o metilo o valerolactona, lactamas N-sustituidas, por ejemplo, N-metilpirrolidona (NMP), amidas, por ejemplo, N,N-dimetilformamida (DMF) o dimetilacetamida (DMA), ureas acíclicas, por ejemplo, N,N'-dimetiletilenurea (DMI), solfóxidos, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo, o mezclas de diluyentes de este tipo. De estos, se da una prioridad especial a los hidrocarburos aromáticos, éteres, sulfóxidos, las lactamas N-sustituidas, amidas y ureas acíclicas.

Se prefiere de manera aun más especial N-metilpirrolidona.

El agua también es adecuada para usar como diluyente, donde sea apropiado en una mezcla con uno de los diluyentes mencionados anteriormente.

Para la preparación del anión de dinitrilo de ácido malónico se barajan, según la invención, los hidróxidos de metales alcalinos o mezclas de hidróxidos de metales alcalinos, preferiblemente hidróxido de sodio y potasio y mezclas de estos hidróxidos, en especial de hidróxido de sodio.

Preferiblemente, se usa la base en cantidades equivalentes o en un exceso de 2 a 10 equivalentes en relación al dinitrilo de ácido malónico.

La formación del anión de dinitrilo de ácido malónico y la reacción de este con el compuesto de fórmula II en presencia de un catalizador de paladio se lleva a cabo ventajosamente a temperaturas de reacción de 0 a 250ºC, preferiblemente a temperaturas de 50 a 200ºC, dependiendo del medio de reacción empleado y de la presión de la reacción.

Si resulta apropiado, la reacción de unión C-C del anión de dinitrilo de ácido malónico con un compuesto de fórmula II se puede llevar a cabo a presión elevada, preferiblemente de 1.1 a 10 bar. Un procedimiento de este tipo, que se lleva a cabo en un sistema cerrado a presión elevada, es adecuado en especial para las reacciones a temperaturas por encima de la temperatura de ebullición del disolvente que se emplea, por ejemplo, a una temperatura de 140C si se trata de tolueno.

Considerando la muy reducida cantidad de catalizador de paladio (fácilmente degradable) que se emplea para la reacción de unión C-C, el catalizador se mide y se añade a la mezcla de reacción en una atmósfera de gas inerte y al final de la secuencia de adición de reactivos (Paso 2) en el Esquema de Reacción 1).

Los compuestos de fórmula II en los cuales X es cloro, bromo o yodo se conocen o se pueden preparar según los métodos conocidos, por ejemplo, una reacción de Sandmeyer, a partir de las anilinas de fórmula VIII apropiadamente sustituidas

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donde R_{0}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y n son como se definen para la fórmula I, a través de las sales de diazonio correspondientes.

Las anilinas de fórmula VIII sustituidas se conocen o se pueden preparar según los métodos conocidos, según se describe, por ejemplo, en la publicación EP-A-0 362 667, mediante la alquilación de anilinas empleando olefinas.

El Esquema de Reacción 2 a continuación muestra la preparación de compuestos de fórmula II.

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Los dinitrilos de arilo sustituido de fórmula I se usan especialmente como intermedios en la preparación de derivados de 3-hidroxi-4-aril-5-oxopirazolina sustituida, a los que se clasifica, por ejemplo, como herbicidas en la publicación WO 99/47525.

Los Ejemplos a continuación muestran la invención de manera adicional. No limitan la invención.

Ejemplos de preparación Ejemplo P1 Preparación de dinitrilo de ácido 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malónico

Se añaden, en una atmósfera de nitrógeno, 13.9 g de dinitrilo de ácido malónico a 20.4 g de hidróxido de sodio en polvo en 240 g de 1-metil-2-pirrolidona a presión normal y a temperatura ambiente. Tras la adición de 45.5 g de 2-bromo-1,3-dietil-5-metilbenceno, se calienta la mezcla de reacción a 125ºC mientras se agita. A esa temperatura, se añade una mezcla de 1.3 g de trifenilfosfina, 1.06 g de una solución de cloruro de paladio(II) en ácido clorhídrico concentrado (20% de contenido de paladio que corresponde a 0.354 g de cloruro de paladio(II) y 0.708 g de ácido clorhídrico concentrado) accesible en el mercado y 97.6 g de 1-metil-2-pirrolidona. Se continúa agitando 3 horas más a una temperatura comprendida entre 125 y 130ºC, y se separan por destilación 283 g de diluyente a presión reducida (de 17 a 100 mbar). Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añade a 70 g de agua. Tras la adición de 38 g de ácido clorhídrico concentrado (se establece posteriormente un valor de pH inferior a 5), el sólido que precipita se filtra y se lava con 60 g de agua. Tras secar, se obtienen 42.4 g de dinitrilo de ácido 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malónico (contenido de 92.3%, rendimiento de 92.3%) con un punto de fusión entre los 74 y 78ºC.

Ejemplo P2 Preparación de dinitrilo de ácido 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malónico

Se añaden, en una atmósfera de nitrógeno, 14.2 g de dinitrilo de ácido malónico a una mezcla de 48 g de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50% y 300 g de 1-metil-2-pirrolidona a presión normal y a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla de reacción a una temperatura comprendida entre 60 y 100ºC y se separan por destilación 98 g de diluyente a presión reducida (de 25 a 30 mbar). Se añaden, en una atmósfera de nitrógeno, 45.5 g de 2-bromo-1,3-dietil-5-metilbenceno a presión normal. Se calienta después la mezcla de reacción a 130ºC mientras se agita. A esta temperatura, se añade una mezcla de 0.26 g de trifenilfosfina, 0.2 g de una solución de cloruro de paladio(II) en ácido clorhídrico concentrado (20% de contenido de paladio que corresponde a 0.071 g de cloruro de paladio(II) y 0.142 g de ácido clorhídrico concentrado) accesible en el mercado y 19.5 g de 1-metil-2-pirrolidona. Se continúa agitando la mezcla 3 horas más a una temperatura comprendida entre 125 y 130ºC, y posteriormente se separan por destilación 199 g de diluyente a presión reducida (de 20 a 25 mbar) a una temperatura comprendida entre 90 y 100ºC. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añade a 126 g de agua. A esta se añaden 4.5 g de Hyflo (Celita) y la mezcla se agita durante 30 minutos a 40C antes de filtrarse. Se lava la masa de filtración con 114 g de agua. Tras la adición de 45 g de ácido clorhídrico al 32% al filtrado (se establece posteriormente un valor de pH inferior a 5), el sólido que precipita se filtra y se lava con 120 g de agua. Tras secar, se obtienen 42.8 g de dinitrilo de ácido 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malónico (contenido de 97.3%, rendimiento de 98.0%) con un punto de fusión entre los 79 y 82ºC.

Ejemplo P3 Preparación de dinitrilo de ácido 2-fenilmalónico

Se añaden gota a gota en 30 minutos a una temperatura comprendida entre 20 y 25ºC, en una atmósfera de nitrógeno y a presión normal, 14 g de dinitrilo de ácido malónico disuelto en 7 mL de 1-metil-2-pirrolidona a una mezcla de 24.1 g de hidróxido de sodio (en pellets) en 300 mL de 1-metil-2-pirrolidona agitada mecánicamente. Se realiza una evacuación hasta una presión comprendida entre 10 y 30 mbar y se separan por destilación aproximadamente 100 mL de disolvente a una temperatura comprendida entre 80 y 100ºC. Tras alcanzar una presión normal, se añaden 32 g de bromobenceno y se calienta la mezcla de reacción a 125ºC. A esta temperatura, se concentra una mezcla de 0.26 g de trifenilfosfina, 0.21 g de una solución de cloruro de paladio(II) en ácido clorhídrico concentrado (20% de contenido de paladio que corresponde a 0.071 g de cloruro de paladio(II) en 0.142 g de ácido clorhídrico concentrado) accesible en el mercado y 19.5 g de 1-metil-2-pirrolidona. La mezcla de reacción se agita durante 2 a 3 horas a una temperatura comprendida entre 125 y 140ºC, tras lo cual se separan por destilación 180 mL más de disolvente a una presión de 20 a 60 mbar. Se añaden 3 g de Hyflo y 150 mL de agua al residuo que se ha enfriado a 50ºC. La mezcla de reacción se agita enérgicamente durante 10 minutos y después se aclara por filtración sobre Hyflo. El filtro se lava después con 120 mL de agua (divididos en 3 partes). Las fases acuosas combinadas se fijan a un pH de <3 empleando ácido clorhídrico concentrado y después se extraen con éter tert-butil metílico (2 x 200 mL). Las fases orgánicas se lavan una vez con agua (80 mL), se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. Se obtienen 27.6 g (95%) de dinitrilo de ácido 2-fenilmalónico, un aceite, que cristaliza tras dejar en reposo durante un tiempo; p.f. 66-68ºC.

Se obtienen los siguientes compuestos de manera análoga al Ejemplo de Preparación P3

A partir de 35 g de 4-bromotolueno, 31.2 g (99%) de dinitrilo de ácido 2-(p-tolil)malónico, p.f. 57-59ºC;

a partir de 40.6 g de 2,4,6-trimetilbromobenceno, 37.2 g (98%) de dinitrilo de ácido 2-(2,4,5-trimetilfenil)malónico, p.f. 91-93ºC;

a partir de 37.8 g de 2,6-dimetilbromobenceno, 34 g (96%) de dinitrilo de ácido (2,6 dimetilfenil)malónico, p.f. 83-85ºC y,

a partir de 37.4 g de 2-etilbromobenceno, 25.6 g (72%) de dinitrilo de ácido (2-etilfenil)malónico, aceite, n_{d}^{20} 1.518.

Ejemplo P4 Preparación de dinitrilo de ácido 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malónico

Se añaden gota a gota en 30 minutos a una temperatura comprendida entre 20 y 25ºC, en una atmósfera de nitrógeno y a presión normal, 14 g (217 mmol) de dinitrilo de ácido malónico disuelto en 7 mL de 1-metil-2-pirrolidona a una mezcla de 24.1 g (600 mmol) de hidróxido de sodio (en pellets) en 300 mL de 1-metil-2-pirrolidona agitada mecánicamente. Se realiza una evacuación hasta una presión comprendida entre 10 a 30 mbar y se separan por destilación 113 g de disolvente a una temperatura comprendida entre 80 y 100ºC. Tras alcanzar una presión normal, se añaden 48 g (contenido de 94.9%; 200 mmol) de 2-bromo-1,3-dietil-5-metilbenceno y la mezcla de reacción se calienta a 130ºC. A esta temperatura, se añade una mezcla de 0.26 g (1 mmol) de trifenilfosfina, 0.21 g de una solución de cloruro de paladio(II) en ácido clorhídrico concentrado (20% de contenido de paladio que corresponde a 0.071 g (400 \mumol) de cloruro de paladio(II) en 0.142 g de ácido clorhídrico concentrado) accesible en el mercado y 19.5 g de 1-metil-2-pirrolidona. Se agita la mezcla de reacción de 2 a 3 horas a una temperatura comprendida entre 125 y 140ºC, introduciendo nitrógeno por debajo de la superficie. Se separan por destilación 165 g más de disolvente a una presión de 20 a 60 mbar. Se añaden 2.3 g de Hyflo y 150 mL de agua al residuo que se ha enfriado a 50ºC. Se agita la mezcla de reacción enérgicamente durante 10 minutos y después se aclara por filtración sobre Hyflo. El filtro se lava después con 55 mL de agua. Las fases acuosas combinadas se extraen una vez con 91 g de tolueno. La fase orgánica se separa y se desecha. Se separan de la fase acuosa por destilación 30 g de agua/tolueno a una temperatura comprendida entre 20 y 70ºC y a una presión de 200 a 250 mbar. Se añaden, a una temperatura comprendida entre 20 y 25ºC, 45.7 g de ácido clorhídrico al 32% al colector del destilado en 60 a 80 minutos, durante los cuales el producto cristaliza y el valor de pH cae de 4.0 a 4.5. Se realiza una filtración por succión, seguido de un lavado con 120 mL de agua (divididos en 2 partes). Se seca el producto en un armario de secado al vacío durante 16 horas a una presión de 100 a 250 mbar. Se obtienen 42.2 g (contenido de 98.2%; rendimiento de 97.6%) de dinitrilo de ácido 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malónico.

Ejemplo P5 Preparación de dinitrilo de ácido 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malónico

a) Se añaden gota a gota en 30 minutos a una temperatura comprendida entre 20 y 30ºC, en una atmósfera de nitrógeno y a presión normal, 7 g de dinitrilo de ácido malónico disuelto en 3.5 mL de 1-metil-2-pirrolidona a una mezcla de 12 g de hidróxido de sodio (en pellets) en 150 mL de sulfóxido de dimetilo agitada mecánicamente. Se realiza una evacuación hasta una presión comprendida entre 10 a 30 mbar y se separan por destilación 79.1 g de disolvente a una temperatura comprendida entre 80 y 100ºC. Tras alcanzar una presión normal, se añaden 24 g (contenido de 94.9%) de 2-bromo-1,3-dietil-5-metilbenceno y la mezcla de reacción se calienta a 130ºC. A esta temperatura, se añade una mezcla de 0.13 g de trifenilfosfina, 0.1 g de una solución de cloruro de paladio(II) en ácido clorhídrico concentrado (20% de contenido de paladio que corresponde a 0.035 g de cloruro de paladio(II) en 0.071 g de ácido clorhídrico concentrado) accesible en el mercado y 9.6 g de 1-metil-2-pirrolidona. Se agita la mezcla de reacción de 2 a 3 horas a una temperatura comprendida entre 125 y 140ºC. Se separan por destilación 59.5 g más de disolvente a una presión de 20 a 60 mbar. Se añaden 1.5 g de Hyflo y 75 mL de agua al residuo que se ha enfriado a 50ºC. Se agita la mezcla de reacción enérgicamente durante 10 minutos y después se aclara por filtración sobre Hyflo. El filtro se lava después con 50 mL de agua. Se añaden, a una temperatura comprendida entre 20 y 25ºC, 23.3 g de ácido clorhídrico al 32% al filtrado en 60 a 80 minutos, durante los cuales el producto cristaliza y el valor de pH cae de 4.0 a 4.5. Se realiza una filtración por succión, seguido de un lavado con 100 mL de agua (divididos en 2 partes). Se seca el producto en un armario de secado al vacío durante 16 horas a una presión de 100 a 250 mbar. Se obtienen 20.6 g (contenido de 97.9%; rendimiento de 95.1%) de dinitrilo de ácido 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malónico.

b) Se añaden gota a gota en 30 minutos a una temperatura comprendida entre 20 y 30ºC, en una atmósfera de nitrógeno y a presión normal, 14 g de dinitrilo de ácido malónico disuelto en 7 mL de 1-metil-2-pirrolidona a una mezcla de 24.1 g de hidróxido de sodio (en pellets) en 300 g de N,N-dimetilacetamida agitada mecánicamente. Se realiza una evacuación hasta una presión comprendida entre 10 a 30 mbar y se separan por destilación 100 g de disolvente a una temperatura comprendida entre 80 y 100ºC. Tras alcanzar una presión normal, se añaden 48 g (contenido de 94.9%) de 2-bromo-1,3-dietil-5-metilbenceno y la mezcla de reacción se calienta a 130ºC. A esta temperatura, se añade una mezcla de 0.26 g de trifenilfosfina, 0.21 g de una solución de cloruro de paladio(II) en ácido clorhídrico concentrado (20% de contenido de paladio que corresponde a 0.071 g de cloruro de paladio(II) en 0.142 g de ácido clorhídrico concentrado) accesible en el mercado y 19.5 g de 1-metil-2-pirrolidona. Se agita la mezcla de reacción de 2 a 3 horas a una temperatura comprendida entre 125 y 140ºC. Posteriormente se separan por destilación 181 g más de disolvente a una presión de 20 a 60 mbar. Se añaden 2 g de Hyflo y 150 mL de agua al residuo que se ha enfriado a 50ºC. Se agita la mezcla de reacción enérgicamente durante 10 minutos y después se aclara por filtración sobre Hyflo. El filtro se lava después con 50 mL de agua. Las fases acuosas combinadas se extraen una vez con 91 g de tolueno. La fase orgánica se separa y se desecha. Se separan de las fases acuosas por destilación 30 g de agua/tolueno a una temperatura comprendida entre 20 y 70ºC y a una presión de 200 a 250 mbar. Se añaden, a una temperatura comprendida entre 20 y 25ºC, 41.3 g de ácido clorhídrico al 32% al colector del destilado en 60 a 80 minutos, durante los cuales el producto cristaliza y el valor de pH cae de 4.0 a 4.5. Se realiza una filtración por succión, seguido de un lavado con 120 mL de agua (divididos en 2 partes). Se seca el producto en un armario de secado al vacío durante 16 horas a una presión de 100 a 250 mbar. Se obtienen 41.9 g (contenido de 97.8%; rendimiento de 96.6%) de dinitrilo de ácido 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malónico.

c) Se añaden gota a gota en 30 minutos a una temperatura comprendida entre 20 y 30ºC, en una atmósfera de nitrógeno y a presión normal, 14 g de dinitrilo de ácido malónico disuelto en 7 mL de 1-metil-2-pirrolidona a una mezcla de 24.1 g de hidróxido de sodio (en pellets) en 300 g de 1,3-dimetilimidazolidin-2-ona agitada mecánicamente. Se realiza una evacuación hasta una presión comprendida entre 10 y 30 mbar y se separan por destilación 136 g de disolvente a una temperatura comprendida entre 80 y 120ºC. Tras alcanzar una presión normal, se añaden 48 g (contenido de 94.9%) de 2-bromo-1,3-dietil-5-metilbenceno y la mezcla de reacción se calienta a 130ºC. A esta temperatura, se añade una mezcla de 0.26 g de trifenilfosfina, 0.21 g de una solución de cloruro de paladio(II) en ácido clorhídrico concentrado (20% de contenido de paladio que corresponde a 0.071 g de cloruro de paladio(II) en 0.142 g de ácido clorhídrico concentrado) accesible en el mercado y 19.5 g de 1-metil-2-pirrolidona. Se agita la mezcla de reacción de 2 a 3 horas a una temperatura comprendida entre 125 y 140ºC. Posteriormente se separan por destilación 167 g más de disolvente a una presión de 20 a 60 mbar. Se añaden 2 g de Hyflo y 155 mL de agua al residuo que se ha enfriado a 50ºC. Se agita la mezcla de reacción enérgicamente durante 10 minutos y después se aclara por filtración sobre Hyflo. El filtro se lava después con 50 mL de agua. Las fases acuosas combinadas se extraen una vez con 91 g de tolueno. La fase orgánica se separa y se desecha. Se separan de la fase acuosa por destilación 30 g de agua/tolueno a una temperatura comprendida entre 20 y 70ºC y a una presión de 200 a 250 mbar. Se añaden, a una temperatura comprendida entre 20 y 25ºC, 42.9 g de ácido clorhídrico al 32% al colector del destilado en 60 a 80 minutos, durante los cuales el producto cristaliza y el valor de pH cae de 4.0 a 4.5. Se realiza una filtración por succión, seguido de un lavado con 120 mL de agua (divididos en 2 partes). Se seca el producto en un armario de secado al vacío durante 16 horas a una presión de 100 a 250 mbar. Se obtienen 41.4 g (contenido de 97.5%; rendimiento de 95.2%) de dinitrilo de ácido 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malónico.

Ejemplo P6 Preparación de dinitrilo de ácido 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malónico

Se añaden a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y a presión normal, 14.2 g de dinitrilo de ácido malónico a una mezcla de 67.3 g de solución de hidróxido de potasio al 50% y 300 mL de 1-metil-2-pirrolidona. La mezcla de reacción se calienta a una temperatura comprendida entre 60 y 100ºC, y se separan por destilación 106 g de diluyente a presión reducida (de 20 a 30 mbar). Se añaden, en una atmósfera de nitrógeno y a presión normal, 45.5 g de 2-bromo-1,3-dietil-5-metilbenceno. Posteriormente, se calienta la mezcla de reacción a 120ºC mientras se agita. A esta temperatura, se añade una mezcla de 0.26 g de trifenilfosfina, 0.2 g de una solución de cloruro de paladio(II) en ácido clorhídrico concentrado (20% de contenido de paladio que corresponde a 0.071 g de cloruro de paladio(II) y 0.142 g de ácido clorhídrico concentrado) accesible en el mercado y 19.5 g de 1-metil-2-pirrolidona. Se agita durante 1 hora a una temperatura comprendida entre 120 y 125ºC y posteriormente se vuelve a añadir una mezcla de 0.26 g de trifenilfosfina, 0.2 g de una solución de cloruro de paladio(II) en ácido clorhídrico concentrado (20% de contenido de paladio que corresponde a 0.071 g de cloruro de paladio(II) y 0.142 g de ácido clorhídrico concentrado) accesible en el mercado y 19.5 g de 1-metil-2-pirrolidona. Se agita la mezcla de reacción durante 3 horas a una temperatura comprendida entre 120 y 125ºC y después se separan por destilación 237 g más de diluyente a presión reducida (de 20 a 30 mbar) y a una temperatura comprendida entre 80 y 120ºC. Tras enfriar la mezcla de reacción a 45ºC, se añaden 100 mL de tolueno y 220 g de agua y se agita intensamente durante 15 minutos. La mezcla bifásica se transfiere a un embudo de decantación para separarla. Se elimina la fase orgánica. La fase acuosa se aísla y se separan por destilación 43.4 g de material a presión reducida (de 250 a 300 mbar)y a una temperatura comprendida entre 70 y 110ºC. Se añaden 48.5 g de ácido clorhídrico al 32% al colector del destilado en 60 a 80 minutos, durante los cuales el producto cristaliza y el valor de pH cae de 4.0 a 4.5. Se realiza una filtración por succión, seguido de un lavado con 130 mL de agua (divididos en 2 partes). Se seca el producto en un armario de secado al vacío durante 16 horas a una presión de 100 a 250 mbar. Se obtienen 37.2 g (contenido de 97.7%; rendimiento de 85.7%) de dinitrilo de ácido 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malónico.

Prueba Comparativa C1

Preparación de dinitrilo de ácido 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malónico empleando hidruro de sodio

Se suspenden, en una atmósfera de nitrógeno y a presión normal, 4.8 g (120 mmol) de hidruro de sodio al 60% en 60 mL de hexano. La suspensión se deja en reposo. Se decanta el disolvente que se separa. Se añaden al sólido 100 g de 1-metil-2-pirrolidona y, en 30 minutos y a temperatura ambiente, se alimenta una mezcla de 3.7 g (54 mmol) de dinitrilo de ácido malónico y 4 g de 1-metil-2-pirrolidona. La mezcla se calienta a 65ºC y se añaden 11.4 g (50 mmol) de 2-broma-1,3-dietil-5-metilbenceno. La mezcla de reacción se calienta después a una temperatura comprendida entre 125 y 130ºC y se añade una mezcla de 0.065 g de trifenilfosfina, 0.4 g de una solución de cloruro de paladio(II) en ácido clorhídrico concentrado (20% de contenido de paladio que corresponde a 0.018 g de cloruro de paladio(II) y 0.035 g de ácido clorhídrico concentrado) accesible en el mercado y 4.8 g de 1-metil-2-pirrolidona. Después, se agita la mezcla de reacción durante 75 minutos a una temperatura comprendida entre 120 y 130C. Se vuelve a añadir una mezcla de 0.13 g de trifenilfosfina, 0.1 g de una solución de cloruro de paladio(II) en ácido clorhídrico concentrado (20% de contenido de paladio que corresponde a 0.035 g de cloruro de paladio(II) en 0.071 g de ácido clorhídrico concentrado) accesible en el mercado y 9.7 g de 1-metil-2-pirrolidona. Después, se agita la mezcla de reacción durante 3 horas a una temperatura comprendida entre 120 y 130ºC. Tras enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añaden 1.3 g de agua. Después, se separan por destilación 100 mL de disolvente a presión reducida (de 20 a 25 mbar) a una temperatura comprendida entre 70 y 110ºC. Se añaden al residuo 95 g de agua y 100 mL de tolueno. Se agita intensamente durante 30 minutos. La mezcla bifásica se separa en un embudo de decantación. Se elimina la fase orgánica. La fase acuosa se aísla y se separan por destilación 30 g de material a presión reducida (de 100 a 150 mbar)y a una temperatura comprendida entre 40 y 60ºC. Se añaden 7.7 g de ácido clorhídrico al 32% al colector del destilado en 60 a 80 minutos, durante los cuales el producto cristaliza y el valor de pH cae de 4.0 a 4.5. Se realiza una filtración por succión, seguido de un lavado con 40 mL de agua (divididos en 2 partes). Se seca el producto en un armario de secado al vacío durante 16 horas a una presión de 100 a 250 mbar. Se obtienen 7.7 g (contenido de 98.6%; rendimiento de 72%) de dinitrilo de ácido 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malónico.

Prueba Comparativa C2

Preparación de dinitrilo de ácido 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malónico empleando carbonato de sodio

Se añaden gota a gota en 30 minutos a una temperatura comprendida entre 20 y 25ºC, en una atmósfera de nitrógeno y a presión normal, 14 g de dinitrilo de ácido malónico disuelto en 7 mL de 1-metil-2-pirrolidona a una mezcla de 64 g de carbonato de sodio en 200 mL de 1-metil-2-pirrolidona agitada mecánicamente. La mezcla de reacción se calienta a 100ºC y se añaden 45.5 g de 2-bromo-1,3-dietil-5-metilbenceno, tras lo cual se calienta la mezcla a 120ºC. A esta temperatura, se añade una mezcla de 0.26 g de trifenilfosfina, 0.21 g de una solución de cloruro de paladio(II) en ácido clorhídrico concentrado (20% de contenido de paladio que corresponde a 0.071 g de cloruro de paladio(II) en 0.142 g de ácido clorhídrico concentrado) accesible en el mercado y 19.5 g de 1-metil-2-pirrolidona. La mezcla de reacción se agita durante 2 a 3 h y a una temperatura comprendida entre 125 y 140ºC. Un cromatograma de gas de una muestra (1 mL de mezcla de reacción particionada entre 2 mL de ácido clorhídrico 1N y 2 mL de éter tert-butil metílico) muestra que el producto (dinitrilo de ácido 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malónico) no se ha formado.

Prueba Comparativa C3

Preparación de dinitrilo de ácido 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malónico empleando etanolato de sodio

Se agitan mecánicamente 21.5 g de etanolato de sodio y 150 g de 1-metil-2-pirrolidona en una atmósfera de nitrógeno y a presión normal. A esta mezcla se añaden, en porciones, 7.3 g de dinitrilo de ácido malónico. Se separan por destilación 58 g de diluyente a una temperatura comprendida entre 100 y 120ºC a presión reducida (de 20 a 30 mbar). Se añaden, en una atmósfera de nitrógeno, a presión normal y a 110C, 22.7 g de 2-bromo-1,3-dietil-5-metilbenceno. Se calienta la mezcla de reacción a 125ºC. A esta temperatura, se añade una mezcla de 0.13 g de trifenilfosfina, 0.1 g de una solución de cloruro de paladio(II) en ácido clorhídrico concentrado (20% de contenido de paladio que corresponde a 0.035 g de cloruro de paladio(II) en 0.071 g de ácido clorhídrico concentrado) accesible en el mercado y 9.6 g de 1-metil-2-pirrolidona. Se calienta la mezcla de reacción durante una hora a una temperatura comprendida entre 120 a 130ºC. Se vuelve a añadir una mezcla de 0.13 g de trifenilfosfina, 0.1 g de una solución de cloruro de paladio(II) en ácido clorhídrico concentrado (20% de contenido de paladio que corresponde a 0.035 g de cloruro de paladio(II) en 0.071 g de ácido clorhídrico concentrado) accesible en el mercado y 9.6 g de 1-metil-2-pirrolidona. Se agita la mezcla de reacción durante dos horas a una temperatura comprendida entre 120 a 130ºC. Un cromatograma de gas de una muestra (1 mL de mezcla de reacción particionada entre 2 mL de ácido clorhídrico 1N y 2 mL de éter tert-butil metílico) muestra que el producto (dinitrilo de ácido 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malónico) no se ha formado.

Claims

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I

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7

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donde,

el anillo fenilo, el anillo naftilo y el anillo aromático de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos por un radical de fórmula COOR_{50}, CONR_{51}, SO_{2}NR_{53}R_{54} o SO_{2}OR_{55}, donde R_{50}, R_{51}, R_{52}, R_{53}, R_{54} y R_{55} son cada uno, independientemente de los otros, C_{1}-C_{6}alquilo, C_{2}-C_{6}alquenilo o C_{3}-C_{6}alquinilo, o C_{1}-C_{6}alquilo, C_{2}-C_{6}alquenilo o C_{3}-C_{6}alquinilo sustituido con halo, hidroxi, alcoxi, mercapto, amino, ciano, nitro, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; y n es 0, 1 ó 2,

por reacción de un compuesto de fórmula II

8

donde

2. Un proceso según la reivindicación 1, en el que el catalizador de paladio se prepara in situ a partir de compuestos de paladio(II) o paladio(0) mediante la formación de complejos con ligandos de fosfina.

3. Un proceso según la reivindicación 1, en el que el catalizador de paladio se usa en una cantidad de 0.001 a 100 en % de moles respecto al compuesto de fórmula II.

4. Un proceso según la reivindicación 1, en el cual se usa de diluyente un hidrocarburo alifático, cicloalifático o aromático, un halohidrocarburo alifático, un nitrilo, un éter, un alcohol, una cetona, un éster o una lactona, una lactama N-sustituida, una amida, una urea acíclica, un sulfóxido o agua o una mezcla de estos diluyentes.

5. Un proceso según la reivindicación 4, en el cual se usa de hidrocarburo aromático un éter, una lactama N-sustituida, una amida, una urea acíclica o un sulfóxido.

6. Un proceso según la reivindicación 5, en el cual se usa N-metilpirrolidona.

7. Un proceso según la reivindicación 1, en el cual se usa de base hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o una mezcla de hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.

8. Un proceso según la reivindicación 7, en el cual se usa de base hidróxido de sodio.

9. Un proceso según la reivindicación 7, en el cual la base se usa en una cantidad equivalente o en un exceso de 2 a 10 equivalentes en relación al dinitrilo de ácido malónico.

10. Un proceso según la reivindicación 1, en el cual se lleva a cabo la reacción a una temperatura comprendida entre 0 y 250ºC.

11. Un proceso según la reivindicación 1, en el cual se lleva a cabo la reacción del dinitrilo de ácido malónico con un compuesto de fórmula II a presión elevada.