MX2014000317A - Preparacion de 2-amino-5-ciano-n, 3-dimetilbenzamida. - Google Patents

Preparacion de 2-amino-5-ciano-n, 3-dimetilbenzamida.

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Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida de la fórmula (I) (Ver Formula) haciendo reaccionar ésteres o diésteres de 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoico con metilamina.

Description

PREPARACIÓN DE 2-AMINO-5-CIANO-N.3-DIMETILBENZAMIDA CAMPODE LA INVENCON La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida de la fórmula (I) haciendo reaccionar esteres o diésteres 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoicos con metilamina, por los que se pueden obtener los ésteres o diésteres 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoicos a partir de los correspondientes compuestos de bromo por cianación con cianuro de cobre (I). Los compuestos de bromo son sencillos de preparar realizando una brominación con una mezcla de bromuro de hidrógeno/peróxido de hidrógeno.
ANTECEDENTES DE LA INVECIÓIM Los procedimientos de preparación que también engloban el compuesto de fórmula (I) ya se describen en la literatura (véase, por ejemplo, los documentos WO 2008/08252, WO 2009/085816, WO 2009/006061, WO 2009/061991 , WO 2009/111553, WO 2008/070158, WO 2008/082502) que dan lugar a diferentes purezas y rendimientos.
La presente invención, en consecuencia, tiene como objetivo proporcionar procedimientos económicos novedosos para preparar 2-amino-5-ciano-N,3- dimetilbenzamida de fórmula (I) con mayor pureza, rendimiento y mejor calidad, en especial destacando la purificación de los ésteres o diésteres 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoicos necesarios para esto.
DESCRIPCION DE LA INVENCION Este objetivo se logra, de acuerdo con la presente invención, por medio de un procedimiento para preparar 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida de fórmula general (I) por la reacción de ésteres 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoicos de fórmula (II) en la que R1 representa alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfonilalquilo, cianoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo o arilo, R preferentemente representa metilo, etilo, alquilo (C5-C12) o arilo, R1 más preferentemente representa metilo, etilo, pentilo, hexilo o 2-etilhexilo, R1 lo más preferentemente representa pentilo, hexilo o 2-etilhexilo, o por reacción de diésteres 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoicos de fórmula (III) en la que A representa alquileno y alcoxialquileno, A preferentemente representa metileno, etileno o hexileno, A más preferentemente representa etileno o hexileno, con eNH2 sin mezclas adicionales o usando al menos una base tal como amida de sodio, hidruro de sodio, hidróxido de sodio, cianuro de sodio, cianuro de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, metóxido de sodio y trietilamina.
Los ésteres o diésteres 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoicos de fórmulas (II) y (III) respectivamente se pueden obtener haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IV) o de fórmula (V) en las que, en cada caso X representa Br o I y A es como se define anteriormente, con cianuro de cobre(l).
Los ésteres y diésteres halogenados de fórmulas generales (IV) y (V) se pueden obtener haciendo reaccionar los compuestos de fórmulas generales (VI) y (VII) en las que R1 y A son como se definen anteriormente, con una mezcla de bromuro de hidrógeno y peróxido de hidrógeno.
El procedimiento de la presente invención se puede ilustrar usando el siguiente esquema (I): Definiciones generales: En el contexto de la presente invención, el término halógenos (X) incluye, a menos que se defina de forma diferente, elementos halógenos seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo, siendo preferente el uso de flúor, cloro y bromo y particularmente preferente de flúor y cloro. Los grupos sustituidos se pueden sustituir con uno o más sustituyentes y estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes cuando haya dos o más de ellos.
Los grupos alquilo sustituidos con uno o más átomos de halógeno (-X), es decir, grupos haloalquilo, se seleccionan, por ejemplo, de trifluorometilo (CF3), difluorometilo (CHF2), CCI3, CFCI2, CF3CH2, CICH2, CF3CCI2.
Los grupos alquilo en el contexto de la presente invención, a menos que se definan de forma diferente, son grupos hidrocarburo lineales o ramificados. Los grupos alquilo, en el contexto de la presente invención, se pueden sustituir una o más veces por otros grupos, en los que, por ejemplo, los grupos cianoalquilo se seleccionan de cianometilo, cianoetilo, etc., los grupos nitroalquilo se seleccionan de, por ejemplo, nitrometilo, nitroetilo, etc. Los grupos alcoxialquilo son grupos alquilo alcoxi-sustituidos, incluyendo significados específicos, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, etc.
La definición de alquilo y alquilo C-i-Ci2 incluye, por ejemplo, los significados de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y tere-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, n-hept¡lo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo.
Los radicales arilo en el contexto de la presente invención, a menos que se definan de forma diferente, son radicales hidrocarburo aromáticos que pueden tener uno, dos o más heteroátomos seleccionados de O, N, P y S y pueden estar opcionalmente sustituidos con otros grupos.
Los grupos cicloalquilo en el contexto de la presente invención, a menos que se definan de forma diferente, son grupos hidrocarburo saturados con forma cíclica.
Los grupos arilalquilo y los grupos arilalcoxi en el contexto de la presente invención, a menos que se definan de forma diferente, son respectivamente grupos alquilo y alcoxi aril-sustituidos que pueden contener una cadena de alquileno. La definición de arilalquilo incluye específicamente, por ejemplo, los significados bencilo y feniletilo, y la definición de arilalcoxi incluye, por ejemplo, el significado benciloxi. Los grupos alquileno, en el contexto de la presente invención, a menos que se definan de forma diferente, son cadenas de alquileno C-1-C10 lineales o ramificadas.
Etapa 1 Esteres bromoantranílicos (X = Br) de fórmulas (IV) y (V) se pueden obtener como Los derivados de ácido antranílico brominados en la posición 5 se preparan normalmente usando bromo elemental en forma líquida o gaseosa (Helv. Chim. Acta 2004, 87, 1333-1356; documentos WO 2008/065508; WO 2006/062978; WO 2008/070158; WO 2010/149359). Puesto que, debido a la formulación de HBr, los ésteres antranílicos se obtienen en forma de los correspondientes bromuros de amonio y requieren una etapa de purificación adicional para su liberación, parece ventajoso el uso de la combinación de bromuro de hidrógeno y peróxido de hidrógeno. Los ésteres convertidos bajo esta versión se obtuvieron sorprendentemente con una pureza muy alta y con un rendimiento químico alto, sin hidrólisis problemática y escisión de éster esperada. Además, esta conversión meramente requiere agua como disolvente y para nada por medio de mezclas tales como ácido acético y similares, como se describe en la literatura.
La etapa de procedimiento de la presente invención se lleva a cabo preferentemente dentro de un intervalo de temperatura de 40 °C a +120 °C y más preferentemente a temperaturas de 40 °C a +80 °C.
La etapa de procedimiento (1) de la presente invención se lleva a cabo generalmente a presión atmosférica. De forma alternativa, sin embargo, también es posible emplear presión reducida o presión superatmosférica.
El tiempo de reacción no es crítico y se puede elegir en función del tamaño de lote y la temperatura en un intervalo de entre menos de una y dos o más horas.
La etapa de procedimiento de la presente invención se lleva a cabo usando, por 1 mol de éster de fórmula (VI) o (VII), de 0,8 mol a 1 ,4 mol, preferentemente de 0,9 mol a 1 ,2 mol y más preferentemente 1 ,05 mol de bromuro de hidrógeno y de 0,8 mol a 1 ,4 mol, preferentemente de 0,9 mol a 1 ,2 mol y más preferentemente 1 ,1 mol de peróxido de hidrógeno.
Ejemplos de disolventes adecuados son hidrocarburos halogenados alifáticos, alicíclicos o aromáticos, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano cloroformo, tetraclorometano dicloroetano o tricloroetano, nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o isobutironitrilo o benzonitrilo y agua, ácidos carboxílicos alifáticos o alicíclicos. Se da particular preferencia al uso de clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, tricloroetano, ácido acético, ácido propiónico, ácido butanoico, acetonitrilo, butironitrilo y agua.
Los productos brominados se pueden retirar del sistema de dos fases sin tratamiento anterior, por filtración de la fase acuosa o bien, dependiendo del punto de fusión del producto obtenido, en forma de la fusión. Los productos obtenidos se pueden usar en la etapa posterior (2), en la que tiene lugar la cianación, sin purificación adicional.
Los ésteres cianoantranílicos de fórmulas (IV) y (V) se pueden obtener como sigue Se sabe de la literatura que los ésteres cianoantranílicos se pueden obtener convirtiendo derivados de ácido antranílico 5-halogenados usando cantidades catalíticas de catalizadores de paladio, níquel y cobre en presencia de varios ligandos de diamina, piridina y fosfina (documentos WO 2008/070158 A1 , WO 2008/082502 A2, WO 2009/006061 A2, WO 2009/061991 A1 , WO 2009/085816 A1 , WO 2009/111553 A1). Sin embargo, estos procedimientos tienen las siguientes desventajas: Normalmente, los catalizadores homogéneos basados en paladio, níquel y cobre, son difíciles de retirar del producto que se va a aislar y, por tanto, también son muy difíciles de reciclar. Lo mismo sucede con los ligandos usados. Además, los catalizadores de níquel son toxicológicamente preocupantes si terminan como una impureza en el producto. A menudo, la consecuencia es la necesidad de realizar una purificación costosa e inconveniente. Lo que es más, normalmente, la catálisis con paladio y níquel se lleva a cabo con algo de deshalogenación y la especie aromática tiene un protón en lugar del cianuro esperado. No hay ningún ejemplo en la literatura de cianaciones de 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoatos de alquilo que usen cantidades estequiométricas de cianuro de cobre (I). Sólo hay una cianación experimentalmente verificada de 2-amino-5-bromo-3-etilbenzoato de etilo: V. A. Sniekus et al. J. Org. Chem. 1972, 37, 2845-2848. A menudo, la purificación requiere operaciones costosas e inconvenientes (G. P. Ellis et al., Chem. Rev. 1987, 87, 779-794; Friedman, Schechter, J. Org. Chem. 1961 , 26, 2522-2524). Los compañeros de sustitución representados en la fórmula (II) para R = alquilo C1 -C4 ya se describen en las siguientes referencias: documentos WO 2008/070158 A1 , WO 2008/082502 A2, WO 2009/006061 A2, WO 2009/061991 A1 , WO 2009/085816 A1 , WO 2009/1 1 1553 A1. Estas solicitudes no examinadas, sin embargo, no describen ningún ejemplo experimentalmente verificado de un intercambio bromo-ciano en un éster antranílico de fórmula (IV) o (V). Los inventores descubrieron que, sorprendentemente y en contraste con los procedimientos descritos anteriormente, el uso de cianuro de cobre(l) estequiométrico en ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetílacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona, hexametilfosforamida y dimetilsulfóxido como disolvente da lugar a una reacción selectiva que, después del aislamiento retirando las sales de cobre con amonio acuoso, proporciona los ásteres cianados de fórmulas (II) y (III) en buenos rendimientos acoplados con una pureza apropiada.
La etapa de procedimiento de la presente invención se lleva a cabo preferentemente dentro de un intervalo de temperatura de 100 °C a +200 °C y más preferentemente a temperaturas de 140 °C a +180 °C.
La etapa de procedimiento (2) de la presente invención se lleva a cabo generalmente a presión atmosférica. De forma alternativa, sin embargo, también es posible emplear presión reducida o presión superatmosférica.
El tiempo de reacción no es crítico y se puede elegir en función del tamaño de lote y la temperatura en un intervalo de entre menos de una y dos o más horas.
La etapa de procedimiento de la presente invención se lleva a cabo usando, por 1 mol de éster de fórmula (IV) o (V), de 0,8 mol a 1 ,4 mol, preferentemente de 0,9 mol a 1 ,2 mol y más preferentemente 1,00 mol de cianuro de cobre (I).
Ejemplos de disolventes adecuados son hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, por ejemplo, éteres de clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano dicloroetano o tricloroetano, tales como 1 ,2-dimetoxietano 1 ,2-dietoxietano o anisol; nitrilos, tales como benzonitrilo; amidas, tales como ?,?-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o hexametilfosforamida; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido o sulfonas, tales como sulfolano; derivados de piridina, tales como piridina, 2-metil-5-etilpiridina, 2-picolina, 3-picolina, dando particular preferencia al uso de N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona, piridina, 2-metil-5-etilpiridina, 2-picolina, 3-picolina.
Los productos cianados de fórmulas (II) y (III) se obtienen inicialmente como complejos de cobre y se pueden descomplejar lavando con amoníaco acuoso, etilendiamina, ácido etilendiamintetraacético (EDTA), cloruro de hierro(lll) acuoso y aislarse del sólido acuoso obtenido o bien usar extractivamente disolventes adecuados. Los productos obtenidos de las fórmulas (II) y (III) se pueden usar en la etapa posterior (3), en la que tiene lugar la aminolisis, sin purificación adicional.
Etapa 3 La 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida de fórmula (I) se puede obtener como sigue: (III) (i) La 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida de fórmula (I) se puede obtener con un rendimiento y pureza altos haciendo reaccionar ésteres 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoicos apropiados de fórmula (II) o diesteres de fórmula (III) con metilamina con o sin mezcla catalítica de una base. La literatura describe aminolisis por mezcla de metóxido de sodio: R. L. Betts et al., J. Am. Chem. Soc. 1937, 59, 1568-1572; R. J. de Feoand et al., J. Org. Chem. 1963, 28, 2915-2917, amida de sodio, hidruro de sodio, reactivos de Grignard y butillitio como base: ref. 4-8 en T. Hógberg, J. Org. Chem. 1987, 52, 2033-2036. Los cianuros de sodio también se describen como base para la aminolisis en la literatura (T. Hógberg, J. Org. Chem. 1987, 52, 2033-2036). Las aminolisis de derivados de ácido cianoantranílico ya se describen en el documento WO 2006/062978, aunque sin verificaciones experimentales. Se observó que la reacción de ésteres cianoantranílicos con metilamina en metanol por mezcla de metóxido de sodio procedía hasta una conversión completa unida a un rendimiento y una pureza altos. La reacción también se puede llevar a cabo sin mezcla de metóxido de sodio. Además, no se produce ataque sobre la funcionalidad nitrilo para formar subproductos no deseados.
La etapa de procedimiento de la presente invención se lleva a cabo preferentemente dentro de un intervalo de temperatura de 20 °C a +100 °C, preferentemente a temperaturas de 20 °C a 80 °C y más preferentemente a temperaturas de 20 °C a 60 °C.
La etapa de procedimiento (3) de la presente invención se lleva a cabo generalmente a presión atmosférica. De forma alternativa, sin embargo, también es posible emplear presión superatmosférica.
El tiempo de reacción no es crítico y se puede elegir en función del tamaño de lote y la temperatura en el intervalo de entre menos de una y dos o más horas.
La reacción se lleva a cabo preferentemente de forma discontinua. Sin embargo, también son posibles los procedimientos de reacción continuos.
La etapa de procedimiento de la presente invención se lleva a cabo usando, por 1 mol de éster de fórmula (IV) o (V), de 2 mol e 20 mol, preferentemente de 5 mol a 15 mol y más preferentemente 10 mol de metilamina.
La reacción se puede llevar a cabo sin mezclar una base. Si se usa una base, los siguientes son adecuados: por ejemplo, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, metóxido de sodio, amida de sodio, reactivos de Grignard, butillitio, trietilamina, diisopropiletilamina o hidruro de sodio. Se da particular preferencia a bases alcóxido (ROM, R = alquilo, M = Na, K), hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
Se puede usar cualquier disolvente que sea sustancialmente inerte bajo condiciones de reacción, siendo ejemplos hidrocarburos halogenados alifáticos, alicíclicos o aromáticos, por ejemplo, éteres de clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil-terc-butílico, éter metil-terc-amílico, dioxano, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,2-dietoxietano o anisol; nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o isobutilnitrilo o benzonitrilo; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o hexametilfosforamida; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido o sulfonas, tales como sulfolano, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, y también mezclas de disolvente. Se da particular preferencia al uso de acetonitrilo, metanol, etanol, isopropanol y butironitrilo.
La 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida precipita al final de la reacción y se puede obtener por filtración con rendimientos de aproximadamente un 82-90 % unido a purezas de aproximadamente un 93 - 95 % en peso de HPLC.
Ejemplos de preparación Los ejemplos de preparación que siguen ilustran la invención sin restringirla.
Ejemplo 1 2-amino-3-metilbenzoato de metilo RMN de 1H (600 MHz, (d6-DMSO): d = 7,64 (dd, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 6,50 (pq, 3H, Ar-H, NH2), 3,79 (s, 3H), 2,12 (s, 3H)). 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoato de metilo: Una solución de 2-amino-3-metilbenzoato de metilo (142,1 g, 0,843 mol, pureza: 98 % RMN cuantitativa) en 240 mi de H20 se mezcla gradualmente a 30 °C con bromuro de hidrógeno (48 % de H20, 149,2 g, 0,885 mol) añadido gota a gota. Se mezcla la suspensión obtenida con peróxido de hidrógeno (30 % en H20, 105,1 g, 0,927 mol) añadido gota a gota durante 2 h, y la temperatura se mantiene por debajo de 70 °C. Después de 1 hora de posterior agitado, se añade NaHS03 (39 % en H20, 33,7 g, 0,126 mol) un poco cada vez (la prueba de peróxido fue negativa). La suspensión obtenida se ajusta hasta pH7-8 con Na2C03 (0,1 eq., 9,0 g, 0,084 mol), que se añade un poco de cada vez. Después de la filtración y el secado en una cámara de secado a vacío, se aisló 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoato de metilo como un sólido marrón claro. Rendimiento: 204,2 g, 97,7 % de teoría, pureza: 98,5 % RMN cuantitativa).
RMN de 1H (600 MHz, (d6-DMSO): d = 7,70 (d, 1 H), 7,36 (pt, 1 H), 6,63 (s.a., 2H), 3,80 (s, 3H), 2,12 (s, 3H)).
El procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 1) se repitió para hacer reaccionar 2-amino-3-metilbenzoato de pentilo (2,28 g, 10 mmol) con bromuro de hidrógeno (2,21 g, 13,1 mmol, 48 % en agua) y peróxido de hidrógeno (1 ,72 g, 15,0 mmol, 30 % en agua). Siguiendo un tratamiento similar al Ejemplo 1 y una cromatografía en columna adicional, se obtuvo 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoato de pentilo (2,7 g, 88,3 % de teoría, >99 % de área de CL) como un sólido amarillo.
RMN de 1H (600 MHz, (CD3CN): d = 7,81 (d, 1 H), 7,32 (pt, 1 H), 6,10 (s.a., 2H), 4,23 (t, 2 H), 2,12 (s, 3H), 1,74 (m, 2H), 1,45 (m, 4H), 0,93 (m, 3H)).
El procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 1) se repitió para hacer reaccionar 2-amino-3-metilbenzoato de hexilo (2,50 g, 10 mmol) con bromuro de hidrógeno (2,21 g, 13,1 mmol, 48 % en agua) y peróxido de hidrógeno (1 ,72 g, 15,0 mmol, 30 % en agua). Siguiendo un tratamiento similar al Ejemplo 1 y una cromatografía en columna adicional, se obtuvo 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoato de hexilo (2,5 g, 78,8 % de teoría, >99 % de área de CL) como un aceite marrón.
RMN de 1H (600 MHz, (CD3CN): d = 7,80 (d, 1 H), 7,31 (d, 1H), 6,10 (s.a., 2H), 4,23 (t, 2 H), 2,12 (s, 3H), 1 ,73 (m, 2H), 1 ,46 (m, 6H), 0,91 (m, 3H)).
El procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 1) se repitió para hacer reaccionar 2-amino-3-metilbenzoato de 2-etilhexilo (3,00 g, 10,6 mmol) con bromuro de hidrógeno (2,33 g, 13,8 mmol, 48 % en agua) y peróxido de hidrógeno (1 ,81 g, 15,9 mmol, 30 % en agua). Siguiendo un tratamiento similar al Ejemplo 1 y una cromatografía en columna adicional, se obtuvo 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoato de 2-etilhexilo (2,7 g, 74,0 % de teoría, >99 % de área de CL) como un aceite marrón. RMN de 1H (600 MHz, (CD3CN): d = 7,79 (d, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 6,11 (s.a., 2H), 4,17 (d, 2H), 2,13 (s, 3H), 1 ,70 (m, 7H), 0,94 (m, 7H)).
El procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 1) se repitió para hacer reaccionar 2-amino-3-metilbenzoato de 2-etilo (16,29 g, 90,0 mmol) con bromuro de hidrógeno (15,93 g, 94,5 mmol, 48 % en agua) y peróxido de hidrógeno (11 ,25 g, 99,0 mmol, 30 % en agua) y, siguiendo un tratamiento similar al Ejemplo 1 , se obtuvo 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoato de etilo (20,7 g, 89,1 % de teoría, >99 % de área de CL) como un aceite marrón.
RMN de 1H (600 MHz, (CD3CN): d = 7,81 (d, 1 H), 7,32 (pq, 1 H), 6,10 (s.a., 2H), 4,28 (q, 2H), 1 ,34 (t, 3H)).
El procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 1) se repitió para hacer reaccionar 2-am¡no-3-metilbenzoato de etano-1 ,2-diílo (2,0 g, 5,89 mmol) con bromuro de hidrógeno (2,09 g, 12,3 mmol, 48 % en agua) y peróxido de hidrógeno (1 ,47 g, 12,9 mmol, 30 % en agua) y, siguiendo un tratamiento similar al Ejemplo 1 , se obtuvo 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoato de etano-1 ,2-diílo (2,4 g, 80,0 % de teoría, >99 % de área de CL) como un sólido amarillo pálido.
RMN de 1H (600 MHz, (d6-DMSO): d = 7,71 (d, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 6,63 (s.a., 2H), 4,56 (s, 2H), 2,11 (s, 3H)).
El procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 1) se repitió para hacer reaccionar 2-amino-3-metilbenzoato de hexano-1 ,6-diílo (4,0 g, 10,4 mmol) con bromuro de hidrógeno (3,57 g, 21 ,1 mmol, 48 % en agua) y peróxido de hidrógeno (2,52 g, 22,1 mmol, 30 % en agua) y, siguiendo un tratamiento similar al Ejemplo 1 , se obtuvo 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoato de hexano-1 ,6-diílo (5,36 g, 90,9 % de teoría, >92,6 % de área de CL) como un sólido marrón.
RMN de H (600 MHz, (d6-DMSO): d = 7,69 (d, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 6,63 (s.a., 2H), 4,22 (t, 2H), 2,11 (s, 3H), 1 ,73 (m, 2H), 1 ,45 (m, 2H)).
El procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 1) se repitió para hacer reaccionar 2-amino-3-metilbenzoato de 2-metoxietilo (7,00 g, 33,4 mmol) con bromuro de hidrógeno (5,92 g, 35,1 mmol, 48 % en agua) y peróxido de hidrógeno (4,17 g, 36,7 mmol, 30 % en agua) y, siguiendo un tratamiento similar al Ejemplo 1 , se obtuvo 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoato de 2-metoxietilo (8,50 g, 80,7 % de teoría, >91 ,5 % de área de CL) como un sólido marrón.
RMN de 1H (600 MHz, (d6-DMSO): d = 7,70 (d, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 6,63 (s.a., 2H), 4,34 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,10 (s, 3H)).
Se sometió a reflujo una solución de 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoato de metilo (5 g, 20,4 mmol) en alcohol bencílico (4,43 g, 40,9 mmol) y metóxido de sodio (0,37 g, 2,04 mmol, 30 % en metanol) en xileno (10 mi) durante 5 horas. A continuación, se añadió agua, se separaron las fases y se retiraron los disolventes orgánicos combinados a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna para obtener 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoato de bencilo (3,40 g, 43,3 % de teoría, 83,6 % de área de CG) como un sólido marrón pálido.
RMN de 1H (600 MHz, (CDCI3): d = 7,92 (s, 1 H), 7,44-7,28 (m, 6H), 5,86 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 2,14 (s, 3H)).
Ejemplo 2 Se calentaron 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoato de metilo (100 g, 0,393 mol, 96 % de RMN cuantitativa), cianuro de cobre(l) (36,3 g, 0,401 mol) y N-metil-2-pirrolidinona (NMP) (206 g, 200 mi, 2,084 mol) hasta 170 °C durante 4 horas en agitación. Se enfrió el lote de reacción hasta 120 °C, se añadieron gota a gota 350 mi de H20 (90 °C) en el transcurso de 30 minutos y se filtra la suspensión obtenida. Se lava dos veces el sólido obtenido con amoníaco (200 g, 12 % en H20) y 2 veces con 100 mi de agua. Después de secar a vacío en una cámara de secado a vacío a 50 °C, se obtiene 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoato de metilo como un sólido gris. Rendimiento: 69,0 g, 88,2 % de teoría, pureza: 95,6 % RMN cuantitativa, 1500 ppm de Cu).
RMN de 1H (600 MHz, (MeOD): d = 8,04 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 4,85 (s, 3H), 2,18 (s, 3H)).
El procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 2) se repitió para hacer reaccionar 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoato de pentilo (2,3 g, 7,59 mmol) con cianuro de cobre (0,69 g, 7,74 mmol) en ?,?-dimetilacetamida a 170 °C durante 6 horas. Siguiendo un tratamiento similar al Ejemplo 2 y con extracción adicional con acetato de etilo y lavado con solución acuosa de etilendiamina al 5 %, se obtuvo 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoato de pentilo (1 ,78 g, 89,2 % de teoría, 93,6 % de área de CL) como un aceite marrón.
RMN de 1H (600 MHz, (CD3CN): d = 8,08 (d, 1H), 7,43 (s, 1 H), 6,67 (br s, 2H), 4,24 (t, 2H), 2,15 (s, 3H), 1 ,75 (m, 2H), 1 ,40 (m, 4H), 1 ,05 (m, 3H)).
El procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 2) se repitió para hacer reaccionar 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoato de hexilo (2,2 g, 6,79 mmol) con cianuro de cobre (0,62 g, 6,93 mmol) en ?,?-dimetilacetamida a 170 °C durante 6 horas. Siguiendo un tratamiento similar al Ejemplo 2 y con extracción adicional con acetato de etilo y lavado con solución acuosa de etilendiamina al 5 %, se obtuvo 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoato de hexilo (1 ,66 g, 85,5 % de teoría, 91 ,1 % de área de CL) como un aceite marrón.
RMN de 1H (600 MHz, (CD3CN): d = 8,08 (d, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,67 (s.a., 2H), 4,24 (t, 2H), 2,14 (s, 3H), 1 ,74 (m, 2H), 1 ,39 (m, 6H), 0,92 (m, 3H)).
El procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 2) se repitió para hacer reaccionar 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoato de 2-etilhexilo (2,00 g, 5,84 mmol) con cianuro de cobre (0,53 g, 5,96 mmol) en ?,?-dimetilacetamida a 160 °C durante 8 horas. Siguiendo un tratamiento similar al Ejemplo 2 y con lavado adicional con solución acuosa de etilendiamina al 5 %, se obtuvo 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoato de 2-etilhexilo (1 ,45 g, 76,7 % de teoría, 89,1 % de área de CL) como un aceite marrón.
RMN de 1H (400 MHz, CD3CN): d = 8,06 (d, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,70 (s.a., 2H), 4,19 (d, 2H), 2,15 (s, 3H), 1 ,71 (m, 1 H), 1 ,39 (m, 8 H), 0,90 (m, 6H).
El procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 2) se repitió para hacer reaccionar 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoato de etilo (2,00 g, 7,65 mmol) con cianuro de cobre (0,70 g, 7,80 mmol) en ?,?-dimetilacetamida a 160 °C durante 8 horas. Siguiendo un tratamiento similar al Ejemplo 2, se obtuvo 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoato de etilo (1 ,30 g, 80,2 % de teoría, 96,3 % de área de CL) como un sólido marrón.
RMN de 1H (400 MHz, CD3CN): d = 8,09 (d, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,68 (s.a., 2H), 4,30 (q, 2H), 2,13 (s, 3H), 1 ,35 (t, 3H).
El procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 2) se repitió para hacer reaccionar 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoato de etano-1 ,2-diílo (2,00 g, 3,94 mmol) con cianuro de cobre (0,72 g, 8,07 mmol) en N-metilpirrolidona a 170 °C durante 4 horas. Siguiendo un tratamiento similar al Ejemplo 2 y con lavado adicional con solución acuosa de etilendiamina al 5 %, se obtuvo 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoato de etano-1 ,2-diílo (1,54 g, 81,9 % de de teoría, 79,2 % de área CL) como un sólido marrón.
RMN de 1H (600 MHz, d6-DMSO): d = 8,00 (d, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,27 (s.a., 2H), 4,60 (s, 2H), 2,12 (s, 3H).
El procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 2) se repitió para hacer reaccionar 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoato de hexano-1 ,6-diílo (4,00 g, 6,86 mmol) con cianuro de cobre (1 ,29 g, 14,06 mmol) en N-metilpirrolidona a 170 °C durante 4 horas. Siguiendo un tratamiento similar al Ejemplo 2 y con lavado adicional con solución acuosa de etilendiamina al 5 %, se obtuvo 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoato de hexano-1,2-diílo (3,20 g, 82,7 % de de teoría, 77,0 % de área CL) como un sólido marrón.
RMN de H (600 MHz, (d6-DMSO): d = 7,98 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,28 (s.a., 2H), 4,25 (t, 2H), 2,14 (s, 3H), 1 ,74 (m, 2H), 1 ,46 (m, 2H).
El procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 2) se repitió para hacer reaccionar 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoato de 2-metoxietilo (5,00 g, 15,88 mmol) con cianuro de cobre (1 ,49 g, 16,67 mmol) en N-metilpirrolidona a 170 °C durante 6 horas. Siguiendo un tratamiento similar al Ejemplo 2 y con extracción adicional con acetato de etilo y lavado con solución acuosa de etilendiamina al 5 %, se obtuvo 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoato de 2-metoxietilo (0,45 g, 11 ,6 % de de teoría, 95,6 % de área CL) como un sólido marrón.
RMN de 1H (600 MHz, (CD3CN): d = 8,08 (d, 1H), 7,45 (s, 1 H), 6,67 (s.a., 2H), 4,38 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
El procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 2) se repitió para hacer reaccionar 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoato de bencilo (3,00 g, 7,38 mmol) con cianuro de cobre (0,772 g, 7,98 mmol) en N-metilpirrolidona a 170 °C durante 6 horas. Siguiendo un tratamiento similar al Ejemplo 2, con extracción adicional con acetato de etilo, lavado con solución acuosa de etilendiamina al 5 % y cromatografía en columna, se obtuvo 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoato de bencilo (1 ,00 g, 47,9 % de teoría, 97,0 % de área CL) como un sólido marrón pálido.
RMN de 1H (600 MHz, (CDCI3): d = 8,16 (s, 1 H), 7,44-7,35 (m, 6H), 6,40 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 2,17 (s, 3H).
Ejemplo 3 2-Amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida Se introduce metilamina (1 17 g, 3,77 mol) en una solución de 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoato de etilo (50 g, 0,251 mol) en metanol (175 mi), se añade metóxido de sodio (1 ,13 g, 30 % de fuerza en metanol, 6,28 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Después de esto, se añaden 100 mi de NaOH con 22 % de fuerza y se enfría el lote hasta 10 °C. Se filtra la suspensión obtenida y se lava el sólido obtenido una vez con metanohagua al 1 :1 y a continuación con 50 mi de agua. Se seca el sólido a 50 °C en una cámara de secado a vacío. Se aisla 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida como un sólido ligeramente beige. Rendimiento: 80,3 % de teoría, pureza: 94,9 % CL cuantitativa, 73 ppm de Cu).
RMN de 1H (600 MHz, (CD3CN): d = 7,65 (d, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 6,91 (s.a., 1 H), 6,52 (s.a., 2 H), 2,82 (d, 3H), 2,12 (s, 3H).
El procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 3) se repitió para agitar 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoato de pentilo (1 ,50 g, mmol) con metilamina (10,8 g, mmol, 40 % Se destiló a vacío todo el lote de reacción metanol) y metóxido de sodio (441 mg, 0, 12 mmol, 30 % en metanol) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se destiló a vacío todo el lote de reacción y se agitó con éter diisopropílico. Se obtuvo 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida (0,79 g, 70,6 % de teoría, 96,4 % de área de CL) como un sólido marrón.
El procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 3) se repitió para agitar 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoato de hexilo (1 ,40 g, 4,89 mmol) con metilamina (10,8 g, 139 mmol, 40 % en metanol) y metóxido de sodio (441 mg, 0,12 mmol, 30 % en metanol) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se destiló a vacío todo el lote de reacción y se agitó con éter diisopropílico. Se obtuvo 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida (0,75 g, 75,8 % de teoría, 93,6 % de área de CL) como un sólido marrón.
El procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 3) se repitió para agitar 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoato de 2-etilhexilo (1 ,00 g, 3,09 mmol) con metilamina (3,60 g, 46,3 mmol, 40 % en metanol) y una gota de metóxido de sodio (30 % en metanol) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se destiló a vacío todo el lote de reacción y se obtuvo 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida (730 mg, 91 ,4 % de teoría, 73,1 % de área de CL) como un sólido marrón.
El procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 3) se repitió para agitar 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoato de etilo (0,50 g, 2,40 mmol) con metilamina (3,73 g, 48 mmol, 40 % en metanol) y metóxido de sodio (22 mg, 30 % en metanol) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se destiló a vacío todo el lote de reacción y se obtuvo 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida (0,44 g, 95,9 % de teoría, 99,0 % de área de CL) como un sólido marrón pálido.
El procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 3) se repitió para agitar 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoato de etano-1 ,2-diílo (20 mg, 0,04 mmol) con metilamina (5,40 g, 69,5 mmol, 40 % en metanol) y una gota de metóxido de sodio (30 % en metanol) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se destiló a vacío todo el lote de reacción y después de purificación por cromatografía en columna, se obtuvo 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida (8 mg, 47,2 % de teoría, 93,1 % de área de CL) como un sólido marrón pálido.
El procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 3) se repitió para agitar 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoato de hexano-1 ,6-diílo (220 mg, 0,4 mmol) con metilamina (2 g, 25,7 mmol, 40 % en metanol) y una gota de metóxido de sodio (30 % en metanol) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se destiló a vacío todo el lote de reacción y después de purificación por cromatografía en columna, se obtuvo 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida (61 mg, 50,5 % de teoría, 94,6 % de área de CL) como un sólido marrón.
El procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 3) se repitió para agitar 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoato de 2-metoxietilo (200 mg, 0,81 mmol) con metilamina (5,40 g, 69,5 mmol, 40 % en metanol) y una gota de metóxido de sodio (30 % en metanol) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se destiló a vacío todo el lote de reacción y después de purificación por cromatografía en columna, se obtuvo 2- amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida (150 mg, 95,0 % de teoría, 97,8 % de área de CL) como un sólido marrón pálido.
El procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 3) se repitió para agitar 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoato de 2-bencilo (1 ,00 g, 3,75 mmol) con metilamina (4,78 g, 61 ,6 mmol, 40 % en metanol) y una gota de metóxido de sodio (30 % en metanol) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se destiló a vacío todo el lote de reacción y después de purificación por cromatografía en columna, se obtuvo 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida (616 mg, 85,4 % de teoría, 98,4 % de área de CL) como un sólido incoloro.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1 . Un procedimiento para preparar 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida de fórmula (I) caracterizado porque (A) ésteres de 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoico de fórmula (II) en la que R1 representa alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfonilalquilo, cianoalquiio, nitroalquilo, haloalquilo o arilo, o (B) diésteres de 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoico de fórmula (III) donde A representa alquileno o alquiloxialquileno, se hacen reaccionar con MeNh^.
2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque los ésteres de 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoico de fórmula (II) o los diésteres de 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoico de fórmula (III) se hacen reaccionar con MeNH2 usando al menos una base.
3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque se obtiene el compuesto de fórmula (I) haciendo reaccionar ésteres de 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoico de fórmula (II).
4. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque se obtiene el compuesto de fórmula (I) haciendo reaccionar diésteres de 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoico de fórmula (III).
5. El procedimiento de conformidad con cualquiera de reivindicaciones 2, 3 y 4, caracterizado porque la base se selecciona del grupo que consiste en amida de sodio, hidruro de sodio, hidróxido de sodio, cianuro de sodio, cianuro de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, metóxido de sodio y trietilamina.
6. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3 y 5, caracterizado porque los ésteres de 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoico de fórmula (II) se obtienen haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IV) en la que X y R son cada uno como se ha definido anteriormente, con CuCN, y estos compuestos de fórmula (IV) se obtienen haciendo reaccionar compuestos de fórmula (VI) en la que R1 es como se ha definido anteriormente, con una mezcla de HBr/H202.
7. El procedimiento de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 4 y 5, caracterizado porque los diésteres de 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoico de fórmula (III) se obtienen haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (V) en la que X y A son cada uno como se ha definido anteriormente, con CuCN, y estos compuestos de fórmula (V) se obtienen haciendo reaccionar compuestos de fórmula (VII) en la que A es como se ha definido anteriormente, con una mezcla de HBr/H202.
8. El procedimiento de conformidad con cualquier reivindicación 6 o 7, caracterizado porque se usan de 0.8 mol a 1.4 mol de cianuro de cobre (I) por 1 mol de compuesto de fórmula (IV) o (V).
9. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6, 7 y 8, caracterizado porque se usa cianuro de cobre (I) en N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona, hexametilfosforamida o dimetilsulfóxido como disolvente.
10. Compuestos de fórmula general (II), caracterizados porque R representa pentilo, hexilo o 2-etilhexilo. 1 1. Compuestos de fórmula general (III), caracterizados porque A representa etileno o hexileno.
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