CN103702978B - 制备2‑氨基‑5‑氰基‑n,3‑二甲基苯甲酰胺的方法 - Google Patents

制备2‑氨基‑5‑氰基‑n,3‑二甲基苯甲酰胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种通过使2‑氨基‑5‑氰基‑3‑甲基苯甲酸酯或2‑氨基‑5‑氰基‑3‑甲基苯甲酸二酯与甲胺反应来制备式（I）的2‑氨基‑5‑氰基‑N,3‑二甲基苯甲酰胺的方法。

Description

制备2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺的方法
本发明涉及一种通过使2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸酯或2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸二酯与甲胺反应来制备式（I）的2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺的方法，其中所述2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸酯或2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸二酯可由相应的溴化合物与氰化亚铜（I）通过氰化反应而获得。所述溴化合物容易通过溴化氢/过氧化氢的混合物溴化来制备，
式（I）
也包括式（I）化合物的制备方法已描述于文献（参见例如WO2008/08252、WO2009/085816、WO2009/006061、WO2009/061991、WO2009/111553、WO2008/070158、WO2008/082502）中，其中得到不同的纯度和收率。
相应地，本发明的目的为提供新的经济的用于制备较高纯度、收率和较好品质的式（I）的2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺的方法，尤其强调该方法所必须的2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸酯或2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸二酯的纯化。
根据本发明，该目的通过制备通式（I）的2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺的方法来实现，所述方法通过式（II）的2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸酯或式（III）的2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸二酯与MeNH2在无其他掺和剂（admixture）下或通过使用至少一种碱（例如氨基钠、氢化钠、氢氧化钠、氰化钠、氰化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠和三乙胺）反应而进行，
式（I）
式（II）
其中
R1代表烷基、环烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、硫代烷基、烷硫基烷基、烷基磺酰基烷基、氰基烷基、卤代烷基、硝基烷基或芳基，
R1优选代表甲基、乙基、(C5-C12)烷基或芳基，
R1更优选代表甲基、乙基、戊基、己基或2-乙基己基，
R1最优选代表戊基、己基或2-乙基己基；
式（III）
其中
A代表亚烷基和烷氧基亚烷基，
A优选代表亚甲基、亚乙基或亚己基，
A更优选代表亚乙基或亚己基。
式（II）的2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸酯和式（III）的2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸二酯可分别通过式（IV）或式（V）的化合物与氰化亚铜（I）反应而获得，
式（IV）
式（V）
其中在各种情况下
X代表Br或I且A定义如上。
通式（IV）的卤代酯和通式（V）的卤代二酯可通过通式（VI）和通式（VII）的化合物与溴化氢和过氧化氢的混合物反应而获得，
通式（VI）
通式（VII）
其中R1和A定义如上。
本发明的方法可用如下的方案（I）阐明：
或
其中R1、X和A具有上述定义的一般含义。
一般定义：
在本发明的上下文中，除非另外定义，术语卤素（X）包括选自氟、氯、溴和碘的卤族元素，优选使用氟、氯和溴且特别优选使用氟和氯。取代的基团可由一个或多个取代基取代，且当具有两个或更多的取代基时，这些取代基可相同或不同。
由一个或多个卤素原子（-X）取代的烷基（即卤代烷基）选自例如三氟甲基（CF3）、二氟甲基（CHF2）、CCl3、CFCl2、CF3CH2、ClCH2、CF3CCl2。
在本发明的上下文中，除非另外定义，烷基为线性或支化的烃基。在本发明的上下文中，烷基可被其他基团（例如，氰基烷基，选自氰基甲基、氰基乙基等；硝基烷基，例如选自硝基甲基、硝基乙基等）取代一次或多次。烷氧基烷基为烷氧基取代的烷基，具体含义包括例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基等。
烷基和C1-C12烷基的定义包括例如含义为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基。
在本发明的上下文中，除非另外定义，芳基为芳族烃基，其可含有一个、两个或多个选自O、N、P和S的杂原子且可任选被其他基团取代。
在本发明的上下文中，除非另外定义，环烷基为环状饱和烃基。
在本发明的上下文中，除非另外定义，芳基烷基和芳基烷氧基分别为芳基取代的烷基和可包含亚烷基链的芳基取代的烷氧基。芳基烷基的定义具体包括例如含义为苄基和苯基乙基，且芳基烷氧基的定义包括例如含义为苄氧基。
在本发明的上下文中，除非另外定义，亚烷基为线性或支化的C1-C10亚烷基链。
步骤1
式（IV）和式（V）的溴代邻氨基苯甲酸酯（X=Br）可如下获得：
5位上溴化的邻氨基苯甲酸衍生物通常使用液态或气态形式的元素溴而制备（Helv.Chim.Acta2004,87,1333-1356;WO2008/065508;WO2006/062978;WO2008/070158;WO2010/149359）。由于HBr制剂，邻氨基苯甲酸酯以相应的溴化铵形式获得且需要额外的纯化步骤来使其释放，似乎有利的是使用溴化氢和过氧化氢的结合物。在该方式下转化的酯可出乎意料地以极高的纯度和较高的化学收率获得，而不产生麻烦的水解和预期的酯裂解。如该文献所述，该转化还仅需要水作为溶剂而不需要任何掺和剂例如乙酸等。
本发明的方法步骤优选在40℃至+120℃的温度范围内且更优选在40℃至+80℃的温度下进行。
本发明的方法步骤（1）通常在大气压力下进行。然而，或者，也可在减压或超大气压力下进行。
反应时间是非关键的且可以随着批料大小和温度的变化而在小于1小时与2小时或多个小时之间的范围内选择。
本发明的方法步骤通过对每1mol式（VI）或（VII）的酯使用0.8mol至1.4mol、优选0.9mol至1.2mol且更优选1.05mol的溴化氢和0.8mol至1.4mol、优选0.9mol至1.2mol且更优选1.1mol的过氧化氢而进行。
适合的溶剂的实例为脂族、脂环族或芳族卤代烃，例如，氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；腈类，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈和水；脂族或脂环族羧酸。特别优选使用氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、乙酸、丙酸、丁酸、乙腈、丁腈和水。
溴化产物可通过从水相过滤或根据所得产物的熔点以熔融物的形式从两相体系中移除而无需进行预先的后处理。所得产物可用于后续步骤（2）中而无需进一步的纯化，在步骤（2）中发生氰化反应。
步骤2
式（IV）和式（V）的氰基邻氨基苯甲酸酯可如下获得：
从文献已知，氰基邻氨基苯甲酸酯可通过使用催化量的钯、镍和铜催化剂在不同的二胺、吡啶和膦配体的存在下转化5-卤代邻氨基苯甲酸衍生物而获得（WO2008/070158A1、WO2008/082502A2、WO2009/006061A2、WO2009/061991A1、WO2009/085816A1、WO2009/111553A1）。然而，这些方法具有如下缺点：基于钯、镍和铜的均相催化剂通常难以从待分离的产物中移除且因此也非常难以回收。对于所用的配体也如此。此外，镍催化剂如果最终在产物中以杂质形式存在，则其在毒理学上是令人担忧的。因此通常需要昂贵和不便的纯化。更重要地，钯和镍催化剂通常进行某种脱卤作用且芳族类具有替代预期氰化物的质子。文献中也没有任何使用化学计量的量的氰化亚酮（I）而使2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸烷基酯进行氰化反应的实例。仅有一个经实验验证的2-氨基-5-溴-3-乙基苯甲酸乙酯的氰化反应：V.A.Sniekus et al.J.Org.Chem.1972,37,2845-2848。纯化通常需要昂贵和不便的操作（G.P.Ellis et al.,Chem.Rev.1987,87,779-794;Friedman,Schechter,J.Org.Chem.1961,26,2522-2524）。式（II）对于R=C1-C4烷基所描述的取代方式已描述在如下参考文献中：WO2008/070158A1、WO2008/082502A2、WO2009/006061A2、WO2009/061991A1、WO2009/085816A1、WO2009/111553A1。然而，这些未经审查的申请未描述任何经实验验证的对式（IV）或（V）的邻氨基苯甲酸酯进行溴-氰基交换的实例。本发明者出乎意料地发现，与上文所述方法相反，使用化学计量的氰化亚铜（I）于作为溶剂的N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺和二甲基亚砜中产生选择性反应，该选择性反应在通过用水性氨移除铜盐的分离之后得到良好的收率以及适当纯度的式（II）和（III）的氰酸酯。
本发明的方法步骤优选在100℃至+200℃温度范围内且更优选在140℃至+180℃的温度下进行。
本发明的方法步骤（2）通常在大气压力下进行。然而，或者，也可在减压或超大气压力下进行。
反应时间是非关键的且可以随着批料大小和温度的变化而在小于1小时与2小时或多个小时之间的范围内选择。
本发明的方法步骤通过对每1mol式（IV）或（V）的酯使用0.8mol至1.4mol、优选0.9mol至1.2mol且更优选1.00mol的氰化亚铜（I）而进行。
适合的溶剂的实例为脂族、脂环族或芳族卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚类，例如1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈类，例如苄腈；酰胺类，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜类，例如二甲基亚砜；或砜类，例如环丁砜；吡啶衍生物，例如吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶，特别优选使用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2-甲基吡啶（picoline）、3-甲基吡啶。
式（II）和（III）的氰化产物最初以铜络合物获得，且可通过用水性氨、乙二胺、乙二胺四乙酸（EDTA）、水性氯化铁（III）洗涤而解络合，且也可从所得的水性固体或使用适当的溶剂萃取而分离。所得的式（II）和（III）的产物可用于后续步骤（3）中而无需进一步纯化，在步骤（3）中进行氨解。
步骤3
式（I）的2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺可如下获得：
式（I）的2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺可以高的收率和纯度获得，其通过使适合的式（II）的2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸酯或式（III）的2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸二酯与甲胺在使用或不使用碱的催化掺和剂下反应而进行。以下文献描述了通过掺入甲醇钠而进行氨解：R.L.Betts et al.,J.Am.Chem.Soc.1937,59,1568-1572;R.J.deFeoand et al.,J.Org.Chem.1963,28,2915-2917；氨基钠、氢化钠、格式试剂和丁基锂作为碱：参见4-8in T.J.Org.Chem.1987,52,2033-2036。氰化钠作为氨解用的碱也描述于文献（T.J.Org.Chem.1987,52,2033-2036）中。氰基邻氨基苯甲酸衍生物的氨解已描述于WO2006/062978中，尽管无实验验证。已发现氰基邻氨基苯甲酸酯与甲胺在甲醇中通过掺入甲醇钠的反应发生完全转化且具有较高的收率和纯度。该反应也可在不掺入甲醇钠下进行。此外，该方法不会破坏腈的官能度以形成不期望的副产物。
本发明的方法步骤优选在20℃至+100℃的温度范围内、优选在20℃至80℃的温度下且更优选在20℃至60℃的温度下进行。
本发明的方法步骤（3）通常在大气压力下进行。然而，或者，也可在超大气压力下进行。
反应时间是非关键的且可以随着批料大小和温度的变化而在小于1小时与2小时或多个小时之间的范围内选择。
该反应优选分批进行。然而，连续反应步骤也是可行的。
本发明的方法步骤对每1mol式（IV）或（V）的酯使用2mol至20mol、优选5mol至15mol且更优选10mol的甲胺而进行。
本发明可在不掺入碱下进行。如果使用碱，则以下是合适的：例如氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、氨基钠、格式试剂、丁基锂、三乙胺、二异丙基乙基胺或氢化钠。特别优选醇盐碱（ROM,R=烷基,M=Na,K）、氢氧化钠和氢氧化钾。
可使用在反应条件下基本上呈惰性的任意溶剂，实例为脂族、脂环族或芳族卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈类，例如乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈或苄腈；酰胺类，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜类，例如二甲基亚砜；或砜类，例如环丁砜；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇；以及溶剂混合物。特别优选使用乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇和丁腈。
2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺在反应结束时以沉淀物形式沉降且可通过过滤获得，其收率约为82-90%的且纯度约为93-95重量%HPLC。
制备实施例
以下制备实施例对本发明进行说明，而不构成对本发明的限制。
实施例1
2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯
1H NMR(600MHz,(d6-DMSO):δ=7.64(dd,1H),7.19(d,1H),6.50(pq,3H,Ar-H,NH2),3.79(s,3H),2.12(s,3H))。
2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸甲酯
在30℃下将2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯（142.1g,0.843mol，纯度:98%定量NMR）于240ml H2O中的溶液与逐滴加入的溴化氢（48%的H2O,149.2g,0.885mol）逐渐掺和。使所得的悬浮液与逐滴加入的过氧化氢（30%于H2O中,105.1g,0.927mol）混合2小时以上，且温度保持在70℃以下。在随后1小时的搅拌后，每次加入少量NaHSO3（39%于H2O中,33.7g,0.126mol）（过氧化物测试呈阴性）。用Na2CO3（0.1当量,9.0g,0.084mol）将所得悬浮液调节至pH为7-8，每次加入少量Na2CO3。随后过滤并在真空干燥箱中过滤和干燥，分离出呈浅棕色固体的2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸甲酯。收率:204.2g，理论值的,97.7%纯度:98.5%定量NMR)。
1H NMR(600MHz,(d6-DMSO):δ=7.70(d,1H),7.36(pt,1H),6.63(br s,2H),3.80(s,3H),2.12(s,3H))。
重复上述方法（实施例1）以使2-氨基-3-甲基苯甲酸戊酯（2.28g,10mmol）与溴化氢（2.21g,13.1mmol,48%于水中）和过氧化氢（1.72g,15.0mmol,30%于水中）反应。随后进行类似于实施例1的后处理和额外的柱色谱分析，获得呈黄色固体的2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸戊酯（2.7g,理论值的88.3%，>99面积%LC）。
1H NMR(600MHz,(CD3CN):δ=7.81(d,1H),7.32(pt,1H),6.10(brs,2H),4.23(t,2H),2.12(s,3H),1.74(m,2H),1.45(m,4H),0.93(m,3H))。
重复上述方法（实施例1）以使2-氨基-3-甲基苯甲酸己酯（2.50g,10mmol）与溴化氢（2.21g,13.1mmol,48%于水中）和过氧化氢（1.72g,15.0mmol,30%于水中）反应。随后进行类似于实施例1的后处理和额外的柱色谱分析，获得呈棕色油状物的2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸己酯（2.5g,78.8%的理论值，>99面积%LC）。
1H NMR(600MHz,(CD3CN):δ=7.80(d,1H),7.31(d,1H),6.10(br s,2H),4.23(t,2H),2.12(s,3H),1.73(m,2H),1.46(m,6H),0.91(m,3H))。
重复上述方法（实施例1）以使2-氨基-3-甲基苯甲酸2-乙基己酯（3.00g,10.6mmol）与溴化氢（2.33g,13.8mmol,48%于水中）和过氧化氢（1.81g,15.9mmol,30%于水中）反应。随后进行类似于实施例1的后处理和额外的柱色谱分析，获得棕色油状物的2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸2-乙基己酯（2.7g,理论值的74.0%，>99面积%LC）。
1H NMR(600MHz,(CD3CN):δ=7.79(d,1H),7.32(d,1H),6.11(br s,2H),4.17(d,2H),2.13(s,3H),1.70(m,7H),0.94(m,7H))。
重复上述方法（实施例1）以使2-氨基-3-甲基苯甲酸2-乙酯（16.29g,90.0mmol）与溴化氢（15.93g,94.5mmol,48%于水中）和过氧化氢（11.25g,99.0mmol,30%于水中）反应，且随后进行类似于实施例1的后处理，获得呈棕色油状物的2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸乙酯（20.7g,理论值的89.1%,>99面积%LC）。
1H NMR(600MHz,(CD3CN):δ=7.81(d,1H),7.32(pq,1H),6.10(br s,2H),4.28(q,2H),1.34(t,3H))。
重复上述方法（实施例1）以使2-氨基-3-甲基苯甲酸乙烷-1,2-二基酯（2.0g,5.89mmol）与溴化氢（2.09g,12.3mmol,48%于水中）和过氧化氢（1.47g,12.9mmol,30%于水中）反应，且随后进行类似于实施例1的后处理，获得呈浅黄色固体的2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸乙烷-1,2-二基酯（2.4g,理论值的80.0%,95.5面积%LC）。
1H NMR(600MHz,(d6-DMSO):δ=7.71(d,1H),7.36(d,1H),6.63(br s,2H),4.56(s,2H),2.11(s,3H))。
重复上述方法（实施例1）以使己烷-1,6-二基2-氨基-3-甲基苯甲酸酯（4.0g,10.4mmol）与溴化氢（3.57g,21.1mmol,48%于水中）和过氧化氢（2.52g,22.1mmol,30%于水中）反应，且随后进行类似于实施例1的后处理，获得呈棕色固体的己烷-1,6-二基2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸酯（5.36g,理论值的90.9%，92.6面积%LC）。
1H NMR(600MHz,(d6-DMSO):δ=7.69(d,1H),7.35(d,1H),6.63(br s,2H),4.22(t,2H),2.11(s,3H),1.73(m,2H),1.45(m,2H))。
重复上述方法（实施例1）以使2-氨基-3-甲基苯甲酸2-甲氧基乙酯（7.00g,33.4mmol）与溴化氢（5.92g,35.1mmol,48%于水中）和过氧化氢（4.17g,36.7mmol,30%于水中）反应，且随后进行类似于实施例1的后处理，获得呈棕色固体的2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸2-甲氧基乙酯（8.50g,理论值的80.7%,91.5面积%LC）。
1HNMR(600MHz,(d6-DMSO):δ=7.70(d,1H),7.37(d,1H),6.63(br s,2H),4.34(t,2H),3.65(t,2H),3.31(s,3H),2.10(s,3H))。
使2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸甲酯（5g,20.4mmol）于苄醇（4.43g,40.9mmol）和甲醇钠（0.37g,2.04mmol,30%于甲醇中）中的溶液在二甲苯（10ml）中回流5小时。随后，加入水，进行相分离且真空移除合并的有机溶剂。残余物通过柱色谱纯化以获得呈浅棕色固体的2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸苄酯（3.40g,理论值的43.3%,83.6面积%GC）。
1H NMR(600MHz,(CDCl3):δ=7.92(s,1H),7.44-7.28(m,6H),5.86(s,2H),5.33(s,2H),2.14(s,3H))。
实施例2
使2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸甲酯（100g,0.393mol,96%的定量NMR）、氰化亚铜（I）（36.3g,0.401mol）和N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）（206g,200mL,2.084mol）在搅拌下加热至170℃，加热4小时。使该反应批料降温至120℃，在30分钟期间内逐滴加入350mL H2O（90℃）且将所得的悬浮液过滤。用氨（200g,12%于H2O中）将所得的固体洗涤两次且用100ml水洗涤两次。随后在真空干燥箱内于50℃下干燥，获得呈灰色固体的2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸甲酯。收率:69.0g,理论值的88.2%,纯度:95.6%定量NMR,1500ppm Cu）。
1H NMR(600MHz,(MeOD):δ=8.04(d,1H),7.40(m,1H),4.85(s,3H),2.18(s,3H))。
重复上述方法（实施例2）以使2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸戊酯（2.3g,7.59mmol）与氰化亚铜（0.69g,7.74mmol）在N,N-二甲基乙酰胺中于170℃下反应6小时。随后进行类似于实施例2的后处理以及进行额外的用乙酸乙酯萃取和用5%乙二胺水溶液洗涤，获得呈棕色油状物的2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸戊酯（1.78g,理论值的89.2%,93.6面积%LC）。
1H NMR(600MHz,(CD3CN):δ=8.08(d,1H),7.43(s,1H),6.67(br s,2H),4.24(t,2H),2.15(s,3H),1.75(m,2H),1.40(m,4H),1.05(m,3H))。
重复上述方法（实施例2）以使2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸己酯（2.2g,6.79mmol）与氰化亚铜（0.62g,6.93mmol）在N,N-二甲基乙酰胺中于170℃下反应6小时。随后进行类似于实施例2的后处理以及进行额外的用乙酸乙酯萃取和用5%乙二胺水溶液洗涤，获得呈棕色油状物的2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸己酯（1.66g,理论值的85.5%,91.1面积%LC）。
1H NMR(600MHz,(CD3CN):δ=8.08(d,1H),7.43(s,1H),6.67(br s,2H),4.24(t,2H),2.14(s,3H),1.74(m,2H),1.39(m,6H),0.92(m,3H))。
重复上述方法（实施例2）以使2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸2-乙基己酯（2.00g,5.84mmol）与氰化亚铜（0.53g,5.96mmol）在N,N-二甲基乙酰胺中于160℃下反应8小时。随后进行类似于实施例2的后处理以及用5%乙二胺水溶液进行额外的洗涤，获得呈棕色油状物的2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸2-乙基己酯（1.45g,理论值的76.7%,89.1面积%LC）。
1H NMR(400MHz,CD3CN):δ=8.06(d,1H),7.43(s,1H),6.70(br.s,2H),4.19(d,2H),2.15(s,3H),1.71(m,1H),1.39(m,8H),0.90(m,6H)。
重复上述方法（实施例2）以使2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸乙酯（2.00g,7.65mmol）与氰化亚铜（0.70g,7.80mmol）在N,N-二甲基乙酰胺中于160℃下反应8小时。随后进行类似于实施例2的后处理，获得呈棕色固体的2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸乙酯（1.30g,理论值的80.2%,96.3面积%LC）。
1H NMR(400MHz,CD3CN):δ=8.09(d,1H),7.43(s,1H),6.68(br.s,2H),4.30(q,2H),2.13(s,3H),1.35(t,3H)。
重复上述方法（实施例2）以使2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸乙烷-1,2-二基酯（2.00g,3.94mmol）与氰化亚铜（0.72g,8.07mmol）在N-甲基吡咯烷酮中于170℃下反应4小时。随后进行类似于实施例2的后处理以及用5%乙二胺水溶液进行额外的洗涤，获得呈棕色固体的2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸乙烷-1,2-二基酯（1.54g,理论值的81.9%,79.2面积%LC）。
1H NMR(600MHz,d6-DMSO):δ=8.00(d,1H),7.54(s,1H),7.27(brs,2H),4.60(s,2H),2.12(s,3H)。
重复上述方法（实施例2）以使2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸己烷-1,6-二基酯（4.00g,6.86mmol）与氰化亚铜（1.29g,14.06mmol）在N-甲基吡咯烷酮中于170℃下反应4小时。随后进行类似于实施例2的后处理以及进用5%乙二胺水溶液进行额外的洗涤，获得呈棕色固体的2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸己烷-1,6-二基酯（3.20g,82.7%的理论值,77.0面积%LC）。
1H NMR(600MHz,(d6-DMSO):δ=7.98(d,1H),7.53(s,1H),7.28(br s,2H),4.25(t,2H),2.14(s,3H),1.74(m,2H),1.46(m,2H)。
重复上述方法（实施例2）以使2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸2-甲氧基乙酯（5.00g,15.88mmol）与氰化亚铜（1.49g,16.67mmol）在N-甲基吡咯烷酮中于170℃下反应6小时。随后进行类似于实施例2的后处理以及进行额外的用乙酸乙酯萃取和用5%乙二胺水溶液洗涤，获得棕色固体形式的2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸2-甲氧基乙酯（0.45g,理论值的11.6%,95.6面积%LC）。
1H NMR(600MHz,(CD3CN):δ=8.08(d,1H),7.45(s,1H),6.67(br s,2H),4.38(t,2H),3.68(t,2H),3.36(s,3H),2.15(s,3H)。
重复上述方法（实施例2）以使2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸苄酯（3.00g,7.38mmol）与氰化亚铜（0.772g,7.98mmol）在N-甲基吡咯烷酮中于170℃下反应6小时。随后进行类似于实施例2的后处理，进行额外的用乙酸乙酯萃取、用5%乙二胺水溶液洗涤和柱色谱分析，获得呈浅棕色固体的2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸苄酯（1.00g,理论值的47.9%,97.0面积%LC）。
1H NMR(600MHz,(CDCl3):δ=8.16(s,1H),7.44-7.35(m,6H),6.40(s,2H),5.33(s,2H),2.17(s,3H)。
实施例3
2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺
将甲胺（117g,3.77mol）引入2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸乙酯（50g,0.251mol）于甲醇（175mL）中的溶液中，加入甲醇钠（1.13g,30%于甲醇中的浓度,6.28mmol）且使该反应混合物于室温下搅拌过夜。此后，加入100ml22%浓度的NaOH且将该批料降温至10℃。使所得的悬浮液过滤且将所得的固体用1:1甲醇:水洗涤一次且随后用50mL水洗涤一次。使该固体在真空干燥箱中于50℃下干燥。分离出呈略带米黄色固体的2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺。收率:理论值的80.3%,纯度:94.9%定量LC,73ppm Cu）。
1H NMR(600MHz,(CD3CN):δ=7.65(d,1H),7.38(s,1H),6.91(br s,1H),6.52(br s,2H),2.82(d,3H),2.12(s,3H)。
重复上述方法（实施例3）以使2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸戊酯（1.50g）与甲胺（10.8g,40%于甲醇中）和甲醇钠（441mg,0.12mmol,30%于甲醇中）于室温下搅拌18小时。将整个反应批料真空蒸馏且与二异丙基醚一起搅拌。获得呈棕色固体的2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺（0.79g,理论值的70.6%,96.4面积%LC）。
重复上述方法（实施例3）以使2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸己酯（1.40g,4.89mmol）与甲胺（10.8g,139mmol,40%于甲醇中）和甲醇钠（441mg,0.12mmol,30%于甲醇中）于室温下搅拌18小时。将整个反应批料真空蒸馏且与二异丙基醚一起搅拌。获得呈棕色固体的2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺（0.75g,理论值的75.8%,93.6面积%LC）。
重复上述方法（实施例3）以使2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸2-乙基己酯（1.00g,3.09mmol）与甲胺（3.60g,46.3mmol,40%于甲醇中）和一滴甲醇钠（30%于甲醇中）于室温下搅拌18小时。将整个反应批料真空蒸馏且获得呈棕色固体的2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺（730mg,理论值的91.4%,73.1面积%LC）。
重复上述方法（实施例3）以使2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸乙酯（0.50g,2.40mmol）与甲胺（3.73g,48mmol,40%于甲醇中）和甲醇钠（22mg,30%于甲醇中）于室温下搅拌18小时。将整个反应批料真空蒸馏且获得呈浅棕色固体的2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺（0.44g,理论值的95.9%,99.0面积%LC）。
重复上述方法（实施例3）以使2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸乙烷-1,2-二基酯（20mg,0.04mmol）与甲胺（5.40g,69.5mmol,40%于甲醇中）和一滴甲醇钠（30%于甲醇中）于室温下搅拌18小时。将整个反应批料真空蒸馏且随后通过柱色谱而纯化，获得呈浅棕色固体的2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺（8mg,理论值的47.2%,93.1面积%LC）。
重复上述方法（实施例3）以使2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸己烷-1,6-二基酯（220mg,0.4mmol）与甲胺（2g,25.7mmol,40%于甲醇中）和一滴甲醇钠（30%于甲醇中）于室温下搅拌18小时。将整个反应批料真空蒸馏且随后通过柱色谱而纯化，获得呈棕色固体形式的2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺（61mg,理论值的50.5%,94.6面积%LC）。
重复上述方法（实施例3）以使2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸2-甲氧基乙酯（200mg,0.81mmol）与甲胺（5.40g,69.5mmol,40%于甲醇中）和一滴甲醇钠（30%于甲醇中）于室温下搅拌18小时。将整个反应批料真空蒸馏且随后通过柱色谱而纯化，获得呈浅棕色固体的2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺（150mg,理论值的95.0%,97.8面积%LC）。
重复上述方法（实施例3）以使2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸2-苄酯（1.00g,3.75mmol）与甲胺（4.78g,61.6mmol,40%于甲醇中）和一滴甲醇钠（30%于甲醇中）于室温下搅拌18小时。将整个反应批料真空蒸馏且随后通过柱色谱而纯化，获得呈无色固体的2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺（616mg,理论值的85.4%,98.4面积%LC）。

Claims (6)

1.制备式(I)的2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺的方法
其特征在于
使式(III)的2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸二酯与MeNH2反应，
式(III)
其中
A代表亚烷基和烷氧基亚烷基；
其中式(III)的2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸二酯通过式(V)的化合物与氰化亚铜(I)反应而获得，且所述式(V)的化合物通过式(VII)的化合物与HBr/H2O2的混合物反应而获得，
式(V)
其中X代表Br并且A定义如上；
式(VII)
其中A定义如上。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于通过使用至少一种碱使式(III)的2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸二酯与MeNH2反应。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于所述碱选自氨基钠、氢化钠、氢氧化钠、氰化钠、氰化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠和三乙胺。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于每1mol式(V)的化合物使用0.8mol至1.4mol的氰化亚铜(I)。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于将氰化亚铜(I)用在作为溶剂的N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺和二甲基亚砜中。
6.通式(III)的化合物，
其中A代表亚乙基或亚己基。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106278927A (zh) * 2016-08-10 2017-01-04 袁春华 一种2‑氨基‑4‑溴‑n,5‑二甲基苯甲酰胺的合成方法
CN113614063A (zh) * 2019-02-22 2021-11-05 Pi工业有限公司 合成氨茴二酰胺化合物及其中间体的方法
WO2024116197A1 (en) * 2022-11-30 2024-06-06 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of intermediate of cyantraniliprole

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101072767A (zh) * 2004-12-07 2007-11-14 杜邦公司 制备n－苯基吡唑－1－甲酰胺的方法
CN101965329A (zh) * 2008-03-05 2011-02-02 杜邦公司 制备2-氨基-5-氰基苯甲酸衍生物的方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995018097A1 (fr) * 1993-12-27 1995-07-06 Eisai Co., Ltd. Derive de l'acide anthranilique
SE9902268D0 (sv) * 1999-06-16 1999-06-16 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
US20040229900A1 (en) 1999-06-16 2004-11-18 Astrazeneca Ab Bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrythmias
EP2041053A1 (en) 2006-07-07 2009-04-01 E.I. Du Pont De Nemours And Company Catalytic addition of hydrofluorocarbons to fluoroolefins
EP2097420B1 (en) 2006-11-29 2012-04-04 Pfizer Products Inc. Spiroketone inhibitors of acetyl-coa carboxylase
TWI395728B (zh) * 2006-12-06 2013-05-11 Du Pont 製備２-胺基-５-氰基苯甲酸衍生物之方法
TWI415827B (zh) * 2006-12-21 2013-11-21 Du Pont 製備２-胺基-５-氰基苯甲酸衍生物之方法
TWI430980B (zh) 2007-06-29 2014-03-21 Du Pont 製備２－胺基－5－氰基苯甲酸衍生物之方法
ATE538085T1 (de) 2007-11-08 2012-01-15 Du Pont Verfahren zur herstellung von 2-amino-5- cyanobenzoesäurederivaten
TWI432421B (zh) * 2007-12-19 2014-04-01 Du Pont 製備２－胺基－５－氰基苯甲酸衍生物之方法
WO2010149359A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Lonza Ltd Process and intermediates for the preparation of benzimidazolecarboxylic acids
EP2668153B1 (en) * 2011-01-28 2015-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Method for preparing 2-aminobenzamide derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101072767A (zh) * 2004-12-07 2007-11-14 杜邦公司 制备n－苯基吡唑－1－甲酰胺的方法
CN101965329A (zh) * 2008-03-05 2011-02-02 杜邦公司 制备2-氨基-5-氰基苯甲酸衍生物的方法

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