TWI808347B - 用於製備5-氟-4-亞胺基-3-甲基-1-甲苯磺醯基-3,4-二氫嘧啶-2(1h)-酮及該化合物的衍生物之方法 - Google Patents
用於製備5-氟-4-亞胺基-3-甲基-1-甲苯磺醯基-3,4-二氫嘧啶-2(1h)-酮及該化合物的衍生物之方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI808347B TWI808347B TW109132938A TW109132938A TWI808347B TW I808347 B TWI808347 B TW I808347B TW 109132938 A TW109132938 A TW 109132938A TW 109132938 A TW109132938 A TW 109132938A TW I808347 B TWI808347 B TW I808347B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- iii
- under conditions
- conditions sufficient
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1854—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1854—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety
- C07C273/1863—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety from urea
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Description
本申請要求2019年9月23日提交的美國臨時申請號62/904,482之權益,其全部內容藉由引用併入本文。
貫穿本申請,引用了不同的出版物。該等文件的全部揭露內容藉由引用整體併入本文中,以便更全面地描述本發明所屬領域之狀態。
本主題關於一種用於製備5-氟-4-亞胺基-3-甲基-1-甲苯磺醯基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮及其衍生物的有效製程,該製程包括該過程中對中間體的合成。
5-氟-4-亞胺基-3-甲基-1-甲苯磺醯基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮係一種系統性殺菌劑,可控制重要經濟作物中的各種病原體,包括但不限於小麥中葉斑病的致病因子,小麥殼針孢(Septoria tritici,SEPTTR)。
從文獻中可知不同的製造方法,包括在WO 2015/103144、WO 2015/103142、CN 103992278、CN 101597264、JP 58185569、JP 58162579,Whitehead,C.等人1953和Whitehead,C.等人1955中描述的那些。
然而,需要藉由改進方法的不同步驟來開發更有效的合成途徑,並且需要以高產率、轉化率和純度來改善完整反應的每個步驟。
其中R為烷基或烷基芳基;
X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;Y為O或S;並且Z為鹵素,該方法包括使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲或硫脲與原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為OH、O-R”或S-R”,其中R”為烷基,或與氰基乙醛二烷基縮醛在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下反應,
其中R為烷基或烷基芳基;
X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
[圖1].化合物III的LCMS(M+H)m/z 144.0568。
在詳細闡述本主題之前,提供本文使用的某些術語的定義可能是有幫助的。除非另有定義,否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本主題所關於的領域技術者通常所理解的相同的含義。
如本文所使用之,術語「一個」或「一種」包括單數和複數,除非另外特別說明。因此,術語「一個/種(a/an)」或「至少一個(at least one)」在本申請中可互換使用。
在整個申請中,不同實施方式的描述使用術語「包括(comprising)」;然而,本領域技術者將理解,在一些特定情況下,可替代地使用「基本上由......組成」或「由......組成」的語言來描述實施方式。在每個這樣的情況下,術語「包括」、「基本上由......組成」和「由......組成」旨在具有與每個這樣的術語在用作專利請求項的過渡短語時所具有的含義相同的含義。
為了更好地理解本傳授內容,並且絕不限制其範圍,除非另有指示,否則將在說明書和申請專利範圍中使用的所有表示數量、百分比或比例的數字以及其他數值應理解為在所有情況下均以術語「約」修飾。因此,除非另外指示相反,否則在以下說明書和所附申請專利範圍中列出的數值參數為近似值,其可以根據所尋求獲得的所需性質而變化。至少,每一個數值參數至少應該按照報告的有效數字的數量以及藉由應用普通的舍入技術來解釋。在這方面,本文使用的術語「約」具體包括該範圍內指定值的±10%。另外,本文中關於相同組分或性質的所有範圍的端點包括端點,是可獨立組合的,並包括所有中間點和範圍。
本發明提供一種適合工業使用的、高度有效、低成本、環境友好之方法。
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;Y為O或S;並且Z為鹵素,該方法包括使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲或硫脲與原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為OH、O-R”或S-R”,其中R”為烷基,或與氰基乙醛二烷基縮醛在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下反應,
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;Y為O或S;並且Z為鹵素,該方法包括使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲或硫脲與原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為OH、O-R”或S-R”,其中R”為烷基,或與氰基乙醛二烷基縮醛在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下反應,
在一些實施方式中,在該方法中,該氰基醯基衍生物為氰基乙酸、硫代氰基乙酸、氰基乙酸烷基酯或硫代氰基乙酸烷基酯。
在一些實施方式中,在該方法中,該氰基乙醛二烷基縮醛為氰基乙醛二甲基縮醛、氰基乙醛二乙基縮醛、氰基乙醛二丙基縮醛或氰基乙醛二丁基縮醛。
在一些實施方式中,用於製備具有式(I)之化合物之方法包括以下步驟:(i)在氰基乙酸的存在下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應;以及(ii)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向該反應混合物中添加鹼,
其中步驟(i)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,用於製備具有式(I)之化合物之方法包括以下步驟:(i)在氰基乙酸的存在下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,(ii)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向該反應混合物中添加鹼,
(iii)在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使該具有式(II)之化合物與鹵化劑反應,
其中步驟(i)、(ii)和(iii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,用於製備具有式(I)之化合物之方法包括以下步驟:(i)在具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為O-R”或S-R”,其中R”為烷基)之氰基醯基衍生物存在下,使具有式RNH(C=Y)NH2(其中R為烷基或烷基芳基)之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應;(ii)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向該反應混合物中添加鹼,
其中步驟(i)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,用於製備具有式(I)之化合物之方法包括以下步驟:
(i)在具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為O-R”或S-R”,其中R”為烷基)之氰基醯基衍生物的存在下,使具有式RNH(CY)NH2(其中R為烷基或烷基芳基)之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應;(ii)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向該反應混合物中添加鹼,
(iii)在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使該具有式(II)之化合物與鹵化劑反應,
其中步驟(i)、(ii)和(iii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,在該方法中,步驟(i),或步驟(ii),或步驟(iii),或步驟(i)和(ii),或步驟(ii)和(iii),或步驟(i)和(iii),或步驟(i)、(ii)和(iii)在合適的溶劑之存在下進行。在一些實施方式中,進行上述步驟的合適的溶劑係相同的。
在一些實施方式中,在該方法中,該合適的溶劑為二甲基甲醯胺、乙腈二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮或二甲基乙醯胺。
在一些實施方式中,在該方法中,步驟(i)和(ii)在分開的鍋中進行。在一些實施方式中,在該方法中,步驟(i)和(ii)在同一鍋中進行而(iii)在分開的鍋中進行。在一些實施方式中,在該方法中,步驟(i)和(ii)在一鍋中進行。在一些實施方式中,在該方法中,步驟(i)、(ii)和(iii)在一鍋中進行。
在一些實施方式中,在該方法中,該鹼為DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽或金屬醇鹽。在一些實施方式中,在該方法中,在將該鹼添加到反應混合物中之前,將該鹼溶解在至少一種合適的溶劑中。
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:(i)在氰基乙酸的存在下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,以形成具有式(V)之化合物,
(iia)在足以獲得具有式(IV)之化合物的條件下,向步驟(i)之反應混合物中添加鹼,
(iib)在足以獲得該具有式(II)之化合物的條件下,加熱步驟(ii)中獲得的產物,
(iii)在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使該具有式(II)之化合物與鹵化劑反應,
其中步驟(i)、(iia)和(iib)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基乙酸的存在下反應,以形成具有式(IX)之化合物,
(ib)使該具有式(IX)之化合物與具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲反應,以形成具有式(V)之化合物,
(V);(iia)在足以獲得具有式(IV)之化合物的條件下,向步驟(ia)之反應混合物中添加鹼,
(iib)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,加熱步驟(iia)中獲得的產物,
(iii)在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使該具有式(II)之化合物與鹵化劑反應,
其中步驟(ia)、(ib)、(iia)和(iib)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:
(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基乙酸的存在下反應,以形成具有式(IX)之化合物,
(ib)使該具有式(IX)之化合物與具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲反應,其中R為烷基或烷基芳基,以形成具有式(V)之化合物,
(ic)在足以獲得該具有式(VI)之化合物的條件下,加熱步驟(ia)中獲得的產物,
(ii)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向步驟(ib)之反應混合物中添加鹼,
(iii)在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使該具有式(II)之化合物與鹵化劑反應,
其中步驟(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:(ia)在氰基乙酸的存在下,使具有式RNH(CO)NH2(其中R為烷基或烷基芳基)之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,以形成具有式(V)之化合物,
(ib)在足以獲得具有式(VI)之化合物的條件下,加熱步驟(ia)中獲得的產物,
(ii)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向步驟(ib)之反應混合物中添加鹼,
(II);以及(iii)在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使該具有式(II)之化合物與鹵化劑反應,
其中步驟(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,在該方法中,該脫羧步驟(ib)、(ic)、(iia)或(iib)在無溶劑(neat)情況下進行或在第二合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,在該方法中,該第二合適的溶劑為環丁碸。
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:(ia)使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為O-R”或S-R”,其中R”為烷基,以獲得具有式(Va)或(Vb)之化合物,
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為O-R”或S-R”,其中R”為烷基,以獲得具有式(IXa)或(IXb)之化合物,
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:(ia)使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為O-R”或S-R”,其中R”為烷基,以獲得具有式(Va)或(Vb)之化合物,
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:
(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為O-R”或S-R”,其中R”為烷基,以獲得具有式(IXa)或(IXb)之化合物,
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:(i)在具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為O-R”或S-R”,其中R”為烷基)之氰基醯基衍生物的存在下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,以獲得具有式(Va)或(Vb)之化合物,
(iib)將步驟(iia)之產物酸水解為相應的酸,以形成具有式(IV)之化合物,
(iic)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,加熱步驟(iib)中獲得的產物,
(iii)在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使該具有式(II)之化合物與鹵化劑反應,
其中步驟(i)、(iia)、(iib)和(iic)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為O-R”或S-R”,其中R”為烷基,以獲得具有式(IXa)或(IXb)之化合物,
在一些實施方式中,在該方法中,該脫羧步驟(ic)、(id)、(iib)或(iic)在無溶劑情況下進行或在第二合適的溶劑之存在下進行。在一些實施方式中,在該方法中,該第二合適的溶劑為環丁碸。
在一些實施方式中,用於製備具有式(I)之化合物之方法包括以下步驟:(i)在氰基乙醛二烷基縮醛的存在下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應;以及(ii)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向該反應混合物中添加鹼,
其中步驟(i)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,用於製備具有式(I)之化合物之方法包括以下步驟:(i)在氰基乙醛二烷基縮醛的存在下,使具有式RNH(C=S)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應;(ii)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向該反應混合物中添加鹼,
(iii)在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使該具有式(II)之化合物與鹵化劑反應,
其中步驟(i)、(ii)和(iii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,該方法包括:(i)在氰基乙醛二烷基縮醛的存在下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,以形成具有式(V)之化合物;
(iia)在足以獲得具有式(IV)之化合物的條件下,向步驟(i)之反應混合物中添加鹼,
(iib)在足以獲得該具有式(II)之化合物的條件下,加熱步驟(ii)中獲得的產物,
(iii)在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使該具有式(II)之化合物與鹵化劑反應,
其中步驟(i)、(iia)和(iib)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:(ia)在氰基乙酸的存在下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,以形成具有式(V)之化合物,
(ib)在足以獲得具有式(VI)之化合物的條件下,加熱步驟(ia)中獲得的產物,
(ii)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向步驟(ib)之反應混合物中添加鹼,
(iii)在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使該具有式(II)之化合物與鹵化劑反應,
其中步驟(ia)、(ib)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,在該方法中,該脫羧步驟(ib)或(iib)在無溶劑情況下進行或在第二合適的溶劑之存在下進行。在一些實施方式中,在該方法中,該第二合適的溶劑為環丁碸。
與鹼反應。
在一些實施方式中,用於製備具有式(I)之化合物之方法包括以下步驟:(ia)使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,以獲得具有以下結構之化合物:
(ib)在足以形成具有式(VIII)化合物的條件下,使該具有式(VII)化合物與鹵乙腈反應:
(ii)在足以獲得該具有式(III)之化合物的條件下,向該反應混合物中添加鹼,其中步驟(ia)、(ib)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,在該方法中,步驟(ia)和(ib)在合適的溶劑之存在下進行。在一些實施方式中,在該方法中,步驟(ii)在合適的溶劑之存在
下進行。在一些實施方式中,在該方法中,步驟(ia)、(ib)和(ii)各自在合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,在該方法中,該合適的溶劑為乙腈二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮或二甲基乙醯胺
在一些實施方式中,在該方法中,步驟(ia)、(ib)和(ii)在一鍋中進行。
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:(ia)在氰基乙酸存在下,在足以獲得具有式(V)之化合物的條件下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,
(ib)在足以獲得具有式(VIII)之化合物的條件下,向步驟(i)之反應混合物中添加鹵化劑,
(ii)在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,向步驟(ia)之反應混合物中添加鹼,其中步驟(ia)、(ib)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:
(ia)在氰基乙酸的存在下,在足以獲得具有式(V)之化合物的條件下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,
(ib)在第三種合適的溶劑的存在下,在足以獲得該具有式(VI)之化合物的條件下,加熱步驟(i)中獲得的產物;
(ic)在足以獲得具有式(VIII)之化合物的條件下,向步驟(ib)之反應混合物中添加鹵化劑,
(ii)在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,向步驟(ib)之反應混合物中添加鹼,其中步驟(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,在該方法中,該合適的溶劑為乙腈二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮或二甲基乙醯胺
在一些實施方式中,在該方法中,步驟(ib)和/或步驟(ii)中使用的合適的溶劑為甲醇、正丁醇或二甘二甲醚。
在一些實施方式中,在該方法中,步驟(ia)、(ib)和(ii)在一鍋中進行;或者步驟(ia)、(ib)、(ic)在一鍋中進行,而步驟(ii)在分開的鍋中進行。
在一些實施方式中,在該方法中,該鹼為1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽或金屬醇鹽。
在一些實施方式中,在該方法中,該鹵化步驟(iii)按一個步驟進行。在一些實施方式中,在該方法中,該一步法係直接氟化。在一些實施方式中,在該方法中,該鹵化步驟(iii)按兩個步驟進行。在一些實施方式中,在該方法中,該兩步法係(iiia)氯化、溴化或碘化,隨後(iiib)鹵素交換成氟。
在一些實施方式中,在該方法中,步驟(iiia)或(iiib)中的至少一個在合適的溶劑中進行。
在一些實施方式中,在該方法中,該鹵化劑係氟化劑。在一些實施方式中,在該方法中,該氟化劑為1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯)或氟氣。
在一些實施方式中,在該方法中,氟化步驟在甲酸、氫氟酸、乙酸或其混合物的存在下進行。
在一些實施方式中,在該方法中,R為烷基。在一些實施方式中,在該方法中,R為甲基。在一些實施方式中,在該方法中,在具有式(I)之化合物中,X1、X2、X4和X5各自為H且X3為烷基。在一些實施方式中,在該方法中,X1、X2、X4和X5各自為H且X3為甲基。在一些實施方式中,在該方法中,Z為氟。在一些實施方式中,在該方法中,Y為氧。
其中R為烷基或烷基芳基,該方法包括使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲或硫脲與原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為OH、O-R”或S-R”,其中R”為烷基,或與氰基乙醛二烷基縮醛反應。
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:(i)在氰基乙酸的存在下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,以形成具有式(V)之化合物,
(ii)在足以獲得具有式(IV)之化合物的條件下,向步驟(i)之反應混合物中添加鹼,
(iia)在足以獲得該具有式(II)之化合物的條件下,加熱步驟(ii)獲得的產物,其中步驟(i)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基乙酸的存在下反應,以形成具有式(IX)之化合物,
(ib)使該具有式(IX)之化合物與具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲反應,以形成具有式(V)之化合物,
(iia)在足以獲得具有式(IV)之化合物的條件下,向步驟(ia)之反應混合物中添加鹼,
(iib)在足以獲得該具有式(II)之化合物的條件下,加熱步驟(iia)中獲得的產物,其中步驟(ia)、(ib)、(iia)和(iib)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基乙酸的存在下反應,以形成具有式(IX)之化合物,
(ib)使具有式(IX)之化合物與具有式RNH(C=S)NH2之烷基脲反應形成具有式(V)之化合物,
(ic)在足以獲得該具有式(VI)之化合物的條件下,加熱步驟(ia)中獲得的產物,
(ii)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向步驟(ib)之反應混合物中添加鹼,其中步驟(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:(ia)在氰基乙酸的存在下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,以形成具有式(V)之化合物,
(ib)在足以獲得具有式(VI)之化合物的條件下,加熱步驟(ia)中獲得的產物,
(ii)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向步驟(ib)之反應混合物中添加鹼,其中步驟(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,在該方法中,該脫羧步驟(ib)、(ic)、(iia)或(iib)在無溶劑情況下進行或在第二合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,在該方法中,該第二合適的溶劑為環丁碸。
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:(ia)在具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為O-R”或S-R”,其中R”為烷基)之氰基醯基衍生物的存在下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,以獲得具有式(Va)或(Vb)之化合物,
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為O-R”或S-R”,其中R”為烷基,以獲得具有式(IXa)或(IXb)之化合物,
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:(ia)在具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為O-R”或S-R”,其中R”為烷基)之氰基醯基衍生物的存在下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,以獲得具有式(Va)或(Vb)之化合物,
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為O-R”或S-R”,其中R”為烷基,以獲得具有式(IXa)或(IXb)之化合物,
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:(i)在具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為O-R”或S-R”,其中R”為烷基)之氰基醯基衍生物的存在下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,以獲得具有式(Va)或(Vb)之化合物,
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為O-R”或S-R”,其中R”為烷基,以獲得具有式(IXa)或(IXb)之化合物,
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:(ia)在足以獲得以下式(VII)之化合物的條件下,使具有式RNH(C=YY=)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應:
(ib)在足以形成具有式(V)之化合物的條件下,使具有式(VII)之化合物與氰基乙酸反應:
(iia)在足以獲得具有式(IV)之化合物的條件下,向該反應混合物中添加鹼:
(iib)在無溶劑情況下或在第二合適的溶劑的存在下,在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,加熱步驟(iii)中獲得的產物,其中步驟(ia)、(ib)、(iia)和(iib)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,在該方法中,該脫羧步驟(ic)、(id)、(iib)或(iic)在無溶劑情況下進行或在第二合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,在該方法中,該第二合適的溶劑為環丁碸。在一些實施方式中,在該方法中,該合適的溶劑為二甲基甲醯胺、乙腈二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮或二甲基乙醯胺。在一些實施方式中,在該方法中,該鹼為DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽或金屬醇鹽。
在一些實施方式中,在該方法中,該方法中的每個步驟在分開的鍋中進行。在一些實施方式中,在該方法中,該方法在一鍋中進行。
在一些實施方式中,在該方法中,R為甲基。
其中R為烷基或烷基芳基,該方法包括根據本發明之方法製備具有式(II)之化合物。
其中R為烷基或烷基芳基,該方法包括(a)根據本發明之方法製備具有式(II)之化合物;以及(b)在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使具有式(II)之化合物與鹵化劑反應。
該方法包括根據本發明之方法製備具有式(II)之化合物,其中R1為甲基。
其中R為烷基或烷基芳基,包括本發明的形成具有式(II)之化合物之方法,並且還包括在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,向反應混合物中添加鹵化劑。
在一些實施方式中,在該方法中,該鹵化步驟按一個步驟進行。在一些實施方式中,在該方法中,該一步法為直接氟化。在一些實施方式中,在該方法中,該鹵化步驟按兩個步驟進行。在一些實施方式中,在該方法中,該兩步法為氯化、溴化或碘化,隨後鹵素交換成氟。
在一些實施方式中,在該方法中,該等步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。
在一些實施方式中,在該方法中,該鹵化劑為氟化劑。在一些實施方式中,在該方法中,該氟化劑為1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯)或氟氣。在一些實施方式中,在該方法中,該氟化步驟在甲酸、氫氟酸、乙酸或其混合物的存在下進行。
該方法包括(a)根據本發明之方法製備具有式(III)之化合物,其中R1為甲基。
該方法包括根據本發明之方法製備具有式(III)之化合物。
其中R為烷基或烷基芳基;以及Y為O或S,該方法包括使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲或硫脲與原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為OH、O-R”或S-R”,其中R”為烷基,或與氰基乙醛二烷基縮醛反應。
在一些實施方式中,該方法包括在氰基乙酸的存在下,使具有式RNH(C=Y)NH2(其中R為烷基或烷基芳基)之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,以形成具有式(V)之化合物,其中該反應在至少一種合適的溶劑的存在下或在無溶劑情況下進行。
在一些實施方式中,該方法包括在氰基乙酸的存在下,使具有式RNH(C=Y)NH2(其中R為烷基或烷基芳基)之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,以形成具有式(V)之化合物。
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基乙酸的存在下反應,以形成具有式(IX)之化合物,
(ib)使該具有式(IX)之化合物與具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲反應,以形成具有式(V)之化合物,其中步驟(ia)和(ib)的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為O-R”或S-R”,其中R”為烷基,以獲得具有式(IXa)或(IXb)之化合物,
在一些實施方式中,該方法包括以下步驟:(ia)使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為O-R”或S-R”,其中R”為烷基,以獲得具有式(Va)或(Vb)之化合物,
其中該反應在至少一種合適的溶劑的存在下或在無溶劑情況下進行。
其中R為烷基或烷基芳基;以及Y為S或O,包括本發明的形成具有式(II)之化合物之方法,並且還包括在足以獲得具有式(IV)之化合物的條件下,向反應混合物中添加鹼。
在一些實施方式中,在該方法中,該鹼為氯化銨、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽或金屬醇鹽
該方法包括(a)根據本發明之方法製備具有式(IV)之化合物,其中R1為甲基。
該方法包括根據本發明之方法製備具有式(IV)之化合物。
該方法包括(a)根據本發明之方法製備具有式(V)之化合物,其中R1為甲基。
該方法包括根據本發明之方法製備具有式(III)之化合物。
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
在一些實施方式中,在該方法中,該鹼之pKa小於或等於10.5。在一些實施方式中,在該方法中,該鹼為三級胺。在一些實施方式中,在該方法中,該反應為單相反應。在一些實施方式中,在該方法中,該反應在存在溶劑的情況下進行。在一些實施方式中,在該方法中,該溶劑為環戊基甲基醚(CPME)或甲基四氫呋喃。
在一些實施方式中,在該方法中,該反應為多相反應。
在一些實施方式中,該溶劑和鹼之組合由單相系統組成。在一些實施方式中,該溶劑和鹼之組合由多相系統組成。
在一些實施方式中,在該方法中,該反應在至少兩種溶劑的存在下進行。在一些實施方式中,在該方法中,該溶劑為水和環戊基甲基醚(CPME)或甲基四氫呋喃之一。
在一些實施方式中,在該方法中,該鹼為溴化四己基銨或溴化四丁基銨。
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;Y為O或S;並且Z為鹵素。
其中R為烷基或烷基芳基;
X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;Y為O或S;並且Z為鹵素。
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、
鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;Y為O或S;並且Z為鹵素,該方法包括使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲或硫脲與原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為OH、O-R”或S-R”,其中R”為烷基,或與氰基乙醛二烷基縮醛在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下反應,
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、
鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;Y為O或S;並且Z為鹵素,該方法包括使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲或硫脲與原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為OH、O-R”或S-R”,其中R”為烷基,或與氰基乙醛二烷基縮醛在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下反應,
在一些實施方式中,在該方法中,該氰基醯基衍生物為氰基乙酸、硫代氰基乙酸、氰基乙酸烷基酯或硫代氰基乙酸烷基酯。
在一些實施方式中,在該方法中,該氰基乙醛二烷基縮醛為氰基乙醛二甲基縮醛、氰基乙醛二乙基縮醛、氰基乙醛二丙基縮醛或氰基乙醛二丁基縮醛。
在一些實施方式中,該氰基醯基衍生物為HOC(O)CH2CN。
在一些實施方式中,該氰基醯基衍生物為R”SC(O)CH2CN或R”OC(O)CH2CN。
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、
鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;Y為O或S;並且Z為鹵素,該方法包括使具有式RNH(C=Y)NH2,之烷基脲或硫脲與原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為OH、O-R”或S-R”,其中R”為烷基,或與氰基乙醛二烷基縮醛在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下反應,
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、
鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;Y為O或S;並且Z為鹵素,該方法包括使具有式RNH(C=Y)NH2,之烷基脲或硫脲與原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為OH、O-R”或S-R”,其中R”為烷基,或與氰基乙醛二烷基縮醛在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下反應,
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;Y為O或S;並且Z為鹵素,
該方法包括以下步驟:(i)在氰基乙酸的存在下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,以獲得具有式(V)之化合物;
(iia)在足以獲得具有式(IV)之化合物的條件下,向步驟(i)之反應混合物中添加鹼,
(iib)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,將步驟(iia)中獲得的產物轉化為化合物(II),
(iii)在足夠條件下將化合物(II)鹵化以獲得化合物(III),
(III);以及(iv)使該具有式(III)之化合物與具有以下結構之化合物在足以獲得該具有式(I)之化合物的條件下反應:
其中Y1為鹵素、咪唑或。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。
在一些實施方式中,環化反應在脫羧反應之前進行。在一些實施方式中,化合物(II)可藉由將化合物(V)環化以形成化合物(IV),隨後進行脫羧反應以獲得(II)而獲得。在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(IV)之化合物的轉化需要熱量。在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(IV)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,該加熱或回流發生至少30分鐘。在一些實施方式中,由化合物(IV)形成具有式(II)之化合物的脫羧反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,該合適的溶劑為沸騰溫度高於200℃之溶劑。例如,該溶劑為環丁碸。在一些實施方式中,當該合適的溶劑之沸點小於200℃時,該反應在鹼或酸的存在下並且視需要在相轉移催化劑諸如四丁基溴化銨(TBAB)的存在下進行。沸點小於200℃且適合該反應的溶劑可為但不
限於二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
鹼可為但不限於有機鹼和無機鹼。
在一些實施方式中,該鹼為DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽或金屬醇鹽。在一些實施方式中,該酸為氯化銨、TsOH、MsOH或其任何組合。
在鹼的存在下,適用於將(IV)脫羧為(II)的條件為:1)NH4Cl,DMF,在145℃下;2)DBU,DMF,在130℃下;3)DMF,DABCO,110℃-140℃;4)DMA,DABCO 130℃;5)DMSO,DABCO 95℃;6)DMSO,DBU 130℃;或者7)H2SO4 130℃。
在一些實施方式中,步驟(i)在25℃-50℃的溫度下進行。
在一些實施方式中,步驟(i)和(iia)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。步驟(i)的合適的溶劑包括但不限於DMF、DMA、MCB、丁醇、MeOH、Ac2O或無溶劑(原甲酸三烷基酯作為溶劑)。步驟(ii)的合適的溶劑包括但不限於MeTHF/EtOH。
在一些實施方式中,步驟(i)和(iia)可以為一步式反應。
在一些實施方式中,步驟(i)、(iia)和(iib)可以為一步式反應。在一些實施方式中,步驟(i)、(iia)、(iib)和(iii)可以為一步式反應。
在一些實施方式中,化合物(V)的環化反應產生(IV)或(IVa)或(IV)和(IVa)的混合物。
在一些實施方式中,在(IV)的脫羧反應以獲得(II)的過程中水解(IVa)以獲得(IV)。
在一些實施方式中,該方法還包括在(IV)的脫羧反應以獲得(II)之前,水解(IVa)以獲得(IV)。在一些實施方式中,在進行下一步之前,分離得
到的具有式(II)和/或(III)的中間體化合物。在一些實施方式中,在進行下一步之前,分離得到的具有式(IV)和/或(V)的中間體化合物。在一些實施方式中,在進行下一步之前,不分離得到的具有式(IV)和/或(V)的中間體化合物。
在一些實施方式中,環化為閉環以獲得烷基胞嘧啶。
在一些實施方式中,烷基脲與原甲酸三烷基酯的反應在合適的溶劑中進行。
在一些實施方式中,由(V)形成具有式(IV)之化合物的環化反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,該合適的溶劑包括極性溶劑或極性非質子溶劑或極性質子溶劑。
溶劑包括但不限於THF、甲醇、二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
在一些實施方式中,該方法在不分離每種中間體的情況下在一鍋中進行。在一些實施方式中,該方法在多鍋中進行,分離一種或多種中間體。
在一些實施方式中,在環化步驟中將合適的溶劑與鹼一起添加。溶劑包括但不限於二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或其組合。
在一些實施方式中,用於獲得化合物(V)之反應在溶劑的存在下進行。在一些實施方式中,用於獲得化合物(V)之反應在不存在溶劑的情況下進行。
在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑。在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑(形成具有式(V)之化合物),並且將不同的溶劑添加到環化步驟中(形成具有式(IV)之化合物)。
在一些實施方式中,該原甲酸三烷基酯為原甲酸三甲酯。在一些實施方式中,當該原甲酸三烷基酯在反應中用作活性試劑時,它也可以用作溶劑(無溶劑反應(neat reaction))。
在一些實施方式中,除去在與原甲酸三烷基酯反應期間獲得的醇。在一些實施方式中,在反應期間不除去與原甲酸三烷基酯反應期間獲得的醇。在一些實施方式中,在隨後的反應之前不除去與原甲酸三烷基酯反應期間獲得的醇。
在一些實施方式中,具有式(IV)或(V)之化合物的脫羧係自發的。在一些實施方式中,脫羧係在鹼性條件下。
在一些實施方式中,氰基乙酸/原甲酸三烷基酯/烷基脲之比率為1:1:1至1:1.65:1。
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、
鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;Y為O或S;並且Z為鹵素,該方法包括:(ia)使原甲酸三烷基酯與氰基乙酸反應,以形成化合物(IX),
(ib)使步驟(ia)中獲得之化合物(IX)與具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲反應,以獲得具有式(V)之化合物,
(iia)在足以獲得具有式(IV)之化合物的條件下,向步驟(ib)之反應混合物中添加鹼,
(iib)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,加熱步驟(iia)中獲得的產物,
(iii)在足夠的條件下,鹵化式(II)之化合物以在足夠的條件下獲得具有式(III)之化合物,
(iv)使該具有式(III)之化合物與具有以下結構之化合物在足以獲得該具有式(I)之化合物的條件下反應:
其中Y1為鹵素、咪唑或。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。
在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。
在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;並且Z為鹵素,該方法包括以下步驟:(ia)使原甲酸三烷基酯與氰基乙酸反應,以形成化合物(IX),
(ib)使具有式(IX)之化合物與具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲反應,以獲得(V)之化合物,
(ic)在足以獲得具有式(VI)之化合物的條件下,加熱步驟(ib)獲得的產物,
(ii)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向步驟(ic)之反應混合物中添加鹼,
(iii)在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使該具有式(II)之化合物與鹵化劑反應,
(iv)使該具有式(III)之化合物與具有以下結構之化合物在足以獲得該具有式(I)之化合物的條件下反應:
其中Y1為鹵素、咪唑或。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、
鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;並且Z為鹵素,該方法包括以下步驟:(ia)在氰基乙酸的存在下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,以獲得化合物(V),
(ib)在足以獲得具有式(VI)之化合物的條件下,加熱步驟(ia)獲得的產物,
(ii)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向步驟(ib)之反應混合物中添加鹼,
(iii)在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使該具有式(II)之化合物與鹵化劑反應,
(iv)使該具有式(III)之化合物與具有以下結構之化合物在足以獲得該具有式(I)之化合物的條件下反應:
其中Y1為鹵素、咪唑或。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。在以上方法的一些實施方式中,步驟(ia)、(iib)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。在上述方法的一些實施方式中,步驟(ia)、(ib)、(ii)和(iii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在上述方法的一些實施方式中,N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)為合適的溶劑。在一些實施方式中,NMP以與甲基脲1:5之重量比用作合適的溶劑。
在一些實施方式中,步驟(ia)、(iib)和(ii)中的任何一個在80℃下進行。
在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(VI)之化合物的轉化需要熱量。在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(VI)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,該加熱或回流發生至少30分鐘。
在一些實施方式中,化合物(V)形成具有式(VI)之化合物的脫羧反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,用於反應的合適的溶劑可為但不限於二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
鹼可為但不限於有機鹼和無機鹼。在一些實施方式中,該鹼可為但不限於DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽或金屬醇鹽。
在一些實施方式中,在步驟(i)中,氰基乙酸/原甲酸三烷基酯/烷基脲之比率為1:1:1至1:1.65:1。在一些實施方式中,在步驟(i)中,溫度為25℃至50℃。在一些實施方式中,步驟(i)在無溶劑情況下進行。
在一些實施方式中,步驟(ia)在合適的溶劑中在MCB、AC2O、DMF、DMA或甲苯中進行。溶劑與烷基脲之比率為1:3至1:5。
合適的溶劑為二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
在一些實施方式中,步驟(ia)和(ib)可以為一步式反應。
在一些實施方式中,在進行下一步之前,分離得到的具有式(II)或(III)的中間體化合物。在一些實施方式中,在進行下一步之前,分離得到的具有式(V)、(VI)、(II)、(VII)的中間體化合物。在一些實施方式中,在進行下一步之前,不分離得到的具有式(V)、(VI)、(II)、(VII)的中間體化合物。
在氰基乙酸或具有式NCCH2CO2(烷基)之氰基乙酸酯衍生物的存在下烷基脲與原甲酸三烷基酯之反應包括至少三個步驟(a)烷基脲與原甲酸三
烷基酯之縮合,(b)與氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的進一步縮合,和(c)環化(閉環),以獲得烷基胞嘧啶。
在一些實施方式中,烷基脲與原甲酸三烷基酯的反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,由(V)形成具有式(IV)之化合物的環化反應或化合物(V)的脫羧以形成(VI)之反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,該合適的溶劑包括極性溶劑或極性非質子溶劑或極性質子溶劑。
溶劑包括但不限於THF、甲醇、二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺MeTHF或其任何組合。
在一些實施方式中,該方法在不分離每種中間體的情況下在一鍋中進行。在一些實施方式中,該方法在多鍋中進行,分離一種或多種中間體。
在一些實施方式中,在環化步驟中將合適的溶劑與鹼一起添加。溶劑包括但不限於二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或其組合。還有MeTHF/EtOH。
在一些實施方式中,用於獲得化合物(V)之反應在溶劑的存在下進行。在一些實施方式中,用於獲得化合物(V)之反應在不存在溶劑的情況下進行。在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑。在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑(形成具有式(V)之化合物),並且將不同的溶劑添加到環化步驟中(形成具有式(IV)之化合物)。在一些實施方式中,當原甲酸三烷基酯在反應中用作活性試劑時,它也可以起到溶劑的作用。原甲酸三烷基酯為有時還用作溶劑的試劑(無溶劑反應)。反應過程中會產生甲醇或乙醇,且有時會除去乙醇。
在一些實施方式中,具有式(IV)或(V)之化合物的脫羧係自發的。在一些實施方式中,脫羧係在鹼性條件下。
在一些實施方式中,氰基乙酸/原甲酸三烷基酯/烷基脲之比率為1:1:1至1:1.65:1。
在一些實施方式中,在反應環化反應以形成(IV)的過程中,還獲得了化合物(IVa)和/或(Va)。在一些實施方式中,該方法還包括在(V)的環化步驟以獲得(IV)之前,水解(Va)以獲得(V)。在一些實施方式中,該方法還包括(Va)的環化以獲得(IVa),隨後水解(IVa)成(IV),並且使(IV)脫羧獲得(II)。
在一些實施方式中,該方法還包括在(IV)之脫羧步驟以獲得(II)之前,水解(IVa)以獲得(IV)。
在一些實施方式中,根據本發明獲得具有式(V)之化合物與具有式(VI)之化合物的混合物。在一些實施方式中,化合物(V)和/或(VI)各自為順式和反式異構物之混合物。
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、
鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;並且Z為鹵素,該方法包括:(ia)在具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為O-R”或S-R”,其中R”為烷基)之氰基醯基衍生物的存在下,在足以獲得具有式(Va)之化合物的條件下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲或硫脲與原甲酸三烷基酯進行反應,
(ib)水解步驟(ia)的脲基丙烯酸烷基酯產物,以獲得具有式(V)之化合物:
(iia)在足以獲得具有式(IV)之化合物的條件下,向步驟(ib)之反應混合物中添加鹼,
(iia)在無溶劑情況下或在第二合適的溶劑的存在下,在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,加熱步驟(iia)中獲得的產物,
(iii)在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使該具有式(II)之化合物與鹵化劑反應,
(iv)使該具有式(III)之化合物與具有以下結構之化合物在足以獲得該具有式(I)之化合物的條件下反應:
其中Y1為鹵素、咪唑或。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。在以上方
法的一些實施方式中,其中步驟(ia)和(ib)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。在以上方法的一些實施方式中,其中步驟(ia)、(ib)、(iia)和(iib)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;並且Z為鹵素,(ia)使原甲酸三烷基酯與具有式R’(CO)CH2CN(其中R’為O-R”,其中R”為烷基)之氰基乙酸酯衍生物反應,以形成具有式(IXa)之化合物
(ib)在足以獲得具有式(Va)之化合物的條件下,使步驟(ia)中獲得的具有式(IXa)之化合物與具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲反應,
(ic)水解步驟(ib)的脲基丙烯酸烷基酯產物,以獲得具有式(V)之化合物:
(iia)在足以獲得具有式(IV)之化合物的條件下,向步驟(ic)之反應混合物中添加鹼,
(iib)在無溶劑情況下或在第二合適的溶劑的存在下,在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,加熱步驟(iia)中獲得的產物,
(iii)在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使該具有式(II)之化合物與鹵化劑反應,
(iv)使該具有式(III)之化合物與具有以下結構之化合物在足以獲得該具有式(I)之化合物的條件下反應:
其中Y1為鹵素、咪唑或。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。在以上方法的一些實施方式中,其中步驟(ia)、(ib)、(ic)、(iia)和(iib)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。在以上方法的一些實施方式中,其中步驟(ia)、(ib)、(ic)、(iia)、(iib)和(iii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,形成(IXa)的條件為比率為1:1.5或1:1.6的氰基乙酸烷基酯/原甲酸三烷基酯。在一些實施方式中,形成(IXa)的條件為在90℃-95℃下在沒有溶劑的情況下比率為1:1.5或1:1.6的氰基乙酸烷基酯/原甲酸三烷基酯。
然後藉由在加熱至75℃-82℃時以1.3的比率添加烷基脲形成(Va)。形成(Va)的條件為溶劑:DMF、無溶劑、MeCN、DMA、二甲苯、MeTHF(與烷基脲重量比為1:3至1:6)。在一些實施方式中,反應溫度為65℃至100℃。
原甲酸烷基酯/氰基乙酸酯衍生物/烷基脲之間之比率為1:1:1或1.5:1:1.5或1.5:1:1或1:1.5:1或1.1:1:1或1.3:1:1。
水解(Va)為(V)的條件為:溶劑:DMA、DMF、DMSO、MeCN,重量比為1:5至1:10。鹼LiCl 2-3當量DABCO 0.5-1當量,溫度80度-90度。或在25度下32%的二和HCl。
在一些實施方式中,具有式(IV)之化合物向具有式(II)之化合物的轉化需要加熱。在一些實施方式中,具有式(IV)之化合物向具有式(II)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(IV)之化合物的轉化需要熱量。在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(IV)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,該加熱或回流發生至少30分鐘。
在一些實施方式中,由化合物(IV)形成具有式(II)化合物的步驟中的脫羧反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,該合適的溶劑為沸騰溫度高於200℃之溶劑。沸點高於200℃之溶劑為環丁碸。在一些實施方式中,當合適的溶劑之沸點小於200℃時,該反應在鹼或酸的存在下並且視需要在相轉移催化劑諸如四丁基溴化銨的存在下進行。沸點小於200℃並且適合該反應的溶劑可為但不限於二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
鹼可為但不限於有機鹼和無機鹼。在一些實施方式中,該鹼為DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽或金屬醇鹽。酸可為但不限於氯化銨、4-甲苯磺酸(TsOH)或甲烷磺酸(MsOH)。
在一些實施方式中,步驟(ii)和(iii)可以為一步式反應。在一些實施方式中,步驟(iii)為按一個步驟進行的步驟。在一些實施方式中,步驟(iii)為至少兩個步驟。
在一些實施方式中,化合物(V)的環化反應產生(IVa)或(IV)或(IVa)和(IV)的混合物。在一些實施方式中,該方法還包括在(IV)的脫羧反應以獲得(II)之前,水解(IVa)以獲得(IV)。在一些實施方式中,該方法還包括在(V)的環化反應以獲得(IV)之前,水解(Va)以獲得(V)。在一些實施方式中,在進行下一步之前,分離得到的具有式(II)或(III)的中間體化合物。在一些實施方式中,在進行下一步之前,分離得到的具有式(IV)或(V)的中間體化合物。在一些實施方式中,在進行下一步之前,不分離得到的具有式(IV)或(V)的中間體化合物。
在具有式NCCH2CO2(烷基)之氰基乙酸酯衍生物的存在下烷基脲和原甲酸三烷基酯之反應包括至少三個步驟(a)烷基脲和原甲酸三烷基酯之縮合,(b)與氰基乙酸酯衍生物的進一步縮合,和(c)環化(閉環),以獲得烷基胞嘧啶。
在一些實施方式中,烷基脲與原甲酸三烷基酯的反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,由(V)形成具有式(IV)之化合物的環化反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,該合適的溶劑包括極性溶劑或極性非質子溶劑或極性質子溶劑。溶劑包括但不限於THF、甲醇、二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
在一些實施方式中,該方法在不分離每種中間體的情況下在一鍋中進行。在一些實施方式中,該方法在多鍋中進行,分離一種或多種中間體。
在一些實施方式中,在環化步驟中將合適的溶劑與鹼一起添加。溶劑包括但不限於二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或其組合。
在一些實施方式中,用於獲得化合物(V)之反應在溶劑的存在下進行。在一些實施方式中,用於獲得化合物(V)之反應在不存在溶劑的情況下進行。在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑。在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑(形成具有式(V)之化合物),並且將不同的溶劑添加到環化步驟中(形成具有式(IV)之化合物)。
在一些實施方式中,當原甲酸三烷基酯在反應中用作活性試劑時,它也可以起到溶劑的作用。
該化合物原甲酸三烷基酯為有時還用作溶劑的試劑(無溶劑反應)。反應過程中會產生甲醇或乙醇,且有時會除去乙醇。
在一些實施方式中,具有式(IV)或(V)之化合物的脫羧係自發的。在一些實施方式中,脫羧係在鹼性條件下。
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;並且Z為鹵素,(ia)在具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為O-R”,其中R”為烷基)之氰基醯基衍生物的存在下,在足以獲得具有式(Va)之化合物的條件下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,
(ib)水解步驟(ia)的脲基丙烯酸烷基酯產物,以獲得具有式(V)之化合物:
(ic)在足以獲得具有式(VI)之化合物的條件下,加熱步驟(ib)獲得的產物,
(ii)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向步驟(ic)之反應混合物中添加鹼,
(iii)在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使該具有式(II)之化合物與鹵化劑反應,
(iv)使該具有式(III)之化合物與具有以下結構之化合物在足以獲得該具有式(I)之化合物的條件下反應:
其中Y1為鹵素、咪唑或。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式
中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。在一些實施方式中,其中步驟(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。在一些實施方式中,其中步驟(ia)、(ib)、(ic)、(ii)和(iii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;並且Z為鹵素,
(ia)使原甲酸三烷基酯與具有式R’(CO)CH2CN(其中R’為O-R”,其中R”為烷基)之氰基乙酸酯衍生物反應,以形成化合物(IXa)
(IXa);(ib)在足以獲得具有式(Va)之化合物的條件下,使化合物(IXa)與具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲反應,
(ic)水解步驟(ib)的脲基丙烯酸烷基酯產物,以獲得具有式(V)之化合物:
(id)在足以獲得具有式(VI)之化合物的條件下,加熱步驟(ic)獲得的產物,
(ii)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向步驟(ic)之反應混合物中添加鹼,
(iii)在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使該具有式(II)之化合物與鹵化劑反應,
(iv)使該具有式(III)之化合物與具有以下結構之化合物在足以獲得該具有式(I)之化合物的條件下反應:
其中Y1為鹵素、咪唑或。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。在以上方法的一些實施方式中,其中步驟(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。在以上方法的一些實施方式中,其中步驟(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ii)和(iii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(VI)之化合物的轉化需要熱量。在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(VI)之化合物的轉化需要回流。
在一些實施方式中,當用於反應的合適的溶劑可為但不限於二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
鹼可為但不限於有機鹼和無機鹼。在一些實施方式中,該鹼為DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽或金屬醇鹽。
在一些實施方式中,該合適的溶劑為甲醇。
在一些實施方式中,步驟(ii)和(iii)可以為一步式反應。
在一些實施方式中,該方法包括在(V)進行脫羧反應以獲得(VI)之前,水解(Va)以獲得(V)。
在一些實施方式中,該合適的溶劑包括極性溶劑或極性非質子溶劑或極性質子溶劑。溶劑包括但不限於THF、甲醇、二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
在一些實施方式中,該方法在不分離每種中間體的情況下在一鍋中進行。在一些實施方式中,該方法在多鍋中進行,分離一種或多種中間體。
在一些實施方式中,在環化步驟中將合適的溶劑與鹼一起添加。溶劑包括但不限於二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或其組合。
在一些實施方式中,用於獲得化合物(V)之反應在溶劑的存在下進行。在一些實施方式中,用於獲得化合物(v)之反應在不存在溶劑的情況下進行。
在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑。在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑(形成具有式(V)之化合物),並且將不同的溶劑添加到環化步驟中(形成具有式(I)之化合物)。
在一些實施方式中,當原甲酸三烷基酯在反應中用作活性試劑時,它也可以起到溶劑的作用。該化合物原甲酸三烷基酯為有時還用作溶劑的試劑(無溶劑反應)。反應過程中會產生甲醇或乙醇,且有時會除去乙醇。
在一些實施方式中,具有式(IV)或(V)之化合物的脫羧係自發的。在一些實施方式中,脫羧係在鹼性條件下。在一些實施方式中,該方法還包括在(V)之脫羧步驟獲得(VI)之前,水解(Va)以獲得(V)。
在一些實施方式中,根據本發明之方法獲得之化合物(V)為與化合物(VI)的混合物。在一些實施方式中,化合物(V)和/或(VI)為順式和反式異構物之混合物。
在一些實施方式中,在中性、酸性或鹼性條件下進行烷基酯(Va)的水解以形成(V)。
在一些實施方式中,該酯與鹵素金屬鹽(例如DMF中的LiCl或DMF/水中的LiCL)在極性(質子、非質子)溶劑(諸如二甲基亞碸(DMSO)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺或乙腈)的存在下反應。
在一些實施方式中,溶劑與水混合。
基本條件包括但不限於氫氧化鈉、DMF、NaOH。其他基本條件包括DABCO/DMF、DABCO/DMA、DABCO/MeCN。
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;Y為O或S;並且Z為鹵素,該方法包括在具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為S-R”,其中R”為烷基)之氰基醯基衍生物的存在下,在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲或硫脲與原甲酸三烷基酯反應,
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;Y為O或S;並且Z為鹵素,
該方法包括在具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為S-R”,其中R”為烷基)之氰基醯基衍生物的存在下,在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲或硫脲與原甲酸三烷基酯反應,
在一些實施方式中,以上方法包括環化和脫羧。在一些實施方式中,環化在脫羧之前進行。在一些實施方式中,脫羧在環化之前進行。在一些實施方式中,藉由將化合物(V)環化以形成化合物(IV),隨後脫羧以獲得(II)而獲得化合物(II)。在一些實施方式中,藉由將化合物(V)脫羧以形成化合物(VI),隨後環化以獲得(II)而獲得化合物(II)
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;Y為O或S;並且Z為鹵素,該方法包括以下步驟:(ia)在具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為是S-R”,其中R”為烷基)之氰基醯基衍生物的存在下,在足以獲得具有式(XII)之化合物的條件下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,
(iia)在足以獲得具有式(IVb)之化合物的條件下,向步驟(ia)之反應混合物中添加鹼,
(iib)將步驟(iia)的硫酯產物進行酸水解,以獲得具有式(IV)之化合物:
(iic)在足以獲得該具有式(II)之化合物的條件下,加熱步驟(iib)中獲得的產物,
(iii)在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使該具有式(II)之化合物與鹵化劑反應,
(iv)使該具有式(III)之化合物與具有以下結構之化合物在足以獲得該具有式(I)之化合物的條件下反應:
其中Y1為鹵素、咪唑或。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。在一些實施方式中,步驟(ia)、(iia)、(iib)和(iic)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。在一些實施方式中,步驟(ia)、(iia)、(iib)、(iic)和(iii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在上述方法的一些實施方式中,水解發生在環化之前。
在一些實施方式中,具有式(Vb)之化合物向具有式(IVb)之化合物的轉化需要熱量。在一些實施方式中,具有式(Vb)之化合物向具有式(IVb)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,具有式(IVb)之化合物向具有式(IV)之化合物的轉化需要熱量。在一些實施方式中,具有式(IVb)之化合物向具有式(V)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,具有式(IV)之化合物向具有式(II)之化合物的轉化需要加熱。在一些實施方式中,具有式(IV)之化合物向具有式(II)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,該加熱或回流發生至少30分鐘。
在一些實施方式中,步驟(iic)中的由化合物(IV)形成具有式(II)之化合物的脫羧反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,該合適的溶劑為沸騰溫度高於200℃之溶劑。沸點高於200℃之溶劑為環丁碸。在一些實施方式中,當合適的溶劑之沸點小於200℃時,反應在鹼或酸的存在下並且視需要在相轉移催化劑諸如溴化四丁基銨的存在下進行。沸點小於200℃並且適合該反應
的溶劑可為但不限於二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
鹼可為但不限於有機鹼和無機鹼。
在一些實施方式中,該鹼為DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽或金屬醇鹽。
在一些實施方式中,該合適的溶劑為甲醇。
在一些實施方式中,化合物(Vb)的環化反應產生(IVb)或(IV)或(IVb)和(IV)的混合物。在一些實施方式中,該方法還包括在(V)的環化反應以獲得(IV)之前,水解(Vb)以獲得(V)。在一些實施方式中,該方法還包括在(IV)的脫羧反應以獲得(II)之前,水解(IVa)以獲得(IV)。在一些實施方式中,在進行下一步之前,分離得到的具有式(II)或(III)的中間體化合物。在一些實施方式中,在進行下一步之前,分離得到的具有式(IV)、(IVb)或(Vb)的中間體化合物。在一些實施方式中,在進行下一步之前,不分離得到的具有式(IV)、(IVb)或(Vb)的中間體化合物。
在氰基乙酸或具有式NCCH2CO2(烷基)之氰基乙酸酯的存在下烷基脲與原甲酸三烷基酯之反應包括至少三個步驟(a)烷基脲與原甲酸三烷基酯之縮合,(b)與氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的進一步縮合,和(c)環化(閉環),以獲得烷基胞嘧啶。
在一些實施方式中,烷基脲與原甲酸三烷基酯的反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,由(Vb)形成具有式(IVb)之化合物的環化反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,化合物(IV)脫羧以形成(II)在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,該合適的溶劑包括極性溶劑或極性非質子
溶劑或極性質子溶劑。溶劑包括但不限於THF、甲醇、二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
在一些實施方式中,該方法在不分離每種中間體的情況下在一鍋中進行。在一些實施方式中,該方法在多鍋中進行,分離一種或多種中間體。
在一些實施方式中,在環化步驟中將合適的溶劑與鹼一起添加。溶劑包括但不限於二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或其組合。
在一些實施方式中,用於獲得化合物(Vb)之反應在溶劑的存在下進行。在一些實施方式中,用於獲得化合物(Vb)之反應在不存在溶劑的情況下進行。在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑。在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑(形成具有式(Vb)之化合物),並且將不同的溶劑添加到環化步驟中(形成具有式(IVb)之化合物)。在一些實施方式中,當原甲酸三烷基酯在反應中用作活性試劑時,它也可以起到溶劑的作用。
在一些實施方式中,在添加溶劑之前,將反應中產生的醇從反應中除去。該化合物原甲酸三烷基酯為有時還用作溶劑的試劑(無溶劑反應)。反應過程中會產生甲醇或乙醇,且有時會除去乙醇。
在一些實施方式中,具有式(IVb)或(Vb)之化合物的脫羧係自發的。在一些實施方式中,脫羧係在鹼性條件下。
在一些實施方式中,步驟(iib)中硫酯的水解在三氟甲磺酸銀鹽的存在下進行。在一些實施方式中,步驟(iib)中硫酯的水解在70℃的THF/水中進行。
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;Y為O或S;並且Z為鹵素,該方法包括:ia)使原甲酸三烷基酯與具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為S-R”,其中R”為烷基)之氰基醯基衍生物反應,以形成化合物(IXb)
(ib)使化合物(IXb)與具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲反應,以獲得具有式(Vb)之化合物,
(iia)在足以獲得具有式(IVb)之化合物的條件下,向步驟(ib)之反應混合物中添加鹼,
(iib)將步驟(iia)的硫酯產物進行酸水解,以獲得具有式(IV)之化合物:
(iic)在足以獲得該具有式(II)之化合物的條件下,加熱步驟(iib)中獲得的產物,
(iii)在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,鹵化化合物(II)
(iv)使該具有式(III)之化合物與具有以下結構之化合物在足以獲得該具有式(I)之化合物的條件下反應:
其中Y1為鹵素、咪唑或。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。在一些實施方式中,步驟(ia)、(ib)、(iia)、(iib)和(iic)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。在一些實施方式中,步驟(ia)、(ib)、(iia)、(iib)、(iic)和(iii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,步驟(iib)的水解在步驟(iia)的環化之前進行。在上述方法的一些實施方式中,水解發生在環化之前。
在一些實施方式中,具有式(Vb)之化合物向具有式(IVb)之化合物的轉化需要熱量。在一些實施方式中,具有式(Vb)之化合物向具有式(IVb)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,具有式(IVb)之化合物向具有式
(IV)之化合物的轉化需要熱量。在一些實施方式中,具有式(IVb)之化合物向具有式(IV)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,該加熱或回流發生至少30分鐘。
在一些實施方式中,步驟(iic)中的由化合物(IV)形成具有式(II)之化合物的脫羧反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,該合適的溶劑為沸騰溫度高於200℃之溶劑。沸點高於200℃之溶劑為環丁碸。在一些實施方式中,當合適的溶劑之沸點小於200℃時,反應在鹼的存在下進行。在一些實施方式中,當反應的合適的溶劑可為但不限於二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
鹼可為但不限於有機鹼和無機鹼。
在一些實施方式中,該鹼為DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽或金屬醇鹽。
在一些實施方式中,該合適的溶劑為甲醇。
在一些實施方式中,化合物(Vb)的環化反應產生(IVa)或(IV)或(IVa)和(IV)的混合物。
在一些實施方式中,該方法包括在(IV)的脫羧反應以獲得(II)之前,水解(IVb)以獲得(IV)。在一些實施方式中,該方法還包括在(IV)的脫羧反應以獲得(II)之前,水解(IVa)以獲得(IV)。在一些實施方式中,在進行下一步之前,分離得到的具有式(II)或(III)的中間體化合物。
在一些實施方式中,在進行下一步之前,分離得到的具有式(IV)、(IVb)或(Vb)的中間體化合物。在一些實施方式中,在進行下一步之前,不分離得到的具有式(IV)、(IVb)或(Vb)的中間體化合物。
在氰基乙酸或具有式NCCH2C(O)(S-烷基)之氰基乙酸酯衍生物的存在下烷基脲與原甲酸三烷基酯之反應包括至少三個步驟(a)烷基脲與原甲酸三烷基酯之縮合,(b)與氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的進一步縮合,和(c)環化(閉環),以獲得烷基胞嘧啶。
在一些實施方式中,烷基脲與原甲酸三烷基酯的反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,由(Vb)形成具有式(IVb)之化合物的環化反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,化合物(IV)脫羧以形成(II)在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,該合適的溶劑包括極性溶劑或極性非質子溶劑或極性質子溶劑。溶劑包括但不限於THF、甲醇、二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
在一些實施方式中,該方法在不分離每種中間體的情況下在一鍋中進行。在一些實施方式中,該方法在多鍋中進行,分離一種或多種中間體。
在一些實施方式中,在環化步驟中將合適的溶劑與鹼一起添加。溶劑包括但不限於二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或其組合。
在一些實施方式中,用於獲得化合物(Vb)之反應在溶劑的存在下進行。在一些實施方式中,用於獲得化合物(Vb)之反應在不存在溶劑的情況下進行。在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑。在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑(形成具有式(Vb)之化合物),並且將不同的溶劑添加到環化步驟中(形成具有式(IVb)之化合物)。在一些實施方式中,當原甲酸三烷基酯在反應中用作活性試劑時,它也可以起到溶劑的作用。原甲酸三烷基酯為有時還用作溶劑的試劑(無溶劑反應)。反應過程中會產生甲醇或乙醇,且有時會除去乙醇。在一些實施方式中,在添加溶劑之前,將反應中產生的醇從反應中除去。
在一些實施方式中,具有式(IV)或(Vb)之化合物的脫羧係自發的。在一些實施方式中,脫羧係在鹼性條件下。
在一些實施方式中,步驟(iib)中硫酯的水解在三氟甲磺酸銀鹽的存在下進行。在一些實施方式中,步驟(iib)中硫酯的水解在70℃的THF/水中進行。
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;Y為O或S;並且Z為鹵素,(ia)使原甲酸三烷基酯與具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為S-R”,其中R”為烷基)之氰基醯基衍生物反應,以形成化合物(IXb),
(ib)在足以獲得(Vb)的條件下,使化合物(IXb)與具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲反應,
(ic)將步驟(ib)的硫酯產物進行酸水解,以獲得具有式(V)之化合物:
(id)在足以獲得具有式(VI)之化合物的條件下,加熱步驟(ic)獲得的產物,
(iia)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向步驟(id)之反應混合物中添加鹼,
(iii)在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使該具有式(II)之化合物與鹵化劑反應,
(iv)使該具有式(III)之化合物與具有以下結構之化合物在足以獲得該具有式(I)之化合物的條件下反應:
其中Y1為鹵素、咪唑或。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。在一些實施方式中,步驟(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。在一些實施方式中,步驟(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ii)和(iii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,步驟(ii)可以在步驟(id)之前進行。在上述方法的一些實施方式中,水解發生在環化之前。
在一些實施方式中,具有式(VI)之化合物向具有式(II)之化合物的轉化需要加熱。在一些實施方式中,具有式(VI)之化合物向具有式(II)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(VI)之化合物的轉化需要熱量。在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(VI)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,該加熱或回流發生至少30分鐘。
在一些實施方式中,步驟(id)中的由化合物(V)形成具有式(VI)之化合物的脫羧反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,該合適的溶劑為沸騰溫度高於200℃之溶劑。沸點高於200℃之溶劑為環丁碸。在一些實施方式中,當合適的溶劑之沸點小於200℃時,反應在鹼的存在下進行。在一些實施方式中,當用於反應的合適的溶劑可為但不限於二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
鹼可為但不限於有機鹼和無機鹼。
在一些實施方式中,該鹼為DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽或金屬醇鹽。
在一些實施方式中,該合適的溶劑為甲醇。
在一些實施方式中,在進行下一步之前,分離得到的具有式(II)或(III)的中間體化合物。在一些實施方式中,在進行下一步之前,分離得到的具有式(VI)、(V)或(Vb)的中間體化合物。在一些實施方式中,在進行下一步之前,不分離得到的具有式(VI)、(V)或(Vb)的中間體化合物。
在氰基乙酸或具有式NCCH2C(O)(S-烷基)之氰基乙酸酯衍生物的存在下烷基脲與原甲酸三烷基酯之反應包括至少三個步驟(a)烷基脲與原甲酸三烷基酯之縮合,(b)與氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的進一步縮合,和(c)環化(閉環),以獲得烷基胞嘧啶。
在一些實施方式中,烷基脲與原甲酸三烷基酯的反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,由(VI)形成具有式(II)之化合物的環化反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,化合物(V)脫羧以形成(VI)在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,該合適的溶劑包括極性溶劑或極性非質子溶劑或極性質子溶劑。溶劑包括但不限於THF、甲醇、二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
在一些實施方式中,該方法在不分離每種中間體的情況下在一鍋中進行。在一些實施方式中,該方法在多鍋中進行,分離一種或多種中間體。
在一些實施方式中,在環化步驟中將合適的溶劑與鹼一起添加。溶劑包括但不限於二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或其組合。
在一些實施方式中,用於獲得化合物(Vb)之反應在溶劑的存在下進行。在一些實施方式中,用於獲得化合物(Vb)之反應在不存在溶劑的情況下進行。在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑。在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑(形成具有式(Vb)之化合物),並且將不同的溶劑添加到環化步驟中(形成具有式(II)之化合物)。
在一些實施方式中,當原甲酸三烷基酯在反應中用作活性試劑時,它也可以起到溶劑的作用。
在一些實施方式中,在添加溶劑之前,將反應中產生的醇從反應中除去。
在一些實施方式中,具有式(V)或(Vb)之化合物的脫羧係自發的。在一些實施方式中,脫羧係在鹼性條件下。
在一些實施方式中,步驟(ic)中硫酯的水解在三氟甲磺酸銀鹽的存在下進行。在一些實施方式中,步驟(ic)中硫酯的水解在70℃的THF/水中進行。
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、醯基鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;並且Z為鹵素,該方法包括以下步驟:(ia)在具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為S-R”,其中R”為烷基)之氰基醯基衍生物的存在下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,以形成化合物(Vb),
(Vb);(ib)將步驟(ia)的硫酯產物(Vb)進行酸水解,以獲得具有式(V)之化合物,
(ic)在足以獲得具有式(VI)之化合物的條件下,加熱步驟(ib)獲得的產物,
(ii)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向步驟(ic)之反應混合物中添加鹼,
(iii)在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使該具有式(II)之化合物與鹵化劑反應,
(iv)使該具有式(III)之化合物與具有以下結構之化合物在足以獲得該具有式(I)之化合物的條件下反應:
其中Y1為鹵素、咪唑或。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。在一些實施方式中,步驟(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。在一些實施方式中,步驟(ia)、(ib)、(iv)、(ii)和(iii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。
在一些實施方式中,步驟(ic)可以在步驟(ib)之前進行。在上述方法的一些實施方式中,水解發生在環化之前。
在一些實施方式中,具有式(VI)之化合物向具有式(II)之化合物的轉化需要加熱。在一些實施方式中,具有式(VI)之化合物向具有式(II)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(VI)之化合物的轉化需要熱量。在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(VI)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,該加熱或回流發生至少30分鐘。
在一些實施方式中,步驟(ic)中的由化合物(V)形成具有式(VI)之化合物的脫羧反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,該合適的溶劑為沸騰溫度高於200℃之溶劑。沸點高於200℃之溶劑為環丁碸。在一些實施方式中,當合適的溶劑之沸點小於200℃時,反應在鹼的存在下進行。在一些實施方式中,當反應的合適的溶劑可為但不限於二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
鹼可為但不限於有機鹼和無機鹼。
在一些實施方式中,該鹼為DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽或金屬醇鹽。
在一些實施方式中,該合適的溶劑為甲醇。
在一些實施方式中,該方法還包括在(V)的脫羧反應以獲得(VI)之前,水解(Vb)以獲得(V)。在一些實施方式中,在進行下一步之前,分離得到的具有式(II)或(III)的中間體化合物。在一些實施方式中,在進行下一步之前,分離得到的具有式(V)或(VI)的中間體化合物。在一些實施方式中,在進行下一步之前,不分離得到的具有式(V)或(VI)的中間體化合物。
在氰基乙酸或NCCH2C(O)(S-烷基)之氰基乙酸酯衍生物的存在下烷基脲和原甲酸三烷基酯之反應包括至少三個步驟(a)烷基脲和原甲酸三烷基酯之縮合,(b)與氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的進一步縮合,和(c)環化(閉環),以獲得烷基胞嘧啶。
在一些實施方式中,烷基脲與原甲酸三烷基酯的反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,由(VI)形成具有式(II)之化合物的環化反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,化合物(V)脫羧以形成(VI)在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,該合適的溶劑包括極性溶劑或極性非質子溶
劑或極性質子溶劑。溶劑包括但不限於THF、甲醇、二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
在一些實施方式中,該方法在不分離每種中間體的情況下在一鍋中進行。在一些實施方式中,該方法在多鍋中進行,分離一種或多種中間體。
在一些實施方式中,在環化步驟中將合適的溶劑與鹼一起添加。溶劑包括但不限於二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或其組合。
在一些實施方式中,用於獲得化合物(V)之反應在溶劑的存在下進行。在一些實施方式中,用於獲得化合物(V)之反應在不存在溶劑的情況下進行。
在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑。在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑(形成具有式(Vb)之化合物),並且將不同的溶劑添加到環化步驟中(形成具有式(II)之化合物)。在一些實施方式中,當原甲酸三烷基酯在反應中用作活性試劑時,它也可以起到溶劑的作用。
在一些實施方式中,在添加溶劑之前,從反應中除去醇。該化合物原甲酸三烷基酯為有時還用作溶劑的試劑(無溶劑反應)。反應過程中會產生甲醇或乙醇,且有時會除去乙醇。
在一些實施方式中,具有式(V)之化合物的脫羧係自發的。在一些實施方式中,該脫羧係在鹼性條件下。
在一些實施方式中,步驟(ib)中硫酯的水解在三氟甲磺酸銀鹽的存在下進行。在一些實施方式中,步驟(ib)中硫酯的水解在THF/水中在70℃下進行。
在一些實施方式中,用於獲得化合物II的反應為一鍋反應。
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;Y為O或S;並且Z為鹵素,該方法包括在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲或硫脲與具有式R’C(O)CH2CN的氰基醯基化合物的縮醛或縮酮衍生物反應,
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;Y為O或S;並且Z為鹵素,該方法包括在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲或硫脲與具有式R’C(O)CH2CN的氰基醯基化合物的縮醛或縮酮衍生物反應
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;Y為O或S;並且Z為鹵素,該方法包括在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲或硫脲與氰基乙醛二烷基縮醛反應,
在一些實施方式中,該方法還包括其中將化合物(II)鹵化以獲得化合物(III)的步驟。
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;Y為O或S;並且Z為鹵素,該方法包括在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲或硫脲與氰基乙醛二烷基縮醛反應,
適用於使用烷基脲和氰基乙醛二烷基縮醛形成化合物(II)的條件為:起始材料之間之比率為1:1,在回流丁醇時使用鹼NaOBu 1當量,或在室溫下使用tBuOH中的tBuOK 1.1當量,然後加熱到110度進行環化。DBU 1當量也可以用於環化。
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
鹵素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3;Y為O或S;並且Z為鹵素,該方法包括:(i)使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與氰基乙醛二烷基縮醛反應,並在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向反應混合物中添加鹼,
(ii)在足以獲得具有式(III)之化合物的條件下,使具有式(II)之化合物與鹵化劑反應,
(iii)使該具有式(III)之化合物與具有以下結構之化合物在足以獲得該具有式(I)之化合物的條件下反應:
其中Y1為鹵素、咪唑或。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。在一些實施方式中,步驟(i)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。其中步驟(i)、(ii)和(iii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,具有式(IV)之化合物向具有式(II)之化合物的轉化需要加熱。在一些實施方式中,具有式(IV)之化合物向具有式(II)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,該加熱或回流發生至少30分鐘。
在一些實施方式中,該合適的溶劑為甲醇。
在一些實施方式中,在進行下一步之前,分離得到的具有式(II)或(III)的中間體化合物。
在氰基乙酸或具有式NCCH2CO2(烷基)之氰基乙酸酯的存在下烷基脲與原甲酸三烷基酯之反應包括至少三個步驟(a)烷基脲與原甲酸三烷基酯之縮合,(b)與氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的進一步縮合,和(c)環化(閉環),以獲得烷基胞嘧啶。
在一些實施方式中,烷基脲與原甲酸三烷基酯的反應在合適的溶劑中進行。
在一些實施方式中,環化反應以形成具有式(IV)之化合物或化合物(IV)脫羧以形成(II)在合適的溶劑中進行。
在一些實施方式中,該合適的溶劑包括極性溶劑或極性非質子溶劑或極性質子溶劑。溶劑包括但不限於THF、甲醇、二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
在一些實施方式中,該方法在不分離每種中間體的情況下在一鍋中進行。在一些實施方式中,該方法在多鍋中進行,分離一種或多種中間體。
在一些實施方式中,在環化步驟中將合適的溶劑與鹼一起添加。溶劑包括但不限於二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或其組合。
在一些實施方式中,用於獲得化合物(IV)之反應在溶劑的存在下進行。在一些實施方式中,用於獲得化合物(IV)之反應在不存在溶劑的情況下進行。
在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑。
在一些實施方式中,氰基醯基化合物的縮醛或縮酮衍生物具有結構(烷基-O)2CHCH2CN。
該方法包括使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲或硫脲與具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為OH、O-R”或S-R”,其中R”為烷基)之氰基醯基衍生物反應,或與氰基乙醛二烷基縮醛在足以獲得具有式(V)之化合物的條件下反應。
本發明提供一種用於製備具有式(V)之化合物之方法,該方法包括在足以獲得具有式(V)之化合物的條件下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲或硫脲與具有式R’C(O)CH2CN的氰基醯基化合物的縮醛或縮酮衍生物反應。
該方法包括在足以獲得具有式(V)之化合物的條件下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲或硫脲與具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為OH)之氰基醯基衍生物反應。
該方法包括在氰基乙酸的存在下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,以獲得化合物(V)。
該方法包括(ia)在具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為O-R”,其中R”為烷基)之氰基醯基衍生物的存在下,在足以獲得具有式(Va)之化合物的條件下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,
(ib)水解步驟(i)的脲基丙烯酸烷基酯產物,以獲得具有式(V)之化合物:
(ia)使原甲酸三烷基酯與具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為O-R”,其中R”為烷基)之氰基乙酸酯衍生物反應,以形成化合物(IXa),
(ib)在足以獲得具有式(Va)之化合物的條件下,使化合物(IXa)與具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲反應,
(ic)將步驟(ib)的脲基丙烯酸烷基酯產物進行酸水解,以獲得具有式(V)之化合物。
本發明提供一種用於製備具有式(V)之化合物之方法:
(ia)在具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為O-R”,其中R”為烷基)之氰基乙酸酯衍生物的存在下,在足以獲得具有式(Va)之化合物的條件下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,
(ib)將步驟(i)的脲基丙烯酸烷基酯產物進行酸水解,以獲得具有式(V)之化合物。
其中R為烷基或烷基芳基;
(ia)使原甲酸三烷基酯與具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為O-R”,其中R”為烷基)之氰基乙酸酯衍生物反應,以形成化合物(IXa)
(ib)在足以獲得具有式(Va)之化合物的條件下,使化合物(IXa)與具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲反應,
(iv)水解步驟(ib)的脲基丙烯酸烷基酯產物,以獲得具有式(V)之化合物。
在一些實施方式中,在中性、酸性或鹼性條件下進行烷基酯(Va)的水解以形成(V)。
在一些實施方式中,該酯與鹵素金屬鹽(例如DMF中的LiCl或DMF/水中的LiCL)在極性(質子、非質子)溶劑(諸如二甲基亞碸(DMSO)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺或乙腈)的存在下反應。
在一些實施方式中,溶劑與水混合。
基本條件包括但不限於氫氧化鈉、DMF、NaOH。其他基本條件包括DABCO/DMF、DABCO/DMA、DABCO/MeCN。
在一些實施方式中,用於獲得化合物(V)之反應為一鍋反應。
(ib)水解步驟(i)之產物,以獲得具有式(V)之化合物。
其中R為烷基或烷基芳基;該方法包括以下步驟:
(ia)使原甲酸三烷基酯與具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為S-R”,其中R”為烷基)之氰基醯基衍生物反應,或與氰基乙醛二烷基縮醛反應,以形成化合物(IX),
(ib)使化合物(IXb)與具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲反應,以獲得(Vb),
(ic)水解步驟(ib)之產物,以獲得具有式(V)之化合物。
該方法包括在足以獲得具有式(V)之化合物的條件下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲或硫脲與具有式R’C(O)CH2CN(其中R為H)之氰基醯基化合物的縮醛或縮酮衍生物。
在一些實施方式中,具有式R’C(O)CH2CN的氰基醯基化合物的縮醛衍生物為氰基乙醛二烷基縮醛。
該方法包括在足以獲得具有式(V)之化合物的條件下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲或硫脲與氰基乙醛二烷基縮醛反應。
本發明提供一種用於製備具有式(II)之化合物之方法:
Y為O或S,該方法包括使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲或硫脲與具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為OH、O-R”或S-R”,其中R”為烷基)之氰基醯基衍生物反應,或與氰基乙醛二烷基縮醛在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下反應。
在任何所揭露方法的一些實施方式中,用於獲得化合物(II)之反應為一鍋反應。
其中R為烷基或烷基芳基,該方法包括在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲或硫脲與具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為OH)之氰基醯基化合物反應。
其中R為烷基或烷基芳基;以及Y為O或S,該方法包括以下步驟:(i)在具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為OH)之氰基醯基化合物的存在下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,以獲得化合物(V);
(iia)在足以獲得具有式(IV)之化合物的條件下,向步驟(ii)之反應混合物中添加鹼,
(iib)在足以獲得該具有式(II)之化合物的條件下,加熱步驟(ib)中獲得的產物。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。在一些實施方式中,步驟(ia)、(iia)和(iib)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,化合物(Va)也在步驟(i)中產生,並且化合物(IVa)也在步驟(iia)中產生。
在一些實施方式中,由(IV)形成具有式(II)之化合物的脫羧反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,該合適的溶劑為沸騰溫度高於200℃之溶劑。沸點高於200℃之溶劑為環丁碸。在一些實施方式中,當合適的溶劑之沸點小於200℃時,反應在鹼的存在下進行。在一些實施方式中,當反應的合適的溶劑可為但不限於二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
鹼可為但不限於有機鹼和無機鹼。
在一些實施方式中,該鹼為DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽或金屬醇鹽。
在一些實施方式中,該合適的溶劑為甲醇。
其中R為烷基或烷基芳基;並且Y為O或S,該方法包括:(ia)使原甲酸三烷基酯與氰基乙酸反應,以形成化合物(IX),
(ib)使化合物(IX)與具有式RNH(C=O)NH2之烷基脲反應,以獲得(V),
(iia)在足以獲得具有式(IV)之化合物的條件下,向步驟(ii)之反應混合物中添加鹼,
(iib)在無溶劑情況下或在第二合適的溶劑的存在下,在足以獲得該具有式(II)之化合物的條件下,加熱步驟(iia)中獲得的產物。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。在一些實施方式中,步驟(ia)、(ib)、(iia)和(iib)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。在一些實施方式中,步驟(ia)和(ib)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(IV)之化合物的轉化需要熱量。在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(IV)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,該加熱或回流發生至少30分鐘。
在一些實施方式中,由化合物(IV)形成具有式(II)之化合物的脫羧反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,該合適的溶劑為沸騰溫度高於200℃之溶劑。沸點高於200℃之溶劑為環丁碸。在一些實施方式中,當合適的溶劑之沸點小於200℃時,反應在鹼或酸的存在下並且視需要在相轉移催化劑諸如溴化四丁基銨的存在下進行。沸點小於200℃並且適合該反應的溶劑
可為但不限於二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
鹼可為但不限於有機鹼和無機鹼。
在一些實施方式中,該鹼為DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽或金屬醇鹽。酸可為但不限於氯化銨、4-甲苯磺酸(TsOH)或甲烷磺酸(MsOH)。
在一些實施方式中,該合適的溶劑為甲醇。
在一些實施方式中,在進行下一步之前,分離得到的具有式(IV)或(V)的中間體化合物。在一些實施方式中,在進行下一步之前,不分離得到的具有式(IV)或(V)的中間體化合物。
在氰基乙酸或具有式NCCH2CO2(烷基)之氰基乙酸酯衍生物的存在下烷基脲與原甲酸三烷基酯之反應包括至少三個步驟(a)烷基脲與原甲酸三烷基酯之縮合,(b)與氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的進一步縮合,和(c)環化(閉環),以獲得烷基胞嘧啶。
在一些實施方式中,烷基脲與原甲酸三烷基酯的反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,由(V)形成具有式(IV)之化合物的環化反應或化合物(V)的脫羧以形成(VI)之反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,該合適的溶劑包括極性溶劑或極性非質子溶劑或極性質子溶劑。溶劑包括但不限於THF、甲醇、二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
在一些實施方式中,該方法在不分離每種中間體的情況下在一鍋中進行。在一些實施方式中,該方法在多鍋中進行,分離一種或多種中間體。
在一些實施方式中,在環化步驟中將合適的溶劑與鹼一起添加。溶劑包括但不限於二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或其組合。
在一些實施方式中,用於獲得化合物(V)之反應在溶劑的存在下進行。在一些實施方式中,用於獲得化合物(V)之反應在不存在溶劑的情況下進行。在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑。在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑(形成具有式(V)之化合物),並且將不同的溶劑添加到環化步驟中(形成具有式(IV)之化合物)。在一些實施方式中,當原甲酸三烷基酯在反應中用作活性試劑時,它也可以起到溶劑的作用。
在一些實施方式中,在添加溶劑之前,從反應中除去醇。該化合物原甲酸三烷基酯為有時還用作溶劑的試劑(無溶劑反應)。反應過程中會產生甲醇或乙醇,且有時會除去乙醇。
在一些實施方式中,具有式(IV)之化合物的脫羧係自發的。在一些實施方式中,脫羧係在鹼性條件下。
在一些實施方式中,其中在該方法中,在環化之前,將化合物IV3-4個產物轉化為1-2個產物。這還不清楚。
其中R為烷基或烷基芳基;並且Y為O或S,
該方法包括以下步驟:(ia)使原甲酸三烷基酯與氰基乙酸反應,以形成化合物(IX),
(ib)使化合物(IX)與具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲反應,以獲得(V)
(ic)在足以獲得具有式(VI)之化合物的條件下,加熱步驟(ii)獲得的產物,
(ii)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向步驟(iii)之反應混合物中添加鹼。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。在一些實施方式中,步驟(ia)、(ib)和(ic)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。在一些實施方式中,步驟(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
其中R為烷基或烷基芳基;並且Y為O或S,該方法包括以下步驟:(ia)在氰基乙酸的存在下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,以獲得化合物(V),
(ib)在足以獲得具有式(VI)之化合物的條件下,加熱步驟(ia)獲得的產物,
(iv)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向步驟(ib)之反應混合物中添加鹼。
在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(VI)之化合物的轉化需要熱量。在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(VI)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(IV)之化合物的轉化需要熱量。在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(IV)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,該加熱或回流發生至少30分鐘。
在一些實施方式中,由化合物(IV)形成具有式(II)之化合物的脫羧反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,由化合物(V)形成具有式(VI)之化合物的脫羧反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,當反應的合適的溶劑可為但不限於二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
鹼可為但不限於有機鹼和無機鹼。
在一些實施方式中,該鹼為DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽或金屬醇鹽。
在一些實施方式中,該合適的溶劑為甲醇。
在一些實施方式中,在進行下一步之前,分離得到的具有式(V)或(VI)的中間體化合物。在一些實施方式中,在進行下一步之前,不分離得到的具有式(V)或(VI)的中間體化合物。
在氰基乙酸或具有式R’C(O)CH2CN的氰基乙酸酯衍生物的存在下烷基脲與原甲酸三烷基酯之反應包括至少三個步驟(a)烷基脲與原甲酸三烷基酯之縮合,(b)與氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的進一步縮合,和(c)環化(閉環),以獲得烷基胞嘧啶。
在一些實施方式中,烷基脲與原甲酸三烷基酯的反應在合適的溶劑中進行。
在一些實施方式中,由(VI)形成具有式(II)之化合物的環化反應或化合物(V)脫羧以形成(VI)在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,該合適的溶劑包括極性溶劑或極性非質子溶劑或極性質子溶劑。溶劑包括但不限於THF、甲醇、二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
在一些實施方式中,該方法在不分離每種中間體的情況下在一鍋中進行。在一些實施方式中,該方法在多鍋中進行,分離一種或多種中間體。
在一些實施方式中,在環化步驟中將合適的溶劑與鹼一起添加。溶劑包括但不限於二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或其組合。
在一些實施方式中,用於獲得化合物(V)之反應在溶劑的存在下進行。在一些實施方式中,用於獲得化合物(V)之反應在不存在溶劑的情況下進行。在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑。
在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑(形成具有式(V)之化合物),並且將不同的溶劑添加到環化步驟中(形成具有式(VI)之化合物)。在一些實施方式中,當原甲酸三烷基酯在反應中用作活性試劑時,它也可以起到溶劑的作用。
在一些實施方式中,在添加溶劑之前,從反應中除去醇。該化合物原甲酸三烷基酯為有時還用作溶劑的試劑(無溶劑反應)。反應過程中會產生甲醇或乙醇,且有時會除去乙醇。
在一些實施方式中,具有式(V)之化合物的脫羧係自發的。在一些實施方式中,脫羧係在鹼性條件下。
其中R為烷基或烷基芳基;並且Y為O或S,該方法包括:(ia)在足以獲得具有式(Va)之化合物的條件下,在具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為O-R”,其中R”為烷基)之氰基醯基衍生物的存在下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,
(ib)水解步驟(ia)的脲基丙烯酸烷基酯產物,以獲得具有式(V)之化合物:
(iia)在足以獲得具有式(IV)之化合物的條件下,向步驟(ib)之反應混合物中添加鹼,
(iib)在無溶劑情況下或在第二合適的溶劑的存在下,在足以獲得該具有式(II)之化合物的條件下,加熱步驟(iia)中獲得的產物。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。在一些實施方式中,步驟(ia)和(ib)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。在一些實施方式中,步驟(ia)、(ib)、(iia)和(iib)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
其中R為烷基或烷基芳基;並且Y為O或S,(ia)使原甲酸三烷基酯與具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為O-R”,其中R”為烷基)之氰基乙酸酯衍生物反應,以形成化合物(IXa),
(ib)在足以獲得具有式(Va)之化合物的條件下,使化合物(IXa)與具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲反應,
(ic)水解步驟(ib)的脲基丙烯酸烷基酯產物,以獲得具有式(V)之化合物:
(iia)在足以獲得具有式(IV)之化合物的條件下,向步驟(ic)之反應混合物中添加鹼,
(iib)在足以獲得該具有式(II)之化合物的條件下,加熱步驟(iia)中獲得的產物。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。在一些實施方式中,步驟(ia)、(ib)和(ic)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。在一些實施方式中,步驟(ia)、(ib)、(ic)、(iia)和(iib)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(VI)之化合物的轉化需要熱量。在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(VI)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(IV)之
化合物的轉化需要熱量。在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(IV)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,該加熱或回流發生至少30分鐘。
在一些實施方式中,由化合物(IV)形成具有式(II)之化合物的脫羧反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,該合適的溶劑為沸騰溫度高於200℃之溶劑。沸點高於200℃之溶劑為環丁碸。在一些實施方式中,當合適的溶劑之沸點小於200℃時,反應在鹼或酸的存在下並且視需要在相轉移催化劑諸如溴化四丁基銨的存在下進行。沸點小於200℃並且適合該反應的溶劑可為但不限於二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
鹼可為但不限於有機鹼和無機鹼。
在一些實施方式中,該鹼為DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽或金屬醇鹽。
在一些實施方式中,該合適的溶劑為甲醇。
在一些實施方式中,化合物(V)的環化反應產生(IVa)或(IV)或(IVa)和(IV)的混合物。
在一些實施方式中,該方法還包括在(V)的脫羧反應以獲得(IV)之前,水解(Va)以獲得(V)。在一些實施方式中,該方法還包括在(IV)的脫羧反應以獲得(II)之前,水解(IVa)以獲得(IV)。在一些實施方式中,在進行下一步之前,分離得到的具有式(II)或(III)的中間體化合物。在一些實施方式中,在進行下一步之前,分離得到的具有式(Va)、(V)或(IV)的中間體化合物。在一些實施方式中,在進行下一步之前,不分離得到的具有式(Va)、(V)或(IV)的中間體化合物。
在氰基乙酸或具有式NCCH2CO2(烷基)之氰基乙酸酯的存在下烷基脲與原甲酸三烷基酯之反應包括至少三個步驟(a)烷基脲與原甲酸三烷基酯之縮合,(b)與氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的進一步縮合,和(c)環化(閉環),以獲得烷基胞嘧啶。
在一些實施方式中,烷基脲與原甲酸三烷基酯的反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,由(V)形成具有式(IV)之化合物的環化反應或化合物(IV)脫羧以形成(II)在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,該合適的溶劑包括極性溶劑或極性非質子溶劑或極性質子溶劑。溶劑包括但不限於THF、甲醇、二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
在一些實施方式中,該方法在不分離每種中間體的情況下在一鍋中進行。在一些實施方式中,該方法在多鍋中進行,分離一種或多種中間體。
在一些實施方式中,在環化步驟中將合適的溶劑與鹼一起添加。溶劑包括但不限於二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或其組合。
在一些實施方式中,用於獲得化合物(V)之反應在溶劑的存在下進行。在一些實施方式中,用於獲得化合物(V)之反應在不存在溶劑的情況下進行。在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑。在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑(形成具有式(V)之化合物),並且將不同的溶劑添加到環化步驟中(形成具有式(IV)之化合物)。
在一些實施方式中,當原甲酸三烷基酯在反應中用作活性試劑時,它也可以起到溶劑的作用。
在一些實施方式中,在添加溶劑之前,從反應中除去醇。該化合物原甲酸三烷基酯為有時還用作溶劑的試劑(無溶劑反應)。反應過程中會產生甲醇或乙醇,且有時會除去乙醇。
在一些實施方式中,具有式(IV)之化合物的脫羧係自發的。在一些實施方式中,脫羧係在鹼性條件下。
其中R為烷基或烷基芳基;並且Y為O或S,(ia)在具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為O-R”,其中R”為烷基)之氰基乙酸酯衍生物的存在下,在足以獲得具有式(Va)之化合物的條件下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,
(ib)水解步驟(ia)的脲基丙烯酸烷基酯產物,以獲得具有式(V)之化合物:
(ic)在足以獲得具有式(VI)之化合物的條件下,加熱步驟(ib)獲得的產物,
(ii)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向步驟(ic)之反應混合物中添加鹼。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。在一些實施方式中,步驟(ia)、(ib)和(ic)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。在一些實施方式中,步驟(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
其中R為烷基或烷基芳基;並且
Y為O或S,該方法包括:(ia)使原甲酸三烷基酯與具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為O-R”,其中R”為烷基)之氰基乙酸酯衍生物反應,以形成化合物(IXa),
(ib)在足以獲得具有式(Va)之化合物的條件下,使化合物(IXa)與具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲反應,
(ic)水解步驟(ib)的脲基丙烯酸烷基酯產物,以獲得具有式(V)之化合物:
(id)在足以獲得具有式(VI)之化合物的條件下,加熱步驟(ic)獲得的產物,
(ii)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向步驟(id)之反應混合物中添加鹼。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。在一些實施方式中,步驟(ia)、(ib)、(ic)和(id)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。在一些實施方式中,步驟(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(VI)之化合物的轉化需要熱量。在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(VI)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(IV)之化合物的轉化需要熱量。在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(IV)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,該加熱或回流發生至少30分鐘。
在一些實施方式中,由化合物(V)形成具有式(VI)之化合物的脫羧反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,當反應的合適的溶劑可為但不限於二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
鹼可為但不限於有機鹼和無機鹼。
在一些實施方式中,該鹼為DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽或金屬醇鹽。
在一些實施方式中,該合適的溶劑為甲醇。
在一些實施方式中,該方法還包括在(V)的脫羧反應以獲得(VI)之前,水解(Va)以獲得(V)。在一些實施方式中,在進行下一步之前,分離得到的具有式(II)或(III)的中間體化合物。在一些實施方式中,在進行下一步之
前,分離得到的具有式(Va)、(V)或(VI)的中間體化合物。在一些實施方式中,在進行下一步之前,不分離得到的具有式(IVa)、(V)或(VI)的中間體化合物。
在氰基乙酸或具有式NCCH2CO2(烷基)之氰基乙酸酯的存在下烷基脲與原甲酸三烷基酯之反應包括至少三個步驟(a)烷基脲與原甲酸三烷基酯之縮合,(b)與氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的進一步縮合,和(c)環化(閉環),以獲得烷基胞嘧啶。
在一些實施方式中,烷基脲與原甲酸三烷基酯的反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,由(VI)形成具有式(II)之化合物的環化反應或化合物(V)脫羧以形成(VI)在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,該合適的溶劑包括極性溶劑或極性非質子溶劑或極性質子溶劑。溶劑包括但不限於THF、甲醇、二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
在一些實施方式中,該方法在不分離每種中間體的情況下在一鍋中進行。在一些實施方式中,該方法在多鍋中進行,分離一種或多種中間體。
在一些實施方式中,在環化步驟中將合適的溶劑與鹼一起添加。溶劑包括但不限於二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或其組合。
在一些實施方式中,用於獲得化合物(V)之反應在溶劑的存在下進行。在一些實施方式中,用於獲得化合物(V)之反應在不存在溶劑的情況下進行。在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑。在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑(形成具有式(V)之化合物),並且將不同的溶劑添加到環化步驟中(形成具有式(IV)之化合物)。在一些實施方式中,當原甲酸三烷基酯在反應中用作活性試劑時,它也可以起到溶劑的作用。
在一些實施方式中,在添加溶劑之前,從反應中除去醇。該化合物原甲酸三烷基酯為有時還用作溶劑的試劑(無溶劑反應)。反應過程中會產生甲醇或乙醇,且有時會除去乙醇。
在一些實施方式中,具有式(V)之化合物的脫羧係自發的。在一些實施方式中,脫羧係在鹼性條件下。
在一些實施方式中,在中性、酸性或鹼性條件下進行烷基酯(Va)的水解以形成(V)。
在一些實施方式中,該酯與鹵素金屬鹽(例如DMF中的LiCl或DMF/水中的LiCL)在極性(質子、非質子)溶劑(諸如二甲基亞碸(DMSO)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺或乙腈)的存在下反應。
在一些實施方式中,溶劑與水混合。
基本條件包括但不限於氫氧化鈉、DMF、NaOH。其他基本條件包括DABCO/DMF、DABCO/DMA、DABCO/MeCN。
在一些實施方式中,用於獲得化合物(V)之反應為一鍋反應。
其中R為烷基或烷基芳基;並且Y為O或S,
該方法包括在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲或硫脲與具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為S-R”,其中R”為烷基)之氰基醯基衍生物反應。
其中R為烷基或烷基芳基,該方法包括以下步驟:(ia)在具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為S-R”,其中R”為烷基)之氰基醯基衍生物的存在下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯反應,以獲得化合物(Vb),
(ib)在足以獲得具有式(IVb)之化合物的條件下,向步驟(i)之反應混合物中添加鹼,
(ii)在足以獲得該具有式(II)之化合物的條件下,加熱步驟(ib)中獲得的產物。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。在一些實施方式中,步驟(ia)和(ib)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。在一些實施方式中,步驟(ia)、(ib)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
其中R為烷基或烷基芳基;並且Y為O或S,該方法包括:
(ia)使原甲酸三烷基酯與具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為S-R”,其中R”為烷基)之氰基醯基衍生物反應,
(ib)使化合物(IXb)與具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲反應,以獲得(Vb)
(ic)水解步驟(ii)之產物,以獲得具有式(V)之化合物:
(id)在足以獲得該具有式(IV)之化合物的條件下,加熱步驟(ic)中獲得的產物,
(ii)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,加熱步驟(id)之反應混合物。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。在一些實
施方式中,步驟(ia)、(ib)、(ic)和(id)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。在一些實施方式中,步驟(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,步驟(ic)中硫酯的水解在三氟甲磺酸銀鹽的存在下進行。在一些實施方式中,步驟(ic)中硫酯的水解在70℃的THF/水中進行。
在一些實施方式中,具有式(IV)之化合物向具有式(II)之化合物的轉化需要加熱。在一些實施方式中,具有式(IV)之化合物向具有式(II)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(IV)之化合物的轉化需要熱量。在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(IV)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,該加熱或回流發生至少30分鐘。
在一些實施方式中,由化合物(IV)形成具有式(II)化合物的步驟中的脫羧反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,該合適的溶劑為沸騰溫度高於200℃之溶劑。沸點高於200℃之溶劑為環丁碸。在一些實施方式中,當合適的溶劑之沸點小於200℃時,反應在鹼或酸的存在下並且視需要在相轉移催化劑諸如溴化四丁基銨的存在下進行。沸點小於200℃並且適合該反應的溶劑可為但不限於二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
鹼可為但不限於有機鹼和無機鹼。
在一些實施方式中,該鹼為DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽或金屬醇鹽。酸可為但不限於氯化銨、4-甲苯磺酸(TsOH)或甲烷磺酸(MsOH)。
在一些實施方式中,該合適的溶劑為甲醇。
在一些實施方式中,化合物(V)的環化反應產生(IVa)或(IV)或(IVa)和(IV)的混合物。
在一些實施方式中,該方法包括在(IV)的脫羧反應以獲得(II)之前,水解(Vb)以獲得(V)。在一些實施方式中,在進行下一步之前,分離得到的具有式(Vb)、(V)或(IV)的中間體化合物。在一些實施方式中,在進行下一步之前,不分離得到的具有式(Vb)、(V)或(IV)的中間體化合物。
在氰基乙酸或具有式NCCH2CO2(烷基)之氰基乙酸酯的存在下烷基脲與原甲酸三烷基酯之反應包括至少三個步驟(a)烷基脲與原甲酸三烷基酯之縮合,(b)與氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的進一步縮合,和(c)環化(閉環),以獲得烷基胞嘧啶。
在一些實施方式中,烷基脲與原甲酸三烷基酯的反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,由(V)形成具有式(IV)之化合物的環化反應或化合物(IV)脫羧以形成(II)在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,該合適的溶劑包括極性溶劑或極性非質子溶劑或極性質子溶劑。溶劑包括但不限於THF、甲醇、二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
在一些實施方式中,該方法在不分離每種中間體的情況下在一鍋中進行。在一些實施方式中,該方法在多鍋中進行,分離一種或多種中間體。
在一些實施方式中,在環化步驟中將合適的溶劑與鹼一起添加。溶劑包括但不限於二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或其組合。
在一些實施方式中,用於獲得化合物(V)之反應在溶劑的存在下進行。在一些實施方式中,用於獲得化合物(V)之反應在不存在溶劑的情況下進行。在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑。在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基
衍生物添加溶劑(形成具有式(V)之化合物),並且將不同的溶劑添加到環化步驟中(形成具有式(IV)之化合物)。
在一些實施方式中,當原甲酸三烷基酯在反應中用作活性試劑時,它也可以起到溶劑的作用。
在一些實施方式中,在添加溶劑之前,從反應中除去醇。該化合物原甲酸三烷基酯為有時還用作溶劑的試劑(無溶劑反應)。反應過程中會產生甲醇或乙醇,且有時會除去乙醇。
在一些實施方式中,具有式(IV)之化合物的脫羧係自發的。在一些實施方式中,脫羧係在鹼性條件下。
其中R為烷基或烷基芳基;並且Y為O或S,該方法包括以下步驟:(ia)使原甲酸三烷基酯與具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為S-R”,其中R”為烷基)之氰基醯基衍生物反應,以形成化合物(IXb),
(IXb)
(ic)水解步驟(ib)之產物,以獲得具有式(V)之化合物,
(id)在足以獲得具有式(VI)之化合物的條件下,加熱步驟(ib)獲得的產物,
(ii)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向步驟(ic)之反應混合物中添加鹼。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。在一些實施方式中,步驟(ia)、(ib)、(ic)和(id)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。在一些實施方式中,步驟(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,步驟(ii)中的硫酯的水解在三氟甲磺酸銀鹽的存在下進行。在一些實施方式中,步驟(ii)中的硫酯的水解在THF/水中在70℃下進行。
其中R為烷基或烷基芳基;並且Y為O或S,該方法包括以下步驟:(ia)在具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為S-R”,其中R”為烷基)之氰基醯基衍生物的存在下,使原甲酸三烷基酯與具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲反應,以獲得化合物(Vb),
(ib)在足以獲得具有式(VI)之化合物的條件下,加熱步驟(ia)獲得的產物,
(VI);(ii)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向步驟(ib)之反應混合物中添加鹼。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。在一些實施方式中,步驟(ia)和(ib)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。在一些實施方式中,步驟(ia)、(ib)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在一些實施方式中,化合物(Vb)的水解發生在脫羧之前。
在一些實施方式中,具有式(Vb)之化合物向具有式(VI)之化合物的轉化需要熱量。在一些實施方式中,具有式(Vb)之化合物向具有式(VI)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,該加熱或回流發生至少30分鐘。
在一些實施方式中,由化合物(V)形成具有式(VI)之化合物的脫羧反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,當反應的合適的溶劑可為但不限於二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
鹼可為但不限於有機鹼和無機鹼。
在一些實施方式中,該鹼為DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽或金屬醇鹽。
在一些實施方式中,該合適的溶劑為甲醇。
在一些實施方式中,在進行下一步之前,分離得到的中間體(Vb)或(VI)。在一些實施方式中,在進行下一步之前,不分離得到的具有式(Vb)或(VI)的中間體化合物。
在氰基乙酸或具有式NCCH2CO2(烷基)之氰基乙酸酯的存在下烷基脲與原甲酸三烷基酯之反應包括至少三個步驟(a)烷基脲與原甲酸三烷基酯之縮合,(b)與氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的進一步縮合,和(c)環化(閉環),以獲得烷基胞嘧啶。
在一些實施方式中,烷基脲與原甲酸三烷基酯的反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,由(VI)形成具有式(II)之化合物的環化反應或化合物(Vb)脫羧以形成(VI)在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,該合適的溶劑包括極性溶劑或極性非質子溶劑或極性質子溶劑。溶劑包括但不限於THF、甲醇、二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
在一些實施方式中,該方法在不分離每種中間體的情況下在一鍋中進行。在一些實施方式中,該方法在多鍋中進行,分離一種或多種中間體。
在一些實施方式中,在環化步驟中將合適的溶劑與鹼一起添加。溶劑包括但不限於二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或其組合。
在一些實施方式中,用於獲得化合物(Vb)之反應在溶劑的存在下進行。在一些實施方式中,用於獲得化合物(Vb)之反應在不存在溶劑的情況下進行。在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑。在一些實施方式中,平行於烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基醯基衍生物添加溶劑(形成具有式(Vb)之化合物),並且將不同的溶劑添加到環化步驟中(形成具有式(II)之化合物)。在一些實施方式中,當原甲酸三烷基酯在反應中用作活性試劑時,它也可以起到溶劑的作用。
在一些實施方式中,在添加溶劑之前,從反應中除去醇。該化合物原甲酸三烷基酯為有時還用作溶劑的試劑(無溶劑反應)。反應過程中會產生甲醇或乙醇,且有時會除去乙醇。
在一些實施方式中,具有式(IV)或(V)之化合物的脫羧係自發的。在一些實施方式中,脫羧係在鹼性條件下。
其中R為烷基或烷基芳基;並且Y為O或S,該方法包括在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲或硫脲與具有式R’COCH2CN的氰基醯基化合物的縮醛或縮酮衍生物反應。
在一些實施方式中,具有式R’COCH2CN(其中R為H)之氰基醯基化合物的縮酮縮醛衍生物為氰基乙醛二烷基縮醛。
其中R為烷基或烷基芳基;並且Y為O或S,該方法包括在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲或硫脲與氰基乙醛二烷基縮醛反應。
其中R為烷基或烷基芳基,該方法包括:(i)使具有式R’NH(C=Y)NH2之烷基脲與氰基乙醛二烷基縮醛反應;以及(ii)在足以獲得具有式(II)之化合物的條件下,向反應混合物中添加鹼。
在一些實施方式中,以上步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,任何以上步驟在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,以上任何步驟在不存在溶劑的情況下(在無溶劑情況下)進行。在一些實施方式中,步驟(i)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
製備具有式(II)之化合物的本發明方法包括環化和脫羧反應。在一些實施方式中,環化反應在脫羧反應之前進行。在一些實施方式中,該脫羧反應在環化反應之前進行。
在一些實施方式中,該脫羧步驟在第二合適的溶劑中或在無溶劑情況下進行。
本發明之方法包括環化和脫羧。在一些實施方式中,環化在脫羧之前進行。在一些實施方式中,脫羧在環化之前進行。在一些實施方式中,藉由將化合物(V)環化以形成化合物(IV),隨後脫羧以獲得(II)而獲得化合物(II)。在一些實施方式中,藉由化合物(V)脫羧以形成化合物(VI),隨後環化以獲得(II)而獲得化合物(II)。
在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(VI)之化合物的轉化需要熱量。
在一些實施方式中,化合物(Va)的環化反應產生(IVa)或(IV)或(IVa)和(IV)的混合物。在一些實施方式中,化合物(Vb)的環化反應產生(IVb)或(IV)或(IVb)和(IV)的混合物。
與鹼反應。
在一些實施方式中,該鹼為NaOMe、Na2CO3或DABCO。
在一些實施方式中,該溶劑為DMA/水或DMF/水或MeOH。
與鹵化劑反應。
在上述方法的一些實施方式中,化合物(II)鹵化以形成化合物(III)按一個步驟進行。在一些實施方式中,該一步法為直接氟化。
在一些實施方式中,化合物(II)鹵化以形成化合物(III)是至少兩個步驟。在一些實施方式中,化合物(II)鹵化中的兩步法為氯化隨後氟化。在一些實施方式中,化合物(II)的鹵化中的兩步法係除氟以外的鹵素的鹵化,隨後將鹵素交換成氟化物。在一些實施方式中,首先將化合物(II)用氯化物鹵化,然後將其氟化以獲得化合物(III)。在一些實施方式中,首先將化合物(II)用氯化物鹵化,然後將其氟化以獲得化合物(III)。在一些實施方式中,該氟化劑為1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯)或氟氣。在一些實施方式中,其中氟化步驟在甲酸、氫氟酸、乙酸或其混合物的存在下進行。
在任何所揭露方法的一些實施方式中,用於獲得化合物(III)之反應為一鍋反應。
在一些實施方式中,該酸選自由以下組成之群組:NH4Cl、MsOH、TsOH及其任何組合。在一些實施方式中,該酸為NH4Cl。在一些實施方式中,該鹼選自由以下組成之群組:DABCO、DBU及其任何組合。
在一些實施方式中,在存在或不存在相轉移催化劑(PTC)的情況下,該溶劑選自由以下組成之群組:DMF、DMA、TBAB、NMP、DMSO、乙二醇及其任何組合。
在一些實施方式中,具有式(IV)之化合物向具有式(II)之化合物的轉化需要加熱。在一些實施方式中,具有式(IV)之化合物向具有式(II)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(IV)之
化合物的轉化需要熱量。在一些實施方式中,具有式(V)之化合物向具有式(IV)之化合物的轉化需要回流。在一些實施方式中,該加熱或回流發生至少30分鐘。
在一些實施方式中,由化合物(IV)形成具有式(II)化合物的步驟中的脫羧反應在合適的溶劑中進行。在一些實施方式中,該合適的溶劑為沸騰溫度高於200℃之溶劑。沸點高於200℃之溶劑為環丁碸。在一些實施方式中,當合適的溶劑之沸點小於200℃時,反應在鹼或酸的存在下並且視需要在相轉移催化劑諸如溴化四丁基銨的存在下進行。沸點小於200℃並且適合該反應的溶劑可為但不限於二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
鹼可為但不限於有機鹼和無機鹼。
在一些實施方式中,該鹼為DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽、金屬醇鹽、或其任何組合。
本發明提供一種如以上定義的具有式(VIII)之化合物。
本發明提供了一種製備具有式(II)之化合物之方法,該方法包括在合適的溶劑中化合物(IV)的脫羧反應。
在一些實施方式中,該合適的溶劑為沸騰溫度高於200℃之溶劑。例如,該溶劑為環丁碸。
在一些實施方式中,當合適的溶劑之沸點小於200℃時,反應在鹼或酸的存在下並且視需要在相轉移催化劑諸如溴化四丁基銨的存在下進行。
沸點小於200℃並且適合該反應的溶劑可為但不限於二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺或其任何組合。
鹼可為但不限於有機鹼和無機鹼。
在一些實施方式中,該鹼為DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽或金屬醇鹽。酸可為但不限於氯化銨、4-甲苯磺酸(TsOH)或甲烷磺酸(MsOH)。
在鹼的存在下,適用於將(IV)脫羧為(II)的條件為:1)NH4Cl,DMF,在145℃下;2)DBU,DMF,在130℃下;3)DMF,DABCO,110℃-140℃;4)DMA,DABCO 130℃;5)DMSO,DABCO 95℃;6)DMSO,DBU 130℃;或者7)H2SO4 130℃。
其中R為烷基或烷基芳基;X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
其中
R為烷基或烷基芳基;並且X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥烷基、酯、酸
在一些實施方式中,用於甲苯磺醯化之方法包括向反應混合物中添加鹼。
在一些實施方式中,具有式(III)之化合物向具有式(I)之化合物的轉化為多相反應。在一些實施方式中,其中多相反應包括至少兩個不同的相。
在一些實施方式中,其中多相反應包括液體和固體。在一些實施方式中,其中多相反應包括至少兩個液相。
在一些實施方式中,該反應為單相反應。
在一些實施方式中,具有式(III)之化合物向具有式(I)之化合物的轉化包括相轉移催化劑。
在一些實施方式中,該鹼之pKa小於或等於10.5。
在一些實施方式中,該鹼也起相轉移催化劑的作用。在一些實施方式中,該反應還包括相轉移催化劑。
在一些實施方式中,該鹼為有機鹼。在一些實施方式中,該鹼為三級胺鹼。在一些實施方式中,該鹼為鹼性碳酸鹽。在一些實施方式中,該鹼為鹼性氫氧化物。在一些實施方式中,該鹼選自由以下組成之群組:三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉及其任何組合。在一些實施方式中,該鹼為三乙胺。在一些實施方式中,該鹼為碳酸鉀。在一些實施方式中,該鹼為碳酸鈉。在一些實施方案中,該鹼為氫氧化鉀。在一些實施方案中,該鹼為氫氧化鈉。
在一些實施方式中,具有式(III)之化合物向具有式(I)之化合物的轉化在有機溶劑中進行。在一些實施方式中,具有式(III)之化合物向具有式(I)之化合物的轉化在無水的溶劑中進行。在一些實施方式中,具有式(III)之化合物向具有式(I)之化合物的轉化在包含一定量水的溶劑中進行。在一些實施方式中,具有式(III)之化合物向具有式(I)之化合物的轉化在含有少於5%的水的溶劑中進行。在一些實施方式中,具有式(III)之化合物向具有式(I)之化合物的轉化在溶劑之組合中進行,其中在溶劑之組合中包含少於5%的水。在一些實施方式中,具有式(III)之化合物向具有式(I)之化合物的轉化在含有少於2.5%的水的
溶劑中進行。在一些實施方式中,具有式(III)之化合物向具有式(I)之化合物的轉化在溶劑之組合中進行,其中在溶劑之組合中包含少於2.5%的水。
在一些實施方式中,其中該反應在包括一定量水的溶劑中進行,該反應為雙相反應,並且視需要包括相轉移催化劑。
在一些實施方式中,該溶劑選自由以下組成之群組:甲基四氫呋喃(MeTHF)、甲基異丁基酮(MIBK)、甲基氰化物(MeCN)或乙腈(ACN)、環戊基甲基醚(CPME)、二甲基乙醯胺(DMA)、二甲基苄胺(DMBA)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP)、甲苯及其任何組合。
在一些實施方式中,具有式(III)之化合物向具有式(I)之化合物的轉化在包含以下的反應混合物中進行:(i)MeTHF、MIBK、MeCN或ACN、CPME、DMA或其任何組合,和(ii)三乙胺。
在一些實施方式中,具有式(III)之化合物向具有式(I)之化合物的轉化在包含以下的反應混合物中進行:(i)DMA、DMBA、DMAP或其任何組合,和(ii)碳酸鈉和/或碳酸鉀。
在一些實施方式中,具有式(III)之化合物向具有式(I)之化合物的轉化在包含以下的反應混合物中進行:(i)DMA、DMBA、DMAP或其任何組合,和(ii)氫氧化鈉和/或氫氧化鉀。
在一些實施方式中,具有式(III)之化合物向具有式(I)之化合物的轉化在包含CPME、氫氧化鈉和水的反應混合物中進行。
在一些實施方式中,具有式(III)之化合物向具有式(I)之化合物的轉化在包含MeTHF和水的反應混合物中進行。
在一些實施方式中,具有式(III)之化合物向具有式(I)之化合物的轉化在包含CPME、水和KHCO3的反應混合物中進行。
在一些實施方式中,具有式(III)之化合物向具有式(I)之化合物的轉化在包含CPME、水和氫氧化鈉的反應混合物中進行。
在一些實施方式中,具有式(III)之化合物向具有式(I)之化合物的轉化在包含以下的反應混合物中進行:(i)THAB和(ii)CPME、甲苯、MeTHF或其任何組合。
在一些實施方式中,具有式(III)之化合物向具有式(I)之化合物的轉化在包含甲苯和水的反應混合物中進行。
在一些實施方式中,該反應混合物還包含相轉移催化劑(PTC),諸如四烷基溴化銨。在一些實施方式中,該烷基為C1-C6。在一些實施方式中,該PTC為四己基溴化銨。
在一些實施方式中,該反應混合物還包含鹼。在一些實施方式中,該鹼為非有機鹼,諸如KHCO3和/或NaOH。
甲苯磺醯化可在MeCN中使用三甲胺或在MCB中使用三甲胺或MIBK或N-丁腈或MeTHF/水或異丙醇/MeTHF進行,並且可以分離所需的產物。在一些實施方式中,該溶劑為甲基-四氫呋喃(Me-THF)和/或環戊基甲基醚(CPME)。在一些實施方式中,該溶劑為水和甲基四氫呋喃(Me-THF)或環戊基甲基醚(CPME)的混合物。
在一些實施方式中,具有式(III)之化合物向具有式(I)之化合物的轉化在均相條件下在甲基THF或CPME(環戊基甲基醚)中進行,以使純淨之化合物結晶。
在一些實施方式中,具有式(III)之化合物向具有式(I)之化合物的轉化在水-MeTHF或水-CPME和溴化四丁基銨(TBAB)或溴化四己基銨(THAB)中作為相轉移催化劑的非均相條件下進行。NaOH(4M或8M)用作鹼。
在一些實施方式中,該反應在存在溶劑的情況下進行。
該方法包括在合適的溶劑的存在下,使化合物(III)與磺化劑反應。
該方法包括藉由根據本發明的任何實施方式之方法獲得具有式(II)之化合物,或者根據本發明的任何實施方式獲得化合物(III)。
其中具有式(II)或(III)之化合物中的任何一種為該方法的中間體。
其中具有式(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)之化合物中的任何一種為該方法的中間體。
在一些實施方式中,在將具有式(III)之化合物轉化為具有式(I)之化合物之前,N4氮在反應後被保護和去保護。在一些實施方式中,在將具有式(III)之化合物轉化為具有式(I)之化合物之前,N4氮(-NH2)在反應後被保護和去保護。
在一些實施方式中,藉由進行本文所述之用於甲苯磺酸化的任何一種方法獲得包括具有式(I)之化合物的混合物。
甲苯磺醯化反應結束後,可以將水添加到反應混合物中以進行洗滌。水洗完成後,可以分離該產物。
甲苯磺酸化後,由於溶劑化物的形成,具有式I之化合物難以分離。添加合適的溶劑可防止此問題。在本文中描述了合適的溶劑。本文所述之甲苯磺醯化步驟是改進之方法,其允許更容易的分離和更高純度的產物。
在下面更詳細地描述分離式(I)之化合物之方法。
本發明還提供用於在將具有式(III)之化合物轉化為具有式(I)之化合物後分離式(I)之化合物的方法。
本發明提供在將具有式(III)之化合物轉化為具有式(I)之化合物後分離(I)的方法,其中該方法包括(i)將助溶劑添加到反應溶液中(結晶)或(ii)在添加該助溶劑之前除去反應溶劑。
本發明提供在將具有式(III)之化合物轉化為具有式(I)之化合物後分離(I)的方法,其中該方法包括從反應混合物中分離殘餘鹽和化合物(I)。
在一些實施方式中,該反應混合物包括含有殘餘鹽的水。
在一些實施方式中,藉由添加質子溶劑,獲得殘餘鹽的分離。在一些實施方式中,藉由添加質子溶劑,獲得殘餘鹽的分離和式(I)之化合物的沈澱。
在一些實施方式中,藉由萃取化合物(I)和/或添加抗溶劑,獲得從反應混合物中分離式(I)之化合物。
可以藉由降低化合物(I)在溶劑中的溶解度和/或添加抗溶劑來獲得具有式(1)之化合物的沈澱。
在一些實施方式中,該抗溶劑為水性溶劑。
質子溶劑可用於溶解鹽和沈澱具有式(I)之化合物。
在一些實施方式中,藉由冷卻溶劑或/和濃縮溶劑的體積來獲得具有式(I)之化合物在溶劑中的溶解度的降低。
在一些實施方式中,將質子溶劑添加到甲苯磺酸化的反應混合物中。在一些實施方式中,該反應溶劑和該質子溶劑形成一相。在一些實施方式中,該反應溶劑和該質子溶劑形成兩個液相。
在一些實施方式中,該質子溶劑為水和/或醇。在一些實施方式中,該醇為C1-C5醇。在一些實施方式中,該醇為甲醇、異丙醇、乙醇或其任何組合。
本發明還提供一種用於分離化合物(I)之方法,該方法包括使化合物(I)與極性溶劑或極性溶劑的混合物接觸。本發明提供一種用於分離化合物I之方法,該方法包括用極性溶劑稀釋包括化合物I的反應混合物。本發明提供一種用於分離化合物I之方法,該方法包括用極性溶劑稀釋化合物I。
在一些實施方式中,該極性溶劑為CPME(環戊基甲基醚)。
在一些實施方式中,化合物I與該極性溶劑的比率按重量計為10:1至1:10。在一些實施方式中,化合物I與該極性溶劑的比率按重量計為5:1至1:10。在一些實施方式中,化合物I與該極性溶劑的比率按重量計為1:1至1:10。在一些實施方式中,化合物I與該極性溶劑的比率按重量計為1:1至1:6。在一些實施方式中,化合物I與該極性溶劑的比率按重量計為1:2至1:4。在一些實施方式中,化合物I與該極性溶劑的比率按重量計為1:3。
在一些實施方式中,化合物I與CPME的比率按重量計為10:1至1:10。在一些實施方式中,化合物I與CPME的比率按重量計為5:1至1:10。在一些實施方式中,化合物I與CPME的比率按重量計為1:1至1:10。在一些實施方式中,化合物I與CPME的比率按重量計為1:1至1:6。在一些實施方式中,化合
物I與CPME的比率按重量計為1:2至1:4。在一些實施方式中,化合物I與CPME的比率按重量計為1:3。
在一些實施方式中,該用於分離化合物I的方法還包括在將具有式(III)之化合物轉化為具有式(I)之化合物之後並且在添加極性溶劑之前,將水添加至反應混合物中。
在一些實施方式中,該用於分離化合物I的方法還包括在將具有式(III)之化合物轉化為具有式(I)之化合物之後,將醇添加至反應混合物中。在一些實施方式中,該醇為甲醇。
在一些實施方式中,用於分離以MeTHF為溶劑製備的化合物I的方法,添加醇。在一些實施方式中,醇為甲醇。
在一些實施方式中,用於分離化合物I的方法還包括在化合物I與極性溶劑或極性溶劑的混合物接觸之後進行過濾。在一些實施方式中,在過濾之前將極性溶劑蒸發。在一些實施方式中,在過濾之前將極性溶劑部分蒸發。在一些實施方式中,在過濾之前將反應混合物冷卻。
在本文描述的任何一種方法的一些實施方式中,該氰基醯基衍生物為氰基乙酸。在一些實施方式中,該氰基醯基衍生物為(烷基-O)C(O)CH2CN。在一些實施方式中,該氰基醯基衍生物為(烷基-S)C(O)CH2CN。在一些實施方式中,該氰基醯基衍生物為氰基乙酸烷基酯。在一些實施方式中,該氰基醯基衍生物為硫代氰基乙酸。在一些實施方式中,該氰基醯基衍生物為硫代氰基乙酸酯。在一些實施方式中,該氰基醯基衍生物為氰基乙醛。在一些實施方式中,該氰基醯基衍生物為氰基乙醛二烷基縮醛。
在本文描述的任何一種方法的一些實施方式中,該烷基脲為甲基脲。
在本文描述的任何一種方法的一些實施方式中,Y為O且Z為F。在一些實施方式中,Y為S且Z為F。
在本文描述的任何方法的一些實施方式中,該環丁碸為具有式(CH2)4SO2的環狀碸。也稱為四氫噻吩1,1-二氧化物或1λ6-噻吩-1,1-二酮。
在任何所揭露方法的一些實施方式中,在至少一種合適的溶劑的存在下,進行至少一個步驟。
在任何所揭露方法的一些實施方式中,在至少一種合適的溶劑的存在下,進行至少兩個步驟。在任何所揭露方法的一些實施方式中,在至少一種合適的溶劑的存在下,進行至少三個步驟。在任何所揭露方法的一些實施方式中,至少一個步驟僅在起始材料和試劑的存在下在無溶劑情況下進行。在任何所揭露方法的一些實施方式中,至少兩個步驟僅在起始材料和試劑的存在下在無溶劑情況下進行。在任何所揭露方法的一些實施方式中,至少三個步驟僅在起始材料和試劑的存在下在無溶劑情況下進行。在上述方法的一些實施方式中,步驟(i)和(ii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。在上述方法的一些實施方式中,步驟(i)、(ii)和(iii)中的至少一個在至少一種合適的溶劑之存在下進行。
在任何所揭露方法的一些實施方式中,在進行下一步之前,分離得到的具有式(II)和/或(III)的中間體化合物。在任何所揭露方法的一些實施方式中,在進行下一步之前,不分離得到的具有式(II)和/或(III)的中間體化合物。在任何所揭露方法的一些實施方式中,在進行下一步之前,分離得到的具有式(V)和/或(VI)的中間體化合物。在任何所揭露方法的一些實施方式中,在進行下一步之前,不分離得到的具有式(V)和/或(VI)的中間體化合物。
在任何所揭露方法的一些實施方式中,在氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的存在下烷基脲與原甲酸三烷基酯之反應包括至少三個步驟(a)烷基脲
和原甲酸三烷基酯之縮合,(b)與氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的進一步縮合,和(c)環化(閉環),以獲得烷基胞嘧啶。
在任何所揭露方法的一些實施方式中,烷基脲和原甲酸三烷基酯的反應在合適的溶劑中進行。在任何所揭露方法的一些實施方式中,氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物與原甲酸三烷基酯的反應在合適的溶劑中進行。在任何所揭露方法的一些實施方式中,由(V)形成具有式(IV)之化合物的環化反應或化合物(V)脫羧以形成(VI)在合適的溶劑中進行。
在任何所揭露方法的一些實施方式中,該原甲酸三烷基酯為原甲酸三甲酯。在任何所揭露方法的一些實施方式中,該原甲酸三烷基酯為原甲酸三乙酯或原甲酸三丁酯。在任何所揭露方法的一些實施方式中,該烷基為甲基、乙基、丙基或丁基。在一些實施方式中,烷基為甲基。在一些實施方式中,在任何所揭露方法的一些實施方式中,烷基為乙基。在任何所揭露方法的一些實施方式中,該烷基被苯基取代。
在任何所揭露方法的一些實施方式中,除去與原甲酸三烷基酯反應期間獲得的醇。在任何所揭露方法的一些實施方式中,在反應期間不除去與原甲酸三烷基酯反應期間獲得的醇。在任何所揭露方法的一些實施方式中,在隨後的反應之前,不除去與原甲酸三烷基酯反應期間獲得的醇。
本文所述之方法的優點在於,它以更高的產率提供所需的產物,而純化的嚴格程度較低。先前技術包括添加大量的水。本發明描述了更好的分離方法。本文所述之方法的優點在於,它以更高的產率提供所需的產物,並且有更少的時間消耗、更少的成本和更環保的有效純化。本文所述之方法的優點在於,它以降低的成本提供所需的產物。本文所述之方法的優點在於,它避免了對有毒試劑的需要,由於與此類試劑相關的危害,該等試劑對於工業實施並不特別理想。本文描述之方法的優點還在於它可以在一鍋中進行。本文所述之
方法的優點在於,使用合適的溶劑可以進行更有效的純化。本文所述之方法在以下方面亦是有利的:使用合適的溶劑可以使產物更有效地結晶。
本反應在足以產生所需之化合物的反應條件下發生。熟悉該項技術者可以根據本文所述之方法和方案改變此類條件,例如溫度、時間、莫耳濃度等。
在說明書中給出範圍的情況下,應理解該範圍包括該範圍內的所有整數和0.1個單位及其任何子範圍。例如,77%到90%的範圍為77%、78%、79%、80%和81%等的揭露內容。
如本文所用,關於所述數值的「約」涵蓋所述數值的+1%至-1%的範圍。藉由舉例,約100mg/kg因此包括99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9、100、100.1、100.2、100.3、100.4、100.5、100.6、100.7、100.8,100.9和101mg/kg。因此,在一個實施方式中,約100mg/kg包括100mg/kg。
應該理解,在提供參數範圍的情況下,本發明還提供了該範圍內的所有整數及其十等分的數。
如本文所用,「烷基」旨在包括具有指定碳原子數的支鏈和直鏈飽和脂族烴基。因此,如「C1-Cn烷基」中的C1-Cn定義為包括具有1、2......、n-1或n個碳的線性或支鏈排列的基團,並且具體包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、異丙基、異丁基、二級丁基等。一個實施方式可以為C1-C12烷基、C2-C12烷基、C3-C12烷基、C4-C12烷基等等。一個實施方式可以為C1-C8烷基、C2-C8烷基、C3-C8烷基、C4-C8烷基等等。「烷氧基」表示藉由氧橋附接的如上所述之烷基基團。
本文所揭露的每個實施方式被設想為適用於每個其他所揭露的實施方式。因此,本文所描述的各種元件的所有組合都在本發明之範圍內。
藉由參考下面的實驗細節將更好地理解本發明,但是本領域技術者將容易理解,如隨後的申請專利範圍中更充分地描述的,詳述的具體實驗僅是對本發明的說明。
藉由引用將WO 2015/103144和WO 2015/103142各自併入本文。
在不因其限制本發明的情況下,藉由以下實例來說明本發明。
將氰基乙酸(82.5克,0.94mol)、N-甲基脲(75克,0.98mol)和原甲酸三甲酯(118.5克,1.09mol)在DMF(300克)中在圓底燒瓶(適配有Tr感測器和回流冷凝器)中混合。將反應混合物加熱至85℃(甲醇回流)5小時。使用XDB柱藉由HPLC監測反應早期階段(V)或(VI)的形成的轉化率,然後僅在添加鹼後才監測(V)或(VI)的消失以及(II)消失的形成。還可以藉由GC進行任選監測(正甲基脲和原甲酸三甲酯的消失)。
在HPLC中觀察到雜質(Va)的形成。
HPLC層析圖顯示室溫下7.3和7.4分鐘的(Va)。
在80℃將DABCO添加到反應混合物中,並將反應加熱至90℃,再混合1.5小時。藉由HPLC監測線性(VI)至環狀(II)的轉化。濾出沈澱物,並在烘箱中乾燥,以獲得期望的產物,為黃色固體,純度為84%。該DMF母液包含額外量的產物。化學產率為38%。在丙酮中重新漿化將化合物純化至98%,但是有產率損失。正丁醇中的再漿化亦是任選的。獲得純度為92%的產物II。分離產
率為22%,丁醇母液的產率損失了20%。視需要,如果在DMF中未觀察到沈澱,則將溶液冷卻至15度,並添加300mL乙腈並攪拌1.5小時,然後濾出沈澱物。分離產率28%。
VI(沈澱物)的HPLC層析圖(Synergi柱)。(II)的峰出現在室溫下4.1和4.2分鐘。
將432克Me-THF加到2L反應器中,並在33℃下添加40克含有6.5%甲酸的93%(III)並混合,並在50℃下添加39克Et3N並混合15分鐘。在50℃下於30分鐘內將335克TsCl(溶液21.4%)添加到該反應混合物中
繼續混合直至III<2%(HPLC歸一化)。
然後逐漸添加0.2mol當量的Et3N(7克)和0.2mol當量的TsCl(12克溶液),直到根據HPLC歸一化存在4%的(III),然後進行後處理。在50℃下於20分鐘內向該反應混合物中添加700克水,然後將該混合物加熱至60℃,隨後分離。向有機相中添加700g水,並分離各相。在51℃下於350毫巴真空下蒸發部分Me-THF,而I仍可溶解(I在50℃下於Me-THF中的溶解度為1:10)。添加750克MeOH,並將溫度保持在60,直到整個反應澄清為止。以600rpm混合並以1℃/min冷卻至15℃。用布氏漏斗過濾該產物,並在60℃的真空烘箱中乾燥過夜。產率為80%。
將6克(III)添加到配有pH計、滴液漏斗和溫度計的500mL圓底燒瓶中。將40克CPME添加到燒瓶中並混合。將該溶液加熱至50℃。
在加熱過程中將0.43克TBAB添加到燒瓶中。在加熱過程中將一份8.83克TsCl添加到反應混合物中。使用加料漏斗將NaOH(8M)滴加到反應混合物中。pH保持在9-10之間。在任何情況下,保持pH低於11。可以使用緩衝磷酸鹽。當pH值穩定在9-10時,繼續滴加NaOH溶液。繼續混合直到(III)小於3%(HPLC歸一化)。此步驟通常需要1.5個小時,然後添加8mL NaOH 8M。添加130克額外的CPME,加熱到50℃,直到溶液變澄清為止。在50℃下添加100克溫水並混合幾分鐘,然後在50℃下進行相分離。用另一份預熱的水洗滌有機層並分離相。
隨後在30毫巴的真空度在50℃下將CPME部分蒸發,直至比率為1:3(產物與溶劑的比率)。在攪拌的同時將混合物以1℃/min冷卻至15℃。用布氏漏斗濾出產物,並在70℃的真空烘箱中乾燥過夜。獲得81%產率,純度為94%。
將6克濕的3-甲基-5-氟胞嘧啶(純度為58%)和0.39克TBAB添加到具有35克CPME的250mL燒瓶中。添加NaOH至pH 6.7。將混合物在50℃下攪拌,並使用加料漏斗逐滴添加在10克CPME中的甲苯磺醯氯(5.13克)。90分鐘後,再添加CPME中0.2mol當量的TsCl,並在2小時後添加CPME(160克),然後在相分離後,在真空中部分蒸發CPME。濾出產物。
將6克化合物III在甲苯(95克)和含磷酸鉀的水中混合至pH 9.5-10。然後,添加甲苯磺醯氯(1.1mol當量),並添加7mol%的四己基溴化銨。在50℃下2.5小時內添加4M NaOH 12mL以保持pH在9.5和10之間,直到觀察到
93%的轉化率。在50℃下分離各相,並將熱水添加到有機相中。分離各相,並將溶劑蒸發至1:5的比率。然後,將溶液冷卻至10℃,並濾出沈澱物。獲得7.8克產物,分離產率為65%。
將6克化合物III混合在150克甲苯和70克含磷酸鉀的水中至pH 9.5-10。然後添加甲苯磺醯氯(1.3mol當量)和7mol%的四己基溴化銨。在50℃下8小時內添加4M 19mL NaOH,保持pH在7和8之間,直到觀察到93%的轉化率。在50℃下,將各相分離,並將熱水添加到有機相中。分離各相,並將溶劑蒸發至1:5的比率。將52克異丙醇添加到有機相中,在50℃攪拌,然後緩慢冷卻至10℃。濾出沈澱物。獲得9.8克產物,分離產率為70%。
將5克化合物III混合在CPME 40克和20克的水中。然後添加甲苯磺醯氯(1.1mol當量)和5mol%的四丁基溴化銨。添加3mol當量KHCO3並在50℃下2小時內將混合物進行攪拌,直到觀察到50%轉化率。觀察到40%的所需產物,不分離產物。
將2克化合物III混合在CPME 30克和20克的水中。然後添加甲苯磺醯氯(2.4mol當量)和5mol%的四丁基溴化銨。添加2.4mol當量KHCO3並在50℃下7小時內將混合物進行攪拌,直到觀察到93%的轉化率。在50℃下分離各相,並將熱水添加到有機相中。分離各相,並將溶劑蒸發至1:5的比率。將10
克異丙醇添加到有機相中,在50℃攪拌,然後緩慢冷卻至10℃。濾出沈澱物。獲得1.75克產物,分離產率為40%。
將5克3-甲基-5-氟胞嘧啶、6.1克KHCO3和0.33克TBAB添加到具有40克CPME和20克水的反應器中。將混合物在50℃下攪拌,並添加幾小份甲苯磺醯氯(4.23克)。將反應攪拌2小時並取樣進行HPLC。得到50%轉化率的40%所需產物。不分離產物。
將3克化合物III在MeTHF中混合(重量比為1:16),並添加三乙胺(1.2mol當量)。然後添加甲苯磺醯氯(1.2mol當量),並將混合物在室溫下攪拌3.5小時,直到98%轉化。添加120克水,並濾出沈澱物。獲得5.2克產物,產率為79%,純度為97.2%。
將20克3-甲基-5-氟胞嘧啶、20克三乙胺和290克MeTHF添加到反應器中。將混合物加熱到50℃,並添加一份甲苯磺醯氯(26.3克)。將反應在50℃下攪拌1小時,並且然後添加另一份甲苯磺醯氯。30分鐘後,添加360克水,並且分離各相。將有機相用365克水洗滌三次(x3)。真空蒸發80克有機溶劑,並在55℃下添加甲醇(305克)。將反應器冷卻至5℃,並將產物過濾並在烘箱中乾燥。獲得26克灰白色固體。獲得產物,產率為58%。在母液中鑒定出10%的產物。
將5克化合物III在MIBK中混合(重量比為1:13),並添加三乙胺(1.6mol當量)。然後添加甲苯磺醯氯(1.35mol當量),並將混合物在室溫下攪拌5小時,直到轉化率為87%。添加70克水,攪拌1.5小時,濾出沈澱物。獲得3.5克產物,產率為35%。
將2.1克化合物III在MeCN中混合(重量比為1:30)並添加三乙胺(2.6mol當量)。然後添加甲苯磺醯氯(1.3mol當量),並將混合物在室溫下攪拌4小時,直到轉化率為75%。添加50克水,攪拌1小時,濾出沈澱物。獲得2.5克產物,產率為50%。
將2.1克化合物III在MeCN中混合(重量比為1:30),並添加三乙胺(2.6mol當量)。然後添加甲苯磺醯氯(1.3mol當量),並將混合物在室溫下攪拌4小時,直到轉化率為75%。添加50克甲醇並攪拌1小時,然後濾出沈澱物。獲得2.5克產物,產率為50%。
將5克化合物III在CPME中混合(重量比為1:20),並添加三乙胺(1.3mol當量)。然後添加甲苯磺醯氯(1.1mol當量),並將混合物在55℃下攪拌1小時,直至轉化率為95%。添加水,並且分離各相。藉由真空蒸餾除去
50克的CPME,直到出現晶體,並將混合物濾出。將濾餅在烤箱中乾燥。獲得6.9克產物,產率為68%,純度為97.2%。
將92.6克化合物III、碳酸鉀(64.7克,1.25mol當量)和250克DMA加熱至45℃。在20℃下添加甲苯磺醯氯(92.6克,1.25mol當量)。
在50℃下,添加另外的65克DMA。3小時後,根據HPLC,轉化率為90%,並添加額外量的TsCl和碳酸鉀。反應完成後,將反應冷卻至25℃並添加500克水。將反應加熱至32℃,以使其充分攪拌並將產物濾出。將粗產物用乙醇和水洗滌,並在70℃下真空乾燥。獲得化合物I,分離產率為86%,純度為97.9%。
將92.6克化合物III、碳酸鉀(64.7克,1.25mol當量)和250克DMA加熱至45℃。在20℃下添加甲苯磺醯氯(92.6克,1.25mol當量)。
在50℃下,添加另外的65克DMA。3小時後,根據HPLC,轉化率為90%,並添加額外量的TsCl和碳酸鉀。反應完成後,將反應冷卻至25℃並添加400克水。將反應加熱至32℃,並濾出產物。將粗產物用乙醇洗滌,並在70℃下真空乾燥。獲得化合物I,分離產率為86%,純度為97.9%。
將40克化合物III、碳酸鈉(30.7克,1.2mol當量)和240克DMA加到反應器中並混合。將該反應器加熱至50℃。在45℃下添加甲苯磺醯氯(55克,1.15mol當量)。
2小時後,根據HPLC,起始材料達到完全轉化,並添加100克環戊基甲基醚(CPME)。在相同溫度下添加45克水,並使用15%的HCl將pH調節至8.5。在真空下部分蒸餾出CPME,並將混合物冷卻至5℃並過濾。將產物在70℃下真空乾燥。獲得純度為98.7%和分離產率為92%之化合物I。
將5克3-甲基-5-氟胞嘧啶、4.2克三乙胺添加到具有20克DMA的反應器中。將混合物在50℃下攪拌,並添加一份甲苯磺醯氯(7.31克)。將反應攪拌7小時,然後冷卻。不分離產物。起始材料的轉化率為62%。根據HPLC,獲得28%的所需產物。
將5克化合物III、N,N-二甲基苄胺(0.613克,0.15mol當量)、碳酸鈉(3.84克,1.2mol當量)和30克水添加到圓底燒瓶中並混合。將反應加熱至40℃。在40℃下添加甲苯磺醯氯(6.87克,1.15mol當量)。
5小時後,根據HPLC觀察到85%的轉化率,並將反應冷卻並過濾。獲得純度為93.6%,產率為68%的所需產物。
將5克化合物III(90%純度)和50克乙腈混合。在室溫下添加3.8克三乙胺(1.2mol當量),隨後添加甲苯磺醯氯(6.6克,1.1mol當量)。添加40克乙腈以使其更好地混合。3小時後,添加125克水,將產物濾出並用冷水洗滌。將產物在70℃下真空乾燥。獲得純度為97.6%之化合物I。
在室溫下將6.87克化合物III、0.4克N,N-二甲基苄胺、2.03克氫氧化鉀(1.2mol當量)混合在30克水中。添加甲苯磺醯氯(6.87克,1.15mol當量),並將反應攪拌過夜。濾出6.5克淡黃色固體,產率為62%,純度為86%。
將5克3-甲基-5-氟胞嘧啶、0.408克N,N-二甲基苄基胺和2.03克氫氧化鈉與30克水一起添加到反應器中。將混合物在室溫攪拌,並添加一份6.87克甲苯磺醯氯。將反應攪拌過夜,並將產物濾出。獲得6.5克淡黃色固體。獲得的產物純度為86%,產率為62%。
將20克N-甲基脲加到含有57克原甲酸三甲酯的燒瓶中,加熱到80℃。將反應攪拌7小時並藉由GC監測以檢測甲基脲的消失。濾出沈澱物並乾燥。獲得11克產物(26%產率)。在質譜中在265nm產物被鑒定為比率為95:5的兩種異構物。
將5克VII添加到在DMF(15克)中含有2.7克氰基乙酸的燒瓶中。將該混合物加熱15分鐘至45℃並變澄清。在4小時內將溫度逐漸升高至75℃,並添加另外的1mol當量氰基乙酸。藉由HPLC監測反應,在此期間檢測到V的出現,然後消失,形成產物VI。
將1kg之化合物II加入反應器中,並冷卻至0℃。添加6.2kg無水HF,然後冷卻至-10℃。氟氣(氮氣中的10%)鼓泡進入反應器,直到起始材料完全轉化。升高溫度以除去溶劑並加入水,隨後中和混合物中剩餘的酸。然後將水蒸發直到形成晶體並過濾。分離產物,產率60%。
向350克化合物VI(30%濃度)之DMF溶液中添加水,然後在5℃下於45分鐘內添加1當量selectfluor。加完後,將反應在25℃下攪拌,然後在85℃下攪拌2.5小時。在減壓下(與水共沸)除去溶劑。
添加100ml的MeOH,將形成的沈澱物濾出。在減壓下除去MeOH。按以下測量化合物VIII,19F-NMR(300Mhz,DMSO-d6)-147ppm。
圖1顯示化合物III的LCMS(M+H)m/z 144.0568。
在Na2CO3的存在下進行VIII的環化。根據HPLC,獲得所需產物,產率小於10%。
向在10克DMF中的純度為95.5%的0.32克IV中添加氯化銨(1.0當量)。將反應混合物加熱至145度,持續6小時,直到藉由HPLC觀察到完全轉化。
獲得產物II,產率為73%,並且不分離。
將在20克DMA中的10克化合物IV和1.29克TBAB與6.7克DABCO混合並加熱至126℃。當根據HPLC終止反應時,將混合物冷卻並濾出產物。將產物在70℃的真空烘箱中乾燥。獲得51%產率和80%純度。
將3克DMSO中的2.2克化合物IV和2.35克DBU混合,並加熱至130℃。3小時後,根據HPLC,獲得73%的所需產物。不分離產物。
向在50克DMF中的21.7克化合物IV中添加0.65當量的氯化銨。將反應加熱至145度,持續15小時。完成後,將該反應混合物冷卻至5度。濾出沈澱物。向母液中添加乙腈,冷卻。濾出形成的沈澱物並與先前的固體合併。將固體在真空烘箱中在75度下乾燥,獲得15.1g化合物II。在另一個實例中,將NMP用作溶劑。獲得48%產率。
在另一個實例中,環丁碸被用作溶劑,沒有氯化銨。
將5ml環丁碸中的1克化合物IV加熱至200度,持續2小時。2小時後在HPLC中觀察到95%的轉化率。過濾沈澱物(95%歸一化),在乙醇-水中純化,得到68%產率之化合物II。
將18.8克氰基乙酸乙酯、19.6克(1.5當量)甲基脲和1.5當量原甲酸三甲酯(28.1克)混合並回流7小時。不分離產物Va。所得純度為48%,化學產率為94%。
將11.1克氰基乙酸乙酯、9.8克(1.5當量)甲基脲和1.5當量原甲酸三甲酯(14克)回流7小時。藉由HPLC完成反應後,將反應混合物冷卻並添加MeOH。濾出固體並在烘箱中乾燥,得到產物,純度為93.4%,分離產率為53%。
(Va)的形成製程。該反應也在DMF、DMA、二甲苯、MeCN、MeOH中進行。
形成化合物V的反應也在65度-100度的溫度範圍內在DMF、DMA、二甲苯、ACN、NBN、CPME、MCB、丁醇、DMSO、無溶劑情況下進行。
(1)在DMA中的2克(Va),添加3當量的LiCl。將反應混合物加熱至90度,持續3小時。不分離產物化學產率=45%
水解也在以下條件下進行:
(2)DMF,LiCl
(3)DMSO,LiCl
(4)LiCl,DMF/水
(5)DABCO,DMF
(6)DMF,NaOH
(7)DMF/HCl
(8)DMA/DABCO
(9)ACN,DABCO
在DMF中的7.4克(Va),添加1當量的DABCO,加熱至90度,持續2小時,提供化合物II,產率為16%。
將在56克MeOH中的11克92.2%的Va和10ml甲醇NaOMe加熱至56度,持續2小時30分鐘。反應完成並在V消失後,蒸發MeOH,然後用2N HCl中和,濾出形成的沈澱物,在烘箱中於65℃下乾燥,獲得8.57g白色固體,純度為99.3%。分離產率=77%
將N-甲基脲(10g,135mmol,1.0當量)、原甲酸三甲酯(14.8ml,135mmol,1.0當量)和氰基乙酸三級丁酯(19.0mml,135mmol,1.0當量)放入配有回流冷凝器的圓底燒瓶中。將反應混合物在70℃下攪拌6h,然後在室溫下攪拌12h。過濾獲得的固體,用MTBE洗滌三次,乾燥,得到18.6g白色粉末狀產物。6h後觀察到完全轉化,產率為80%,並且純度為98%。
將10g起始材料[225](44.4mmol,1.0當量)懸浮在1.4-二(155mmol,3.5當量)中的27ml 5.8M HCl中。在室溫下將懸浮液攪拌20h。然後濾出懸浮液並用以下洗滌:1.4-二x 1,己烷x 1,DCM x 3。然後將獲得的產物乾燥,得到7.66g白色粉末。20h後觀察到完全轉化,產率為89.5%,並且純度為98%。
在配有溫度計和回流冷凝器的兩頸圓底燒瓶中,將0.5g V(3.0mmol,1.0當量)溶於無水DMF(5ml)中。添加催化量的Cu2O(0.05當量),
隨後添加0.5ml DMSO。將反應混合物在80℃在氬氣下攪拌。24小時後觀察到完全轉化為化合物VI。取樣進行Q-HPLC。
向該反應中添加DBU(0.1當量),並將該反應混合物在該溫度下再攪拌5h。進行LCMS分析-反應未完成。添加0.1當量的DBU,將反應繼續進行12h。此時間之後,HPLC顯示完全轉化為化合物II。取樣進行Q-HPLC。濃縮溶劑,並為獲得油狀殘餘物,緩慢添加DCM以沈澱該產物。將該固體用DCM洗滌兩次,然後用乙醚洗滌,然後乾燥。36h後觀察到完全轉化,產率為50%,並且純度為97.5%。
根據Q-HPLC,在催化劑(Cu2O)的存在下,經由三級丁酯合成的化合物V之脫羧導致良好的產率(81%),並且以所得固體的重量計算產率50%。在母液中仍存在一定量的產物(根據HPLC為60%)
將1克(Z)-2-氰基-3-(3-甲基脲基)丙烯酸三級丁酯與10克1,4-二 混合,並添加1.49克濃HCl。將該反應加熱至65℃,並在HPLC中監測直至起始材料完全轉化。反應期間獲得固體。將該溶液冷卻至5℃,將產物濾出並在烘箱中乾燥。獲得作為化合物V的兩種異構物的產物,產率為43%。
在1L反應器中將116.1克氰乙酸、100克(1當量)N-甲基脲和原甲酸三甲酯(1當量,142.6克)混合。將該混合物加熱至甲醇的回流溫度(約65℃)並保持5小時。回流1小時30分鐘後,添加MeOH。將反應混合物冷卻至10度,並濾出沈澱物,並用MeOH洗滌。將固體在烘箱中乾燥。
將該固體在冷水(150mL)中重新漿化1小時,濾出並用甲醇洗滌;真空乾燥產生34克化合物V,純度93%/分離產率15%。
在20克乙醇中的3.6克Va,添加乙醇鈉。將反應混合物在回流下攪拌3.5小時。反應完成後,在真空下除去溶劑。添加40克水,並將溶液用32% HCl中和。將溶液冷卻,將所得固體濾出並在真空烘箱中乾燥產生所需產物,純度為89%,分離產率為74%。
將氰基乙酸乙酯20克、原甲酸三甲酯1.5當量和正甲基脲1.3當量的混合物加熱回流7小時以產生Va。
向Va的反應混合物中添加80克乙醇,隨後添加11.2克乙醇鈉。將反應在回流下攪拌5小時以產生IVa。
將60克水加至XXIII的反應混合物中,加熱至78度,持續9小時。反應完成後,將溶液冷卻至室溫,用32% HCl酸化至pH 2。濾出固體並在烘箱中乾燥,產生22.2克的92.2%化合物IV。(氰基乙酸乙酯的總產率為69%)
將50克DMF添加到27.8克92.2%之化合物IV中,隨後添加0.65當量的NH4Cl。將反應混合物加熱至145度,持續18小時。冷卻並濾出固體,產生15.1克化合物II,純度為74%(含有SM,可能還含有溶劑殘餘物)。
所有步驟的總產率為51%。
將在10克DMA中的5.74克氰基乙酸和1.3當量的原甲酸三甲酯加熱至55度,持續5小時30分鐘,得到IX。
將5克甲基脲添加到IX的反應混合物中。加熱至55度,持續4小時。反應完成後,將溫度升至77度並攪拌8小時以產生VI
向VI的反應混合物中添加2.1克DBU,加熱至45度,持續5小時。反應完成後,將混合物冷卻,濾出固體,並在真空烘箱中乾燥,產生3.6克化合物II。
向乙醇/Me-THF混合物中的7.1克化合物V中添加1.2當量的乙醇鈉。將反應混合物加熱至回流並攪拌7小時。反應完成並冷卻後,添加水。使用32% HCl酸化至pH 2。濾出所得固體,並在真空烘箱中乾燥。
其中R為乙基或三級丁基。
在室溫下將AgCF3CO2添加到THF:水中的Vb中,將反應混合物加熱至70度,持續23小時。19h後的HPLC程序控制:起始材料(2.73%+2.74%)與作為順式和反式兩種異構物的酸性化合物V(31.63%+42.42%)的混合物。處理反應物,並藉由用MeOH沈澱分離酸。產率>100%。產物被Ag鹽污染。
在室溫下將AgCF3CO2添加到THF:水中的SM中,將反應混合物加熱至70度,過夜。17h後的HPLC程序控制:起始材料(6.04%+9.58%)與作為異構物的酸性化合物V(33.18%+44.53%)的混合物。反應完成後,藉由用MeOH沈澱分離酸。HPLC:作為一種主要異構物的酸性化合物V(71.17%)被起始材料(11.25%+6.80%)污染
在5分鐘內,將原甲酸三乙酯(157克,1.061mol)、氰基乙酸乙酯(80克,0.707mol)和甲基脲(78克,1.061mol)添加到1L反應器中的環戊基甲基醚(240克)中。將反應器加熱至85℃並攪拌5-7小時,直到氰基乙酸乙酯在GC中小於0.5%。將反應器冷卻至室溫,並且在GC中觀察到化合物Va為93%。
為了進行環化,添加乙醇鈉(65克),隨後添加MeOH(48克),然後將反應器加熱至80℃。2-3小時後,中間體Va消失,觀察到產物IVa和IV之比率為66:25。由於存在甲醇,還觀察到6%的IVa的甲酯。為了水解,在冷卻至50℃的同時添加水(450克,包括5.2克四丁基溴化銨)。監測反應的pH並在50℃下攪拌期間使用氫氧化鈉珠(10克)將其保持在pH=13。1.5小時後,在HPLC中監測反應,觀察到少於2%之化合物IVa。添加100克水,並在50℃下分離有機相。將水相冷卻至室溫,並用32% HCl(130克)酸化至pH=5。將水相冷卻至10℃並攪拌過夜。形成沈澱物,過濾並在冷水中洗滌。將產物在75℃的真空烘箱中乾燥。獲得108克,純度為93.1%。三步分離產率為84%。
將10克化合物IV、6.46克DABCO(1.02mol當量)在DMF(36克)中混合並加熱至130℃。3小時後,將反應冷卻至5℃,並濾出產物(4.9克)。藉由添加乙腈並冷卻過夜,從母液中獲得另一批0.76克產物。
獲得化合物II,純度為89%,產率為70%。
將10克之化合物IV混合在20克的DMA和四丁基溴化銨(0.8克,5mol%)中。添加氯化銨(2.67g,1mol當量),並將反應加熱至150℃。觀察到濃漿液,並添加一定量的DMA。8小時後,將反應冷卻至5℃,將產物濾出並在110℃的烘箱中乾燥。獲得化合物II,分離產率為74%,純度為64%。
將3.2克化合物IV混合在10克乙二醇和2.27克DABCO中。將反應加熱至110℃。3小時後,起始材料達到97%的轉化率。在HPLC中觀察到84%的所需產物。不分離產物。
將1克化合物IV混合在5克DMA和1.05克對甲苯磺酸一水合物中。添加0.24克TBAB並且將混合物加熱至130℃。獲得褐色漿液。4小時後,獲得起始材料的完全轉化。觀察到產物,選擇性為62%,並且不分離。
將2克化合物IV混合在6克DMA中,並添加甲磺酸(5.45克,5mol當量)。將反應加熱至140℃,顏色變為深棕色。8小時後,將反應冷卻至25℃,
並在50度下在乙腈中混合並冷卻至5℃後,將產物濾出。獲得4.1克所需產物(純度18%,產率52%)。
需要開發用於生產5-氟-4-亞胺基-3-甲基-1-甲苯磺醯基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮之改進的合成方法。
需要開發用於生產可用於合成5-氟-4-亞胺基-3-甲基-1-甲苯磺醯基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮的6-胺基-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮和6-胺基-5-氟-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮之改進的合成方法。
所要求保護之方法是對WO 2015/103144和/或WO 2015/103142中所述之用於合成5-氟-4-亞胺基-3-甲基-1-甲苯磺醯基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮之方法的改進。
本發明提供不使用如WO 2015/103144和/或WO 2015/103142中所述之烷基化反應而合成化合物I的有效途徑。
設計該方法以解決先前方法中描述的非選擇性烷基化步驟的問題。藉由使用烷基脲並避免烷基化作為合成的最後步驟,在胞嘧啶環環化之前在氮3上存在烷基基團。此外,所描述的路線的起始材料是簡單且廉價的。
胞嘧啶之合成描述於A. Bendich, H. Getler, G. B. Brown, J. Biol. Chem.[生物化學期刊] 1949, 177, 565。
WO 2015/103144,揭露於2015年7月9日(Adama Makhteshim Ltd.[阿達瑪馬克沁股份有限公司])
WO 2015/103142,揭露於2015年7月9日(Adama Makhteshim Ltd.[阿達瑪馬克沁股份有限公司])
CN 103992278,揭露於2014年8月20日(Nanyang Normal University [南陽師範學院])
CN 101597264,揭露於2009年12月9日(Shanghai Puredu Bio-Tech Co., Ltd.[上海普渡生化科技有限公司])
JP 58-185569,揭露於1983年10月29日(YODOGAWA SEIYAKU KK [大塚化學株式會社])
JP 58-162579,揭露於2983年9月27日(YODOGAWA SEIYAKU KK [大塚化學株式會社])
Whitehead, C.W.等人J. Am. Chem. Soc.[美國化學學會雜誌], 1953, 75 (3),第671-675頁。
Whitehead, C.W.等人J. Am. Chem. Soc.[美國化學學會雜誌], 1955, 77 (22),第5867-5872頁。
Claims (95)
- 一種用於製備具有式(I)之化合物之方法:
- 如請求項1所述之方法,其中該氰基醯基衍生物為氰基乙酸、硫代氰基乙酸、氰基乙酸烷基酯、氰基乙醛二烷基縮醛或硫代氰基乙酸烷基酯。
- 如請求項2所述之方法,其中該氰基乙醛二烷基縮醛為氰基乙醛二甲基縮醛、氰基乙醛二乙基縮醛、氰基乙醛二丙基縮醛或氰基乙醛二丁基縮醛。
- 如請求項4所述之方法,其中該鹵化劑為氟化劑,並且Z為F。
- 如請求項1至7中任一項所述之方法,其中該烷基脲具有式RNH(C=Y)NH2,其中R為烷基或烷基芳基,並且該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為O-R”或S-R”,其中R”為烷基。
- 如請求項7所述之方法,其中步驟(i),或步驟(ii),或步驟(iii),或步驟(i)和(ii),或步驟(ii)和(iii),或步驟(i)和(iii),或步驟(i)、(ii)和(iii)在合適的溶劑之存在下進行。
- 如請求項9所述之方法,其中該合適的溶劑為二甲基甲醯胺、乙腈二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮或二甲基乙醯胺。
- 如請求項7所述之方法,其中:a.步驟(i)和(ii)在分開的鍋中進行,b.步驟(i)和(ii)在同一鍋中進行,並且(iii)在分開的鍋中進行,c.步驟(i)和(ii)在一鍋中進行,或者d.步驟(i)、(ii)和(iii)在一鍋中進行。
- 如請求項7所述之方法,其中該鹼選自由以下組成之群組:DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽、金屬醇鹽或其任何組合。
- 如請求項7所述之方法,其中在將該鹼添加到該反應混合物中之前,將其溶解在至少一種合適的溶劑中。
- 如請求項4所述之方法,其中用於製備具有式(III)之化合物的方法包括以下步驟:(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基乙酸的存在下反應,以形成具有式(IX)之化合物,
- 如請求項4所述之方法,其中用於製備具有式(III)之化合物的方法包括以下步驟:(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基乙酸的存在下反應,以形成具有式(IX)之化合物,
- 如請求項14至17中之任一項所述之方法,其中如請求項17所述之脫羧步驟(ib)、如請求項16所述之脫羧步驟(ic)或如請求項14或15所述之脫羧步驟(iib)在無溶劑情況下或在第二合適的溶劑之存在下進行。
- 如請求項18所述之方法,其中該第二合適的溶劑為環丁碸。
- 如請求項4所述之方法,其中用於製備具有式(III)之化合物的方法包括以下步驟:(ia)使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為O-R”或S-R”,其中R”為烷基,以獲得具有式(Va)或(Vb)之化合物,
- 如請求項20所述之方法,該方法包括以下步驟:(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為O-R”或S-R”,其中R”為烷基,以獲得具有式(IXa)或(IXb)之化合物,
- 如請求項4所述之方法,其中用於製備具有式(III)之化合物的方法包括以下步驟:(ia)使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為O-R”或S-R”,其中R”為烷基,以獲得具有式(Va)或(Vb)之化合物,
- 如請求項22所述之方法,該方法包括以下步驟:(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為O-R”或S-R”,其中R”為烷基,以獲得具有式(IXa)或(IXb)之化合物,
- 如請求項4所述之方法,其中用於製備具有式(III)之化合物的方法包括以下步驟:(i)使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN(其中R’為O-R”或S-R”,其中R”為烷基,以獲得具有式(Va)或(Vb)之化合物,
- 如請求項24所述之方法,該方法包括以下步驟:(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基醯基衍生物的存在下反應,該氰基醯基衍生物具有式R’C(O)CH2CN,其中R’為O-R”或S-R”,其中R”為烷基,以獲得具有式(IXa)或(IXb)之化合物,
- 如請求項20-25中任一項所述之方法,其中該脫羧步驟(ic)、(id)、(iib)或(iic):(i)在鹼或酸的存在下進行,(ii)在相轉移催化劑的存在下進行,(iii)在選自由以下組成的鹼的存在下進行:DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽、金屬醇鹽及其任何組合,(iv)在選自由以下組成的酸的存在下進行:氯化銨、4-甲苯磺酸(TsOH)、甲烷磺酸(MsOH)及其任何組合,和/或(v)在相轉移催化劑的存在下進行,並且該相轉移催化劑為四丁基溴化銨。
- 如請求項20-25中任一項所述之方法,其中:(i)如請求項22所述之脫羧步驟(ic)、如請求項23所述之脫羧步驟(id)、如請求項20或21所述之脫羧步驟(iib)或如請求項24或25所述之脫羧步驟(iic)在無溶劑情況下或在第二合適的溶劑的存在下進行,或者 (ii)如請求項22所述之脫羧步驟(ic)、如請求項23所述之脫羧步驟(id)、如請求項20或21所述之脫羧步驟(iib)或如請求項24或25所述之脫羧步驟(iic)在第二合適的溶劑的存在下進行,並且該第二合適的溶劑為環丁碸。
- 如請求項30或31所述之方法,其中如請求項30所述之脫羧步驟(iib)或如請求項31所述之脫羧步驟(ib):(i)在鹼或酸的存在下進行,(ii)在相轉移催化劑的存在下進行,(iii)在選自由以下組成的鹼的存在下進行:DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽、金屬醇鹽及其任何組合, (iv)在選自由以下組成的酸的存在下進行:氯化銨、4-甲苯磺酸(TsOH)、甲烷磺酸(MsOH)及其任何組合,和/或(v)在相轉移催化劑的存在下進行,並且該相轉移催化劑為四丁基溴化銨。
- 如請求項30或31所述之方法,其中如請求項30所述之脫羧步驟(iib)或如請求項31所述之脫羧步驟(ib)在無溶劑情況下或在第二合適的溶劑之存在下進行。
- 如請求項33所述之方法,其中該第二合適的溶劑為環丁碸。
- 如請求項36所述之方法,其中a)步驟(ia)和(ib)在合適的溶劑的存在下進行,b)步驟(ii)在合適的溶劑的存在下進行,或者c)步驟(ia)、(ib)和(ii)各自在相同的合適的溶劑之存在下進行。
- 如請求項36或37所述之方法,其中該合適的溶劑為乙腈二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮或二甲基乙醯胺。
- 如請求項36或37所述之方法,其中步驟(ia)、(ib)和(ii)在一鍋中進行。
- 如請求項40或41所述之方法,其中:a)該合適的溶劑為乙腈二甲基甲醯胺、二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮或二甲基乙醯胺,或步驟(ib)和/或步驟(ii)中使用的合適的溶劑為甲醇、正丁醇或二甘二甲醚,b)步驟(ia)、(ib)和(ii)在一鍋中進行;或者步驟(ia)、(ib)、(ic)在一鍋中進行,而步驟(ii)在分開的鍋中進行,和/或c)該鹼為1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽或金屬醇鹽。
- 如請求項4所述之方法,其中a)該鹵化步驟為步驟(iii)並且該步驟(iii)按一個步驟進行,或者b)該鹵化步驟為步驟(iii)並且該步驟(iii)按兩個步驟進行。
- 如請求項43所述之方法,其中a)該一步法為直接氟化,或者 b)該兩步法為(iiia)氯化、溴化或碘化,隨後(iiib)鹵素交換成氟。
- 如請求項44所述之方法,其中步驟(iiia)或(iiib)中的至少一個在合適的溶劑中進行。
- 如請求項4所述之方法,其中該鹵化劑為氟化劑。
- 如請求項46所述之方法,其中該氟化劑為1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯)或氟氣。
- 如請求項46或47所述之方法,其中氟化步驟在甲酸、氫氟酸、乙酸或其混合物的存在下進行。
- 如請求項1所述之方法,其中a)R為烷基,b)在該具有式(I)之化合物中,X1、X2、X4和X5各自為H,並且X3為烷基,c)Z為氟,和/或d)Y為氧。
- 如請求項49所述之方法,其中a)R為甲基,和/或b)X1、X2、X4和X5各自為H,並且X3為甲基。
- 一種用於製備具有式(II)之化合物之方法:
- 如請求項52所述之方法,其中(ib)、(ic)、(iia)或(iib)之脫羧步驟:(i)在鹼或酸的存在下進行,(ii)在相轉移催化劑的存在下進行,(iii)在選自由以下組成的鹼的存在下進行:DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽、金屬醇鹽及其任何組合, (iv)在選自由以下組成的酸的存在下進行:氯化銨、4-甲苯磺酸(TsOH)、甲烷磺酸(MsOH)及其任何組合,和/或(v)在相轉移催化劑的存在下進行,並且該相轉移催化劑為四丁基溴化銨。
- 如請求項52或53所述之方法,其中該脫羧步驟(ib)、(ic)、(iia)或(iib):(i)在無溶劑情況下或在第二合適的溶劑的存在下進行,或者(ii)在無溶劑情況下或在第二合適的溶劑的存在下進行,其中該第二合適的溶劑為環丁碸。
- 一種用於製備具有式(II)之化合物之方法:
- 如請求項55所述之方法,其中(ib)、(ic)、(iia)或(iib)之脫羧步驟:(i)在鹼或酸的存在下進行,(ii)在相轉移催化劑的存在下進行,(iii)在選自由以下組成的鹼的存在下進行:DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽、金屬醇鹽及其任何組合,(iv)在選自由以下組成的酸的存在下進行:氯化銨、4-甲苯磺酸(TsOH)、甲烷磺酸(MsOH)及其任何組合,和/或(v)在相轉移催化劑的存在下進行,並且該相轉移催化劑為四丁基溴化銨。
- 如請求項55或56所述之方法,其中該脫羧步驟(ib)、(ic)、(iia)或(iib):(i)在無溶劑情況下或在第二合適的溶劑的存在下進行,或者(ii)在無溶劑情況下或在第二合適的溶劑的存在下進行,其中該第二合適的溶劑為環丁碸。
- 如請求項55或56所述之方法,其中a)該合適的溶劑為二甲基甲醯胺、乙腈二甘二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯啶酮或二甲基乙醯胺,b)該鹼為DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽或金屬醇鹽, c)該方法的每個步驟都在分開的鍋中進行,或者該方法在一鍋中進行,和/或d)R為甲基。
- 如請求項61所述之方法,其中a)該鹵化步驟按一個或兩個步驟進行,b)該鹵化按直接氟化的一個步驟進行,或者c)該鹵化按氯化、溴化或碘化隨後鹵素交換成氟的兩個步驟進行。
- 如請求項62所述之方法,其中該等步驟中的至少一個在合適的溶劑中進行。
- 如請求項61所述之方法,其中該鹵化劑為氟化劑。
- 如請求項64所述之方法,其中該氟化劑為1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯)或氟氣。
- 如請求項65所述之方法,其中氟化步驟在甲酸、氫氟酸、乙酸或其混合物的存在下進行。
- 如請求項69所述之方法,該方法包括:a)使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯在氰基乙酸的存在下反應,其中R為烷基或烷基芳基,以形成該具有式(V)之化合物,其中該反應在至少一種合適的溶劑的存在下或在無溶劑情況下進行,b)使具有式RNH(C=Y)NH2之烷基脲與原甲酸三烷基酯在氰基乙酸的存在下反應,其中R為烷基或烷基芳基,以形成該具有式(V)之化合物,c)(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基乙酸的存在下反應,以形成具有式(IX)之化合物,
- 如請求項71所述之方法,其中該鹼為氯化銨、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金屬碳酸鹽或金屬醇鹽。
- 一種用於製備具有以下結構的具有式(I)之化合物之方法:
- 一種用於製備具有以下結構之化合物之方法:
- 一種用於製備具有以下結構的具有式(I)之化合物之方法:
- 如請求項77所述之方法,其中a)該鹼之pKa小於或等於10.5,和/或b)該鹼為選自由以下組成之群組的有機鹼:三級胺、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氫氧化物及其任何組合。
- 如請求項77或78所述之方法,其中該鹼選自由以下組成之群組:三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉及其任何組合。
- 如請求項77或78所述之方法,其中該反應在溶劑或溶劑混合物的存在下進行。
- 如請求項80所述之方法,其中該溶劑或溶劑組合包含少於5%的水。
- 如請求項80所述之方法,其中該溶劑選自由以下組成之群組:甲基四氫呋喃(MeTHF)、甲基異丁基酮(MIBK)、甲基氰化物(MeCN)或乙腈(ACN)、環戊基甲基醚(CPME)、二甲基乙醯胺(DMA)、二甲基苄胺(DMBA)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP)、甲苯及其任何組合。
- 如請求項77所述之方法,其中 a)該具有式(III)之化合物向該具有式(I)之化合物的轉化在包含以下的反應混合物中進行:(i)MeTHF、MIBK、MeCN或ACN、CPME、DMA或其任何組合,和(ii)三乙胺,b)該具有式(III)之化合物向該具有式(I)之化合物的轉化在包含以下的反應混合物中進行:(i)DMA、DMBA、DMAP或其任何組合,和(ii)碳酸鈉和/或碳酸鉀,c)該具有式(III)之化合物向該具有式(I)之化合物的轉化在包含以下的反應混合物中進行:(i)DMA、DMBA、DMAP或其任何組合,和(ii)氫氧化鈉和/或氫氧化鉀,d)該具有式(III)之化合物向該具有式(I)之化合物的轉化在包含CPME、氫氧化鈉和水的反應混合物中進行,e)該具有式(III)之化合物向該具有式(I)之化合物的轉化在包含MeTHF和水的反應混合物中進行,f)該具有式(III)之化合物向該具有式(I)之化合物的轉化在包含CPME、水和KHCO3的反應混合物中進行,g)該具有式(III)之化合物向該具有式(I)之化合物的轉化在包含CPME、水和氫氧化鈉的反應混合物中進行,h)該具有式(III)之化合物向該具有式(I)之化合物的轉化在包含以下的反應混合物中進行:(i)THAB和(ii)CPME、甲苯、MeTHF或其任何組合,或者i)該具有式(III)之化合物向該具有式(I)之化合物的轉化在包含甲苯和水的反應混合物中進行。
- 如請求項77所述之方法,其中該反應混合物還包含THAB和/或KHCO3。
- 如請求項77所述之方法,其中該反應為單相反應或多相反應。
- 如請求項88所述之方法,其中藉由降低該具有式(I)之化合物在該反應混合物中的溶解度,將該殘餘的鹽與該具有式(I)之化合物分離。
- 如請求項88或89所述之方法,其中藉由沈澱該具有式(I)之化合物將該殘餘的鹽與該具有式(I)之化合物分離。
- 如請求項88或89所述之方法,其中藉由向該反應混合物中添加抗溶劑,冷卻該反應混合物和/或濃縮該反應混合物中的溶劑體積,將該殘餘的鹽與該具有式(I)之化合物分離。
- 如請求項91所述之方法,其中該抗溶劑為質子溶劑。
- 如請求項92所述之方法,其中該質子溶劑和該反應溶劑形成一個或兩個液相。
- 如請求項92所述之方法,其中該質子溶劑為水、醇或其混合物。
- 如請求項94所述之方法,其中該醇為C1-C5醇。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962904482P | 2019-09-23 | 2019-09-23 | |
US62/904,482 | 2019-09-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202112236A TW202112236A (zh) | 2021-04-01 |
TWI808347B true TWI808347B (zh) | 2023-07-11 |
Family
ID=72744814
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW109132938A TWI808347B (zh) | 2019-09-23 | 2020-09-23 | 用於製備5-氟-4-亞胺基-3-甲基-1-甲苯磺醯基-3,4-二氫嘧啶-2(1h)-酮及該化合物的衍生物之方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230143040A1 (zh) |
EP (1) | EP4034529A1 (zh) |
CN (1) | CN114599639A (zh) |
AR (1) | AR120035A1 (zh) |
BR (1) | BR112022005464A2 (zh) |
IL (1) | IL291384A (zh) |
TW (1) | TWI808347B (zh) |
UY (1) | UY38890A (zh) |
WO (1) | WO2021059160A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL311455A (en) | 2021-09-15 | 2024-05-01 | Adama Makhteshim Ltd | Method for preparing 5-fluoro-4-imino-3-methyl-1-(toluene-4-sulfonyl)-3,4-dihydro-H1-pyrimidin-2-one |
WO2023166485A1 (en) | 2022-03-03 | 2023-09-07 | Adama Makhteshim Ltd. | Fungicidal combinations, mixtures and compositions and uses thereof |
WO2023228148A1 (en) | 2022-05-26 | 2023-11-30 | Adama Makhteshim Ltd. | Fungicidal combinations, mixtures and compositions and uses thereof |
WO2024028812A1 (en) | 2022-08-03 | 2024-02-08 | Adama Makhteshim Ltd. | 5-fluoro-4-imino-3-methyl-1-tosyl-3,4-dihydropyrimidin-2(1h)-one for fungicide-resistant fungus |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015103142A1 (en) * | 2013-12-31 | 2015-07-09 | Dow Agrosciences Llc | 5-fluoro-4-imino-3-(alkyl/substituted alkyl)-1- (arylsulfonyl)-3,4-dihydropyrimidin-2(1h)-one and processes for their preparation |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2774760A (en) * | 1953-10-14 | 1956-12-18 | Lilly Co Eli | Process for production of pyrimidines |
JPS58162579A (ja) | 1982-03-20 | 1983-09-27 | Yodogawa Seiyaku Kk | シトシンの製造方法 |
JPS58185569A (ja) | 1982-04-24 | 1983-10-29 | Yodogawa Seiyaku Kk | シトシン−5−カルボン酸の製造方法 |
CN101597264A (zh) | 2008-06-03 | 2009-12-09 | 上海普渡生化科技有限公司 | 一种合成胞嘧啶的方法 |
CN103992278B (zh) * | 2014-05-23 | 2016-07-06 | 南阳师范学院 | 一种胞嘧啶的合成方法 |
-
2020
- 2020-09-23 AR ARP200102643A patent/AR120035A1/es unknown
- 2020-09-23 BR BR112022005464A patent/BR112022005464A2/pt unknown
- 2020-09-23 CN CN202080075666.7A patent/CN114599639A/zh active Pending
- 2020-09-23 EP EP20786076.8A patent/EP4034529A1/en active Pending
- 2020-09-23 WO PCT/IB2020/058893 patent/WO2021059160A1/en unknown
- 2020-09-23 US US17/762,557 patent/US20230143040A1/en active Pending
- 2020-09-23 UY UY0001038890A patent/UY38890A/es unknown
- 2020-09-23 TW TW109132938A patent/TWI808347B/zh active
-
2022
- 2022-03-15 IL IL291384A patent/IL291384A/en unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015103142A1 (en) * | 2013-12-31 | 2015-07-09 | Dow Agrosciences Llc | 5-fluoro-4-imino-3-(alkyl/substituted alkyl)-1- (arylsulfonyl)-3,4-dihydropyrimidin-2(1h)-one and processes for their preparation |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
期刊 Tee et al., "Mechanisms of bromination of uracil derivatives. 6. Cytosine and N-substituted derivatives", Journal of Organic Chemistry, 1982, 47(6), pp 1018-1023. |
期刊 Whitehead and Traverso, "Synthesis of Cytosines", Journal of The American Chemical Society, 1955, 77(22), pp 5867-5872.;期刊 Tee et al., "Mechanisms of bromination of uracil derivatives. 6. Cytosine and N-substituted derivatives", Journal of Organic Chemistry, 1982, 47(6), pp 1018-1023. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20230143040A1 (en) | 2023-05-11 |
AR120035A1 (es) | 2022-01-26 |
BR112022005464A2 (pt) | 2022-08-16 |
WO2021059160A1 (en) | 2021-04-01 |
IL291384A (en) | 2022-05-01 |
UY38890A (es) | 2021-04-30 |
EP4034529A1 (en) | 2022-08-03 |
TW202112236A (zh) | 2021-04-01 |
CN114599639A (zh) | 2022-06-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI808347B (zh) | 用於製備5-氟-4-亞胺基-3-甲基-1-甲苯磺醯基-3,4-二氫嘧啶-2(1h)-酮及該化合物的衍生物之方法 | |
JP5491589B2 (ja) | 化学的プロセス | |
JP6574209B2 (ja) | 2−ハロゲン−アクリル酸エステルを製造するための方法 | |
JP2006232802A (ja) | (z)−1−フェニル−1−(n,n−ジエチルアミノカルボニル)−2−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法 | |
US7271268B1 (en) | Process for preparation of [1-(mercaptomethyl)cyclopropyl]acetic acid and related derivatives | |
CA2886973C (en) | Processes for the synthesis of 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide and other benzamide compounds | |
EP0634409B1 (en) | Process of producing 2-cyano-4-oxo-4H-benzopyran compounds | |
US6462218B1 (en) | Method for preparing 3-cyano-2,4-dihalogeno-5-fluoro-Benzoic acid | |
US4042600A (en) | Pyrolysis of 2-sulfochloride benzoates | |
EP1873145B1 (en) | Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof | |
KR100519420B1 (ko) | 헤테로아릴카복실아미드및에스테르의제조방법 | |
WO2014080341A1 (en) | New process for the synthesis of trichloropyrimidine-amine derivatives | |
JP2000327652A (ja) | フタロニトリル誘導体およびその製造方法 | |
EP3310755B1 (en) | A novel process for the preparation of teriflunomide | |
JP2000327629A (ja) | フェニル酢酸誘導体、ベンゾニトリル誘導体、およびその製造方法 | |
WO2007086559A1 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
JP3918468B2 (ja) | 3,3−ビス(アルコキシカルボニル−メチルチオ)プロピオニトリル及びその製造方法 | |
IE900133L (en) | Process for the manufacture of anilinofumarate via¹chloromaleate or chlorofumarate or mixtures thereof | |
WO2006108491A1 (en) | Improved process for preparing oxazole nitriles | |
JP2002193914A (ja) | ニトリル化合物およびその製造方法 | |
JP2001247549A (ja) | 1位置換ヒダントイン類の製造方法 | |
HU192584B (en) | Process for producing 4-quinolinones | |
US20080119651A1 (en) | Process For The Production Of Pyrimidine-5-Carboxylates | |
JP2000327622A (ja) | フェニル酢酸誘導体の製造方法 |