CN114599639A - 用于制备5-(氟-4-亚氨基-3-甲基)-1-甲苯磺酰基-3,4-二氢嘧啶-(1h)-酮的方法 - Google Patents
用于制备5-(氟-4-亚氨基-3-甲基)-1-甲苯磺酰基-3,4-二氢嘧啶-(1h)-酮的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：其中R为烷基或烷基芳基；X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸、卤素、‑SH、‑OH、‑NH2、‑NO2、‑CN或CF3；Y为O或S；并且Z为卤素。
Description
本申请要求2019年9月23日提交的美国临时申请号62/904,482的权益，其全部内容通过引用并入本文。
贯穿本申请，引用了不同的出版物。这些文件的全部披露内容通过引用整体并入本文中，以便更全面地描述本发明所属领域的状态。
技术领域
本主题涉及一种用于制备5-(氟-4-亚氨基-3-甲基)-1-甲苯磺酰基-3,4-二氢嘧啶-(1h)-酮及其衍生物的有效程序，该程序包括该过程中对中间体的合成。
背景技术
化合物5-(氟-4-亚氨基-3-甲基)-1-甲苯磺酰基-3,4-二氢嘧啶-(1h)-酮具有以下结构：
5-(氟-4-亚氨基-3-甲基)-1-甲苯磺酰基-3,4-二巯基嘧啶-(1h)-酮是一种系统性杀菌剂，可控制重要经济作物中的各种病原体，包括但不限于小麦中叶斑病的致病因子，小麦壳针孢(Septoria tritici，SEPTTR)。
从文献中可知不同的制造方法，包括在WO 2015/103144、WO 2015/103142、CN103992278、CN 101597264、JP 58185569、JP 58162579，Whitehead,C.等人1953和Whitehead,C.等人1955中描述的那些。
然而，需要通过改进方法的不同步骤来开发更有效的合成途径，并且需要以高产率、转化率和纯度来改善完整反应的每个步骤。
发明内容
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；
并且Z为卤素，
该方法包括使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为OH、O-R”或S-R”，其中R”为烷基，或与氰基乙醛二烷基缩醛在足以获得具有式(III)的化合物的条件下反应，
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；
并且Z为卤素，
该方法包括使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为OH、O-R”或S-R”，其中R”为烷基，或与氰基乙醛二烷基缩醛在足以获得具有式(II)的化合物的条件下反应，
附图说明
图1.化合物III的LCMS(M+H)m/z 144.0568。
具体实施方式
在详细阐述本主题之前，提供本文使用的某些术语的定义可能是有帮助的。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本主题所涉及的领域技术人员通常所理解的相同的含义。
如本文所使用的，术语“一个”或“一种”包括单数和复数，除非另外特别说明。因此，术语“一个/种(a/an)”或“至少一个(at least one)”在本申请中可互换使用。
在整个申请中，不同实施例的描述使用术语“包括(comprising)”；然而，本领域技术人员将理解，在一些特定情况下，可替代地使用“基本上由……组成”或“由……组成”的语言来描述实施例。在每个这样的情况下，术语“包括”、“基本上由……组成”和“由……组成”旨在具有与每个这样的术语在用作专利权利要求的过渡短语时所具有的含义相同的含义。
为了更好地理解本传授内容，并且绝不限制其范围，除非另有指示，否则将在说明书和权利要求书中使用的所有表示数量、百分比或比例的数字以及其他数值应理解为在所有情况下均以术语“约”修饰。因此，除非另外指示相反，否则在以下说明书和所附权利要求书中列出的数值参数是近似值，其可以根据所寻求获得的所需性质而变化。至少，每一个数值参数至少应该按照报告的有效数字的数量以及通过应用普通的舍入技术来解释。在这方面，本文使用的术语“约”具体包括该范围内指定值的±10％。另外，本文中涉及相同组分或性质的所有范围的端点包括端点，是可独立组合的，并包括所有中间点和范围。
本发明提供一种适合工业使用的、高度有效、低成本、环境友好的方法。
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；
并且Z为卤素，
该方法包括使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为OH、O-R”或S-R”，其中R”为烷基，或与氰基乙醛二烷基缩醛在足以获得具有式(III)的化合物的条件下反应，
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；
并且Z为卤素，
该方法包括使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为OH、O-R”或S-R”，其中R”为烷基，或与氰基乙醛二烷基缩醛在足以获得具有式(II)的化合物的条件下反应，
在一些实施例中，该方法还包括在足以获得具有以下结构的具有式(III)的化合物的条件下，使具有式(II)的化合物与卤化剂反应
在一些实施例中，在该方法中，该氰基酰基衍生物为氰基乙酸、硫代氰基乙酸、氰基乙酸烷基酯或硫代氰基乙酸烷基酯。
在一些实施例中，在该方法中，该氰基乙醛二烷基缩醛为氰基乙醛二甲基缩醛、氰基乙醛二乙基缩醛、氰基乙醛二丙基缩醛或氰基乙醛二丁基缩醛。
在一些实施例中，该方法包括在足以获得具有以下结构的具有式(III)的化合物的条件下，使具有式(II)的化合物与氟化剂反应
在一些实施例中，该方法还包括如下的步骤，其中使该具有式(III)的化合物与具有以下结构的化合物在足以获得该具有式(I)的化合物的条件下反应：
其中Y1为卤素、咪唑或
在一些实施例中，用于制备具有式(I)的化合物的方法包括以下步骤：
(i)在氰基乙酸的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应；以及
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向该反应混合物中添加碱，
其中步骤(i)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，用于制备具有式(I)的化合物的方法包括以下步骤：
(i)在氰基乙酸的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向该反应混合物中添加碱，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(i)、(ii)和(iii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，用于制备具有式(I)的化合物的方法包括以下步骤：
(i)在具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2(其中R为烷基或烷基芳基)的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应；
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向该反应混合物中添加碱，
其中步骤(i)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，用于制备具有式(I)的化合物的方法包括以下步骤：
(i)在具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物的存在下，使具有式RNH(CY)NH2(其中R为烷基或烷基芳基)的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应；
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向该反应混合物中添加碱，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(i)、(ii)和(iii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，在该方法中，步骤(i)，或步骤(ii)，或步骤(iii)，或步骤(i)和(ii)，或步骤(ii)和(iii)，或步骤(i)和(iii)，或步骤(i)、(ii)和(iii)在合适的溶剂的存在下进行。在一些实施例中，进行上述步骤的合适的溶剂是相同的。
在一些实施例中，在该方法中，该合适的溶剂为二甲基甲酰胺、乙腈二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺。
在一些实施例中，在该方法中，步骤(i)和(ii)在分开的锅中进行。在一些实施例中，在该方法中，步骤(i)和(ii)在同一锅中进行而(iii)在分开的锅中进行。在一些实施例中，在该方法中，步骤(i)和(ii)在一锅中进行。在一些实施例中，在该方法中，步骤(i)、(ii)和(iii)在一锅中进行。
在一些实施例中，在该方法中，该碱为DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐或金属醇盐。在一些实施例中，在该方法中，在将该碱添加到反应混合物中之前，将该碱溶解在至少一种合适的溶剂中。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(i)在氰基乙酸的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以形成具有式(V)的化合物，
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(i)的反应混合物中添加碱，
(iib)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(i)、(iia)和(iib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基乙酸的存在下反应，以形成具有式(IX)的化合物，
(ib)使该具有式(IX)的化合物与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以形成具有式(V)的化合物，
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(ia)的反应混合物中添加碱，
(iib)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(ia)、(ib)、(iia)和(iib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基乙酸的存在下反应，以形成具有式(IX)的化合物，
(ib)使该具有式(IX)的化合物与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，其中R为烷基或烷基芳基，以形成具有式(V)的化合物，
(ic)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ib)中获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(ic)的反应混合物中添加碱，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(ia)在氰基乙酸的存在下，使具有式RNH(CO)NH2(其中R为烷基或烷基芳基)的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以形成具有式(V)的化合物，
(ib)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ia)中获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(ib)的反应混合物中添加碱，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，在该方法中，该脱羧步骤(ib)、(ic)、(iia)或(iib)在无溶剂(neat)情况下进行或在第二合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，在该方法中，该第二合适的溶剂为环丁砜。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(ia)使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(ib)将步骤(ia)的产物进行酸水解，形成相应的酸，以形成具有式(V)的化合物，
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(ib)的酸产物中添加碱，
(iib)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(ia)、(ib)、(iia)和(iib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基，以获得具有式(IXa)或(IXb)的化合物，
(ib)使该具有式(IXa)或(IXb)的化合物与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(ic)将步骤(ib)的产物进行酸水解，以形成具有式(V)的化合物，
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(ic)的酸产物中添加碱，
(iib)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(ia)、(ib)、(ic)、(iia)和(iib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(ia)使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(ib)将步骤(ia)的产物进行酸水解，形成相应的酸，以形成具有式(V)的化合物，
(ic)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ib)中获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(ic)的反应混合物中添加碱，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基，以获得具有式(IXa)或(IXb)的化合物，
(ib)使该具有式(IXa)或(IXb)的化合物与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(ic)将步骤(ib)的产物进行酸水解，形成相应的酸，以形成具有式(V)的化合物，
(id)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ic)中获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(id)的反应混合物中添加碱，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(i)在具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(iia)在足以获得具有式(IVa)或(IVb)的化合物的条件下，向步骤(i)的酸产物中添加碱，
(iib)将步骤(iia)的产物酸水解为相应的酸，以形成具有式(IV)的化合物，
(iic)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iib)中获得的产物，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(i)、(iia)、(iib)和(iic)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基，以获得具有式(IXa)或(IXb)的化合物，
(ib)使该具有式(IXa)或(IXb)的化合物与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(iia)在足以获得具有式(IVa)或(IVb)的化合物的条件下，向步骤(ib)的酸产物中添加碱，
(iib)将步骤(iia)的产物酸水解为相应的酸，以形成具有式(IV)的化合物，
(iic)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iib)中获得的产物，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(i)、(ib)、(iia)、(iib)和(iic)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，在该方法中，该脱羧步骤(ic)、(id)、(iib)或(iic)在无溶剂情况下进行或在第二合适的溶剂的存在下进行。在一些实施例中，在该方法中，该第二合适的溶剂为环丁砜。
在一些实施例中，用于制备具有式(I)的化合物的方法包括以下步骤：
(i)在氰基乙醛二烷基缩醛的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应；以及
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向该反应混合物中添加碱，
其中步骤(i)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，用于制备具有式(I)的化合物的方法包括以下步骤：
(i)在氰基乙醛二烷基缩醛的存在下，使具有式RNH(C＝S)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应；
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向该反应混合物中添加碱，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(i)、(ii)和(iii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，该方法包括：
(i)在氰基乙醛二烷基缩醛的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以形成具有式(V)的化合物；
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(i)的反应混合物中添加碱，
(iib)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(i)、(iia)和(iib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(ia)在氰基乙酸的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以形成具有式(V)的化合物，
(ib)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ia)中获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(ib)的反应混合物中添加碱，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(ia)、(ib)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，在该方法中，该脱羧步骤(ib)或(iib)在无溶剂情况下进行或在第二合适的溶剂的存在下进行。在一些实施例中，在该方法中，该第二合适的溶剂为环丁砜。
在一些实施例中，用于制备具有式(I)的化合物的方法包括在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使具有式(VIII)的化合物
与碱反应。
在一些实施例中，用于制备具有式(I)的化合物的方法包括以下步骤：
(ia)使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以获得具有以下结构的化合物：
(ib)在足以形成具有式(VIII)化合物的条件下，使该具有式(VII)化合物与卤乙腈反应：
(ii)在足以获得该具有式(III)的化合物的条件下，向该反应混合物中添加碱，
其中步骤(ia)、(ib)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，在该方法中，步骤(ia)和(ib)在合适的溶剂的存在下进行。在一些实施例中，在该方法中，步骤(ii)在合适的溶剂的存在下进行。在一些实施例中，在该方法中，步骤(ia)、(ib)和(ii)各自在合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，在该方法中，该合适的溶剂为乙腈二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺
在一些实施例中，在该方法中，步骤(ia)、(ib)和(ii)在一锅中进行。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(ia)在氰基乙酸存在下，在足以获得具有式(V)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，
(ib)在足以获得具有式(VIII)的化合物的条件下，向步骤(ia)的反应混合物中添加卤化剂，
(ii)在足以获得该具有式(III)的化合物的条件下，向步骤(ib)的反应混合物中添加碱，
其中步骤(ia)、(ib)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(ia)在氰基乙酸的存在下，在足以获得具有式(V)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，
(ib)在第三合适的溶剂的存在下，在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ia)中获得的产物；
(ic)在足以获得具有式(VIII)的化合物的条件下，向步骤(ib)的反应混合物中添加卤化剂，
(ii)在足以获得该具有式(III)的化合物的条件下，向步骤(ic)的反应混合物中添加碱，
其中步骤(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，在该方法中，该合适的溶剂为乙腈二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺
在一些实施例中，在该方法中，步骤(ib)和/或步骤(ii)中使用的合适的溶剂是甲醇、正丁醇或二甘醇二甲醚。
在一些实施例中，在该方法中，步骤(ia)、(ib)和(ii)在一锅中进行；或者步骤(ia)、(ib)、(ic)在一锅中进行，而步骤(ii)在分开的锅中进行。
在一些实施例中，在该方法中，该碱为1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐或金属醇盐。
在一些实施例中，在该方法中，该卤化步骤(iii)按一个步骤进行。在一些实施例中，在该方法中，该一步法是直接氟化。在一些实施例中，在该方法中，该卤化步骤(iii)按两个步骤进行。在一些实施例中，在该方法中，该两步法是(iiia)氯化、溴化或碘化，随后(iiib)卤素交换成氟。
在一些实施例中，在该方法中，步骤(iiia)或(iiib)中的至少一个在合适的溶剂中进行。
在一些实施例中，在该方法中，该卤化剂是氟化剂。在一些实施例中，在该方法中，该氟化剂是1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)或氟气。
在一些实施例中，在该方法中，氟化步骤在甲酸、氢氟酸、乙酸或其混合物的存在下进行。
在一些实施例中，该方法还包括如下的步骤，其中使该具有式(III)的化合物与具有以下结构的化合物在足以获得该具有式(I)的化合物的条件下反应：
其中Y1为卤素、咪唑或
在一些实施例中，在该方法中，R为烷基。在一些实施例中，在该方法中，R为甲基。在一些实施例中，在该方法中，在具有式(I)的化合物中，X1、X2、X4和X5各自为H且X3为烷基。在一些实施例中，在该方法中，X1、X2、X4和X5各自为H且X3为甲基。在一些实施例中，在该方法中，Z为氟。在一些实施例中，在该方法中，Y为氧。
在一些实施例中，在该方法中，产生的具有式(I)的化合物具有以下结构：
本发明还提供一种用于制备具有式(II)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基，
该方法包括使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为OH、O-R”或S-R”，其中R”为烷基，或与氰基乙醛二烷基缩醛反应。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(i)在氰基乙酸的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以形成具有式(V)的化合物，
(ii)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(i)的反应混合物中添加碱，
(iia)在足以获得该具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(ii)获得的产物，
其中步骤(i)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基乙酸的存在下反应，以形成具有式(IX)的化合物，
(ib)使该具有式(IX)的化合物与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以形成具有式(V)的化合物，
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(ib)的反应混合物中添加碱，
(iib)在足以获得该具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物，
其中步骤(ia)、(ib)、(iia)和(iib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基乙酸的存在下反应，以形成具有式(IX)的化合物，
(ib)使具有式(IX)的化合物与具有式RNH(C＝S)NH2的烷基脲反应形成具有式(V)的化合物，
(ic)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ib)中获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(ic)的反应混合物中添加碱，
其中步骤(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(ia)在氰基乙酸的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以形成具有式(V)的化合物，
(ib)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ia)中获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(ib)的反应混合物中添加碱，
其中步骤(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，在该方法中，该脱羧步骤(ib)、(ic)、(iia)或(iib)在无溶剂情况下进行或在第二合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，在该方法中，该第二合适的溶剂是环丁砜。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(ia)在具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(ib)将步骤(ia)的产物进行酸水解，形成相应的酸，以形成具有式(V)的化合物，
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(ib)的酸产物中添加碱，
(iib)在足以获得该具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物，
其中步骤(ia)、(ib)、(iia)和(iib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基，以获得具有式(IXa)或(IXb)的化合物，
(ib)使该具有式(IXa)或(IXb)的化合物与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(ic)将步骤(ib)的产物进行酸水解，形成相应的酸，以形成具有式(V)的化合物，
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(ic)的酸产物中添加碱，
(iib)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物，
其中步骤(ia)、(ib)、(ic)、(iia)和(iib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(ia)在具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(ib)将步骤(ia)的产物进行酸水解，形成相应的酸，以形成具有式(V)的化合物，
(ic)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ib)中获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(ic)的反应混合物中添加碱，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基，以获得具有式(IXa)或(IXb)的化合物，
(ib)使该具有式(IXa)或(IXb)的化合物与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(ic)将步骤(ib)的产物进行酸水解，形成相应的酸，以形成具有式(V)的化合物，
(id)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ic)中获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(id)的反应混合物中添加碱，
其中步骤(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(i)在具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(iia)在足以获得具有式(IVa)或(IVb)的化合物的条件下，向步骤(i)的酸产物中添加碱，
(iib)将步骤(iia)的产物酸水解为相应的酸，以形成具有式(IV)的化合物，
(iic)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iib)中获得的产物，
其中步骤(i)、(iia)、(iib)和(iic)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基，以获得具有式(IXa)或(IXb)的化合物，
(ib)使该具有式(IXa)或(IXb)的化合物与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(iia)在足以获得具有式(IVa)或(IVb)的化合物的条件下，向步骤(ib)的酸产物中添加碱，
(iib)将步骤(iia)的产物酸水解为相应的酸，以形成具有式(IV)的化合物，
(iic)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iib)中获得的产物，
其中步骤(i)、(ib)、(iia)、(iib)和(iic)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(ia)在足以获得以下式(VII)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝YY＝)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应：
(ib)在足以形成具有式(V)的化合物的条件下，使具有式(VII)的化合物与氰基乙酸反应：
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向该反应混合物中添加碱：
(iib)在无溶剂情况下或在第二合适的溶剂的存在下，在足以获得该具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物，
其中步骤(ia)、(ib)、(iia)和(iib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，在该方法中，该脱羧步骤(ic)、(id)、(iib)或(iic)在无溶剂情况下进行或在第二合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，在该方法中，该第二合适的溶剂为环丁砜。在一些实施例中，在该方法中，该合适的溶剂为二甲基甲酰胺、乙腈二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺。在一些实施例中，在该方法中，该碱为DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐或金属醇盐。
在一些实施例中，在该方法中，该方法中的每个步骤在分开的锅中进行。在一些实施例中，在该方法中，该方法在一锅中进行。
在一些实施例中，在该方法中，R为甲基。
本发明还提供一种用于制备具有以下结构的化合物的方法：
其中R为烷基或烷基芳基，该方法包括根据本发明的方法制备具有式(II)的化合物。
本发明还提供一种用于制备具有以下结构的化合物的方法：
其中R为烷基或烷基芳基，该方法包括(a)根据本发明的方法制备具有式(II)的化合物；以及(b)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使具有式(II)的化合物与卤化剂反应。
本发明还提供一种用于制备具有以下结构的化合物的方法：
该方法包括根据本发明的方法制备具有式(II)的化合物，其中R1为甲基。
本发明还提供一种用于制备具有式(III)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基，
包括本发明的形成具有式(II)的化合物的方法，并且还包括在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，向反应混合物中添加卤化剂。
在一些实施例中，在该方法中，该卤化步骤按一个步骤进行。在一些实施例中，在该方法中，该一步法为直接氟化。在一些实施例中，在该方法中，该卤化步骤按两个步骤进行。在一些实施例中，在该方法中，该两步法为氯化、溴化或碘化，随后卤素交换成氟。
在一些实施例中，在该方法中，这些步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。
在一些实施例中，在该方法中，该卤化剂为氟化剂。在一些实施例中，在该方法中，该氟化剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)或氟气。在一些实施例中，在该方法中，氟化步骤在甲酸、氢氟酸、乙酸或其混合物的存在下进行。
本发明更进一步提供一种用于制备具有以下结构的化合物的方法：
该方法包括(a)根据本发明的方法制备具有式(III)的化合物，其中R1为甲基。
本发明更进一步提供一种用于制备具有以下结构的具有式(I)的化合物的方法：
该方法包括根据本发明的方法制备具有式(III)的化合物。
本发明更进一步提供一种用于制备具有式(V)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；以及
Y为O或S，
该方法包括使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为OH、O-R”或S-R”，其中R”为烷基，或与氰基乙醛二烷基缩醛反应。
在一些实施例中，该方法包括在氰基乙酸的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2(其中R为烷基或烷基芳基)的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以形成具有式(V)的化合物，
其中该反应在至少一种合适的溶剂的存在下或在无溶剂情况下进行。
在一些实施例中，该方法包括在氰基乙酸的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2(其中R为烷基或烷基芳基)的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以形成具有式(V)的化合物。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基乙酸的存在下反应，以形成具有式(IX)的化合物，
(ib)使该具有式(IX)的化合物与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以形成具有式(V)的化合物，
其中步骤(ia)和(ib)的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基，以获得具有式(IXa)或(IXb)的化合物，
(ib)使该具有式(IXa)或(IXb)的化合物与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(ic)将步骤(ib)的产物进行酸水解，形成相应的酸，以形成该具有式(V)的化合物，
其中步骤(ia)、(ib)和(ic)的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，该方法包括以下步骤：
(ia)使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(ib)将步骤(ia)的产物进行酸水解，形成相应的酸，以形成具有式(V)的化合物，
其中步骤(ia)和(ib)的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，该方法包括在氰基乙醛二烷基乙缩醛的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以形成具有式(V)的化合物；
其中该反应在至少一种合适的溶剂的存在下或在无溶剂情况下进行。
本发明更进一步提供一种用于制备具有式(IV)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；以及
Y为S或O，
包括本发明的形成具有式(II)的化合物的方法，并且还包括在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向反应混合物中添加碱。
在一些实施例中，在该方法中，该碱为氯化铵、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐或金属醇盐
本发明更进一步提供一种用于制备具有以下结构的化合物的方法：
该方法包括(a)根据本发明的方法制备具有式(IV)的化合物，其中R1为甲基。
本发明更进一步提供一种用于制备具有以下结构的具有式(I)的化合物的方法：
该方法包括根据本发明的方法制备具有式(IV)的化合物。
本发明更进一步提供一种用于制备具有以下结构的化合物的方法：
该方法包括(a)根据本发明的方法制备具有式(V)的化合物，其中R1为甲基。
本发明更进一步提供一种用于制备具有以下结构的具有式(I)的化合物的方法：
该方法包括根据本发明的方法制备具有式(III)的化合物。
本发明更进一步提供一种用于制备具有以下结构的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；
并且Z为卤素，
该方法包括使具有以下结构的具有式(III)的化合物：
与具有以下结构的化合物在碱的存在下在足以获得具有式(I)的化合物的条件下反应，
其中Y1为卤素、咪唑或
在一些实施例中，在该方法中，该碱的pKa小于或等于10.5。在一些实施例中，在该方法中，该碱为叔胺。在一些实施例中，在该方法中，该反应为单相反应。在一些实施例中，在该方法中，该反应在存在溶剂的情况下进行。在一些实施例中，在该方法中，该溶剂为环戊基甲基醚(CPME)或甲基四氢呋喃。
在一些实施例中，在该方法中，该反应为多相反应。
在一些实施例中，该溶剂和碱的组合由单相系统组成。在一些实施例中，该溶剂和碱的组合由多相系统组成。
在一些实施例中，在该方法中，该反应在至少两种溶剂的存在下进行。在一些实施例中，在该方法中，该溶剂为水和环戊基甲基醚(CPME)或甲基四氢呋喃之一。
在一些实施例中，在该方法中，该碱为溴化四己基铵或溴化四丁基铵。
在一些实施例中，在该方法中，该化合物具有以下结构：
在一些实施例中，在该方法中，具有式(I)的化合物具有以下结构：
在一些实施例中，在该方法中，具有式(I)的化合物具有以下结构：
在一些实施例中，在该方法中，具有式(V)的化合物具有以下结构：
在一些实施例中，在该方法中，具有式(Va)的化合物具有以下结构：
在一些实施例中，在该方法中，具有式(Vb)的化合物具有以下结构：
在一些实施例中，在该方法中，具有式(IV)的化合物具有以下结构：
在一些实施例中，在该方法中，具有式(IVa)的化合物具有以下结构：
在一些实施例中，在该方法中，具有式(IVb)的化合物具有以下结构：
在一些实施例中，在该方法中，具有式(VI)的化合物具有以下结构：
在一些实施例中，在该方法中，具有式(II)的化合物具有以下结构：
在一些实施例中，在该方法中，具有式(II)的化合物具有以下结构：
在一些实施例中，在该方法中，在由(II)合成(III)的过程中，形成以下式(IIa)的化合物作为中间体，(IIa)具有以下结构：
在一些实施例中，在该方法中，具有式(VII)的化合物具有以下结构：
在一些实施例中，在该方法中，具有式(VIII)的化合物具有以下结构：
本发明提供具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或烷基硫脲在制备具有下式的化合物中的用途：
本发明提供具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或烷基硫脲在制备具有下式的化合物中的用途：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；并且
Z为卤素。
化合物(I)的制备
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；并且
Z为卤素。
在一些实施例中，所制备的化合物具有以下结构：
(A)化合物(I)的一般合成：
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；
并且Z为卤素，
该方法包括使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为OH、O-R”或S-R”，其中R”为烷基，或与氰基乙醛二烷基缩醛在足以获得具有式(III)的化合物的条件下反应，
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；
并且Z为卤素，
该方法包括使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为OH、O-R”或S-R”，其中R”为烷基，或与氰基乙醛二烷基缩醛在足以获得具有式(II)的化合物的条件下反应，
在一些实施例中，在该方法中，该氰基酰基衍生物为氰基乙酸、硫代氰基乙酸、氰基乙酸烷基酯或硫代氰基乙酸烷基酯。
在一些实施例中，在该方法中，该氰基乙醛二烷基缩醛为氰基乙醛二甲基缩醛、氰基乙醛二乙基缩醛、氰基乙醛二丙基缩醛或氰基乙醛二丁基缩醛。
在一些实施例中，该氰基酰基衍生物为HOC(O)CH2CN。
在一些实施例中，该氰基酰基衍生物为R”SC(O)CH2CN或R”OC(O)CH2CN。
在一些实施例中，上述方法还包括其中将化合物(II)卤化以获得具有式(III)的化合物的步骤，
在一些实施例中，上述方法还包括如下的步骤，其中使该具有式(III)的化合物与具有以下结构的化合物在足以获得该具有式(I)的化合物的条件下反应：
其中Y1为卤素、咪唑或
本发明还提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；
并且Z为卤素，
该方法包括使具有式RNH(C＝Y)NH2，的烷基脲或硫脲与原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为OH、O-R”或S-R”，其中R”为烷基，或与氰基乙醛二烷基缩醛在足以获得具有式(III)的化合物的条件下反应，
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；
并且Z为卤素，
该方法包括使具有式RNH(C＝Y)NH2，的烷基脲或硫脲与原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为OH、O-R”或S-R”，其中R”为烷基，或与氰基乙醛二烷基缩醛在足以获得具有式(II)的化合物的条件下反应，
在一些实施例中，上述方法还包括其中将化合物(II)卤化以获得具有式(III)的化合物的步骤，
在一些实施例中，该方法还包括如下的步骤，其中使该具有式(III)的化合物与具有以下结构的化合物在足以获得该具有式(I)的化合物的条件下反应：
其中Y1为卤素、咪唑或
(B)通过氰基乙酸、氰基乙酸烷基酯或氰基乙醛二烷基缩醛合成化合物(I)
1)通过氰基乙酸制备化合物(I)：
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；
并且Z为卤素，
该方法包括以下步骤：
(i)在氰基乙酸的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以获得具有式(V)的化合物；
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(i)的反应混合物中添加碱，
(iib)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，将步骤(iia)中获得的产物转化为化合物(II)，
(iii)在足够条件下将化合物(II)卤化以获得化合物(III)，
(iv)使该具有式(III)的化合物与具有以下结构的化合物在足以获得该具有式(I)的化合物的条件下反应：
其中Y1为卤素、咪唑或
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。
在一些实施例中，环化反应在脱羧反应之前进行。在一些实施例中，化合物(II)可通过将化合物(V)环化以形成化合物(IV)，随后进行脱羧反应以获得(II)而获得。在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(IV)的化合物的转化需要热量。在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(IV)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，该加热或回流发生至少30分钟。在一些实施例中，由化合物(IV)形成具有式(II)的化合物的脱羧反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，该合适的溶剂为沸腾温度高于200℃的溶剂。例如，该溶剂为环丁砜。在一些实施例中，当该合适的溶剂的沸点小于200℃时，该反应在碱或酸的存在下并且任选地在相转移催化剂诸如四丁基溴化铵(TBAB)的存在下进行。沸点小于200℃且适合该反应的溶剂可以是但不限于二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
碱可以是但不限于有机碱和无机碱。
在一些实施例中，该碱为DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐或金属醇盐。在一些实施例中，该酸为氯化铵、TsOH、MsOH或其任何组合。
在碱的存在下，适用于将(IV)脱羧为(II)的条件为：1)NH4Cl，DMF，在145℃下；2)DBU，DMF，在130℃下；3)DMF，DABCO，110℃-140℃；4)DMA，DABCO 130℃；5)DMSO，DABCO 95℃；6)DMSO，DBU 130℃；或者7)H2SO4 130℃。
在一些实施例中，步骤(i)在25℃-50℃的温度下进行。
在一些实施例中，步骤(i)和(iia)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。步骤(i)的合适的溶剂包括但不限于DMF、DMA、MCB、丁醇、MeOH、Ac2O或无溶剂(原甲酸三烷基酯作为溶剂)。步骤(ii)的合适的溶剂包括但不限于MeTHF/EtOH。
在一些实施例中，步骤(i)和(iia)可以为一步式反应。
在一些实施例中，步骤(i)、(iia)和(iib)可以为一步式反应。在一些实施例中，步骤(i)、(iia)、(iib)和(iii)可以为一步式反应。
在一些实施例中，化合物(V)的环化反应产生(IV)或(IVa)或(IV)和(IVa)的混合物。
在一些实施例中，在(IV)的脱羧反应以获得(II)的过程中水解(IVa)以获得(IV)。
在一些实施例中，该方法还包括在(IV)的脱羧反应以获得(II)之前，水解(IVa)以获得(IV)。在一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的具有式(II)和/或(III)的中间体化合物。在一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的具有式(IV)和/或(V)的中间体化合物。在一些实施例中，在进行下一步之前，不分离得到的具有式(IV)和/或(V)的中间体化合物。
在一些实施例中，环化为闭环以获得烷基胞嘧啶。
在一些实施例中，烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应在合适的溶剂中进行。
在一些实施例中，由(V)形成具有式(IV)的化合物的环化反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，该合适的溶剂包括极性溶剂或极性非质子溶剂或极性质子溶剂。
溶剂包括但不限于THF、甲醇、二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
在一些实施例中，该方法在不分离每种中间体的情况下在一锅中进行。在一些实施例中，该方法在多锅中进行，分离一种或多种中间体。
在一些实施例中，在环化步骤中将合适的溶剂与碱一起添加。溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其组合。
在一些实施例中，用于获得化合物(V)的反应在溶剂的存在下进行。在一些实施例中，用于获得化合物(V)的反应在不存在溶剂的情况下进行。
在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂。在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂(形成具有式(V)的化合物)，并且将不同的溶剂添加到环化步骤中(形成具有式(IV)的化合物)。
在一些实施例中，该原甲酸三烷基酯为原甲酸三甲酯。在一些实施例中，当该原甲酸三烷基酯在反应中用作活性试剂时，它也可以用作溶剂(无溶剂反应(neat reaction))。
在一些实施例中，除去在与原甲酸三烷基酯反应期间获得的醇。在一些实施例中，在反应期间不除去与原甲酸三烷基酯反应期间获得的醇。在一些实施例中，在随后的反应之前不除去与原甲酸三烷基酯反应期间获得的醇。
在一些实施例中，具有式(IV)或(V)的化合物的脱羧是自发的。在一些实施例中，脱羧是在碱性条件下。
在一些实施例中，氰基乙酸/原甲酸三烷基酯/烷基脲的比率为1:1:1至1:1.65:1。
2)通过氰基乙酸和中间体化合物(IX)制备化合物(I)：
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；
并且Z为卤素，
该方法包括：
(ia)使原甲酸三烷基酯与氰基乙酸反应，以形成化合物(IX)，
(ib)使步骤(ia)中获得的化合物(IX)与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以获得具有式(V)的化合物，
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(ib)的反应混合物中添加碱，
(iib)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物，
(iii)在足够的条件下，卤化式(II)的化合物以在足够的条件下获得具有式(III)的化合物，
(iv)使该具有式(III)的化合物与具有以下结构的化合物在足以获得该具有式(I)的化合物的条件下反应：
其中Y1为卤素、咪唑或
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。
在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。
在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。
3)通过氰基乙酸和中间体化合物(IX)和(VI)制备化合物(I)：
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
并且Z为卤素，
该方法包括以下步骤：
(ia)使原甲酸三烷基酯与氰基乙酸反应，以形成化合物(IX)，
(ib)使具有式(IX)的化合物与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以获得(V)的化合物，
(ic)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ib)获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(ic)的反应混合物中添加碱，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
(iv)使该具有式(III)的化合物与具有以下结构的化合物在足以获得该具有式(I)的化合物的条件下反应：
其中Y1为卤素、咪唑或
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。
4)通过氰基乙酸和中间体化合物(VI)制备化合物(I)：
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
并且Z为卤素，
该方法包括以下步骤：
(ia)在氰基乙酸的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以获得化合物(V)，
(ib)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ia)获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(ib)的反应混合物中添加碱，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
(iv)使该具有式(III)的化合物与具有以下结构的化合物在足以获得该具有式(I)的化合物的条件下反应：
其中Y1为卤素、咪唑或
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。在以上方法的一些实施例中，步骤(ia)、(iib)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。在上述方法的一些实施例中，步骤(ia)、(ib)、(ii)和(iii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在上述方法的一些实施例中，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)是合适的溶剂。在一些实施例中，NMP以与甲基脲1:5的重量比用作合适的溶剂。
在一些实施例中，步骤(ia)、(iib)和(ii)中的任何一个在80℃下进行。
在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(VI)的化合物的转化需要热量。在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(VI)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，该加热或回流发生至少30分钟。
在一些实施例中，化合物(V)形成具有式(VI)的化合物的脱羧反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，用于反应的合适的溶剂可以是但不限于二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
碱可以是但不限于有机碱和无机碱。在一些实施例中，该碱可以是但不限于DABCO1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐或金属醇盐。
在一些实施例中，在步骤(i)中，氰基乙酸/原甲酸三烷基酯/烷基脲的比率为1:1:1至1:1.65:1。在一些实施例中，在步骤(i)中，温度为25℃至50℃。在一些实施例中，步骤(i)在无溶剂情况下进行。
在一些实施例中，步骤(ia)在合适的溶剂中在MCB、AC2O、DMF、DMA或甲苯中进行。溶剂与烷基脲的比率为1:3至1:5。
合适的溶剂为二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
在一些实施例中，步骤(ia)和(ib)可以为一步式反应。
在一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的具有式(II)或(III)的中间体化合物。在一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的具有式(V)、(VI)、(II)、(VII)的中间体化合物。在一些实施例中，在进行下一步之前，不分离得到的具有式(V)、(VI)、(II)、(VII)的中间体化合物。
在氰基乙酸或具有式NCCH2CO2(烷基)的氰基乙酸酯衍生物的存在下烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应包括至少三个步骤(a)烷基脲与原甲酸三烷基酯的缩合，(b)与氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的进一步缩合，和(c)环化(闭环)，以获得烷基胞嘧啶。
在一些实施例中，烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，由(V)形成具有式(IV)的化合物的环化反应或化合物(V)的脱羧以形成(VI)的反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，该合适的溶剂包括极性溶剂或极性非质子溶剂或极性质子溶剂。
溶剂包括但不限于THF、甲醇、二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺MeTHF或其任何组合。
在一些实施例中，该方法在不分离每种中间体的情况下在一锅中进行。在一些实施例中，该方法在多锅中进行，分离一种或多种中间体。
在一些实施例中，在环化步骤中将合适的溶剂与碱一起添加。溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其组合。还有MeTHF/EtOH。
在一些实施例中，用于获得化合物(V)的反应在溶剂的存在下进行。在一些实施例中，用于获得化合物(V)的反应在不存在溶剂的情况下进行。在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂。在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂(形成具有式(V)的化合物)，并且将不同的溶剂添加到环化步骤中(形成具有式(IV)的化合物)。在一些实施例中，当原甲酸三烷基酯在反应中用作活性试剂时，它也可以起到溶剂的作用。原甲酸三烷基酯是有时还用作溶剂的试剂(无溶剂反应)。反应过程中会产生甲醇或乙醇，且有时会除去乙醇。
在一些实施例中，具有式(IV)或(V)的化合物的脱羧是自发的。在一些实施例中，脱羧是在碱性条件下。
在一些实施例中，氰基乙酸/原甲酸三烷基酯/烷基脲的比率为1:1:1至1:1.65:1。
在一些实施例中，在反应环化反应以形成(IV)的过程中，还获得了化合物(IVa)和/或(Va)。在一些实施例中，该方法还包括在(V)的环化步骤以获得(IV)之前，水解(Va)以获得(V)。在一些实施例中，该方法还包括(Va)的环化以获得(IVa)，随后水解(IVa)成(IV)，并且使(IV)脱羧获得(II)。
在一些实施例中，该方法还包括在(IV)的脱羧步骤以获得(II)之前，水解(IVa)以获得(IV)。
在一些实施例中，根据本发明获得具有式(V)的化合物与具有式(VI)的化合物的混合物。在一些实施例中，化合物(V)和/或(VI)各自为顺式和反式异构体的混合物。
5)通过水解酯衍生物(Va)制备：
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
并且Z为卤素，
该方法包括：
(ia)在具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物的存在下，在足以获得具有式(Va)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与原甲酸三烷基酯进行反应，
(ib)水解步骤(ia)的脲基丙烯酸烷基酯产物，以获得具有式(V)的化合物：
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(ib)的反应混合物中添加碱，
(iib)在无溶剂情况下或在第二合适的溶剂的存在下，在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
(iv)使该具有式(III)的化合物与具有以下结构的化合物在足以获得该具有式(I)的化合物的条件下反应：
其中Y1为卤素、咪唑或
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。在以上方法的一些实施例中，其中步骤(ia)和(ib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。在以上方法的一些实施例中，其中步骤(ia)、(ib)、(iia)和(iib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
6)通过水解酯衍生物(IXa)制备：
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
并且Z为卤素，
(ia)使原甲酸三烷基酯与具有式R'(CO)CH2CN(其中R'为O-R”，其中R”为烷基)的氰基乙酸酯衍生物反应，以形成具有式(IXa)的化合物
(ib)在足以获得具有式(Va)的化合物的条件下，使步骤(ia)中获得的具有式(IXa)的化合物与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，
(ic)水解步骤(ib)的脲基丙烯酸烷基酯产物，以获得具有式(V)的化合物：
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(ic)的反应混合物中添加碱，
(iib)在无溶剂情况下或在第二合适的溶剂的存在下，在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
(iv)使该具有式(III)的化合物与具有以下结构的化合物在足以获得该具有式(I)的化合物的条件下反应：
其中Y1为卤素、咪唑或
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。在以上方法的一些实施例中，其中步骤(ia)、(ib)、(ic)、(iia)和(iib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。在以上方法的一些实施例中，其中步骤(ia)、(ib)、(ic)、(iia)、(iib)和(iii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，形成(IXa)的条件为比率为1:1.5或1:1.6的氰基乙酸烷基酯/原甲酸三烷基酯。在一些实施例中，形成(IXa)的条件为在90℃-95℃下在没有溶剂的情况下比率为1:1.5或1:1.6的氰基乙酸烷基酯/原甲酸三烷基酯。
然后通过在加热至75℃-82℃时以1.3的比率添加烷基脲形成(Va)。形成(Va)的条件为溶剂：DMF、无溶剂、MeCN、DMA、二甲苯、MeTHF(与烷基脲重量比为1:3至1:6)。在一些实施例中，反应温度为65℃至100℃。
原甲酸烷基酯/氰基乙酸酯衍生物/烷基脲之间的比率为1:1:1或1.5:1:1.5或1.5:1:1或1:1.5:1或1.1:1:1或1.3:1:1。
水解(Va)为(V)的条件为：溶剂：DMA、DMF、DMSO、MeCN，重量比为1:5至1:10。碱LiCl2-3当量DABCO 0.5-1当量，温度80度-90度。或在25度下32％的二噁烷和HCl。
在一些实施例中，具有式(IV)的化合物向具有式(II)的化合物的转化需要加热。在一些实施例中，具有式(IV)的化合物向具有式(II)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(IV)的化合物的转化需要热量。在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(IV)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，该加热或回流发生至少30分钟。
在一些实施例中，由化合物(IV)形成具有式(II)化合物的步骤中的脱羧反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，该合适的溶剂为沸腾温度高于200℃的溶剂。沸点高于200℃的溶剂为环丁砜。在一些实施例中，当合适的溶剂的沸点小于200℃时，该反应在碱或酸的存在下并且任选地在相转移催化剂诸如四丁基溴化铵的存在下进行。沸点小于200℃并且适合该反应的溶剂可以是但不限于二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
碱可以是但不限于有机碱和无机碱。在一些实施例中，该碱为DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐或金属醇盐。酸可以是但不限于氯化铵、4-甲苯磺酸(TsOH)或甲烷磺酸(MsOH)。
在一些实施例中，步骤(ii)和(iii)可以为一步式反应。在一些实施例中，步骤(iii)是按一个步骤进行的步骤。在一些实施例中，步骤(iii)是至少两个步骤。
在一些实施例中，化合物(V)的环化反应产生(IVa)或(IV)或(IVa)和(IV)的混合物。在一些实施例中，该方法还包括在(IV)的脱羧反应以获得(II)之前，水解(IVa)以获得(IV)。在一些实施例中，该方法还包括在(V)的环化反应以获得(IV)之前，水解(Va)以获得(V)。在一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的具有式(II)或(III)的中间体化合物。在一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的具有式(IV)或(V)的中间体化合物。在一些实施例中，在进行下一步之前，不分离得到的具有式(IV)或(V)的中间体化合物。
在具有式NCCH2CO2(烷基)的氰基乙酸酯衍生物的存在下烷基脲和原甲酸三烷基酯的反应包括至少三个步骤(a)烷基脲和原甲酸三烷基酯的缩合，(b)与氰基乙酸酯衍生物的进一步缩合，和(c)环化(闭环)，以获得烷基胞嘧啶。
在一些实施例中，烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，由(V)形成具有式(IV)的化合物的环化反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，该合适的溶剂包括极性溶剂或极性非质子溶剂或极性质子溶剂。溶剂包括但不限于THF、甲醇、二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
在一些实施例中，该方法在不分离每种中间体的情况下在一锅中进行。在一些实施例中，该方法在多锅中进行，分离一种或多种中间体。
在一些实施例中，在环化步骤中将合适的溶剂与碱一起添加。溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其组合。
在一些实施例中，用于获得化合物(V)的反应在溶剂的存在下进行。在一些实施例中，用于获得化合物(V)的反应在不存在溶剂的情况下进行。在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂。在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂(形成具有式(V)的化合物)，并且将不同的溶剂添加到环化步骤中(形成具有式(IV)的化合物)。
在一些实施例中，当原甲酸三烷基酯在反应中用作活性试剂时，它也可以起到溶剂的作用。
该化合物原甲酸三烷基酯是有时还用作溶剂的试剂(无溶剂反应)。反应过程中会产生甲醇或乙醇，且有时会除去乙醇。
在一些实施例中，具有式(IV)或(V)的化合物的脱羧是自发的。在一些实施例中，脱羧是在碱性条件下。
7)通过(V)至(VI)的脱羧制备：
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
并且Z为卤素，
(ia)在具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为O-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物的存在下，在足以获得具有式(Va)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，
(ib)水解步骤(ia)的脲基丙烯酸烷基酯产物，以获得具有式(V)的化合物：
(ic)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ib)获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(ic)的反应混合物中添加碱，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
(iv)使该具有式(III)的化合物与具有以下结构的化合物在足以获得该具有式(I)的化合物的条件下反应：
其中Y1为卤素、咪唑或
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。在一些实施例中，其中步骤(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。在一些实施例中，其中步骤(ia)、(ib)、(ic)、(ii)和(iii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
8)通过(IXa)并将(V)脱羧为(VI)制备：
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
并且Z为卤素，
(ia)使原甲酸三烷基酯与具有式R'(CO)CH2CN(其中R'为O-R”，其中R”为烷基)的氰基乙酸酯衍生物反应，以形成化合物(IXa)
(ib)在足以获得具有式(Va)的化合物的条件下，使化合物(IXa)与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，
(ic)水解步骤(ib)的脲基丙烯酸烷基酯产物，以获得具有式(V)的化合物：
(id)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ic)获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(id)的反应混合物中添加碱，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
(iv)使该具有式(III)的化合物与具有以下结构的化合物在足以获得该具有式(I)的化合物的条件下反应：
其中Y1为卤素、咪唑或
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。在以上方法的一些实施例中，其中步骤(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。在以上方法的一些实施例中，其中步骤(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ii)和(iii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(VI)的化合物的转化需要热量。在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(VI)的化合物的转化需要回流。
在一些实施例中，当用于反应的合适的溶剂可以是但不限于二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
碱可以是但不限于有机碱和无机碱。在一些实施例中，该碱为DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐或金属醇盐。
在一些实施例中，该合适的溶剂为甲醇。
在一些实施例中，步骤(ii)和(iii)可以为一步式反应。
在一些实施例中，该方法包括在(V)进行脱羧反应以获得(VI)之前，水解(Va)以获得(V)。
在一些实施例中，该合适的溶剂包括极性溶剂或极性非质子溶剂或极性质子溶剂。溶剂包括但不限于THF、甲醇、二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
在一些实施例中，该方法在不分离每种中间体的情况下在一锅中进行。在一些实施例中，该方法在多锅中进行，分离一种或多种中间体。
在一些实施例中，在环化步骤中将合适的溶剂与碱一起添加。溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其组合。
在一些实施例中，用于获得化合物(V)的反应在溶剂的存在下进行。在一些实施例中，用于获得化合物(v)的反应在不存在溶剂的情况下进行。
在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂。在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂(形成具有式(V)的化合物)，并且将不同的溶剂添加到环化步骤中(形成具有式(I)的化合物)。
在一些实施例中，当原甲酸三烷基酯在反应中用作活性试剂时，它也可以起到溶剂的作用。该化合物原甲酸三烷基酯是有时还用作溶剂的试剂(无溶剂反应)。反应过程中会产生甲醇或乙醇，且有时会除去乙醇。
在一些实施例中，具有式(IV)或(V)的化合物的脱羧是自发的。在一些实施例中，脱羧是在碱性条件下。在一些实施例中，该方法还包括在(V)的脱羧步骤获得(VI)之前，水解(Va)以获得(V)。
在一些实施例中，根据本发明的方法获得的化合物(V)为与化合物(VI)的混合物。在一些实施例中，化合物(V)和/或(VI)为顺式和反式异构体的混合物。
在一些实施例中，在中性、酸性或碱性条件下进行烷基酯(Va)的水解以形成(V)。
在一些实施例中，该酯与卤素金属盐(例如DMF中的LiCl或DMF/水中的LiCL)在极性(质子、非质子)溶剂(诸如二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺或乙腈)的存在下反应。
在一些实施例中，溶剂与水混合。
基本条件包括但不限于氢氧化钠、DMF、NaOH。其他基本条件包括DABCO/DMF、DABCO/DMA、DABCO/MeCN。
(C)通过硫代烷基氰基乙酸酯合成化合物(I)
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；
并且Z为卤素，
该方法包括在具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为S-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物的存在下，在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与原甲酸三烷基酯反应，
在上述方法的一些实施例中，还包括其中使具有式(III)的化合物与具有以下结构的化合物反应的步骤：
其中Y1为卤素、咪唑或
在足以获得具有以下结构的具有式(I)的化合物的条件下：
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；
并且Z为卤素，
该方法包括在具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为S-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物的存在下，在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与原甲酸三烷基酯反应，
在上述方法的一些实施例中，包括在足以获得具有以下结构式的具有式(III)化合物的条件下，使具有式(II)的化合物与卤化剂反应：
在上述方法的一些实施例中，包括在足以获得具有以下结构的具有式(III)的化合物的条件下，使具有式(II)的化合物与氟化剂反应：
在上述方法的一些实施例中，还包括其中使具有式(III)的化合物与具有以下结构的化合物反应的步骤：
其中Y1为卤素、咪唑或
在足以获得具有以下结构的具有式(I)的化合物的条件下：
在一些实施例中，以上方法包括环化和脱羧。在一些实施例中，环化在脱羧之前进行。在一些实施例中，脱羧在环化之前进行。在一些实施例中，通过将化合物(V)环化以形成化合物(IV)，随后脱羧以获得(II)而获得化合物(II)。在一些实施例中，通过将化合物(V)脱羧以形成化合物(VI)，随后环化以获得(II)而获得化合物(II)
9)通过硫代酯化合物(Vb)制备：
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；
并且Z为卤素，
该方法包括以下步骤：
(ia)在具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为是S-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物的存在下，在足以获得具有式(XII)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，
(iia)在足以获得具有式(IVb)的化合物的条件下，向步骤(ia)的反应混合物中添加碱，
(iib)将步骤(iia)的硫酯产物进行酸水解，以获得具有式(IV)的化合物：
(iic)在足以获得该具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iib)中获得的产物，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
(iv)使该具有式(III)的化合物与具有以下结构的化合物在足以获得该具有式(I)的化合物的条件下反应：
其中Y1为卤素、咪唑或
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。在一些实施例中，步骤(ia)、(iia)、(iib)和(iic)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。在一些实施例中，步骤(ia)、(iia)、(iib)、(iic)和(iii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在上述方法的一些实施例中，水解发生在环化之前。
在一些实施例中，具有式(Vb)的化合物向具有式(IVb)的化合物的转化需要热量。在一些实施例中，具有式(Vb)的化合物向具有式(IVb)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，具有式(IVb)的化合物向具有式(IV)的化合物的转化需要热量。在一些实施例中，具有式(IVb)的化合物向具有式(V)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，具有式(IV)的化合物向具有式(II)的化合物的转化需要加热。在一些实施例中，具有式(IV)的化合物向具有式(II)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，该加热或回流发生至少30分钟。
在一些实施例中，步骤(iic)中的由化合物(IV)形成具有式(II)的化合物的脱羧反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，该合适的溶剂为沸腾温度高于200℃的溶剂。沸点高于200℃的溶剂为环丁砜。在一些实施例中，当合适的溶剂的沸点小于200℃时，反应在碱或酸的存在下并且任选地在相转移催化剂诸如溴化四丁基铵的存在下进行。沸点小于200℃并且适合该反应的溶剂可以是但不限于二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
碱可以是但不限于有机碱和无机碱。
在一些实施例中，该碱为DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐或金属醇盐。
在一些实施例中，该合适的溶剂为甲醇。
在一些实施例中，化合物(Vb)的环化反应产生(IVb)或(IV)或(IVb)和(IV)的混合物。在一些实施例中，该方法还包括在(V)的环化反应以获得(IV)之前，水解(Vb)以获得(V)。在一些实施例中，该方法还包括在(IV)的脱羧反应以获得(II)之前，水解(IVa)以获得(IV)。在一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的具有式(II)或(III)的中间体化合物。在一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的具有式(IV)、(IVb)或(Vb)的中间体化合物。在一些实施例中，在进行下一步之前，不分离得到的具有式(IV)、(IVb)或(Vb)的中间体化合物。
在氰基乙酸或具有式NCCH2CO2(烷基)的氰基乙酸酯的存在下烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应包括至少三个步骤(a)烷基脲与原甲酸三烷基酯的缩合，(b)与氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的进一步缩合，和(c)环化(闭环)，以获得烷基胞嘧啶。
在一些实施例中，烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，由(Vb)形成具有式(IVb)的化合物的环化反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，化合物(IV)脱羧以形成(II)在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，该合适的溶剂包括极性溶剂或极性非质子溶剂或极性质子溶剂。溶剂包括但不限于THF、甲醇、二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
在一些实施例中，该方法在不分离每种中间体的情况下在一锅中进行。在一些实施例中，该方法在多锅中进行，分离一种或多种中间体。
在一些实施例中，在环化步骤中将合适的溶剂与碱一起添加。溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其组合。
在一些实施例中，用于获得化合物(Vb)的反应在溶剂的存在下进行。在一些实施例中，用于获得化合物(Vb)的反应在不存在溶剂的情况下进行。在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂。在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂(形成具有式(Vb)的化合物)，并且将不同的溶剂添加到环化步骤中(形成具有式(IVb)的化合物)。在一些实施例中，当原甲酸三烷基酯在反应中用作活性试剂时，它也可以起到溶剂的作用。
在一些实施例中，在添加溶剂之前，将反应中产生的醇从反应中除去。该化合物原甲酸三烷基酯是有时还用作溶剂的试剂(无溶剂反应)。反应过程中会产生甲醇或乙醇，且有时会除去乙醇。
在一些实施例中，具有式(IVb)或(Vb)的化合物的脱羧是自发的。在一些实施例中，脱羧是在碱性条件下。
在一些实施例中，步骤(iib)中硫酯的水解在三氟甲磺酸银盐的存在下进行。在一些实施例中，步骤(iib)中硫酯的水解在70℃的THF/水中进行。
10)通过硫代酯化合物(IXb)制备：
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；
并且Z为卤素，
该方法包括：
ia)使原甲酸三烷基酯与具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为S-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物反应，以形成化合物(IXb)
(ib)使化合物(IXb)与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以获得具有式(Vb)的化合物，
(iia)在足以获得具有式(ib)的化合物的条件下，向步骤(ib)的反应混合物中添加碱，
(IVb)，
(iib)将步骤(iia)的硫酯产物进行酸水解，以获得具有式(IV)的化合物：
(iic)在足以获得该具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iib)中获得的产物，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，卤化化合物(II)
(iv)使该具有式(III)的化合物与具有以下结构的化合物在足以获得该具有式(I)的化合物的条件下反应：
其中Y1为卤素、咪唑或
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。在一些实施例中，步骤(ia)、(ib)、(iia)、(iib)和(iic)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。在一些实施例中，步骤(ia)、(ib)、(iia)、(iib)、(iic)和(iii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，步骤(iib)的水解在步骤(iia)的环化之前进行。在上述方法的一些实施例中，水解发生在环化之前。
在一些实施例中，具有式(Vb)的化合物向具有式(IVb)的化合物的转化需要热量。在一些实施例中，具有式(Vb)的化合物向具有式(IVb)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，具有式(IVb)的化合物向具有式(IV)的化合物的转化需要热量。在一些实施例中，具有式(IVb)的化合物向具有式(IV)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，该加热或回流发生至少30分钟。
在一些实施例中，步骤(iic)中的由化合物(IV)形成具有式(II)的化合物的脱羧反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，该合适的溶剂为沸腾温度高于200℃的溶剂。沸点高于200℃的溶剂为环丁砜。在一些实施例中，当合适的溶剂的沸点小于200℃时，反应在碱的存在下进行。在一些实施例中，当反应的合适的溶剂可以是但不限于二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
碱可以是但不限于有机碱和无机碱。
在一些实施例中，该碱为DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐或金属醇盐。
在一些实施例中，该合适的溶剂为甲醇。
在一些实施例中，化合物(Vb)的环化反应产生(IVa)或(IV)或(IVa)和(IV)的混合物。
在一些实施例中，该方法包括在(IV)的脱羧反应以获得(II)之前，水解(IVb)以获得(IV)。在一些实施例中，该方法还包括在(IV)的脱羧反应以获得(II)之前，水解(IVa)以获得(IV)。在一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的具有式(II)或(III)的中间体化合物。
在一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的具有式(IV)、(IVb)或(Vb)的中间体化合物。在一些实施例中，在进行下一步之前，不分离得到的具有式(IV)、(IVb)或(Vb)的中间体化合物。
在氰基乙酸或具有式NCCH2C(O)(S-烷基)的氰基乙酸酯衍生物的存在下烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应包括至少三个步骤(a)烷基脲与原甲酸三烷基酯的缩合，(b)与氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的进一步缩合，和(c)环化(闭环)，以获得烷基胞嘧啶。
在一些实施例中，烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，由(Vb)形成具有式(IVb)的化合物的环化反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，化合物(IV)脱羧以形成(II)在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，该合适的溶剂包括极性溶剂或极性非质子溶剂或极性质子溶剂。溶剂包括但不限于THF、甲醇、二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
在一些实施例中，该方法在不分离每种中间体的情况下在一锅中进行。在一些实施例中，该方法在多锅中进行，分离一种或多种中间体。
在一些实施例中，在环化步骤中将合适的溶剂与碱一起添加。溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其组合。
在一些实施例中，用于获得化合物(Vb)的反应在溶剂的存在下进行。在一些实施例中，用于获得化合物(Vb)的反应在不存在溶剂的情况下进行。在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂。在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂(形成具有式(Vb)的化合物)，并且将不同的溶剂添加到环化步骤中(形成具有式(IVb)的化合物)。在一些实施例中，当原甲酸三烷基酯在反应中用作活性试剂时，它也可以起到溶剂的作用。原甲酸三烷基酯是有时还用作溶剂的试剂(无溶剂反应)。反应过程中会产生甲醇或乙醇，且有时会除去乙醇。在一些实施例中，在添加溶剂之前，将反应中产生的醇从反应中除去。
在一些实施例中，具有式(IV)或(Vb)的化合物的脱羧是自发的。在一些实施例中，脱羧是在碱性条件下。
在一些实施例中，步骤(iib)中硫酯的水解在三氟甲磺酸银盐的存在下进行。在一些实施例中，步骤(iib)中硫酯的水解在70℃的THF/水中进行。
11)通过硫代酯化合物(IXb)和化合物(VI)制备
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；
并且Z为卤素，
(ia)使原甲酸三烷基酯与具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为S-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物反应，以形成化合物(IXb)，
(ib)在足以获得(Vb)的条件下，使化合物(IXb)与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，
(ic)将步骤(ib)的硫酯产物进行酸水解，以获得具有式(V)的化合物：
(id)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ic)获得的产物，
(iia)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(id)的反应混合物中添加碱，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
(iv)使该具有式(III)的化合物与具有以下结构的化合物在足以获得该具有式(I)的化合物的条件下反应：
其中Y1为卤素、咪唑或
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。在一些实施例中，步骤(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。在一些实施例中，步骤(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ii)和(iii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，步骤(ii)可以在步骤(id)之前进行。在上述方法的一些实施例中，水解发生在环化之前。
在一些实施例中，具有式(VI)的化合物向具有式(II)的化合物的转化需要加热。在一些实施例中，具有式(VI)的化合物向具有式(II)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(VI)的化合物的转化需要热量。在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(VI)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，该加热或回流发生至少30分钟。
在一些实施例中，步骤(id)中的由化合物(V)形成具有式(VI)的化合物的脱羧反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，该合适的溶剂为沸腾温度高于200℃的溶剂。沸点高于200℃的溶剂为环丁砜。在一些实施例中，当合适的溶剂的沸点小于200℃时，反应在碱的存在下进行。在一些实施例中，当用于反应的合适的溶剂可以是但不限于二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
碱可以是但不限于有机碱和无机碱。
在一些实施例中，该碱为DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐或金属醇盐。
在一些实施例中，该合适的溶剂为甲醇。
在一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的具有式(II)或(III)的中间体化合物。在一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的具有式(VI)、(V)或(Vb)的中间体化合物。在一些实施例中，在进行下一步之前，不分离得到的具有式(VI)、(V)或(Vb)的中间体化合物。
在氰基乙酸或具有式NCCH2C(O)(S-烷基)的氰基乙酸酯衍生物的存在下烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应包括至少三个步骤(a)烷基脲与原甲酸三烷基酯的缩合，(b)与氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的进一步缩合，和(c)环化(闭环)，以获得烷基胞嘧啶。
在一些实施例中，烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，由(VI)形成具有式(II)的化合物的环化反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，化合物(V)脱羧以形成(VI)在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，该合适的溶剂包括极性溶剂或极性非质子溶剂或极性质子溶剂。溶剂包括但不限于THF、甲醇、二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
在一些实施例中，该方法在不分离每种中间体的情况下在一锅中进行。在一些实施例中，该方法在多锅中进行，分离一种或多种中间体。
在一些实施例中，在环化步骤中将合适的溶剂与碱一起添加。溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其组合。
在一些实施例中，用于获得化合物(Vb)的反应在溶剂的存在下进行。在一些实施例中，用于获得化合物(Vb)的反应在不存在溶剂的情况下进行。在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂。在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂(形成具有式(Vb)的化合物)，并且将不同的溶剂添加到环化步骤中(形成具有式(II)的化合物)。
在一些实施例中，当原甲酸三烷基酯在反应中用作活性试剂时，它也可以起到溶剂的作用。
在一些实施例中，在添加溶剂之前，将反应中产生的醇从反应中除去。
在一些实施例中，具有式(V)或(Vb)的化合物的脱羧是自发的。在一些实施例中，脱羧是在碱性条件下。
在一些实施例中，步骤(ic)中硫酯的水解在三氟甲磺酸银盐的存在下进行。在一些实施例中，步骤(ic)中硫酯的水解在70℃的THF/水中进行。
12)通过硫代酯化合物(Vb)和化合物(VI)制备
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸、卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
并且Z为卤素，
该方法包括以下步骤：
(ia)在具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为S-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以形成化合物(Vb)，
(ib)将步骤(ia)的硫酯产物(Vb)进行酸水解，以获得具有式(V)的化合物，
(ic)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ib)获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(ic)的反应混合物中添加碱，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
(iv)使该具有式(III)的化合物与具有以下结构的化合物在足以获得该具有式(I)的化合物的条件下反应：
其中Y1为卤素、咪唑或
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。在一些实施例中，步骤(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。在一些实施例中，步骤(ia)、(ib)、(iv)、(ii)和(iii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。
在一些实施例中，步骤(ic)可以在步骤(ib)之前进行。在上述方法的一些实施例中，水解发生在环化之前。
在一些实施例中，具有式(VI)的化合物向具有式(II)的化合物的转化需要加热。在一些实施例中，具有式(VI)的化合物向具有式(II)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(VI)的化合物的转化需要热量。在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(VI)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，该加热或回流发生至少30分钟。
在一些实施例中，步骤(ic)中的由化合物(V)形成具有式(VI)的化合物的脱羧反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，该合适的溶剂为沸腾温度高于200℃的溶剂。沸点高于200℃的溶剂为环丁砜。在一些实施例中，当合适的溶剂的沸点小于200℃时，反应在碱的存在下进行。在一些实施例中，当反应的合适的溶剂可以是但不限于二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
碱可以是但不限于有机碱和无机碱。
在一些实施例中，该碱为DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐或金属醇盐。
在一些实施例中，该合适的溶剂为甲醇。
在一些实施例中，该方法还包括在(V)的脱羧反应以获得(VI)之前，水解(Vb)以获得(V)。在一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的具有式(II)或(III)的中间体化合物。在一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的具有式(V)或(VI)的中间体化合物。在一些实施例中，在进行下一步之前，不分离得到的具有式(V)或(VI)的中间体化合物。
在氰基乙酸或NCCH2C(O)(S-烷基)的氰基乙酸酯衍生物的存在下烷基脲和原甲酸三烷基酯的反应包括至少三个步骤(a)烷基脲和原甲酸三烷基酯的缩合，(b)与氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的进一步缩合，和(c)环化(闭环)，以获得烷基胞嘧啶。
在一些实施例中，烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，由(VI)形成具有式(II)的化合物的环化反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，化合物(V)脱羧以形成(VI)在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，该合适的溶剂包括极性溶剂或极性非质子溶剂或极性质子溶剂。溶剂包括但不限于THF、甲醇、二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
在一些实施例中，该方法在不分离每种中间体的情况下在一锅中进行。在一些实施例中，该方法在多锅中进行，分离一种或多种中间体。
在一些实施例中，在环化步骤中将合适的溶剂与碱一起添加。溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其组合。
在一些实施例中，用于获得化合物(V)的反应在溶剂的存在下进行。在一些实施例中，用于获得化合物(V)的反应在不存在溶剂的情况下进行。
在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂。在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂(形成具有式(Vb)的化合物)，并且将不同的溶剂添加到环化步骤中(形成具有式(II)的化合物)。在一些实施例中，当原甲酸三烷基酯在反应中用作活性试剂时，它也可以起到溶剂的作用。
在一些实施例中，在添加溶剂之前，从反应中除去醇。该化合物原甲酸三烷基酯是有时还用作溶剂的试剂(无溶剂反应)。反应过程中会产生甲醇或乙醇，且有时会除去乙醇。
在一些实施例中，具有式(V)的化合物的脱羧是自发的。在一些实施例中，脱羧是在碱性条件下。
在一些实施例中，步骤(ib)中硫酯的水解在三氟甲磺酸银盐的存在下进行。在一些实施例中，步骤(ib)中硫酯的水解在THF/水中在70℃下进行。
在一些实施例中，用于获得化合物II的反应为一锅反应。
(D)通过缩醛合成化合物(I)
13)通过缩醛制备：
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；
并且Z为卤素，
该方法包括在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与具有式R'C(O)CH2CN的氰基酰基化合物的缩醛或缩酮衍生物反应，
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；
并且Z为卤素，
该方法包括在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与具有式R'C(O)CH2CN的氰基酰基化合物的缩醛或缩酮衍生物反应
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；
并且Z为卤素，
该方法包括在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与氰基乙醛二烷基缩醛反应，
在一些实施例中，该方法还包括其中将化合物(II)卤化以获得化合物(III)的步骤。
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；
并且Z为卤素，
该方法包括在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与氰基乙醛二烷基缩醛反应，
在一些实施例中，上述方法还包括如下的步骤，其中使该具有式(III)的化合物与具有以下结构的化合物在足以获得该具有式(I)的化合物的条件下反应：
其中Y1为卤素、咪唑或
适用于使用烷基脲和氰基乙醛二烷基缩醛形成化合物(II)的条件为：起始材料之间的比率为1:1，在回流丁醇时使用碱NaOBu 1当量，或在室温下使用tBuOH中的tBuOK 1.1当量，然后加热到110度进行环化。DBU 1当量也可以用于环化。
14)通过氰基乙醛二烷基缩醛制备
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；
并且Z为卤素，
该方法包括：
(i)使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与氰基乙醛二烷基缩醛反应，并在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向反应混合物中添加碱，
(ii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
(iii)使该具有式(III)的化合物与具有以下结构的化合物在足以获得该具有式(I)的化合物的条件下反应：
其中Y1为卤素、咪唑或
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。在一些实施例中，步骤(i)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。其中步骤(i)、(ii)和(iii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，具有式(IV)的化合物向具有式(II)的化合物的转化需要加热。在一些实施例中，具有式(IV)的化合物向具有式(II)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，该加热或回流发生至少30分钟。
在一些实施例中，该合适的溶剂为甲醇。
在一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的具有式(II)或(III)的中间体化合物。
在氰基乙酸或具有式NCCH2CO2(烷基)的氰基乙酸酯的存在下烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应包括至少三个步骤(a)烷基脲与原甲酸三烷基酯的缩合，(b)与氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的进一步缩合，和(c)环化(闭环)，以获得烷基胞嘧啶。
在一些实施例中，烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应在合适的溶剂中进行。
在一些实施例中，环化反应以形成具有式(IV)的化合物或化合物(IV)脱羧以形成(II)在合适的溶剂中进行。
在一些实施例中，该合适的溶剂包括极性溶剂或极性非质子溶剂或极性质子溶剂。溶剂包括但不限于THF、甲醇、二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
在一些实施例中，该方法在不分离每种中间体的情况下在一锅中进行。在一些实施例中，该方法在多锅中进行，分离一种或多种中间体。
在一些实施例中，在环化步骤中将合适的溶剂与碱一起添加。溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其组合。
在一些实施例中，用于获得化合物(IV)的反应在溶剂的存在下进行。在一些实施例中，用于获得化合物(IV)的反应在不存在溶剂的情况下进行。
在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂。
在一些实施例中，氰基酰基化合物的缩醛或缩酮衍生物具有结构(烷基-O)2CHCH2CN。
中间化合物的制备
(E)化合物(V)的制备
本发明提供一种用于制备具有式(V)的化合物的方法：
该方法包括使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为OH、O-R”或S-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物反应，或与氰基乙醛二烷基缩醛在足以获得具有式(V)的化合物的条件下反应。
本发明提供一种用于制备具有式(V)的化合物的方法，该方法包括在足以获得具有式(V)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与具有式R'C(O)CH2CN的氰基酰基化合物的缩醛或缩酮衍生物反应。
1)通过氰基乙酸制备化合物V
本发明提供一种用于制备具有式(V)的化合物的方法：
该方法包括在足以获得具有式(V)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为OH)的氰基酰基衍生物反应。
本发明提供一种用于制备具有以下式的化合物的方法
该方法包括在氰基乙酸的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以获得化合物(V)。
2)通过IX制备化合物V
本发明提供一种用于制备具有式(V)的化合物的方法
该方法包括：
(i)使原甲酸三烷基酯与氰基乙酸反应，以形成化合物(IX)，
(ii)使化合物(IX)与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以获得(V)。
3)通过(Va)制备化合物(V)
本发明提供一种用于制备具有式(V)的化合物的方法：
该方法包括
(ia)在具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为O-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物的存在下，在足以获得具有式(Va)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，
(ib)水解步骤(ia)的脲基丙烯酸烷基酯产物，以获得具有式(V)的化合物：
4)通过IXa制备化合物V
本发明提供一种用于制备具有式(V)的化合物的方法：
(ia)使原甲酸三烷基酯与具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为O-R”，其中R”为烷基)的氰基乙酸酯衍生物反应，以形成化合物(IXa)，
(ib)在足以获得具有式(Va)的化合物的条件下，使化合物(IXa)与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，
(ic)将步骤(ib)的脲基丙烯酸烷基酯产物进行酸水解，以获得具有式(V)的化合物。
5)通过Va制备化合物V
本发明提供一种用于制备具有式(V)的化合物的方法：
(ia)在具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为O-R”，其中R”为烷基)的氰基乙酸酯衍生物的存在下，在足以获得具有式(Va)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，
(ib)将步骤(ia)的脲基丙烯酸烷基酯产物进行酸水解，以获得具有式(V)的化合物。
6)通过IX制备化合物V
本发明提供一种用于制备具有式(V)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
(ia)使原甲酸三烷基酯与具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为O-R”，其中R”为烷基)的氰基乙酸酯衍生物反应，以形成化合物(IXa)
(ib)在足以获得具有式(Va)的化合物的条件下，使化合物(IXa)与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，
(iv)水解步骤(ib)的脲基丙烯酸烷基酯产物，以获得具有式(V)的化合物。
在一些实施例中，在中性、酸性或碱性条件下进行烷基酯(Va)的水解以形成(V)。
在一些实施例中，该酯与卤素金属盐(例如DMF中的LiCl或DMF/水中的LiCL)在极性(质子、非质子)溶剂(诸如二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺或乙腈)的存在下反应。
在一些实施例中，溶剂与水混合。
基本条件包括但不限于氢氧化钠、DMF、NaOH。其他基本条件包括DABCO/DMF、DABCO/DMA、DABCO/MeCN。
在一些实施例中，用于获得化合物(V)的反应为一锅反应。
7)通过硫代酯(Vb)制备(V)：
本发明提供一种用于制备具有式(V)的化合物的方法：
该方法包括：
(ia)在足以获得具有式(Vb)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为S-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基化合物反应，
(ib)水解步骤(ia)的产物，以获得具有式(V)的化合物。
8)通过硫代酯(IXb)制备(V)
本发明提供一种用于制备具有式(V)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
该方法包括以下步骤：
(ia)使原甲酸三烷基酯与具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为S-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物反应，或与氰基乙醛二烷基缩醛反应，以形成化合物(IX)，
(ib)使化合物(IXb)与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以获得(Vb)，
(ic)水解步骤(ib)的产物，以获得具有式(V)的化合物。
9)通过缩醛制备(V)：
本发明提供一种用于制备具有式(V)的化合物的方法，
该方法包括在足以获得具有式(V)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与具有式R'C(O)CH2CN(其中R为H)的氰基酰基化合物的缩醛或缩酮衍生物。
在一些实施例中，具有式R'C(O)CH2CN的氰基酰基化合物的缩醛衍生物为氰基乙醛二烷基缩醛。
本发明提供一种用于制备具有式(V)的化合物的方法，
其中R为烷基或烷基芳基
该方法包括在足以获得具有式(V)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与氰基乙醛二烷基缩醛反应。
(F)化合物(II)的制备
本发明提供一种用于制备具有式(II)的化合物的方法：
其中R为烷基或烷基芳基；以及
Y为O或S，
该方法包括使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为OH、O-R”或S-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物反应，或与氰基乙醛二烷基缩醛在足以获得具有式(II)的化合物的条件下反应。
在任何所披露方法的一些实施例中，用于获得化合物(II)的反应为一锅反应。
1)通过氰基乙酸制备化合物II：
本发明提供一种用于制备具有式(II)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基，
该方法包括在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为OH)的氰基酰基化合物反应。
2)通过氰基乙酸和化合物IV制备化合物(II)：
本发明提供一种用于制备具有式(II)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；以及
Y为O或S，
该方法包括以下步骤：
(i)在具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为OH)的氰基酰基化合物的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以获得化合物(V)；
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(i)的反应混合物中添加碱，
(iib)在足以获得该具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物。
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。在一些实施例中，步骤(i)、(iia)和(iib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，化合物(Va)也在步骤(i)中产生，并且化合物(IVa)也在步骤(iia)中产生。
在一些实施例中，由(IV)形成具有式(II)的化合物的脱羧反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，该合适的溶剂为沸腾温度高于200℃的溶剂。沸点高于200℃的溶剂为环丁砜。在一些实施例中，当合适的溶剂的沸点小于200℃时，反应在碱的存在下进行。在一些实施例中，当反应的合适的溶剂可以是但不限于二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
碱可以是但不限于有机碱和无机碱。
在一些实施例中，该碱为DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐或金属醇盐。
在一些实施例中，该合适的溶剂为甲醇。
3)通过IX制备化合物II：
本发明提供一种用于制备具有式(II)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；并且
Y为O或S，
该方法包括：
(ia)使原甲酸三烷基酯与氰基乙酸反应，以形成化合物(IX)，
(ib)使化合物(IX)与具有式RNH(C＝O)NH2的烷基脲反应，以获得(V)，
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(ib)的反应混合物中添加碱，
(iib)在无溶剂情况下或在第二合适的溶剂的存在下，在足以获得该具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物。
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。在一些实施例中，步骤(ia)、(ib)、(iia)和(iib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。在一些实施例中，步骤(ia)和(ib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(IV)的化合物的转化需要热量。在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(IV)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，该加热或回流发生至少30分钟。
在一些实施例中，由化合物(IV)形成具有式(II)的化合物的脱羧反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，该合适的溶剂为沸腾温度高于200℃的溶剂。沸点高于200℃的溶剂为环丁砜。在一些实施例中，当合适的溶剂的沸点小于200℃时，反应在碱或酸的存在下并且任选地在相转移催化剂诸如溴化四丁基铵的存在下进行。沸点小于200℃并且适合该反应的溶剂可以是但不限于二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
碱可以是但不限于有机碱和无机碱。
在一些实施例中，该碱为DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐或金属醇盐。酸可以是但不限于氯化铵、4-甲苯磺酸(TsOH)或甲烷磺酸(MsOH)。
在一些实施例中，该合适的溶剂为甲醇。
在一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的具有式(IV)或(V)的中间体化合物。在一些实施例中，在进行下一步之前，不分离得到的具有式(IV)或(V)的中间体化合物。
在氰基乙酸或具有式NCCH2CO2(烷基)的氰基乙酸酯衍生物的存在下烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应包括至少三个步骤(a)烷基脲与原甲酸三烷基酯的缩合，(b)与氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的进一步缩合，和(c)环化(闭环)，以获得烷基胞嘧啶。
在一些实施例中，烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，由(V)形成具有式(IV)的化合物的环化反应或化合物(V)的脱羧以形成(VI)的反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，该合适的溶剂包括极性溶剂或极性非质子溶剂或极性质子溶剂。溶剂包括但不限于THF、甲醇、二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
在一些实施例中，该方法在不分离每种中间体的情况下在一锅中进行。在一些实施例中，该方法在多锅中进行，分离一种或多种中间体。
在一些实施例中，在环化步骤中将合适的溶剂与碱一起添加。溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其组合。
在一些实施例中，用于获得化合物(V)的反应在溶剂的存在下进行。在一些实施例中，用于获得化合物(V)的反应在不存在溶剂的情况下进行。在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂。在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂(形成具有式(V)的化合物)，并且将不同的溶剂添加到环化步骤中(形成具有式(IV)的化合物)。在一些实施例中，当原甲酸三烷基酯在反应中用作活性试剂时，它也可以起到溶剂的作用。
在一些实施例中，在添加溶剂之前，从反应中除去醇。该化合物原甲酸三烷基酯是有时还用作溶剂的试剂(无溶剂反应)。反应过程中会产生甲醇或乙醇，且有时会除去乙醇。
在一些实施例中，具有式(IV)的化合物的脱羧是自发的。在一些实施例中，脱羧是在碱性条件下。
在一些实施例中，其中在该方法中，在环化之前，将化合物IV 3-4个产物转化为1-2个产物。这还不清楚。
4)通过IX和VI制备化合物II：
本发明提供一种用于制备具有式(II)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；并且
Y为O或S，
该方法包括以下步骤：
(ia)使原甲酸三烷基酯与氰基乙酸反应，以形成化合物(IX)，
(ib)使化合物(IX)与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以获得(V)
(ic)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ib)获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(ic)的反应混合物中添加碱。
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。在一些实施例中，步骤(ia)、(ib)和(ic)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。在一些实施例中，步骤(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
5)通过VI制备化合物II：
本发明提供一种用于制备具有式(II)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；并且
Y为O或S，
该方法包括以下步骤：
(ia)在氰基乙酸的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以获得化合物(V)，
(ib)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ia)获得的产物，
(ic)在足以获得该具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(ib)的反应混合物中添加碱。
在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(VI)的化合物的转化需要热量。在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(VI)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(IV)的化合物的转化需要热量。在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(IV)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，该加热或回流发生至少30分钟。
在一些实施例中，由化合物(IV)形成具有式(II)的化合物的脱羧反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，由化合物(V)形成具有式(VI)的化合物的脱羧反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，当反应的合适的溶剂可以是但不限于二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
碱可以是但不限于有机碱和无机碱。
在一些实施例中，该碱为DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐或金属醇盐。
在一些实施例中，该合适的溶剂为甲醇。
在一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的具有式(V)或(VI)的中间体化合物。在一些实施例中，在进行下一步之前，不分离得到的具有式(V)或(VI)的中间体化合物。
在氰基乙酸或具有式R'C(O)CH2CN的氰基乙酸酯衍生物的存在下烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应包括至少三个步骤(a)烷基脲与原甲酸三烷基酯的缩合，(b)与氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的进一步缩合，和(c)环化(闭环)，以获得烷基胞嘧啶。
在一些实施例中，烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应在合适的溶剂中进行。
在一些实施例中，由(VI)形成具有式(II)的化合物的环化反应或化合物(V)脱羧以形成(VI)在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，该合适的溶剂包括极性溶剂或极性非质子溶剂或极性质子溶剂。溶剂包括但不限于THF、甲醇、二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
在一些实施例中，该方法在不分离每种中间体的情况下在一锅中进行。在一些实施例中，该方法在多锅中进行，分离一种或多种中间体。
在一些实施例中，在环化步骤中将合适的溶剂与碱一起添加。溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其组合。
在一些实施例中，用于获得化合物(V)的反应在溶剂的存在下进行。在一些实施例中，用于获得化合物(V)的反应在不存在溶剂的情况下进行。在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂。
在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂(形成具有式(V)的化合物)，并且将不同的溶剂添加到环化步骤中(形成具有式(VI)的化合物)。在一些实施例中，当原甲酸三烷基酯在反应中用作活性试剂时，它也可以起到溶剂的作用。
在一些实施例中，在添加溶剂之前，从反应中除去醇。该化合物原甲酸三烷基酯是有时还用作溶剂的试剂(无溶剂反应)。反应过程中会产生甲醇或乙醇，且有时会除去乙醇。
在一些实施例中，具有式(V)的化合物的脱羧是自发的。在一些实施例中，脱羧是在碱性条件下。
6)通过Va制备II
本发明提供一种用于制备具有式(II)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；并且
Y为O或S，
该方法包括：
(ia)在足以获得具有式(Va)的化合物的条件下，在具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为O-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，
(ib)水解步骤(ia)的脲基丙烯酸烷基酯产物，以获得具有式(V)的化合物：
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(ib)的反应混合物中添加碱，
(iib)在无溶剂情况下或在第二合适的溶剂的存在下，在足以获得该具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物。
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。在一些实施例中，步骤(ia)和(ib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。在一些实施例中，步骤(ia)、(ib)、(iia)和(iib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
7)通过IX和Va制备II
本发明提供一种用于制备具有式(II)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；并且
Y为O或S，
(ia)使原甲酸三烷基酯与具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为O-R”，其中R”为烷基)的氰基乙酸酯衍生物反应，以形成化合物(IXa)，
(ib)在足以获得具有式(Va)的化合物的条件下，使化合物(IXa)与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，
(ic)水解步骤(ib)的脲基丙烯酸烷基酯产物，以获得具有式(V)的化合物：
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(ic)的反应混合物中添加碱，
(iib)在足以获得该具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物。
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。在一些实施例中，步骤(ia)、(ib)和(ic)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。在一些实施例中，步骤(ia)、(ib)、(ic)、(iia)和(iib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(VI)的化合物的转化需要热量。在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(VI)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(IV)的化合物的转化需要热量。在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(IV)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，该加热或回流发生至少30分钟。
在一些实施例中，由化合物(IV)形成具有式(II)的化合物的脱羧反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，该合适的溶剂为沸腾温度高于200℃的溶剂。沸点高于200℃的溶剂为环丁砜。在一些实施例中，当合适的溶剂的沸点小于200℃时，反应在碱或酸的存在下并且任选地在相转移催化剂诸如溴化四丁基铵的存在下进行。沸点小于200℃并且适合该反应的溶剂可以是但不限于二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
碱可以是但不限于有机碱和无机碱。
在一些实施例中，该碱为DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐或金属醇盐。
在一些实施例中，该合适的溶剂为甲醇。
在一些实施例中，化合物(V)的环化反应产生(IVa)或(IV)或(IVa)和(IV)的混合物。
在一些实施例中，该方法还包括在(V)的脱羧反应以获得(IV)之前，水解(Va)以获得(V)。在一些实施例中，该方法还包括在(IV)的脱羧反应以获得(II)之前，水解(IVa)以获得(IV)。在一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的具有式(II)或(III)的中间体化合物。在一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的具有式(Va)、(V)或(IV)的中间体化合物。在一些实施例中，在进行下一步之前，不分离得到的具有式(Va)、(V)或(IV)的中间体化合物。
在氰基乙酸或具有式NCCH2CO2(烷基)的氰基乙酸酯的存在下烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应包括至少三个步骤(a)烷基脲与原甲酸三烷基酯的缩合，(b)与氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的进一步缩合，和(c)环化(闭环)，以获得烷基胞嘧啶。
在一些实施例中，烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，由(V)形成具有式(IV)的化合物的环化反应或化合物(IV)脱羧以形成(II)在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，该合适的溶剂包括极性溶剂或极性非质子溶剂或极性质子溶剂。溶剂包括但不限于THF、甲醇、二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
在一些实施例中，该方法在不分离每种中间体的情况下在一锅中进行。在一些实施例中，该方法在多锅中进行，分离一种或多种中间体。
在一些实施例中，在环化步骤中将合适的溶剂与碱一起添加。溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其组合。
在一些实施例中，用于获得化合物(V)的反应在溶剂的存在下进行。在一些实施例中，用于获得化合物(V)的反应在不存在溶剂的情况下进行。在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂。在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂(形成具有式(V)的化合物)，并且将不同的溶剂添加到环化步骤中(形成具有式(IV)的化合物)。
在一些实施例中，当原甲酸三烷基酯在反应中用作活性试剂时，它也可以起到溶剂的作用。
在一些实施例中，在添加溶剂之前，从反应中除去醇。该化合物原甲酸三烷基酯是有时还用作溶剂的试剂(无溶剂反应)。反应过程中会产生甲醇或乙醇，且有时会除去乙醇。
在一些实施例中，具有式(IV)的化合物的脱羧是自发的。在一些实施例中，脱羧是在碱性条件下。
8)通过Va和VI制备II
本发明提供一种用于制备具有式(II)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；并且
Y为O或S，
(ia)在具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为O-R”，其中R”为烷基)的氰基乙酸酯衍生物的存在下，在足以获得具有式(Va)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，
(ib)水解步骤(ia)的脲基丙烯酸烷基酯产物，以获得具有式(V)的化合物：
(ic)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ib)获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(ic)的反应混合物中添加碱。
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。在一些实施例中，步骤(ia)、(ib)和(ic)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。在一些实施例中，步骤(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
9)通过IX和Va制备II
本发明提供一种用于制备具有式(II)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；并且
Y为O或S，
该方法包括：
(ia)使原甲酸三烷基酯与具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为O-R”，其中R”为烷基)的氰基乙酸酯衍生物反应，以形成化合物(IXa)，
(ib)在足以获得具有式(Va)的化合物的条件下，使化合物(IXa)与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，
(ic)水解步骤(ib)的脲基丙烯酸烷基酯产物，以获得具有式(V)的化合物：
(id)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ic)获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(id)的反应混合物中添加碱。
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。在一些实施例中，步骤(ia)、(ib)、(ic)和(id)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。在一些实施例中，步骤(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(VI)的化合物的转化需要热量。在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(VI)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(IV)的化合物的转化需要热量。在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(IV)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，该加热或回流发生至少30分钟。
在一些实施例中，由化合物(V)形成具有式(VI)的化合物的脱羧反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，当反应的合适的溶剂可以是但不限于二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
碱可以是但不限于有机碱和无机碱。
在一些实施例中，该碱为DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐或金属醇盐。
在一些实施例中，该合适的溶剂为甲醇。
在一些实施例中，该方法还包括在(V)的脱羧反应以获得(VI)之前，水解(Va)以获得(V)。在一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的具有式(II)或(III)的中间体化合物。在一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的具有式(Va)、(V)或(VI)的中间体化合物。在一些实施例中，在进行下一步之前，不分离得到的具有式(IVa)、(V)或(VI)的中间体化合物。
在氰基乙酸或具有式NCCH2CO2(烷基)的氰基乙酸酯的存在下烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应包括至少三个步骤(a)烷基脲与原甲酸三烷基酯的缩合，(b)与氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的进一步缩合，和(c)环化(闭环)，以获得烷基胞嘧啶。
在一些实施例中，烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，由(VI)形成具有式(II)的化合物的环化反应或化合物(V)脱羧以形成(VI)在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，该合适的溶剂包括极性溶剂或极性非质子溶剂或极性质子溶剂。溶剂包括但不限于THF、甲醇、二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
在一些实施例中，该方法在不分离每种中间体的情况下在一锅中进行。在一些实施例中，该方法在多锅中进行，分离一种或多种中间体。
在一些实施例中，在环化步骤中将合适的溶剂与碱一起添加。溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其组合。
在一些实施例中，用于获得化合物(V)的反应在溶剂的存在下进行。在一些实施例中，用于获得化合物(V)的反应在不存在溶剂的情况下进行。在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂。在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂(形成具有式(V)的化合物)，并且将不同的溶剂添加到环化步骤中(形成具有式(IV)的化合物)。在一些实施例中，当原甲酸三烷基酯在反应中用作活性试剂时，它也可以起到溶剂的作用。
在一些实施例中，在添加溶剂之前，从反应中除去醇。该化合物原甲酸三烷基酯是有时还用作溶剂的试剂(无溶剂反应)。反应过程中会产生甲醇或乙醇，且有时会除去乙醇。
在一些实施例中，具有式(V)的化合物的脱羧是自发的。在一些实施例中，脱羧是在碱性条件下。
在一些实施例中，在中性、酸性或碱性条件下进行烷基酯(Va)的水解以形成(V)。
在一些实施例中，该酯与卤素金属盐(例如DMF中的LiCl或DMF/水中的LiCL)在极性(质子、非质子)溶剂(诸如二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺或乙腈)的存在下反应。
在一些实施例中，溶剂与水混合。
基本条件包括但不限于氢氧化钠、DMF、NaOH。其他基本条件包括DABCO/DMF、DABCO/DMA、DABCO/MeCN。
在一些实施例中，用于获得化合物(V)的反应为一锅反应。
10)通过硫代酯制备(II)：
本发明提供一种用于制备具有式(II)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；并且
Y为O或S，
该方法包括在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为S-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物反应。
11)通过硫酯(Vb)制备(II)：
本发明提供一种用于制备具有式(II)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基，
该方法包括以下步骤：
(ia)在具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为S-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以获得化合物(Vb)，
(ib)在足以获得具有式(IVb)的化合物的条件下，向步骤(ia)的反应混合物中添加碱，
(ii)在足以获得该具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(ib)中获得的产物。
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。在一些实施例中，步骤(ia)和(ib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。在一些实施例中，步骤(ia)、(ib)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
12)通过硫代酯IXb制备II：
本发明提供一种用于制备具有式(II)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；并且
Y为O或S，
该方法包括：
(ia)使原甲酸三烷基酯与具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为S-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物反应，
(ib)使化合物(IXb)与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以获得(Vb)
(ic)水解步骤(ib)的产物，以获得具有式(V)的化合物：
(id)在足以获得该具有式(IV)的化合物的条件下，加热步骤(ic)中获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(id)的反应混合物。
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。在一些实施例中，步骤(ia)、(ib)、(ic)和(id)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。在一些实施例中，步骤(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，步骤(ic)中硫酯的水解在三氟甲磺酸银盐的存在下进行。在一些实施例中，步骤(ic)中硫酯的水解在70℃的THF/水中进行。
在一些实施例中，具有式(IV)的化合物向具有式(II)的化合物的转化需要加热。在一些实施例中，具有式(IV)的化合物向具有式(II)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(IV)的化合物的转化需要热量。在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(IV)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，该加热或回流发生至少30分钟。
在一些实施例中，由化合物(IV)形成具有式(II)化合物的步骤中的脱羧反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，该合适的溶剂为沸腾温度高于200℃的溶剂。沸点高于200℃的溶剂为环丁砜。在一些实施例中，当合适的溶剂的沸点小于200℃时，反应在碱或酸的存在下并且任选地在相转移催化剂诸如溴化四丁基铵的存在下进行。沸点小于200℃并且适合该反应的溶剂可以是但不限于二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
碱可以是但不限于有机碱和无机碱。
在一些实施例中，该碱为DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐或金属醇盐。酸可以是但不限于氯化铵、4-甲苯磺酸(TsOH)或甲烷磺酸(MsOH)。
在一些实施例中，该合适的溶剂为甲醇。
在一些实施例中，化合物(V)的环化反应产生(IVa)或(IV)或(IVa)和(IV)的混合物。
在一些实施例中，该方法包括在(IV)的脱羧反应以获得(II)之前，水解(Vb)以获得(V)。在一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的具有式(Vb)、(V)或(IV)的中间体化合物。在一些实施例中，在进行下一步之前，不分离得到的具有式(Vb)、(V)或(IV)的中间体化合物。
在氰基乙酸或具有式NCCH2CO2(烷基)的氰基乙酸酯的存在下烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应包括至少三个步骤(a)烷基脲与原甲酸三烷基酯的缩合，(b)与氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的进一步缩合，和(c)环化(闭环)，以获得烷基胞嘧啶。
在一些实施例中，烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，由(V)形成具有式(IV)的化合物的环化反应或化合物(IV)脱羧以形成(II)在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，该合适的溶剂包括极性溶剂或极性非质子溶剂或极性质子溶剂。溶剂包括但不限于THF、甲醇、二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
在一些实施例中，该方法在不分离每种中间体的情况下在一锅中进行。在一些实施例中，该方法在多锅中进行，分离一种或多种中间体。
在一些实施例中，在环化步骤中将合适的溶剂与碱一起添加。溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其组合。
在一些实施例中，用于获得化合物(V)的反应在溶剂的存在下进行。在一些实施例中，用于获得化合物(V)的反应在不存在溶剂的情况下进行。在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂。在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂(形成具有式(V)的化合物)，并且将不同的溶剂添加到环化步骤中(形成具有式(IV)的化合物)。
在一些实施例中，当原甲酸三烷基酯在反应中用作活性试剂时，它也可以起到溶剂的作用。
在一些实施例中，在添加溶剂之前，从反应中除去醇。该化合物原甲酸三烷基酯是有时还用作溶剂的试剂(无溶剂反应)。反应过程中会产生甲醇或乙醇，且有时会除去乙醇。
在一些实施例中，具有式(IV)的化合物的脱羧是自发的。在一些实施例中，脱羧是在碱性条件下。
13)通过硫代酯IXb制备II：
本发明提供一种用于制备具有式(II)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；并且
Y为O或S，
该方法包括以下步骤：
(ia)使原甲酸三烷基酯与具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为S-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物反应，以形成化合物(IXb)，
(ib)使化合物(IXb)与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以获得(Vb)，
(ic)水解步骤(ib)的产物，以获得具有式(V)的化合物，
(id)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ic)获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(id)的反应混合物中添加碱。
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。在一些实施例中，步骤(ia)、(ib)、(ic)和(id)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。在一些实施例中，步骤(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，步骤(ii)中的硫酯的水解在三氟甲磺酸银盐的存在下进行。在一些实施例中，步骤(ii)中的硫酯的水解在THF/水中在70℃下进行。
14)通过硫代酯Vb和VI制备II：
本发明提供一种用于制备具有式(II)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；并且
Y为O或S，
该方法包括以下步骤：
(ia)在具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为S-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物的存在下，使原甲酸三烷基酯与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以获得化合物(Vb)，
(ib)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ia)获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(ib)的反应混合物中添加碱。
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。在一些实施例中，步骤(ia)和(ib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。在一些实施例中，步骤(ia)、(ib)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在一些实施例中，化合物(Vb)的水解发生在脱羧之前。
在一些实施例中，具有式(Vb)的化合物向具有式(VI)的化合物的转化需要热量。在一些实施例中，具有式(Vb)的化合物向具有式(VI)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，该加热或回流发生至少30分钟。
在一些实施例中，由化合物(V)形成具有式(VI)的化合物的脱羧反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，当反应的合适的溶剂可以是但不限于二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
碱可以是但不限于有机碱和无机碱。
在一些实施例中，该碱为DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐或金属醇盐。
在一些实施例中，该合适的溶剂为甲醇。
在一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的中间体(Vb)或(VI)。在一些实施例中，在进行下一步之前，不分离得到的具有式(Vb)或(VI)的中间体化合物。
在氰基乙酸或具有式NCCH2CO2(烷基)的氰基乙酸酯的存在下烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应包括至少三个步骤(a)烷基脲与原甲酸三烷基酯的缩合，(b)与氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的进一步缩合，和(c)环化(闭环)，以获得烷基胞嘧啶。
在一些实施例中，烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，由(VI)形成具有式(II)的化合物的环化反应或化合物(Vb)脱羧以形成(VI)在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，该合适的溶剂包括极性溶剂或极性非质子溶剂或极性质子溶剂。溶剂包括但不限于THF、甲醇、二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
在一些实施例中，该方法在不分离每种中间体的情况下在一锅中进行。在一些实施例中，该方法在多锅中进行，分离一种或多种中间体。
在一些实施例中，在环化步骤中将合适的溶剂与碱一起添加。溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其组合。
在一些实施例中，用于获得化合物(Vb)的反应在溶剂的存在下进行。在一些实施例中，用于获得化合物(Vb)的反应在不存在溶剂的情况下进行。在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂。在一些实施例中，平行于烷基脲、原甲酸三烷基酯和/或氰基酰基衍生物添加溶剂(形成具有式(Vb)的化合物)，并且将不同的溶剂添加到环化步骤中(形成具有式(II)的化合物)。在一些实施例中，当原甲酸三烷基酯在反应中用作活性试剂时，它也可以起到溶剂的作用。
在一些实施例中，在添加溶剂之前，从反应中除去醇。该化合物原甲酸三烷基酯是有时还用作溶剂的试剂(无溶剂反应)。反应过程中会产生甲醇或乙醇，且有时会除去乙醇。
在一些实施例中，具有式(IV)或(V)的化合物的脱羧是自发的。在一些实施例中，脱羧是在碱性条件下。
15)通过缩醛制备II：
本发明提供一种用于制备具有式(II)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；并且
Y为O或S，
该方法包括在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与具有式R'COCH2CN的氰基酰基化合物的缩醛或缩酮衍生物反应。
在一些实施例中，具有式R'COCH2CN(其中R为H)的氰基酰基化合物的缩酮缩醛衍生物为氰基乙醛二烷基缩醛。
本发明提供一种用于制备具有式(II)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；并且
Y为O或S，
该方法包括在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与氰基乙醛二烷基缩醛反应。
本发明提供一种用于制备具有式(II)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基，
该方法包括：
(i)使具有式R'NH(C＝Y)NH2的烷基脲与氰基乙醛二烷基缩醛反应；以及
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向反应混合物中添加碱。
在一些实施例中，以上步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，任何以上步骤在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，以上任何步骤在不存在溶剂的情况下(在无溶剂情况下)进行。在一些实施例中，步骤(i)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
16)II的制备
制备具有式(II)的化合物的本发明方法包括环化和脱羧反应。在一些实施例中，环化反应在脱羧反应之前进行。在一些实施例中，该脱羧反应在环化反应之前进行。
在一些实施例中，该脱羧步骤在第二合适的溶剂中或在无溶剂情况下进行。
本发明的方法包括环化和脱羧。在一些实施例中，环化在脱羧之前进行。在一些实施例中，脱羧在环化之前进行。在一些实施例中，通过将化合物(V)环化以形成化合物(IV)，随后脱羧以获得(II)而获得化合物(II)。在一些实施例中，通过将化合物(V)脱羧以形成化合物(VI)，随后环化以获得(II)而获得化合物(II)。
在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(VI)的化合物的转化需要热量。
在一些实施例中，化合物(Va)的环化反应产生(IVa)或(IV)或(IVa)和(IV)的混合物。在一些实施例中，化合物(Vb)的环化反应产生(IVb)或(IV)或(IVb)和(IV)的混合物。
(G)化合物III的制备
本发明提供一种用于制备具有式(III)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
Y为O或S；并且
Z为卤素，
该方法包括在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使具有以下结构的具有式(VIII)的化合物：
与碱反应。
在一些实施例中，该碱为NaOMe、Na2CO3或DABCO。
在一些实施例中，该溶剂为DMA/水或DMF/水或MeOH。
本发明提供一种用于制备具有式(III)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
Y为O或S；
Z为卤素，
该方法包括在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使具有以下结构的具有式(II)的化合物：
与卤化剂反应。
在上述方法的一些实施例中，化合物(II)卤化以形成化合物(III)按一个步骤进行。在一些实施例中，该一步法为直接氟化。
在一些实施例中，化合物(II)卤化以形成化合物(III)是至少两个步骤。在一些实施例中，化合物(II)卤化中的两步法为氯化随后氟化。在一些实施例中，化合物(II)的卤化中的两步法是除氟以外的卤素的卤化，随后将卤素交换成氟化物。在一些实施例中，首先将化合物(II)用氯化物卤化，然后将其氟化以获得化合物(III)。在一些实施例中，首先将化合物(II)用氯化物卤化，然后将其氟化以获得化合物(III)。在一些实施例中，该氟化剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)或氟气。在一些实施例中，其中氟化步骤在甲酸、氢氟酸、乙酸或其混合物的存在下进行。
在任何所披露方法的一些实施例中，用于获得化合物(III)的反应为一锅反应。
(H)由(VII)制备化合物(VI)
本发明提供一种用于制备具有式VI的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(ia)使具有式(VII)的化合物：
与氰基乙酸酯在足以形成具有式(VI)的化合物的条件下反应：
(I)由(VII)制备(IV)
本发明提供了一种用于制备具有式IV的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(ia)使具有式(VII)的化合物：
与氰基乙酸酯在足以形成具有式(V)的化合物的条件下反应：
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向该反应混合物中添加碱：
(J)通过(IV)制备(II)
本发明提供一种用于制备具有式(II)的化合物的方法，
该方法包括在碱或酸和至少一种溶剂的存在下，使具有式(IV)的化合物反应
以获得具有式(II)的化合物
在一些实施例中，该酸选自下组，该组由以下组成：NH4Cl、MsOH、TsOH及其任何组合。在一些实施例中，该酸为NH4Cl。在一些实施例中，该碱选自下组，该组由以下组成：DABCO、DBU及其任何组合。
在一些实施例中，在存在或不存在相转移催化剂(PTC)的情况下，该溶剂选自下组，该组由以下组成：DMF、DMA、TBAB、NMP、DMSO、乙二醇及其任何组合。
在一些实施例中，具有式(IV)的化合物向具有式(II)的化合物的转化需要加热。在一些实施例中，具有式(IV)的化合物向具有式(II)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(IV)的化合物的转化需要热量。在一些实施例中，具有式(V)的化合物向具有式(IV)的化合物的转化需要回流。在一些实施例中，该加热或回流发生至少30分钟。
在一些实施例中，由化合物(IV)形成具有式(II)化合物的步骤中的脱羧反应在合适的溶剂中进行。在一些实施例中，该合适的溶剂为沸腾温度高于200℃的溶剂。沸点高于200℃的溶剂为环丁砜。在一些实施例中，当合适的溶剂的沸点小于200℃时，反应在碱或酸的存在下并且任选地在相转移催化剂诸如溴化四丁基铵的存在下进行。沸点小于200℃并且适合该反应的溶剂可以是但不限于二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
碱可以是但不限于有机碱和无机碱。
在一些实施例中，该碱为DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐、金属醇盐、或其任何组合。
(K)化合物(VIII)
本发明提供一种如以上定义的具有式(VIII)的化合物。
(L)制备具有式(II)的化合物
本发明提供了一种制备具有式(II)的化合物的方法，该方法包括在合适的溶剂中化合物(IV)的脱羧反应。
在一些实施例中，该合适的溶剂为沸腾温度高于200℃的溶剂。例如，该溶剂为环丁砜。
在一些实施例中，当合适的溶剂的沸点小于200℃时，反应在碱或酸的存在下并且任选地在相转移催化剂诸如溴化四丁基铵的存在下进行。沸点小于200℃并且适合该反应的溶剂可以是但不限于二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其任何组合。
碱可以是但不限于有机碱和无机碱。
在一些实施例中，该碱为DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐或金属醇盐。酸可以是但不限于氯化铵、4-甲苯磺酸(TsOH)或甲烷磺酸(MsOH)。
在碱的存在下，适用于将(IV)脱羧为(II)的条件为：1)NH4Cl，DMF，在145℃下；2)DBU，DMF，在130℃下；3)DMF，DABCO，110℃-140℃；4)DMA，DABCO 130℃；5)DMSO，DABCO 95℃；6)DMSO，DBU 130℃；或者7)H2SO4 130℃。
(M)化合物III的磺酰化反应以制备化合物I
本发明提供一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；
并且Z为卤素，
该方法包括使具有以下结构的具有式(III)的化合物：
与具有以下结构的化合物在碱的存在下在足以获得具有式(I)的化合物的条件下反应，
其中Y1为卤素、咪唑或
本发明提供一种用于制备具有以下结构的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；并且
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
该方法包括使具有以下结构的具有式(III)的化合物：
与具有以下结构的化合物在碱和溶剂的存在下在足以获得具有式(I)的化合物的条件下反应，
其中Y1为卤素、咪唑或
在一些实施例中，用于甲苯磺酰化的方法包括向反应混合物中添加碱。
在一些实施例中，具有式(III)的化合物向具有式(I)的化合物的转化为多相反应。在一些实施例中，其中多相反应包括至少两个不同的相。在一些实施例中，其中多相反应包括液体和固体。在一些实施例中，其中多相反应包括至少两个液相。
在一些实施例中，该反应为单相反应。
在一些实施例中，具有式(III)的化合物向具有式(I)的化合物的转化包括相转移催化剂。
在一些实施例中，该碱的pKa小于或等于10.5。
在一些实施例中，该碱也起相转移催化剂的作用。在一些实施例中，该反应还包括相转移催化剂。
在一些实施例中，该碱为有机碱。在一些实施例中，该碱为叔胺碱。在一些实施例中，该碱为碱性碳酸盐。在一些实施例中，该碱为碱性氢氧化物。在一些实施例中，该碱选自下组，该组由以下组成：三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠及其任何组合。在一些实施例中，该碱为三乙胺。在一些实施例中，该碱为碳酸钾。在一些实施例中，该碱为碳酸钠。在一些实施方案中，该碱是氢氧化钾。在一些实施方案中，该碱是氢氧化钠。
在一些实施例中，具有式(III)的化合物向具有式(I)的化合物的转化在有机溶剂中进行。在一些实施例中，具有式(III)的化合物向具有式(I)的化合物的转化在无水的溶剂中进行。在一些实施例中，具有式(III)的化合物向具有式(I)的化合物的转化在包含一定量水的溶剂中进行。在一些实施例中，具有式(III)的化合物向具有式(I)的化合物的转化在含有少于5％的水的溶剂中进行。在一些实施例中，具有式(III)的化合物向具有式(I)的化合物的转化在溶剂的组合中进行，其中在溶剂的组合中包含少于5％的水。在一些实施例中，具有式(III)的化合物向具有式(I)的化合物的转化在含有少于2.5％的水的溶剂中进行。在一些实施例中，具有式(III)的化合物向具有式(I)的化合物的转化在溶剂的组合中进行，其中在溶剂的组合中包含少于2.5％的水。
在一些实施例中，其中该反应在包括一定量水的溶剂中进行，该反应为双相反应，并且任选地包括相转移催化剂。
在一些实施例中，该溶剂选自下组，该组由以下组成：甲基四氢呋喃(MeTHF)、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基氰化物(MeCN)或乙腈(ACN)、环戊基甲基醚(CPME)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基苄胺(DMBA)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、甲苯及其任何组合。
在一些实施例中，具有式(III)的化合物向具有式(I)的化合物的转化在包含以下的反应混合物中进行：(i)MeTHF、MIBK、MeCN或ACN、CPME、DMA或其任何组合，和(ii)三乙胺。
在一些实施例中，具有式(III)的化合物向具有式(I)的化合物的转化在包含以下的反应混合物中进行：(i)DMA、DMBA、DMAP或其任何组合，和(ii)碳酸钠和/或碳酸钾。
在一些实施例中，具有式(III)的化合物向具有式(I)的化合物的转化在包含以下的反应混合物中进行：(i)DMA、DMBA、DMAP或其任何组合，和(ii)氢氧化钠和/或氢氧化钾。
在一些实施例中，具有式(III)的化合物向具有式(I)的化合物的转化在包含CPME、氢氧化钠和水的反应混合物中进行。
在一些实施例中，具有式(III)的化合物向具有式(I)的化合物的转化在包含MeTHF和水的反应混合物中进行。
在一些实施例中，具有式(III)的化合物向具有式(I)的化合物的转化在包含CPME、水和KHCO3的反应混合物中进行。
在一些实施例中，具有式(III)的化合物向具有式(I)的化合物的转化在包含CPME、水和氢氧化钠的反应混合物中进行。
在一些实施例中，具有式(III)的化合物向具有式(I)的化合物的转化在包含以下的反应混合物中进行：(i)THAB和(ii)CPME、甲苯、MeTHF或其任何组合。
在一些实施例中，具有式(III)的化合物向具有式(I)的化合物的转化在包含甲苯和水的反应混合物中进行。
在一些实施例中，该反应混合物还包含相转移催化剂(PTC)，诸如四烷基溴化铵。在一些实施例中，该烷基为C1-C6。在一些实施例中，该PTC为四己基溴化铵。
在一些实施例中，该反应混合物还包含碱。在一些实施例中，该碱为非有机碱，诸如KHCO3和/或NaOH。
甲苯磺酰化可在MeCN中使用三甲胺或在MCB中使用三甲胺或MIBK或N-丁腈或MeTHF/水或异丙醇/MeTHF进行，并且可以分离所需的产物。在一些实施例中，该溶剂为甲基-四氢呋喃(Me-THF)和/或环戊基甲基醚(CPME)。在一些实施例中，该溶剂为水和甲基四氢呋喃(Me-THF)或环戊基甲基醚(CPME)的混合物。
在一些实施例中，具有式(III)的化合物向具有式(I)的化合物的转化在均相条件下在甲基THF或CPME(环戊基甲基醚)中进行，以使纯净的化合物结晶。
在一些实施例中，具有式(III)的化合物向具有式(I)的化合物的转化在水-MeTHF或水-CPME和溴化四丁基铵(TBAB)或溴化四己基铵(THAB)中作为相转移催化剂的非均相条件下进行。NaOH(4M或8M)用作碱。
在一些实施例中，该化合物具有以下结构：
在一些实施例中，所产生的具有式(I)的化合物具有以下结构：
在一些实施例中，该反应在存在溶剂的情况下进行。
本发明提供一种用于制备具有以下结构的化合物的方法：
该方法包括在合适的溶剂的存在下，使化合物(III)与磺化剂反应。
本发明提供一种用于制备具有以下结构的化合物的方法：
该方法包括通过根据本发明的任何实施例的方法获得具有式(II)的化合物，或者根据本发明的任何实施例获得化合物(III)。
在一些实施例中，产生具有以下结构的化合物的方法：
其中具有式(II)或(III)的化合物中的任何一种为该方法的中间体。
在一些实施例中，产生具有以下结构的化合物的方法：
其中具有式(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)的化合物中的任何一种为该方法的中间体。
在一些实施例中，在将具有式(III)的化合物转化为具有式(I)的化合物之前，N4氮在反应后被保护和脱保护。在一些实施例中，在将具有式(III)的化合物转化为具有式(I)的化合物之前，N4氮(-NH2)在反应后被保护和脱保护。
在一些实施例中，通过进行本文所述的用于甲苯磺酸化的任何一种方法获得包括具有式(I)的化合物的混合物。
甲苯磺酰化反应结束后，可以将水添加到反应混合物中以进行洗涤。水洗完成后，可以分离该产物。
甲苯磺酸化后，由于溶剂化物的形成，具有式I的化合物难以分离。添加合适的溶剂可防止此问题。在本文中描述了合适的溶剂。本文所述的甲苯磺酰化步骤是改进的方法，其允许更容易的分离和更高纯度的产物。
在下面更详细地描述分离式(I)的化合物的方法。
(N)化合物I的分离
本发明还提供用于在将具有式(III)的化合物转化为具有式(I)的化合物之后分离式(I)的化合物的方法。
本发明提供在将具有式(III)的化合物转化为具有式(I)的化合物后分离(I)的方法，其中该方法包括(i)将助溶剂添加到反应溶液中(结晶)或(ii)在添加该助溶剂之前除去反应溶剂。
本发明提供在将具有式(III)的化合物转化为具有式(I)的化合物之后分离(I)的方法，其中该方法包括从反应混合物中分离残余盐和化合物(I)。
在一些实施例中，该反应混合物包括含有残余盐的水。
在一些实施例中，通过添加质子溶剂，获得残余盐的分离。在一些实施例中，通过添加质子溶剂，获得残余盐的分离和式(I)的化合物的沉淀。
在一些实施例中，通过萃取化合物(I)和/或添加抗溶剂，获得从反应混合物中分离式(I)的化合物。
可以通过降低化合物(I)在溶剂中的溶解度和/或添加抗溶剂来获得具有式(1)的化合物的沉淀。
在一些实施例中，该抗溶剂为水性溶剂。
质子溶剂可用于溶解盐和沉淀具有式(I)的化合物。
在一些实施例中，通过冷却溶剂或/和浓缩溶剂的体积来获得具有式(I)的化合物在溶剂中的溶解度的降低。
在一些实施例中，将质子溶剂添加到甲苯磺酸化的反应混合物中。在一些实施例中，该反应溶剂和该质子溶剂形成一相。在一些实施例中，该反应溶剂和该质子溶剂形成两个液相。
在一些实施例中，该质子溶剂为水和/或醇。在一些实施例中，该醇为C1-C5醇。在一些实施例中，该醇为甲醇、异丙醇、乙醇或其任何组合。
本发明还提供一种用于分离化合物(I)的方法，该方法包括使化合物(I)与极性溶剂或极性溶剂的混合物接触。本发明提供一种用于分离化合物I的方法，该方法包括用极性溶剂稀释包括化合物I的反应混合物。本发明提供一种用于分离化合物I的方法，该方法包括用极性溶剂稀释化合物I。
在一些实施例中，该极性溶剂为CPME(环戊基甲基醚)。
在一些实施例中，化合物I与该极性溶剂的比率按重量计为10:1至1:10。在一些实施例中，化合物I与该极性溶剂的比率按重量计为5:1至1:10。在一些实施例中，化合物I与该极性溶剂的比率按重量计为1:1至1:10。在一些实施例中，化合物I与该极性溶剂的比率按重量计为1:1至1:6。在一些实施例中，化合物I与该极性溶剂的比率按重量计为1:2至1:4。在一些实施例中，化合物I与该极性溶剂的比率按重量计为1:3。
在一些实施例中，化合物I与CPME的比率按重量计为10:1至1:10。在一些实施例中，化合物I与CPME的比率按重量计为5:1至1:10。在一些实施例中，化合物I与CPME的比率按重量计为1:1至1:10。在一些实施例中，化合物I与CPME的比率按重量计为1:1至1:6。在一些实施例中，化合物I与CPME的比率按重量计为1:2至1:4。在一些实施例中，化合物I与CPME的比率按重量计为1:3。
在一些实施例中，该用于分离化合物I的方法还包括在将具有式(III)的化合物转化为具有式(I)的化合物之后并且在添加极性溶剂之前，将水添加至反应混合物中。
在一些实施例中，该用于分离化合物I的方法还包括在将具有式(III)的化合物转化为具有式(I)的化合物之后，将醇添加至反应混合物中。在一些实施例中，该醇为甲醇。
在一些实施例中，用于分离以MeTHF为溶剂制备的化合物I的方法，添加醇。在一些实施例中，醇为甲醇。
在一些实施例中，用于分离化合物I的方法还包括在化合物I与极性溶剂或极性溶剂的混合物接触之后进行过滤。在一些实施例中，在过滤之前将极性溶剂蒸发。在一些实施例中，在过滤之前将极性溶剂部分蒸发。在一些实施例中，在过滤之前将反应混合物冷却。
在本文描述的任何一种方法的一些实施例中，该氰基酰基衍生物为氰基乙酸。在一些实施例中，该氰基酰基衍生物为(烷基-O)C(O)CH2CN。在一些实施例中，该氰基酰基衍生物为(烷基-S)C(O)CH2CN。在一些实施例中，该氰基酰基衍生物为氰基乙酸烷基酯。在一些实施例中，该氰基酰基衍生物为硫代氰基乙酸。在一些实施例中，该氰基酰基衍生物为硫代氰基乙酸酯。在一些实施例中，该氰基酰基衍生物为氰基乙醛。在一些实施例中，该氰基酰基衍生物为氰基乙醛二烷基缩醛。
在本文描述的任何一种方法的一些实施例中，该烷基脲为甲基脲。
在本文描述的任何一种方法的一些实施例中，Y为O且Z为F。在一些实施例中，Y为S且Z为F。
在本文描述的任何方法的一些实施例中，该环丁砜为具有式(CH2)4SO2的环状砜。也称为四氢噻吩1,1-二氧化物或1λ6-噻吩-1,1-二酮。
在任何所披露方法的一些实施例中，在至少一种合适的溶剂的存在下，进行至少一个步骤。
在任何所披露方法的一些实施例中，在至少一种合适的溶剂的存在下，进行至少两个步骤。在任何所披露方法的一些实施例中，在至少一种合适的溶剂的存在下，进行至少三个步骤。在任何所披露方法的一些实施例中，至少一个步骤仅在起始材料和试剂的存在下在无溶剂情况下进行。在任何所披露方法的一些实施例中，至少两个步骤仅在起始材料和试剂的存在下在无溶剂情况下进行。在任何所披露方法的一些实施例中，至少三个步骤仅在起始材料和试剂的存在下在无溶剂情况下进行。在上述方法的一些实施例中，步骤(i)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。在上述方法的一些实施例中，步骤(i)、(ii)和(iii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
在任何所披露方法的一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的具有式(II)和/或(III)的中间体化合物。在任何所披露方法的一些实施例中，在进行下一步之前，不分离得到的具有式(II)和/或(III)的中间体化合物。在任何所披露方法的一些实施例中，在进行下一步之前，分离得到的具有式(V)和/或(VI)的中间体化合物。在任何所披露方法的一些实施例中，在进行下一步之前，不分离得到的具有式(V)和/或(VI)的中间体化合物。
在任何所披露方法的一些实施例中，在氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的存在下烷基脲与原甲酸三烷基酯的反应包括至少三个步骤(a)烷基脲和原甲酸三烷基酯的缩合，(b)与氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物的进一步缩合，和(c)环化(闭环)，以获得烷基胞嘧啶。
在任何所披露方法的一些实施例中，烷基脲和原甲酸三烷基酯的反应在合适的溶剂中进行。在任何所披露方法的一些实施例中，氰基乙酸或氰基乙酸酯衍生物与原甲酸三烷基酯的反应在合适的溶剂中进行。在任何所披露方法的一些实施例中，由(V)形成具有式(IV)的化合物的环化反应或化合物(V)脱羧以形成(VI)在合适的溶剂中进行。
在任何所披露方法的一些实施例中，该原甲酸三烷基酯为原甲酸三甲酯。在任何所披露方法的一些实施例中，该原甲酸三烷基酯为原甲酸三乙酯或原甲酸三丁酯。在任何所披露方法的一些实施例中，该烷基为甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施例中，烷基为甲基。在一些实施例中，在任何所披露方法的一些实施例中，烷基为乙基。在任何所披露方法的一些实施例中，该烷基被苯基取代。
在任何所披露方法的一些实施例中，除去与原甲酸三烷基酯反应期间获得的醇。在任何所披露方法的一些实施例中，在反应期间不除去与原甲酸三烷基酯反应期间获得的醇。在任何所披露方法的一些实施例中，在随后的反应之前，不除去与原甲酸三烷基酯反应期间获得的醇。
本文所述的方法的优点在于，它以更高的产率提供所需的产物，而纯化的严格程度较低。现有技术包括添加大量的水。本发明描述了更好的分离方法。本文所述的方法的优点在于，它以更高的产率提供所需的产物，并且有更少的时间消耗、更少的成本和更环保的有效纯化。本文所述的方法的优点在于，它以降低的成本提供所需的产物。本文所述的方法的优点在于，它避免了对有毒试剂的需要，由于与此类试剂相关的危害，这些试剂对于工业实施并不特别理想。本文描述的方法的优点还在于它可以在一锅中进行。本文所述的方法的优点在于，使用合适的溶剂可以进行更有效的纯化。本文所述的方法在以下方面也是有利的：使用合适的溶剂可以使产物更有效地结晶。
本反应在足以产生所需的化合物的反应条件下发生。本领域普通技术人员可以根据本文所述的方法和方案改变此类条件，例如温度、时间、摩尔浓度等。
在说明书中给出范围的情况下，应理解该范围包括该范围内的所有整数和0.1个单位及其任何子范围。例如，77％到90％的范围为77％、78％、79％、80％和81％等的披露内容。
如本文所用，关于所述数值的“约”涵盖所述数值的+1％至-1％的范围。通过举例，约100mg/kg因此包括99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9、100、100.1、100.2、100.3、100.4、100.5、100.6、100.7、100.8，100.9和101mg/kg。因此，在一个实施例中，约100mg/kg包括100mg/kg。
应该理解，在提供参数范围的情况下，本发明还提供了该范围内的所有整数及其十等分的数。
如本文所用，“烷基”旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。因此，如“C1-Cn烷基”中的C1-Cn定义为包括具有1、2……、n-1或n个碳的线性或支链排列的基团，并且具体包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、异丙基、异丁基、仲丁基等。一个实施例可以为C1-C12烷基、C2-C12烷基、C3-C12烷基、C4-C12烷基等等。一个实施例可以为C1-C8烷基、C2-C8烷基、C3-C8烷基、C4-C8烷基等等。“烷氧基”表示通过氧桥附接的如上所述的烷基基团。
本文所披露的每个实施例被设想为适用于每个其他所披露的实施例。因此，本文所描述的各种元件的所有组合都在本发明的范围内。
通过参考下面的实验细节将更好地理解本发明，但是本领域技术人员将容易理解，如随后的权利要求书中更充分地描述的，详述的具体实验仅是对本发明的说明。
通过引用将WO 2015/103144和WO 2015/103142各自并入本文。
在不因其限制本发明的情况下，通过以下实例来说明本发明。
材料与方法
化合物(II)的一锅形成
将氰基乙酸(82.5克，0.94mol)、N-甲基脲(75克，0.98mol)和原甲酸三甲酯(118.5克，1.09mol)在DMF(300克)中在圆底烧瓶(适配有Tr传感器和回流冷凝器)中混合。将反应混合物加热至85℃(甲醇回流)5小时。使用XDB柱通过HPLC监测反应早期阶段(V)或(VI)的形成的转化率，然后仅在添加碱后才监测(V)或(VI)的消失以及(II)消失的形成。还可以通过GC进行任选监测(正甲基脲和原甲酸三甲酯的消失)。
在HPLC中观察到杂质(Va)的形成。
HPLC色谱图显示室温下7.3和7.4分钟的(Va)。
在80℃将DABCO添加到反应混合物中，并将反应加热至90℃，再混合1.5小时。通过HPLC监测线性(VI)至环状(II)的转化。滤出沉淀物，并在烘箱中干燥，以获得期望的产物，为黄色固体，纯度为84％。该DMF母液包含额外量的产物。化学产率为38％。在丙酮中重新浆化将化合物纯化至98％，但是有产率损失。正丁醇中的再浆化也是任选的。获得纯度为92％的产物II。分离产率为22％，丁醇母液的产率损失了20％。任选地，如果在DMF中未观察到沉淀，则将溶液冷却至15度，并添加300mL乙腈并搅拌1.5小时，然后滤出沉淀物。分离产率28％。
VI(沉淀物)的HPLC色谱图(Synergi柱)。(II)的峰出现在室温下4.1和4.2分钟。
化合物(III)的甲苯磺酸化(均相)
将432克Me-THF加到2L反应器中，并在33℃下添加40克含有6.5％甲酸的93％(III)并混合，并在50℃下添加39克Et3N并混合15分钟。在50℃下于30分钟内将335克TsCl(溶液21.4％)添加到该反应混合物中
继续混合直至III<2％(HPLC归一化)。
然后逐渐添加0.2mol当量的Et3N(7克)和0.2mol当量的TsCl(12克溶液)，直到根据HPLC归一化存在4％的(III)，然后进行后处理。在50℃下于20分钟内向该反应混合物中添加700克水，然后将该混合物加热至60℃，随后分离。向有机相中添加700g水，并分离各相。在51℃下于350毫巴真空下蒸发部分Me-THF，而I仍可溶解(I在50℃下于Me-THF中的溶解度为1:10)。添加750克MeOH，并将温度保持在60，直到整个反应澄清为止。以600rpm混合并以1℃/min冷却至15℃。用布氏漏斗过滤该产物，并在60℃的真空烘箱中干燥过夜。产率为80％。
通过非均相甲苯磺酸化的(III)至(I)的程序
在环戊基甲基醚(CPME)中使用THAB进行非均相甲苯磺酸化的程序
将6克(III)添加到配有pH计、滴液漏斗和温度计的500mL圆底烧瓶中。将40克CPME添加到烧瓶中并混合。将该溶液加热至50℃。
在加热过程中将0.43克TBAB添加到烧瓶中。在加热过程中将一份8.83克TsCl添加到反应混合物中。使用加料漏斗将NaOH(8M)滴加到反应混合物中。pH保持在9-10之间。在任何情况下，保持pH低于11。可以使用缓冲磷酸盐。当pH值稳定在9-10时，继续滴加NaOH溶液。继续混合直到(III)小于3％(HPLC归一化)。此步骤通常需要1.5个小时，然后添加8mL NaOH8M。添加130克额外的CPME，加热到50℃，直到溶液变澄清为止。在50℃下添加100克温水并混合几分钟，然后在50℃下进行相分离。用另一份预热的水洗涤有机层并分离相。
随后在30毫巴的真空度在50℃下将CPME部分蒸发，直至比率为1:3(产物与溶剂的比率)。在搅拌的同时将混合物以1℃/min冷却至15℃。用布氏漏斗滤出产物，并在70℃的真空烘箱中干燥过夜。获得81％产率，纯度为94％。
在CPME、NaOH、水和相转移催化剂(PTC)中将III甲酰化为I的程序
将6克湿的3-甲基-5-氟胞嘧啶(纯度为58％)和0.39克TBAB添加到具有35克CPME的250mL烧瓶中。添加NaOH至pH 6.7。将混合物在50℃下搅拌，并使用加料漏斗逐滴添加在10克CPME中的甲苯磺酰氯(5.13克)。90分钟后，再添加CPME中0.2mol当量的TsCl，并在2小时后添加CPME(160克)，然后在相分离后，在真空中部分蒸发CPME。滤出产物。
在甲苯中使用THAB进行非均相甲苯磺酸化的程序
将6克化合物III在甲苯(95克)和含磷酸钾的水中混合至pH9.5-10。然后，添加甲苯磺酰氯(1.1mol当量)，并添加7mol％的四己基溴化铵。在50℃下2.5小时内添加4M NaOH12mL以保持pH在9.5和10之间，直到观察到93％的转化率。在50℃下分离各相，并将热水添加到有机相中。分离各相，并将溶剂蒸发至1:5的比率。然后，将溶液冷却至10℃，并滤出沉淀物。获得7.8克产物，分离产率为65％。
使用THAB在MeTHF中进行非均相甲苯磺酸化的程序
将6克化合物III混合在150克甲苯和70克含磷酸钾的水中至pH9.5-10。然后添加甲苯磺酰氯(1.3mol当量)和7mol％的四己基溴化铵。在50℃下8小时内添加4M 19mL NaOH，保持pH在7和8之间，直到观察到93％的转化率。在50℃下，将各相分离，并将热水添加到有机相中。分离各相，并将溶剂蒸发至1:5的比率。将52克异丙醇添加到有机相中，在50℃搅拌，然后缓慢冷却至10℃。滤出沉淀物。获得9.8克产物，分离产率为70％。
在CPME中使用KHCO3进行非均相甲苯磺酸化的程序
将5克化合物III混合在CPME 40克和20克的水中。然后添加甲苯磺酰氯(1.1mol当量)和5mol％的四丁基溴化铵。添加3mol当量KHCO3并在50℃下2小时内将混合物进行搅拌，直到观察到00％转化率。观察到40％的所需产物，不分离产物。
在CPME中使用KHCO3进行非均相甲苯磺酸化的程序
将2克化合物III混合在CPME 30克和20克的水中。然后添加甲苯磺酰氯(2.4mol当量)和5mol％的四丁基溴化铵。添加2.4mol当量KHCO3并在50℃下7小时内将混合物进行搅拌，直到观察到93％的转化率。在50℃下分离各相，并将热水添加到有机相中。分离各相，并将溶剂蒸发至1:5的比率。将10克异丙醇添加到有机相中，在50℃搅拌，然后缓慢冷却至10℃。滤出沉淀物。获得1.75克产物，分离产率为40％。
在CPME、KHCO3和水中将III甲苯磺酸化为I的程序
将5克3-甲基-5-氟胞嘧啶、6.1克KHCO3和0.33克TBAB添加到具有40克CPME和20克水的反应器中。将混合物在50℃下搅拌，并添加几小份甲苯磺酰氯(4.23克)。将反应搅拌2小时并取样进行HPLC。得到50％转化率的40％所需产物。不分离产物。
通过均相甲苯磺酸化的(III)至(I)的程序
在MeTHF中单相甲苯磺酸化(均相)的程序
将3克化合物III在MeTHF中混合(重量比为1:16)，并添加三乙胺(1.2mol当量)。然后添加甲苯磺酰氯(1.2mol当量)，并将混合物在室温下搅拌3.5小时，直到98％转化。添加120克水，并滤出沉淀物。获得5.2克产物，产率为79％，纯度为90.8％。
在MeTHF中使用三乙胺将III甲苯磺酸化为I的程序
将20克3-甲基-5-氟胞嘧啶、20克三乙胺和290克MeTHF添加到反应器中。将混合物加热到50℃，并添加一份甲苯磺酰氯(26.3克)。将反应在50℃下搅拌1小时，并且然后添加另一份甲苯磺酰氯。30分钟后，添加360克水，并且分离各相。将有机相用365克水洗涤三次(x 3)。真空蒸发80克有机溶剂，并在55℃下添加甲醇(305克)。将反应器冷却至5℃，并将产物过滤并在烘箱中干燥。获得26克灰白色固体。获得产物，产率为58％。在母液中鉴定出10％的产物。
在MIBK(甲基异丁基酮)中单相甲苯磺酸化(均相)的程序
将5克化合物III在MIBK中混合(重量比为1:13)，并添加三乙胺(1.6mol当量)。然后添加甲苯磺酰氯(1.35mol当量)，并将混合物在室温下搅拌5小时，直到转化率为87％。添加70克水，搅拌1.5小时，滤出沉淀物。获得3.5克产物，产率为35％。
在MeCN中单相甲苯磺酸化(均相)的程序
将2.1克化合物III在MeCN中混合(重量比为1:30)并添加三乙胺(2.6mol当量)。然后添加甲苯磺酰氯(1.3mol当量)，并将混合物在室温下搅拌4小时，直到转化率为75％。添加50克水，搅拌1小时，滤出沉淀物。获得2.5克产物，产率为50％。
在MeCN中使用三乙胺将III甲苯磺酸化为I的程序
将2.1克化合物III在MeCN中混合(重量比为1:30)，并添加三乙胺(2.6mol当量)。然后添加甲苯磺酰氯(1.3mol当量)，并将混合物在室温下搅拌4小时，直到转化率为75％。添加50克甲醇并搅拌1小时，然后滤出沉淀物。获得2.5克产物，产率为50％。
在CPME中单相甲苯磺酸化(均相)的程序
将5克化合物III在CPME中混合(重量比为1:20)，并添加三乙胺(1.3mol当量)。然后添加甲苯磺酰氯(1.1mol当量)，并将混合物在55℃下搅拌1小时，直至转化率为95％。添加水，并且分离各相。通过真空蒸馏除去50克的CPME，直到出现晶体，并将混合物滤出。将滤饼在烤箱中干燥。获得6.9克产物，产率为68％，纯度为97.2％。
在DMA中使用K2CO3将III甲苯磺酸化为I的程序
将92.6克化合物III、碳酸钾(64.7克，1.25mol当量)和250克DMA加热至45℃。在20℃下添加甲苯磺酰氯(92.6克，1.25mol当量)。
在50℃下，添加另外的65克DMA。3小时后，根据HPLC，转化率为90％，并添加额外量的TsCl和碳酸钾。反应完成后，将反应冷却至25℃并添加500克水。将反应加热至32℃，以使其充分搅拌并将产物滤出。将粗产物用乙醇和水洗涤，并在70℃下真空干燥。获得化合物I，分离产率为86％，纯度为97.9％。
在DMA中使用K2CO3将III甲苯磺酸化为I的程序
将92.6克化合物III、碳酸钾(64.7克，1.25mol当量)和250克DMA加热至45℃。在20℃下添加甲苯磺酰氯(92.6克，1.25mol当量)。
在50℃下，添加另外的65克DMA。3小时后，根据HPLC，转化率为90％，并添加额外量的TsCl和碳酸钾。反应完成后，将反应冷却至25℃并添加400克水。将反应加热至32℃，并滤出产物。将粗产物用乙醇洗涤，并在70℃下真空干燥。获得化合物I，分离产率为86％，纯度为97.9％。
使用Na2CO3在DMA中将III甲苯磺酸化为I的程序
将40克化合物III、碳酸钠(30.7克，1.2mol当量)和240克DMA加到反应器中并混合。将该反应器加热至50℃。在45℃下添加甲苯磺酰氯(55克，1.15mol当量)。
2小时后，根据HPLC，起始材料达到完全转化，并添加100克环戊基甲基醚(CPME)。在相同温度下添加45克水，并使用15％的HCl将pH调节至8.5。在真空下部分蒸馏出CPME，并将混合物冷却至5℃并过滤。将产物在70℃下真空干燥。获得纯度为98.7％和分离产率为92％的化合物I。
在DMA中使用三乙胺将III甲苯磺酸化为I的程序
将5克3-甲基-5-氟胞嘧啶、4.2克三乙胺添加到具有20克DMA的反应器中。将混合物在50℃下搅拌，并添加一份甲苯磺酰氯(7.31克)。将反应搅拌7小时，然后冷却。不分离产物。起始材料的转化率为62％。根据HPLC，获得28％的所需产物。
在水中使用Na2CO3和二甲基苄胺将III甲苯磺酸化为I的程序
将5克化合物III、N,N-二甲基苄胺(0.613克，0.15mol当量)、碳酸钠(3.84克，1.2mol当量)和30克水添加到圆底烧瓶中并混合。将反应加热至40℃。在40℃下添加甲苯磺酰氯(6.87克，1.15mol当量)。
5小时后，根据HPLC观察到85％的转化率，并将反应冷却并过滤。获得纯度为93.6％，产率为68％的所需产物。
在乙腈中使用三乙胺将III甲苯磺酸化为I的程序
将5克化合物III(90％纯度)和50克乙腈混合。在室温下添加3.8克三乙胺(1.2mol当量)，随后添加甲苯磺酰氯(6.6克，1.1mol当量)。添加40克乙腈以使其更好地混合。3小时后，添加125克水，将产物滤出并用冷水洗涤。将产物在70℃下真空干燥。获得纯度为97.6％的化合物I。
在水中使用二甲基苄胺和KOH将III甲苯磺酸化为I的程序
在室温下将6.87克化合物III、0.4克N,N-二甲基苄胺、2.03克氢氧化钾(1.2mol当量)混合在30克水中。添加甲苯磺酰氯(6.87克，1.15mol当量)，并将反应搅拌过夜。滤出6.5克淡黄色固体，产率为62％，纯度为86％。
在水中使用二甲基苄胺和NaOH将III甲苯磺酸化为I的程序
将5克3-甲基-5-氟胞嘧啶、0.408克N,N-二甲基苄基胺和2.03克氢氧化钠与30克水一起添加到反应器中。将混合物在室温搅拌，并添加一份6.87克甲苯磺酰氯。将反应搅拌过夜，并将产物滤出。获得6.5克淡黄色固体。获得的产物纯度为86％，产率为62％。
VII的制备程序
将20克N-甲基脲加到含有57克原甲酸三甲酯的烧瓶中，加热到80℃。将反应搅拌7小时并通过GC监测以检测甲基脲的消失。滤出沉淀物并干燥。获得11克产物(26％产率)。在质谱中在265nm产物被鉴定为比率为95:5的两种异构体。
使用VII制备VI的程序
将5克VII添加到在DMF(15克)中含有2.7克氰基乙酸的烧瓶中。将该混合物加热15分钟至45℃并变澄清。在4小时内将温度逐渐升高至75℃，并添加另外的1mol当量氰基乙酸。通过HPLC监测反应，在此期间检测到V的出现，然后消失，形成产物VI。
II至III分批氟化的程序
将1kg的化合物II加入反应器中，并冷却至0℃。添加6.2kg无水HF，然后冷却至-10℃。氟气(氮气中的10％)鼓泡进入反应器，直到起始材料完全转化。升高温度以除去溶剂并加入水，随后中和混合物中剩余的酸。然后将水蒸发直到形成晶体并过滤。分离产物，产率60％。
VI的氟化和VIII至III的环化的程序
向350克化合物VI(30％浓度)的DMF溶液中添加水，然后在5℃下于45分钟内添加1当量selectfluor。加完后，将反应在25℃下搅拌，然后在85℃下搅拌2.5小时。在减压下(与水共沸)除去溶剂。
添加100ml的MeOH，将形成的沉淀物滤出。在减压下除去MeOH。按以下测量化合物VIII，19F-NMR(300Mhz,DMSO-d6)-147ppm。
图1显示化合物III的LCMS(M+H)m/z 144.0568。
在Na2CO3的存在下进行VIII的环化。根据HPLC，获得所需产物，产率小于10％。
IV至II的程序
向在10克DMF中的纯度为95.5％的0.32克IV中添加氯化铵(1.0当量)。将反应混合物加热至145度，持续6小时，直到通过HPLC观察到完全转化。
获得产物II，产率为73％，并且不分离。
通过化合物(IV)脱羧形成化合物(II)
使用DABCO DMA TBAB通过IV脱羧形成化合物II的程序
将在20克DMA中的10克化合物IV和1.29克TBAB与6.7克DABCO混合并加热至126℃。当根据HPLC终止反应时，将混合物冷却并滤出产物。将产物在70℃的真空烘箱中干燥。获得51％产率和80％纯度。
在DMSO中使用DBU通过IV脱羧形成化合物II的程序
将3克DMSO中的2.2克化合物IV和2.35克DBU混合，并加热至130℃。3小时后，根据HPLC，获得73％的所需产物。不分离产物。
IV至II的程序，包括产物II的分离。
向在50克DMF中的21.7克化合物IV中添加0.65当量的氯化铵。将反应加热至145度，持续15小时。完成后，将该反应混合物冷却至5度。滤出沉淀物。向母液中添加乙腈，冷却。滤出形成的沉淀物并与先前的固体合并。将固体在真空烘箱中在75度下干燥，获得15.1g化合物II。在另一个实例中，将NMP用作溶剂。获得48％产率。
在另一个实例中，环丁砜被用作溶剂，没有氯化铵。
将5ml环丁砜中的1克化合物IV加热至200度，持续2小时。2小时后在HPLC中观察到95％的转化率。过滤沉淀物(95％归一化)，在乙醇-水中纯化，得到68％产率的化合物II。
Va的形成程序
将18.8克氰基乙酸乙酯、19.6克(1.5当量)甲基脲和1.5当量原甲酸三甲酯(28.1克)混合并回流7小时。不分离产物Va。所得纯度为48％，化学产率为94％。
将11.1克氰基乙酸乙酯、9.8克(1.5当量)甲基脲和1.5当量原甲酸三甲酯(14克)回流7小时。通过HPLC完成反应后，将反应混合物冷却并添加MeOH。滤出固体并在烘箱中干燥，得到产物，纯度为93.4％，分离产率为53％。
(Va)的形成程序。该反应也在DMF、DMA、二甲苯、MeCN、MeOH中进行。
形成化合物V的反应也在65度-100度的温度范围内在DMF、DMA、二甲苯、ACN、NBN、CPME、MCB、丁醇、DMSO、无溶剂情况下进行。
由(Va)形成(V)的程序
(1)在DMA中的2克(Va)，添加3当量的LiCl。将反应混合物加热至90度，持续3小时。不分离产物
化学产率＝45％
水解也在以下条件下进行：
(2)DMF，LiCl
(3)DMSO，LiCl
(4)LiCl，DMF/水
(5)DABCO，DMF
(6)DMF，NaOH
(7)DMF/HCl
(8)DMA/DABCO
(9)ACN，DABCO
在DMF中的7.4克(Va)，添加1当量的DABCO，加热至90度，持续2小时，提供化合物II，产率为16％。
将Va环化为IVa的程序
将在56克MeOH中的11克92.2％的Va和10ml甲醇NaOMe加热至56度，持续2小时30分钟。反应完成并在V消失后，蒸发MeOH，然后用2N HCl中和，滤出形成的沉淀物，在烘箱中于65℃下干燥，获得8.57g白色固体，纯度为99.3％。分离产率＝77％
Va的叔丁酯形式的形成程序
将N-甲基脲(10g，135mmol，1.0当量)、原甲酸三甲酯(14.8ml，135mmol，1.0当量)和氰基乙酸叔丁酯(19.0mml，135mmol，1.0当量)放入配有回流冷凝器的圆底烧瓶中。将反应混合物在70℃下搅拌6h，然后在室温下搅拌12h。过滤获得的固体，用MTBE洗涤三次，干燥，得到18.6g白色粉末状产物。6h后观察到完全转化，产率为80％，并且纯度为98％。
将Va的叔丁基酯形式水解为化合物V的程序
将10g起始材料[225](44.4mmol，1.0当量)悬浮在1.4-二噁烷(155mmol，3.5当量)中的27ml 5.8M HCl中。在室温下将悬浮液搅拌20h。然后滤出悬浮液并用以下洗涤：1.4-二噁烷x 1，己烷x 1，DCM x 3。然后将获得的产物干燥，得到7.66g白色粉末。20h后观察到完全转化，产率为89.5％，并且纯度为98％。
V脱羧为VI然后环化为II的程序
在配有温度计和回流冷凝器的两颈圆底烧瓶中，将0.5g V(3.0mmol，1.0当量)溶于无水DMF(5ml)中。添加催化量的Cu2O(0.05当量)，随后添加0.5ml DMSO。将反应混合物在80℃在氩气下搅拌。24小时后观察到完全转化为化合物VI。取样进行Q-HPLC。
向该反应中添加DBU(0.1当量)，并将该反应混合物在该温度下再搅拌5h。进行LCMS分析-反应未完成。添加0.1当量的DBU，将反应继续进行12h。此时间之后，HPLC显示完全转化为化合物II。取样进行Q-HPLC。浓缩溶剂，并为获得油状残余物，缓慢添加DCM以沉淀该产物。将该固体用DCM洗涤两次，然后用乙醚洗涤，然后干燥。36h后观察到完全转化，产率为50％，并且纯度为97.5％。
根据Q-HPLC，在催化剂(Cu2O)的存在下，经由叔丁酯合成的化合物V的脱羧导致良好的产率(81％)，并且以所得固体的重量计算产率50％。在母液中仍存在一定量的产物(根据HPLC为60％)
化合物V的叔丁酯衍生物的水解：
将1克(Z)-2-氰基-3-(3-甲基脲基)丙烯酸叔丁酯与10克1,4-二噁烷混合，并添加1.49克浓HCl。将该反应加热至65℃，并在HPLC中监测直至起始材料完全转化。反应期间获得固体。将该溶液冷却至5℃，将产物滤出并在烘箱中干燥。获得作为化合物V的两种异构体的产物，产率为43％。
形成化合物V的程序
在1L反应器中将116.1克氰乙酸、100克(1当量)N-甲基脲和原甲酸三甲酯(1当量，142.6克)混合。将该混合物加热至甲醇的回流温度(约65℃)并保持5小时。回流1小时30分钟后，添加MeOH。将反应混合物冷却至10度，并滤出沉淀物，并用MeOH洗涤。将固体在烘箱中干燥。
将该固体在冷水(150mL)中重新浆化1小时，滤出并用甲醇洗涤；真空干燥产生34克化合物V，纯度93％/分离产率15％。
将Va的乙基酯形式环化为IVa的程序
在20克乙醇中的3.6克Va，添加乙醇钠。将反应混合物在回流下搅拌3.5小时。反应完成后，在真空下除去溶剂。添加40克水，并将溶液用32％HCl中和。将溶液冷却，将所得固体滤出并在真空烘箱中干燥产生所需产物，纯度为89％，分离产率为74％。
形成Va的乙基酯形式，然后形成IV，然后形成II的程序
Va的形成
将氰基乙酸乙酯20克、原甲酸三甲酯1.5当量和正甲基脲1.3当量的混合物加热回流7小时以产生Va。
IVa的形成
向Va的反应混合物中添加80克乙醇，随后添加11.2克乙醇钠。将反应在回流下搅拌5小时以产生IVa。
化合物IV的形成
将60克水加至XXIII的反应混合物中，加热至78度，持续9小时。反应完成后，将溶液冷却至室温，用32％HCl酸化至pH 2。滤出固体并在烘箱中干燥，产生22.2克的92.2％化合物IV。(氰基乙酸乙酯的总产率为69％)
化合物II的形成
将50克DMF添加到27.8克92.2％的化合物IV中，随后添加0.65当量的NH4Cl。将反应混合物加热至145度，持续18小时。冷却并滤出固体，产生15.1克化合物II，纯度为74％(含有SM，可能还含有溶剂残余物)。
所有步骤的总产率为51％。
形成IX然后形成V的程序
IX(甲基衍生物)的形成
将在10克DMA中的5.74克氰基乙酸和1.3当量的原甲酸三甲酯加热至55度，持续5小时30分钟，得到IX。
V的形成和脱羧成VI
将5克甲基脲添加到IX的反应混合物中。加热至55度，持续4小时。反应完成后，将温度升至77度并搅拌8小时以产生VI
II的形成
向VI的反应混合物中添加2.1克DBU，加热至45度，持续5小时。反应完成后，将混合物冷却，滤出固体，并在真空烘箱中干燥，产生3.6克化合物II。
化合物V环化为化合物IV的程序
向乙醇/Me-THF混合物中的7.1克化合物V中添加1.2当量的乙醇钠。将反应混合物加热至回流并搅拌7小时。反应完成并冷却后，添加水。使用32％HCl酸化至pH 2。滤出所得固体，并在真空烘箱中干燥。
SR酯转化成V的程序
其中R为乙基或叔丁基。
R＝乙基
在室温下将AgCF3CO2添加到THF：水中的Vb中，将反应混合物加热至70度，持续23小时。19h后的HPLC过程控制：起始材料(2.73％+2.74％)与作为顺式和反式两种异构体的酸性化合物V(31.63％+42.42％)的混合物。处理反应物，并通过用MeOH沉淀分离酸。产率>100％。产物被Ag盐污染。
R＝叔丁基
在室温下将AgCF3CO2添加到THF：水中的SM中，将反应混合物加热至70度，过夜。17h后的HPLC过程控制：起始材料(6.04％+9.58％)与作为异构体的酸性化合物V(33.18％+44.53％)的混合物。反应完成后，通过用MeOH沉淀分离酸。HPLC：作为一种主要异构体的酸性化合物V(71.17％)被起始材料(11.25％+6.80％)污染
通过形成Va、环化成IVa和水解一锅形成IV的程序
在5分钟内，将原甲酸三乙酯(157克，1.061mol)、氰基乙酸乙酯(80克，0.707mol)和甲基脲(78克，1.061mol)添加到1L反应器中的环戊基甲基醚(240克)中。将反应器加热至85℃并搅拌5-7小时，直到氰基乙酸乙酯在GC中小于0.5％。将反应器冷却至室温，并且在GC中观察到化合物Va为93％。
为了进行环化，添加乙醇钠(65克)，随后添加MeOH(48克)，然后将反应器加热至80℃。2-3小时后，中间体Va消失，观察到产物IVa和IV的比率为66:25。由于存在甲醇，还观察到6％的IVa的甲酯。为了水解，在冷却至50℃的同时添加水(450克，包括5.2克四丁基溴化铵)。监测反应的pH并在50℃下搅拌期间使用氢氧化钠珠(10克)将其保持在pH＝13。1.5小时后，在HPLC中监测反应，观察到少于2％的化合物IVa。添加100克水，并在50℃下分离有机相。将水相冷却至室温，并用32％HCl(130克)酸化至pH＝5。将水相冷却至10℃并搅拌过夜。形成沉淀物，过滤并在冷水中洗涤。将产物在75℃的真空烘箱中干燥。获得108克，纯度为93.1％。三步分离产率为84％。
在DMF中使用DABCO从IV形成II的程序
将10克化合物IV、6.46克DABCO(1.02mol当量)在DMF(36克)中混合并加热至130℃。3小时后，将反应冷却至5℃，并滤出产物(4.9克)。通过添加乙腈并冷却过夜，从母液中获得另一批0.76克产物。
获得化合物II，纯度为89％，产率为70％。
通过在DMA中使用氯化铵使IV脱羧形成化合物II的程序
将10克的化合物IV混合在20克的DMA和四丁基溴化铵(0.8克，5mol％)中。添加氯化铵(2.67g，1mol当量)，并将反应加热至150℃。观察到浓浆液，并添加一定量的DMA。8小时后，将反应冷却至5℃，将产物滤出并在110℃的烘箱中干燥。获得化合物II，分离产率为74％，纯度为64％。
在乙二醇中使用DABCO通过IV脱羧形成化合物II的程序
将3.2克化合物IV混合在10克乙二醇和2.27克DABCO中。将反应加热至110℃。3小时后，起始材料达到97％的转化率。在HPLC中观察到84％的所需产物。不分离产物。
在DMA和TBAB中使用TsOH通过IV脱羧形成化合物II的程序
将1克化合物IV混合在5克DMA和1.05克对甲苯磺酸一水合物中。添加0.24克TBAB并且将混合物加热至130℃。获得褐色浆液。4小时后，获得起始材料的完全转化。观察到产物，选择性为62％，并且不分离。
在DMA中使用MsOH通过IV脱羧形成化合物II的程序
将2克化合物IV混合在6克DMA中，并添加甲磺酸(5.45克，5mol当量)。将反应加热至140℃，颜色变为深棕色。8小时后，将反应冷却至25℃，并在50度下在乙腈中混合并冷却至5℃后，将产物滤出。获得4.1克所需产物(纯度18％，产率52％)。
讨论
需要开发用于生产5-(氟-4-亚氨基-3-甲基)-1-甲苯磺酰基-3,4-二氢-嘧啶-(1h)-酮的改进的合成方法。
需要开发用于生产可用于合成5-(氟-4-亚氨基-3-甲基)-1-甲苯磺酰基-3,4-二氢-嘧啶-(1h)-酮的6-氨基-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮和6-氨基-5-氟-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮的改进的合成方法。
所要求保护的方法是对WO 2015/103144和/或WO 2015/103142中所述的用于合成5-(氟-4-亚氨基-3-甲基)-1-甲苯磺酰基-3,4-二氢-嘧啶-(1h)-酮的方法的改进。
本发明提供不使用如WO 2015/103144和/或WO 2015/103142中所述的烷基化反应而合成化合物I的有效途径。
设计该方法以解决先前方法中描述的非选择性烷基化步骤的问题。通过使用烷基脲并避免烷基化作为合成的最后步骤，在胞嘧啶环环化之前在氮3上存在烷基基团。此外，所描述的路线的起始材料是简单且廉价的。
参考文献
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Claims (102)
1.一种用于制备具有式(I)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；
并且Z为卤素，
该方法包括使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为OH、O-R”或S-R”，其中R”为烷基，或与氰基乙醛二烷基缩醛在足以获得具有式(III)的化合物的条件下反应，
2.如权利要求1所述的方法，其中该氰基酰基衍生物为氰基乙酸、硫代氰基乙酸、氰基乙酸烷基酯、氰基乙醛二烷基缩醛或硫代氰基乙酸烷基酯。
3.如权利要求2所述的方法，其中该氰基乙醛二烷基缩醛为氰基乙醛二甲基缩醛、氰基乙醛二乙基缩醛、氰基乙醛二丙基缩醛或氰基乙醛二丁基缩醛。
4.如权利要求1所述的方法，其中该具有式(III)的化合物是通过使具有式(II)的化合物，
与卤化剂在足以获得具有以下结构的具有式(III)的化合物的条件下反应来制备：
5.如权利要求4所述的方法，其中该卤化剂为氟化剂，并且Z为F。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中使该具有式(III)的化合物与具有以下结构的化合物在足以获得该具有式(I)的化合物的条件下反应：
其中Y1为卤素、咪唑或
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中该方法包括以下步骤：
(i)在氰基乙酸的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应；以及
(ii)在足以获得具有式(II)化合物的条件下，向该反应混合物中添加碱，
其中步骤(i)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
8.如权利要求1-7中任一项所述的用于制备具有式(I)的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(i)在氰基乙酸的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向该反应混合物中添加碱，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(i)、(ii)和(iii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中该烷基脲具有式RNH(C＝Y)NH2，其中R为烷基或烷基芳基，并且该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基。
10.如权利要求8或9所述的方法，其中步骤(i)，或步骤(ii)，或步骤(iii)，或步骤(i)和(ii)，或步骤(ii)和(iii)，或步骤(i)和(iii)，或步骤(i)、(ii)和(iii)在合适的溶剂的存在下进行。
11.如权利要求8-10中任一项所述的方法，其中该合适的溶剂为二甲基甲酰胺、乙腈二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺。
12.如权利要求8-11中任一项所述的方法，其中：
a.步骤(i)和(ii)在分开的锅中进行，
b.步骤(i)和(ii)在同一锅中进行，并且(iii)在分开的锅中进行，
c.步骤(i)和(ii)在一锅中进行，或者
d.步骤(i)、(ii)和(iii)在一锅中进行。
13.如权利要求8-12中任一项所述的方法，其中该碱选自下组，该组由以下组成：DABCO1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐、金属醇盐或其任何组合。
14.如权利要求8-13中任一项所述的方法，其中在将该碱添加到该反应混合物中之前，将其溶解在至少一种合适的溶剂中。
15.如权利要求7或8所述的方法，该方法包括以下步骤：
(i)在氰基乙酸的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以形成具有式(V)的化合物，
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(i)的反应混合物中添加碱，
(iib)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(i)、(iia)和(iib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
16.如权利要求7或8所述的方法，该方法包括以下步骤：
(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基乙酸的存在下反应，以形成具有式(IX)的化合物，
(ib)使该具有式(IX)的化合物与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以形成具有式(V)的化合物，
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(ib)的反应混合物中添加碱，
(iib)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(ia)、(ib)、(iia)和(iib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
17.如权利要求7或8所述的方法，该方法包括以下步骤：
(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基乙酸的存在下反应，以形成具有式(IX)的化合物，
(ib)使该具有式(IX)的化合物与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，其中R为烷基或烷基芳基，以形成具有式(V)的化合物，
(ic)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ib)中获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(ic)的反应混合物中添加碱，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
18.如权利要求7或8所述的方法，该方法包括以下步骤：
(ia)在氰基乙酸的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以形成具有式(V)的化合物，
(ib)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ia)中获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(ib)的反应混合物中添加碱，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
19.如权利要求15-18中任一项所述的方法，其中该脱羧步骤(ib)、(ic)、(iia)或(iib)在无溶剂情况下或在第二合适的溶剂的存在下进行。
20.如权利要求19所述的方法，其中该第二合适的溶剂为环丁砜。
21.如权利要求9所述的方法，该方法包括以下步骤：
(ia)使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(ib)将步骤(ia)的产物进行酸水解，形成相应的酸，以形成具有式(V)的化合物，
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(ib)的酸产物中添加碱，
(iib)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(ia)、(ib)、(iia)和(iib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
22.如权利要求21所述的方法，该方法包括以下步骤：
(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基，以获得具有式(IXa)或(IXb)的化合物，
(ib)使该具有式(IXa)或(IXb)的化合物与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(ic)将步骤(ib)的产物进行酸水解，以形成具有式(V)的化合物，
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(ic)的酸产物中添加碱，
(iib)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(ia)、(ib)、(ic)、(iia)和(iib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
23.如权利要求9所述的方法，该方法包括以下步骤：
(ia)使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(ib)将步骤(ia)的产物进行酸水解，形成相应的酸，以形成具有式(V)的化合物，
(ic)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ib)中获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(ic)的反应混合物中添加碱，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
24.如权利要求23所述的方法，该方法包括以下步骤：
(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基，以获得具有式(IXa)或(IXb)的化合物，
(ib)使该具有式(IXa)或(IXb)的化合物与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(ic)将步骤(ib)的产物进行酸水解，形成相应的酸，以形成具有式(V)的化合物，
(id)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ic)中获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(id)的反应混合物中添加碱，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
25.如权利要求9所述的方法，该方法包括以下步骤：
(i)使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(iia)在足以获得具有式(IVa)或(IVb)的化合物的条件下，向步骤(i)的酸产物中添加碱，
(iib)将步骤(iia)的产物酸水解为相应的酸，以形成具有式(IV)的化合物，
(iic)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iib)中获得的产物，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(i)、(iia)、(iib)和(iic)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
26.如权利要求25所述的方法，该方法包括以下步骤：
(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基，以获得具有式(IXa)或(IXb)的化合物，
(ib)使该具有式(IXa)或(IXb)的化合物与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(iia)在足以获得具有式(IVa)或(IVb)的化合物的条件下，向步骤(ib)的酸产物中添加碱，
(iib)将步骤(iia)的产物酸水解为相应的酸，以形成具有式(IV)的化合物，
(iic)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iib)中获得的产物，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(i)、(ib)、(iia)、(iib)和(iic)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
27.如权利要求21-26中任一项所述的方法，其中该脱羧步骤(ic)、(id)、(iib)或(iic)：
(i)在碱或酸的存在下进行，
(ii)在相转移催化剂的存在下进行，
(iii)在选自由以下组成的碱的存在下进行：DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐、金属醇盐及其任何组合，
(iv)在选自由以下组成的酸的存在下进行：氯化铵、4-甲苯磺酸(TsOH)、甲烷磺酸(MsOH)及其任何组合，和/或
(v)在相转移催化剂的存在下进行，并且该相转移催化剂为四丁基溴化铵。
28.如权利要求21-27中任一项所述的方法，其中：
(i)该脱羧步骤(ic)、(id)、(iib)或(iic)在无溶剂情况下或在第二合适的溶剂的存在下进行，或者
(ii)该脱羧步骤(ic)、(id)、(iib)或(iic)在第二合适的溶剂的存在下进行，并且该第二合适的溶剂为环丁砜。
29.如权利要求1-6中任一项所述的用于制备具有式(I)的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(i)在氰基乙醛二烷基缩醛的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应；以及
(ii)在足以获得具有式(II)化合物的条件下，向该反应混合物中添加碱，
其中步骤(i)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
30.如权利要求29所述的用于制备具有式(I)的化合物方法，该方法包括以下步骤：
(i)在氰基乙醛二烷基缩醛的存在下，使具有式RNH(C＝S)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应；
(ii)在足以获得具有式(II)化合物的条件下，向该反应混合物中添加碱，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(i)、(ii)和(iii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
31.如权利要求30所述的方法，该方法包括以下步骤：
(i)使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯在氰基乙醛二烷基缩醛的存在下反应，以形成具有式(V)的化合物；
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(i)的反应混合物中添加碱，
(iib)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(i)、(iia)和(iib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
32.如权利要求30所述的方法，该方法包括以下步骤：
(ia)在氰基乙酸的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以形成具有式(V)的化合物，
(ib)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ia)中获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(ib)的反应混合物中添加碱，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(ia)、(ib)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
33.如权利要求31或32所述的方法，其中(iib)或(ib)的脱羧步骤：
(i)在碱或酸的存在下进行，
(ii)在相转移催化剂的存在下进行，
(iii)在选自由以下组成的碱的存在下进行：DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐、金属醇盐及其任何组合，
(iv)在选自由以下组成的酸的存在下进行：氯化铵、4-甲苯磺酸(TsOH)、甲烷磺酸(MsOH)及其任何组合，和/或
(v)在相转移催化剂的存在下进行，并且该相转移催化剂为四丁基溴化铵。
34.如权利要求31-33中任一项所述的方法，其中该脱羧步骤(ib)或(iib)在无溶剂情况下或在第二合适的溶剂的存在下进行。
35.如权利要求34所述的方法，其中该第二合适的溶剂为环丁砜。
36.如权利要求1所述的制备具有式(I)的化合物方法，该方法包括使具有式(VIII)的化合物
与碱在足以获得具有式(III)的化合物的条件下反应，
37.如权利要求36所述的制备具有式(I)的化合物方法，该方法包括以下步骤：
(ia)使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以获得具有以下结构的化合物：
(ib)在足以形成具有式(VIII)化合物的条件下，使该具有式(VII)化合物与卤乙腈反应：
(ii)在足以获得该具有式(III)的化合物的条件下，向该反应混合物中添加碱，
其中步骤(ia)、(ib)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
38.如权利要求37所述的方法，其中
a)步骤(ia)和(ib)在合适的溶剂的存在下进行，
b)步骤(ii)在合适的溶剂的存在下进行，或者
c)步骤(ia)、(ib)和(ii)各自在相同的合适的溶剂的存在下进行。
39.如权利要求37或38所述的方法，其中该合适的溶剂为乙腈二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺。
40.如权利要求37-39中任一项所述的方法，其中步骤(ia)、(ib)和(ii)在一锅中进行。
41.如权利要求36所述的方法，该方法包括以下步骤：
(ia)在氰基乙酸存在下，在足以获得具有式(V)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，
(ib)在足以获得具有式(VIII)的化合物的条件下，向步骤(ia)的反应混合物中添加卤化剂，
(ii)在足以获得该具有式(III)的化合物的条件下，向步骤(ib)的反应混合物中添加碱，
其中步骤(ia)、(ib)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
42.如权利要求36所述的方法，该方法包括以下步骤：
(ia)在氰基乙酸的存在下，在足以获得具有式(V)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，
(ib)在第三合适的溶剂的存在下，在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ia)中获得的产物；
(ic)在足以获得具有式(VIII)的化合物的条件下，向步骤(ib)的反应混合物中添加卤化剂，
(ii)在足以获得该具有式(III)的化合物的条件下，向步骤(ic)的反应混合物中添加碱，
其中步骤(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
43.如权利要求41或42所述的方法，其中：
a)该合适的溶剂为乙腈二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺，或步骤(ib)和/或步骤(ii)中使用的合适的溶剂为甲醇、正丁醇或二甘醇二甲醚，
b)步骤(ia)、(ib)和(ii)在一锅中进行；或者步骤(ia)、(ib)、(ic)在一锅中进行，而步骤(ii)在分开的锅中进行，和/或
c)该碱为1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐或金属醇盐。
44.如权利要求4-43中任一项所述的方法，其中
a)该卤化步骤(iii)按一个步骤进行，或者
b)该卤化步骤(iii)按两个步骤进行。
45.如权利要求44所述的方法，其中
a)该一步法为直接氟化，或者
b)该两步法为(iiia)氯化、溴化或碘化，随后(iiib)卤素交换成氟。
46.如权利要求45所述的方法，其中步骤(iiia)或(iiib)中的至少一个在合适的溶剂中进行。
47.如权利要求4-46中任一项所述的方法，其中该卤化剂为氟化剂。
48.如权利要求47所述的方法，其中该氟化剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)或氟气。
49.如权利要求47或48所述的方法，其中氟化步骤在甲酸、氢氟酸、乙酸或其混合物的存在下进行。
50.如权利要求1-49中任一项所述的方法，该方法还包括如下的步骤，其中使该具有式(III)的化合物与具有以下结构的化合物在足以获得该具有式(I)的化合物的条件下反应：
其中Y1为卤素、咪唑或
51.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中
a)R为烷基，
b)在该具有式(I)的化合物中，X1、X2、X4和X5各自为H，并且X3为烷基，
c)Z为氟，和/或
d)Y为氧。
52.如权利要求51所述的方法，其中
a)R为甲基，和/或
b)X1、X2、X4和X5各自为H，并且X3为甲基。
53.如权利要求1-52中任一项所述的方法，其中所产生的具有式(I)的化合物具有以下结构：
54.一种用于制备具有式(II)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基，
该方法包括使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为OH、O-R”或S-R”，其中R”为烷基，或与氰基乙醛二烷基缩醛反应。
55.如权利要求54所述的方法，该方法包括以下步骤：
a)(i)在氰基乙酸的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以形成具有式(V)的化合物，
(ii)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(i)的反应混合物中添加碱，
(iia)在足以获得该具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(ii)获得的产物，
其中步骤(i)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行；
b)(ia)在氰基乙酸的存在下，使原甲酸三烷基酯反应，以形成具有式(IX)的化合物，
(ib)使该具有式(IX)的化合物与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以形成具有式(V)的化合物，
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(ib)的反应混合物中添加碱，
(iib)在足以获得该具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物，
其中步骤(ia)、(ib)、(iia)和(iib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行；
c)(ia)在氰基乙酸的存在下，使原甲酸三烷基酯反应，以形成具有式(IX)的化合物，
(ib)使具有式(IX)的化合物与具有式RNH(C＝S)NH2的烷基脲反应形成具有式(V)的化合物，
(ic)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ib)中获得的产物，
(ii)在足以获得该具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(ic)的反应混合物中添加碱，
其中步骤(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行；
或者
d)(ia)在氰基乙酸的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以形成具有式(V)的化合物，
(ib)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ia)中获得的产物，
(ii)在足以获得该具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(ib)的反应混合物中添加碱，
其中步骤(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
56.如权利要求55所述的方法，其中(ib)、(ic)、(iia)或(iib)的脱羧步骤：
(i)在碱或酸的存在下进行，
(ii)在相转移催化剂的存在下进行，
(iii)在选自由以下组成的碱的存在下进行：DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐、金属醇盐及其任何组合，
(iv)在选自由以下组成的酸的存在下进行：氯化铵、4-甲苯磺酸(TsOH)、甲烷磺酸(MsOH)及其任何组合，和/或
(v)在相转移催化剂的存在下进行，并且该相转移催化剂为四丁基溴化铵。
57.如权利要求55或56所述的方法，其中该脱羧步骤(ib)、(ic)、(iia)或(iib)：
(i)在无溶剂情况下或在第二合适的溶剂的存在下进行，或者
(ii)在无溶剂情况下或在第二合适的溶剂的存在下进行，其中该第二合适的溶剂为环丁砜。
58.如权利要求54所述的方法，该方法包括以下步骤：
a)(ia)在具有式R'C(O)CH2CN(其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基)的氰基酰基衍生物的存在下，使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(ib)将步骤(ia)的产物进行酸水解，形成相应的酸，以形成具有式(V)的化合物，
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(ib)的酸产物中添加碱，
(iib)在足以获得该具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物，
其中步骤(ia)、(ib)、(iia)和(iib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行；
b)(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基，以获得具有式(IXa)或(IXb)的化合物，
(ib)使该具有式(IXa)或(IXb)的化合物与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(ic)将步骤(ib)的产物进行酸水解，形成相应的酸，以形成具有式(V)的化合物，
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向步骤(ic)的酸产物中添加碱，
(iib)在足以获得该具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物，
其中步骤(ia)、(ib)、(ic)、(iia)和(iib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行，
c)(ia)使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(ib)将步骤(ia)的产物进行酸水解，形成相应的酸，以形成具有式(V)的化合物，
(ic)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ib)中获得的产物，
(ii)在足以获得具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(ic)的反应混合物中添加碱，
(iii)在足以获得具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应，
其中步骤(ia)、(ib)、(ic)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行；
d)(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基，以获得具有式(IXa)或(IXb)的化合物，
(ib)使该具有式(IXa)或(IXb)的化合物与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(ic)将步骤(ib)的产物进行酸水解，形成相应的酸，以形成具有式(V)的化合物，
(id)在足以获得具有式(VI)的化合物的条件下，加热步骤(ic)中获得的产物，
(ii)在足以获得该具有式(II)的化合物的条件下，向步骤(id)的反应混合物中添加碱，
其中步骤(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ii)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行，
e)(i)使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(iia)在足以获得具有式(IVa)或(IVb)的化合物的条件下，向步骤(i)的酸产物中添加碱，
(iib)将步骤(iia)的产物酸水解为相应的酸，以形成具有式(IV)的化合物，
(iic)在足以获得该具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iib)中获得的产物，
其中步骤(i)、(iia)、(iib)和(iic)中的至少一个是在至少一种合适的溶剂的存在下进行，
f)(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基，以获得具有式(IXa)或(IXb)的化合物，
(ib)使该具有式(IXa)或(IXb)的化合物与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(iia)在足以获得具有式(IVa)或(IVb)的化合物的条件下，向步骤(ib)的酸产物中添加碱，
(iib)将步骤(iia)的产物酸水解为相应的酸，以形成具有式(IV)的化合物，
(iic)在足以获得该具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iib)中获得的产物，
其中步骤(i)、(ib)、(iia)、(iib)和(iic)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行，
或者
g)(ia)在足以获得以下式(VII)的化合物的条件下，使具有式RNH(C＝YY＝)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯反应：
(ib)在足以形成具有式(V)的化合物的条件下，使具有式(VII)的化合物与氰基乙酸反应：
(iia)在足以获得具有式(IV)的化合物的条件下，向该反应混合物中添加碱：
(iib)在无溶剂情况下或在第二合适的溶剂的存在下，在足以获得该具有式(II)的化合物的条件下，加热步骤(iia)中获得的产物，
其中步骤(ia)、(ib)、(iia)和(iib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行。
59.如权利要求58所述的方法，其中(ib)、(ic)、(iia)或(iib)的脱羧步骤：
(i)在碱或酸的存在下进行，
(ii)在相转移催化剂的存在下进行，
(iii)在选自由以下组成的碱的存在下进行：DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐、金属醇盐及其任何组合，
(iv)在选自由以下组成的酸的存在下进行：氯化铵、4-甲苯磺酸(TsOH)、甲烷磺酸(MsOH)及其任何组合，和/或
(v)在相转移催化剂的存在下进行，并且该相转移催化剂为四丁基溴化铵。
60.如权利要求55或56所述的方法，其中该脱羧步骤(ib)、(ic)、(iia)或(iib)：
(i)在无溶剂情况下或在第二合适的溶剂的存在下进行，或者
(ii)在无溶剂情况下或在第二合适的溶剂的存在下进行，其中该第二合适的溶剂为环丁砜。
61.如权利要求57-60中任一项所述的方法，其中
a)该合适的溶剂为二甲基甲酰胺、乙腈二甘醇二甲醚、乙酸二甲酯、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺，
b)该碱为DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐或金属醇盐，
c)该方法的每个步骤都在分开的锅中进行，或者该方法在一锅中进行，和/或
d)R为甲基。
62.一种用于制备具有以下结构的化合物的方法：
其中R为烷基或烷基芳基，该方法包括根据权利要求54-61中任一项所述的方法制备该具有式(II)的化合物。
63.如权利要求62所述的方法，该方法还包括在足以获得该具有式(III)的化合物的条件下，使该具有式(II)的化合物与卤化剂反应。
64.一种用于制备具有以下结构的化合物的方法：
该方法包括根据权利要求54-61中任一项所述的方法制备该具有式(II)的化合物，其中R1为甲基。
65.一种用于制备具有式(III)的化合物的方法：
其中R为烷基或烷基芳基，
该方法包括如权利要求54-61中任一项所述的方法，并且还包括在足以获得该具有式(III)的化合物的条件下，向该反应混合物中添加卤化剂。
66.如权利要求65所述的方法，其中
a)该卤化步骤按一个或两个步骤进行，
b)该卤化按直接氟化的一个步骤进行，或者
c)该卤化按氯化、溴化或碘化随后卤素交换成氟的两个步骤进行。
67.如权利要求66所述的方法，其中这些步骤中的至少一个在合适的溶剂中进行。
68.如权利要求65-67中任一项所述的方法，其中该卤化剂为氟化剂。
69.如权利要求68所述的方法，其中该氟化剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)或氟气。
70.如权利要求68或69所述的方法，其中氟化步骤在甲酸、氢氟酸、乙酸或其混合物的存在下进行。
71.一种用于制备具有以下结构的化合物的方法：
该方法包括(a)根据权利要求62-70中任一项的方法制备该具有式(III)的化合物，其中R1为甲基。
72.一种用于制备具有以下结构的具有式(I)的化合物的方法：
该方法包括根据权利要求62-70中任一项的方法制备具有式(III)的化合物。
73.一种用于制备具有式(V)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；并且
Y为O或S，
该方法包括使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲或硫脲与原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为OH、O-R”或S-R”，其中R”为烷基，或与氰基乙醛二烷基缩醛反应。
74.如权利要求73所述的方法，该方法包括：
a)使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯在氰基乙酸的存在下反应，其中R为烷基或烷基芳基，以形成该具有式(V)的化合物，其中该反应在至少一种合适的溶剂的存在下或在无溶剂情况下进行，
b)使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯在氰基乙酸的存在下反应，其中R为烷基或烷基芳基，以形成该具有式(V)的化合物，
c)(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基乙酸的存在下反应，以形成具有式(IX)的化合物，
(ib)使该具有式(IX)的化合物与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以形成该具有式(V)的化合物，
其中步骤(ia)和(ib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行，
d)(ia)使原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基，以获得具有式(IXa)或(IXb)的化合物，
(ib)使该具有式(IXa)或(IXb)的化合物与具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲反应，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(ic)将步骤(ib)的产物进行酸水解，形成相应的酸，以形成该具有式(V)的化合物，
其中步骤(ia)、(ib)和(ic)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行，
e)(ia)使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯在氰基酰基衍生物的存在下反应，该氰基酰基衍生物具有式R'C(O)CH2CN，其中R'为O-R”或S-R”，其中R”为烷基，以获得具有式(Va)或(Vb)的化合物，
(ib)将步骤(ia)的产物进行酸水解，形成相应的酸，以形成具有式(V)的化合物，
其中步骤(ia)和(ib)中的至少一个在至少一种合适的溶剂的存在下进行，
或者
f)使具有式RNH(C＝Y)NH2的烷基脲与原甲酸三烷基酯在氰基乙醛二烷基缩醛的存在下反应，以形成具有式(V)的化合物；
其中该反应在至少一种合适的溶剂的存在下或在无溶剂情况下进行。
75.一种用于制备具有式(IV)的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；并且
Y为S或O，
该方法包括如权利要求73或74所述的方法，并且还包括在足以获得该具有式(IV)的化合物的条件下，向该反应混合物中添加碱。
76.如权利要求75所述的方法，其中该碱为氯化铵、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、金属碳酸盐或金属醇盐。
77.一种用于制备具有以下结构的化合物的方法：
该方法包括根据权利要求75或76所述的方法制备具有式(IV)的化合物，其中R1为甲基。
78.一种用于制备具有以下结构的具有式(I)的化合物的方法：
该方法包括根据权利要求75或76所述的方法制备具有式(IV)的化合物。
79.一种用于制备具有以下结构的化合物的方法：
该方法包括根据权利要求73或74所述的方法制备具有式(V)的化合物，其中R1为甲基。
80.一种用于制备具有以下结构的具有式(I)的化合物的方法：
该方法包括根据权利要求65-70中任一项的方法制备具有式(III)的化合物。
81.一种用于制备具有以下结构的化合物的方法：
其中
R为烷基或烷基芳基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟烷基、酯、酸卤素、-SH、-OH、-NH2、-NO2、-CN或CF3；
Y为O或S；
并且Z为卤素，
该方法包括使具有以下结构的具有式(III)的化合物：
与具有以下结构的化合物在碱的存在下在足以获得具有式(I)的化合物的条件下反应，
其中Y1为卤素、咪唑或
82.如权利要求81所述的方法，其中
a)该碱的pKa小于或等于10.5，和/或
b)该碱为选自由以下组成的组的有机碱：叔胺、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物及其任何组合。
83.如权利要求81或82所述的方法，其中该碱选自由以下组成的组：三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠及其任何组合。
84.如权利要求81-83中任一项所述的方法，其中该反应在溶剂或溶剂混合物的存在下进行。
85.如权利要求84所述的方法，其中该溶剂或溶剂组合包含少于5％的水。
86.如权利要求84或85所述的方法，其中该溶剂选自下组，该组由以下组成：甲基四氢呋喃(MeTHF)、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基氰化物(MeCN)或乙腈(ACN)、环戊基甲基醚(CPME)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基苄胺(DMBA)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、甲苯及其任何组合。
87.如权利要求84-86中任一项所述的方法，其中
a)该具有式(III)的化合物向该具有式(I)的化合物的转化在包含以下的反应混合物中进行：(i)MeTHF、MIBK、MeCN或ACN、CPME、DMA或其任何组合，和(ii)三乙胺，
b)该具有式(III)的化合物向该具有式(I)的化合物的转化在包含以下的反应混合物中进行：(i)DMA、DMBA、DMAP或其任何组合，和(ii)碳酸钠和/或碳酸钾，
c)该具有式(III)的化合物向该具有式(I)的化合物的转化在包含以下的反应混合物中进行：(i)DMA、DMBA、DMAP或其任何组合，和(ii)氢氧化钠和/或氢氧化钾，
d)该具有式(III)的化合物向该具有式(I)的化合物的转化在包含CPME、氢氧化钠和水的反应混合物中进行，
e)该具有式(III)的化合物向该具有式(I)的化合物的转化在包含MeTHF和水的反应混合物中进行，
f)该具有式(III)的化合物向该具有式(I)的化合物的转化在包含CPME、水和KHCO3的反应混合物中进行，
g)该具有式(III)的化合物向该具有式(I)的化合物的转化在包含CPME、水和氢氧化钠的反应混合物中进行，
h)该具有式(III)的化合物向该具有式(I)的化合物的转化在包含以下的反应混合物中进行：(i)THAB和(ii)CPME、甲苯、MeTHF或其任何组合，或者
i)该具有式(III)的化合物向该具有式(I)的化合物的转化在包含甲苯和水的反应混合物中进行。
88.如权利要求81-87中任一项所述的方法，其中该反应混合物还包含THAB和/或KHCO3。
89.如权利要求81-88中任一项所述的方法，其中该反应为单相反应或多相反应。
90.如权利要求81-89中任一项所述的方法，其中该化合物具有以下结构：
91.如权利要求81-90中任一项所述的方法，其中所产生的具有式(I)的化合物具有以下结构：
92.一种用于在将具有式(III)的化合物转化为具有式(I)的化合物之后分离(I)的方法，其中该方法包括在该反应混合物中分离残余的盐和该具有式(I)的化合物。
93.如权利要求92所述的方法，其中通过降低该具有式(I)的化合物在该反应混合物中的溶解度，将该残余的盐与该具有式(I)的化合物分离。
94.如权利要求92或93所述的方法，其中通过沉淀该具有式(I)的化合物将该残余的盐与该具有式(I)的化合物分离。
95.如权利要求92-94中任一项所述的方法，其中通过向该反应混合物中添加抗溶剂，冷却该反应混合物和/或浓缩该反应混合物中的溶剂体积，将该残余的盐与该具有式(I)的化合物分离。
96.如权利要求95所述的方法，其中该抗溶剂为质子溶剂。
97.如权利要求96所述的方法，其中该质子溶剂和该反应溶剂形成一个或两个液相。
98.如权利要求96或97所述的方法，其中该质子溶剂为水、醇或其混合物。
99.如权利要求98所述的方法，其中该醇为C1-C5醇。
100.一种用于分离化合物(I)的方法，该方法包括使化合物(I)与极性溶剂或极性溶剂的混合物接触。
101.如权利要求100所述的方法，其中该方法包括用极性溶剂稀释包含化合物I的反应混合物。
102.如权利要求100或101所述的方法，其中该极性溶剂为CPME(环戊基甲基醚)。
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