BR112019000963B1 - Processos para a preparação de dinitrilas de ácido fenilmalônico e referida dinitrila - Google Patents

Processos para a preparação de dinitrilas de ácido fenilmalônico e referida dinitrila Download PDF

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Abstract

“PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DINITRILAS DE ÁCIDO FENILMALÔNICO” Processo para a preparação de um composto de Fórmula (I): (I) o processo compreendendo a reação de um composto de Fórmula (II) com malononitrila na presença de uma base e um catalisador de paládio, (II) em que X, Y e Z, independentemente um do outro, representam fluoro, cloro ou C1-4alquila; a L é um grupo de saída; com a condição de que 1 ou 2 de X e Y sejam, independentemente um do outro, fluoro ou cloro.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de certos derivados do ácido fenilacético, para compostos de dinitrila intermediários úteis no processo para a preparação de certos derivados do ácido fenilacético, e a um processo para a preparação dos compostos de dinitrila intermediários.
[0002] Os derivados do ácido fenilacético foram divulgados em WO 97/002243 e WO 2015/007640 como intermediários na preparação de dionas de pirrolidina espiro-heterocíclicas, que são úteis para combater e controlar pragas, tais como pragas de insetos, ácaros, moluscos e nematódeos. Processos melhorados para a preparação de derivados de ácido fenilacético, em particular, derivados de ácido fenilacético halogenados (por exemplo, mono- ou diclorados), foram subsequentemente procurados.
[0003] WO 00/78712 e WO 2004/050607 descrevem a preparação de dinitrilas de ácido fenilmalônico.
[0004] De acordo com a presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação de um composto da Fórmula (I):
Figure img0001
[0005] o processo compreendendo a reação de um composto de Fórmula (II) com malononitrila na presença de uma base e um catalisador de paládio,
Figure img0002
em que X, Y e Z, independentemente um do outro, representam fluoro, cloro ou C1-4alquila; e L é um grupo de partida; com a condição de que 1 ou 2 de X e Y sejam, independentemente um do outro, flúor ou cloro.
[0006] De acordo com um segundo aspecto da invenção, é proporcionado um processo para a preparação de um composto da Fórmula (III):
Figure img0003
[0007] o processo compreendendo a reação de um composto de Fórmula (I) de acordo com a invenção com um ácido (ou com uma base) na presença de água, e, opcionalmente, um diluente adicional.
[0008] De acordo com um terceiro aspecto da invenção, é proporcionado um composto da fórmula (I):
Figure img0004
em que X, Y e Z, independentemente um do outro, representam fluoro, cloro ou C1-4alquila; e com a condição de que 1 ou 2 de X e Y sejam, independentemente um do outro, flúor ou cloro.
[0009] Verificou-se que os processos, de acordo com a invenção, resultam em sínteses de alto rendimento dos compostos de acordo com as Fórmulas (I) e (III). Além disso, os processos, de acordo com a invenção, podem fornecer taxas de reação aceleradas. Adicionalmente, os processos, de acordo com a invenção, são adequados para a preparação em larga escala de compostos de acordo com as Fórmulas (I) e (III).
[0010] Os compostos de Fórmula (III) podem encontrar utilidade na chamada reação multicomponente Ugi (Ugi-MCR) que é uma condensação em um vaso de um ácido carboxílico (por exemplo, composto de acordo com a Fórmula (III)), outra fração contendo carbonil, um isocianeto e uma amina (por exemplo, uma alquilamina tal como metilamina), cada um dos quais pode ser introduzido simultaneamente ou em qualquer sequência num vaso reacional para formar um composto diamida (por exemplo, ver WO 2015/007640). Tais compostos de diamida podem ser fechados em anel para produzir um composto de espirona (que pode ser derivatizado com a adição de um grupo latente), tais como aqueles que são úteis para combater e controlar pragas, tais como pragas de insetos, ácaros, moluscos e nematódeos (por exemplo, ver WO 2010/066780).
[0011] Preferencialmente, o processo para a preparação de um composto de Fórmula (I), compreende as etapas (i) e (ii), em que: (i) a malononitrila reage com base para formar um ânion de malononitrila ([NCCHCN]-); e (ii) o composto de Fórmula (II) reage com o ânion de malononitrila da etapa (i) na presença de catalisador de paládio para formar um composto de Fórmula (I).
[0012] 0 compostos de Fórmulas (I), (II) e (III) de acordo com a invenção, X, Y e Z independentemente um do outro representam fluoro, cloro ou C1-4alquila. Preferencialmente, X, Y e Z independentemente um do outro representam fluoro, cloro ou metila. Mais preferencialmente, X, Y e Z independentemente um do outro representam cloro ou metila. Mais preferencialmente, X é metila, Y é cloro e Z é metila.
[0013] Nos compostos de fórmula (II), Y é um grupo de partida. O grupo de partida pode ser selecionado a partir de halogênio, RS(O)2O- em que R é C1-4alquila, preferencialmente metila, C1-4haloalquila, preferencialmente halometila ou n-C4F9-, arila, preferencialmente fenila, ou fenila substituída de uma a três vezes por halogênio, metila ou halometila; e mono-, di- e tri-arilmetóxi. Os radicais arila dos grupos mono-, di- e tri-arilmetóxi são preferencialmente radicais fenila, que podem ser substituídos, por exemplo, de uma a três vezes por metila, estando os substituintes preferencialmente nas posições 2-, 4- e/ou 6- do anel fenila. Exemplos de tais grupos de partida são metilsulfonilóxi (mesilato), trifluorometilsulfonilóxi (triflato), p-tolilsulfonilóxi (tosilato), CF3(CF2)3S(O)2O- (nonaflato), difenilmetóxi, di(metilfenil)metóxi, trifenilmetóxi (tritil) e tri(metilfenil)metóxi. Preferencialmente, Y é um halogênio e, mais preferencialmente, bromo.
[0014] Os diluentes (por exemplo, solventes, agentes de suspensão) adequados para a preparação de um composto de Fórmula (I) de acordo com a presente invenção, incluem hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos e aromáticos, por exemplo pentano, hexano, éter de petróleo, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, benzeno, tolueno ou xilenos, halo- hidrocarbonetos alifáticos, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio ou di- ou tetra-cloroetano, nitrilas, por exemplo acetonitrila, propionitrila ou benzonitrila, éteres, por exemplo éter dietílico, éter dibutílico, éter terc-butilmetílico, éter dimetílico de etilenoglicol, éter dietílico de etilenoglicol, éter dimetílico de dietilenoglicol, tetra-hidrofurano ou dioxano, alcoóis, por exemplo metanol, etanol, propanol, butanol, etilenoglicol, dietilenoglicol, etilenoglicolmonometil ou éter monoetílico ou dietilenoglicolmonometil ou éter monoetílico, cetonas, por exemplo acetona ou cetona metilisobutil, ésteres ou lactonas, por exemplo, acetato de etila ou metila ou valerolactona, lactamas N-substituídas, por exemplo N-metil- 2-pirrolidona (NMP ou 1-metil-2-pirrolidona), amidas, por exemplo N,N-dimetilformamida (DMF) ou dimetilacetamida (DMA), ureias acíclicas, para exemplo N,N'dimetiletilenoureia (DMI), sulfóxidos, por exemplo dimetilsulfóxido (DMSO), ou misturas de tais diluentes. A água também pode ser usada como componente de uma mistura bifásica. Preferencialmente, o processo para a preparação de um composto de Fórmula (I) é realizado na presença de um diluente dipolar aprótico, tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metil-2-pirrolidona, N,N- dimetilacetamida, N,N'-dimetiletilenoureia. N-metil-2- pirrolidona é o mais preferido.
[0015] O processo para a preparação de compostos de Fórmula (I) procede geralmente através de duas etapas, envolvendo primeiramente a geração de um ânion de malononitrila gerado pela reação de malononitrila com uma base (por exemplo, hidróxido) e, em segundo lugar, reação do ânion de malononitrila (in situ) com o composto de Fórmula (II) para acoplar o ânion ao anel fenila do composto de Fórmula (II), com perda do grupo de partida L (por exemplo, bromo). De preferência, o processo é realizado a uma temperatura de 50 a 200 °C, mais preferencialmente a 80 a 170 °C, e mais preferencialmente a 110 a 150 °C. Em algumas modalidades, a pressão aumentada pode ser aplicada às condições de reação.
[0016] Para a preparação do ânion de malononitrila, podem ser usadas bases inorgânicas ou orgânicas. Em particular, podem ser utilizados hidróxidos de metal alcalino ou misturas de hidróxidos de metal alcalino, alcóxidos ou carbonatos de metal alcalino (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de césio). Hidróxidos de metais alcalinos ou misturas de hidróxidos de metais alcalinos são preferidos. Hidróxido de sódio e potássio (e suas misturas) são preferidos, e especialmente hidróxido de sódio. De preferência, a base é utilizada de um equivalente molar para um excesso de 10 equivalentes em relação ao malononitrila. Mais preferencialmente, a base é utilizada em quantidades de 2 a 5 equivalentes, ou 2 a 4 equivalentes em relação a malononitrila.
[0017] O processo para a preparação de um composto de Fórmula (I) é levado a cabo na presença de um catalisador de paládio, isto é, para catalisar a reação de acoplamento de carbono do ânion de malononitrila. Os catalisadores de paládio que podem ser úteis para o ânion de acoplamento de carbono são geralmente complexos de paládio (ll) ou paládio (0), por exemplo, di-haletos de paládio (II), acetato de paládio (II), sulfato de paládio (lI), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), dicloreto de bis- (triciclopentilfosfina)paládio (II), dicloreto de bis(triciclo-hexilfosfina)paládio (Il), bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0) ou tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0). De preferência, o catalisador de paládio é preparado in situ a partir de compostos de paládio (ll) ou paládio (0) por complexação com ligantes de fosfina.
[0018] Exemplos de tais ligantes, incluem trimetilfosfina, trietilfosfina, tris(terc-butil)fosfina, triciclopentilfosfina, triciclo-hexilfosfina (PCy3), tri(metilciclo-hexil)fosfina, metil(tetrametileno)fosfina, terc-butil(pentametileno)fosfina, trifenilfosfina (PPh3), tri(metilfenil)fosfina, 1,2-difenilfosfineciclo-hexano, 1,2-difenilfosfiniciclopentano, 2,2'-(difenilfosfina)- bifenila, 1,2-bis(difenilfosfina)etano, 1,3- bis(difenilfosfina)propano, 1,4-bis(difenilfosfina)butano, 3,4-bis(difenilfosfina)pirrolidina, 2,2'-(difenilfosfina)- binafnatila (Binap), 1,1'-bis(difenilfosfina)-ferroceno, 1,1'-bis(di-terc-butilfosfina)ferroceno, éter difenílico de bisdifenilfosfina,
Figure img0005
em que RA é hidrogênio ou dimetilamino, e RB é ciclo- hexila ou terc-butila.
[0019] O catalisador de paládio usado na preparação de um composto de Fórmula (I) está presente numa quantidade catalítica eficaz, que pode por exemplo estar numa razão molar em relação ao composto de Fórmula (II) de 1:100 a 1:500, e preferencialmente 1:200 a 1:400.
[0020] O processo para a preparação de compostos de Fórmula (III) refere-se à hidrólise ácida dos grupos nitrila dos compostos de Fórmula (I). Um ácido inorgânico pode ser usado. Preferencialmente, o ácido é ácido clorídrico ou ácido sulfúrico e, mais preferencialmente, ácido sulfúrico. Adicionalmente, preferencialmente, o ácido está presente em, pelo menos, dois equivalentes molares do composto de Fórmula (I). Mais preferencialmente, o ácido está presente em 2 a 5 equivalentes molares, e ainda mais preferencialmente 3 a 4 equivalentes molares em relação ao composto de Fórmula (I).
[0021] O processo para a preparação de um composto de Fórmula (III) é realizado na presença de água (preferencialmente, pelo menos 4 equivalentes molares) e opcionalmente um diluente adicional. Em algumas modalidades, o ácido estará presente na forma aquosa e o composto de Fórmula (I) como uma solução num solvente de hidrocarboneto, tal como benzeno, tolueno, xileno, mesitileno e, preferencialmente, tolueno ou xileno. A reação pode ser levada a cabo num azeótropo água/tolueno ou água/xileno sob condições de destilação para reduzir o tolueno/xileno e enriquecer o teor de água na mistura reacional.
[0022] De preferência, o processo para a preparação de um composto de acordo com a Fórmula (III) é realizado a uma temperatura de 100 a 180 °C, mais preferencialmente a 110 a 160 °C, e mais preferencialmente a 120 a 155 °C. Em algumas modalidades, a pressão aumentada pode ser aplicada às condições de reação.
[0023] Os compostos de Fórmula (II) podem ser preparados a partir de métodos conhecidos na literatura, por exemplo, WO 2010/102761 e WO 2006/084663. Esquema 1: Esquema reacional geral de um processo para a preparação dos compostos de Fórmula (I) e (III).
Figure img0006
Tabela 1: Esta tabela divulga os compostos 1.1 a 1.6 de acordo com a Fórmula (I) da presente invenção, em que X, Y e Z são definidos na tabela seguinte.
Figure img0007
[0024] Preferencialmente, o composto de Fórmula (I) é 2- (4-cloro-2,6-dimetil-fenil)propanodinitrila.
Figure img0008
[0025] Preferencialmente, o composto de Fórmula (II) é 2-bromo-5-cloro-1,3-dimetil-benzeno.
Figure img0009
[0026] Preferencialmente, o composto de Fórmula (III) é ácido 2- (4-cloro-2,6-dimetil-fenil)acético.
Figure img0010
[0027] Os processos da presente invenção podem ser utilizados na preparação de qualquer um dos compostos de Fórmulas (IV), (VII) ou (VIII) de acordo com as etapas (i) a (v) como se segue (e com referência em particular à divulgação e exemplos de WO 2009/049851, WO 2010/066780 e WO 2015/007640): (i) a preparação de um composto da Fórmula (I)
Figure img0011
compreendendo a reação de um composto de Fórmula (II) com malononitrila na presença de uma base e um catalisador de paládio,
Figure img0012
em que X, Y e Z, independentemente um do outro, representam fluoro, cloro ou C1-4alquila com a condição de que 1 ou 2 de X e Y sejam, independentemente um do outro, fluoro ou cloro, e L seja um grupo de partida; (ii) fazer reagir o composto de Fórmula (I) com um ácido (ou uma base) na presença de água e, opcionalmente, um outro diluente, para formar um composto de Fórmula (III),
Figure img0013
em que X, Y e Z são como definidos para a etapa (i); (i) a preparação de um composto da Fórmula (IV)
Figure img0014
[0028] em que A é C1-4alquila (preferencialmente metila), R1 é C1-4alcóxi (de preferência metóxi), R2 é fenila ou fenila substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de C1-4alquila, C1-4haloalquila, C1-4alcóxi, halogênio e nitro, e X, Y e Z são como definidos para a etapa (i), compreendendo a reação do composto da Fórmula (III) com o composto da Fórmula (V),
Figure img0015
um composto da Fórmula (VI)
Figure img0016
, e uma amina de fórmula A-NH2; (iv) a preparação de um composto da Fórmula (VII)
Figure img0017
[0029] em que X, Y, Z, A e R1 são como definidos para a etapa (iii), compreendendo tratar um composto de Fórmula (IV) com uma base adequada num solvente (ou diluente) apropriado; e (v) a preparação de um composto da Fórmula (VIII)
Figure img0018
[0030] em que X, Y, Z, A e R1 são como definidos para a etapa (iv) e G é um grupo latente C(O)R em que R é C1- 4alcóxi (de preferência, etóxi), compreendendo a reação de um composto de Fórmula (VII) com um haleto de ácido, em particular um halogeneto de ácido de fórmula RC(O)Cl, preferencialmente, na presença de, pelo menos, um equivalente de uma base.
[0031] Entende-se que as modalidades preferidas para X, Y e Z de acordo com a presente invenção podem aplicar-se igualmente às etapas (i) a (v).
EXEMPLOS DE PREPARAÇÃO:
[0032] Os Exemplos a seguir servem para ilustrar a presente invenção.
[0033] Os compostos de Fórmula (I) são preparados usando malononitrila (N=C-CH2-C=N), que está comercialmente disponível. Outros reagentes utilizados de acordo com os exemplos de preparação estão também disponíveis comercialmente. O 2-bromo-5-cloro-1,3-dimetil-benzeno e o 2- iodo-5-cloro-1,3-dimetil-benzeno podem ser preparados de acordo com métodos da literatura como descrito em, por exemplo, WO 2006/084663. Exemplo 1: Preparação de 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)propanodinitrila
Figure img0019
[0034] A um recipiente de 400 mL equipado com um agitador mecânico, termômetro, cabeça de destilação e funil de gotejamento, hidróxido de sódio sólido (10,9 g, 0,27 mol, micropéletes com 0,5-1 mm de diâmetro) é carregado sob uma atmosfera inerte.
[0035] Adiciona-se 1-metil-2-pirrolidona (NMP, 137 g) ao recipiente numa porção única através do funil de gotejamento e a mistura reacional é arrefecida a 10-15 °C com agitação. Adiciona-se uma solução de malononitrila (N=C- CH2-C=N) (6,6 g, 0,10 mol) em NMP (8,9 g) através do funil de gotejamento durante 10-15 minutos mantendo a temperatura a 10-15 °C. A mistura reacional é então aquecida a 100 °C e aplica-se vácuo (30 mbar), após o que o solvente (40 g) é removido por destilação.
[0036] 2-Bromo-5-cloro-1,3-dimetil-benzeno (20 g, 0,089 mol) é então adicionado através do funil de gotejamento ao longo de 5-10 minutos, mantendo a temperatura a 100-110 °C. Uma mistura contendo cloreto de paládio (II) (0,19 g, solução em ácido clorídrico concentrado, ensaio 20% Pd, 0,36 mmol), trifenilfosfina (0,45 g, 1,6 mmol) e NMP (18 g) é então adicionada através do funil de gotejamento durante um período de 5 a 10 minutos. Deixa-se a temperatura subir para 124 °C e a mistura reacional é agitada a esta temperatura durante 2 a 3 horas. A conversão é monitorada tirando amostras e subsequente análise em HPLC.
[0037] Quando a conversão está completa, é aplicado vácuo (20-40 mbar) e o solvente (90 g) é removido por destilação. O resíduo resultante é resfriado abaixo de 100 °C e adiciona-se água (95 g). Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura resultante é filtrada através de hyflo (terra de diatomáceas Hyflo® SuperCel®, cerca de 10 g) e o bolo de filtração é lavado com água (20 g). Aos filtrados combinados, adiciona-se ácido clorídrico (20,6 g, ensaio 32%, 0,18 mol) para ajustar o pH de 13,3 para 2,7.
[0038] A mistura resultante é extraída com éter terc- butil-metílico (2 x 110 g). As fases orgânicas são lavadas com água (2 x 50g) e as fases orgânicas combinadas foram evaporadas até à secura. O resíduo sólido resultante é recristalizado a partir de isopropanol (63 g) e os cristais resultantes são filtrados, lavados com isopropanol frio (5 g) e secos sob vácuo para produzir 2-(4-cloro-2,6-dimetil- fenil)propanodinitrila (ponto de fusão (p.f.) 145-147 °C). 1H-RMN (CDClβ) δ(ppm): 2,6 (s), 6H; 5,3 (s), 1H; 7,2 (s), 2H.
Exemplo 2: Preparação de 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)propanodinitrila
[0039] A um recipiente de 1 L equipado com agitador mecânico, termômetro, cabeça de destilação, juntas para dosagem de líquidos por bomba e tubo de entrada de gás (abaixo da superfície), hidróxido de sódio sólido (87,1 g, 2,18 mol, micropéletes com 0,5-1 mm de diâmetro) é carregado sob uma atmosfera inerte.
[0040] Adiciona-se 1-metil-2-pirrolidona (NMP, 682 g) em uma porção com agitação e a mistura resultante é resfriada a 10-14 °C. Adiciona-se uma solução de malononitrila (49,2 g, 0,736 mol) em NMP (65 g) através de uma bomba durante 15-20 minutos mantendo a temperatura a 1014 °C. Um vácuo (30 mbar) é aplicado e a mistura resultante é aquecida a 100-110 °C até o solvente (198 g) ser removido por destilação. A mistura é então aquecida a 130 °C e passa- se uma corrente de nitrogênio (4,5 litros/hora).
[0041] Uma mistura contendo cloreto de paládio (II) (1,15 g, solução em ácido clorídrico concentrado; ensaio 20% Pd, 2,17 mmol), trifenilfosfina (1,50 g; 5,72 mmol) e NMP (147g) é doseada através de uma bomba dentro de um período de 70 minutos. Após 20 minutos de alimentação da mistura acima mencionada, o 2-bromo-5-cloro-1,3-dimetil-benzeno (160 g, 0,715 mol) é também doseado em paralelo através de uma bomba, em 50 minutos.
[0042] Depois de completadas as duas adições, a mistura reacional é mantida a 130 °C durante mais 3 horas. É aplicado vácuo (20-30 mbar) e o solvente (603 g) é removido por destilação. O resíduo resultante é resfriado abaixo de 100°C e adiciona-se água (450 g). A mistura resultante é resfriada para 40 °C. Adiciona-se ácido clorídrico (180 g, ensaio 32%, 1,58 mol) para reduzir o pH de 13,1 para 2,0. Tolueno (535 g) é adicionado para a extração do produto.
[0043] A mistura de duas fases é filtrada através de hyflo (cerca de 15 g) e o bolo de filtração é lavado com tolueno (45 g). Os filtrados combinados são transferidos para um funil de separação, a fase aquosa separada e a fase orgânica lavada com água (400 g). Todas as fases aquosas são re-extraídas com tolueno (360 g) e todas as fases orgânicas são combinadas e evaporadas até à secura. O resíduo sólido é recristalizado com isopropanol (650 g). Os cristais resultantes são filtrados e lavados com isopropanol (55 g) e secos sob vácuo para produzir 2-(4-cloro-2,6- dimetilfenil)propanodinitrila (p.f. 145-147 °C).
Exemplo 3: Preparação de 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)propanodinitrila
[0044] A um recipiente de 250 mL equipado com um agitador mecânico, termômetro, cabeça de destilação e funil de gotejamento, hidróxido de sódio sólido (3,9 g, 0,10 mol, micropéletes com 0,5-1 mm de diâmetro) é carregado sob uma atmosfera inerte.
[0045] Adiciona-se 1-metil-2-pirrolidona (NMP, 68 g) ao recipiente numa porção única através do funil de gotejamento e a mistura reacional é resfriada a 10-15 °C com agitação. Adiciona-se uma solução de malononitrila (N=C-CH2- C=N) (2,27 g, 0,034 mol) em NMP (2,7 g) através do funil de gotejamento durante 5 minutos mantendo a temperatura a 1015 °C. A mistura reacional é então aquecida a 100 °C e aplica-se vácuo (30 mbar), após o que o solvente (32 g) é removido por destilação. A mistura é então aquecida a 130 °C e passa-se uma corrente de nitrogênio.
[0046] 2-Iodo-5-cloro-1,3-dimetil-benzeno (9,0 g, 95% de pureza, 0,032 mol) é então adicionado através do funil de gotejamento ao longo de 5 minutos a 130 °C. Uma mistura contendo cloreto de paládio (II) (0,150 g, solução em ácido clorídrico concentrado, ensaio 20% Pd, 0,281 mmol), trifenilfosfina (0,186 g, 0,709 mmol) e NMP (13,7 g) é então adicionada através do funil de gotejamento durante um período de 2 minutos. Deixa-se a temperatura subir para 130 °C e a mistura reacional é agitada a esta temperatura durante 80 min. A conversão é monitorada tirando amostras e subsequente análise em HPLC. Uma segunda porção de uma mistura contendo cloreto de paládio (II) (0,103 g, solução em ácido clorídrico conc., ensaio de 20% de Pd, 0,194 mmol), trifenilfosfina (0,132 g, 0,504 mmol) e NMP (9,76 g) é então adicionado através do funil de gotejamento durante um período de 2 minutos e a mistura reacional foi agitada a 130 °C durante 40 min.
[0047] Quando a conversão está completa, é aplicado vácuo (20-40 mbar) e o solvente (38 g) é removido por destilação. O resíduo resultante é resfriado para 80 °C e adiciona-se água (30 g). Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura resultante é filtrada através de um papel de filtro e lavado com água (10 g). Aos filtrados combinados, adiciona-se ácido clorídrico (9,6 g, ensaio 32%, 0,084 mol) para ajustar o pH de 13,3 para 1,3.
[0048] A mistura resultante é extraída com tolueno (50 g). A fase orgânica é lavada com água (2 x 20 g) e evaporada até secar. O resíduo sólido resultante é recristalizado a partir de 1-pentanol (17 g) e os cristais resultantes são filtrados, lavados com 1-pentanol (4 g) e secos sob vácuo para produzir 2-(4-cloro-2,6-dimetil- fenil)propanodinitrila (ponto de fusão (p.f.) 145-147 °C). Exemplo 4: Preparação de ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)acético
Figure img0020
[0049] A um reator de 500 mL equipado com um termômetro, um agitador mecânico, uma cabeça de destilação com depósito de água e funil de gotejamento, adicionou-se água (100 g) e ácido sulfúrico concentrado (ensaio a 98%, 179 g, 1,79 mol).
[0050] A mistura é agitada e aquecida a 120-130 °C e uma solução de 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)propanodinitrila (92,8% ensaio, 91,5 g, 0,415 mol) em tolueno (1070 g) administrado durante mais de 2 horas. O solvente (azeótropo de tolueno/água) é removido por destilação e a água separada no depósito de água volta à mistura reacional. Depois de todo o solvente orgânico ter sido removido por destilação, a reação resultante é aquecida a 140 °C durante mais 4 horas. A conversão é monitorada tirando amostras e análise em HPLC.
[0051] Após a conversão completa, a reação é resfriada a 60°C e introduzida em água bem agitada (900 g). A mistura resultante, a suspensão, foi resfriada a 25 °C e filtrada. O bolo de filtração, o produto desejado, é lavado com água (2 x 220 g) e seco sob vácuo. É obtido ácido 2-(4- cloro-2,6-dimetil-fenil)acético em bruto, o qual é recristalizado a partir de tolueno (608 g), originando ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)acético (p.f. 187-189 °C). 1H-RMN (CDC13) δ(ppm): 2,2 (s), 6H; 3,6 (s), 2H; 7,0 (s), 2H.
Exemplo 5: Preparação de ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)acético
[0052] A um reator de 300 mL equipado com um termômetro, um agitador mecânico e condensador de ref1uxo, adicionou-se água (41 g) e ácido su1fúrico concentrado (ensaio a 98%, 72 g, 0,72 mo1). A mistura é agitada e depois aquecida a 140 °C.
[0053] Adiciona-se 2-(4-c1oro-2,6-dimeti1-feni1)- propanodinitri1a só1ido (98,4% de rendimento, 50 g, 0,24 mo1) durante um período de 70 minutos em 10 poções iguais, enquanto se mantem a temperatura de 140 °C. A mistura reaciona1 é agitada a 140 °C durante mais 2-3 horas e é contro1ada por amostragem e aná1ise por HPLC. Quando a conversão está comp1eta, a mistura resu1tante, uma suspensão, é resfriada até à temperatura ambiente. Água (100 g) é adicionada e a suspensão é fi1trada. O bo1o de fi1tração, o produto desejado, é 1avado com água (2 x 50g) e seco sob vácuo. O ácido 2-(4-c1oro-2,6-dimeti1- feni1)acético em bruto é obtido.

Claims (11)

1. Processo para a preparação de um composto de Fórmula (III):
Figure img0021
o processo caracterizado por compreender a reação de um composto de Fórmula (I) com um ácido na presença de água,
Figure img0022
em que o composto de Fórmula (I) é preparado por um processo compreendendo a reação do composto de Fórmula (II) com malononitrila na presença de uma base e um catalisador de paládio
Figure img0023
em que L é um grupo de saída.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o processo para preparar o composto de Fórmula (I) compreende as etapas (i) e (ii), em que: (i) a malononitrila reage com uma base para formar um ânion de malononitrila ([NCCHCN]-); e (ii) o composto de Fórmula (II) reagir com o ânion de malononitrila da etapa (i) na presença de catalisador de paládio para formar um composto de Fórmula (I).
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por L ser bromo.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a base ser um hidróxido de metal alcalino, preferencialmente hidróxido de sódio.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o catalisador de paládio ser preparado in situ a partir de compostos de paládio (II) ou paládio (0) por complexação com ligantes de fosfina.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o processo para preparar o composto de Fórmula (I) ser realizado na presença de um solvente aprótico dipolar, preferencialmente N-metil- 2-pirrolidona.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o processo para preparar o composto de Fórmula (I) ser realizado a 110 a 150°C.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por o ácido ser ácido sulfúrico.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por o processo para preparar o composto de Fórmula (III) ser adicionalmente realizado na presença de tolueno ou xileno.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por o processo para preparar o composto de Fórmula (III) ser realizado a 120 a 155°C.
11. Processo para a preparação de um composto de Fórmula (VIII):
Figure img0024
caracterizado por compreender (I) a preparação de um composto da Fórmula (I):
Figure img0025
compreendendo a reação do composto de Fórmula (II) com malononitrila na presença de uma base e um catalisador de paládio
Figure img0026
em que L é um grupo de saída; (II) reagir o composto de Fórmula (I) com um ácido na presença de água e opcionalmente um diluente adicional, para formar o composto de Fórmula (III),
Figure img0027
(iii) a preparação de um composto de Fórmula (IV)
Figure img0028
em que R2 é fenila ou fenila substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em C1- 4alquila, C1-4haloalquila, C1-4alcóxi, halogênio e nitro; compreendendo reagir o composto de Fórmula (III) com um composto de Fórmula (V),
Figure img0029
um composto de Fórmula (VI)
Figure img0030
e CH3-NH2; (iv) a preparação do composto de Fórmula (VII)
Figure img0031
compreendendo tratar um composto de Fórmula (IV) com uma base adequada em um solvente apropriado (ou diluente) e (v) a preparação do composto de Fórmula (VIII)
Figure img0032
compreendendo reagir o composto de Fórmula (VII) com CH3CH2OC(O)Cl, preferencialmente na presença de pelo menos um equivalente de uma base.
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