CN110891957A - 7,9-十二碳二烯基-1-乙酸酯异构体的新组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备烯醇磷酸酯异构体的混合物M1的方法，所述混合物M1不含(E,E)异构体并且包含至少98％的(E,Z)异构体，至少0.1％的(Z,Z)异构体和至少0.1％的(Z,E)异构体，所述方法包括将包含可检测量的(E,E)异构体的所述烯醇磷酸酯的异构体混合物与可水解的亲双烯体在有机溶剂中接触，然后将获得的介质碱水解和将形成的加合物消除，以获得不含(E,E)异构体的混合物M1。

Description

7,9-十二碳二烯基-1-乙酸酯异构体的新组合物及其制备 方法
发明目的：
本发明涉及7,9-十二碳二烯基-1-乙酸酯异构体的混合物，其7E，9Z是欧洲葡萄蛾，葡萄花翅小卷蛾(Lobesia Botrana)，鳞翅目葡萄树害虫的性激素。该组合物的特征在于其以(7E,9Z)异构体计的异构体纯度大于或等于98％，并且其包含0.1％的(7Z,9E)和(7Z,9Z)异构体中的至少一种，和小于1％的(7E,9E)异构体。极其富含葡萄蛾信息素的该组合物是由一个新的两步法获得的，产率至少为55％。
出于公共卫生和土壤农业潜力管理的原因，处理农作物对抗害虫的技术正朝着更有针对性和环境友好的作用方式发展。为此，使用性信息素来改变昆虫的行为具有优势，因为这些信息素在各种策略(例如诱捕和性混淆)中对于每种害虫都是特异性的，并且以非常低的剂量有效。
然而，这些技术的开发受到获得活性分子的成本的阻碍。实际上，这些分子通常具有许多可能的异构体，并且选择性合成技术通常很昂贵。
此外，使用信息素来对抗诸如葡萄蛾之类的昆虫的原理尤其在于例如通过大量的扩散器(参见，例如，BASF的RAK系统或Shin-Etsu Chemical的Isonet系统)将物种的雌性发出的信号嵌入在葡萄树中扩散的一团信息素中。保证这些扩散器功效的是每公顷活性异构体的剂量。然而，今天这些扩散器填充有仅包含75重量％的活性异构体的异构体混合物。这导致不必要的费用并且需要在田地中分散不必要量的化学产品。因此，从这个观点来看，重要的是能够制备尽可能浓缩于合适异构体(bon isomère)的异构体混合物。
最后，使用包含太多的通常不存在于花翅小卷蛾信息素中的异构体的混合物可能是有问题的。实际上，这些其他异构体可能是用于其他昆虫的信息素，这破坏了基于信息素的产品选择性的论点。
葡萄蛾性信息素的主要成分是(E,Z)-7,9-十二碳二烯基-1-乙酸酯。该分子带有两个双键，因此有四种可能的几何异构体，如下表所示：
表1：7,9-十二碳二烯基-1-乙酸酯的几何异构体
Figure BDA0002249141300000021
为有效应对该信息素合成带来的经济问题，应考虑以下事项：
-只有(E,Z)异构体有效。因此，关键是能够主要制备(E,Z)异构体。在所有这些异构体中，热力学上最稳定的异构体是(E,E)异构体。
-重要的是要注意：除(E,Z)以外的三种异构体已知不会妨碍信息素的吸引力(Ideses等人，Journal of Chemical Ecology,Vol.8,No.1,1982,p.195)。
-(E,E)异构体是最稳定的异构体，并且是所有已知合成中的主要非活性杂质。
同样，一定数量的农业害虫的其他信息素包含共轭二烯单元，因此本发明的方法可以应用于它们。可以列举以下分子，特别是：(E,Z)-2,4-癸二烯醛、(Z,E)-3,5-癸二烯基乙酸酯、乙基(E,Z)-2,4-癸二烯酸酯、甲基(E,Z)-2,4-癸二烯酸酯、(E,Z)-3,5-十二碳二烯基乙酸酯、(E,Z)-4,6,10-三甲基-2,4-十二碳二烯-7-酮、(E,Z)-5,7-十二碳二烯-1-醇、(E,Z)-5,7-十二碳二烯醛、(E,Z)-5,7-十二碳二烯基乙酸酯、(E,Z)-7,9-十二碳二烯-1-醇、(E,Z)-7,9-十二碳二烯醛、(E,Z)-7,9-十二碳二烯基乙酸酯、(E,Z)-8,10-十二碳二烯-1-醇、(E,Z)-8,10-十二碳二烯醛、(E,Z)-8,10-十二碳二烯基乙酸酯、(Z,E)-3,5-十二碳二烯基乙酸酯、(Z,E)-3,7,11-三甲基-2,4,10-十二碳三烯、(Z,E)-3,7,11-三甲基十二碳-2,4-二烯、(Z,E)-5,7-十二碳二烯-1-醇、(Z,E)-5,7-十二碳二烯醛、(Z,E)-5,7-十二碳二烯基乙酸酯、(Z,E)-5,7-十二碳二烯基丙酸酯、(Z,E)-7,9-十二碳二烯-1-醇、(Z,E)-7,9-十二碳二烯基乙酸酯、(Z,E)-8,10-十二碳二烯-1-醇、(Z,E)-8,10-十二碳二烯醛、(Z,E)-8,10-十二碳二烯基乙酸酯、(Z,Z)-5,7-十二碳二烯醛、(Z,Z)-5,7-十二碳二烯基乙酸酯、(Z,Z)-7,9-十二碳二烯-1-醇、(Z,Z)-7,9-十二碳二烯基乙酸酯、(Z,Z)-8,10-十二碳二烯-1-醇、(Z,Z)-8,10-十二碳二烯基乙酸酯、(E,Z)-10,12-十四碳二烯基乙酸酯、(E,Z)-3,5-十四碳二烯酸、(E,Z)-3,5-十四碳二烯基乙酸酯、(E,Z)-8,10-十四烯二烯醛、(E,Z)-8,10-十四碳二烯基乙酸酯、(E,Z)-9,11-十四碳二烯基乙酸酯、(Z,E)-10,12-十四碳二烯基乙酸酯、(Z,E)-3,5-十四碳二烯基乙酸酯、(Z,E)-8,10-十四碳二烯-1-醇、(Z,E)-8,10-十四碳二烯基乙酸酯、(Z,E)-9,11-十四碳二烯-1-醇、(Z,E)-9,11-十四碳二烯醛、(Z,E)-9,11-十四碳二烯基乙酸酯、(Z,Z)-10,12-十四碳二烯-1-醇、(Z,Z)-10,12-十四碳二烯基乙酸酯、(Z,Z)-3,5-十四碳二烯酸、(Z,Z)-8,10-十四碳二烯醛、(Z,Z)-9,11-十四碳二烯-1-醇、(Z,Z)-9,11-十四碳二烯醛、(Z,Z)-9,11-十四碳二烯基乙酸酯、(E,Z)-8,10-十五碳二烯-1-醇、(E,Z)-8,10-十五碳二烯基乙酸酯、(E,Z)-9,11-十五碳二烯醛、(Z,E)-8,10-十五碳二烯基乙酸酯、(Z,Z)-8,10-十五碳二烯基乙酸酯、(Z,Z)-9,11-十五碳二烯醛、(E,Z)-10,12-十六碳二烯-1-醇、(E,Z)-10,12-十六碳二烯醛、(E,Z)-10,12-十六碳二烯基乙酸酯、(E,Z)-11,13-十六碳二烯-1-醇、(E,Z)-11,13-十六碳二烯醛、(E,Z)-11,13-十六碳二烯基乙酸酯、(E,Z)-9,11-十六碳二烯醛、(E,Z)-9,11-十六碳二烯基乙酸酯、(Z,E)-10,12-十六碳二烯醛、(Z,E)-10,12-十六碳二烯基乙酸酯、(Z,Z)-8,10-十七碳二烯-1-醇。
专利申请WO2016001383描述了通式
Figure BDA0002249141300000031
的二烯化合物的新的两步合成途径，其使用通式2的二烷基或二芳基-己-1,3-二烯-1-基磷酸酯等中间体化合物。
Figure BDA0002249141300000032
其中R1和R’1独立地表示烷基或芳基。
因此，在(E,Z)-7,9-十二碳二烯基-1-乙酸酯合成的情况下，这种两步合成允许获得最终异构体混合物，其主要由(E,Z)异构体(通常在70％至80％)，第二种主要的(E,E)异构体(通常比例为20％至30％)，和比例低于1％的另外两种异构体组成。
本发明的一个目的是一种合成方法，其允许在第一步骤中简单地制备不含(E,E)异构体的化合物2的异构体混合物M1。然后，在第二步中，可以获得具有非常高含量的(E,Z)异构体和非常低含量的其他异构体的7,9-十二碳二烯基-1-乙酸酯异构体的组合物M2。典型地，M2以(E,Z)异构体计具有大于或等于98％的异构体纯度，并且包含至少0.1％的(Z,E)和(Z,Z)异构体且小于1％的(E,E)异构体。
现有技术状况：
从异构体纯度的观点来看，检查现有技术中提出的获得7,9-十二碳二烯基-1-乙酸酯的解决方案揭示了两类主要的提出的解决方案：
第一类集合了主要集中于实现高立体选择性(大于95％)的合成途径。通常，(E,Z)-7,9十二碳二烯基-1-乙酸酯信息素是在大量步骤后获得的，包括产生最终的、几乎纯的(E,Z)中间体以获得尽可能高的异构体纯度的步骤，其次要异构体是(E,E)异构体。在这些类型的合成中，不存在次要(Z,Z)和(Z,E)异构体。
在US 3954818中，作者描述了超过9步的合成，未指明产率，并且(E,Z)-7,9-十二碳二烯基-1-乙酸酯信息素纯度接近99％。然而，由于该方法的关键中间体是7-E-十二碳烯-9-炔醇，因此作者自然地获得了信息素的(E,Z)和(E,E)异构体的混合物。此外，需要注意的是，由于所使用的试剂(锂丝、丁基锂、二异戊基硼烷等)，该方法难以在工业上设想，并且由于步骤的数量从经济角度来看是不利的。
在US 3845108A中，方法由8个合成步骤组成，从第四步起的总收率为30％，最终纯度仅为70％。该方法的特征在于亚氨基膦酸酯中间体和使用工业上不可用的试剂(氧化汞)。最终化合物的色谱分析得出7,9-十二碳二烯基-1-乙酸酯的(E,Z)和(E,E)异构体的比例为9：1。
在FR 2341546A1中，发现9步合成，倒数第二步导致于-40℃重结晶后获得异构纯的(E,Z)7,9-十二碳二烯醇。最后一步之后，得到(E,Z)-7,9-十二碳二烯基-1-乙酸酯，其比例为92％，和异构体(E,E)-7,9-十二碳二烯基-1-乙酸酯，其含量为8％(气相色谱法分析)。
在第二类合成方法中，异构体纯度不是目的，异构体纯度的百分比通常相当低。
在EP 0241335中，作者描述了5个合成步骤的方法，总收率约为10％。信息素的异构体纯度至少为75％，因为9位双键的立体化学是由涉及丙基-三苯基鏻内鎓盐的维蒂希(Wittig)反应产生的，并导致该双键的顺/反比为75/25。因此，该合成的另一种异构体是(E,E)。这种昂贵的方法需要在压力下氢化的设备。此外，维蒂希反应产生大量消除昂贵的三苯基氧化膦。
专利US 4912253要求保护通过镁化合物(氯戊醇衍生物)和(E,Z)-2,4-庚二烯基乙酸酯之间的铜催化偶联来合成欧洲葡萄蛾信息素。然而，乙酸酯衍生物的制备是困难的，并且这种获取途径虽然收敛，但仍然很昂贵。得到(E,Z)-7,9-十二碳二烯基-1-乙酸酯异构体，纯度为92％，没有关于其他异构体比例的进一步说明。然而，作者解释在混合铜/锂催化剂存在下催化偶联反应期间发生了Z键的部分异构化，因此导致(E,E)异构体的存在。
在US7932410中，描述了形成与长脂肪链缀合的二烯的一般方法，其特征在于使用在α位具有双键的酯，例如1-戊烯-3-基异丁酸酯，其通过基于铜配合物的催化剂偶合于格氏(Grignard)试剂。该方法在工业上不适用于(E,Z)-7,9十二碳二烯基-1-乙酸酯的合成，因为该合成所必需的1,3-庚二烯-3-基异丁酸酯在工业上非常难以获取。此外，没有给出(E,Z)-7,9十二碳二烯基-1-乙酸酯的异构体纯度，其通过该方法的合成没有描述。其他合成导致非常平均的异构体纯度。
在Alexakis等人，Tetrahedron，vol.45,no.2,p.389,1989中，作者描述了在硅衍生物存在下利用环氧官能团的反应性的八步法。立体异构选择性非常高，以(E,Z)-7,9十二碳二烯基-1-乙酸酯异构体计约为96.5％。作者表明，7位的双键只能是反式，这意味着通过该合成途径只能得到(E,Z)和(E,E)异构体的混合物。
最后，纯化方法通常用于富集(E,Z)异构体中得到的混合物，特别是通过降低(E,E)异构体的比例。因此，经常引用用尿素的纯化，但不会导致非常大的(E,Z)纯度。
提出了另一种消除(E,E)异构体的技术，但在Cassani等人，Tet.Let.80,1980,p.3497中没有描述，它包括将异构体混合物在四氰基乙烯中反应，然后在色谱柱上进行分离。这种柱分离的需要使得该方法不适合工业化。
最后，最短的合成途径是WO2016001383中描述的途径，并且申请人发现了一种选择性地用于7,9-十二碳二烯基乙酸酯的合成方法的方式，特别是WO2016001383中描述的方法，以产生7,9-十二碳二烯基乙酸酯异构体的原始混合物M2，其特征在于其以(E,Z)异构体计的异构体纯度大于或等于98％，并且M2包含至少0.1％的(Z,E)和(Z,Z)异构体和小于1％的(E,E)异构体。
本发明的新方法包括将式1的烯醇磷酸酯与可水解的亲双烯体反应，并且令人惊讶地观察到仅(E,E)异构体反应产生加合物，该加合物在碱水解后变得可溶于水并且可以很容易地除去。关键中间体的这种纯化然后允许将该中间体反应，同时保持异构体比率。
根据申请人，可水解的亲双烯体是指亲双烯体(本领域技术人员已知的概念)，例如狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应的产物，其可以例如在pH≥8容易地被转化成可溶于水的盐。
在本发明的意义上并且如本领域技术人员所熟知的，亲双烯体是在狄尔斯-阿尔德反应的意义上的分子，其具有双键，所述双键被通过诱导或内消旋效应从所述双键中获得电子的基团取代。
通过诱导或内消旋效应从所述双键中获得电子的基团包括羧基、无水酯、氰基、硝基和磺酸基。
狄尔斯-阿尔德反应是有机化学中使用的化学反应，其中将烯烃(亲双烯体)加入到共轭二烯中以形成环己烯衍生物。在狄尔斯-阿尔德反应中，二烯的4π电子与包含2π电子的烯烃双键反应。因此，该反应称为环加成反应。阿尔德规则允许指定促进这些环加成进行的条件：在富含电子的二烯和电子不足的亲双烯体之间更容易进行反应。换言之，良好的二烯被作为电子供体的原子或原子团取代，而良好的亲双烯体被作为电子受体的原子或原子团取代。
当所述基团通过诱导或内消旋效应从所述双键获取电子时，还有可能在碱性条件下通过水的作用被转化为水溶性盐，亲双烯体将被称为可水解的亲双烯体。
可水解的亲双烯体包括马来酸、丙烯酸、甲基丙烯酸及其可水解的衍生物，例如它们的酯或酸酐。
酯包括甲基、乙基、正丙基或正丁基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、马来酸酯如马来酸二甲酯或马来酸二乙酯。
酸酐包括马来酸酐和其2位和3位取代的衍生物。
该新方法的另一个优点是，当实施最后步骤时，从烯醇磷酸酯与可水解亲双烯体的反应获得的异构体比率是保守的。其结果是，根据本发明的(E,Z)7,9-十二碳二烯基乙酸酯合成方法比先前描述的方法，特别是WO2016001383中描述的方法生产率更高。实际上，在前述发明中，烯醇磷酸酯包含20至25％的不希望的(E,E)异构体，其浪费地消耗了一部分格氏试剂。因此，在本发明中，第二步的生产率提高20％至25％。
方法描述：
本发明的第一个目的是一种制备式1的烯醇磷酸酯异构体的混合物M1的方法。
Figure BDA0002249141300000071
其中R1和R’1独立地表示烷基或芳基，
R2是包含1至8个碳原子的直链烷基，
R3、R4和R5独立地选自H和CH3，
所述混合物M1不含(E,E)异构体且包含至少98％的(E,Z)异构体，至少0.1％的(Z,Z)异构体和至少0.1％的(Z,E)异构体，所述方法包括以下步骤：
a)优选在有机溶剂S中，于温度T，将包含可检测量的(E,E)异构体的式1的烯醇磷酸酯异构体的混合物与可水解的亲双烯体D接触，和
b)将获得的介质碱性水解和将形成的加合物消除。
在一个特别的实施方案中，R1和R2独立地表示选自直链或支链的C1-C6烷基的烷基和选自苯基、苄基、均三甲苯基或甲苯基的芳基。直链或支链C1-C6烷基可选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。
包含可检测量的(E,E)异构体的烯醇磷酸酯异构体混合物可特别地如申请WO2016001383中所述是由(E)己-2-烯醛获得。
在本发明中，表述“可检测量”是指大于0.10重量％，或甚至大于0.2重量％的量，这构成了将杂质视为可忽略或不可忽略的监管药典标准。作为推论，不可检测的量对应于小于0.2重量％，或甚至小于0.1重量％的量。
本发明还涉及获得式3化合物的异构体的混合物M2的方法。
Figure BDA0002249141300000081
其中R2是包含1至8个碳原子的直链烷基，R3、R4和R5独立地选自H和CH3，R6代表直链或支链C1-C6烷基，其特征在于其以(E,Z)异构体计的异构体纯度大于或等于98％，并且其包含至少0.1％的(Z,E)和(Z,Z)异构体和小于1％的(E,E)异构体，所述方法包括根据权利要求1或2所述的步骤，并且还包括步骤c)：将步骤b)中得到的不含(E,E)异构体并且包含至少98％的(E,Z)异构体，至少0.1％的(Z,Z)异构体和至少0.1％的(Z,E)异构体的式1的烯醇磷酸酯异构体的混合物M1与式XMg-R6-OmgX化合物接触，其中每个X独立地代表卤原子，且R6代表直链或支链C1-C6烷基，然后将得到的混合物与酰化剂接触。
根据本发明的方法还可以包括步骤c)：将步骤b)中得到的不含(E,E)异构体并且包含至少98％的(E,Z)异构体，至少0.1％的(Z,Z)异构体和至少0.1％的(Z,E)异构体的式1的烯醇磷酸酯单体的混合物M1与式XMg-R6-OMgX化合物接触，其中每个X独立地代表卤原子，优选Br或Cl，特别是Cl，且R6代表任何基团，优选直链或支链C1-C6烷基，更优选直链C1-C6烷基，特别是己基，然后将得到的混合物与酰化剂接触。该步骤c)产生式3化合物的异构体混合物M2，其包含至少98％的(E,Z)异构体，至少0.1％的(Z,Z)异构体和至少0.1％的(Z,E)异构体。
Figure BDA0002249141300000091
R2、R3、R4、R5和R6具有如进一步解释的含义。
优选地，式1化合物是式2化合物。
Figure BDA0002249141300000092
其中R1和R’1独立地表示烷基或芳基。该烷基可以选自C1-C6直链或支链烷基，该芳基可以选自苯基、苄基、均三甲苯基或甲苯基。该直链或支链C1-C6烷基可选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。
优选地，温度T大于或等于60℃，优选大于或等于70℃，特别是等于70℃。
优选地，可水解的亲双烯体D选自马来酸、丙烯酸、甲基丙烯酸或其可水解的衍生物，例如它们的酯或酸酐。特别地，其是马来酸酐。优选地，可水解的亲双烯体D是亲水的。
在根据本发明的方法的步骤a)中添加的可水解亲双烯体D当量的数量N可以是适合于以最佳产率发生的反应的任何量。优选地，N介于0.25和10之间，特别是介于0.5和2之间。
优选地，有机溶剂S是在大气压下沸点大于70℃的有机溶剂，例如烷烃、芳族化合物或极性溶剂。优选地，S是甲基环己烷。
可以通过优选在冷却后，向步骤a)获得的溶液中加入碱性水溶液，并通过用非极性溶剂如烷烃、芳族溶剂或其混合物萃取以回收有机产物，来实施步骤b)。
优选地，酰化剂选自乙酰卤、乙酸酐和烷基乙酸酯如乙酸乙酯。
乙酰化是将官能乙酰基引入有机化合物中的反应。这是酰化的特殊情况。因此，其是将乙酰基(-CO-CH3)引入化合物中的方法，确切地说是通过乙酰基取代活性氢原子。因此，羟基的氢的乙酰化形成乙酰氧基：-O-CO-CH3，其因此是乙酸酯。
在一个特别的实施方案中，本发明的方法包括，在第一步中，以遵循WO2016001383中描述的且下面在式2的烯醇磷酸酯的情况下示出的方案的异构体的混合物的形式获得式1的烯醇磷酸酯化合物。
Figure BDA0002249141300000101
然后将得到的混合物用pH>8的水洗涤以除去盐、过量的氯磷酸盐和NMP(N-甲基吡咯烷酮)。
然后加入有机溶剂S，其沸点高于70℃，例如烷烃、芳族化合物或极性溶剂。这些溶剂包括庚烷、甲基环己烷、矿物油、甲苯、二甲苯(xylène)、二甲苯(diméthylbenzène)、甲基THF、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。然后加入N个当量(N在0.25和10之间，特别是0.5和2之间)可水解的亲双烯体D，例如马来酸、丙烯酸、甲基丙烯酸或它们的可水解衍生物，例如酯或酸酐，更特别地马来酸酐。优选地，可水解的亲双烯体D是马来酸酐。然后将混合物加热至温度T大于或等于60℃，直至(E,E)异构体消失。通过本领域技术人员已知的色谱技术监测反应。反应时间取决于亲双烯体当量的数量、其性质和反应所选择的温度。冷却后，加入碱性溶液，用非极性溶剂如烷烃或芳族溶剂萃取回收有机产物。在式2的烯醇磷酸酯的情况下，该纯化在下面方案中示出。
Figure BDA0002249141300000111
收集萃取的级分并在部分真空下浓缩。然后获得烯醇磷酸酯1的(E,Z)、(Z,E)和(Z,Z)异构体的混合物M1，其特征在于其以(E,Z)异构体计的异构体纯度大于或等于98％并且M1包含至少0.1％的(Z,E)异构体和至少0.1％的(Z,Z)异构体。二乙基-己-1,3-二烯-1-基磷酸酯异构体的这种混合物M1是本发明的另一个主题。
因此，本发明的第二主题是式1的烯醇磷酸酯异构体的混合物M1，其不含(E,E)异构体且包含至少98％的(E,Z)异构体，至少0.1％的(Z,Z)异构体和至少0.1％的(Z,E)异构体。
混合物“不含(E,E)异构体”是指混合物，其中(E,E)异构体不能通过本领域技术人员已知的标准分析技术检测，其允许区分不同的异构体。例如，分析技术可以是核磁共振(NMR)或气相色谱(GC)，优选GC。
通常，在本发明中，本领域技术人员可以通过任何合适的定量技术，特别是通过NMR、高效液相色谱(HPLC)或GC，特别是通过GC测定不同异构体的比例和异构体纯度。
然后，根据本发明的方法可以包括以下步骤：根据WO2016001383中描述的方案的步骤2将该异构体混合物转化，以通过简单蒸发挥发性化合物获得式3化合物的异构体混合物M2，特别是7,9-十二碳二烯基-1-乙酸酯，其特征在于其以(E,Z)异构体计的异构体纯度大于或等于98％，并且M2包含至少0.1％的(Z,E)和(Z,Z)异构体和小于1％的(E,E)异构体。混合物M2是本发明的另一个主题。
Figure BDA0002249141300000121
本发明的第三个主题是式3化合物的异构体的混合物M2，其中R2如下所述，所述混合物M2包含至少98％的(E,Z)异构体，至少0.1％的(Z,Z)异构体和至少0.1％的(Z,E)异构体。
提供一种获得混合物M2的方法也是本发明的目的，所述方法包括将不含(E,E)异构体并且包含至少98％的(E,Z)异构体，至少0.1％的(Z,Z)异构体和至少0.1％的(Z,E)异构体的式1的烯醇磷酸酯单体的混合物M1与式XMg-R6-OmgX化合物接触，其中每个X独立地代表卤原子，优选Br或Cl，特别是Cl，且R6代表直链或支链C1-C6烷基，优选直链C1-C6烷基，特别是己基，然后将得到的混合物与酰化剂接触。
优选地，酰化剂选自乙酰卤、乙酸酐和烷基乙酸酯如乙酸乙酯。
实施例：
原料和溶剂是商购自Sigma Aldrich的原料。
通过应用WO2016001383中描述的方法合成烯醇磷酸酯(二乙基-己-1,3-二烯基磷酸酯)。
格氏试剂由6-氯-己-1-醇、正丁基氯化镁和镁制备。
分析方法包括在配备有FID检测器的HP 5890Series II设备上进行的气相色谱(GC)分析。色谱柱是Innowax 30m，0.25mm，0.25μm色谱柱，载气为氦气，压力为11psi。
热炉遵循以下温度曲线：T0＝150℃，初始时间10分钟，梯度20°/分钟；最终温度：200℃，持续时间7分钟。
进样器温度为250℃，检测器温度为300℃。
注射的体积为1μl。样品的浓度为乙酸乙酯(AcOEt)中4g/L。
反应在20L反应器中进行，机械搅拌(400rpm)，配有温度计和氮气入口。需要时用低温恒温器冷却系统。
实施例1(非本发明)：通过用尿素处理来改善7,9-十二碳二烯基乙酸酯异构体的混合物的异构体纯度。
向20L玻璃反应器中加入2.94kg(8.92当量)尿素和11.8L(5.9体积)甲醇，然后开始搅拌，同时保持温度在55±5℃直至固体完全溶解。
加入2065g(1当量)7,9-十二碳二烯基乙酸酯异构体的混合物，使得反应器的内部温度不低于40℃。将温度保持于40±5℃持续1小时，然后在3小时内降至20±5℃。在该冷却过程中开始结晶。然后将反应混合物于20±5℃搅拌超过12小时，然后以5℃/小时降低温度，直至获得5℃的温度，在此温度保持2.5小时，同时继续搅拌。
然后通过真空过滤反应混合物来除去固体。然后将产物用甲醇(500ml)洗涤并通过真空过滤浓缩，然后在搅拌下用水(2体积)和MTBE(1.15体积)的混合物洗涤。相分离后，除去水相，浓缩有机相。得到1334g新的7,9-十二碳二烯基乙酸酯异构体的混合物，产率为65％。
在将2065g信息素异构体混合物首次包含在尿素中，得到1334g富集的信息素后，在1L反应器中进行第二次包含在尿素中，使用100g富集的批次(与前面描述的相同的方案，同时保持反应试剂的比例)。然后用62.6g双次富集的信息素异构体混合物以相同的方案进行第三次包含。
通过气相色谱法表征在一次、两次或三次尿素包含之后的产物的异构体纯度，并且得到下表中的结果。
Figure BDA0002249141300000131
Figure BDA0002249141300000141
观察到这种用尿素的处理是耗时且繁琐的，并且即使通过用尿素连续几次纯化也不能达到非常高的纯度。因此，在依照前述方案用尿素连续三次处理之后，达到上限，具有约5％的(E,E)异构体，此外，一部分信息素被降解。
实施例2(非本发明)：通过可水解亲双烯体的直接作用来改善7,9-十二碳二烯基乙酸酯异构体的混合物的异构体纯度
向250mL四颈烧瓶中加入10g 7,9-十二碳二烯基乙酸酯异构体的混合物(44.6mmol)(下表中给出的异构体纯度)，40ml甲基环己烷和4.37g马来酸酐(可水解的亲双烯体D)(44.6mmol；1.0当量)。
将反应混合物于T＝70℃加热3小时，然后冷却至30℃，并加入饱和NaHCO3(1.14M，50ml)。
搅拌30分钟后，用庚烷(2×20ml)萃取水相，用饱和NaCl水溶液(5.92M，20ml)洗涤，然后用水(20mL)洗涤，并真空浓缩。
获得7.5g纯化的异构体组合物的信息素混合物：
Figure BDA0002249141300000142
这个非本发明的实施例说明了两个事实：
1)狄尔斯-阿尔德反应不会导致(E,E)异构体的完全消除。
2)该步骤的质量收率为75％，这意味着先前昂贵的步骤(烯醇磷酸酯与镁化合物的偶联反应)使其实际生产率降低了25％。
实施例3：通过本发明的方法来改善二乙基-己-1,3-二烯-1-基磷酸酯异构体的混合物的异构体纯度，得到混合物M1
通过依照专利WO2016001383中描述的方法由反式-己烯-1-醛获得二乙基-己-1,3-二烯基磷酸酯异构体的混合物。
向20L反应器中加入2085g这种二乙基-己-1,3-二烯基磷酸酯(8.90mol)的粗混合物(下表中给出的异构体纯度)，8.34L甲基环己烷和523.0g马来酸酐(5.33mol，或0.6当量)。
将反应混合物于T＝70℃加热3小时，然后冷却至10℃，并加入氢氧化钠水溶液(3M，4.17L)。
搅拌30分钟后，用庚烷(2×3.13L)萃取水相，用饱和NaCl水溶液(10％w/w；1×2.09L)洗涤并真空浓缩。
获得1566g的异构体组合物的二乙基-己-1,3-二烯基磷酸酯的混合物M1：
Figure BDA0002249141300000151
实施例4：由纯化的二乙基-己-1,3-二烯-1-基磷酸酯异构体的混合物获得信息素混合物M2。
应用WO2016001383A1中描述的方法，由实施例3的烯醇磷酸酯混合物M1获得信息素混合物M2。
在氮气下将以下试剂引入四颈反应器中：格氏醇化物试剂，由67.1g 6-氯-己-1-醇(491.7mmol)，474ml THF和镁(983.5mmol)制备。
然后将混合物冷却至5℃，然后加入乙酰丙酮铁(III)催化剂(158mg，0.1％mol)。在20分钟内向该黑色混合物中加入97.5g前面的混合物M1(416.3mmol)，同时保持温度低于5℃。
于25℃搅拌2小时后，将混合物冷却至-5℃并在20分钟内滴加85mL乙酸酐。于室温搅拌1小时后，将反应混合物用HCl水溶液(1N，680ml)酸化。将水相用甲基叔丁基醚(3×120ml)萃取三次。将三次有机相合并，然后用水洗涤并在真空下浓缩。
然后获得7,9-十二碳二烯基乙酸酯混合物M2(m＝65.7g)。纯化的烯醇磷酸酯的初始总收率为70％(质量纯度＝95％；异构体纯度＝98％)
Figure BDA0002249141300000161

Claims (11)

1.一种式1的烯醇磷酸酯异构体的混合物M1的制备方法，
Figure FDA0002249141290000011
其中R1和R’1独立地表示包含1至6个碳原子的烷基或芳基，R2是包含1至8个碳原子的直链烷基，R3、R4和R5独立地选自H和CH3，所述混合物M1不含(E,E)异构体并且包含至少98％的(E,Z)异构体，至少0.1％的(Z,Z)异构体和至少0.1％的(Z,E)异构体，所述方法包括以下步骤：
a)优选在有机溶剂S中，于温度T，将包含可检测量的(E,E)异构体的式1的烯醇磷酸酯异构体的混合物与可水解的亲双烯体D接触，和
b)将获得的介质碱性水解和将形成的加合物消除以获得混合物M1。
2.根据权利要求1所述的方法，其中包含可检测量的(E,E)异构体的烯醇磷酸酯异构体混合物是由(E)己-2-烯醛获得的。
3.一种获得式3化合物的异构体混合物M2的方法，
Figure FDA0002249141290000012
其中R2是包含1至8个碳原子的直链烷基，R3、R4和R5独立地选自H和CH3，R6代表直链或支链C1-C6烷基，其特征在于其以(E,Z)异构体计的异构体纯度大于或等于98％，并且其包含至少0.1％的(Z,E)和(Z,Z)异构体和小于1％的(E,E)异构体，所述方法包括根据权利要求1或2所述的步骤，并且还包括步骤c)：将步骤b)中得到的不含(E,E)异构体并且包含至少98％的异构体(E,Z)，至少0.1％的(Z,Z)异构体和至少0.1％的(Z,E)异构体的式1的烯醇磷酸酯异构体的混合物M1与式XMg-R6-OmgX化合物接触，其中每个X独立地代表卤原子，且R6代表直链或支链C1-C6烷基，然后将得到的混合物与酰化剂接触。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中式1的烯醇磷酸酯是式2化合物，
Figure FDA0002249141290000021
R1和R’1具有与权利要求1中相同的含义。
5.根据权利要求1至4中任一项的所述方法，其中温度T等于70℃。
6.根据权利要求1至5中任一项的所述方法，其中可水解的亲双烯体D是马来酸酐。
7.根据权利要求1至6中任一项的所述方法，其中有机溶剂S是甲基环己烷。
8.如权利要求1所定义的式1的(E,Z)、(Z,E)和(Z,Z)烯醇磷酸酯异构体的混合物M1，其特征在于其以(E,Z)异构体计的异构体纯度大于或等于98％，并且其包含至少0.1％的(Z,E)和(Z,Z)异构体。
9.根据权利要求8所述的混合物M1，其中式1的烯醇磷酸酯是二乙基-己-1,3-二烯-1-基磷酸酯。
10.式3化合物的异构体混合物M2，
Figure FDA0002249141290000022
其中R2是包含1至8个碳原子的直链烷基，R3、R4和R5独立地选自H和CH3，R6代表直链或支链C1-C6烷基，其特征在于其以(E,Z)异构体计的异构体纯度大于或等于98％，并且其包含至少0.1％的(Z,E)和(Z,Z)异构体和小于1％的(E,E)异构体。
11.根据权利要求10所述的混合物M2，其中式3化合物是7,9-十二碳二烯基乙酸酯。
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