ES2318571T3 - Proceso de ciclopropanacion. - Google Patents

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Abstract

Proceso para la ciclopropanación de un alqueno sustituido, que comprende la reacción del alqueno con un carbenoide, generado a partir de dibromometano y un compuesto de tri-(C2-C8) alquil aluminio en presencia de una cantidad catalítica de un compuesto metálico seleccionado del grupo que consiste en ácidos de Lewis diferentes de los compuestos de tri(C2-C8) alquil aluminio, metalocenos y complejos de metal carbonilo.

Description

Proceso de ciclopropanación.
La presente invención se refiere a un proceso de preparación de compuestos ciclopropanados.
Una reacción de ciclopropanación habitual es la reacción de Simmons-Smith (véase Simmons, H.E.; Caims, T. L.; Vladuchick, S.A.; Hoiness, C.M. Org. React. (N.Y.) 1973, 20, 1-131), que utiliza diyodometano y Zn(Cu). La reacción tiene lugar a través de la formación de un carbenoide, es decir, un producto intermedio del tipo M-CH_{2}-X (M = metal, X = haluro), que se genera y consume durante una reacción de ciclopropanación. Se han introducido modificaciones de esta reacción por Furukawa (Furukawa, J.; Kawabata, N.; Nichimuera, J. Tetrahedron 1968, 24, 53-58) y, posteriormente, Friedrich et al., que sustituyeron diyodometano por dibromometano.
Este último precursor de carbenoide no solamente es menos caro, sino que también evita el yodo indeseable y los residuos de yodo. Sin embargo, la utilización de dibromometano tiene la desventaja de que es menos reactivo que el diyodometano en esta reacción. A efectos de activar la pareja zinc-cobre para la formación de carbenoide, es necesario utilizar ultrasonido (Friedrich, E.C.; Domeck, J. M.; Pong, R. Y. J. Org. Chem. 1985, 50, 4640-4642) o aditivos, tales como haluros de cobre y haluros de acetilo (Friedrich, E. C.; Niyati-Shirkhodaee, F. J. Org. Chem. 1991, 56, 2202-2205). Un ejemplo de un compuesto cuya preparación utiliza el último método es
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una molécula que se ha comercializado de manera satisfactoria como un componente de fragancia (véase EP 0 801 049). Sin embargo, una desventaja adicional de este método es la generación de residuos de base zinc y cobre no ecológicos.
Una posibilidad teórica de sortear estas desventajas es la combinación de dibromometano y un compuesto de trialquil aluminio. Sin embargo, hasta la fecha ésta no se ha considerado como una opción viable. Por ejemplo, en su artículo en J. Org. Chem. 1991, 56, 2202-2205, Friedrich afirma que "... la utilización de CH_{2}Br_{2} se examinó únicamente (para la ciclopropanación) cuando se utilizó el procedimiento con Zn/Cu, ya que con ZnEt_{2} o AlEt_{3} no se ha descrito que reaccione el dibromometano". La posibilidad teórica se mencionó en EP 0 801 049, pero no se proporciona la descripción de cómo conseguirlo.
Se ha observado ahora que es posible utilizar dibromometano y un compuesto de trialquil aluminio de manera eficaz en una reacción de ciclopropanación, si ciertos compuestos metálicos se añaden en cantidades catalíticas.
Por tanto, la presente invención da a conocer un proceso para la ciclopropanación de un alqueno sustituido, que comprende la reacción del alqueno con un carbenoide, generado a partir de dibromometano y un compuesto de tri-(C_{2}-C_{8}) alquil aluminio en presencia de una cantidad catalítica de un compuesto metálico seleccionado del grupo que consiste en ácidos de Lewis diferentes de los compuestos de tri(C_{2}-C_{8}) alquil aluminio, metalocenos y complejos de metal carbonilo.
Por "cantidad catalítica" se entiende una cantidad de menos de un equivalente molar de compuesto metálico con más de un equivalente molar de reactivo con el resultado de que se obtiene más de un equivalente molar de producto.
Este método no sólo proporciona buenos rendimientos del producto, sino que también está libre de la generación de residuos que contienen zinc y cobre. La ventaja adquirida mediante los compuestos metálicos es que aumenta la velocidad de reacción de la reacción de ciclopropanación, permitiendo de este modo el uso de menos dibromometano y trialquil aluminio, así como temperaturas de reacción significativamente reducidas.
Los grupos alquilo C_{2}-C_{8} pueden incluir alcanos, alcanos sustituidos, cicloalcanos y cicloalcanos sustituidos. El compuesto de (C_{2}-C_{8}) alquil aluminio es preferiblemente triisobutil aluminio (TIBA).
El método es aplicable a alquenos ricos en electrones. Entre los ejemplos de dichos alquenos se incluyen alquenos monosustituidos, disustituidos, trisustituidos o tetrasustituidos. Los sustituyentes se pueden seleccionar entre grupos alquilo y arilo saturados e insaturados, que a su vez pueden estar sustituidos con grupos funcionales, tales como (pero sin limitación) ácidos, ésteres, alcoholes, éteres, alcoholes alílicos, éteres alílicos, aminas, aminas alílicas, iminas, alquenos, aldehídos, ciclopropanos y cetonas. Los alquenos con los que trabaja especialmente bien la presente invención son alquenos que transportan, como mínimo, tres sustituyentes que incluyen alquenos incorporados en estructuras anulares con tamaños de anillo de 3 a 20 átomos de carbono o heteroátomos, cuyos anillos pueden estar a su vez sustituidos, por ejemplo, con los mismos sustituyentes tal y como se ha descrito anteriormente en la presente invención.
Entre los ejemplos de alquenos que experimentan la reacción de ciclopropanación de la presente invención, incluyendo combinaciones de alquenos reactivos y alquenos no reactivos en la misma molécula, se incluyen aquellas con las siguientes estructuras:
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Los alquenos también pueden incluir en la misma molécula grupos alqueno que no son ricos en electrones o alquenos que contienen grupos funcionales en su posición alílica, que experimentan la formación de complejos con el compuesto de alquil aluminio, por ejemplo,
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protegiendo así estéricamente estos alquenos contra la ciclopropanación. Ejemplos de estos alquenos no reactivos son alcoholes alílicos, aminas alílicas, así como alquenos deficientes de electrones, tales como compuestos de carbonilo conjugados, nitrilos conjugados, iminas conjugadas y oximas conjugadas. Si estos alquenos no reactivos se combinan en la misma molécula con alquenos reactivos ricos en electrones, sólo estos últimos experimentarán la ciclopropanación con una quimioselectividad elevada.
Los compuestos metálicos cuya presencia es esencial para la puesta en práctica de la invención se seleccionan del grupo que consiste en metalocenos, complejos de metal carbonilo y ácidos de Lewis diferentes de compuestos de tri-(C_{2} a C_{8}) alquil aluminio. Se pueden utilizar uno o más de estos compuestos metálicos. Aunque los compuestos de tri-(C_{2} a C_{8}) alquil aluminio son de por sí ácidos de Lewis débiles, se ha observado que ellos solos no proporcionan las ventajas de la presente invención, y cuando se desean los ácidos de Lewis como compuestos metálicos, se deben añadir ácidos de Lewis diferentes de estos compuestos tri-(C_{2} a C_{8}) alquil aluminio.
El aumento de la velocidad provocado por la utilización de estos compuestos metálicos varía de ligero a muy significativo. Entre los ejemplos de ácidos de Lewis eficaces se incluyen FeCl_{2} y FeCl_{3}, que se utilizan preferentemente a una concentración de 0,01-30%, preferentemente 1-10% con respecto al alqueno a ciclopropanar (el material de partida). Ejemplos de metalocenos eficaces son aquellos con, como mínimo, un ligando ciclopentadienilo, por ejemplo, tricloruro de ciclopentadieniltitanio CpTiCl_{3} o el dímero ciclopentadienil hierro dicarbonilo [CpFe(CO)_{2}]_{2}, que se utilizan a las concentraciones descritas anteriormente en la presente invención. Un ejemplo de un complejo de metal carbonilo es el pentacarbonilo de hierro Fe(CO)_{5}. La adición tiene la ventaja de permitir que la reacción se lleve a cabo en menos dibromometano, habitualmente 20 equivalentes molares en lugar de 30 eq., y a temperaturas inferiores, incrementando de este modo el margen de seguridad, ya que por encima de 85ºC es posible una descomposición exotérmica de la masa de reacción. Por ejemplo, con FeCl_{3}, esta reacción se desarrolla tal como se indica a continuación:
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En una realización preferente, se recupera el exceso de dibromometano. Aunque no es esencial para llevar a cabo la invención, dicha recuperación reduce los costes y hace que el proceso sea más industrialmente viable. La recuperación se lleva a cabo mediante las etapas de:
(i) añadir la mezcla de reacción a una base acuosa a una temperatura de -10º a 0ºC;
(ii) calentar lentamente la mezcla de dos fases resultante hasta temperatura ambiente;
(iii) separar las fases;
(iv) añadir isopropanol a la fase orgánica; y
(v) secar azeotrópicamente y evaporar el dibromometano a presión reducida.
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En un ejemplo habitual, utilizando el TIBA preferente, la recuperación se puede conseguir mediante las siguientes etapas:
(i) La mezcla de reacción se añade a la base acuosa (preferentemente NaOH al 25%) a una temperatura de -10º a 0ºC. El isobutano se separa del reactivo de isobutil aluminio y permanece licuado en el recipiente diana.
(ii) La mezcla de dos fases resultante se agita lentamente y se calienta hasta temperatura ambiente. Esto provoca la liberación de isobutano gaseoso, el cual se recoge en un dispositivo de enfriamiento;
(iii) después de la separación de fases y la adición de isopropanol a la fase orgánica, la fase orgánica se seca azeotrópicamente y el dibromometano en exceso se evapora a presión reducida y finalmente se purifica por destilación.
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El proceso descrito en la presente invención permite la ciclopropanación de olefinas ricas en electrones de una manera económica y eficiente. La preocupación medioambiental de los residuos que contienen aluminio y hierro es relativamente baja, el disolvente dibromometano se puede reciclar y el isobutano recogido se puede utilizar para otros objetivos o se puede quemar.
El proceso tiene muchas utilizaciones, incluyendo la fabricación relativamente fácil y económica de ingredientes de aroma y fragancia.
A continuación se describirá la invención haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1 Ciclopropanación de Camfolen alcohol: trans-2-(1,2,2-trimetil-biciclo[3.1.0]-3-hexil)-etanol 
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Se trata camfolen alcohol (EP 0 116 903) (8 g, 50 mmol) en dibromometano (72 ml) bajo enfriamiento (10º-20ºC) con TIBA puro (6,5 ml, 25 mmol) mediante una jeringa. Después de 15 minutos agitando, se añade FeCl_{3} anhidro (0,5 g, 3 mmol) seguido de TIBA puro (39 ml, 0,15 mol). La mezcla se agita durante 3 horas a 25ºC, a continuación se enfría hasta -10º-0ºC y se bombea a través de una aguja doble sobre NaOH al 25% a -10º-0ºC. Bajo agitación la mezcla bifásica se calienta lentamente hasta temperatura ambiente. Las fases se separaran. La fase orgánica se lava con ácido oxálico al 4%, a continuación con NaHCO_{3} concentrado hasta pH \sim 8, se seca sobre MgSO_{4} y se filtra. Después de la evaporación de los disolventes bajo presión reducida, el residuo oleoso se purifica mediante destilación "bulb-to-bulb" (p.e. 108ºC/0,1 Torr), produciendo 7,3 g (85%) de un aceite incoloro. Olor: camforáceo, oleoso. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 3.65 (ddd, 1 H), 3.5 (ddd, 1 H), 1.7 (dd, 1 H), 1.6 (m, 1 H), 1.4 (m, 1 H), 1.3 (m, 1 H), 1.2 (m, 1 H), 1.05 (s, 3 H), 1.0 (m, 1 H), 0.89 (s, 1 H), 0.78 (s, 1 H), 0.45 (dd, 1 H), 0.02 (dd, 1 H) ppm. ^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 62.6 (t), 41.4 (s), 40.6 (d), 33.4 (t), 32.3 (t), 31.2 (s), 22.8 (d), 22.7 (q), 19.8 (q), 17.4 (q), 13.9 (t) ppm. Configuración relativa determinada mediante HSQC, COSYDQF, HMBC, NOESY. GC/MS: 168 (1%,
[M]^{+}), 153 (60%, [M - CH3]^{+}), 109 (90%), 81 (80%), 55 (83%), 41 (100%). IR (película): 3325 (m), 2951 (s), 2868 (m), 1464 (m), 1451 (m), 1363 (m), 1056 (m), 1034 (m).
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Ejemplo 2 trans-[1-metil-2-(1,2,2,5-tetrametil-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)-ciclopropil]metanol 
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(i) Preparación del precursor: trans-[1-metil-2-(2,2,3,4-tetrametil-ciclopent-3-enilmetil)-ciclopropil]metanol 
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Se agitan durante 4 horas a 25ºC trans-[1-metil-2-(2,2,3-trimetil-ciclopent-3-enilmetil)-ciclopropil]-metanol (dr = 1:1) (Bajgrowicz, J. A.; Frank, I.; Frater, G.; Hennig, M., Helv. Chim. Acta 1998, 81, 1349-1358) (10 g, 48 mmol), dihidropirano (4,3 g, 51 mmol) y unas gotas de HCl concentrado (50 mg). Después de la adición de metil tert-butil éter la fase orgánica se lava con NaHCO_{3} concentrado y NaCl concentrado hasta pH = 7. El secado sobre MgSO_{4}, la filtración y la evaporación producen 14 g (93%) del THP-éter crudo como un aceite (4 isómeros, 93% de pureza y M = 292 según GC/MS), que se somete a la siguiente etapa de epoxidación sin purificación adicional.
El THP-éter crudo obtenido de este modo (11,7 g, 40 mmol) se disuelve en diclorometano (20 ml). Después de la adición de Na_{2}CO_{3} sin agua (5,9 g, 56 mmol), la mezcla se calienta hasta 42ºc, momento en el que se añade ácido perácetico al 40% (10 ml, 56 mmol) durante 2 horas. La reacción se agita durante otra hora a esta temperatura. Se añade agua (50 ml) con precaución y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con NaOH al 10% y agua hasta pH = 7. El secado sobre MgSO_{4}, la filtración y la evaporación producen 12,3 g (87%) del epóxido protegido con THP crudo como un aceite (4 isómeros, 87% de pureza y M = 308 según GC/MS), el cual se somete sin purificación adicional a la siguiente etapa de adición/eliminación de Grignard.
El epóxido protegido con THP obtenido de este modo (8,6 g, 28 mmol) se trata con cloruro de metil magnesio 3M en tetrahidrofurano (94 ml, 0,28 mol). Después de 3 días a 70ºC, la solución se vierte sobre NH_{4}Cl a 0ºC. La extracción con metil tert-butil éter y el lavado de la fase orgánica con agua hasta pH = 7, el secado sobre MgSO_{4}, la filtración y evaporación producen 10 g de un aceite naranja, el cual se trata con metanol (10 g) y ácido para-toluenosulfónico (0,1 g). Después de 16 horas a 25ºC, se evapora el metanol, se añaden NaHCO_{3} concentrado y metil tert-butil éter y se separan las fases. El secado sobre MgSO_{4}, la filtración y evaporación de la fase orgánica producen 7 g de un aceite naranja, el cual se purifica mediante cromatografía súbita ("flash") (hexano/metil tert-butil éter) sobre gel de sílice produciendo después de la evaporación de los disolventes y la destilación de Kugelrohr 1,9 g (31%) de trans-[1-metil-2-(2,2,3,4-tetrametil-ciclopent-3-enilmetil)-ciclopropil]metanol como un aceite incoloro (dr = 1:1, 84% de pureza por GC). Olor: Sándalo, sustantivo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 3.35 (2 H), 2.3 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.6 (s, 3 H), 1.5 (s, 3 H), 1.5-1.2 (5 H), 1.15 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.7 (d, 3 H), 0.65 (m, 1 H), 0.5 (m, 1 H), 0 (2 m, 1 H) ppm. ^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 139.04 y 139.03 (2 s), 128.6 y 128.5 (2 s), 72.7 y 72.6 (2 t), 49.7 y 49.3 (2 d), 48.0 y 47.8 (2 s), 41.62 y 41.59 (2 t), 29.1 y 28.6 (2 t), 26.2 y 26.1 (2 q), 22.7 y 21.8 (2 s), 21.3 y 21.0 (2 d), 19.7 y 19.6 (2 q), 17.0 y 16.5 (2 t), 15.7 (q), 15.1 (q), 14.2 (q), 9.45 y 9.43 (2 q). GC/MS: 222 3%, [M]^{+}), 150 (22), 135 (35%), 121 (55%), 107 (100%). IR (película): 3327 (m), 2951 (s), 2851 (s), 2915 (m), 2861 (m), 1445 (m), 1382 (m), 1359 (m), 1027 (s), 881 (w).
\newpage
(ii) Reacción de ciclopropanación: Preparación de trans-[1-metil-2-(1,2,2,5-tetrametil-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)-ciclopropil]metanol
8
Se prepara tal como se describe en el ejemplo 1 a partir de trans-[1-metil-2-(2,2,3,4-tetrametil-ciclopent-3-enilmetil)-ciclopropil]metanol (0,5 g, 2,2 mmol), dibromometano (3 ml, 45 mmol), TIBA (1ml, 8 mmol) y FeCl_{3} (22 mg, 0,13 mmol) produciendo después de una destilación "bulb-to-bulb" (p.e. 128ºC/0,2 Torr) 0,46 g (85%) de un aceite incoloro (dr = 1:1, 91% de pureza por GC). Olor. Sándalo, sustantivo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 3.3 (m, 2 H), 1.9 (m, 1 H), 1.5 (s, 1 H, OH), 1.3-1.1 (3 H), 1.1 (2 s, 3 H), 1.0 (s, 1H), 0.95 (s, 1 H), 0.89 (s, 1 H), 1.0-0.8 (2 H), 0.75 (d, 3 H), 0.6-0.4 (3 H), 0.0 y -0.1 (2 t, 1 H), -0.3 (d, 1 H) ppm. ^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 72.7 y 72.6 (2 t), 44.8 y 44.4 (2 d), 42.6 y 42.5 (2 s), 39.94 y 39.89 (2 t), 34.9 y 34.8 (2 s), 29.4 y 28.8 (2 t), 26.2 y 26.1 (2 s), 23.1 y 23.0 (2 q), 22.8 y 21.9 (2 s), 21.6 y 21.2 (2 d), 19.8 y 19.7 (2 t), 19.6 y 19.5 (2 q), 18.4 (2 q), 17.1 y 16.5 (2 t), 15.7 y 15.1 (2 q), 14.02 y 14.01 (2 q) ppm. GC/MS: 236 (0.2%, [M]^{+}), 218 (1%), 203 (5%), 175 (5%), 164 (15%), 149 (30%), 135 (85%), 121 (80%), 107 (60%), 95 (80%), 82 (80%), 55 (85%), 41 (100%). IR (película): 3323 (m), 3064 (w), 2866 (s), 1452 (s), 1381 (m), 1362 (m), 1028 (s), 1012 (s), 880 (w).
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Ejemplo 3 Ciclopropanación distal selectiva de Nor-Radjanol: trans-2-metil-4-(1,2,2-trimetil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-2-buten-1-ol
9
A Nor-Radjanol (Bajgrowicz, J. A.; Frank, I.; Frater, G.; Hennig, M., Helv. Chim. Acta 1998, 81, 1349-1358) (194 g, 1 mol) en dibromometano (1,41, 20 mol), se añade TIBA puro (100 g, 0,5 mol) bajo enfriamiento (10º-20ºC) mediante una aguja doble. Después de 15 minutos, se añade FeCl_{3} anhidro (22 mg, 0,13 mmol) de una vez seguido a continuación por TIBA (620 g, 3,1 mol) a través de una aguja doble. La mezcla se agita durante 4,5 horas a 25ºC, a continuación se enfría hasta -10º-0ºC y se bombea a través de una aguja doble sobre NaOH al 25% enfriado (-10º-0ºC). Bajo agitación (Precaución!), la mezcla bifásica se calienta lentamente hasta temperatura ambiente. El isobutano que se produce se recoge en una cámara de enfriamiento a -78ºC. Las fases se separan. La fase orgánica se lava con ácido oxálico al 4%, a continuación con NaHCO_{3} concentrado hasta pH \sim 8. Se añade isopropanol (110 g, 1,8 mol) a la fase orgánica y el agua se elimina azeotrópicamente a presión reducida. A continuación, el resto de dibromometano sin agua se extrae a presión reducida, seguido a continuación por la destilación del residuo (p.e. 160ºC/0,1 Torr) produciendo 190 g(93%) de un aceite incoloro (86% de pureza por GC, 2% Nor-Radjanol, 7% de subproducto bis-ciclopropanado), cuyos datos analíticos (RMN, MS, IR, olor) concuerdan con los descritos en la literatura (Bajgrowicz, J. A.; Frank, I.; Frater, G.; Hennig, M., Helv. Chim. Acta 1998, 81, 1349-1358).
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Ejemplo 4
Éste es un ejemplo comparativo que no utiliza compuesto metálico.
trans-2-metil-4-(1,2,2-trimetil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-2-buten-1-ol a partir de Nor-Radjaldehído a través de la reducción con DIBAH sin disolvente.
10
A Nor-Radjaldehído (US 4.052.341) (192 g, 1 mol) se añade a 0ºC y con agitación, DIBAH puro (179 ml, 1 mol) a través de una aguja doble. La solución se agita durante 30 minutos a 25ºC. Se añade dibromometano (2,11, 30 mol) y la solución se calienta hasta 60ºC, momento en el que se añade TIBA puro (595 g, 3 mol) durante 2 horas a través de un aguja doble. La temperatura de reacción se mantiene mediante un enfriamiento externo ligero a 65-75ºC durante otras 2-4 horas, hasta que se detecta la conversión completa mediante GC. La preparación ("work-up"), tal como se describe en el ejemplo 3, producen 227 g (>91%) de producto crudo como un aceite ligeramente amarillo, cuyos datos analíticos (RMN, MS, IR, olor) concuerdan con los descritos en la literatura (Bajgrowicz, J. A.; Frank, I.; Frater, G.; Hennig, M., Helv. Chim. Acta 1998, 81, 1349-1358).
En comparación con el Ejemplo 1, se puede observar que, sin FeCl_{3}, se necesitan más TIBA y dibromometano y que es necesaria una temperatura de reacción más elevada. La utilización de FeCl_{3} permite un proceso mejor y más económico.
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Ejemplo 5 Ciclopropanación distal selectiva de Linalool: 5-(2,2-dimetil-ciclopropil)-3-metil-1-penten-3-ol
11
Se prepara tal como se describe en el ejemplo 1 a partir de Linalool (31 g, 0,2 mol), dibromometano (280 ml), TIBA puro (140 g, 0,7 mol) y FeCl_{3} anhidro (2 g, 60 mmol). La preparación ("work-up") después de 6 horas a 25ºC y destilación (p.e. 55ºC/0,55 Torr) producen 22,5 g (67%) del producto de ciclopropanación como un aceite incoloro, cuyos datos analíticos concuerdan con los descritos en WO 01/006853. Olor: cítrico, césped, frío, metálico.
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Ejemplo 6 Ciclopropanación distal selectiva de Geraniol: E-5-(2,2-dimetil-ciclopropil)-3-metil-2-penten-1-ol
12
Se prepara tal como se describe en el ejemplo 3 a partir de E-Geraniol (154 g, 1 mol), dibromometano (1,41, 20 mol), TIBA puro (700 g, 3,5 mol) y FeCl_{3} anhidro (10 g, 60 mmol). La preparación ("work-up") después de 7 horas a 25ºC produce 175 g del producto de ciclopropanación crudo (81% de pureza por GC) como un aceite amarillento, que es inestable a la destilación (eliminación del H_{2}O) y a un reposo prolongado. Olor: Geraniol débil. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 5.4 (t, 1 H), 4.15 (d, 2 H), 2.1 (dd, 2 H), 1.7 (s, 1 H), 1.6 (s, 3 H), 1.4 (m, 2 H), 1.03 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.4 (1 H), 0.35 (dd, 1 H), -0.15 (dd, 1 H) ppm. ^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 140.0 (s), 123.2 (d), 59.3 (t), 40.0 (t), 28.2 (t), 27.6 (q), 24.3 (d), 19.9 (q), 19.6 (t), 16.3 (q), 15.4 (s) ppm. GC/MS: 153 (2%, [M - 15]^{+}), 150 (2%, [M - H_{2}O]^{+}), 137 (18%), 107 (25%), 82 (45%), 67 (55%), 55 (100%).
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Ejemplo 7 Reducción/ciclopropanación de 6-metil-5-hepten-2-ona: 4-(2,2-dimetil-ciclopropil)-2-butanol
13
Se añade FeCl_{3} (0,5 g, 3 mmol) bajo agitación a 6-metil-5-hepten-2-ona (6,3 g, 50 mmol) en dibromometano (70 ml, 1 mol) a 10º-20ºC, seguido a continuación de la adición lenta de TIBA puro (38 ml, 0,15 mol) a esta temperatura. La mezcla se agita durante 7 horas a 25ºC, a continuación se vierte con precaución sobre NaOH al 25% a -10º-0ºC. La preparación ("work-up"), tal como se ha descrito en el ejemplo 1, y la destilación (p.e. 50ºC/0,07 Torr) producen 4,8 g (67%) de un aceite incoloro (80% de pureza por GC, dr \sim 1:1). Los datos analíticos (RMN, MS, IR) concuerdan con los descritos en la literatura (Perraud, R.; Arnaud, P. Bull. Chem. Soc. Chim. Fr. 1968, 1540-1542).
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Ejemplo 8 Ciclopropanación de Isoeugenol: trans-2-metoxi-4-(2-metil-ciclopropil)fenol
14
Se prepara tal como se describe en el ejemplo 3 a partir de Isoeugenol (100 g, 0,61 mol), dibromometano (850 ml, 12,2 mol), TIBA puro (422 g, 2,15 mol) y FeCl_{3} anhidro (6 g, 37 mmol). Después de 7 horas a 25ºC (conversión 44:56), la mezcla se enfría hasta -10º-0ºC y se bombea a través de una aguja doble sobre HCl 2 M enfriado hasta -10º-0ºC. Bajo agitación (Precaución!) la mezcla bifásica se calienta lentamente hasta temperatura ambiente. La fase orgánica se separa y se lava con ácido cítrico al 5% y agua hasta pH = 7. El secado con MgSO_{4}, la filtración y la evaporación del disolvente, seguido a continuación de destilación (p.e. 65ºC/0,03 Torr) producen 50,1 g (46%) del producto de ciclopropanación como un aceite incoloro (93% de pureza por GC). Los datos analíticos (RMS, MS, IR, olor) concuerdan con los descritos para este compuesto en EP 1269982.
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Ejemplo 9 Ciclopropanación de Eugenol: 4-ciclopropilmetil-2-metoxi-fenol
15
Se prepara tal como se describe en el ejemplo 8 a partir de Eugenol (50 g, 0,3 mol), dibromometano (425 ml, 6,1 mol), TIBA puro (212 g, 1,06 mol) y FeCl_{3} anhidro (3 g, 18 mmol). La mezcla se prepara ("work-up") después de 20 horas a 25ºC (conversión 57:43) tal como se describe en el ejemplo 8. La destilación a 75ºC/0,03 Torr separa el sustrato (p.e. 50ºC, 0,03 Torr) del producto de ciclopropanación (p.e. 75ºC, 0,03 Torr) produciendo 21 g (41%) de este último compuesto como un aceite incoloro, cuyos datos analíticos (RMS, MS, IR, olor) concuerdan con los descritos en EP 1269982.
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Ejemplo 10 Ciclopropanación distal selectiva del éster etílico del ácido geránico: éster etílico del ácido E-5-(2,2-dimetil-ciclopropil)-3-metil-2-pentenoico
16
Se prepara tal como se describe en el ejemplo 7 a partir de FeCl_{3} anhidro (0,1 g, 0,7 mmol), éster etílico del ácido geránico (2,2 g, 11 mmol), dibromometano (31 ml, 0,44 mol) y TIBA puro (17 ml, 66 mmol). La preparación ("work-up") después de 6 horas a 25ºC, tal como se describe en el ejemplo 1, y la destilación Kugekohr (p.e. 92ºC/0,2 Torr) producen 1,2 g (52%) de un aceite incoloro. Olor: afrutado, pera. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 5.7 (s, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 2.2 (t, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.5 (1 H), 1.3 (t, 3 H), 1.1 (s, 3 H), 1.0 (s, 3 H), 0.9 (2 H), 0.45 (1 H), 0.4 (1 H), -0.1 (1 H) ppm. ^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 166.7 (s), 160.1 (s), 115.4 (d), 59.2 (t), 41.4 (t), 28.0 (t), 27.4 (q), 24.1 (d), 19.8 (q), 19.6 (t), 18.7 (q), 15.4 (s), 14.2 (q) ppm. GC/MS: 210 (0.1%, M^{+}), 195 (4%, [M - 15]^{+}), 153 (10%), 136 (35%), 82 (45%), 55 (100%). IR (película): 2925 (m), 2869 (m), 1719 (s), 1648 (m), 1453 (m), 1366 (m), 1219 (m), 1147 (s), 1042 (m), 970 (w), 859 (w).
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Ejemplo 11 Ciclopropanación de E/Z-Geranitrilo: E/Z-5-(2,2-dimetil-ciclopropil)-3-metil-2-pentenitrilo
17
Se prepara tal como se describe en el ejemplo 7 pero en 2 ciclos a partir de E/Z-Geranitrilo (dr = 1:1) (77 g, 0,52 mol), dibromometano (2 x 720 ml, 10,3 mol), TIBA puro (2 x 358 g, 1,8 mol) y FeCl_{3} anhidro (2 x 5 g, 30 mmol). La preparación ("work-up") después de 17 horas a 25ºC (por ciclo), tal como se describe en el ejemplo 1, y la destilación (p.e. 95ºC/0,06 Torr) (después del segundo ciclo) producen 50 g (59%) del producto de ciclopropanación (71% de pureza por GC, 8% de aldehído, 11% de alcohol, dr = 1:1) como un aceite incoloro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 5.1 (1 H), 2.5 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.05 (s, 1.5 H), 1.9 (s, 1.5 H), 1 6-1.3 (2 H), 1.05 (6 H), 0.45 (2 H), -0.1 (1 H) ppm, ^{13}C-RMN (CDCl3 400 MHz): 165.43 y 165.4 (2 s), 117.2 y 117.0 (2 s), 95.6 y 95.0 (2 d), 39.1 y 36.7 (2 t), 27.6 y 27.5 (2 t), 27.39 y 27.37 (2 q), 28.9 y 23.8 (2 d), 22.9 y 21.0 (2 q), 19.9 y 19.8 (2 q), 15.6 y 15.5 (2 s) ppm. GC/MS: 162 (20%), 148 (1%, [M - 15]^{+}), 94 (20%), 81 (55%), 55 (100%). IR (película): 2952 (s), 2867 (m), 2218 (w), 1676 (w), 1632 (w), 1454 (m), 1377 (m), 1365 (m), 1120 (w), 1020 (m), 866 (w), 801 (w). Olor: hesperídico, potente, fresco, geranitrilo.
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Ejemplo 12 Ciclopropanación de E-Ambrettolide: trans-8-oxa-biciclo[15.1.0]octadecan-9-ona
18
Se prepara tal como se describe en el ejemplo 7 pero en 2 ciclos a partir de E-Ambrettolide (20 g, 80 mmol), dibromometano (2 x 110 ml, 1,6 mol), TIBA puro (2 x 47 g, 0,24 mol) y FeCl_{3} anhidro (2 x 0,8 g, 5 mmol). La preparación ("work-up") después de 6 horas a 25ºC (por ciclo), tal como se describe en el ejemplo 1, y la destilación (p.e. 130ºC/0,04 Torr) (después del segundo ciclo) producen 6,6 g (30%) del producto de ciclopropanación (97% de pureza por GC) como un aceite incoloro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 4.2 (m, 1 H), 2.35 (m, 2 H), 1.85 (1 H), 1.7-1.6 (5 H), 1.5-1.2 (14 H), 0.8 (m, 1 H), 0.55 (m, 1 H), 0.45 (m, 1 H), 0.35 (1 H), 0.2 (2 H) ppm. ^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 173.9 (s), 63.9 (t), 34.8 (t), 33.9 (t), 33.5 (t), 29.8 (t), 29.5 (t), 29.5 (t), 29.1 (t), 28.6 (t), 28.31 (t), 28.29 (t), 26.4 (t), 25.6 (t), 18.63 (d), 18.56 (d), 11.9 (t) ppm. GC/MS: 266 (1%, M^{+}), 248 (1%, [M - 18]^{+}), 123 (10%), 109 (22%), 96 (50%), 82 (63%), 67 (75%), 55 (100%). IR (film): 2921 (s), 2851 (m), 1733 (s), 1460 (m), 1347 (w), 1237 (m), 1161 (m), 1113 (w), 1057 (w), 1022 (w), 720 (w).
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Ejemplo 13 Ciclopropanación de Nirvanolide^{TM}: cis-3-metil-6-oxa-biciclo[13.1.0]hexadecan-7-ona
19
Se prepara tal como se describe en el ejemplo 7 a partir de Nirvanolide (Frater, G.; Helminger, D.; Mueller, U. Givaudan-Roure (International) S.A., 1999, EP908455) (20 g, 84 mmol), dibromometano (235 ml, 3,35 mol), TIBA puro (100 g, 0,5 mol) y FeCl_{3} anhidro (0,8 g, 5 mmol). La preparación ("work-up") después de 5 horas a 25ºC, tal como se describe en el ejemplo 1, y la destilación (p.e. 100ºC/0,03 Torr) producen 8 g (38%) del producto de ciclopropanación como un aceite incoloro. Olor: almizcleño, metal, pulverulento. ^{1}H-RMN (CDCl3, 400 MHz): 4.2 (m, 2 H), 2.3 (m, 2 H), 1.7 (1 H), 1.7-1.2 (16 H), 1.0 (3 H), 0.8 (m, 1 H), 0.6 (m, 1 H), -0.3 (m, 1 H) ppm. ^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 174.0 (s), 62.1 (t), 37.4 (t), 36.3 (t), 34.6 (t), 30.2 (d), 28.6 (t), 27.6 (t), 27.5 (t), 27.1 (t), 26.8 (t), 24.8 (t), 18.4 (q), 16.1 (d), 13.8 (d), 10.9 (t) ppm. GC/MS: 252 (1%, M^{+}), 237 (1%, [M- 15]^{+}), 223 (1%), 210 (1%), 195 (1%), 182 (1%), 109 (20%), 95 (35%), 81 (100%). IR (película): 2924 (m), 2855 (m), 1731 (s), 1458 (m), 1378 (w), 1337 (w), 1248 (m), 1151 (m), 1120 (w), 1091 (w), 1060 (m), 1021 (w), 965 (w), 848 (w).
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Ejemplo 14 trans-3-(2-etoximetil-2-metil-ciclopropilmetil)-1,2,2-trimetil-biciclo-[3.1.0]hexano 
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(i) Preparación del precursor: E-4-(4-etoxi-3-metil-2-butenil)-1,5,5-trimetil-ciclopenteno 
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Se enfría hasta -50ºC una solución de Nor-Radjanol (Bajgrowicz, J. A.; Frank, I.; Frater, G.; Hennig, M., Helv. Chim. Acta 1998, 81, 1349-1358) (60 g, 0,3 mol) y yoduro de etilo (73 ml, 0,47 mol) en tetrahidrofurano no acuoso (400 ml), momento en el que se añade de una vez NaH al 50% (20 g, 0,42 mol). La mezcla agitada se calienta lentamente hasta 25ºC y se mantiene a esta temperatura bajo enfriamiento hasta que cesa la exotermia. Después de la dilución con metil tert-butil éter, se añade agua con precaución. Se separa la fase orgánica, se lava con agua hasta pH = 7 y se seca sobre MgSO_{4}. La filtración y la evaporación del disolvente a presión reducida producen 76 g de residuo, el cual se destila (p.e. 65ºC/0,03 Torr) produciendo 61 g (89%) de un aceite incoloro. Olor: terroso, agreste, césped. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 5.4 (t, 1 H), 5.2 (s, 1 H), 3.85 (s, 1 H), 3.4 (q, 2 H), 2.3 (m, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 2 (m, 1 H), 1.8 (2 H), 1.65 (s, 3 H), 1.6 (s, 3 H), 1.2 (t, 3 H), 1.0 (s, 3 H), 0.8 (s, 3 H) ppm. ^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 148.4 (s), 132.2 (s), 127.5 (d), 121.6 (d), 76.7 (t), 64.6 (t), 50.2 (d), 46.6 (s), 35.5 (t), 28.1 (t), 25.7 (q), 19.6 (q), 15.1 (q), 13.8 (q), 12.5 (q) ppm. GC/MS: 222 (5%, M^{+}), 207 (8%, [M - 15]^{+}), 176 (40%, [M - EtOH]^{+}), 161 (100%), 121 (65%), 108 (100%), 93 (95%). IR (película): 2955 (m), 2865 (m), 1444 (m), 1381 (m), 1359 (m), 1090 (s), 1011 (m), 861 (w), 799 (m).
(ii) Ciclopropanación de E-4-(4-etoxi-3-metil-2-butenil)-1,5,5-trimetil-ciclopenteno: trans-3-(2-etoximetil-2-metil-ciclopropilmetil)-1,2,2-trimetil-biciclo-[3.1.0]hexano 
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22 
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Se prepara tal como se describe en el ejemplo 7 a partir de E-4-(4-etoxi-3-metil-2-butenil)-1,5,5-trimetil-ciclopenteno (1,56 g, 7 mmol), dibromometano (28 ml, 0,4 mol), TIBA puro (15 ml, 60 mmol) y FeCl_{3} anhidro (0,2 g, 1,2 mmol). La preparación ("work-up") después de 1,5 horas a 25ºC, tal como se describe en el ejemplo 1, y la destilación Kugelrohr (p.e. 100ºC/0,07 Torr) producen 0,9 g (52%) del producto de bis-ciclopropanación como un aceite incoloro (dr = 1:1). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 3.45 (q, 2 H), 3.2-3.1 (m, 2 H), 1.85 (m, 1 H), 1.6-0.8 (6 H), 1.2 (t, 3 H), 1.1 (2 s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.85 (s, 3 H), 0.75 (2s, 3 H), 0.5-0.45 (3 H), -0.1-0.0 (2 H) ppm. ^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 79.93 y 79.90 (2 t), 65.8 y 65.8 (2 t), 45.1 y 44.7 (2 d), 41.4 y 41.1 (2 d), 32.5 y 32.4 (2 t), 31.4 y 31.2 (2 s), 29.6 y 28.9 (2 t), 22.9 y 22.8 (2 s), 22.7 y 22.6 (2 d), 21.3 y 21.1 (2 d), 20.3 (s), 19.7 y 19.6 (2 q), 19.6 (q), 19.1 (s), 17.41 y 17.38 (2 q), 16.0 (2 q), 15.5 (2 q), 15.19 y 15.17 (2 q), 13.92 y 13.88 (2 t) ppm. GC/MS: 250 (1%, M^{+}), 235 (2%, [M - 15]^{+}), 204 (4%, [M - EtOH]^{+}), 189 (12%), 149 (30%), 121 (60%), 107 (80%), 86 (100%). IR (película): 2952 (m), 2927 (m), 2856 (m), 1451 (m), 1378 (m), 1362 (m), 1297 (m), 1105 (s), 1014 (m), 872 (w), 838 (w).
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Ejemplo 15 Ciclopropanación de Z-ciclododeceno: cis-biciclo[10.1.0] tridecano
23
Se prepara tal como se describe en el ejemplo 7 a partir de Z-ciclododeceno (E/Z = 3:1) (1,66 g, 10 mmol), dibromometano (14 ml, 0,2 mol), TIBA puro (7,5 ml, 30 mmol) y FeCl_{3} anhidro (0,1 g, 0,6 mmol). La preparación ("work-up") después de 2 horas a 25ºC, tal como se describe en el ejemplo 1, y la destilación Kugelrohr (p.e. 60ºC/0,07 Torr) producen 1,5 g (83%) del producto de ciclopropanación como un aceite incoloro (cis/trans = 3:1), cuyos datos analíticos (RMN, MS) concuerdan con los descritos en la literatura (O'Connor, E. J.; Brandt, S.; Helquist, P.; J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3739-3747).
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Ejemplo 16 Ciclopropanación catalizada por [CpFe(CO)_{2}]_{2} de Nor-Radjanol: trans-2-metil-4-(1,2,2-trimetil-biciclo-[3.1.0]-3-hexil)-2-buten-1-ol
Se prepara tal como se describe en el ejemplo 3 a partir de Nor-Radjanol (1,94 g, 10 mmol), dibromometano (14 ml, 0,2 mol), TIBA puro (8,8 ml, 35 mmol) y con dímero ciclopentadienil hierro dicarbonilo [CpFe(CO)_{2}]_{2} (100 mg, 0,3 mmol) en lugar del FeCl_{3} del ese ejemplo. La preparación ("work-up") después de 3 horas a 25ºC, la filtración con gel de sílice y la destilación "bulb-to-bulb" producen 1,9 g (91%) de un aceite incoloro (85% de pureza por GC), cuyos datos analíticos concuerdan con los descritos para el mismo producto obtenido en el ejemplo 3.
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Ejemplo 17 Ciclopropanación catalizada por CpTiCl_{3} de Nor-Radjanol: trans-2-metil-4-(1,2,2-trimetil-biciclo-[3.1.0]-3-hexil)-2-buten-1-ol
Se prepara tal como se describe en el ejemplo 3 a partir de Nor-Radjanol (1,94 g, 10 mmol), dibromometano (14 ml, 0,2 mol), TIBA puro (8,8 ml, 35 mmol) y con tricloruro de ciclopentadienil titanio CpTiCl_{3} (100 mg, 0,3 mmol) en lugar del FeCl_{3} del ese ejemplo. La preparación ("work-up") después de 3 horas a 25ºC y la destilación "bulb-to-bulb" producen 1,8 g (85%) de un aceite incoloro (77% de pureza por GC), cuyos datos analíticos concuerdan con los descritos para el mismo producto obtenido en el ejemplo 3.

Claims (11)

1. Proceso para la ciclopropanación de un alqueno sustituido, que comprende la reacción del alqueno con un carbenoide, generado a partir de dibromometano y un compuesto de tri-(C_{2}-C_{8}) alquil aluminio en presencia de una cantidad catalítica de un compuesto metálico seleccionado del grupo que consiste en ácidos de Lewis diferentes de los compuestos de tri(C_{2}-C_{8}) alquil aluminio, metalocenos y complejos de metal carbonilo.
2. Proceso, según la reivindicación 1, en el que el tri-(C_{2}-C_{8}) alquil aluminio es triisobutil aluminio.
3. Proceso, según la reivindicación 1, en el que se utiliza de 1 a 5 equivalentes molares, preferentemente de 2,5 a 3,5 equivalentes, de reactivo tri-(C_{2}-C_{8}) alquil aluminio.
4. Proceso, según la reivindicación 1, en el que se utiliza de 5 a 100 equivalentes molares, preferentemente de 25 a 35 equivalentes, de dibromometano.
5. Proceso, según la reivindicación 1, en el que el compuesto metálico es un ácido de Lewis seleccionado del grupo que consiste en haluros de cobre y hierro, preferentemente FeCl_{2} y FeCl_{3}.
6. Proceso, según la reivindicación 1, en el que el compuesto metálico es un metaloceno que contiene, como mínimo, un ligando ciclopentadienilo.
7. Proceso, según la reivindicación 1, en el que el compuesto metálico se utiliza en una concentración de 0,01 a 30%, preferentemente de 1 a 10%, con respecto al alqueno a ciclopropanar.
8. Proceso, según la reivindicación 5, en el que se utilizan de 10 a 20 equivalentes molares de dibromometano.
9. Proceso, según la reivindicación 1, en el que el dibromometano en exceso se recupera para un uso posterior.
10. Proceso, según la reivindicación 9, en el que la recuperación se lleva a cabo mediante las etapas de:
(i) añadir la mezcla de reacción a base acuosa a una temperatura de -10º a 0ºC;
(ii) calentar lentamente la mezcla de dos fases resultante hasta temperatura ambiente;
(iii) separar las fases;
(iv) añadir isopropanol a la fase orgánica; y
(v) secar azeotrópicamente y evaporar el dibromometano bajo presión reducida.
11. Fabricación de un ingrediente de aroma o fragancia, que comprende la ciclopropanación de un alqueno mediante el proceso según la reivindicación 1.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7485668B2 (en) * 2005-04-14 2009-02-03 International Flavors & Fragrances Inc. Cyclopropanated macrocyclic ketones and lactones
GB0621805D0 (en) * 2006-11-03 2006-12-13 Givaudan Sa Organic compounds
GB0716232D0 (en) 2007-08-21 2007-09-26 Givaudan Sa Cyclopropanation process
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JP6091028B1 (ja) * 2015-11-11 2017-03-08 花王株式会社 シクロプロパン化合物
WO2022058018A1 (en) 2020-09-18 2022-03-24 Symrise Ag Cyclopropanated sandalwood type compounds
CN115181013B (zh) * 2022-07-22 2023-08-08 北京先通国际医药科技股份有限公司 修饰脂肪酸型pet试剂前体关键中间体的制备方法及其用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06184051A (ja) * 1992-12-22 1994-07-05 Sagami Chem Res Center 光学活性置換シクロプロピルアルカン酸誘導体およびその製造中間体
JPH0753423A (ja) * 1993-08-12 1995-02-28 Sagami Chem Res Center 光学活性シクロプロパン誘導体の製造法
JPH07233175A (ja) * 1994-02-22 1995-09-05 Sagami Chem Res Center 金属置換シクロプロピルメタノール誘導体の不斉製造法
ES2222859T3 (es) * 1996-04-09 2005-02-16 Givaudan Sa Derivados de ciclopentenbutanol.
EP0801049B1 (en) 1996-04-09 2001-11-21 Givaudan SA Cyclopentanebutanol derivatives as odorants
JPH101446A (ja) * 1996-06-14 1998-01-06 Mitsubishi Chem Corp 共役ジオレフィンの環化二量化方法
JP3991625B2 (ja) * 2001-06-26 2007-10-17 日本ゼオン株式会社 シクロプロパン化合物および香料組成物
GB0428306D0 (en) * 2004-12-24 2005-01-26 Givaudan Sa Compound

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