ES2334391T3 - Ciclohexanonas sustituidas. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en la que los R1, tomados de manera separada, son idénticos y representan un grupo alquenilo o alquilo C1-10 aquiral, lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, o como alternativa, dichos dos R1, tomados juntos, representan un grupo alquenodiilo o alcanodiilo C3-C10 opcionalmente sustituido; R2 representa un grupo alquenilo o alquilo C1-7 aquiral, lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido o un grupo bencilo o fenilo opcionalmente sustituido; y R representa: - un átomo de hidrógeno, - un grupo de fórmula Si(R3)3, representando R3 un grupo alquenilo o alquilo C1-7, lineal, ramificado o cíclico, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido, - un grupo sulfonilo C1-C10, o - un grupo hidrocarburo C1-C10, que comprende opcionalmente hasta cuatro heteroátomos seleccionados de entre el grupo que comprende oxígeno, nitrógeno, silicio o azufre, con la condición de que dicho heteroátomo no esté enlazado directamente al átomo de oxígeno que presenta dicho grupo R; siendo los sustituyentes de R, R1 y R2 uno o dos grupos cicloalquilo, alcoxi, alquilo C1-5.
Description
Ciclohexanonas sustituidas.
La presente invención se refiere al campo de la
síntesis orgánica y, más especialmente, se refiere a un derivado de
ciclohexanona de fórmula
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en la forma de cualquiera de sus
isómeros o mezcla de los mismos y tal como se define más adelante.
La invención se refiere también a la preparación y al uso, como
material inicial, de dicho
derivado.
Hasta donde alcanza el conocimiento de los
presentes inventores, los derivados de ciclohexanona de fórmula (I)
son compuestos nuevos. Además, los presentes inventores no han
encontrado en la técnica anterior ningún procedimiento que permita
la preparación de un análogo de las ciclohexanonas de la invención,
es decir, compuestos que tienen un derivado hidroxi en la posición
3 y un derivado de hidrocarburo en la posición 5.
Los derivados de ciclohexanona de fórmula (I)
son materiales de inicio útiles para preparar la ciclohexanona
correspondiente. En el documento WO 05/077875, el inventor describe
un procedimiento para preparar ciclohexanonas similares, sin
embargo, este procedimiento de la técnica anterior requiere el uso
de diona en lugar del compuesto de fórmula (I).
Snider et al. (J. Org. Chem., 1991,
4908), Agami et al. (Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, 358) o Fehr
et al. (Eur. J. Org. Chem., 2004, 1953) describen también
procedimientos alternativos para preparar ciclohexanonas similares,
sin embargo, estos procedimientos implican el uso de diferentes
materiales de inicio, así como de diferentes reactivos.
Los presentes inventores han descubierto ahora
una nueva clase de ciclohexanonas que son intermedios útiles para
la preparación de varios compuestos que pueden tener configuraciones
específicas o son ópticamente activos.
Por lo tanto, un primer objeto de la presente
invención es un compuesto de fórmula
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- \quad
- en la que los R^{1}, tomados de manera separada, son idénticos y representan un grupo alquenilo o alquilo C_{1-10} aquiral, lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, o como alternativa, dichos dos R^{1}, tomados juntos, representan un grupo alquenodiilo o alcanodiilo C_{3}-C_{10} lineal, opcionalmente sustituido;
- \quad
- R^{2} representa un grupo alquenilo o alquilo C_{1-7} aquiral, lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido o un grupo bencilo o fenilo, opcionalmente sustituido; y
- \quad
- R representa
- -
- un átomo de hidrógeno,
- -
- un grupo de fórmula Si(R^{3})_{3}, representando R^{3} un grupo alquenilo o alquilo C_{1-7}, lineal, ramificado o cíclico, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido,
- -
- un grupo sulfonilo C_{1}-C_{10}, o
- -
- un grupo hidrocarburo C_{1}-C_{10} que comprende opcionalmente hasta cuatro heteroátomos seleccionados de entre el grupo que comprende oxígeno, nitrógeno, silicio o azufre, con la condición de que dicho heteroátomo no esté enlazado directamente al átomo de oxígeno que presenta dicho grupo R.
Según una realización particular de la
invención, R representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo,
alquenilo o alquilo C_{1-6}, lineal, ramificado o
cíclico, opcionalmente sustituido, un grupo bencilo opcionalmente
sustituido, un grupo sulfonilo C_{1}-C_{10}
opcionalmente sustituido, tal como un MeSO_{2}, CF_{3}SO_{2},
C_{6}H_{5}SO_{2} o CH_{3}C_{6}H_{4}SO_{2}, un grupo de
fórmula -CH(R^{a})OCH_{2}R^{a}, representando
R^{a} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-5} o, tomados juntos, representan un grupo
C_{1}-C_{5}, o un grupo de fórmula
Si(R^{3})^{3}, representando R^{3} un grupo
alquenilo o alquilo C_{1-7}, lineal, ramificado o
cíclico, o un grupo fenilo, opcionalmente sustituido.
Según una realización particular de la
invención, R representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo o
vinilo C_{1-6} lineal, un grupo de fórmula
-CH(R^{a})OCH_{2}R^{a}, representando R^{a} un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-5} o,
tomados juntos, representan un grupo
C_{1}-C_{5}, o un grupo de fórmula
Si(R^{3})_{3}, representando R^{3} un alquilo
C_{1-3} lineal.
Tal como se ha indicado anteriormente, R,
R^{1}, R^{2} y R^{3} pueden ser sustituidos, por ejemplo, por
hasta dos grupos. Como ejemplos no limitativos, dichos grupos son
grupo cicloalquilo, alcoxi o alquilo C_{1-5}.
El compuesto de fórmula (I), en cualquiera de
sus realizaciones, posee tres átomos de carbono asimétricos en el
anillo de ciclohexenona, particularmente, los átomos de carbono 2, 3
y 5. Por lo tanto, dicho compuesto puede ser en forma de cualquiera
de sus estereoisómeros. Además, se entiende también que el compuesto
de la invención puede ser en forma de una mezcla de uno cualquiera
de dichos estereoisómeros.
Según una realización de la invención, los
compuestos de la invención son cetonas trans de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R^{1} y R^{2}
tienen el mismo significado indicado en la fórmula (I) y los grupos
OR y R^{2} están en una configuración trans
relativa.
Según una realización adicional, los compuestos
de fórmula (II) están en una forma ópticamente activa de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R^{1} y R^{2}
tienen los mismos significados indicados en la fórmula (I) y los
asteriscos significan que la configuración del carbono es absoluta
y, por lo tanto, que dicho compuesto (III) o (III') está en una
forma ópticamente
activa.
\newpage
Particularmente, dicho compuesto (III) está en
la forma de una mezcla de los compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R^{1} y R^{2}
tienen el mismo significado indicado en la fórmula (I) y los
asteriscos significan que la configuración del carbono es absoluta
y, por lo tanto, que dicho compuesto (IV) o (IV') está en una forma
ópticamente
activa.
Según otra realización de la invención, e
independientemente del hecho de que el compuesto sea de fórmula
(I), (II), (III), (III'), (IV) o (IV'), los grupos R^{1}, tomados
de manera separada, son idénticos y representan un grupo alquenilo
o alquilo C_{1-5} aquiral, lineal, ramificado o
cíclico, o alternativamente dichos dos R^{1}, tomados juntos,
representan un grupo alquenodiilo o alcanodiilo
C_{3}-C_{10} lineal;
R^{2} representa un grupo alquenilo o alquilo
C_{1-5} aquiral, lineal o ramificado, o un grupo
fenilo; y
R representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquenilo o alquilo C_{1-5}, lineal, ramificado o
cíclico, opcionalmente sustituido, un grupo bencilo, un grupo de
fórmula -CH(R^{a})OCH_{2}R^{a}, representando
R^{a} un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo o
n-propilo o, tomados juntos, representan un grupo
C_{3}-C_{4}, o un grupo de fórmula
Si(R^{3})_{3}, representando R^{3} un grupo
fenilo o un grupo alquilo C_{1-5}, lineal o
ramificado.
Como alternativa, los grupos R^{1}, tomados de
manera separada, son idénticos y representan un grupo alquilo
C_{1-5} aquiral, lineal, ramificado o cíclico, o
como alternativa, dichos dos R^{1}, tomados juntos, representan
un grupo alquenodiilo o alcanodiilo C_{3}-C_{10}
lineal; R^{2} representa un grupo alquilo
C_{1-5} aquiral, lineal o ramificado, o un grupo
fenilo; y
R representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-5}, lineal, ramificado o cíclico,
opcionalmente sustituido, un grupo de fórmula
-CH(R^{a})OCH_{2}R^{a}, representando R^{a} un
átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo, isopropilo o propilo
o, tomados juntos, representan un grupo
C_{3}-C_{4}, o un grupo de fórmula
Si(R^{3})_{3}, representando R^{3} un grupo
alquilo C_{1-4}, lineal o ramificado, o un grupo
fenilo.
Todavía, independientemente de la realización
específica, R puede representar solo un átomo de hidrógeno o puede
representar un grupo Si(R^{3})_{3}, representando
R^{3} un grupo fenilo o un grupo alquilo
C_{1-4}, o un grupo de fórmula
-CH(R^{a})OCH_{2}R^{a}, representando R^{a} un
átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo o isopropilo o, tomados
juntos, representan un grupo CH_{2}CH_{2} o
CH_{2}CH_{2}CH_{2}.
En dichas realizaciones, los sustituyentes
opcionales se definen como anteriormente.
Los ejemplos específicos de dichos compuestos
son:
(-)-(1R,11S,14R)-1-hidroxi-14-metil-biciclo[9.4.0]pentadecan-12-ona,
(-)-(1R,11R,14R)-1-hidroxi-14-metil-biciclo[9.4.0]pentadecan-12-ona,
(1RS,11RS,14RS)-1-hidroxi-14-metil-biciclo[9.4.0]pentadecan-12-ona,
(1RS,11RS,14RS)-1-etoxietoxi-14-metilbiciclo[9.4.0]pentadecan-12-ona,
y
(1RS,11RS,14RS)-14-metil-1-trimetilsililoxibiciclo[9.4.0]pentadecan-12-ona.
\newpage
Un segundo objeto de la presente invención es un
procedimiento de preparación de un compuesto ópticamente activo de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los R^{1}, R^{2} y el
asterisco tienen el mismo significado indicado anteriormente, para
las diversas realizaciones del compuesto
(I),
tratando una cetona trans de una de las
fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que el asterisco, R^{1} y
R^{2} tienen el mismo significado indicado anteriormente y R es
tal como se ha definido anteriormente con la condición de que no
sea un átomo de
hidrógeno;
con un alcóxido de potasio o sodio ópticamente
activo y opcionalmente un medio de retirada de agua; o
tratando una cetona trans ópticamente activa de
fórmula (III) o (III')
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1} y R^{2} tienen
el mismo significado indicado anteriormente y R es
hidrógeno
con un cloruro de sulfonilo
C_{1}-C_{8} en presencia de una amina
C_{3}-C_{24} terciaria.
Con "alcóxido ópticamente activo", los
presentes inventores se refieren, en esta memoria, a un compuesto
que comprende al menos una fracción que tiene un grupo alcoxi, es
decir, un grupo alcohol desprotonado, y que es ópticamente activo.
En otras palabras, dicho alcóxido ópticamente activo puede ser una
sal de potasio o de sodio ópticamente activa de un compuesto
C_{4-40} que comprende una, dos o tres de dichas
fracciones o de un carbohidrato o un derivado del mismo, tal como
un azúcar, o de un polímero que comprende grupos alcoxi ópticamente
activos.
\newpage
\global\parskip0.850000\baselineskip
Aunque no es posible proporcionar un listado
exhaustivo de los alcóxidos de potasio o sodio ópticamente activos
conocidos que pueden ser usados en los procedimientos de la
invención, pueden nombrarse los siguientes como ejemplos
preferentes:
- a)
- una sal de sodio o potasio de un mono alcohol C_{4}-C_{18}, ópticamente activo, tal como una sal de sodio o potasio de un alcohol ópticamente activo de fórmula
- \quad
- en la que R^{5} representa un grupo alquilo C_{1-4} o un grupo fenilo opcionalmente sustituido y R^{4} representa un grupo alquilo C_{1-4} o un grupo C(R^{5'})_{2}(OR^{4}), representando R^{5'} un átomo de hidrógeno o un grupo R^{5} y representando R^{4'} un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo trifenil sililo o un grupo trialquil sililo C_{3-9}; o tal como un alcohol quiral de fórmula R^{4''} -OH, en la que R^{4''} representa un grupo hidrocarburo C_{7-12} quiral;
- b)
- una sal de sodio o potasio de
- -
- un 1,2-diol C_{3}-C_{18} ópticamente activo, tal como una sal de sodio o potasio de un diol ópticamente activo de fórmula
- en la que R^{6} representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo COOR^{7}, representando R^{7} un grupo alquilo C_{1-4};
- -
- un 1,3-diol C_{4}-C_{18} ópticamente activo, tal como una sal de sodio o potasio de un diol ópticamente activo de fórmula
- en la que R^{6} tiene el significado indicado anteriormente;
- -
- un 1,4-diol C_{5}-C_{35} ópticamente activo, tal como una sal de sodio o potasio de un diol ópticamente activo que contiene una fracción de fórmula
- o dicha una sal de sodio o potasio de un diol ópticamente activo de fórmula
- en la que R^{5} tiene el significado indicado anteriormente;
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
- c)
- una sal de sodio o potasio de un alcohol C_{4}-C_{25} ópticamente activo que contiene un nitrógeno en la posición \beta, tal como una sal de sodio o potasio de un 1,2-aminoalcohol ópticamente activo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en las que R^{5} tiene el significado indicado anteriormente, R^{7'} representa un grupo R^{4} o R^{5'}, tal como se ha definido anteriormente y R^{8} representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilbenceno o alquilo C_{1-9}, un grupo SiR^{7}_{3} o un grupo R^{7'}CO; opcionalmente R^{5} y R^{7'} pueden estar enlazados juntos para formar un anillo C_{5-10} o R^{7}' y un R^{8} pueden estar enlazados juntos para formar un heterociclo C_{4-5}, o los dos R^{8} pueden estar enlazados juntos para formar un heterociclo C_{2-5}; o tal como una sal de sodio o potasio de un iminoalcohol ópticamente activo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en las que R^{5} y R^{5} tienen el mismo significado indicado anteriormente;
- d)
- una sal de sodio o potasio de un compuesto C_{15-38} que tiene de dos a tres grupos derivados de un alcóxido ópticamente activo indicado en a), b) o c); o
- e)
- una sal de sodio o potasio de un alcóxido ópticamente activo indicado en d) y que está soportado sobre un material insoluble tal como sílice, resinas Merrifield, oro o poliestirenos.
Ejemplos de sustituyentes de grupos fenilos son
los grupos R^{b}, SR^{b}, NO_{2} u OR^{b} o todavía átomos
halógenos, en los que R^{b} se refiere a un grupo alquilo
C_{1-4}.
Según una realización particular de la
invención, dicho alcóxido de sodio o potasio ópticamente activo
comprende uno o dos grupos alcoxi y es:
- a)
- una sal de sodio o potasio de un alcohol ópticamente activo de fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{9} representa un grupo alquilo C_{1-4} y R^{10} representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C_{1-4};
\newpage
- b)
- una sal de sodio o potasio de un 1,2-diol ópticamente activo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{10} tiene el significado indicado anteriormente;
- \quad
- o una sal de sodio o potasio de un 1,4-diol ópticamente activo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{11} representa un grupo C_{1-4} o un átomo de hidrógeno;
- c)
- una sal de sodio o potasio de un 1,2-amino alcohol ópticamente activo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{12} representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por SMe, OMe, NO_{2} o un grupo alquilo C_{1-4}, R^{13} representa un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo R^{12} o un grupo CH_{2}OSiMe_{2}^{t}Bu y R^{14} representa un bencilo o alquilo C_{1-4}, o los dos R^{14} están enlazados juntos para formar un heterociclo C_{4-5};
- \quad
- o una sal de sodio o potasio de un 1,2-imino alcohol ópticamente activo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{12} tiene el significado indicado anteriormente; o
\newpage
- d)
- una sal de sodio o potasio de un alcohol ópticamente activo de fórmula
- \quad
- en la que R^{12} tiene el significado indicado anteriormente.
Los procedimientos de la invención que usan
alcoholes 1,2-amino de fórmula (E), (E') o (K)
representa una realización particularmente apreciada de la
invención.
Los ejemplos específicos de los alcóxidos de
sodio o potasio ópticamente activos, indicados anteriormente, son
una sal de sodio o potasio de un compuesto de fórmula 1 a 12
(estando representada en los dibujos la configuración
absoluta):
a)
b)
\vskip1.000000\baselineskip
c)
d)
habiendo demostrado dichos
compuestos que son particularmente útiles para los procedimientos de
la invención en los que el compuesto inicial (I) es un
biciclo.
También es útil indicar que el alcóxido
ópticamente activo puede estar caracterizado por un exceso
enantiomérico específico (e.e.). En general, los alcóxidos
ópticamente activos que tienen un mayor e.e. proporcionaron
compuestos (V) con mayor e.e. Por lo tanto, es preferente emplear
en los procedimientos de la invención alcóxido ópticamente activo
que tenga un e.e. de al menos el 50% o incluso de al menos el
90%.
El alcóxido ópticamente activo puede ser añadido
al medio de reacción en un gran rango de concentraciones. Como
ejemplos no limitativos, pueden citarse como alcóxido ópticamente
activo valores de concentración en el intervalo de 0,05 a 8,0
equivalentes molares, relativos a la cetona (I). Preferentemente, la
concentración de alcóxido ópticamente activo estará comprendida
entre 0,1 y 4,0 equivalentes molares. No es necesario indicar que
la concentración óptima de dicho alcóxido dependerá de la naturaleza
de este último y del tiempo de reacción deseado.
El alcóxido de potasio o sodio quiral puede ser
en forma de una sal preformada o puede ser formada in situ
previamente a su uso, por ejemplo, pre-mezclando un
compuesto quiral que comprende al menos una fracción que tiene un
grupo hidroxi y una base de sodio o potasio apropiada.
Según una realización particular de la
invención, los alcóxidos particularmente apreciados son los
1,3-amino alcoholes, y particularmente, los
indicados anteriormente.
Tal como se ha indicado anteriormente, el
procedimiento puede ser realizado en presencia de un medio de
retirada de agua. Según una realización preferente de la invención,
el procedimiento es llevado a cabo en presencia de dicho medio de
retirada de agua.
Con la expresión "un medio de retirada de
agua", los presentes inventores se refieren, en la presente
memoria, a un compuesto o una sustancia capaz de atrapar el agua
que se forma durante la reacción. Dicha agua puede ser atrapada
bien por medio de un mecanismo de absorción o bien por medio de una
reacción química o también mediante destilación azeotrópica.
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
Los ejemplos de medio de retirada de agua útiles
son:
- i)
- un hidruro alcalino térreo o alcalino, tal como NaH, KH, CaH_{2}, LiH;
- ii)
- un material inorgánico insoluble en medio de reacción capaz de formar un clatrato con agua, tal como una zeolita anhidra, preferentemente del tipo 4 \ring{A}, o MgSO_{4}, Na_{2}SO_{4}, Na_{2}O, CaCl_{2} o MgCl_{2} anhidro; o
- iii)
- un material orgánico capaz de reaccionar con agua para formar compuestos no ácidos, tal como un ortoéster, N-metil-N-trimetilsilil-trifluoroacetamida o 1-trimetilsililimidazol.
El medio de retirada de agua puede ser añadido
al medio de reacción en un gran intervalo de cantidades que dependen
de la naturaleza exacta del medio de retirada de agua. En general,
se ha observado que cuanto mayor es la cantidad del medio de
retirada de agua empleada, mayor es el e.e. del compuesto (V)
obtenido al final del procedimiento. Sin embargo, la adición de
cantidades que exceden tres veces la cantidad teóricamente
necesaria para atrapar toda el agua que puede formarse teóricamente,
no proporciona ningún beneficio adicional apreciable.
En relación al cloruro de sulfonilo, pueden
indicarse, como ejemplos no limitativos, MeSO_{2}Cl,
CF_{3}SO_{2}Cl, MeC_{6}H_{4}
SO_{2}Cl o C_{6}H_{5}SO_{2}Cl. En relación a la amina pueden indicarse, como ejemplos no limitativos, trietil o tributil amina o incluso DBU. Dicha amina puede estar en una forma racémica u ópticamente activa y es añadida convenientemente en al menos una cantidad equimolar con respecto a la cetona (III) o (III').
SO_{2}Cl o C_{6}H_{5}SO_{2}Cl. En relación a la amina pueden indicarse, como ejemplos no limitativos, trietil o tributil amina o incluso DBU. Dicha amina puede estar en una forma racémica u ópticamente activa y es añadida convenientemente en al menos una cantidad equimolar con respecto a la cetona (III) o (III').
Este procedimiento de la invención, en
cualquiera de sus realizaciones, puede ser llevado a cabo en
presencia o en ausencia de solvente, pero en cualquier caso es
realizado ventajosamente bajo condiciones anhidras. Tal como una
persona con conocimientos en la técnica puede anticipar, la
presencia de un solvente es obligatoria solo en el caso en el que
la cetona inicial es un compuesto sólido bajo las condiciones de
reacción.
Sin embargo, según una realización preferente de
la invención, e independientemente del estado físico de la cetona
inicial, el procedimiento es llevado a cabo ventajosamente en
presencia de un solvente. Dicho solvente debe ser químicamente
compatible con la reacción y no desactiva el alcóxido.
Un solvente adecuado es uno que es aprótico.
Ejemplos no limitativos de dicho solvente son éteres, ésteres,
amidas, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos lineales o
ramificados o cíclicos, solventes clorinados y sus mezclas. Más
preferentemente, el solvente es un éter
C_{4}-C_{6}, tal como THF o dioxano, amidas
C_{3}-C_{6}, tales como DMF o
N-metil pirrolidona, cloruro de metileno, tolueno,
N-metil morfolina y sus mezclas.
La temperatura a la cual puede llevarse a cabo
este procedimiento de la invención, en cualquiera de sus
realizaciones, está comprendida entre -80º y 100ºC, preferentemente
entre -78ºC y 20ºC. Por supuesto, una persona con conocimientos en
la técnica es capaz también de seleccionar la temperatura preferente
como una función del punto de fusión y ebullición de los productos
inicial y final y/o un solvente eventual.
Un tercer objeto de la presente invención se
refiere a un procedimiento de preparación de los compuestos (I) de
la invención, es decir, un procedimiento de preparación de un
compuesto de fórmula (I), tal como se ha definido anteriormente,
que comprende la etapa de:
- a)
- tratar una di-cetona aquiral de fórmula
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} tienen el mismo significado indicado anteriormente para las diversas realizaciones del compuesto (I),
- \quad
- con una diamina o amina C_{3}-C_{24}, en una forma racémica u ópticamente activa; y en presencia de un complejo obtenible mezclando TiCl_{4} o ZrCl_{4} con una cantidad equimolar de un alcohol R^{b}OH, representando R^{b} un grupo alcoxi C_{1}-C_{5}, o un ligando quiral seleccionado de entre el grupo que comprende un alcohol ópticamente activo de fórmula (E), (E'), (F) o (F'), tal como se ha definido anteriormente, y un alcohol ópticamente activo de fórmula
- \quad
- en la que R^{4} tiene el significado indicado anteriormente y R^{c} representa un grupo alquilo C_{1-4};
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
- b)
- hidrolizar el medio de reacción de la etapa a) para obtener un compuesto de fórmula (I), en la que R es un átomo de hidrógeno; y
- c)
- convertir el compuesto obtenido en la etapa b), tratándolo con un reactivo apropiado, en un compuesto de fórmula (I), en la que R no es un átomo de hidrógeno.
La naturaleza exacta de dicho "reactivo
apropiado" es bien conocida por la persona con conocimientos en
la técnica, y se proporcionan varios ejemplos en libros de texto
básicos de química (por ejemplo, T. H. Greene and P. G. M. Wuts,
"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley &
Sons, Inc., 3^{a} edición, 1999; particularmente desde la página
17 a la página 200). Aunque no es posible proporcionar una lista
detallada, que en cualquier caso no sería exhaustiva, de dichos
reactivos apropiados. Sin embargo, pueden citarse los reactivos
siguientes como ejemplo no limitativos:
- -
- un compuesto de fórmula RX, teniendo R el significado de la fórmula (I), y siendo X un sulfonato C_{1-6} o un átomo halógeno;
- -
- un cloruro o anhidruro carboxílico apropiado, es decir, susceptible de proporcionar un grupo R que es un acilo;
- -
- un compuesto de fórmula XCH(R^{a})OCH_{2}R^{a}, o de fórmula HR^{a}'C=CHOCH_{2}R^{a}, representando R^{a'} un grupo R^{a} sin un grupo CH_{2} y teniendo R^{a} el significado indicado anteriormente;
- -
- un alqueno apropiado, es decir, susceptible de proporcionar un grupo R que es un grupo alquilo o alquenilo.
Una persona con conocimientos en la técnica
comprende bien que el uso de un complejo que comprende un ligando
ópticamente activo, tal como uno de fórmula (E), conducirá a la
formación de un compuesto (I) en una forma ópticamente activa, es
decir, un compuesto de fórmula (III) o (III'), mientras que el uso
de un complejo que comprende un ligando que no es ópticamente
activo, tal como OPr, conducirá a la formación de un compuesto (I)
en una forma racémica, y particularmente a un compuesto de fórmula
(II).
Según una realización particular de la
invención, el complejo preferente se obtiene mezclando TiCl_{4}
con alcohol isopropílico o n-propílico.
Según una realización particular de la
invención, los ligandos quirales preferentes son de fórmula (K) o
(L), tal como se ha definido anteriormente, y particularmente de
fórmula (6), (7), (8), (8') o (9), tal como se ha definido
anteriormente.
Según otra realización particular de la
invención, el RX preferente es un compuesto de fórmula
Si(R^{3})_{3}X, representando R^{3} un grupo
fenilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} y
representando X un átomo de cloro o un grupo CF_{3}SO_{3}.
Según otra realización particular de la
invención, el compuesto preferente de fórmula
XCH(R^{a})OCH_{2}R^{a}, o de fórmula
HR^{a}C=CHOCH_{2}R^{a}, son aquellos en los que R^{a} o
R^{a'}, tomados de manera separada, representan un átomo de
hidrógeno, o un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo, o R^{a}
y R^{a'}, tomados juntos, representan un grupo
CH_{2}CH_{2}CH_{2} o CH_{2}CH_{2}.
Dicho procedimiento puede ser llevado a cabo
ventajosamente en un solvente seleccionado de entre el grupo que
comprende N-metil-morfolina,
CH_{2}Cl_{2}, DMF o NMP. Además, el procedimiento puede llevarse
a cabo a una temperatura comprendida entre -10ºC y 30ºC. Dicho
solvente puede comprender además agua.
La invención, en todas sus realizaciones, se
describirá ahora en mayor detalle por medio de los ejemplos
siguientes, en los que las abreviaturas tienen el significado usual
en la técnica, las temperaturas se indican en grados centígrados
(ºC); los datos NMR espectrales fueron registrados en CDCl_{3} con
una máquina de 360 MHz ó 100 MHz para ^{1}H ó ^{13}C,
respectivamente, los desplazamientos químicos \delta se indican en
ppm con respecto a TMS como estándar, las constantes de
acoplamiento J se expresan en Hz.
Las
3-metil-1,5-dionas
cíclicas fueron preparadas según la referencia G. Ohloff, J. Becker,
K. H. Schulte-Elte, Helv. Chim. Acta 1967, 50,
705.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Preparación de catalizador: Una solución de
(+)-N-isopropilefredina (10,35 g,
50,0 mmol) recién destilada en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) fue
tratada en 5 minutos con una solución de TiCl_{4} (9,50 g (5,52
ml); 50 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) (temp. 30 a 40ºC).
Después de la introducción, el solvente fue destilado bajo N_{2}.
El residuo fue secado bajo vacío (0,01 mbar): 21,77 g.
Reacción aldol: El catalizador (20,71 g; max.
47,6 mmol; 0,80 equiv) obtenido anteriormente fue vertido bajo
agitación en un recipiente de 250 ml que contenía NMP (57 ml). Se
dejó que la temperatura alcanzara los 34ºC. Después de 5 minutos,
se añadió
3-metil-1,5-ciclopentadecanodiona
(15) (14,98 g, 59,4 mmol) sólida a la solución marrón oscuro
agitada. Después de 5 minutos, la solución fue tratada bajo
refrigeración con hielo con TMEDA (6,67 g, 8,54 ml, 57,5 mmol) que
contenía H_{2}O (89,1 mg; 4,95 mmol). La temperatura se mantuvo a
0-2ºC. Después de 165 min, la mezcla de reacción
túrbida fue vertida en HCl/hielo al 5% y fue extraída con éter. Las
fases orgánicas fueron lavadas (H_{2}O (2x), NaHCO_{3} saturado,
NaCl), secadas (Na_{2}SO_{4}) y evaporadas. Una cromatografía
flash, usando SiO_{2} (350 g) y ciclohexano/AcOEt = 9:1
proporcionó sucesivamente (15) (4,95 g, 33%) y (13)/(14) (ca. 1:1)
(9,97 g, 66,5%). Dos cromatografías flash paralelas, usando
SiO_{2} (300 g) y ciclohexano/AcOEt = 9:1, proporcionaron juntas
sucesivamente 4,35 g (rendimiento: 29%) de (14) (17% ee), 0,95 g
(rendimiento: 6%) de (13)/(14) y 3,85 g (rendimiento: 26%) de (13)
(42% ee).
Los excesos enantioméricos fueron determinados
usando una columna capilar quiral
CP-Chirasil-DEX CB (25 m X 0,25 mm)
(Chrompack) y como portador gas He a 0,63 bar del alcohol o diol
sililado correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectros de (13):
- \quad
- ^{1}H-NMR: 1,01 (d, J=6,5, 3 H); 1,20-1,68 (m, 20 H); 1,74 (m, 1 H); 2,18-2,45 (m, 4 H).
- \quad
- ^{13}C-NMR: 214,2 (s); 78,3 (s); 58,67 (d); 44,8 (t); 42,5 (t); 37,8 (t); 27,7 (d); 26,8 (t); 26,4 (t); 25,7 (t); 25,5(t); 25,1 (t); 25,0 (t); 24,9 (t); 22,0 (q); 18,6 (t).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectros de (14):
- \quad
- ^{1}H-NMR: 1,02 (d, J=6,5, 3 H); 1,08 (m, 1 H); 1,20-1,73 (m; 18 H); 1,85 (m, 1 H); 1,96 (t, J=13, 1 H); 2,14 (m, 1H); 2,36 (m, 1 H); 2,41 (m, 2 H).
- \quad
- ^{13}C-NMR: 211,0 (s); 79,7 (s); 55,7 (d); 49,9 (t); 45,0 (t); 39,7 (t); 28,7 (d); 26,9 (t); 26,4 (t); 26,2 (t); 26,0 (t); 25,2 (t); 25,0 (t); 22,2 (t); 22,1 (q); 19,3 (t).
Como alternativa, en el experimento anterior, el
producto crudo obtenido después de secar sobre Na_{2}SO_{4} fue
disuelto en heptano (420 ml) caliente y se dejó reposar a 23ºC
durante 15 horas. Después de una filtración de los cristales, los
licores madre fueron purificados mediante cromatografía, usando
SiO_{2} (270 g) y ciclohexano/AcOEt = 9:1, a continuación 7:3.
Las fracciones apolares proporcionaron (15) (5,82 g; 39%), las
polares una mezcla de (13)/(14) (44:56 mediante GC de dioles
derivados); (rendimiento: 28%)). Una cromatografía flash, usando
SiO_{2} (250 g) y ciclohexano/AcOEt = 9:1, proporcionó
sucesivamente 1,96 g (rendimiento: 13%) de (14) (44% ee), 0,41 g
(rendimiento: 3%) de (13)/(14) y 1,54 g (rendimiento: 10%) de (13)
(75% ee).
[\alpha]_{D}^{20} (CHCl_{3}; c =
0,98) -25,7 (extrapolación para (13) enantioméricamente puro:
[\alpha]_{D}^{20}-34).
[\alpha]_{D}^{20} (CHCl_{3}; c =
2,9) -17,1 (extrapolación para (14) enantioméricamente puro:
[\alpha]_{D}^{20}-39).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Una solución de (15) (15,12 g, 60,0 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (210 ml) fue tratada a 22-24ºC con
una solución de ZrCl_{3}OPr (36% en AcOEt) (65,25 g, 91,6 mmol).
Después de 5 minutos, la solución amarillenta fue tratada a
-10-0ºC con NBu_{3} (19,43 g, 25,0 ml, 105 mmol).
Después de 15 minutos, la mezcla de reacción fue vertida en agua y
fue extraída con éter. Las fases orgánicas fueron lavadas (H_{2}O,
NaHCO_{3} saturado, NaCl), secadas (Na_{2}SO_{4}) y
evaporadas. La cristalización de heptano (345 ml) proporcionó 11,93
g de (16) (rendimiento: 79%) y 2,80 g de licores madre, de los que
se recuperaron otros 1,39 g (rendimiento: 9%) de (16). Los mismos
espectros que (14).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Una solución de (13)/(14) (9,97 g; 39,56 mmol)
(obtenida de la repetición del Ejemplo 1 después de una
cromatografía) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) fue tratada con
Me_{3}N*HCl (1,89 g; 19,80 mmol). A -15ºC, la mezcla agitada fue
tratada sucesivamente con Net_{3} (15,98 g, 158,2 mmol) y gota a
gota con MsCl (13,58 g, 118,7 mmol). La mezcla de reacción fue
agitada a 0ºC durante 1 h y a 25ºC durante 15 horas. A continuación,
fue vertida en HCl al 5% y fue extraída con éter. Las fases
orgánicas fueron lavadas (H_{2}O, NaHCO_{3} saturado, NaCl),
secadas (Na_{2}SO_{4}) y evaporadas para proporcionar un aceite
crudo. El aceite fue calentado en tolueno (60 ml) y DBU (9,02 g,
59,34 mml) durante 1 hora a 80ºC, enfriado y trabajado como se ha
indicado anteriormente (HCl al 5% y extracción). Destilación bulbo
a bulbo (temp. horno 100-150ºC/0,01 mb) proporcionó
8,72 g (rendimiento: 94%) de (17) (29%
ee).
ee).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Una mezcla de 2 g (7,9 mmol) de (16) y 0,84 ml
(8,7 mmol) de etil vinil éter en 2 ml de THF fue agitada a
temperatura ambiente en presencia de 20 \mul (0,32 mmol) de ácido
trifluoroacético durante 2 días. Después de una filtración en
columna corta (SiO_{2}) usando dietil éter como eluyente y
evaporación del solvente, se obtuvieron 2,6 g del producto (18)
crudo. Una cromatografía flash, usando SiO_{2} y ciclohexano/EtOAc
= 95:5 como eluyente, proporcionó 2,10 g (82%) de (18) como una
mezcla \sim1:1 de diastereómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Primer isómero:
- \quad
- ^{1}H-NMR: 0,98 (d, J = 6,2, 3H), 1,12 (t, J = 6,7, 3H), 1,17 (d, J = 5,1, 3H), 1,26-1,82 (m, 19H), 1,84-1,96 (m, 2H), 2,08-2,16 (m, 1H), 2,34 (d, J= 8,2, 1H), 2,38-2,42 (m, 1H), 3,37-3,43 (m, 2H), 4,97 (q, J = 5,1, 1H).
- \quad
- ^{13}C-NMR: 15,5, 19,8, 20,7, 22,1, 22,4, 25,1, 25,2, 25,8, 26,0, 26,6, 27,2, 28,2, 33,7, 43,2, 49,8, 56,6, 57,9, 84,8, 93,4, 210,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Segundo isómero:
- \quad
- ^{1}H-NMR: 0,99 (d, J = 6,2, 3H), 1,16 (t, J = 6,7, 3H), 1,17 (d, J = 5,6, 3H), 1,22 -1,99 (m, 21H), 2,16-2,24 (m, 1H), 2,35 (d, J = 8,2, 1H), 2,39-2,43 (m, 1H), 3,40-3,59 (m, 2H), 4,90 (q, J = 5,6, 1H).
- \quad
- ^{13}C-NMR: 15,5, 19,6, 20,8, 22,1, 22,5, 25,2, 25,2, 25,9, 26,2, 26,4, 27,2, 28,4, 35,0, 40,5, 49,7, 56,4, 56,4, 85,2, 92,1, 210,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Una mezcla de 25 mg (0,1 mmol) de (16) y 17
\mul (0,12 mmol) de trietil amina en 0,5 ml de THF fue tratada a
0ºC con 21 \mul (0,11 mmol) de TMSOTf. Después de 30 min se
añadieron 8 \mul (0,06 mmol) de trietil amina y 10 \mul (0,055
mmol) de TMSOTf. Después de 10 min, la mezcla fue diluída con
dietil éter y fue vertida en 2 ml de una solución de NH_{4}Cl
saturada. La fase orgánica fue separada, diluída con 3 ml de
diclorometano y el solvente fue evaporado a temperatura ambiente
bajo vacío para conseguir 32 mg (rendimiento: 99%).
^{1}H-NMR: 0,1 (s, 9H), 0,99
(d, J=6,6, 3H), 1,18 -1,67 (m, 18H), 1,87-1,93 (m,
2H), 2,04-2,22 (m, 2H), 2,28 (d, J=8,2, 1H),
2,35-2,40 (m, 1H).
^{13}C-NMR: 2,6 (3C), 19,9,
22,1, 22,6, 25,1, 25,2, 26,1, 26,3, 26,3, 27,2, 28,7, 39,1, 45,6,
49,9, 56,8, 83,4,
210,9.
210,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se añadieron 75 ml (1,03 mol) de SOCl_{2} en
20 min a 50 g (0,34 mol) de ácido 3-metilglutámico
(en un matraz de 250 ml con un condensador de reflujo conectado con
dos botellas de limpieza: 250 ml de H_{2}O, 250 ml de NaOH al
20%) a temperatura ambiente bajo agitación. Después de añadir 0,5 ml
de piridina, se observó una evolución de gas y la temperatura
decreció (5-10ºC). La mezcla fue calentada a una
temperatura interna de 25ºC durante 30 minutos y fue agitada a
temperatura ambiente durante 22 horas. Una destilación a través de
una columna Vigreux a 60ºC/2,1 mbar proporcionó 48,57 g (78%, 0,27
mol) del cloruro de diácido como un líquido incoloro.
Se añadieron 125 ml (0,25 mol) de una solución
de cloruro de n-butilmagnesio (2,0 M en THF) en 45
minutos a una temperatura comprendida entre -2 y 0ºC a una solución
agitada mecánicamente del cloruro de diácido (22,9 g, 0,125 mol),
MnCl_{4}Li_{2} en THF (20 ml, ca. 12,5 mmol), CuCl (0,71 g, 7,1
mmol) y THF (200 mL). Después de 75 min a 0ºC, la mezcla fue
vertida en 150 ml de una solución de HCl 2N enfriada. La fase acuosa
fue extraída con dietil éter (3x100 ml) y las fases orgánicas
combinadas fueron lavadas con agua (3x50 ml, pH 7) y secadas sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de filtración y evaporación del solvente,
el producto crudo (29,6 g) fue destilado a través de una columna
Vigreux (15 cm) a 115ºC/0,35 mbar, proporcionando 19,4 g de
7-metil-5,9-tridecanodiona
(69%, 0,086
mol).
mol).
^{1}H-NMR: 0,90 (t, J = 7,7,
6H), 0,92 (t, J = 6,7, 3H), 1,28 (sextet, J = 7,7, 4H), 1,54 (q, J =
7,7, 4H), 2,29 (dd, J = 15,9, J = 7,2, 2H), 2,38 (t, J = 7,7, 4H),
2,42 (dd, J = 15,9 Hz, J = 5,6, 2H), 2,51 (sextet, J = 6,7,
1H).
^{13}C-NMR: 13,9 (2C), 20,3,
22,4 (2C), 25,5, 25,9 (2C), 42,9 (2C), 49,2 (2C), 210,6 (2C).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
7-metil-5,9-tridecanodiona
(250 mg, 1,1 mmol) en 4-metilmorfolina (1,1 mL) fue
tratada a 25ºC con 0,675 g (1,1 mmol) de solución de TiCl_{3}OiPr
(1,637 mmol Ti/g en AcOEt). Después de 15 min, la mezcla fue
diluída con dietil éter y fue tratada con una solución fría de 2N
HCl. Después de la extracción con dietil éter, las fases orgánicas
fueron lavadas (NaHCO_{3}, sat., H_{2}O), secadas
(Na_{2}SO_{4}) y evaporadas (250 mg crudo). Una cromatografía
flash, usando SiO_{2} (23 g) y n-pentano/AcOEt =
85:15, proporcionó sucesivamente 178 mg (rendimiento: 72%) de (20)
y 8 mg (rendimiento: 4%) de (21).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectros de (20):
- \quad
- ^{1}H-NMR: 0,91 (t, J = 7,2, 3H), 0,94 (t, J =7,6, 3H), 1,02 (d, J = 6,1, 3H), 1,08-1,68 (m, 11H), 1,76-1,86 (m, 2H), 2,00 (t, J = 12,3, 1H), 2,17-2,30 (m, 2H), 2,37-2,41 (m, 1H).
- \quad
- ^{13}C-NMR: 14,0, 14,4, 22,1, 22,2, 23,2, 23,9, 26,6, 29,5, 41,2, 44,8, 50,4, 56,6, 79,0, 211,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectros de (21):
- \quad
- ^{1}H-NMR: 0,91 (t, J = 7,2, 3H), 0,93 (t, J = 6,7, 3H), 1,02 (d, J = 6,7, 3H), 1,16-1,70 (m, 13H), 2,10 (t, J = 13,3, 1H), 2,20-2,28 (m, 3H).
- \quad
- ^{13}C-NMR: 14,0, 14,1, 20,4, 22,1, 23,1, 24,0, 28,6, 31,2, 39,7, 40,9, 45,6, 60,2, 77,5, 214,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Una mezcla de 666 mg (2,95 mmol) de (21) y 1,13
mL (11,8 mmol) de etil vinil éter fue agitada a temperatura
ambiente en presencia de 13 mg de Amberlyst® 15 durante 18 horas.
Una cromatografía flash de la mezcla marrón, usando SiO_{2} (88
g) y n-pentano/Et_{2}O = 9:1, proporcionó 626 mg
(rendimiento: 71%) de (22) como una mezcla \sim1:1 de
diastereómeros.
^{1}H-NMR:
0,87-0,97 (m, 12H), 0,99 (d, J=6,1, 3H), 1,00 (d,
J=5,1, 3H), 1,10 - 1,98 (m, 40H), 2,21-2,25 (m,
2H), 2,35-2,38 (m, 2H), 3,36-3,57
(m, 4H), 4,89 (q, J=5,1, 1H), 4,96 (q, J=5,2, 1H).
^{13}C-NMR: 14,0, 14,1, 14,1,
14,5, 14,5, 15,4, 15,5, 20,6, 20,8, 22,1, 22,1, 22,2, 23,4, 23,4,
24,3, 24,6, 27,4, 27,5, 28,8, 29,0, 35,6, 37,1, 40,7, 43,4, 50,1,
50,2, 56,1, 56,4, 56,5, 57,9, 84,0, 84,3, 92,2, 93,5, 210,1,
210,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Una mezcla de 56 mg (0,25 mmol) de (21) y 49
\mul (0,35 mmol) de trietilamina en 1 ml de THF fue tratada a 0ºC
con 58 \mul (0,30 mmol) de TMSOTf. Después de 30 min, la mezcla
fue diluída con 5 ml de dietil éter y fue vertida en 2 ml de una
solución saturada de NH_{4}Cl con 2 g de hielo. Después de la
extracción con dietil éter (2x), las fases orgánicas fueron lavadas
(NH_{4}Cl saturado), secadas (Na_{2}SO_{4}) y evaporadas para
proporcionar 65 mg de (23) (0,22 mmol, rendimiento: 88%).
\newpage
^{1}H-NMR: 0,0 (s, 9H), 0,86
(t, J = 7,2, 3H), 0,90 (t, J = 7,7, 3H), 0,94 (d, J = 6,7, 3H), 1,03
-1,49 (m, 8H), 1,61-1,65 (m, 2H),
1,72-1,83 (m, 2H), 1,88 (t, J = 12,8, 1H),
2,12-2,17 (m, 2H), 2,28-2,30 (m,
1H).
^{13}C-NMR: 2,6 (3C), 14,1,
14,6, 21,9, 22,0, 23,3, 24,6, 27,5, 29,3, 40,9, 45,8, 50,3, 56,5,
82,7, 210,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Una mezcla de 1 g (4 mmol) de (16) y 0,46 ml
(4,8 mmol) de etil vinil éter en 2 ml de THF fue agitada a
temperatura ambiente en presencia de 201 mg (0,8 mmol) de
p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) durante 4
horas. La mezcla fue agitada a 40ºC durante 2 h y se añadieron 0,46
ml (4,8 mmol) de etil vinil éter. Después de 6 horas a 40ºC, la
mezcla de reacción fue hidrolizada con 3 ml de una solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl. Después de la extracción con 50 ml de
dietil éter, las fases orgánicas combinadas fueron lavadas
(H_{2}O), secadas (Na_{2}SO_{4}) y el solvente fue evaporado.
Una cromatografía flash, usando SiO_{2} (105 g) y
n-pentano/dietil éter = 95:5 como eluyente,
proporcionó 215 mg (rendimiento: 19%) de (26).
^{1}H-NMR: 6,33 (dd, J = 13,3,
J = 6,1, 1H), 4,37 (d, J = 12,8, 1H), 4,03 (d, J = 6,2, 1H), 2,45
(ddd, J = 13,3, J = 4,1, J = 2,1, 1H), 2,35 (d, J = 8,2, 1H),
2,25-2,17 (m, 1H), 2,13-2,02 (m,
1H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,90-1,73
(m, 2H), 1,71- 1,24 (m, 15H), 1,09-1,03 (m, 1H),
0,99 (d, J = 6,7, 3H).
^{13}C-NMR: 209,4, 144,4,
92,4, 86,0, 56,2, 49,5, 41,2, 34,3, 27,5, 27,0, 26,6, 26,1, 25,8,
25,0, 24,9, 22,0, 21,9,
19,6.
19,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Una mezcla de 2 g (7,9 mmol) de (16) y 0,84 ml
(8,7 mmol) de butil vinil éter en 2 ml de THF fue agitada a
temperatura ambiente en presencia de 20 \mul (0,32 mmol) de ácido
trifluoroacético durante 1 día. Una cromatografía flash de la
mezcla de reacción, usando SiO_{2} (80 g) y pentano/IEtOAc = 9:1
como eluyente, proporcionó 2,3 g (82%) de (27) como una mezcla
\sim1:1 de diastereómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Primer isómero:
- \quad
- ^{1}H-NMR: 4,88 (q, J = 5,1, 1H), 3,48 (dt, J = 9,3, J = 6,6, 1H), 3,35 (dt, J = 8,9, J = 6,7, 1H), 2,43-2,34 (m, 2H), 2,25-2,16 (m, 1H), 2,04-1,81 (m, 5H), 1,68-1,34 (m, 16H), 1,32-1,22 (m, 3H), 1,17 (d, J = 5,6, 3H), 1,09-1,02 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,7, 3H), 0,93 (t, J = 7,2, 3H).
- \quad
- ^{13}C-NMR: 210,3, 92,1, 85,2, 60,7, 56,4, 49,7, 40,5, 35,0, 32,2, 28,3, 27,3, 26,4, 26,2, 25,9, 25,1 (2C), 22,5, 22,1, 20,8, 19,7, 19,6, 14,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Segundo isómero:
- \quad
- ^{1}H-NMR: 4,94 (q, J = 5,1, 1H), 3,37-3,33 (m, 2H), 2,44-2,32 (m, 2H), 2,16-2,07 (m, 1H), 1,95-1,86 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,68-1,26 (m, 20H), 1,16 (d, J = 5,1, 3H), 1,05-1,00 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,1, 3H), 0,92 (t, J = 7,2, 3H).
- \quad
- ^{13}C-NMR: 210,7, 93,7, 84,7, 62,6, 56,6, 49,8, 43,3, 33,7, 32,2, 28,2, 27,2, 26,5, 26,0, 25,8, 25,2, 25,1, 22,3, 22,1, 20,6, 19,8, 19,5, 13,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se añadieron 2,5 g (10 mmol) de (16) a una
mezcla de 4 g (40 mmol) de AC_{2}O y 95 mg (0,5 mmol) de
pTsOH\cdotH_{2}O a 0ºC. Después de agitar durante 1 hora a 0ºC,
la mezcla fue calentada a temperatura ambiente. Después de 60
minutos, la mezcla de reacción fue vertida en 10 g de hielo y 10 ml
de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Después de la
extracción con 150 ml de dietil éter, las fases orgánicas combinadas
fueron lavadas (solución NaCl y NaHCO_{3} acuosa saturada),
secadas (Na_{2}SO_{4}) y se añadió 1 ml de Et_{3}N. El
solvente fue evaporado. Una cromatografía flash, usando SiO_{2}
(300 g) y n- pentano/EtOAc/Et_{3}N = 95/4/1 como eluyente,
proporcionó 1,31 g (4,4 mmol, rendimiento: 44%) de (28).
^{1}H-NMR: 2,89 (ddd, J =
13,8, J = 3,0, J = 3,0, 1H), 2,57-2,50 (m, 1H), 2,46
(ddd, J = 13,3, J = 3,6, J = 2,0, 1H), 2,33 (d, J = 7,6, 1H),
2,22-2,13 (m, 1H), 1,98 (t, J = 13,3, 1H), 1,91 (s,
3H), 1,89-1,80 (m 2H), 1,71 -1,27 (m, 16H), 1,01
(d, J = 6,7, 3H).
^{13}C-NMR: 209,3, 170,1,
91,0, 57,0, 49,6, 40,1, 33,4, 28,5, 27,0, 26,5, 26,0, 25,8, 25,1,
24,8, 22,1, 22,0, 21,7,
19,6.
19,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
En el recipiente de reacción, bajo atmósfera
inerte, se introdujeron 0,25 mmol de (18), (26), (27), (28) ó (19),
1 ml de THF seco, y la sal de Na o K del alcohol amino (7), (6) ú
(8), según la Tabla 1. Se calculó la cantidad total de THF presente
para mantener la concentración de (18), (26), (27), (28) ó (19)
entre 0,2 y 0,3 mol/l al principio de la reacción.
La mezcla de reacción fue agitada a la
temperatura, según la Tabla 1, y fue seguido por GC. Para detener la
reacción, la mezcla fue hidrolizada con 3 ml de una solución
saturada de NH_{4}Cl. Después de la extracción de la capa acuosa
con dietil éter, la capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y fue
filtrada. El solvente fue retirado bajo vacío y el residuo fue
purificado mediante cromatografía flash para proporcionar el
producto deseado, es decir,
(S)-14-metil-biciclo[9.4.0]pentadec-1(11)-en-12-ona
o
(R)-14-metil-biciclo[9.4.0]pentadec-1(11)-en-12-ona
o una mezcla ópticamente activa de dichos estereoisómeros
dependiendo de la configuración del alcóxido.
^{1}H-NMR: 1,04 (d, J = 6,1,
3H), 1,18-1,46 (m, 10H), 1,50-1,75
(m, 4H), 1,97-2,15 (m, 3H),
2,30-2,40 (m, 3H), 2,41-2,56 (m,
3H).
^{13}C-NMR: 21,3, 23,5, 24,6,
25,1, 25,3, 25,5, 26,0, 26,2, 26,6, 29,7, 32,3, 38,3, 46,7, 136,3,
158,2, 199,7.
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla
1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando la reacción se realizó con (18), (19) ó
(27), la mezcla de reacción, obtenida anteriormente después de una
conversión de aproximadamente el 40%, puede ser tratada
alternativamente 10 minutos con una mezcla de 0,4 ml de H_{2}O y
0,4 ml de una solución acuosa de 1N HCl. Después de la extracción
de la capa acuosa con dietil éter, la capa orgánica fue lavada
(solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, H_{2}O), secada sobre
MgSO_{4} y filtrada. El solvente fue retirado bajo vacío y el
residuo fue purificado mediante cromatografía flash para
proporcionar el producto deseado, es decir, (1R, 11S,
14R)-1-hidroxi-14-metil-biciclo[9.4.0]pentadecan-12-ona
o (1S, 11R,
14S)-1-hidroxi-14-metil-biciclo[9.4.0]pentadecan-12-ona
o una mezcla ópticamente activa de dichos estereoisómeros,
dependiendo de la configuración del alcóxido y
(S)-14-metil-biciclo[9.4.0]pentadec-1(11)-en-12-ona
o
(R)-14-metil-biciclo[9.4.0]pentadec-1(11)-en-12-ona
o una mezcla ópticamente activa de dichos estereoisómeros,
dependiendo de la configuración del alcóxido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
En el recipiente de reacción, bajo atmósfera
inerte, se introdujeron 0,5 mmol de (22) ó (23), 2 ml de THF seco y
la sal de Na o K del alcohol amino (7), según la Tabla 2. Se calculó
la cantidad total de THF presente para mantener la concentración de
(22) ó (23) entre 0,2 y 0,3 mol/L al principio de la reacción.
La mezcla de reacción fue agitada a la
temperatura, según la Tabla 2, y fue seguido por GC. Para detener la
reacción, la mezcla fue hidrolizada con 3 ml de una solución
saturada de NH_{4}Cl. Después de la extracción de la capa acuosa
con dietil éter, la capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y fue
filtrada. El solvente fue retirado bajo vacío y el residuo fue
purificado mediante cromatografía flash para proporcionar el
producto deseado, es decir,
(S)-3-butil-5-metil-2-propil-2-ciclohexen-1-ona
o
(R)-3-butil-5-metil-2-propil-2-ciclohexen-1-ona
o una mezcla ópticamente activa de dichos estereoisómeros,
dependiendo de la configuración del alcóxido.
^{1}H-NMR: 0,89 (t, J = 7,7,
3H), 0,94 (t, J =7,2, 3H), 1,02 (d, J = 6,2, 3H),
1,27-1,49 (m, 6H), 1,98-2,13 (m,
3H), 2,17-2,29 (m, 4H), 2,33 (d, J = 15,3, 1H), 2,45
(d, J = 14,4, 1H).
^{13}C-NMR: 14,0, 14,3, 21,2,
22,9, 23,0, 27,0, 29,8, 30,1, 34,7, 39,1, 46,2, 135,0, 158,3,
199,5.
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla
2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.960000\baselineskip
Ejemplo
14
Una solución de
3-metil-1,5-ciclotetradecanodiona
29 (500 mg, 2,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) fue tratada a
22-24ºC con una solución de ZrCl_{3}OPr (36% en
AcOBu) (1,79 g, 3,86 mmol). Después de 15 minutos, la solución fue
tratada a -10ºC con NBu_{3} (0,68 g, 0,88 ml, 3,68 mmol). Después
de 70 minutos, la mezcla de reacción fue vertida en 5 ml de agua y
se añadieron 7 ml de una solución acuosa de 2N HCl. Después de la
extracción con 25 ml de dietil éter, las fases orgánicas combinadas
fueron lavadas (solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, H_{2}O),
secadas (Na_{2}SO_{4}) y el solvente fue evaporado (crudo 531
mg). Una cromatografía flash, usando SiO_{2} (25 g) y
n-pentano/dietil éter = 6:4 como eluyente,
proporcionó 364 mg (rendimiento: 73%) de (30).
^{1}H-NMR: 2,59 (d, J = 7,7,
1H), 2,46-2,41 (m, 1H), 2,36-2,15
(m, 2H), 1,98 (t, J = 12,8, 2H), 1,74-1,31 (m,
17H), 1,02 (d, J = 6,6, 3H).
^{13}C-NMR: 210,6, 79,7, 53,4,
49,8, 44,9, 38,4, 28,7, 27,6, 27,1, 25,9, 24,6, 24,0, 22,3, 22,1,
18,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Una mezcla de 119 mg (0,5 mmol) de (30) y 384
\mul (4 mmol) de etil vinil éter fue agitada a 25ºC en presencia
de 25 mg (0,1 mmol) de p-toluenosulfonato de
piridinio (PPTS) durante 2 horas (conversión del 94%). Una
cromatografía flash de la mezcla de reacción, usando SiO_{2} (14
g) y n-pentano/dietil éter = 95:5 como eluyente,
proporcionó 105 mg (61%) de (31) como una mezcla \sim1:1 de
diastereómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Primer isómero:
- \quad
- ^{1}H-NMR (CD_{2}Cl_{2}): 4,86 (q, J = 5,6, 1H), 3,54-3,39 (m, 2H), 2,49 (d, J = 7,7, 2H), 2,36-2,32 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 1H), 1,86-1,19 (m, 18H), 1,15 (d, J = 6,0, 3H), 1,12 (t, J = 7,1, 3H), 0,99 (d, J = 6,2, 3H).
- \quad
- ^{13}C-NMR (CD_{2}Cl_{2}): 209,9, 92,6, 85,8, 57,2, 54,2, 49,9, 41,0, 33,8, 28,8, 28,1, 28,0, 27,7, 25,1, 25,0, 22,7, 22,2, 21,2, 19,4, 15,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Segundo isómero:
- \quad
- ^{1}H-NMR (CD_{2}Cl_{2}): 4,91 (q, J = 5,1, 1H), 3,37 (qd, J = 7,2, J = 1,5, 2H), 2,48 (d, J = 7,7, 1H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,34-2,31 (m, 1H), 2,14-2,07 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 2H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,71-1,41 (m, 12H), 1,31-1,19 (m, 2H), 1,13 (d, J = 5,1, 3H), 1,10 (t, J = 6,7, 3H), 0,97 (d, J = 6,6, 3H).
- \quad
- ^{13}C-NMR (CD_{2}Cl_{2}): 210,3, 94,0, 85,4, 59,1, 54,5, 50,0, 43,3, 32,6, 28,6, 28,1, 28,0, 27,6, 25,0 (2C), 22,5, 22,2, 21,2, 19,5, 15,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
En el recipiente de reacción, bajo atmósfera
inerte, se introdujeron 0,25 mmol de (31), 1 ml de THF seco, y la
sal de Na del alcohol amino (7), según la Tabla 3. Se calculó la
cantidad total de THF presente para mantener la concentración de
(31) entre 0,2 y 0,3 mol/l al principio de la reacción.
La mezcla de reacción fue agitada a la
temperatura, según la Tabla 3, y fue seguido por GC. Para detener la
reacción, la mezcla fue hidrolizada con 3 ml de una solución
saturada de NH_{4}Cl. Después de la extracción de la capa acuosa
con dietil éter, la capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y fue
filtrada. El solvente fue retirado bajo vacío y el residuo fue
purificado mediante cromatografía flash para proporcionar el
producto deseado, es decir,
(S)-13-metil-biciclo[8.4.0]tetradec-1(10)-en-11-ona
o
(R)-13-metil-biciclo[8.4.0]tetradec-1(10)-en-11-ona
o una mezcla ópticamente activa de dichos estereoisómeros,
dependiendo de la configuración del alcóxido.
^{1}H-NMR:
2,54-2,46 (m, 4H), 2,34 (d, J = 16,9, 1H),
2,37-1,96 (m, 3H), 1,76-1,58 (m,
4H), 1,47-1,16 (m, 9H), 1,04 (d, J = 6,1, 3H).
^{13}C-NMR: 199,5, 158,4,
134,8, 46,7, 38,0, 32,7, 29,7, 27,1, 25,8, 25,7, 25,5, 23,4, 21,4,
21,4,21,1.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla
3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Una solución de
3-metil-1,5-ciclohexadecanodiona
(33) (1 g, 3,76 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) fue tratada a
22-24º con una solución de ZrCl_{3}OPr (36% en
AcOBu) (3 g, 5,0 mmol). Después de 15 minutos, la solución fue
tratada a -10ºC con NBu_{3} (1,15 g, 1,48 ml, 6,2 mmol). Después
de 60 minutos, la mezcla de reacción fue vertida en 15 ml de agua y
se añadieron 15 ml de una solución acuosa 2N HCl. Después de la
extracción con 50 ml de dietil éter, las fases orgánicas combinadas
fueron lavadas (solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, H_{2}O),
secadas (Na_{2}SO_{4}) y el solvente fue evaporado (1,0 g
crudo). Una cromatografía flash, usando SiO_{2} (100 g) y
n-pentano/dietil éter = 6:4 como eluyente,
proporcionó 898 mg (rendimiento: 90%) de (34).
^{1}H-NMR:
2,43-2,37 (m, 2H), 2,32-2,21 (m,
1H), 2,00-1,85 (m, 3H), 1,69-1,66
(m, 2H), 1,55-1,18 (m, 19H), 1,01 (d, J = 6,7,
3H).
^{13}C-NMR: 211,2, 79,4, 53,1,
50,3, 45,0, 39,1, 28,9, 26,6, 26,1, 26,0, 23,2, 22,9, 22,8, 22,1,
22,0, 21,2, 17,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Una mezcla de 133 mg (0,5 mmol) de (34) y 67
\mul (0,7 mmol) de etil vinil éter en 0,4 ml de CH_{2}Cl_{2}
fue agitada a 40ºC en presencia de 63 mg (0,25 mmol) de
p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) durante 3
horas (conversión del 57%). Una cromatografía flash de la mezcla de
reacción, usando SiO_{2} (14 g) y n-pentano/dietil
éter = 9:1 como eluyente, proporcionó 42 mg (25%) de (35) como una
mezcla \sim 1:1 de diastereómeros y 72 mg (0,27 mmol) del
material de inicio (34).
\vskip1.000000\baselineskip
Primer isómero:
- \quad
- ^{1}H-NMR (CD_{2}Cl_{2}): 4,87 (q, J = 5,6, 1H), 3,54-3,38 (m, 2H), 2,34-2,31 (m, 2H), 1,98-1,87 (m, 4H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,55-1,21 (m, 19H), 1,15 (d, J = 5,6, 3H), 1,12 (t, J = 7,2, 3H), 0,99 (d, J = 6,1, 3H).
- \quad
- ^{13}C-NMR (CD_{2}Cl_{2}): 210,4, 92,5, 85,3, 57,2, 54,2, 50,5, 41,0, 34,8, 29,0, 27,6, 26,8, 26,5, 23,7, 23,4, 23,4, 22,7, 22,2, 21,8, 21,2, 18,7, 15,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Segundo isómero:
- \quad
- ^{1}H-NMR (CD_{2}Cl_{2}): 4,91 (q, J = 5,1, 1H), 3,46-3,35 (m, 2H), 2,42-2,28 (m, 3H), 1,96-1,19 (m, 23H), 1,14 (d, J = 5,1, 3H), 1,12 (t, J = 7,2, 3H), 0,98 (d, J = 6,7, 3H).
- \quad
- ^{13}C-NMR (CD_{2}Cl_{2}) 210,8, 93,9, 85,0, 58,9, 54,3, 50,6, 43,3, 33,3, 28,8, 27,5, 26,7, 26,4, 23,7, 23,4 (2C), 22,7, 22,2, 21,8, 21,0, 18,8, 15,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
En el recipiente de reacción, bajo atmósfera
inerte, se introdujeron 0,25 mmol de (35), 1 ml de THF seco y la
sal de Na del alcohol amino (7), según la Tabla 4. Se calculó la
cantidad total de THF presente para mantener la concentración de
(35) entre 0,2 y 0,3 mol/l al principio de la reacción.
La mezcla de reacción fue agitada a la
temperatura, según la Tabla 4, y fue seguido por GC. Para detener la
reacción, la mezcla fue hidrolizada con 3 ml de una solución
saturada de NH_{4}Cl. Después de la extracción de la capa acuosa
con dietil éter, la capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y fue
filtrada. El solvente fue retirado bajo vacío y el residuo fue
purificado mediante cromatografía flash para proporcionar el
producto deseado, es decir,
(S)-15-metil-biciclo[10.4.0]hexadec-1(12)-en-13-ona
o
(R)-15-metil-biciclo[10.4.0]hexadec-1(12)-en-13-ona
o una mezcla ópticamente activa de dichos estereoisómeros,
dependiendo de la configuración del alcóxido.
^{1}H-NMR:
2,47-2,20 (m, 6H), 2,14-1,99 (m,
3H), 1,69-1,37 (m, 14H), 1,27-1,21
(m, 2H), 1,02 (d, J = 5,1, 3H).
^{13}C-NMR: 199,8, 158,5,
135,1, 46,5, 38,9, 31,9, 29,8, 27,0; 26,3, 25,7, 25,5, 25,1, 24,2,
23,0,22,8,22,0,21,2.
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla
4.
Claims (11)
1. Compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los R^{1}, tomados de
manera separada, son idénticos y representan un grupo alquenilo o
alquilo C_{1-10} aquiral, lineal, ramificado o
cíclico, opcionalmente sustituido, o como alternativa, dichos dos
R^{1}, tomados juntos, representan un grupo alquenodiilo o
alcanodiilo C_{3}-C_{10} opcionalmente
sustituido;
R^{2} representa un grupo alquenilo o alquilo
C_{1-7} aquiral, lineal, ramificado o cíclico,
opcionalmente sustituido o un grupo bencilo o fenilo opcionalmente
sustituido; y R representa:
- -
- un átomo de hidrógeno,
- -
- un grupo de fórmula Si(R^{3})_{3}, representando R^{3} un grupo alquenilo o alquilo C_{1-7}, lineal, ramificado o cíclico, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido,
- -
- un grupo sulfonilo C_{1}-C_{10}, o
- -
- un grupo hidrocarburo C_{1}-C_{10}, que comprende opcionalmente hasta cuatro heteroátomos seleccionados de entre el grupo que comprende oxígeno, nitrógeno, silicio o azufre, con la condición de que dicho heteroátomo no esté enlazado directamente al átomo de oxígeno que presenta dicho grupo R;
siendo los sustituyentes de R, R^{1} y R^{2}
uno o dos grupos cicloalquilo, alcoxi, alquilo
C_{1-5}.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque dicho grupo R representa un átomo de
hidrógeno, un grupo acilo, alquenilo o alquilo
C_{1-6}, lineal, ramificado o cíclico,
opcionalmente sustituido, un grupo bencilo opcionalmente
sustituido, un grupo sulfonilo C_{1}-C_{10}, un
grupo de fórmula -CH(R^{a})OCH_{2}R^{a},
representando R^{a} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-5} o, tomados juntos, representan un grupo
C_{1}-C_{5}, o un grupo de fórmula
Si(R^{3})_{3}, representando R^{3} un grupo
fenilo o un grupo alquenilo o alquilo C_{1-7},
lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido.
3. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R^{1} y R^{2}
tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y los grupos
OR y R^{2} están en una configuración trans
relativa.
\newpage
4. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque es un compuesto ópticamente activo de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R^{1} y R^{2}
tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y los
asteriscos significan que la configuración del átomo de carbono es
absoluta y, por lo tanto, que dicho compuesto (III) o (III') está
en una forma ópticamente
activa.
5. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque
los grupos R^{1}, tomados de manera separada,
son idénticos y representan un grupo alquenilo o alquilo
C_{1-5} aquiral, lineal, ramificado o cíclico, o
como alternativa, dichos dos R^{1}, tomados juntos, representan
un grupo alquenodiilo o alcanodiilo C_{3}-C_{10}
lineal;
R^{2} representa un grupo fenilo o un grupo
alquenilo o alquilo C_{1-5} aquiral, lineal o
ramificado; y
R representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquenilo o alquilo C_{1-5}, lineal, ramificado o
cíclico, opcionalmente sustituido, un grupo bencilo, un grupo de
fórmula -CH(R^{a})OCH_{2}R^{a}, representando
R^{a} un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo o
n-propilo o, tomados juntos, representan un grupo
C_{3}-C_{4}, o un grupo de fórmula
Si(R^{3})_{3}, representando R^{3} un grupo
fenilo o un grupo alquilo C_{1-4}, lineal o
ramificado.
6. Compuesto según la reivindicación 1:
- (-)-(1R, 11S, 14R)-1-hidroxi-14-metil-biciclo[9.4.0]pentadecan-12-ona,
- (-)-(1R, 11R, 14R)-1-hidroxi-14-metil-biciclo[9.4.0]pentadecan-12-ona,
- (1RS, 11RS, 14RS)-1-hidroxi-14-metil-biciclo[9.4.0]pentadecan-12-ona,
- (1RS, 11RS, 14RS)-1-etoxietoxi-14-metilbiciclo[9.4.0]pentadecan-12-ona, o
- (1RS, 11RS, 14RS)-14-metil-1-trimetilsililoxibiciclo[9.4.0]pentadecan-12-ona.
7. Procedimiento de preparación de un compuesto
ópticamente activo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y el
asterisco tienen el significado indicado en la reivindicación
4,
\newpage
tratando una cetona trans de una de las
fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que el asterisco, R^{1} y
R^{2} tienen el significado indicado anteriormente y R es tal como
se ha definido en la reivindicación 1, con la condición de que no
sea un átomo de
hidrógeno;
con un alcóxido de potasio o sodio ópticamente
activo y opcionalmente un medio de retirada de agua; o
tratando una cetona trans ópticamente activa de
fórmula (III) o (III')
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1} y R^{2} tienen
el significado indicado en la reivindicación 3 y R es
hidrógeno
con un cloruro de sulfonilo
C_{1}-C_{8} en presencia de una amina
C_{3}-C_{24} terciaria.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque el alcóxido de sodio o potasio
ópticamente activo es
- a)
- una sal de sodio o potasio de un mono alcohol C_{4}-C_{18}, ópticamente activo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{5} representa un grupo alquilo C_{1-4} o un grupo fenilo opcionalmente sustituido y R^{4} representa un grupo alquilo C_{1-4} o un grupo C(R^{5'})_{2}(OR^{4'}), representando R^{5'} un átomo de hidrógeno o un grupo R^{5} y representando R^{4'} un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo trialquil sililo C_{3-9} o un grupo trifenil sililo; o tal como un alcohol quiral de fórmula R^{4''} -OH, en la que R^{4''} representa un grupo hidrocarburo C_{7-12} quiral;
\newpage
- b)
- una sal de sodio o potasio de
- -
-
\vtcortauna
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{6} representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo COOR^{7}, representando R^{7} un grupo alquilo C_{1-4};
- -
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{6} tiene el significado indicado anteriormente;
- -
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o una sal de sodio o potasio de un diol ópticamente activo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{5} tiene el significado indicado anteriormente;
\newpage
- c)
- una sal de sodio o potasio de un alcohol C_{4}-C_{25} ópticamente activo que contiene un nitrógeno en la posición \beta de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en las que R^{5} tiene el significado indicado anteriormente, R^{7'} representa un grupo R^{4} o R^{5'} tal como se ha definido anteriormente y R^{8} representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilbenceno o alquilo C_{1-9}, un grupo SiR^{7}_{3} o un grupo R^{7'}CO; opcionalmente R^{5} y R^{7'} pueden estar enlazados juntos para formar un anillo C_{5-10} o R^{7'} y R^{8} pueden estar enlazados juntos para formar un heterociclo C_{4-5}, o los dos R^{8} pueden estar enlazados juntos para formar un heterociclo C_{2-5}; o tal como una sal de sodio o potasio de un iminoalcohol ópticamente activo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en las que R^{5} y R^{5'} tienen el significado indicado anteriormente;
- d)
- una sal de sodio o potasio de un compuesto C_{15-38} que tiene de dos a tres grupos derivados de un alcóxido ópticamente activo mencionado en a), b) o c); o
- e)
- una sal de sodio o potasio de un alcóxido ópticamente activo indicado en d) y que está soportado sobre un material insoluble tal como sílice, resinas Merrifield, oro o poliestirenos.
siendo los sustituyentes de los grupos fenilo
R^{b}, SR^{b}, NO_{2} u OR^{b} o átomos halógenos, en los
que R^{b} se refiere a un grupo alquilo
C_{1-4}.
9. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque el alcóxido de sodio o potasio
ópticamente activo es un compuesto de fórmula (E) o (E'), tal como
se ha definido en la reivindicación 8.
10. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I), tal como se ha definido en la reivindicación 1, que
comprende la etapa de:
- a)
- tratar una di-cetona aquiral de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado en la reivindicación 1, con una diamina o amina C_{3}-C_{24}, en una forma racémica u ópticamente activa; y en presencia de un complejo obtenible mezclando TiCl_{4} o ZrCl_{4} con una cantidad equimolar de un alcohol R^{b}OH, representando R^{b} un grupo alcoxi C_{1}-C_{5}, o un ligando quiral seleccionado de entre el grupo que comprende un alcohol ópticamente activo de fórmula (E), (E'), (F) o (F'), tal como se ha definido en la reivindicación 8, y un alcohol ópticamente activo de fórmula
- \quad
- en la que R^{4} tiene el significado indicado anteriormente y R^{c} representa un grupo alquilo C_{1-4};
- b)
- hidrolizar el medio de reacción de la etapa a) para obtener un compuesto de fórmula (I), en la que R es un átomo de hidrógeno; y
- c)
- convertir el compuesto obtenido en la etapa b), tratándolo con un reactivo apropiado, en un compuesto de fórmula (I), en la que R no es un átomo de hidrógeno.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado porque dicho reactivo apropiado es un compuesto
de fórmula Si(R^{3})_{3}X, representando R^{3}
un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo fenilo y
representando X un átomo de cloro o un grupo CF_{3}SO_{3} o es
un compuesto de fórmula XCH(R^{a})OCH_{2}R^{a},
o de fórmula HR^{a'}C=CHOCH_{2}R^{a}, en las que R^{a} o
R^{a'}, tomados de manera separada, representan un átomo de
hidrógeno o un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo, o R^{a}
y R^{a'}, tomados juntos, representan un grupo CH_{2}CH_{2} o
CH_{2}CH_{2}CH_{2}.
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