CN101223122B - 取代的环己酮 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种取代的环己酮，它是任何一种异构体或其混合物形式的式(I)的环己酮衍生物。本发明还涉及该衍生物的制备和用途。本发明的化合物是制备各种旋光化合物的有用原料。

Description

取代的环己酮
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体地它涉及任何一种异构体或其混合物的形式并且如下定义的式(I)的环己酮衍生物， 
Figure S2006800257349D00011
本发明还涉及所述衍生物的制备和作为原料的应用。 
背景技术
尽我们所知，式(I)的环己酮衍生物是新化合物。而且，在现有技术中尚未发现能够制备本发明环己酮(即在3位具有羟基衍生物且在5位具有烃衍生物的化合物)类似物的任何方法。 
式(I)的环己酮衍生物是制备相应环己烯酮的有用原料。在WO05/077875中，其发明人描述了制备相似环己烯酮的方法，但是该现有技术的方法需要使用二酮来代替式(I)的化合物。 
Snider等(J.Org.Chem.，1991，4908)、Agami等(Bull.Soc.Chim.Fr.，1987，358)或Fehr等(Eur.J.Org.Chem.，2004，1953)还描述了制备相似环己烯酮的另外方法，但这些方法隐含了使用不同原料以及不同试剂。 
发明内容
我们现已发现一种新种类的环己酮，它们是制备具有特定构 型或者是旋光性的多种化合物的有用的中间体。 
因此，本发明的首要目的是式(I)的化合物， 
Figure S2006800257349D00021
其中R1不相连时是相同的，且表示非强制性选择取代的非手性的C1-10直链、支化或环状的烷基或烯基，或者是这两个R1连接在一起时，表示非强制性选择取代的直链C3-C10链烷二基或烯烃二基； 
R2表示非强制性选择取代的非手性C1-7直链、支化或环状的烷基或烯基，或者是非强制性选择取代的苯基或苄基；及 
R表示： 
-氢原子， 
-式Si(R3)3的基团，R3表示C1-7直链、支化或环状的烷基或烯基，或非强制性选择取代的苯基， 
-C1-C10磺酰基，或 
-C1-C10烃基，非强制性地包含至多4个从氧、氮、硅和硫中选出的杂原子，条件是该杂原子不直接键接到带有该R基团的氧原子上。 
根据本发明的特定实施方式，R表示氢原子，非强制性选择取代的C1-6直链、支化或环状的烷基、烯基或酰基，非强制性选择取代的苄基，C1-C10磺酰基(例如MeSO2、CF3SO2、C6H5SO2或CH3C6H4SO2)，式-CH(Ra)OCH2Ra的基团(Ra表示氢原子或C1-5烷基，或Ra连接在一起时表示C1-C5基团)，或式Si(R3)3的基团，R3表示C1-7直链、支化或环状的烷基或烯基，或非强制性选择取 代的苯基。 
根据本发明的特定实施方式，R表示氢原子，C1-6直链乙烯基或酰基，式-CH(Ra)OCH2Ra的基团(Ra表示氢原子或C1-5烷基，或Ra连接在一起时，表示C1-C5基团)；或式Si(R3)3的基团，R3表示C1-3直链烷基。 
如上所述，R、R1、R2和R3例如可被多至两个基团取代。作为非限定性例子，这些基团是C1-5烷基、烷氧基或环烷基。 
在其任何一个实施方式中，式(I)的化合物在环己烯酮环上都具有三个不对称碳原子，即碳原子2，3和5。因此，该化合物可以是其任何一种立体异构体的形式。而且还可以理解为本发明的化合物可以是这些立体异构体中任何一种的混合物形式。 
根据本发明的实施方式，本发明的化合物是式(II)的反式酮(trans ketones)： 
Figure S2006800257349D00031
其中，R、R1和R2具有与式(I)中所示相同的含义，基团OR和R2的相对构型为反式。 
根据另一实施方式，式(II)的化合物是式(III)或(III’)的旋光体： 
Figure S2006800257349D00032
其中R、R1和R2具有与式(I)中所示相同的含义，星号表示碳原子的构型是绝对的，因此该化合物(III)或(III’)是旋光体。 
特别地，该化合物(III)是式(IV)、(IV’)化合物的混合物的形式： 
Figure S2006800257349D00041
其中R、R1和R2具有与式(I)中所示相同的含义，星号表示碳原子的构型是绝对的，因此该化合物(IV)或(IV′)是旋光体。 
根据本发明的另一实施方式，不管是式(I)、式(II)、式(III)、式(III’)、式(IV)或式(IV’)的化合物，R1基团不相连时是相同的，且表示非手性的C1-5直链、支化或环状的烷基或烯基，或者是这两个R1连接在一起时表示直链C3-C10链烷二基或烯烃二基； 
R2表示非手性C1-5直链或支化烷基或烯基，或者苯基；和 
R表示氢原子，非强制性选择取代的C1-5直链、支化或环状的烷基或烯基，苄基，式-CH(Ra)OCH2Ra的基团(Ra表示氢原子或甲基、乙基或正丙基，或Ra连接在一起时表示C3-C4基团)，或式Si(R3)3的基团，R3表示C1-5直链、支化烷基或苯基。 
或者，R1不相连时是相同的，且表示非手性C1-5直链、支化或环状的烷基，或者是这两个R1连接在一起时，表示C3-C10链烷二基或烯烃二基； 
R2表示非手性C1-5直链或支化烷基或苯基；和 
R表示氢原子，非强制性选择取代的C1-5直链、支化或环状的烷基，或式-CH(Ra)OCH2Ra的基团(Ra表示氢原子或甲基、乙基、异丙基或丙基，或Ra连接在一起时，表示C3-C4基团)，或式Si(R3)3 的基团，R3表示C1-4直链、支化烷基或苯基。 
但无关该特定实施方式时，R可以只表示氢原子或者可以表示Si(R3)3基团，R3表示C1-4烷基或苯基，或式-CH(Ra)OCH2Ra的基团，Ra表示氢原子或甲基、乙基或异丙基，或Ra连接在一起时，表示CH2CH2或CH2CH2CH2基团。 
在这些实施方式中，非强制性选择的取代基如上所述。 
这些化合物的特定例子是： 
(-)-(1R，11S，14R)-1-羟基-14-甲基-双环[9.4.0]十五烷-12-酮， 
(-)-(1R，11R，14R)-1-羟基-14-甲基-双环[9.4.0]十五烷-12-酮， 
(1RS，11RS，14RS)-1-羟基-14-甲基-双环[9.4.0]十五烷-12-酮， 
(1RS，11RS，14RS)-1-乙氧基乙氧基-14-甲基双环[9.4.0]十五烷-12-酮，和 
(1RS，11RS，14RS)-14-甲基-1-三甲基甲硅氧基双环[9.4.0]十五-12-酮。 
本发明的第二目的是制备式(V)旋光化合物的方法， 
其中，R1，R2和星号具有与以上所示化合物(I)的各种例子相同的含义，该方法包括： 
用旋光醇钠或醇钾，以及非强制性选择的除水剂处理式(II)、式(III)、式(III’)中的一种反式酮， 
Figure S2006800257349D00052
其中星号、R1和R2具有上面所示的含义，R如以上所定义，条件是它不是氢原子；或者 
在C3-C24叔胺的存在下用C1-C8磺酰氯处理式(III)或(III’)的旋光反式酮， 
Figure S2006800257349D00061
其中R1和R2具有上面所示的含义，R是氢。 
“旋光醇盐”指的是包含至少一个含烷氧基部分(即脱质子化醇基)的化合物，它是旋光性的。换言之，该旋光醇盐可以是C4～C40化合物的旋光钠盐或钾盐，该化合物包含一个、两个或三个这样的部分，或碳水化合物或其衍生物(例如糖)，或包含旋光烷氧基的聚合物。 
虽然不能够详举现今已知的可以用于本发明方法的旋光醇钠或醇钾，但以下可以作为优选例子： 
a)C4-C18旋光单醇的钠盐或钾盐，例如式(A)的旋光醇的钠盐或钾盐， 
Figure S2006800257349D00062
其中R5表示C1-4烷基或非强制性选择取代的苯基，R4表示C1-4烷基或基团C(R5’)2(OR4’)，R5’表示氢原子或R5基团，R4’表示C1-6烷基或C3-9三烷基甲硅烷基或三苯基甲硅烷基；或例如式R4”-OH的手性醇，其中R4”表示C7-12手性烃基； 
b)-C3-C18旋光1，2-二醇的钠盐或钾盐，例如式(B)的旋光二 醇的钠盐或钾盐， 
其中R6表示非强制性取代的苯基，C1-6烷基或COOR7基团，R7表示C1-4烷基； 
-C4-C18旋光1，3-二醇的钠盐或钾盐，例如式(C)的旋光二醇的钠盐或钾盐， 
Figure S2006800257349D00072
其中R6的含义同上； 
-C5-C35旋光1，4-二醇的钠盐或钾盐，例如含式(D)或(D’)部分的旋光二醇的钠盐或钾盐， 
Figure S2006800257349D00073
或例如式(D”)的旋光二醇的钠盐或钾盐， 
其中R5’的含义同上； 
c)在β位置含氮的C4～C25旋光醇的钠盐或钾盐，例如式(E)或(E’)的旋光1，2-氨基-醇的钠盐或钾盐， 
Figure S2006800257349D00081
其中R5的含义同上，R7’表示如上所定义的R4或R5’基团，R8 表示非强制性选择取代的苯基，C1-9烷基或烷基苯基，SiR7 3基团或R7’CO基团；非强制性选择地，R5和R7’可以键接在一起形成C5-10环，或R7’和R8可以键接在一起形成C4-5杂环，或者两个R8 可以键接在一起形成C2-5杂环； 
或者例如是式(F)或(F’)的旋光亚氨醇的钠盐或钾盐， 
Figure S2006800257349D00082
其中R5和R5’的含义同上； 
d)含两个或三个衍生自a)、b)或c)所述旋光醇盐的基团的C15-38化合物的钠盐或钾盐；或 
e)如d)所述的旋光醇盐的钠盐或钾盐，它支撑于不溶解的材料上，例如二氧化硅、梅里菲尔德(Merrifield)树脂、金或聚苯乙烯。 
苯基上的取代基的例子是Rb、SRb、NO2或ORb基团或者是卤素原子，其中Rb代表C1-4烷基。 
根据本发明的特定实施方式，该旋光醇钠或醇钾包含一个或两个烷氧基，并是： 
a)式(G)的旋光醇的钠盐或钾盐， 
Figure S2006800257349D00091
其中R9表示C1-4烷基，R10表示被一个C1-4烷基非强制性选择取代的苯基； 
b)式(H)的旋光1，2-二醇的钠盐或钾盐， 
Figure S2006800257349D00092
其中R10的含义同上； 
或式(J)或(J’)的旋光1，4-二醇的钠盐或钾盐， 
其中R11表示C1-4基团或氢原子； 
c)式(K)的旋光1，2-氨基醇的钠盐或钾盐， 
Figure S2006800257349D00094
其中R12表示被SMe、OMe、NO2或C1-4烷基非强制性选择取代的苯基，R13表示C1-4烷基，R12基团或CH2OSiMe2 tBu基团，R14表示苄基或C1-4烷基，或者两个R14键接在一起形成C4-5杂环； 
或式(L)的旋光1，2-亚氨基醇的钠盐或钾盐， 
Figure S2006800257349D00095
其中R12的含义同上；或 
d)式(M)的旋光醇的钠盐或钾盐， 
Figure S2006800257349D00101
其中R12的含义同上。 
本发明使用式(E)、(E’)或(K)的1，2-氨基醇的方法代表本发明的特别优选的实施方式。 
上述旋光醇钠或醇钾的特定例子是式1～12化合物的钠盐或钾盐(绝对构型如下图所示)： 
Figure S2006800257349D00102
Figure S2006800257349D00111
已证实这些化合物特别适用于本发明的方法，其中原料化合物(I)是双环的(bicycle)。 
还需要提及的是，旋光醇盐的特征在于特定的对映体过量(e.e.)。通常，具有较高e.e.的旋光醇盐使化合物(V)具有较高的e.e.。因此，优选在本发明方法中使用e.e.至少为50％、甚至至少为90％ 的旋光醇盐。 
旋光醇盐可以大范围浓度加入到反应介质中。作为非限定性例子，可以列举旋光醇盐的浓度值范围为0.05～8.0摩尔当量，相对于酮(I)。优选地，旋光醇盐浓度为0.1～4.0摩尔当量。理所当然地该醇盐的最佳浓度依赖于后者的性质及所需的反应时间。 
手性醇钠或醇钾可以是预成型盐的形式，或者它可以在使用前在原位形成，例如通过预混合含至少一个羟基部分的手性化合物和适当的钠碱或钾碱。 
根据本发明的特定实施方式，特别合适的醇盐是1，2-氨基醇，特别是如上列举的那些。 
如上所述，该方法可以在除水剂存在下进行。根据本发明的优选实施方式，该方法在该除水剂存在下进行。 
此处的“除水剂”指的是能够捕获反应过程中形成的水的化合物或物质。这些水或者通过吸收手段，或者通过化学反应，或者也可以通过恒沸蒸馏被捕获。 
有用的除水剂的例子是： 
i)碱或碱土氢化物，例如NaH、KH、CaH2、LiH； 
ii)能够与水形成笼形包合物的不溶于反应介质的无机材料，例如无水沸石，优选4
Figure 2006800257349_0
型，或者是无水MgSO4、Na2SO4、Na2O、CaCl2或MgCl2；或 
iii)能够与水反应形成非酸性化合物的有机材料，例如原酸酯，N-甲基-N-三甲基甲硅烷基-三氟乙酰胺或1-三甲基-甲硅烷基咪唑。 
可以将大量的除水剂加入到反应介质中，这依赖于除水剂的确切的性质。通常可以观察到，使用的除水剂的量越多，在方法最后得到的化合物(V)的e.e.越高。但是超过捕获所有理论上形成 的水的理论所需量3倍的添加量不会产生任何有益的附加效果。 
关于磺酰氯可以列举作为非限定性例子的MeSO2Cl、CF3SO2Cl、MeC6H4SO2Cl或C6H5SO2Cl。关于胺可以列举作为非限定性例子的三乙胺或三丁基胺或DBU。该胺可以是外消旋的或旋光体，适于以至少等摩尔的量加入，相对于原料酮(III)或(III’)。 
本发明方法的任一实施方式都可以在有或没有溶剂存在下进行，但无论如何，在无水状态下进行是有利的。本领域技术人员可以预期，只有在反应条件下原料酮是固体化合物的情况下，溶剂的存在是必须的。 
但是根据本发明的优选实施方式，不管原料酮的物理状态如何，该方法在溶剂下进行是有利的。该溶剂与该反应必须是化学相容的，并且不使醇盐减活。 
适合的溶剂是质子惰性的。该溶剂的非限定性例子是醚、酯、酰胺、芳烃、直链或支化或环状的烃、氯化了的溶剂及其混合物。更优选，溶剂是C4-C6醚，例如THF或二噁烷，C3-C6酰胺，例如DMF或N-甲基吡咯烷酮，二氯甲烷，甲苯，N-甲基吗啉及其混合物。 
本发明方法在其任何一个实施方式中进行的温度都在-80℃～100℃之间，优选-78℃～20℃之间。当然本领域技术人员也可以选择适当温度，该温度由原料和最终产物和/或最终溶剂的熔点和沸点决定。 
本发明第三个目的涉及制备本发明化合物(I)的方法，即制备如上所定义的式(I)化合物的方法，包括步骤： 
a)在将TiCl4或ZrCl4与等摩尔的醇RbOH混合得到的络合物的存在下，Rb表示C1-C5烷氧基，或者是在将TiCl4或ZrCl4与等摩尔的从由如上所定义的式(E)、(E’)、(F)或(F’)的旋光醇和式(N)的旋光醇中选出的手性配位体混合得到的络合物的存在下，
Figure DEST_PATH_GSB00000386244900021
其中R4的含义同上，Rc表示C1-4烷基， 
用外消旋或旋光体形式的C3-C24胺或二胺处理式(VI)的非手性二酮， 
Figure DEST_PATH_GSB00000386244900022
其中R1和R2具有与以上所示化合物(I)的各种例子相同的含义； 
b)将步骤a)的反应介质水解得到R为氢原子的式(I)化合物；和 
c)将步骤b)中得到的化合物通过用适当试剂处理转化成R不是氢原子的式(I)化合物。 
“适当试剂”的确切性质是本领域技术人员熟知的，在化学基础参考书中给出了几个例子(例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts，″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″，John Wiley&Sons，Inc.，3rd版，1999；特别是从17页～200页)。虽然不能够提供该适当试剂的详细列举(无论如何它都不可穷举)，作为非限定性例子，可以列举如下试剂： 
-式RX的化合物，R的含义与式(I)相同，X是C1-6磺酸盐或卤素原子； 
-适当的羧酸酐或氯化物，即可以提供作为酰基的R基团； 
-式XCH(Ra)OCH2Ra或式HRa’C＝CHOCH2Ra的化合物，Ra’表示无CH2的Ra基团，Ra的含义同上； 
-适当的烯烃，即可以提供作为烷基或链烯基的R基团。 
本领域技术人员公知使用含旋光配位体(例如式(E)的配位体)的络合物，将会导致形成化合物(I)的旋光体，即式(III)或(III’)的化合物，而当使用含非旋光性配位体(例如OPr)的络合物时，将会导致形成外消旋状的化合物(I)，特别是式(II)的化合物。 
根据本发明的特定实施方式，优选的络合物是通过将TiCl4与正丙醇或异丙醇混合得到的。 
根据本发明的特定实施方式，优选的手性配位体是如上所述的式(K)或(L)的配位体，特别是如上所述的式(6)、(7)、(8)、(8′)或(9)的配位体。 
根据本发明另一特定实施方式，优选的RX是式Si(R3)3X的化合物，R3表示C1-C4烷基或苯基，X表示氯原子或CF3SO3基团。 
根据本发明另一特定实施方式，优选的式XCH(Ra)OCH2Ra或式HRa’C＝CHOCH2Ra的化合物是以下化合物：其中Ra或Ra’不相连时表示氢原子或甲基、乙基、丙基或异丙基，或者Ra和Ra’连接在一起时表示CH2CH2或CH2CH2CH2基团。 
该方法在选自N-甲基-吗啉、CH2Cl2、DMF或NMP的溶剂中进行是有利的。而且该方法可以在-10℃～30℃的温度范围内进行。该溶剂还可以包含水。 
具体实施方式
实施例
通过如下例子来进一步详细说明本发明的所有实施方式，其中缩写的含义是本领域通用的，温度指的是摄氏度(℃)；NMR光谱数据是在CDCl3中用360MHz或100MHz的仪器分别对1H或13C进行记录的，化学位移δ以TMS作为标准，用ppm表示，偶合常数J用Hz表示。 
根据参考资料G.Ohloff，J.Becker，K.H.Schulte-Elte，HeIv.Chim.Acta 1967，50，705，制备环状3-甲基-1，5-二酮。 
实施例1
制备(-)-(1R，11S，14R)-1-羟基-14-甲基-双环[9.4.0]十五烷-12-酮(13)和(-)-(1R，11R，14R)-1-羟基-14-甲基-双环[9.4.0]十五烷-12-酮(14)
制备催化剂：用TiCl4(9.50g(5.52ml)；50mmol)的CH2Cl2(50ml)(温度30～40℃)溶液在5分钟内处理新蒸馏的(+)-N-异丙基麻黄素(10.35g，50.0mmol)的CH2Cl2(150ml)溶液。加入之后，在N2 下蒸馏该溶剂。真空下(0.01mbar)将残余物干燥：21.77g。 
醛醇缩合反应：边搅拌边将以上得到的催化剂(20.71g；最大值47.6mmol；0.80当量)倒入250ml盛有NMP(57ml)的容器中。使温度达到34℃。5分钟后，将固体的3-甲基-1，5-环十五烷二酮(15)(14.98g，59.4mmol)加入到搅拌过的暗棕色溶液中。5分钟之后，用含H2O(89.1mg；4.95mmol)的TMEDA(6.67g，8.54ml，57.5mmol)，在冰冷却下处理该溶液。温度保持在0～2℃。165分钟之后，将该混浊的反应混合物倒入5％ HCl/冰中，用醚萃取。将该有机相洗涤(H2O(2x)，饱和NaHCO3，NaCl)、干燥(Na2SO4)并蒸发。使用SiO2(350g)和环己烷/AcOEt＝9∶1，用快速分离色谱法相继生产出(15)(4.95g，33％)和(13)/(14)(约1∶1)(9.97g，66.5％)。两个并行的快速分离色谱法，使用SiO2(300g)和环己烷/AcOEt＝9∶1，一起相继生产出4.35g(产率：29％)的(14)(17％ ee)，0.95g(产率：6％)的(13)/(14)和3.85g(产率：26％)的(13)(42％ ee)。 
通过使用手性毛细管柱CP-Chirasil-DEX CB(25m×0.25mm)(Chrompack)及He作为载气，在0.63bar醇(alcool)的相应硅烷基化二醇下，测得对映体过量。 
(13)的光谱： 
1H-NMR：1.01(d，J＝6.5，3H)；1.20-1.68(m，20H)；1.74(m，1H)；2.18-2.45(m，4H)。 
13C-NMR：214.2(s)；78.3(s)；58.67(d)；44.8(t)；42.5(t)；37.8(t)；27.7(d)；26.8(t)；26.4(t)；25.7(t)；25.5(t)；25.1(t)；25.0(t)；24.9(t)；22.0(q)；18.6(t)。 
(14)的光谱： 
1H-NMR：1.02(d，J＝6.5，3H)；1.08(m，1H)；1.20-1.73(m，18H)；1.85(m，1H)；1.96(t，J＝13，1H)；2.14(m，1H)；2.36(m，1H)；2.41(m，2H)。 
13C-NMR：211.0(s)；79.7(s)；55.7(d)；49.9(t)；45.0(t)；39.7(t)；28.7(d)；26.9(t)；26.4(t)；26.2(t)；26.0(t)；25.2(t)；25.0(t)；22.2(t)；22.1(q)；19.3(t)。 
或者在以上实验中，将经Na2SO4干燥得到的粗产物溶解于热庚烷中(420ml)，在23℃放置15小时。过滤晶体之后，使用SiO2(270g)和环己烷/AcOEt＝9∶1，而后7∶3，以色谱法提纯该母液。非极性馏分得到(15)(5.82g；39％)，极性馏分得到(13)/(14)(44∶56，通过衍生二醇的GC)的混合物；(产率：28％))。使用SiO2(250g)和环己烷/AcOEt＝9∶1进行快速分离色谱法，相继生产出1.96g(产率：13％)的(14)(44％ ee)，0.41g(产率：3％)的(13)/(14)和1.54g(产率：10％)的(13)(75％ ee)。 
[α]D 20(CHCl3；c＝0.98)-25.7(对于旋光对映体纯(13)的外推：[α]D 20-34)。 
[α]D 20(CHCl 3；c＝2.9)-17.1(对于旋光对映体纯(14)的外推：[α]D 20-39)。 
实施例2
制备(1RS，11RS，14RS)-1-羟基-14-甲基-双环[9.4.0]十五烷-12-酮(16)
用ZrCl3OPr(36％，在AcOEt中)(65.25g，91.6mmol)溶液在22～24℃处理(15)(15.12g，60.0mmol)的CH2Cl2(210ml)溶液。5分钟后，用NBu3(19.43g，25.0ml，105mmol)在-10～0℃处理该淡黄色溶液。15分钟之后，将该反应混合物倒入水中，用醚进行萃取。洗涤(H2O，饱和NaHCO3，NaCl)、干燥(Na2SO4)及蒸发该有机相。从庚烷(345ml)结晶生产出11.93g的(16)(产率：79％)和2.80g的母液，从中回收另外的1.39g(产率：9％)的(16)。光谱与(14)的相同。 
实施例3
制备(+)-(S)-14-甲基双环[9.4.0]十五碳-1(11)-烯-12-酮(17)
用Me3N·HCl(1.89g；19.80mmol)处理(13)/(14)(9.97g；39.56mmol)(在一次色谱法之后重复实施例1得到的)的CH2Cl2(300ml)溶液。在-15℃，用NEt3(15.98g，158.2mmol)及滴加MsCl(13.58g，118.7mmol)来连续处理该搅拌过的混合物。该反应混合物在0℃搅拌1小时并在25℃搅拌15小时。然后倒入5％的HCl，用醚进行萃取。洗涤(H2O，饱和的NaHCO3，NaCl)、干燥(Na2SO4)及蒸发该有机相得到粗制油。在80℃将该油在甲苯(60ml)和DBU(9.02g，59.34mmol)中加热1小时，冷却，如上述方法进行纯化等步骤(5％ HCl及萃取)。球-至-球蒸馏(烘箱温度100～150℃/0.01mb)得到8.72g(产率：94％)的(17)(29％ee)。 
实施例4
制备(1RS，11RS，14RS)-1-乙氧基乙氧基-14-甲基双环[9.4.0]十五烷-12-酮(18)
室温下，在20μl(0.32mmol)三氟醋酸存在下，将2g(7.9mmol) 的(16)和0.84ml(8.7mmol)乙基乙烯基醚在2ml THF中的混合物搅拌2天。使用二乙基醚作为洗脱剂的短柱过滤(SiO2)及蒸发溶剂之后，得到2.6g的粗产物(18)。使用SiO2和环己烷/EtOAc＝95∶5作为洗脱剂进行快速分离色谱法，制得2.10g(82％)的(18)作为1∶1非对映体混合物。 
第一异构体： 
1H-NMR：0.98(d，J＝6.2，3H)，1.12(t，J＝6.7，3H)，1.17(d，J＝5.1，3H)，1.26-1.82(m，19H)，1.84-1.96(m，2H)，2.08-2.16(m，1H)，2.34(d，J＝8.2，1H)，2.38-2.42(m，1H)，3.37-3.43(m，2H)，4.97(q，J＝5.1，1H)。 
13C-NMR：15.5，19.8，20.7，22.1，22.4，25.1，25.2，25.8，26.0，26.6，27.2，28.2，33.7，43.2，49.8，56.6，57.9，84.8，93.4，210.6。 
第二异构体： 
1H-NMR：0.99(d，J＝6.2，3H)，1.16(t，J＝6.7，3H)，1.17(d，J＝5.6，3H)，1.22-1.99(m，21H)，2.16-2.24(m，1H)，2.35(d，J＝8.2，1H)，2.39-2.43(m，1H)，3.40-3.59(m，2H)，4.90(q，J＝5.6，1H)。 
13C-NMR：15.5，19.6，20.8，22.1，22.5，25.2，25.2，25.9，26.2，26.4，27.2，28.4，35.0，40.5，49.7，56.4，56.4，85.2，92.1，210.3。 
实施例5
制备(1RS，11RS，14RS)-14-甲基-1-三甲基甲硅氧基双环[9.4.0]十五烷-12-酮(19)
在0℃下用21μl(0.11mmol)TMSOTf处理25mg(0.1mmol)的(16)和17μl(0.12mmol)的三乙胺在0.5ml THF中的混合物。30分钟后，加入8μl(0.06mmol)的三乙胺和10μl(0.055mmol)的TMSOTf。10分钟后，用二乙醚稀释该混合物，并将该混合物倒入2ml的饱和NH4Cl溶液中。分离该有机相，并用3ml的二氯甲 烷稀释，室温真空下蒸发溶剂，得到32mg的(19)(产率：99％)。 
1H-NMR：0.1(s，9H)，0.99(d，J＝6.6，3H)，1.18-1.67(m，18H)，1.87-1.93(m，2H)，2.04-2.22(m，2H)，2.28(d，J＝8.2，1H)，2.35-2.40(m，1H)。 
13C-NMR：2.6(3C)，19.9，22.1，22.6，25.1，25.2，26.1，26.3，26.3，27.2，28.7，39.1，45.6，49.9，56.8，83.4，210.9。 
实施例6
制备(+-)-3-丁基-r-3-羟基-t-5-甲基-c-2-丙基环己酮(20)和(+-)-3-丁基-r-3-羟基-t-5-甲基-t-2-丙基环己酮(21)
a)制备7-甲基-5，9-十三烷二酮 
室温搅拌下用20分钟将75ml(1.03mol)SOCl2加入到50g(0.34mol)的3-甲基谷氨酸(在250ml配置有连接到两个洗涤瓶的回流冷凝器的烧瓶中：250ml H2O，250ml 20％ NaOH)中。加入0.5ml的吡啶后，观察到气体放出，温度下降(5～10℃)。将该混合物加热到内部温度25℃保持30分钟，室温下搅拌22小时。通过Vigreux柱在60℃/2.1mbar蒸馏，得到48.57g(78％，0.27mol)的二酸氯化物的无色液体。 
在-2～0℃的温度下，45分钟内将125ml(0.25mol)的正丁基镁氯化物溶液(2.0M，在THF中)加入到二酸氯化物(22.9g，0.125mol)、THF(200ml，约12.5mmol)中的MnCl4Li2、CuCl(0.71g，7.1mmol)和THF(200mL)的机械搅拌液中。75分钟后，0℃时将混合物倒到150ml的冷却2N HCl溶液中。用二乙醚(3×100ml)萃取该含水相，用水(3×50ml，pH 7)洗涤该复合有机相，用Na2SO4进行干燥。过滤和蒸发溶剂之后，通过Vigreux柱(15cm)在115℃/0.35mbar蒸馏粗产物(29.6g)，得到19.4g的7-甲基-5，9-十三烷二酮(69％，0.086mol)。 
1H-NMR：0.90(t，J＝7.7，6H)，0.92(t，J＝6.7，3H)，1.28(sextet，J＝7.7，4H)，1.54(q，J＝7.7，4H)，2.29(dd，J＝15.9，J＝7.2，2H)，2.38(t，J＝7.7，4H)，2.42(dd，J＝15.9Hz，J＝5.6，2H)，2.51(sextet，J＝6.7，1H)。 
13C-NMR：13.9(2C)，20.3，22.4(2C)，25.5，25.9(2C)，42.9(2C)，49.2(2C)，210.6(2C)。 
b)制备所需产物 
在25℃下用0.675g(1.1mmol)的TiCl3OiPr(1.637mmol Ti/g，在AcOEt中)溶液处理7-甲基-5，9-十三烷二酮(250mg，1.1mmol)的4-甲基吗啉(1.1mL)溶液。15分钟之后，用二乙醚稀释该混合物，并用2N HCl的冷溶液处理。用二乙醚萃取之后，将该有机相(饱和的NaHCO3，H2O)进行洗涤，干燥(Na2SO4)及蒸发(粗制的250mg)。使用SiO2(23g)和正戊烷/AcOEt＝85∶15进行快速分离色谱法，相继得到178mg(产率：72％)的(20)和8mg(产率：4％)的(21)。 
(20)的光谱： 
1H-NMR：0.91(t，J＝7.2，3H)，0.94(t，J＝7.6，3H)，1.02(d，J＝6.1，3H)，1.08-1.68(m，11H)，1.76-1.86(m，2H)，2.00(t，J＝12.3，1H)，2.17-2.30(m，2H)，2.37-2.41(m，1H)。 
13C-NMR：14.0，14.4，22.1，22.2，23.2，23.9，26.6，29.5，41.2，44.8，50.4，56.6，79.0，211.0。 
(21)的光谱： 
1H-NMR：0.91(t，J＝7.2，3H)，0.93(t，J＝6.7，3H)，1.02(d，J＝6.7，3H)，1.16-1.70(m，13H)，2.10(t，J＝13.3，1H)，2.20-2.28(m，3H)。 
13C-NMR：14.0，14.1，20.4，22.1，23.1，24.0，28.6，31.2，39.7，40.9，45.6，60.2，77.5，214.1。 
实施例7
制备(+-)-3-丁基-r-3-(1-乙氧基乙氧基)-t-5-甲基-c-2-丙基环己酮(22)
室温下，在13mg Amberlyst15存在下，将666mg(2.95mmol)(21)和1.13mL(11.8mmol)乙基乙烯基醚的混合物搅拌18小时。使用SiO2(88g)和正戊烷/Et2O＝9∶1对该棕色混合物进行快速分离色谱法，得到626mg(产率：71％)的(22)作为约1∶1非对映体混合物。 
1H-NMR：0.87-0.97(m，12H)，0.99(d，J＝6.1，3H)，1.00(d，J＝5.1，3H)，1.10-1.98(m，40H)，2.21-2.25(m，2H)，2.35-2.38(m，2H)，3.36-3.57(m，4H)，4.89(q，J＝5.1，1H)，4.96(q，J＝5.2，1H)。 
13C-NMR：14.0，14.1，14.1，14.5，14.5，15.4，15.5，20.6，20.8，22.1，22.1，22.2，23.4，23.4，24.3，24.6，27.4，27.5，28.8，29.0，35.6，37.1，40.7，43.4，50.1，50.2，56.1，56.4，56.5，57.9，84.0，84.3，92.2，93.5，210.1，210.6。 
实施例8
制备(+-)-3-丁基-r-3-(三甲基甲硅氧基)-t-5-甲基-c-2-丙基环己酮(23)
0℃下用58μl(0.30mmol)TMSOTf处理56mg(0.25mmol)的(21)和49μl(0.35mmol)三乙胺于1ml THF中的混合物。30分钟之后，用5ml二乙醚稀释该混合物，并倒至2ml含2g冰的饱和NH4Cl溶液。用二乙醚(2x)萃取之后，将该有机相进行洗涤(饱和NH4Cl)，干燥(Na2SO4)，蒸发得到65mg的(23)(0.22mmol，产率：88％)。 
1H-NMR：0.0(s，9H)，0.86(t，J＝7.2，3H)，0.90(t，J＝7.7，3H)，0.94(d，J＝6.7，3H)，1.03-1.49(m，8H)，1.61-1.65(m，2H)，1.72-1.83(m，2H)，1.88(t，J＝12.8，1H)，2.12-2.17(m，2H)， 2.28-2.30(m，1H)。 
13C-NMR：2.6(3C)，14.1，14.6，21.9，22.0，23.3，24.6，27.5，29.3，40.9，45.8，50.3，56.5，82.7，210.7。 
实施例9
制备(1RS，11RS，14RS)-1-乙烯基氧-14-甲基双环[9.4.0]十五烷-12-酮(26)
室温下，在201mg(0.8mmol)对甲苯磺酸吡啶
Figure 2006800257349_3
盐(PPTS)存在下，将1g(4mmol)(16)和0.46ml(4.8mmol)乙基乙烯基醚于2mlTHF中的混合物搅拌4小时。该混合物在40℃搅拌2小时，加入0.46ml(4.8mmol)的乙基乙烯基醚。6小时后，在40℃用3ml饱和NH4Cl水溶液水解该反应混合物。用50ml二乙醚萃取之后，将该复合有机相进行洗涤(H2O)，干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂。使用SiO2(105g)和正戊烷/二乙基醚＝95∶5作为洗脱剂进行快速分离色谱法，得到215mg(产率19％)的(26)。 
1NMR：6.33(dd，J＝13.3，J＝6.1，1H)，4.37(d，J＝12.8，1H)，4.03(d，J＝6.2，1H)，2.45(ddd，J＝13.3，J＝4.1，J＝2.1，1H)，2.35(d，J＝8.2，1H)，2.25-2.17(m，1H)，2.13-2.02(m，1H)，1.99-1.91(m，2H)，1.90-1.73(m，2H)，1.71-1.24(m，15H)，1.09-1.03(m，1H)，0.99(d，J＝6.7，3H)。 
13C-NMR：209.4，144.4，92.4，86.0，56.2，49.5，41.2，34.3，27.5，27.0，26.6，26.1，25.8，25.0，24.9，22.0，21.9，19.6。 
实施例10
制备(1RS，11RS，14RS)-1-丁氧基乙氧基-14-甲基双环[9.4.0]十五烷-12-酮(27)
室温下，在20μl(0.32mmol)三氟醋酸存在下，将2g(7.9mmol)(16)和0.84ml(8.7mmol)丁基(buthyl)乙烯基醚于2ml THF中的混合物搅拌1天。使用SiO2(80g)和戊烷/EtOAc＝9∶1作为洗 脱剂对该反应混合物进行快速分离色谱法，得到2.3g(82％)的(27)作为约1∶1非对映体混合物。 
第一异构体： 
1H-NMR：4.88(q，J＝5.1，1H)，3.48(dt，J＝9.3，J＝6.6，1H)，3.35(dt，J＝8.9，J＝6.7，1H)，2.43-2.34(m，2H)，2.25-2.16(m，1H)，2.04-1.81(m，5H)，1.68-1.34(m，16H)，1.32-1.22(m，3H)，1.17(d，J＝5.6，3H)，1.09-1.02(m，1H)，0.99(d，J＝6.7，3H)，0.93(t，J＝7.2，3H)。 
13C-NMR：210.3，92.1，85.2，60.7，56.4，49.7，40.5，35.0，32.2，28.3，27.3，26.4，26.2，25.9，25.1(2C)，22.5，22.1，20.8，19.7，19.6，14.0。 
第二异构体： 
1H-NMR：4.94(q，J＝5.1，1H)，3.37-3.33(m，2H)，2.44-2.32(m，2H)，2.16-2.07(m，1H)，1.95-1.86(m，2H)，1.82-1.73(m，2H)，1.68-1.26(m，20H)，1.16(d，J＝5.1，3H)，1.05-1.00(m，1H)，0.98(d，J＝6.1，3H)，0.92(t，J＝7.2，3H)。 
13C-NMR：210.7，93.7，84.7，62.6，56.6，49.8，43.3，33.7，32.2，28.2，27.2，26.5，26.0，25.8，25.2，25.1，22.3，22.1，20.6，19.8，19.5，13.9。 
实施例11
制备(1RS，11RS，14RS)-14-甲基-12-氧代双环[9.4.0]十五烷-1-基醋酸酯(28)
在0℃下将2.5g(10mmol)(16)加入4g(40mmol)Ac2O和95mg(0.5mmol)pTsOH·H2O的混合物中。0℃下搅拌1小时后，将混合物加热到室温。60分钟后，反应混合物倒至10g冰和10mlNH4Cl饱和水溶液中。用150ml二乙醚萃取之后，将该复合有机 相进行洗涤(饱和NaHCO3水溶液和NaCl溶液)，干燥(Na2SO4)并加入1ml Et3N。蒸发溶剂。使用SiO2(300g)和正戊烷/EtOAc/Et3N＝95/4/1作为洗脱剂进行快速分离色谱法，得到1.31g(4.4mmol，产率：44％)的(28)。 
1H-NMR：2.89(ddd，J＝13.8，J＝3.0，J＝3.0，1H)，2.57-2.50(m，1H)，2.46(ddd，J＝13.3，J＝3.6，J＝2.0，1H)，2.33(d，J＝7.6，1H)，2.22-2.13(m，1H)，1.98(t，J＝13.3，1H)，1.91(s，3H)，1.89-1.80(m 2H)，1.71-1.27(m，16H)，1.01(d，J＝6.7，3H)。 
13C-NMR：209.3，170.1，91.0，57.0，49.6，40.1，33.4，28.5，27.0，26.5，26.0，25.8，25.1，24.8，22.1，22.0，21.7，19.6。 
实施例12
制备旋光14-甲基-双环[9.4.0]十五-1(11)-烯-12-酮(24)
一般步骤 
在反应容器中，惰性气氛下，加入0.25mmol的(18)、(26)、(27)、(28)或(19)，1ml的干燥THF，以及如表1的氨基醇(7)、(6)或(8)的Na或K盐。计算THF的总量，使得(18)、(26)、(27)、(28)或(19)的浓度在反应的初始时保持在0.2～0.3mol/l。 
根据表1，室温下搅拌该反应混合物，然后进行GC。为了停止反应，用3ml的饱和NH4Cl溶液水解该混合物。用二乙醚萃取该含水层之后，用MgSO4干燥该有机层，过滤。真空下除去溶剂，通过快速分离色谱法提纯残余物，产生所需产物，即(S)-14-甲基-双环[9.4.0]十五-1(11)-烯-12-酮或(R)-14-甲基-双环[9.4.0]十五-1(11)-烯-12-酮或依赖于醇盐构型的该立体异构体的旋光混合物。 
1H-NMR：1.04(d，J＝6.1，3H)，1.18-1.46(m，10H)，1.50-1.75(m，4H)，1.97-2.15(m，3H)，2.30-2.40(m，3H)，2.41-2.56(m，3H)。 
13C-NMR：21.3，23.5，24.6，25.1，25.3，25.5，26.0，26.2，26.6， 29.7，32.3，38.3，46.7，136.3，158.2，199.7。 
得到的结果如表1所示。 
表1：由所用醇盐决定的最终产物的产率和e.e. 
  原料化合物  醇盐1)   Eq.3)   t4)   T   产率5)   e.e6)
  (18)  (7)的Na盐   2   2   -50   36   87％ee(S)
  (18)  (7)的Na盐   2   3   -50   40   86％ee(S)
  (18)  (7)的Na盐   0.5   0.5   -20   30   78％ee(S)
  (18)  (7)的Na盐   0.5   1   -20   42   71％ee(S)
  (18)  (7)的Na盐   0.2   2   -15   31   71％ee(S)
  (18)  (7)的Na盐   0.17)   3   0   42   56％ee(S)
  (19)  (7)的Na盐   2   0.5   0   20   75％ee(S)
  (19)  (7)的Na盐   2   2   0   40   60％ee(S)
  (18)  (8)的Na盐   2   0.25   -10   25   78％ee(S)
  (18)  (6)的Na盐   2   1   -25   12   54％ee(S)
  (19)  (7)的K盐   0.18)   1   -30   37   48％ee(S)
  (26)  (7)的Na盐   2   0.5   -60   53   62％ee(S)
  (27)  (7)的Na盐   2   2   -50   35   86％ee(S)
  (28)  (7)的Na盐   2   3   -78   17   50％ee(S)
1)见说明书 
3)加入醇盐的摩尔当量的数量，相对于原料 
4)以小时计的反应持续时间 
5)通过GC确定 
6)通过最终产物与干燥THF中的过量LiAlH4反应来确定。水解、过滤及用Et2O萃取之后，得到的烯丙基醇用手性柱(CHIRASILDEX CB)通过GC分析，测得所得烯丙基醇的对映体过量。 
7)在2eq NaH的存在下进行反应。 
8)在2eq KH和0.05eq MeOH存在下进行反应 
当用(18)、(19)或(27)进行反应时，在上述约40％的转化率之后得到的反应混合物，可以用0.4ml H2O和0.4ml 1N HCl水溶液的混合物有选择地处理10分钟。用二乙醚萃取该含水层之后，将该有机层进行洗涤(饱和NaHCO3水溶液，H2O)，用MgSO4干燥，过滤。真空下除去溶剂，通过快速分离色谱法提纯残余物，制得所需产物，即(1R，11S，14R)-1-羟基-14-甲基-双环[9.4.0]十五烷-12-酮或(1S，11R，14S)-1-羟基-14-甲基-双环[9.4.0]十五烷-12-酮或依赖于醇盐构型的该立体异构体的旋光混合物，以及(S)-14-甲基-双环[9.4.0]十五碳-1(11)-烯-12-酮或(R)-14-甲基-双环[9.4.0]十五碳-1(11)-烯-12-酮或依赖于醇盐构型的该立体异构体的旋光混合物。 
实施例13
制备旋光3-丁基-5-甲基-2-丙基-2-环己烯-1-酮(25)
一般步骤 
在反应容器中，惰性气氛下，加入0.5mmol的(22)或(23)，2ml的干燥THF，以及如表2的氨基醇(7)的Na或K盐。计算THF的总量，使得(22)或(23)的浓度在反应的初始时保持在0.2～0.3mol/l。 
根据表2，室温下搅拌该反应混合物，然后进行GC。为了停止反应，用3ml的饱和NH4Cl溶液水解该混合物。用二乙醚萃取该含水层之后，用MgSO4干燥该有机层，过滤。真空下除去溶剂，通过快速分离色谱法提纯残余物，产生所需产物，即(S)-3-丁基-5-甲基-2-丙基-2-环己烯-1-酮或(R)-3-丁基-5-甲基-2-丙基-2-环己烯-1-酮或者依赖于醇盐构型的该立体异构体的旋光混合物。 
1H-NMR：0.89(t，J＝7.7，3H)，0.94(t，J＝7.2，3H)，1.02(d，J＝6.2，3H)，1.27-1.49(m，6H)，1.98-2.13(m，3H)，2.17-2.29(m，4H)，2.33(d， J＝15.3，1H)，2.45(d，J＝14.4，1H)。 
13C-NMR：14.0，14.3，21.2，22.9，23.0，27.0，29.8，30.1，34.7，39.1，46.2，135.0，158.3，199.5。 
所得结果示于表2。 
表2：由所用醇盐决定的最终产物的产率和e.e. 
  原料化合物  醇盐1)   Eq.3)   t4)   T   产率5)   e.e6)
  (22)  (7)的Na盐   2   1.5   -45   30   54％ee(S)
  (23)  (7)的Na盐   2   0.5   0   18   51％ee(S)
1)见说明书 
3)相对于原料加入醇盐的摩尔当量的数量 
4)以小时计的反应持续时间 
5)通过GC测定 
6)通过最终产物与干燥THF中过量LiAlH4反应确定的。水解、过滤及用Et2O萃取之后，得到的烯丙基醇用手性柱(CHIRASILDEX CB)进行GC分析，测得所得烯丙基醇的对映体过量。 
实施例14
制备(1RS，10RS，13RS)-1-羟基-13-甲基双环[8.4.0]十四烷-11-酮(30)
在22～24℃，用ZrCl3OPr(36％，在AcOBu中)(1.79g，3.86mmol)溶液处理3-甲基-1，5-环十四烷二酮29(500mg，2.1mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液。15分钟之后，在-10℃用NBu3(0.68g，0.88ml，3.68mmol)处理该溶液。70分钟之后，将该反应混合物倒至5ml水中，并加入7ml 2N HCl水溶液。用25ml二乙醚萃取后，将该复合有机相进行洗涤(饱和NaHCO3水溶液，H2O)，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂(粗产物531mg)。快速分离色谱法，使用SiO2(25g)和正戊烷/二乙醚6∶4作为洗脱剂，得到364mg(产率：73％)的(30)。 
1H-NMR：2.59(d，J＝7.7，1H)，2.46-2.41(m，1H)，2.36-2.15(m，2H)，1.98(t，J＝12.8，2H)，1.74-1.31(m，17H)，1.02(d，J＝6.6，3H)。 
13C-NMR：210.6，79.7，53.4，49.8，44.9，38.4，28.7，27.6，27.1，25.9，24.6，24.0，22.3，22.1，18.4。 
实施例15
制备(1RS，10RS，13RS)-1-(1-乙氧基乙氧基)-13-甲基双环[8.4.0]十四烷-11-酮(31)
25℃时，在25mg(0.1mmol)对甲苯磺酸吡啶
Figure 2006800257349_4
盐(PPTS)存在下，搅拌119mg(0.5mmol)的(30)和384μl(4mmol)乙基乙烯基醚的混合物2小时(94％的转化率)。使用SiO2(14g)和正戊烷/二乙醚＝95∶5作为洗脱剂对该反应混合物进行快速分离色谱法，得到105mg(61％)的(31)作为约1∶1非对映异构体的混合物。 
第一异构体： 
1H-NMR(CD2Cl2)：4.86(q，J＝5.6，1H)，3.54-3.39(m，2H)，2.49(d，J＝7.7，2H)，2.36-2.32(m，1H)，2.19-2.11(m，1H)，1.86-1.19(m，18H)，1.15(d，J＝6.0，3H)，1.12(t，J＝7.1，3H)，0.99(d，J＝6.2，3H)。 
13C-NMR(CD2Cl2)：209.9，92.6，85.8，57.2，54.2，49.9，41.0，33.8，28.8，28.1，28.0，27.7，25.1，25.0，22.7，22.2，21.2，19.4，15.7。 
第二异构体： 
1H-NMR(CD2Cl2)：4.91(q，J＝5.1，1H)，3.37(qd，J＝7.2，J＝1.5，2H)，2.48(d，J＝7.7，1H)，2.45-2.37(m，1H)，2.34-2.31(m，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.97-1.84(m，2H)，1.84-1.81(m，2H)，1.71-1.41(m，12H)，1.31-1.19(m，2H)，1.13(d，J＝5.1，3H)，1.10(t，J＝6.7，3H)，0.97(d，J＝6.6，3H)。 
13C-NMR(CD2Cl2)：210.3，94.0，85.4，59.1，54.5，50.0，43.3，32.6，28.6，28.1，28.0，27.6，25.0(2C)，22.5，22.2，21.2，19.5，15.7。 
实施例16
制备旋光13-甲基-双环[8.4.0]十四碳-1(10)-烯-11-酮(32)
一般步骤： 
在反应容器中，惰性气氛下，加入0.25mmol的(31)，1ml的干燥THF，以及如表3中的氨基醇(7)的Na盐。计算THF的总量，使得(31)的浓度在反应的初始时保持在0.2～0.3mol/l。 
根据表3，室温下搅拌该反应混合物，然后进行GC。为了停止反应，用3ml的饱和NH4Cl溶液水解该混合物。用二乙醚萃取该含水层之后，用MgSO4干燥该有机层，过滤。真空下除去溶剂，通过快速分离色谱法提纯残余物，产生所需产物，即(S)-13-甲基-双环[8.4.0]十四碳-1(10)-烯-11-酮或(R)-13-甲基-双环[8.4.0]十四碳-1(10)-烯-11-酮或依赖于醇盐构型的该立体异构体的旋光混合物。 
1H-NMR：2.54-2.46(m，4H)，2.34(d，J＝16.9，1H)，2.37-1.96(m，3H)，1.76-1.58(m，4H)，1.47-1.16(m，9H)，1.04(d，J＝6.1，3H)。 
13C-NMR：199.5，158.4，134.8，46.7，38.0，32.7，29.7，27.1，25.8，25.7，25.5，23.4，21.4，21.4，21.1。 
所得结果示于表3。 
表3：由所用醇盐决定的最终产物的产率和e.e. 
  原料化合物  醇盐1)   Eq.3)  t4)   T   产率5)   e.e6)
  (31)  (7)的Na盐   2  1   -30   20   71％ee(S)
1)见说明书 
3)相对于原料加入醇盐的摩尔当量的数量 
4)以小时计的反应持续时间 
5)通过GC确定 
6)通过最终产物与干燥THF中过量LiAlH4反应来确定。水解、 过滤及用Et2O萃取之后，得到的烯丙基醇用手性柱(CHIRASILDEX CB)进行GC分析，测得所得烯丙基醇的对映体过量。 
实施例17
制备(1RS，12RS，15RS)-1-羟基-15-甲基-双环[10.4.0]十六烷-13-酮(34)
在22～24℃，用ZrCl3OPr(36％，在AcOBu中)(3g，5.0mmol)溶液处理3-甲基-1，5-环十六烷二酮(33)(1g，3.76mmol)的CH2Cl2(6ml)溶液。15分钟之后，在-10℃用NBu3(1.15g，1.48ml，6.2mmol)处理该溶液。60分钟之后，将该反应混合物倒至15ml水中，并加入15ml 2N HCl溶液。用50ml二乙醚萃取后，将该复合有机相进行洗涤(饱和NaHCO3水溶液，H2O)，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂(粗产物1.0g)。使用SiO2(100g)和正戊烷/二乙醚＝6∶4作为洗脱剂用快速分离色谱法，得到898mg(产率：90％)的(34)。 
1H-NMR：2.43-2.37(m，2H)，2.32-2.21(m，1H)，2.00-1.85(m，3H)，1.69-1.66(m，2H)，1.55-1.18(m，19H)，1.01(d，J＝6.7，3H)。 
13C-NMR：211.2，79.4，53.1，50.3，45.0，39.1，28.9，26.6，26.1，26.0，23.2，22.9，22.8，22.1，22.0，21.2，17.9。 
实施例18
制备(1RS，12RS，15RS)-1-(乙氧基乙氧基)-15-甲基-双环[10.4.0]十六烷-13-酮(35)
40℃时，在63mg(0.25mmol)对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)存在下，搅拌133mg(0.5mmol)的(34)和67μl(0.7mmol)乙基乙烯基醚于0.4ml CH2Cl2中的混合物3小时(57％的转化率)。使用SiO2(14g)和正戊烷/二乙醚＝9∶1作为洗脱剂对该反应混合物进行快速分离色谱法，得到42mg(25％)的(35)作为约1∶1非对映异构体的混合物，以及72mg(0.27mmol)的原料(34)。 
第一异构体： 
1H-NMR(CD2Cl2)：4.87(q，J＝5.6，1H)，3.54-3.38(m，P  2H)，2.34-2.31(m，2H)，1.98-1.87(m，4H)，1.76-1.69(m，1H)，1.55-1.21(m，19H)，1.15(d，J＝5.6，3H)，1.12(t，J＝7.2，3H)，0.99(d，J＝6.1，3H)。 
13C-NMR(CD2Cl2)：210.4，92.5，85.3，57.2，54.2，50.5，41.0，34.8，29.0，27.6，26.8，26.5，23.7，23.4，23.4，22.7，22.2，21.8，21.2，18.7，15.7。 
第二异构体： 
1H-NMR(CD2Cl2)：4.91(q，J＝5.1，1H)，3.46-3.35(m，2H)，2.42-2.28(m，3H)，1.96-1.19(m，23H)，1.14(d，J＝5.1，3H)，1.12(t，J＝7.2，3H)，0.98(d，J＝6.7，3H)。 
13C-NMR(CD2Cl2)210.8，93.9，85.0，58.9，54.3，50.6，43.3，33.3，28.8，27.5，26.7，26.4，23.7，23.4(2C)，22.7，22.2，21.8，21.0，18.8，15.7。 
实施例19
制备旋光15-甲基双环[10.4.0]十六碳-1(12)-烯-13-酮(36)
一般步骤： 
在反应容器中，惰性气氛下，加入0.25mmol的(35)，1ml的干燥THF，以及表4中氨基醇(7)的Na盐。计算THF的总量，使得(35)的浓度在反应的初始时保持在0.2～0.3mol/l。 
根据表4，室温下搅拌该反应混合物，然后进行GC。为了停止反应，用3ml的饱和NH4Cl溶液水解该混合物。用二乙醚萃取该含水层之后，用MgSO4干燥该有机层，过滤。真空下除去溶剂，通过快速分离色谱法提纯残余物，产生所需产物，即(S)-15-甲基-双环[10.4.0]十六碳-1(12)-烯-13-酮或(R)-15-甲基-双环[10.4.0]十六碳-1(12)-烯-13-酮或根据醇盐构型的该立体异构体的旋光混合 物。 
1H-NMR：2.47-2.20(m，6H)，2.14-1.99(m，3H)，1.69-1.37(m，14H)，1.27-1.21(m，2H)，1.02(d，J＝5.1，3H)。 
13C-NMR：199.8，158.5，135.1，46.5，38.9，31.9，29.8，27.0，26.3，25.7，25.5，25.1，24.2，23.0，22.8，22.0，21.2。 
所得结果示于表4。 
表4：由所用醇盐决定的最终产物的产率和e.e. 
  原料化合物  醇盐1)   Eq.3)  t4)   T   产率5)   e.e6)
  (35)  (7)的Na盐   2  2   -15   36   80％ee(S)
1)见说明书 
3)相对于原料加入醇盐的摩尔当量的数量 
4)以小时计的反应持续时间 
5)通过GC确定 
6)通过最终产物与干燥THF中过量LiAlH4反应来确定。水解、过滤及用Et2O萃取之后，得到的烯丙基醇用手性柱(CHIRASILDEX CB)通过GC分析，测得所得烯丙基醇的对映体过量。 

Claims (8)

1.一种式(I)的化合物，
Figure FSB00000939785900011
其中R1不相连时是相同的，且表示非强制性选择取代的非手性的C1-10直链、支化或环状的烷基或烯基，或者是这两个R1连接在一起时，表示非强制性选择取代的直链C3-C10链烷二基或烯烃二基；
R2表示非强制性选择取代的非手性C1-7直链、支化或环状的烷基或烯基，或者是非强制性选择取代的苯基或苄基；及
R表示：
-氢原子，
-式Si(R3)3的基团，R3表示非强制性选择取代的C1-7直链、支化或环状的烷基或烯基，或非强制性选择取代的苯基，
-C1-C10磺酰基，或
-C1-C10烃基，非强制性地包含至多4个从氧、氮、硅和硫中选出的杂原子，条件是该杂原子不直接键接到带有该R基团的氧原子上；
其中R、R1、R2和R3的取代基是一个或者两个C1-5烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于R基团表示氢原子，非强制性选择取代的C1-6直链、支化或环状的烷基、烯基或酰基，非强制性选择取代的苄基，C1-C10磺酰基，式-CH(Ra)OCH2Ra的基团，或式Si(R3)3的基团，Ra表示氢原子或甲基、乙基或丙基，或者Ra连接在一起时表示C1-C5基团，R3表示C1-7直链、支化或环状的烷基或烯基，或非强制性选择取代的苯基，
其中R和R3的取代基是一个或者两个C1-5烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于它是式(II)的化合物，
其中R、R1和R2的含义与权利要求1中所示相同，基团OR和R2的相对构型为反式。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于它是式(III)或(III’)的旋光化合物，
其中R、R1和R2的含义与权利要求1中所示相同，星号表示碳的构型是绝对的，因此该化合物(III)或(III’)是旋光体。
5.根据权利要求1～4任一项的化合物，其特征在于：
其中R1不相连时是相同的，且表示非手性的C1-5直链、支化或环状的烷基或烯基，或者是这两个R1连接在一起时表示直链C3-C10链烷二基或烯烃二基；
R2表示非手性C1-5直链或支化烷基或烯基，或苯基；和
R表示氢原子，非强制性选择取代的C1-5直链、支化或环状的烷基或烯基，苄基，式-CH(Ra)OCH2Ra的基团，或式Si(R3)3的基团，Ra表示氢原子或甲基、乙基或正丙基，或Ra连接在一起时表示C3-C4基团，R3表示C1-5直链、支化烷基或苯基。
6.根据权利要求1的化合物，该化合物是
(-)-(1R，11S，14R)-1-羟基-14-甲基-双环[9.4.0]十五烷-12-酮，
(-)-(1R，11R，14R)-1-羟基-14-甲基-双环[9.4.0]十五烷-12-酮，
(1RS，11RS，14RS)-1-羟基-14-甲基-双环[9.4.0]十五烷-12-酮，
(1RS，11RS，14RS)-1-乙氧基乙氧基-14-甲基双环[9.4.0]十五烷-12-酮，或
(1RS，11RS，14RS)-14-甲基-1-三甲基甲硅氧基双环[9.4.0]十五烷-12-酮。
7.一种权利要求1中所定义的式(I)化合物的制备方法，包括步骤：
a)在将TiCl4或ZrCl4与等摩尔量的醇RbOH混合得到的络合物的存在下，Rb表示C1-C5烷氧基，或者是在将TiCl4或ZrCl4与等摩尔的从式(E)、(E’)、(F)或(F’)的旋光醇和式(N)的旋光醇中选出的手性配位体混合得到的络合物的存在下，用外消旋或旋光体形式的C3-C24胺或二胺处理式(VI)的非手性二酮，
其中R5表示C1-4烷基或非强制性选择取代的苯基，R7’表示R4或R5’基团，R4表示C1-4烷基或基团C(R5’)2(OR4’)，R5’表示氢原子或R5基团，R4’表示C1-6烷基或C3-9三烷基甲硅烷基或三苯基甲硅烷基，R8表示非强制性选择取代的苯基，C1-9烷基，SiR7 3基团或R7’CO基团，R7表示C1-4烷基；非强制性选择地，R5和R7’可以键接在一起形成C5-10环，或R7’和R8可以键接在一起形成C4-5杂环，或者两个R8可以键接在一起形成C2-5杂环；
Figure FSB00000939785900041
其中R5和R5’的含义同上；
Figure FSB00000939785900042
其中R4的含义同上，Rc表示C1-4烷基，
其中R1和R2具有与权利要求1中所示相同的含义；
b)将步骤a)的反应介质水解得到R为氢原子的式(I)化合物；和
c)将步骤b)中得到的化合物通过用适当试剂处理转化成R不是氢原子的式(I)化合物。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于该适当试剂是：
式Si(R3)3X的化合物，R3表示C1-C4烷基或苯基，X表示氯原子或CF3SO3基团；或
式XCH(Ra)OCH2Ra或式HRa’C＝CHOCH2Ra的化合物，所述化合物中，Ra或Ra’不相连时，Ra表示氢原子或甲基、乙基或丙基，Ra’表示氢原子、甲基或异丙基，或者Ra和Ra’连接在一起时表示CH2CH2或CH2CH2CH2基团。
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