ES2367229T3 - Ciclohexenonas sustituidas. - Google Patents

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ES2367229T3 ES09705574T ES09705574T ES2367229T3 ES 2367229 T3 ES2367229 T3 ES 2367229T3 ES 09705574 T ES09705574 T ES 09705574T ES 09705574 T ES09705574 T ES 09705574T ES 2367229 T3 ES2367229 T3 ES 2367229T3
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula en la que el asterisco significa que dicho compuesto (I) está en una forma ópticamente activa; los grupos R 1 , tomados por separado, son idénticos y representan un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo C1-7 aquiral, lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido o, como alternativa, dichos dos R 1 , tomados juntos, representan un grupo alcanodiílo, alquenodiílo o alquinodiílo C2-C12 lineal, opcionalmente sustituido; R 2 representa un grupo alquilo o alquenilo C1-7 aquiral, lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido o un grupo fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido; mediante el tratamiento de una cetona de un de las fórmulas en las que el asterisco, R 1 y R 2 tienen el significado indicado anteriormente y el compuesto (II) puede estar en la forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros, diasteroisómeros o de una mezcla de los mismos; con un sistema de reacción que comprende - al menos una sal de un aminoácido primario ópticamente activo, o - al menos un aminoácido primario ópticamente activo, o una mezcla de los mismos.

Description

Campo técnico
La presente invención se refiere al campo de la síntesis orgánica y, más específicamente, se refiere a un procedimiento para la preparación de un derivado de ciclohexenona ópticamente activo de fórmula
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en la que R1 y R2 son como se definen a continuación.
Técnica anterior
Los derivados de ciclohexenona ópticamente activos son intermedios o unidades formadoras útiles para la síntesis de diversos compuestos más complejos, tales como esteroides o cetonas macrocíclicas, que se sabe que son odorantes de almizcle útiles como algunas 3-metil cicloalquenonas C14, C15 o C16.
A pesar de este hecho, según el entender de los presentes inventores, la técnica anterior informa sólo pocos procedimientos para preparar un derivado de ciclohexenona ópticamente activo a partir de una dicetona aquiral o un aducto de aldol.
En las solicitudes de patente WO 2005/077875 y WO 2007010483, se describe el uso de sales de amino alcoholes quirales y el uso de una dicetona aquiral o de un aducto de aldol aquiral como material de partida.
En otro documento (véase C. Agami y col. en Bulletin de la Société Chimique de France, 1987, 358), se informa el uso de una cantidad catalítica de L-prolina (un aminoácido secundario) para obtener una ciclohexenona similar a la de la presente invención. Sin embargo, como se mostrará a continuación, en el Ejemplo, dicho procedimiento es ineficaz cuando se aplica al sustrato de la presente invención.
Es por consiguiente un objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento alternativo y eficaz para preparar ciclohexenonas más pesadas ópticamente activas de fórmula (I).
Descripción de la invención
Los inventores han descubierto ahora que se puede preparar un compuesto ópticamente activo (I) de forma catalítica usando algunos derivados de aminoácidos para promover la reacción.
Por lo tanto, un primer objeto de la presente invención es un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula
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en la que el asterisco significa que dicho compuesto (I) está en una forma ópticamente activa;
los grupos R1, tomados por separado, son idénticos y representan un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo C1-7 aquiral, lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido o, como alternativa, dichos dos R1, tomados juntos, representan un grupo alcanodiílo, alquenodiílo o alquinodiílo C2-C12 lineal, opcionalmente sustituido;
R2 representa un grupo alquilo o alquenilo C1-7 aquiral, lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido o un grupo fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido;
mediante el tratamiento de una cetona de una de las fórmulas en las que el asterisco, R1 y R2 tienen el significado indicado anteriormente y el compuesto (II) puede estar en la forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros, diasteroisómeros o de una mezcla de los mismos; con un sistema de reacción que comprende
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-al menos una sal de un aminoácido primario ópticamente activo, o
-al menos un aminoácido primario ópticamente activo, o
una mezcla de los mismos.
Según una forma de realización particular de la invención, los dos grupos R1 se toman juntos y representan un grupo alcanodiílo o alquenodiílo C6-C12 lineal, opcionalmente sustituido.
Según una forma de realización particular de la invención, R2 representa un grupo alquilo o alquenilo C1-3 aquiral, lineal o ramificado o C5-6 cíclico o un grupo fenilo o bencilo. Más particularmente, dicho R2 puede representar un grupo metilo o fenilo.
Como se mencionó anteriormente, R1 y R2 can estar sustituidos, por ejemplo por uno o dos grupos. Como ejemplos no limitantes, dichos grupos son grupos alquilo, alcoxi o cicloalquilo C1−5.
Se entiende que según las formas de realización anteriores, las correspondientes cetonas (II) o (III) son las que tienen el mismo significado para R1 y R2.
Sin embargo, en el caso que se use una cetona (II) como material de partida, según otra forma de realización de la invención, dicho compuesto es de las fórmulas (II’) o (II")
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en las que los sustituyentes OH y R2 están en una configuración relativa trans y el asterisco significa que dicho compuesto (II") está en una forma ópticamente activa.
Ejemplos de formas de realización específicas de dicho compuesto (I) son (S)-14-metil-biciclo[9,4,0]pentadec-1(11)en-12-ona o (R)-14-metil-biciclo[9,4,0]pentadec-1(11)-en-12-ona o una mezcla ópticamente activa de dichos estereoisómeros, y la cetona de partida es 3-metil-1,5-ciclopentadecanodiona. En otra forma de realización, dicho compuesto (I) es 15-metilbiciclo[10,4,0]hexadec-1(12)-en-13-ona, y la cetona de partida es 3-metil-1,5ciclohexadecanodiona.
El procedimiento de la invención también es útil para la preparación de la 13-metilbiciclo[8,4,0]tetradec-1(10)-en-11ona o de la 15-metilbiciclo[10,4,0]hexadec-1(12)-en-13-ona ópticamente activa, que son intermedios para la preparación de los ingredientes de almizcle conocidos 3-metil-5-ciclotetradecen-1-ona o 3-metil-5-ciclohexadecen-1ona, respectivamente.
El sistema de reacción necesario para llevar a cabo el proceso de la invención comprende, como se anticipó anteriormente, un aminoácido primario ópticamente activo en forma de sal o un aminoácido primario ópticamente activo, o una mezcla de los mismos.
En el presente documento, "aminoácido primario ópticamente activo" significa un α-aminoácido en el que el grupo amino es un grupo NH2, y en el que dicho aminoácido posee un exceso enantiomérico (e.e.) comprendido entre el 100% y el 5%.
En general, los aminoácidos primarios ópticamente activos o las sales que tenían un e.e. más alto proporcionaron compuestos (I) con e.e. más alto. Por consiguiente, según una forma de realización particular de la invención, en dicho procedimiento de la invención se utilizó un aminoácido primario ópticamente activo que tenía un e.e. de al menos 50% o incluso de al menos 90%.
Dicha sal de un aminoácido primario ópticamente activo puede estar en la forma de una sal carboxilato o de una sal de amonio. En particular dicha sal puede ser un compuesto de fórmula
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en la que R3 representa un grupo hidrocarburo C6-C11 que comprende de 3 a 7 átomos de nitrógeno y/u oxígeno o un grupo hidrocarburo C1-C16 que comprende opcionalmente desde uno hasta cuatro heteroátomos tales como oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo, halógeno y/o selenio; y M representa
-
un catión alcalino o un amonio cuaternario C4-C15, y n es 1;
-
un catión alcalinotérreo, y n es 2; o
-
un catión de lantánido o del Grupo (III) (es decir Y, Sc, La), y n es 3.
En particular, dicho grupo R3 puede ser el residuo de un aminoácido que se presenta en la naturaleza o de uno de
sus derivados, es decir, dicha sal deriva de un aminoácido natural. Según una forma de realización particular de la invención, R3 puede representar un grupo hidrocarburo C1-C10 que comprende opcionalmente uno, dos o tres átomos de oxígeno, nitrógeno y/o azufre.
Según una forma de realización particular de la invención, R3 puede representar uno de los siguientes grupos: -un grupo de fórmula (C6H3(NO2)2)NH(CH2)4; -un grupo alquilo o alquenilo C1-C7, lineal, ramificado o cíclico; -un grupo (CH2)cR4 en el que c es 1 o 2, y R4 representa un grupo COOR5 o CON(R5)2, con R5 que representa un
átomo de hidrógeno o un grupo bencilo o un grupo alquilo o un alilo C1-C5;
-un grupo CH2R6, en el que R6 representa un heterociclo C3-C9 que comprende tres heteroátomos tales como oxígeno, nitrógeno y/o azufre; -un grupo CH2OR5 o CH(OR5)CH3, en el que R5 tiene el significado proporcionado anteriormente; -un CH2(CH2)cR7, en el que R7 es un grupo NHC(NH)NH2, CH2N(R5)2, N(R5)2 o CH(NH2)COOR5, en e que c y R5
tienen el significado proporcionado anteriormente;
-un grupo (CH2)cC6H5-vR5’ v, en el que R5’ representa un grupo R5, un grupo nitro, un grupo NR52 o un grupo OR5 o un haluro, v es 0, 1 o 2, y en el que c y R5 tienen el significado proporcionado anteriormente; o -un grupo (CH2)cS(O)a(Q)bR8, en el que a y b representan 0 o 1, en el que Q es O o NH, R8 representa un átomo
de hidrógeno, un grupo R5, un grupo tritilo o un grupo (CH2)d(C6H5-vR5’ v), en el que d es 0 o 1, y en el que v, c y R5’ tienen el significado proporcionado anteriormente. Según una forma de realización particular de la invención, dicho grupo R3 representa: -un grupo alquilo C3-C7, lineal, ramificado o cíclico, tal como isopropilo, isobutilo, sec-butilo o ciclohexilmetilo; -un grupo (CH2)cR4 en el que c es 1 o 2, y R4 representa un COOH o CONH2;
-un grupo CH2R6, R6 es un C3H3N2 o un grupo heterocíclico C8H6N; -un CH2(CH2)cR7, en el que R7 es un grupo NHC(NH)NH2, un grupo CH2NH2, en el que c tiene el significado proporcionado anteriormente;
-un grupo (CH2)cC6H5-vR5’ v, en el que R5’ representa un grupo R5, un grupo nitro o un grupo OR5, v es 0, 1 o 2, en el que R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o bencilo, y en el que c tiene el significado proporcionado anteriormente;
-un (CH2)2S(O)2R9 o un (CH2)2S(O)(NH)R9, en el que R9 representa un grupo alquilo C1-C5; o
-un grupo (CH2)cSR8, en el que R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo CH2(C6H5
vR5’
v), en el que v, c y R5’ tienen el significado proporcionado anteriormente.
Según una forma de realización particular de la invención, M es un catión alcalino, Ba2+, un amonio cuaternario C6C10, La3+ .
Según otra forma de realización, dicho M puede ser elegido de manera ventajosa entre Li+, Na+, K+, Rb+, Cs+, Ba2+ , La3+ o (C6H5CH2)(Me)3N+.
Como alternativa, dicha sal puede ser un compuesto de fórmula
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en la que R3 tiene el mismo significado que en la fórmula (III) y X representa
-nitrato, hidrógeno sulfato, hidrógeno carbonato, un haluro, un sulfonato de C0-C18, borato de C0-C24, un fosfonato o fosfato o fosfinato de C2-C18, o un mono carboxilato de C1-C12, y m es 1; o -sulfato, carbonato o un di-carboxilato de C2-C12, y m es 2, -o un anión de fórmula HvPO3(3-v)-, en el que v es 0, 1 o 2, y m es 1, 2 o 3.
Según una forma de realización particular de la invención, X es Cl -, sulfonato de C0-C7, BF4-, B(C6H5)4-, (R4O)2P(O)O -, R42P(O)O -o R4P(O)(OH)O -, en el que R4 representa un grupo hidrocarburo C1-C7, un mono carboxilato de C1-C6, un di-carboxilato de C2-C6 o HPO32-.
Según otra forma de realización, dicha X puede ser elegida de manera ventajosa entre CF3SO3-, nC18H30SO3-, HSO4-, CH3CO2-, ClCH2CO2-, sulfonato de alcanfor, C6H5SO3-, MeC6H5SO3-, BF4-, (C6H5O)2P(O)O -, (BUO)2P(O)O -, (C6H5)2P(O)O -, (tBu)P(OH)2O-, (C6H5)P(OH)2O-, un carboxilato alquilo C1-C3, CF3COO -, (CF3SO3)2N-, oxalato o ftalato.
La sal de aminoácido puede usarse en forma de una sal preformada o puede formarse in situ antes de su uso, por ejemplo mediante la mezcla previa de un aminoácido primario y una sal adecuada del catión M o del anión X, tal como una sal básica de M o una sal ácida de X. Ejemplos típicos de dicha sal de catión M o X se proporcionan en el Ejemplo del presente documento a continuación.
El sistema de reacción también puede comprender un aminoácido primario ópticamente activo, es decir un compuesto de fórmula R3CH(NH2)COOH, en el que R3 tiene, de preferencia, el mismo significado que anteriormente.
Como se mencionó anteriormente, las sales de fórmula (III) o (IV) pueden obtenerse a partir de un compuesto de fórmula R3CH(NH2)COOH. Como ejemplos no limitantes de dicho aminoácido primario ópticamente activo, usado para generar las sales de fórmula (III) o (IV) o como componentes del sistema de reacción, se pueden citar, como ejemplos no limitantes, los siguientes:
fenilalanina, cisteína y sus derivados sustituidos en S -tales como fenilcisteína, bencilcisteína o tritilcisteína-tirosina y sus derivados sustituidos en O -tales como O-metil tirosina u O-bencil tirosina -dimetoxifenilalanina, p-NO2fenilalanina, triptófano, valina, metionina, sulfona/sulfóxido de metionina o incluso butionina sulfoximina, asparaginas
o lisina;
estando dicho aminoácido en una forma ópticamente activa.
Según una forma de realización particular de la invención, el sistema de reacción comprende: -al menos una sal de un aminoácido primario ópticamente activo; y
-opcionalmente al menos un aminoácido primario ópticamente activo.
Según una forma de realización particular de la invención, cuando una sal de un aminoácido primario ópticamente activo se utiliza junto con un aminoácido primario ópticamente activo, entonces dichos ácidos son iguales, por ejemplo los grupos R3 son idénticos para ambos compuestos.
Según una forma de realización particular de la invención, sólo se utiliza un tipo de sal de aminoácido y opcionalmente sólo un tipo de aminoácido.
Según una forma de realización particular del procedimiento de la invención, se utiliza una sal de aminoácido de fórmula (III).
La sal de un aminoácido primario ópticamente activo (sal de aminoácido) o el aminoácido primario ópticamente activo (aminoácido) puede añadirse al medio de reacción en un gran variedad de concentraciones, en relación al material de partida (II) o (III). Dichas cantidades pueden ser estequiométricas, o superiores a las estequiométricas o incluso pueden ser cantidades catalíticas, es decir cantidades subestequiométricas.
Como ejemplos no limitantes, pueden citarse valores de cantidad total de sales de aminoácidos que varían desde 0 hasta 3 equivalentes molares, en relación a la cetona de partida (II) o (III). De preferencia, la concentración total de sal de aminoácido primario ópticamente activa estará comprendida entre 0,05 y 1,5 equivalentes molares. Aún más precisamente, según algunas formas de realización de la invención, la concentración total de sal de aminoácido estará comprendida entre 0,1 y 1,0 equivalentes molares. Resulta evidente que la concentración óptima de dicha sal de aminoácido dependerá de la naturaleza de la última y del tiempo de reacción deseado.
De manera similar, como ejemplos no limitantes, se pueden citar valores de concentración total de aminoácido que varían entre 0,0 y 3 equivalentes molares, en relación a la cetona de partida (II) o (III). De preferencia, la concentración total de aminoácido primario ópticamente activo estará comprendida entre 0,05 y 1,0 equivalentes molares.
Aún más precisamente, según algunas formas de realización de la invención, la concentración total de aminoácido estará comprendida entre 0,1 y 10 equivalentes molares en relación a la concentración total de sal de aminoácido.
Una vez más, resulta evidente que la concentración óptima de dicho aminoácido dependerá de la naturaleza del último y del tiempo de reacción deseado.
Un subproducto del procedimiento de la invención es el agua. Según una forma de realización particular de la invención, el procedimiento puede llevarse a cabo en presencia de un medio para la eliminación del agua. Según una forma de realización de preferencia de la invención, el procedimiento se lleva a cabo en presencia de dichos medios de eliminación del agua.
Por medio de la expresión “un medio de eliminación del agua”, los inventores se refieren en la presente memoria a un compuesto o una sustancia capaz de atrapar el agua que se forma durante la reacción (medios químicos), o cualquier condición experimental capaz de eliminar el agua de un medio de reacción (medios físicos). Es decir, dichos medios pueden eliminar del medio de reacción el agua formada durante la reacción por medio de un mecanismo químico (por ejemplo, un mecanismo de absorción o por medio de una reacción química) o por medio de un mecanismo físico (por ejemplo, por destilación normal o destilación azeotrópica).
Ejemplos típicos, no limitantes de medios químicos útiles son:
i) un hidruro alcalino o alcalinotérreo, tal como NaH, KH, CaH2, LiH, MgH2;
ii) un material inorgánico insoluble en el medio de reacción, capaz de formar un clatrato con agua, tal como una zeolita anhidra, de preferencia del tipo 4 o 5 Å, o MgSO4, Na2SO4, Na2O, CaCl2 o MgCl2 anhidros; o
iii) un material orgánico, capaz de reaccionar con agua formando compuestos no ácidos, tales como un ortoéster, Nmetil-N-trimetilsilil-trifluoroacetamida o 1-trimetilsililimidazol.
El medio de eliminación del agua puede añadirse al medio de reacción en una gran variedad de cantidades que dependen de la naturaleza exacta del medio de eliminación del agua. En general, se ha observado que cuanto mayor es la cantidad de medio de eliminación del agua empleado, o cuanto más eficaz, mejor resulta para el procedimiento. Sin embargo, la adición de cantidades superiores a tres veces la cantidad teóricamente necesaria para atrapar toda el agua que teóricamente puede formarse, no proporciona ningún beneficio adicional apreciable. También se aplica el mismo razonamiento cuando se utiliza un medio físico para la eliminación del agua
El procedimiento de la invención puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente. Dicho disolvente debe ser químicamente compatible con la reacción y no debe desactivar el sistema catalítico.
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40
Un disolvente adecuado es un disolvente orgánico, prótico o aprótico, que posee un punto de ebullición compatible con las condiciones experimentales. Ejemplos no limitantes de tales disolventes son por ejemplo, éteres C3-C9, ésteres, amidas, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos lineales o ramificados o cíclicos, disolventes clorados y sus mezclas. De más preferencia, el disolvente es un éter C4-C6, tal como THF, 2-metil-THF, o dioxano, amidas C3C6, tales como DMF o N-metil pirrolidona, cloruro de metileno, tolueno, p-xileno, N-metilmorfolina, tetronic, sulfolano, DMSO, tetraglyme y sus mezclas.
La temperatura a la que puede llevarse a cabo este procedimiento de la invención, en cualquiera de sus formas de realización, está comprendida entre 10 ºC y 150 ºC, de preferencia entre 20 ºC y 100 ºC. Por supuesto, una persona experta en la técnica también es capaz de seleccionar la temperatura de preferencia en función del punto de fusión y de ebullición de los productos de partida y finales y/o de un determinado disolvente.
Ejemplos
La invención, en todas sus formas de realización, se describirá ahora con mayor detalle por medio de los siguientes ejemplos, en los que las abreviaturas tienen el significado usual en la técnica, las temperaturas se indican en grados centígrados (ºC); los datos de los espectros RMN se registraron en CDCl3 con un instrumento de 360 MHz o 100 MHz para 1H ó 13C, respectivamente, los desplazamientos químicos δ se indican en ppm con respecto a TMS como patrón, las constantes de acoplamiento J se expresan en Hz.
Ejemplo 1
Preparación de 14-metil-biciclo[9,4,0]pentadec-1(11)-en-12-ona ópticamente activa
imagen1
a) Procedimiento general:
En el recipiente de reacción, se formó el sistema catalítico in situ agitando el aminoácido primario ópticamente activo con una sal adecuada del catión M o anión X, a 60-70 ºC en 0,5 ml de DMSO bajo vacío (8 mbar) durante 18 horas. A continuación, se introdujeron 250 mg de 3-metil-1,5-ciclopentadecanodiona en 0,7 ml de DMSO. Se calculó la cantidad total de DMSO presente para mantener la concentración de la dicetona de partida entre 0,1 y 1 M al principio de la reacción.
La mezcla de reacción se agitó bajo vacío (8 mbar) a 60 ºC y se realizó el seguimiento por CG. Para detener la reacción, la mezcla se hidrolizó con agua o con una disolución acuosa saturada de NH4Cl. Después de la extracción de la fase acuosa con dietiléter, se secó la fase orgánica sobre MgSO4 y se filtró. Se eliminó el disolvente bajo vacío y el residuo se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida o destilación de balón a balón dando el producto deseado, es decir, (S)-14-metil-biciclo[9.4.0]pentadec-1(11)-en-12-ona o (R)-14-metilbiciclo[9.4.0]pentadec-1(11)-en-12-ona o una mezcla ópticamente activa de dichos estereoisómeros según la configuración del aminoácido.
RMN de 1H: 1,04 (d, J = 6,1, 3H), 1,18-1,46 (m, 10H), 1,50-1,75 (m, 4H), 1,97-2,15 (m, 3H), 2,30-2,40 (m, 3H), 2,412,56 (m, 3H).
RMN de 13C: 21,3, 23,5, 24,6, 25,1, 25,3, 25,5, 26,0, 26,2, 26,6, 29,7, 32,3, 38,3, 46,7, 136,3, 158,2, 199,7.
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: rendimientos y e.e. del producto final en función del sistema catalítico usado
2) 4)
Sistema catalítico a) tRendimiento 3) e.e.
Aminoácido b) Eq. 1) Sal del catión Eq. 1)
M o del anión X
D-Met 0,5 CsOH·H2O 0,3 1 80% ee del 57% (S)
D-Met* 0,5 CsOH·H2O 0,3 1 79% ee del 56% (S)
D-Met 0,5 CsOH·H2O 0,1 2 78% ee del 56% (S)
D-Met(6) 0,5 CsOH·H2O 0,3 1 77% ee del 57% (S)
D-Met5).7) 1 CsOH·H2O 0,3 1 30% ee del 54% (S)
L-Met sulfona 0,5 CsOH·H2O 0,3 3 80% ee del 53% (S)
(continuación) 10
Sistema catalítico a)
t2) Rendimiento 3) e.e. 4)
Aminoácido b)
Eq. 1) Sal del catión Eq. 1)
M o del anión X
D-Met
0,5 RbOH (H2O al 50%) 0,3 1 90% ee del 56% (S)
D-Met*
0,5 RbOH (H2O al 50%) 0,3 1 84% ee del 50% (S)
D-Met 5)
1 KOH 0,3 2 83% ee del 47% (S)
D-Met 5)
1 KOH 0,3 5 99% ee del 47% (S)
D-Met*
0,5 KOH 0,3 2 66% ee del 54% (S)
D-Met
0,5 NaOH 0,3 2 88% ee del 54% (S)
D-Met
0,5 LiOH 0,3 3 92% ee del 51% (S)
D-Met*
0,5 Cs2CO3 0,15 3 88% ee del 52% (S)
D-Met*
0,5 CsF 0,3 3 97% ee del 49% (S)
D-Met
0,5 La(OH)3 0,3 3 57% ee del 47% (S)
D-Met
0,5 BnN(CH3)3OH (H2O al 40%) 0,3 3 59% ee del 48% (S)
D-Met
0,5 KCl 0,3 3 59% ee del 43% (S)
D-Met
0,5 Ba(OH)2 0,25 2 76% ee del 40% (S)
D-Met
0,5 NaCl 0,3 3 63% ee del 46% (S)
D-Phe*
1 Ácido oxálico 0,5 7 51% ee del 49% (S)
D-Met*
0,5 KH 0,3 1 83% ee del 58% (S)
D-Met*
0,5 NaH 0,5 5 82% ee del 48% (S)
L-Trp
0,5 CsOH·H2O 0,3 1 99% ee del 34% (R)
O-Me-L-Tyr
0,5 CsOH·H2O 0,3 6 72% ee del 48% (R)
L-Tyr
0,5 CsOH·H2O 0,3 2 99% ee del 30% (R)
L-Leu
0,5 CsOH·H2O 0,3 1 30% ee del 45% (R)
L-Val
0,5 CsOH·H2O 0,3 3 82% ee del 52% (R)
L-Lys
0,5 CsOH·H2O 0,3 2 93% ee del 52% (R)
L-Ans
0,5 CsOH·H2O 0,3 2 27% ee del 50% (R)
L-BnCys5).8)
1 CsF 0,3 1 41% ee del 41% (R)
L-Trp5).8)
1 CsF 0,3 1 72% ee del 35% (R)
L-Pro9)
0,2 - - 5 0% -
L-Pro10)
0,5 CsOH·H2O 0,3 1 1% -
Se-L-Meth
0,5 CsOH·H2O 0,3 1 92% ee del 56% (R)
Iso-L-Leu
0,5 CsOH·H2O 0,3 2 69% ee del 35% (R)
L-Ala
0,5 CsOH·H2O 0,3 2 68% ee del 43% (R)
L-HomoSer
0,5 CsOH·H2O 0,3 2 68% ee del 52% (R)
S-Prop-L-Cys
0,5 CsOH·H2O 0,3 2 20% ee del 61% (R)
Dimetoxi-L-Phe
0,5 CsOH·H2O 0,3 2 38% ee del 57% (R)
D-Homo-Phe
0,5 CsOH·H2O 0,3 2 69% ee del 43% (S)
p-Nitro-L-Phe
0,5 CsOH·H2O 0,3 1 22% ee del 48% (R)
L-But-sulfox
0,5 CsOH·H2O 0,3 2 90% ee del 51% (R)
1-meth-D-Trp
0,5 CsOH·H2O 0,3 2 91% ee del 41% (S)
D-Meta*
0,5 KOH 0,5 1 54% ee del 47% (S)
D-Met*
0,5 CsOH·H2O 0,1 1 77% ee del 63% (S)
D-Met
0,5 NaOH 0,3 1 63% ee del 59% (S)
D-Pyr-Ala
0,5 CsOH·H2O 0,3 1 100% ee del 54% (R)
L-Nor-Val
0,5 CsOH·H2O 0,3 1 60% ee del 46% (S)
4-F-D-Phe
0,5 CsOH·H2O 0,3 1 65% ee del 50% (R)
L-Homo-Phe
0,5 CsOH·H2O 0,3 1 58% ee del 36% (R)
N-ε-acetil-L-Lys
0,5 CsOH·H2O 0,3 2 88% ee del 40% (R)
o-bz-L-Ser
0,5 CsOH·H2O 0,3 2 72% ee del 38% (R)
α-amicycloh –prop-acid
0,5 CsOH·H2O 0,3 2 81% ee del 38% (S)
S-Eth-L-Cys
1 CsOH·H2O 0,5 2 98% ee del 51% (R)
L-Trp
0,5 ---- 3 100% ee del 34% (R)
D-Met
0,5 CsOH·H2O 0,1 2 94% ee del 60% (R)
15
20
25 (continuación)
*: el aminoácido, la sal del catión M o del anión X y la dicetona de partida se hicieron reaccionar directamente bajo vacío en DMSO a 60 ºC. a) El sistema catalítico comprende una mezcla del aminoácido primario ópticamente activo en forma de una sal y del aminoácido primario ópticamente activo. b) Aminoácido primario ópticamente activo. 1) Número de equivalentes molares introducidos, en relación a la dicetona de partida. 2) Duración de la reacción en días. 3) Determinado mediante CG. 4) Determinado haciendo reaccionar el producto final con un exceso de LiAlH4 en THF seco. Después de la hidrólisis, la filtración y la extracción con Et2O, el alcohol alílico obtenido se analizó mediante CG con una columna quiral (CHIRASIL DEX DB) para determinar el exceso enantiomérico del alcohol alílico resultante. 5) La reacción se realizó en 2,4 ml de DMSO. 6) La reacción se realizó en NMP. 7) Después de la formación in situ del sistema catalítico (bajo vacío a 60 ºC), la reacción se llevó a cabo a presión atmosférica. 8) El aminoácido, la sal del catión M y la dicetona de partida se hicieron reaccionar directamente en DMSO a 60 ºC. 9) La reacción se llevó a cabo con las condiciones descritas por Agami y col., (véase Bulletin de la Société Chimique de France, 1987, 358) pero en DMF a temperatura ambiente. 10) La reacción se llevó a cabo usando un aminoácido que es un aminoácido primario, pero con el procedimiento de la presente invención.
Ejemplo 2
Preparación de 15-metilbiciclo[10,4,0]hexadec-1(12)-en-13-ona ópticamente activa
imagen2
a) Procedimiento general:
En el recipiente de reacción, se formó el sistema catalítico in situ agitando el aminoácido primario ópticamente activo con una sal adecuada del catión M o del anión X, a 60 ºC en 0,13 ml de DMSO bajo vacío (8 mbar) durante 18 horas. Tras bajar la temperatura hasta 40 ºC, se introdujeron 50 mg de 3-metil-1,5-ciclohexadecanodiona en 0,1 ml de DMSO. Se calculó la cantidad total de DMSO presente para mantener la concentración de la dicetona de partida entre 0,1 y 1 M al principio de la reacción.
La mezcla de reacción se agitó bajo vacío (8 mbar) a 40 ºC y se realizó el seguimiento por CG. Para detener la reacción, la mezcla se hidrolizó con agua o con una disolución acuosa saturada de NH4Cl. Después de la extracción de la fase acuosa con éter dietílico, se secó la fase orgánica sobre MgSO4 y se filtró. Se eliminó el disolvente bajo vacío y el residuo se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida o destilación de balón a balón dando el producto deseado, es decir (S)-15-metil-biciclo[10,4,0]hexadec-1(12)-en-13-ona o (R)-15-metilbiciclo[10,4,0]hexadec-1(12)-en-13-ona o una mezcla ópticamente activa de dichos estereoisómeros según la configuración del aminoácido.
RMN de 1H: 2,47-2,20 (m, 6H), 2,14-1,99 (m, 3H), 1,69-1,37 (m, 14H), 1,27-1,21 (m, 2H), 1,02 (d, J = 5,1, 3H).
RMN de 13C: 199,8, 158,5, 135,1, 46,5, 38,9, 31,9, 29,8, 27,0, 26,3, 25,7, 25,5, 25,1, 24,2, 23,0, 22,8, 22,0, 21,2.
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2: rendimientos y e.e. del producto final en función del aminoácido utilizado
Sistema catalítico a)
t2) Rendimiento 3) e.e. 4)
Aminoácido b) Eq. 1)
Sal del catión M o del anión X Eq. 1)
D-Met 0,5
CsOH·H2O 0,5 2 98% ee del 77% (S)
L-Phe* 1
Ácido oxálico 0,5 1 60% ee del 54% (R)
Se-L-Meth 1
CsOH·H2O 0,5 10 93% ee del 62% (R)
D-Eth 1
CsOH·H2O 0,5 8 84% ee del 56% (S)
D-Pyr-Ala 1
CsOH·H2O 0,5 4 95% ee del 47% (R)
S-Eth-L-Cys 1
CsOH·H2O 0,5 2 100% ee del 60% (R)
L-Phe** 1
pTsOH·H2O 0,5 14 62% ee del 62% (R)
D-Meth 1
CsOH·H2O 0,5 3 57% ee del 72% (S)
D-Meth 1
CsOH·H2O 0,1 3 17% ee del 78% (S)
L-Trp 1
pTsOH·H2O 0,5 7 75% ee del 57% (R)
*: el aminoácido, la sal del catión M o del anión X y la dicetona de partida se hicieron reaccionar directamente bajo vacío en DMSO a 60 ºC. **: el aminoácido, la sal del catión M o del anión X y la dicetona de partida se hicieron reaccionar directamente bajo vacío en DMSO a 40 ºC. a), b), 1), 2), 3) y 4) son como se explican en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3 Preparación de 14-metil-biciclo[9,4,0]pentadec-1(11)-en-12-ona ópticamente activa
imagen3
10 En el recipiente de reacción, se formó el sistema catalítico in situ agitando el aminoácido primario ópticamente activo con una sal adecuada del anión X, a 60 ºC en 16 ml de DMSO. A continuación se introdujeron 4 g de (11RS, 14RS)1-hidroxi-14-metil-biciclo[9,4,0]pentadecan-12-ona en 10 ml de DMSO. Se calculó la cantidad total de DMSO presente para mantener la concentración de la cetona de partida entre 0,1 y 1 M al principio de la reacción.
La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC y se realizó el seguimiento por CG. Para detener la reacción, la mezcla se
15 hidrolizó con agua o con una disolución acuosa saturada de NH4Cl. Después de la extracción de la fase acuosa con éter dietílico, se secó la fase orgánica sobre MgSO4 y se filtró. Se eliminó el disolvente bajo vacío y el residuo se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida o destilación de balón a balón dando el producto deseado, es decir (S)-14-metil-biciclo[9,4,0]pentadec-1(11)-en-12-ona o (R)-14-metil-biciclo[9,4,0]pentadec-1(11)-en-12-ona o una mezcla ópticamente activa de dichos estereoisómeros según la configuración del aminoácido.
20 RMN de 1H: 1,04(d, J = 6,1, 3H), 1,18-1,46 (m, 10H), 1,50-1,75 (m, 4H), 1,97-2,15 (m, 3H), 2,30-2,40 (m, 3H), 2,412,56 (m, 3H).
RMN de 13C: 21,3, 23,5, 24,6, 25,1, 25,3, 25,5, 26,0, 26,2, 26,6, 29,7, 32,3, 38,3, 46,7, 136,3, 158,2, 199,7.
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3: rendimientos y e.e. del producto final en función del aminoácido utilizado
Sistema catalítico a)
t2) Rendimiento 3) e.e. 4)
Aminoácido b) Eq. 1)
Sal del anión X Eq. 1)
pNO2-L-Phe 1
pTsOH 0,5 2,5 49% ee del 72% (S)
O-Me-L-Tyr 1
pTsOH 0,5 1 39% ee del 80% (S)
L-Trp 1
pTsOH 0,5 1 54% ee del 79% (S)
(continuación)
Sistema catalítico a)
t2) Rendimiento 3 e.e. 4)
Aminoácido b) Eq. 1)
Sal del anión X Eq. 1)
L-Homo-Ser 1
pTsOH 0,5 1 47% ee del 63% (R)
S-Bz-L-Cys 1
pTsOH 0,5 2 58% ee del 58% (S)
Se-L-Meth 0,7
pTsOH 0,5 1 33% ee del 61% (S)
S-Prop-L-Cys 0,5
pTsOH 0,5 2 44% ee del 46% (S)
L-Meth 1
pTsOH 0,5 1 35% ee del 63% (S)
L-Ser 1
pTsOH 0,5 2 40% ee del 56% (S)
D-Pyr-Ala 1
pTsOH 0,5 5 58% ee del 54% (R)
S-Eth-L-Cys 1
pTsOH 0,5 5 57% ee del 52% (S)
D-Eth 1
pTsOH 0,5 5 55% ee del 56% (R)
L-Trp 1
pTsOH 0,5 1 57% ee del 72% (S)
a), b), 1), 2), 3) y 4) son como se explican en el Ejemplo 1.
Ejemplo 4 Preparación de 3-butil-5-metil-2-propil-2-ciclohexen-1-ona ópticamente activa
imagen2
En el recipiente de reacción, se formó el sistema catalítico in situ agitando el aminoácido primario ópticamente activo
10 con una sal adecuada del anión X o del catión M, en 0,3 ml de DMSO. A continuación se introdujeron 50 mg de 7metil-5,9-tridecanodiona en 0,3 ml de DMSO. Se calculó la cantidad total de DMSO presente para mantener la concentración de la dicetona de partida entre 0,1 y 1 mol/l al principio de la reacción.
La mezcla de reacción se agitó a 25 ºC y se realizó el seguimiento por CG. Para detener la reacción, la mezcla se hidrolizó con agua o con una disolución acuosa saturada de NH4Cl. Después de la extracción de la fase acuosa con
15 éter dietílico, se secó la fase orgánica sobre MgSO4 y se filtró. Se eliminó el disolvente bajo vacío y el residuo se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida o destilación de balón a balón dando el producto deseado, es decir (S)-3-butil-5-metil-2-propil-2-ciclohexen-1-ona o (R)-3-butil-5-metil]-2-propil-2-ciclohexen-1-ona, o una mezcla ópticamente activa de dichos estereoisómeros según la configuración del aminoácido.
RMN de 1H: 0,89 (t, J = 7,7, 3H), 0,94 (t, J =7,2, 3H), 1,02 (d, J = 6,2, 3H), 1,27-1,49 (m, 6H), 1,98-2,13 (m, 3H), 20 2,17-2,29 (m, 4H), 2,33 (d, J = 15,3, 1H), 2,45 (d, J = 14,4, 1H).
RMN de 13C: 14,0, 14,3, 21,2, 22,9, 23,0, 27,0, 29,8, 30,1, 34,7, 39,1, 46,2, 135,0, 158,3, 199,5.
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4: rendimientos y e.e. del producto final en función del aminoácido utilizado
Sistema catalítico a)
t2) Rendimiento 3) e.e. 4)
Aminoácido b)
Eq. 1) Sal del catión M o del anión X Eq. 1)
L-Pro5)
0,2 -- -- 7 0 --
L-Phe
0,3 CSA 0,15 7 76% ee del 69% (R)
L-Phe
0,3 pTsOH·H2O 0,15 7 76% ee del 74% (R)
L-Phe
0,3 CF3SO3H 0,15 7 77% ee del 72% (R)
L-Phe
0,3 (PhO)2POOH 0,15 7 91% ee del 70% (R)
L-Phe
0,3 H2SO4 0,15 7 77% ee del 72% (R)
L-Phe
0,3 CsF 0,15 3 75% ee del 74% (R)
L-BnCys
0,3 CSA 0,15 7 62% ee del 60% (R)
L-Tyr
0,3 CSA 0,15 7 31% ee del 66% (R)
(continuación)
Sistema catalítico a)
t2) Rendimiento 3) e.e. 4)
Aminoácido b) Eq. 1)
Sal del catión M o del anión X Eq. 1)
O-Me-L-Tyr 0,3
CSA 0,15 7 74% ee del 69% (R)
L-Lys 0,3
CSA 0,15 7 78% ee del 51% (R)
L-Trp 0,3
CSA 0,15 7 84% ee del 77% (R)
L-Arg 0,3
CSA 0,15 7 51% ee del 46% (R)
L-Met 0,3
CSA 0,15 7 36% ee del 74% (R)
Se-L-Meth 0,3
CSA 0,15 7 53% ee del 62% (R)
L-But-sulfox 0,3
CSA 0,15 7 38% ee del 58% (R)
D-Eth 0,3
CSA 0,15 7 64% ee del 64% (R)
D-Pyr-Ala 0,3
CSA 0,15 7 80% ee del 66% (R)
L-Homo-Ser 0,3
CSA 0,15 7 79% ee del 70% (R)
S-prop-L-Cys 0,3
CSA 0,15 7 27% ee del 48% (R)
L-Trp 0,3
CsF 0,3 3 75% ee del 75% (R)
D-Eth 0,3
CsF 0,3 3 64% ee del 64% (S)
L-Trp 0,3
pTsOHH2O 0,15 7 76% ee del 73% (R)
L-Trp 0,3
CsF 0,1 3 96% ee del 71% (R)
L-Trp 0,3
CsF 0,5 3 53% ee del 58% (R)
L-Trp 0,3
--- 3 80% ee del 62% (R)
S-Et-L-Cys 0,5
CsF 0,3 7 86% ee del 57% (R)
S-Et-L-Cys 0,5
CSA 0,3 7 63% ee del 51% (R)
D-Meth 0,3
CsF 0,3 7 76% ee del 61% (S)
a), b), 1), 2), 3) y 4) son como se explican en el Ejemplo 1. 5) La reacción se llevó a cabo con las condiciones descritas por Agami y col., (véase Bulletin de la Société Chimique de France, 1987, 358) pero en DMF a temperatura ambiente. CSA = ácido canforsulfónico
Ejemplo 5 Preparación de 13-metil-biciclo[8,4,0]tetradec-1(10)-en-11-ona ópticamente activa
imagen2
10 a) Procedimiento general:
En el recipiente de reacción, se formó el sistema catalítico in situ agitando el aminoácido primario ópticamente activo con una sal adecuada del catión M o del anión X, a 60 ºC en 0,15 ml de DMSO bajo vacío (8 mbar) durante 18 horas. A continuación se introdujeron 50 mg de 3-metil-1,5-ciclotetradecanodiona en 0,15 ml de DMSO. Se calculó la cantidad total de DMSO presente para mantener la concentración de la dicetona de partida entre 0,1 y 1 M al
15 principio de la reacción.
La mezcla de reacción se agitó bajo vacío (8 mbar) a 60 ºC y se realizó el seguimiento por CG. Para detener la reacción, la mezcla se hidrolizó con agua o con una disolución acuosa saturada de NH4Cl. Después de la extracción de la fase acuosa con éter dietílico, se secó la fase orgánica sobre MgSO4 y se filtró. Se eliminó el disolvente bajo vacío y el residuo se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida o destilación de balón a balón dando 20 el producto deseado, es decir (S)-13-metil-biciclo[8,4,0]tetradec-1(10)-en-11-ona o (R)-13-metil-biciclo[8,4,0]tetradec1(10)-en-11-ona o una mezcla ópticamente activa de dichos estereoisómeros según la configuración del aminoácido.
RMN de 1H: 1,05 (d, J = 6,2, 3H), 1,14-1,50 (m, 10H), 1,56-1,8 (m, 2H), 1,71-1,80 (m, 2H), 1,94-2,20 (m, 3H), 2,442,55 (m, 4H).
RMN de 13C: 21,1, 21,3, 21,4, 23,4, 25,5, 25,7, 25,8, 27,1, 29,7, 32,7, 38,0, 46,7, 134,8, 158,4, 199,5. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5: rendimientos y e.e. del producto final en función del aminoácido utilizado
Sistema catalítico a)
t2) Rendimiento 3) e.e. 4)
Aminoácido b) Eq. 1)
Sal del catión M o del anión X Eq. 1)
D-Met 1
CsOH·H2O 0,5 3 95% 33 del 90% (S)
L-Phe 1
Ácido oxálico 0,5 7 47% ee del 26% (R)
a), b), 1), 2), 3) y 4) son como se explican en el Ejemplo 1
Ejemplo 6 Preparación de 3-butil-5-fenil-2-propil-2-ciclohexen-1-ona ópticamente activa
imagen4
En el recipiente de reacción, se formó el sistema catalítico in situ agitando el aminoácido primario ópticamente activo con una sal adecuada del anión X o del catión M, en 0,3 ml de DMSO. A continuación se introdujeron 50 mg de 7
15 fenil-5,9-tridecanodiona en 0,3 ml de DMSO. Se calculó la cantidad total de DMSO presente para mantener la concentración de la dicetona de partida entre 0,1 y 1 mol/l al principio de la reacción.
La mezcla de reacción se agitó a 25 ºC y se realizó el seguimiento por CG. Para detener la reacción, la mezcla se hidrolizó con agua o con una disolución acuosa saturada de NH4Cl. Después de la extracción de la fase acuosa con éter dietílico, se secó la fase orgánica sobre MgSO4 y se filtró. Se eliminó el disolvente bajo vacío y el residuo se
20 purificó por medio de cromatografía de resolución rápida o destilación de balón a balón dando el producto deseado, es decir (S)-3-butil-5-fenil-2-propil-2-ciclohexen-1-ona o (R)-3-butil-5-fenil-2-propil-2-ciclohexen-1-ona, o una mezcla ópticamente activa de dichos estereoisómeros según la configuración del aminoácido.
RMN de 1H: 0,93 (t, J = 7,4, 6H), 1,33-1,55 (m, 6H), 2,24-2,36 (m, 4H), 2,52-2,74 (m, 4H), 3,18-3,27 (m, 1H), 7,227,27 (m, 3H), 7,31-7,36 (m, 2H).
25 RMN de 13C: 13,9, 14,3, 22,9, 23,0, 27,2, 27,4, 34,7, 38,7, 40,5, 44,7, 126,7, 126,8, 128,7, 135,3, 143,7, 158,1, 198,7.
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6: rendimientos y e.e. del producto final en función del aminoácido utilizado
Sistema catalítico a)
t 2) Rendimiento 3) e.e. 4)
Aminoácido b) Eq. 1)
Sal del catión M o del anión X Eq. 1)
L-Trp 0,3
CSA 0,15 7 92% 81%(R)
L-Trp 0,3
CsF 0,15 7 98% 77%(R)
L-Phe 0,3
CSA 0,15 14 84% ee del 81% (R)
L-Phe 0,3
CsF 0,15 3 70% ee del 81%(R)
a), b), 1), 2), 3) y 4) son como se explican en el Ejemplo 1.
30 Ejemplo 7 Preparación de 2-etil-5-metil-3-propil-2-ciclohexen-1-ona ópticamente activa
13
imagen1
5 En el recipiente de reacción, se formó el sistema catalítico in situ agitando el aminoácido primario ópticamente activo con una sal adecuada del anión X o del catión M, en 0,3 ml de DMSO. A continuación se introdujeron 50 mg de 6metil-4,8-undecanodiona en 0,3 ml de DMSO. Se calculó la cantidad total de DMSO presente para mantener la concentración de la dicetona de partida entre 0,1 y 1 mol/l al principio de la reacción.
La mezcla de reacción se agitó a 25 ºC y se realizó el seguimiento por CG. Para detener la reacción, la mezcla se
10 hidrolizó con agua o con una disolución acuosa saturada de NH4Cl. Después de la extracción de la fase acuosa con éter dietílico, se secó la fase orgánica sobre MgSO4 y se filtró. Se eliminó el disolvente bajo vacío y el residuo se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida dando el producto deseado, es decir (S)-2-etil-5-metil-3propil-2-ciclohexen-1-ona o (R)-2-etil-5-metil-3-propil-2-ciclohexen-1-ona, o una mezcla ópticamente activa de dichos estereoisómeros según la configuración del aminoácido.
15 RMN de 1H: 0,92 (t, J = 7,8, 3H), 0,97 (t, J = 7,2, 3H), 1,03 (d, J = 5,9, 3H), 1,45-1,58 (m, 2H), 1,98-2,13 (m, 3H), 2,20-2,37 (m, 5H), 2,45 (d, J = 14,4, 1H).
RMN de 13C: 14,1, 14,3, 18,3, 21,2, 29,8, 36,7, 39,0, 46,2, 136,6, 157,6, 199,3.
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 7.
Tabla 7: rendimientos y e.e. del producto final en función del aminoácido utilizado
Sistema catalítico a)
t2) Rendimiento 3) e.e. 4)
Aminoácido b) Eq. 1)
Sal del catión M o del anión X Eq. 1)
L-Trp 0,3
CSA 0,15 7 96% ee del 59% (R)
L-Trp 0,3
CsF 0,15 7 89% ee del 44% (R)
L-Phe 0,3
---- 15 12% ee del 69% (R)
L-Phe 0,3
CSA 0,15 7 80% ee del 68% (R)
a), b), 1), 2), 3) y 4) son como se explican en el Ejemplo 1.
Ejemplo 8
Preparación de (-)-(3S,9Z)-3-metil-2,3,4,5,6,7,8,11,12,13-decahidro-1H-benzocicloundecen-1-ona ópticamente activa
imagen5
a) Procedimiento general:
30 En el recipiente de reacción, se hicieron reaccionar el aminoácido, la sal del catión M o del anión X y la dicetona de partida (10Z)-3-metil-10-ciclopentadeceno-1,5-diona directamente bajo vacío en 0,5 ml de DMSO a 60 ºC.
La mezcla de reacción se agitó bajo vacío (8 mbar) a 60 ºC y se realizó el seguimiento por CG. Para detener la reacción, la mezcla se hidrolizó con agua o con una disolución acuosa saturada de NH4Cl. Después de la extracción de la fase acuosa con éter dietílico, se secó la fase orgánica sobre MgSO4 y se filtró. Se eliminó el disolvente bajo
35 vacío y el residuo se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida o destilación de balón a balón dando el producto deseado, es decir cis-(S)-3-metil-2,3,4,5,6,7,8,11,12,13-decahidro-1H-benzociclo-undecen-1-ona o una mezcla ópticamente activa de dichos estereoisómeros según la configuración del aminoácido.
Cis-:
RMN de 13C: 21,3, 22,9, 24,9, 26,3, 27,8, 29,6, 29,8, 30,3, 32,8, 38,1, 46,5, 131,7, 132,5, 160,5, 199,9. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 8.
Tabla 8: rendimientos y e.e. del producto final en función del sistema catalítico usado
Sistema catalítico a)
t2) Rendimiento 3) e.e. 4)
Aminoácido b) Eq. 1)
Sal del catión M o del anión X Eq. 1)
D-Met 1
CsOH·H2O 0,5 1 95% ee del 44% (S)
a), b), 1), 2), 3) y 4) son como se explican en el Ejemplo 1.
Ejemplo 9
Preparación de (3R o 3S,9E)-3-metil-2,3,4,5,6,7,8,11,12,13-decahidro-1H-benzocicloundecen-1-ona ópticamente activa
imagen4
a) Procedimiento general:
En el recipiente de reacción, se hicieron reaccionar el aminoácido, la sal del catión M o del anión X y la dicetona de 15 partida (10E)-3-metil-10-ciclopentadeceno-1,5-diona directamente bajo vacío en 0,5 ml de DMSO a 60 ºC.
La mezcla de reacción se agitó bajo vacío (8 mbar) a 60 ºC y se realizó el seguimiento por CG. Para detener la reacción, la mezcla se hidrolizó con agua o con una disolución acuosa saturada de NH4Cl. Después de la extracción de la capa acuosa con éter dietílico, se secó la fase orgánica sobre MgSO4 y se filtró. Se eliminó el disolvente bajo vacío y el residuo se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida o destilación de balón a balón dando
20 el producto deseado, es decir trans-(S)-3-metil-2,3,4,5,6,7,8,11,12,13-decahidro-1H-benzocicloundecen-1-ona o trans-(R)-3-metil-2,3,4,5,6,7,8,11,12,13-decahidro-1H-benzocicloundecen-1-ona o una mezcla ópticamente activa de dichos estereoisómeros según la configuración del aminoácido.
Trans-:
RMN de 1H: 1,01 (d, J = 6,1, 3H), 1,20-1,34 (m, 4H), 1,42-1,70 (m, 6H), 1,93-2,20 (m, 7H), 2,22-2,36 (m, 2H), 2,4025 2,54 (m, 2H).
RMN de 13C: 21,3, 23,8, 26,0, 26,8, 28,3, 29,8, 33,4, 33,7, 34,3, 38,1, 46,5, 130,9, 132,3, 135,8, 156,6, 200,4.
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 9.
Tabla 9: rendimientos y e.e. del producto final en función del sistema catalítico usado
Sistema catalítico a)
t2) Rendimiento 3) e.e. 4)
Aminoácido b) Eq. 1)
Sal del catión M o del anión X Eq. 1)
D-Phe 1
Ácido oxálico 0,5 4 97% ee del 73% (R)
D-Meth 1
CsOH·H2O 0,5 2 100% ee del 80% (S)
L-Phe 1
CSA 0,5 30 15% ee del 89% (R)
a), b), 1), 2), 3) y 4) son como se explican en el Ejemplo 1
30 Ejemplo 10 Preparación de 3-(hex-5-enil)-5-metil-2-(pent-4-enil)-2-ciclohexen-1-ona ópticamente activa
15
imagen1
5 En el recipiente de reacción, se formó el sistema catalítico in situ agitando el aminoácido primario ópticamente activo con una sal adecuada del anión X, en 0,3 ml de DMSO. A continuación se introdujeron 50 mg de 9-metil-1,16heptadecadieno-7,11-diona en 0,3 ml de DMSO. Se calculó la cantidad total de DMSO presente para mantener la concentración de la dicetona de partida entre 0,1 y 1 mol/l al principio de la reacción.
La mezcla de reacción se agitó a 25 ºC y se realizó el seguimiento por CG. Para detener la reacción, la mezcla se
10 hidrolizó con agua o con una disolución acuosa saturada de NH4Cl. Después de la extracción de la capa acuosa con éter dietílico, se secó la fase orgánica sobre MgSO4 y se filtró. Se eliminó el disolvente bajo vacío y el residuo se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida dando el producto deseado, es decir (S)-3-(hex-5-enil)-5metil-2-(pent-4-enil)-2-ciclohexen-1-ona o (R)-3-(hex-5-enil)-5-metil-2-(pent-4-enil)-2-ciclohexen-1-ona o una mezcla ópticamente activa de dichos estereoisómeros según la configuración del aminoácido.
15 RMN de 1H: 1,02 (d, J = 6,1, 3H), 1,33-1,52 (m, 6H), 1,97-2,14 (m, 6H), 2,19-2,40 (m, 5H), 2,42-2,50 (m, 2H), 4,905,08 (m, 4H), 5,73-5,89 (m, 2H).
RMN de 13C: 21,2, 24,6, 27,3, 28,8, 29,0, 29,8, 33,5, 34,0, 34,7, 39,1, 46,2, 114,4, 114,8, 135,0, 138,4, 138,8, 158,1, 199,4.
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 10.
20 Tabla 10: rendimientos y e.e. del producto final como función del aminoácido usado
Sistema catalítico a)
t2) Rendimiento 3) e.e. 4)
Aminoácido b) Eq.1)
Sal del catión M o del anión X Eq.1)
L-Phe 0,3
CSA 0,15 7 67% ee del 77% (R)
D-Phe 0,3
CSA 0,15 7 83% ee del 71% (S)
a), b), 1), 2), 3) y 4) son como se explican en el Ejemplo 1.
imagen6
a) Procedimiento general:
En el recipiente de reacción, se formó el sistema catalítico in situ agitando el aminoácido primario ópticamente activo
30 con una sal adecuada del anión X, a 60 ºC en 0,2 ml de DMSO. A continuación se introdujeron 50 mg de (10RS,13RS)-1-hidroxi-13-metilbiciclo[8,4,0]tetradecan-11-ona. Se calculó la cantidad total de DMSO presente para mantener la concentración de la cetona de partida entre 0,1 y 1 M al principio de la reacción.
La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC y se realizó el seguimiento por CG. Para detener la reacción, la mezcla se hidrolizó con agua o con una disolución acuosa saturada de NH4Cl. Después de la extracción de la capa acuosa con
35 éter dietílico, se secó la fase orgánica sobre MgSO4 y se filtró. Se eliminó el disolvente bajo vacío y el residuo se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida o destilación de balón a balón dando el producto deseado.
RMN de 1H: 1,05 (d, J = 6,2, 3H), 1,14-1,50 (m, 10H), 1,56-1,8 (m, 2H), 1,71-1,80 (m, 2H), 1,94-2,20 (m, 3H), 2,442,55 (m, 4H).
RMN de 13C: 21,1, 21,3, 21,4, 23,4, 25,5, 25,7, 25,8, 27,1, 29,7, 32,7, 38,0, 46,7, 134,8, 158,4, 199,5.
40 Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 11.

Tabla 11: rendimientos y e.e. del producto final en función del aminoácido utilizado
Sistema catalítico a)
t2) Rendimiento 3) e.e. 4)
Aminoácido b) Eq.1)
Sal del anión X Eq.1)
o-Met-L-Tyr 1
pTsOH 0,5 1 20% ee del 55% (R)
a), b), 1), 2), 3) y 4) son como se explican en el Ejemplo 1

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
    imagen1
    en la que el asterisco significa que dicho compuesto (I) está en una forma ópticamente activa; los grupos R1, tomados por separado, son idénticos y representan un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo C1-7 aquiral, lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido o, como alternativa, dichos dos R1, tomados juntos, representan un grupo alcanodiílo, alquenodiílo o alquinodiílo C2-C12 lineal, opcionalmente sustituido;
    R2 representa un grupo alquilo o alquenilo C1-7 aquiral, lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido o un grupo fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido;
    mediante el tratamiento de una cetona de un de las fórmulas
    imagen1
    en las que el asterisco, R1 y R2 tienen el significado indicado anteriormente y el compuesto (II) puede estar en la forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros, diasteroisómeros o de una mezcla de los mismos; con un sistema de reacción que comprende
    -al menos una sal de un aminoácido primario ópticamente activo, o
    -al menos un aminoácido primario ópticamente activo, o
    una mezcla de los mismos.
  2. 2.
    Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto (I) es (S)-14-metilbiciclo[9,4,0]pentadec-1(11)-en-12-ona o (R)-14-metil-biciclo[9,4,0]pentadec-1(11)-en-12-ona o una mezcla ópticamente activa de dichos estereoisómeros y la cetona de partida es 3-metil-1,5-ciclopentadecanodiona, o dicho compuesto (I) es 15-metilbiciclo[10,4,0]hexadec-1(12)-en-13-ona y la cetona de partida es 3-metil-1,5ciclohexadecanodiona, o dicho compuesto (I) es (R)-13-metilbiciclo[8,4,0]tetradec-1(10)-en-11-ona o (S)13metilbiciclo[8,4,0]tetradec-1(10)-en-11-ona o una mezcla ópticamente activa de dichos estereoisómeros y la cetona de partida es 3-metil-1,5-ciclotetradecanodiona, o dicho compuesto (I) es (R)-15-metilbiciclo[10,4,0]hexadec-1(12)en-13-ona o (S)-15-metilbiciclo[10,4,0]hexadec-1(12)-en-13-ona o una mezcla ópticamente activa de dichos estereoisómeros y la cetona de partida es 3-metil-1,5-ciclohexadecanodiona.
  3. 3.
    Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha sal de un aminoácido ópticamente activo es un compuesto de fórmula
    imagen1
    en la que R3 representa un grupo hidrocarburo C6-C11 que comprende de 3 a 7 átomos de nitrógeno y/u oxígeno o un grupo hidrocarburo C1-C16 que comprende opcionalmente desde uno hasta cuatro heteroátomos tales como oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo, halógeno y/o selenio; y M representa
    -un catión alcalino o un amonio cuaternario C4-C15, y n es 1;
    -un catión alcalinotérreo, y n es 2; o -un catión de lantánido o del Grupo (III), y n es 3.
  4. 4.
    Un procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque dicho grupo M es un catión alcalino, Ba2+ , un amonio cuaternario C6-C10 o La3+ .
  5. 5.
    Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha sal de un aminoácido ópticamente activo es un compuesto de fórmula
    imagen1
    10
    en la que R3 tiene el mismo significado que en la fórmula (III) y
    X representa
    -nitrato, hidrógeno sulfato, hidrógeno carbonato, un haluro, un sulfonato de C0-C18, borato de C0-C24, un fosfonato o
    fosfato o fosfinato de C2-C18, o un mono carboxilato de C1-C12, y m es 1; o 15 -sulfato, carbonato o un di-carboxilato de C2-C12, y m es 2,
    -o un anión de fórmula HvPO3(3-v)-, en el que v es 0, 1 o 2, y m es 1, 2 o 3.
  6. 6. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el sistema de reacción comprende: -al menos una sal de un aminoácido primario ópticamente activo, y -opcionalmente al menos un aminoácido primario ópticamente activo.
    20 7. Un procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el aminoácido ópticamente activo se añade al medio de reacción en una concentración total que varía entre 0,1 y 10 equivalentes molares, con relación a la concentración total de la sal del aminoácido primario ópticamente activo.
  7. 8. Un procedimiento según las reivindicaciones 3-5, caracterizado porque la sal del aminoácido primario
    ópticamente activo se forma in situ haciendo reaccionar al menos un aminoácido primario ópticamente activo con 25 una sal adecuada del catión M o del anión X.
  8. 9. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el procedimiento se realiza en presencia de un medio para eliminar el agua.
    30
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