JP4050962B2 - 光学活性体の絶対配置決定剤の製造方法及び光学活性体の絶対配置決定方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性体の絶対配置決定剤、その製造方法及びこれを用いる光学活性体の絶対配置決定方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、微量の試料を用いて光学活性体の絶対配置を簡便に決定することができる光学活性体の絶対配置決定剤、その製造方法及びこれを用いる光学活性体の絶対配置決定方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬品、農薬、香料、甘味料などの生理活性物質は、ほとんどがその鏡像体がもとの分子とは重ならない光学活性体である。不斉炭素原子を有する２種の光学活性体は、Cahn−Ingold−PrelogのＲ−Ｓ表示法を用いて絶対配置が記述される。同じ化合物であっても、Ｒ体とＳ体は、生理活性の強度が大きく異なったり、全く異なる性質の生理活性が発現する場合が多い。したがって、光学活性体の生理活性を利用する上で、その絶対配置を知ることが重要である。
光学活性体の絶対配置は、結晶によるＸ線の回折現象を利用するＸ線結晶解析により求めることができる。しかし、Ｘ線結晶解析は、純粋な試料を必要とし、煩雑な操作と複雑な計算を必要とする解析法であるのみならず、試料が液体である場合には、キラル中心の絶対配置が変化しない反応により結晶性の誘導体に変換する必要がある。このために、液体試料であっても、純度が高くなくても、微量の試料を用いて光学活性体の絶対配置を簡便に決定することができる光学活性体の絶対配置決定方法が求められていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、微量の試料を用いて光学活性体の絶対配置を簡便に決定することができる光学活性体の絶対配置決定剤、その製造方法及びこれを用いる光学活性体の絶対配置決定方法を提供することを目的としてなされたものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタンに光学活性体を反応させて得られるジアステレオマーは、核磁気共鳴スペクトルにおいて、ピーク位置に著しい分離を生ずることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）一般式［１］で表される１−アルコキシビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン、一般式［２］で表される１−ヒドロキシビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン又は一般式［３］で表されるビシクロ[３.３.０]−２−オキサ−１−オクテンに光学活性体を反応させ、得られるジアステレオマーの核磁気共鳴スペクトルを測定することにより、該光学活性体の絶対配置を決定することを特徴とする光学活性体の絶対配置決定方法、
【化５】
（ただし、式中、Ｒ1〜Ｒ10は、それぞれ独立して水素又は炭素数１〜２０のアルキル基であり、Ｒ11は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基であり、Ｒ12は、炭素数１〜６のアルキル基である。）、及び、
（２）一般式［４］で表されるシクロペンタノン誘導体と一般式［５］で表されるアルキル ２−アルキル−２−アルケニルカーボネートとを反応させて一般式［６］で表される化合物とし、一般式［６］で表される化合物とα,α−ジハロカルボン酸とを反応させて一般式［７］で表されるエステルとし、一般式［７］で表される化合物をアルカリで処理して一般式［８］で表されるヘミアセタールとし、一般式［８］で表されるヘミアセタールのヒドロキシル基に鏡像異性体の１種を反応させてジアステレオマー２種の混合物とし、２種のジアステレオマーを分離したのち前記鏡像異性体を脱離させて光学純度２０％以上の一般式［８］で表される化合物とし、該化合物をアルコールと反応させることにより一般式［９］で表されるアセタールとすることを特徴とする光学活性体の絶対配置決定剤の製造方法、
【化６】
（ただし、式中、Ｒ1〜Ｒ8は、それぞれ独立して水素又は炭素数１〜２０のアルキル基であり、Ｒ9〜Ｒ10は、それぞれ独立して炭素数１〜２０のアルキル基であり、Ｒ11は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基であり、Ｒ12は、炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ13は、炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ14〜Ｒ15は、それぞれ独立して水素又はアルキル基であって、その炭素数の合計が２〜１９であり、Ｘは、ハロゲンである。）、
を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の光学活性体の絶対配置決定剤は、一般式［１］で表される１−アルコキシビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン、一般式［２］で表される１−ヒドロキシビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン又は一般式［３］で表されるビシクロ[３.３.０]−２−オキサ−１−オクテンからなり、光学純度２０％以上である。本発明の光学活性体の絶対配置決定剤は、光学純度が８０％以上であることが好ましく、９０％以上であることがより好ましく、９７％以上であることがさらに好ましい。
本発明の光学活性体の絶対配置決定方法においては、一般式［１］で表される１−アルコキシビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン、一般式［２］で表される１−ヒドロキシビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン又は一般式［３］で表されるビシクロ[３.３.０]−２−オキサ−１−オクテンに光学活性体を反応させ、得られるジアステレオマーの核磁気共鳴スペクトルを測定することにより、該光学活性体の絶対配置を決定する。
【化７】
一般式［１］〜［３］において、Ｒ1〜Ｒ10は、それぞれ独立して水素又は炭素数１〜２０のアルキル基であり、Ｒ11は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基であり、Ｒ12は、炭素数１〜６のアルキル基である。炭素数１〜２０のアルキル基及び炭素数２〜２０のアルケニル基の置換基としては、例えば、アリール基などを挙げることができる。炭素数６〜２０のアリール基の置換基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基などを挙げることができる。
一般式［１］〜［３］において、Ｒ1〜Ｒ10は、それぞれ独立して水素又はメチル基であることが好ましい。一般式［１］〜［３］において、Ｒ11は、フェニル基であることが好ましい。
【０００６】
本発明の方法により絶対配置を決定し得る光学活性体は、一般式［１］で表される化合物のアルコキシル基との反応、一般式［２］で表される化合物のヒドロキシル基との反応又は一般式［３］で表される化合物の二重結合への付加反応により、ビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン構造を有する化合物と反応し得る光学活性体であれば特に制限はなく、例えば、２−ペンタノール、２−ヘキサノール、２−ヘプタノール、２−オクタノール、プロピレングリコール、３−クロロ−１,２−プロパンジオール、１,３−ブタンジオール、１,４−ジメトキシ−２,３−ブタンジオール、２−メチル−２,４−ペンタンジオール、２,６−ジメチル−３,５−ヘプタンジオール、１−フルオロ−２−デカノール、１−フェニルエタノールなどのアルコール類；２−アミノ−１−ブタノール、２−アミノ−２−フェニルエタノールなどのアミノアルコール類；１,１'−ビ−２−ナフトールなどのフェノール類；１−シクロヘキシルエチルアミン、１,２−ジアミノシクロヘキサン、１,２−ジフェニルエチレンジアミンなどのアミン類；α−メトキシフェニル酢酸、テトロヒドロ−２−フランカルボン酸、２−アミノ酪酸、３−ヒドロキシ酪酸エチル、乳酸エチル、フェニルグリシンなどのカルボン酸又はその誘導体；リモネンなどのテルペン類；エピクロロヒドリン、１,２−エポキシデカンなどのエポキシ化合物；などを挙げることができる。
本発明に用いる一般式［１］〜［３］で表される化合物の製造方法に特に制限はなく、例えば、図１に示すシクロペンタノンとグリニャール試薬を出発物質とする合成経路などを挙げることができる。
【０００７】
本発明の製造方法の一例としては、例えば、シクロペンタノンとフェニルマグネシウムブロミドの反応により得られる１−フェニルシクロペンタノールを加熱脱水して１−フェニルシクロペンテンとし、さらに酸化により２−フェニルシクロペンタノンとする。２−フェニルシクロペンタノンにエチル ２−メチル−２−プロペニルカーボネートをパラジウム触媒の存在下に反応させて２−フェニル−２−(２−メチル−２−プロペニル)シクロペンタノンとし、ジクロロ酢酸を付加して２−フェニル−２−(２−メチル−２−(ジクロロアセトキシ)プロピル)シクロペンタノンとしたのち、アルカリの存在下に加熱することにより閉環して、一般式［２］で表される化合物である１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタンを得ることができる。この段階で、１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタンは、鏡像異性体２種の混合物である。１−位置の置換基と５−位置の置換基はシス配座であり、立体異性体は２種のみが存在する。１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタンの鏡像異性体２種の混合物に、他の鏡像異性体の１種、例えば、(１Ｓ)−ボルネオールを反応させて、ヒドロキシル基を(１Ｓ)−ボルニルオキシ基でエーテル化することにより、ジアステレオマー２種の混合物とすることができる。このジアステレオマー２種をクロマトグラフィーなどにより分離して光学純度の高い鏡像異性体とし、メタノールと反応させて(１Ｓ)−ボルニルオキシ基をメトキシル基で置換することにより、光学純度の高い一般式［１］で表される化合物である１−メトキシ−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタンを得ることができる。さらに、１−位置のメトキシル基を加水分解してヒドロキシル基とし、一般式［２］で表される化合物を得ることができ、さらに脱水反応することにより一般式［３］で表される化合物を得ることができる。
本発明の製造方法においては、各種のグリニャール試薬を用いることにより、５−位置の置換基として種々のアルキル基、アルケニル基、アリール基などを導入することができ、パラジウム触媒反応が定量的に進行し、一般式［１］〜［３］で表される化合物の大量生産に適している。
【０００８】
本発明の光学活性体の絶対配置決定方法において、一般式［１］〜［３］で表される化合物に光学活性体を反応させる方法に特に制限はなく、例えば、光学活性体がアルコールである場合には、一般式［１］で表される１−アルコキシビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタンとのアルコキシル基交換反応、一般式［２］で表される１−ヒドロキシビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタンのヒドロキシル基のエーテル化反応又は一般式［３］で表されるビシクロ[３.３.０]−２−オキサ−１−オクテンの二重結合への付加反応により、一般式［１］〜［３］で表される化合物に光学活性体を反応させることができる。一般式［１］〜［３］で表される化合物に２種のエナンチオマーを反応させた化合物は、たがいにジアステレオマーとなるので、クロマトグラフィーなどにより分離することができ、別々に核磁気共鳴スペクトルを求めることができる。絶対配置の決定法は、特に限定されないが、例えば、得られた核磁気共鳴スペクトルを標準試料の核磁気共鳴スペクトルと比較することにより、未知試料の絶対配置を決定することができる。核磁気共鳴分析は、ごく微量の試料を用いて精度よく実施することができるので、比旋光度の測定などに比べてはるかに効率的に光学活性体の絶対配置を決定することができる。
本発明の光学活性体の絶対配置決定方法においては、一般式［１］〜［３］で表される化合物の中で、Ｒ11がフェニル基である化合物を特に好適に用いることができる。Ｒ11がフェニル基である化合物から誘導されるジアステレオマーは、薄層クロマトグフィーにおいてＲf値の差が大きく、分離が容易であり、核磁気共鳴スペクトルにおけるピーク位置が著しく離れるので、光学活性体の絶対配置を容易に決定することができる。
本発明の光学活性体の絶対配置決定剤は、光学活性体を反応させてジアステレオマーとし、必要に応じてジアステレオマーを分離して核磁気共鳴スペクトルを求めたのち、低級アルコールと混合してアルコキシル基置換反応を行うことにより、一般式［１］で表される化合物に戻して循環再使用することができる。
【０００９】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
なお、1Ｈ（４００MHz）−ＮＭＲスペクトル及び13Ｃ（１００MHz）−ＮＭＲスペクトルはＪＯＥＬ−ＪＭＮ−ＡＬ４００ Spectrometerを用いて測定した。
化学シフトはテトラメチルシラン（Ｓｉ(ＣＨ3)4）を内部標準物質として用い、化学シフト値をδ値（ppm）、結合定数をHzで表示した。表記中のmultiplicityは、ｓ：singlet，ｄ：doublet，ｔ：triplet，ｑ：quartet，ｍ：multiplet，ｂｒ：broadと略した。
反応は特筆しない限り、アルゴン気流下で行った。反応の追跡はMerck silica gel ６０Ｆ254（０.２５mm）を用いた薄層クロマトグラフィーで行い、紫外線吸収及びアニス発色試薬又はリンモリブデン発色試薬による発色を指標とした。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製には、冨士シリシア化学ＢＷ−１２７ＺＨを用いた。反応溶媒として用いた塩化メチレンは五酸化二リンから、メタノールはナトリウムから、エーテルはリチウムアルミニウムハイドライドからそれぞれ蒸留した。
【００１０】
実施例１
ジエチルエーテル２５０mL中でブロモベンゼン５７ｇとマグネシウム９.０ｇを反応し、フェニルマグネシウムブロミド溶液を調製した。氷冷しながら、この溶液中へシクロペンタノン３０ｇ（３５７mmol）のジエチルエーテル３０mL溶液を３０分間で添加した。氷冷浴を外したのち、３０重量％硫酸１８０mLを添加し、混合物を１時間還流した。エーテル層を分離し、水層を各５０mLのジエチルエーテルを用いて３回抽出した。分離したエーテル層とエーテル抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムを用いて乾燥したのち、減圧蒸留して１−フェニルシクロペンテン３７.５ｇ（２６０mmol、収率７３％）を得た。
８５重量％ギ酸２０mLと３０重量％過酸化水素水４.５mLを混合し、４０℃で１０分間加温した。次いで、１−フェニルシクロペンテン４.３２ｇ（３０mmol）を、反応温度３０〜３５℃を保ちつつ滴下した。１−フェニルシクロペンテンの全量を添加したのち、反応混合物を１時間撹拌し、室温で一夜放置した。ギ酸と水を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を加えて弱アルカル性溶液とし、ジエチルエーテルで抽出した。蒸留フラスコ中の残渣は、ジエチルエーテル４０mLを加えて希釈し、冷却した１０重量％水酸化ナトリウム水溶液と水で洗浄した。エーテル溶液を合わせ、炭酸カリウムを加えて乾燥し、溶媒を蒸発させ、減圧蒸留して２−フェニルシクロペンタノン（化合物１）３.１５ｇ（２０mmol、収率６７％）を得た。
ビスジベンジリデンアセトンパラジウム３５６mg（０.６mmol）と１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン４９８mg（１.２mmol）のメタノール１２０mL溶液を室温で３０分撹拌したのち、エチル ２−メチル−２−プロペニルカーボネート（化合物２）３.６ｇ（２４mmol）と２−フェニルシクロペンタノン（化合物１）２.０ｇ（１２mmol）を加え、さらに室温で２時間撹拌した。反応溶液をセライトを用いてろ過したのち、溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１、容量比）で精製して、無色ゲル状の２−フェニル−２−(２−メチル−２−プロペニル)シクロペンタノン（化合物３）２.５７ｇ（１２mmol、収率１００％）を得た。
化合物３のＮＭＲスペクトル
1Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）：δ７.４３（ｄ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ），７.３６−７.２０（ｍ，３Ｈ），４.７３（ｓ，１Ｈ），４.５６（ｓ，１Ｈ），２.６９−２.６３（ｍ，１Ｈ），２.６１（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），２.４６（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），２.３７−２.１９（ｍ，２Ｈ），２.０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.３，１１.５，７.５，１Ｈ），２.０１−１.９０（ｍ，１Ｈ），１.８９−１.７５（ｍ，１Ｈ），１.３８（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００MHz，ＣＤＣｌ3）：δ２１８.６（Ｃ），１４２.２（Ｃ），１３９.０（Ｃ），１２８.３（ＣＨ），１２６.８（ＣＨ），１２６.６（ＣＨ），１１４.５（ＣＨ2），５６.４（Ｃ），４６.７（ＣＨ2），３７.１（ＣＨ2），３２.９（ＣＨ2），２４.０（ＣＨ3），１８.５（ＣＨ2）
【００１１】
ジクロロ酢酸２０mL（２４６.１mmol）に、２−フェニル−２−(２−メチル−２−プロペニル)シクロペンタノン（化合物３）１.００ｇ（４.６７mmol）を加え、無溶媒で、室温下に３時間撹拌したのち、ジエチルエーテルと蒸留水を加えて有機層に抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄したのち、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、これをろ過したのち、溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１、容量比）で精製して、無色ゲル状の２−フェニル−２−(２−メチル−２−(ジクロロアセトキシ)プロピル)シクロペンタノン（化合物４）１.０６ｇ（３.１０mmol、収率６６％）と、１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン（化合物５）１１６.５mg（０.５０１mmol、収率１０％）を得た。
化合物４のＮＭＲスペクトル
1Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）：δ７.４３（ｄ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ），７.３６−７.２０（ｍ，３Ｈ），５.５４（ｓ，１Ｈ），２.９８（ｄｄ，Ｊ＝６.１，１３.９Hz，１Ｈ），２.６９（ｄ，Ｊ＝１２.０Hz，１Ｈ），２.３０−２.０７（ｍ，２Ｈ），２.１３（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），２.０４−１.９１（ｍ，１Ｈ），１.８８−１.７４（ｍ，１Ｈ），１.４７−１.３７（ｍ，１Ｈ），１.４２（ｓ，３Ｈ），１.２２（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００MHz，ＣＤＣｌ3）：δ２１７.７（Ｃ），１６２.７（Ｃ），１３７.３（Ｃ），１２８.６（ＣＨ），１２７.２（ＣＨ），１２７.０（ＣＨ），８７.３（Ｃ），６５.２（ＣＨ），５５.６（Ｃ），４８.４（ＣＨ2），３５.６（ＣＨ2），δ３３.６（ＣＨ2），２７.３（ＣＨ3），２６.４（ＣＨ3），１８.４（ＣＨ2）
【００１２】
炭酸カリウム８０mg（０.５８mmol）のメタノール４０mL溶液に、２−フェニル−２−(２−メチル−２−(ジクロロアセトキシ)プロピル)シクロペンタノン（化合物４）２００mg（０.５８mmol）を加え、４０℃で６時間撹拌し、１モル／Ｌ塩酸を加えたのち、反応溶液を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥したのち、ろ過した。ろ液から溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、容量比）で精製し、無色ゲル状の１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン（化合物５）７４.３mg（０.３２mmol、収率５５％）を得た。
化合物５のＮＭＲスペクトル
1Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）：δ７.４３（ｄ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ），７.３４（ｔ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ），７.２２（ｔ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ），２.７３（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），２.３８−１.７５（ｍ，５Ｈ），２.１８（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），１.９７（ｄｔ，Ｊ＝１６Hz，８Hz，１Ｈ），１.４２（ｓ，３Ｈ），１.３９（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００MHz，ＣＤＣｌ3）：δ１４４.３（Ｃ），１２７.９（ＣＨ），１２７.４（ＣＨ），１２６.０（ＣＨ），１１６.２（Ｃ），８１.１（Ｃ），６０.６（Ｃ），４９.９（ＣＨ2），４３.４（ＣＨ2），３９.５（ＣＨ2），３１.３（ＣＨ3），３０.１（ＣＨ3），２１.３（ＣＨ2）
【００１３】
１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン（化合物５）１００mg（０.４３mmol）のメタノール１０mL溶液に、パラトルエンスルホン酸１０mg（０.０５８mmol）を加えて室温で１７時間撹拌した。反応溶液中の溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、容量比）で精製し、白色結晶の１−メトキシ−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン（化合物６）８２.０mg（０.３３mmol、収率７７％）を得た。
化合物６のＮＭＲスペクトル
1Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）：δ７.３４（ｄ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ），７.２９（ｔ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ），７.１７（ｔ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ），３.３１（ｓ，３Ｈ），２.５２（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），２.３２（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），２.３０−２.２１（ｍ，１Ｈ），２.１４（ｄｔ，Ｊ＝１６Hz，８Hz，１Ｈ），２.０１−１.８９（ｍ，２Ｈ），１.８８（ｍ，２Ｈ），１.４４（ｓ，３Ｈ），１.３７（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００MHz，ＣＤＣｌ3）：δ１４５.０（Ｃ），１２７.５（ＣＨ），１２７.３（ＣＨ），１２５.５（ＣＨ），１１８.７（Ｃ），８０.９（Ｃ），６１.３（Ｃ），５０.６（ＣＨ3），４９.９（ＣＨ2），４２.０（ＣＨ2），３３.７（ＣＨ3），３１.２（ＣＨ2），３０.７（ＣＨ2），２１.１（ＣＨ3)
【００１４】
１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン（化合物５）１００mg（０.４３mmol）のトルエン１０mL溶液に、パラトルエンスルホン酸１０mg（０.０５８mmol）と(Ｒ)−２−オクタノール２６０.５mg（２.０mmol）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応溶液中の溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：トルエン＝５：１、容量比）で精製して、１−(１−メチルヘプチルオキシ)−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタンの２つのジアステレオマーを分離した。一方のジアステレオマー（化合物７ａ）の収量は５９.２mg（０.１７２mmol、収率４０％）であり、比旋光度は［α］D 25＝＋２５.９°（ｃ＝０.３７、ベンゼン）であった。
化合物７ａのＮＭＲスペクトル
1Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）：δ７.８３−７.１１（ｍ，５Ｈ），３.８０（ｄｔ，Ｊ＝６.１，６.１Hz，１Ｈ），２.６６（ｄ，Ｊ＝１２.７Hz，１Ｈ），２.１６（ｄ，Ｊ＝１２.７Hz，１Ｈ），２.３０−１.７３（ｍ，６Ｈ），１.４１（ｓ，３Ｈ），１.３９（ｓ，３Ｈ），１.４４−１.０９（ｍ，１０Ｈ），１.１４（ｄ，Ｊ＝６.１Hz，３Ｈ），０.８７（ｔ，Ｊ＝７.３Hz，３Ｈ）
化合物７ａ５０mg（０.１４５mmol）を０.５モル／Ｌ塩酸とテトラヒドロフランの混合溶媒（１：３、容量比）５mLに溶解し、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を飽和重曹水に注ぎ、エーテルで３回抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、濃縮し、得られた残渣をヘキサンとトルエンの混合溶媒（３：１、容量比）を溶出液としてシリカゲルカラムで精製し、１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン（化合物８）２４.８mg（０.１１mmol、収率７６％）を得た。得られた化合物８の光学純度は、９９％以上であった。
【００１５】
１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン（化合物８）２４.８mg（０.１１mmol）のトルエン５mL溶液に、パラトルエンスルホン酸０.５mg（０.００３mmol）と２−オクタノール１３０.３mg（１.０mmol）を加えて室温で２４時間撹拌した。得られた溶液を飽和重曹水に注ぎ、エーテルで３回抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、有機層の溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：トルエン＝３：１、容量比）で精製し、１−(１−メチルヘプチルオキシ)−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン（化合物９）１７.８mg（０.０５８mmol、収率５３％）を得た。精製された１−(１−メチルヘプチルオキシ)−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン（化合物９）を、溶媒としてヘキサン：トルエン＝５：１（容量比）を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、２つのジアステレオマーを分離した。
分離された２つのジアステレオマーのＣＤＣｌ3溶液について、1Ｈ−ＮＭＲ分析を行った。結果を、第１表に示す。また、図２に、各化合物の合成経路を示す。
【００１６】
【表１】
【００１７】
第１表に見られるように、２つのジアステレオマーの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのピーク位置には相違があり、特に、２−オクチル位に帰属するピークには０.１ppm、オクチルの１位メチルに帰属するピークには０.０９ppmの差があり、２つのジアステレオマーを明確に区別することができる。
標準資料として(Ｒ)−２−オクタノール又は(Ｓ)−２−オクタノールを用い、１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン（化合物８）と同様にして反応し、ジアステレオマーである２つの１−(１−メチルヘプチルオキシ)−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタンを合成した。ヘキサン：トルエン混合溶媒（容量比３：１）を展開溶媒とする薄層クロマトグラフィーで、(Ｒ)−２−オクタノール誘導体のＲf値は０.３０であり、(Ｓ)−２−オクタノール誘導体のＲf値は０.３６であった。(Ｒ)−２−オクタノールの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、第１表の高極性側ジアステレオマーのスペクトルと一致し、(Ｓ)−２−オクタノールの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、第１表の低極性側ジアステレオマーのスペクトルと一致した。この結果から、高極性側ジアステレオマーを形成する２−オクタノールがＲ−体であり、低極性側ジアステレオマーを形成する２−オクタノールがＳ体であると決定された。
【００１８】
【発明の効果】
本発明の光学活性体の絶対配置決定方法によれば、微量の試料を用いて光学活性体の絶対配置を効率的かつ簡便に決定することができる。本発明の絶対配置決定剤及び該剤の製造方法は、本発明の光学活性体の絶対配置決定方法に好適に適用することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の絶対配置決定剤の合成経路の一例である。
【図２】図２は、実施例１における各化合物の合成経路である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性体の絶対配置決定剤、その製造方法及びこれを用いる光学活性体の絶対配置決定方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、微量の試料を用いて光学活性体の絶対配置を簡便に決定することができる光学活性体の絶対配置決定剤、その製造方法及びこれを用いる光学活性体の絶対配置決定方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬品、農薬、香料、甘味料などの生理活性物質は、ほとんどがその鏡像体がもとの分子とは重ならない光学活性体である。不斉炭素原子を有する２種の光学活性体は、Cahn−Ingold−PrelogのＲ−Ｓ表示法を用いて絶対配置が記述される。同じ化合物であっても、Ｒ体とＳ体は、生理活性の強度が大きく異なったり、全く異なる性質の生理活性が発現する場合が多い。したがって、光学活性体の生理活性を利用する上で、その絶対配置を知ることが重要である。
光学活性体の絶対配置は、結晶によるＸ線の回折現象を利用するＸ線結晶解析により求めることができる。しかし、Ｘ線結晶解析は、純粋な試料を必要とし、煩雑な操作と複雑な計算を必要とする解析法であるのみならず、試料が液体である場合には、キラル中心の絶対配置が変化しない反応により結晶性の誘導体に変換する必要がある。このために、液体試料であっても、純度が高くなくても、微量の試料を用いて光学活性体の絶対配置を簡便に決定することができる光学活性体の絶対配置決定方法が求められていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、微量の試料を用いて光学活性体の絶対配置を簡便に決定することができる光学活性体の絶対配置決定剤、その製造方法及びこれを用いる光学活性体の絶対配置決定方法を提供することを目的としてなされたものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタンに光学活性体を反応させて得られるジアステレオマーは、核磁気共鳴スペクトルにおいて、ピーク位置に著しい分離を生ずることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）一般式［１］で表される１−アルコキシビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン、一般式［２］で表される１−ヒドロキシビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン又は一般式［３］で表されるビシクロ[３.３.０]−２−オキサ−１−オクテンに光学活性体を反応させ、得られるジアステレオマーの核磁気共鳴スペクトルを測定することにより、該光学活性体の絶対配置を決定することを特徴とする光学活性体の絶対配置決定方法、
【化５】
（２）一般式［４］で表されるシクロペンタノン誘導体と一般式［５］で表されるアルキル ２−アルキル−２−アルケニルカーボネートとを反応させて一般式［６］で表される化合物とし、一般式［６］で表される化合物とα,α−ジハロカルボン酸とを反応させて一般式［７］で表されるエステルとし、一般式［７］で表される化合物をアルカリで処理して一般式［８］で表されるヘミアセタールとし、一般式［８］で表されるヘミアセタールのヒドロキシル基に鏡像異性体の１種を反応させてジアステレオマー２種の混合物とし、２種のジアステレオマーを分離したのち前記鏡像異性体を脱離させて光学純度２０％以上の一般式［８］で表される化合物とし、該化合物をアルコールと反応させることにより一般式［９］で表されるアセタールとすることを特徴とする光学活性体の絶対配置決定剤の製造方法、
【化６】
を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の光学活性体の絶対配置決定剤は、一般式［１］で表される１−アルコキシビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン、一般式［２］で表される１−ヒドロキシビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン又は一般式［３］で表されるビシクロ[３.３.０]−２−オキサ−１−オクテンからなり、光学純度２０％以上である。本発明の光学活性体の絶対配置決定剤は、光学純度が８０％以上であることが好ましく、９０％以上であることがより好ましく、９７％以上であることがさらに好ましい。
本発明の光学活性体の絶対配置決定方法においては、一般式［１］で表される１−アルコキシビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン、一般式［２］で表される１−ヒドロキシビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン又は一般式［３］で表されるビシクロ[３.３.０]−２−オキサ−１−オクテンに光学活性体を反応させ、得られるジアステレオマーの核磁気共鳴スペクトルを測定することにより、該光学活性体の絶対配置を決定する。
【化７】
一般式［１］〜［３］において、Ｒ1〜Ｒ10は、それぞれ独立して水素又はメチル基であることが好ましい。一般式［１］〜［３］において、Ｒ11は、フェニル基であることが好ましい。
【０００６】
本発明の方法により絶対配置を決定し得る光学活性体は、一般式［１］で表される化合物のアルコキシル基との反応、一般式［２］で表される化合物のヒドロキシル基との反応又は一般式［３］で表される化合物の二重結合への付加反応により、ビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン構造を有する化合物と反応し得る光学活性体であれば特に制限はなく、例えば、２−ペンタノール、２−ヘキサノール、２−ヘプタノール、２−オクタノール、プロピレングリコール、３−クロロ−１,２−プロパンジオール、１,３−ブタンジオール、１,４−ジメトキシ−２,３−ブタンジオール、２−メチル−２,４−ペンタンジオール、２,６−ジメチル−３,５−ヘプタンジオール、１−フルオロ−２−デカノール、１−フェニルエタノールなどのアルコール類；２−アミノ−１−ブタノール、２−アミノ−２−フェニルエタノールなどのアミノアルコール類；１,１'−ビ−２−ナフトールなどのフェノール類；１−シクロヘキシルエチルアミン、１,２−ジアミノシクロヘキサン、１,２−ジフェニルエチレンジアミンなどのアミン類；α−メトキシフェニル酢酸、テトロヒドロ−２−フランカルボン酸、２−アミノ酪酸、３−ヒドロキシ酪酸エチル、乳酸エチル、フェニルグリシンなどのカルボン酸又はその誘導体；リモネンなどのテルペン類；エピクロロヒドリン、１,２−エポキシデカンなどのエポキシ化合物；などを挙げることができる。
本発明に用いる一般式［１］〜［３］で表される化合物の製造方法に特に制限はなく、例えば、図１に示すシクロペンタノンとグリニャール試薬を出発物質とする合成経路などを挙げることができる。
【０００７】
本発明の製造方法の一例としては、例えば、シクロペンタノンとフェニルマグネシウムブロミドの反応により得られる１−フェニルシクロペンタノールを加熱脱水して１−フェニルシクロペンテンとし、さらに酸化により２−フェニルシクロペンタノンとする。２−フェニルシクロペンタノンにエチル ２−メチル−２−プロペニルカーボネートをパラジウム触媒の存在下に反応させて２−フェニル−２−(２−メチル−２−プロペニル)シクロペンタノンとし、ジクロロ酢酸を付加して２−フェニル−２−(２−メチル−２−(ジクロロアセトキシ)プロピル)シクロペンタノンとしたのち、アルカリの存在下に加熱することにより閉環して、一般式［２］で表される化合物である１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタンを得ることができる。この段階で、１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタンは、鏡像異性体２種の混合物である。１−位置の置換基と５−位置の置換基はシス配座であり、立体異性体は２種のみが存在する。１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタンの鏡像異性体２種の混合物に、他の鏡像異性体の１種、例えば、(１Ｓ)−ボルネオールを反応させて、ヒドロキシル基を(１Ｓ)−ボルニルオキシ基でエーテル化することにより、ジアステレオマー２種の混合物とすることができる。このジアステレオマー２種をクロマトグラフィーなどにより分離して光学純度の高い鏡像異性体とし、メタノールと反応させて(１Ｓ)−ボルニルオキシ基をメトキシル基で置換することにより、光学純度の高い一般式［１］で表される化合物である１−メトキシ−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタンを得ることができる。さらに、１−位置のメトキシル基を加水分解してヒドロキシル基とし、一般式［２］で表される化合物を得ることができ、さらに脱水反応することにより一般式［３］で表される化合物を得ることができる。
本発明の製造方法においては、各種のグリニャール試薬を用いることにより、５−位置の置換基として種々のアルキル基、アルケニル基、アリール基などを導入することができ、パラジウム触媒反応が定量的に進行し、一般式［１］〜［３］で表される化合物の大量生産に適している。
【０００８】
本発明の光学活性体の絶対配置決定方法において、一般式［１］〜［３］で表される化合物に光学活性体を反応させる方法に特に制限はなく、例えば、光学活性体がアルコールである場合には、一般式［１］で表される１−アルコキシビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタンとのアルコキシル基交換反応、一般式［２］で表される１−ヒドロキシビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタンのヒドロキシル基のエーテル化反応又は一般式［３］で表されるビシクロ[３.３.０]−２−オキサ−１−オクテンの二重結合への付加反応により、一般式［１］〜［３］で表される化合物に光学活性体を反応させることができる。一般式［１］〜［３］で表される化合物に２種のエナンチオマーを反応させた化合物は、たがいにジアステレオマーとなるので、クロマトグラフィーなどにより分離することができ、別々に核磁気共鳴スペクトルを求めることができる。絶対配置の決定法は、特に限定されないが、例えば、得られた核磁気共鳴スペクトルを標準試料の核磁気共鳴スペクトルと比較することにより、未知試料の絶対配置を決定することができる。核磁気共鳴分析は、ごく微量の試料を用いて精度よく実施することができるので、比旋光度の測定などに比べてはるかに効率的に光学活性体の絶対配置を決定することができる。
本発明の光学活性体の絶対配置決定方法においては、一般式［１］〜［３］で表される化合物の中で、Ｒ11がフェニル基である化合物を特に好適に用いることができる。Ｒ11がフェニル基である化合物から誘導されるジアステレオマーは、薄層クロマトグフィーにおいてＲf値の差が大きく、分離が容易であり、核磁気共鳴スペクトルにおけるピーク位置が著しく離れるので、光学活性体の絶対配置を容易に決定することができる。
本発明の光学活性体の絶対配置決定剤は、光学活性体を反応させてジアステレオマーとし、必要に応じてジアステレオマーを分離して核磁気共鳴スペクトルを求めたのち、低級アルコールと混合してアルコキシル基置換反応を行うことにより、一般式［１］で表される化合物に戻して循環再使用することができる。
【０００９】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
なお、1Ｈ（４００MHz）−ＮＭＲスペクトル及び13Ｃ（１００MHz）−ＮＭＲスペクトルはＪＯＥＬ−ＪＭＮ−ＡＬ４００ Spectrometerを用いて測定した。
化学シフトはテトラメチルシラン（Ｓｉ(ＣＨ3)4）を内部標準物質として用い、化学シフト値をδ値（ppm）、結合定数をHzで表示した。表記中のmultiplicityは、ｓ：singlet，ｄ：doublet，ｔ：triplet，ｑ：quartet，ｍ：multiplet，ｂｒ：broadと略した。
反応は特筆しない限り、アルゴン気流下で行った。反応の追跡はMerck silica gel ６０Ｆ254（０.２５mm）を用いた薄層クロマトグラフィーで行い、紫外線吸収及びアニス発色試薬又はリンモリブデン発色試薬による発色を指標とした。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製には、冨士シリシア化学ＢＷ−１２７ＺＨを用いた。反応溶媒として用いた塩化メチレンは五酸化二リンから、メタノールはナトリウムから、エーテルはリチウムアルミニウムハイドライドからそれぞれ蒸留した。
【００１０】
実施例１
ジエチルエーテル２５０mL中でブロモベンゼン５７ｇとマグネシウム９.０ｇを反応し、フェニルマグネシウムブロミド溶液を調製した。氷冷しながら、この溶液中へシクロペンタノン３０ｇ（３５７mmol）のジエチルエーテル３０mL溶液を３０分間で添加した。氷冷浴を外したのち、３０重量％硫酸１８０mLを添加し、混合物を１時間還流した。エーテル層を分離し、水層を各５０mLのジエチルエーテルを用いて３回抽出した。分離したエーテル層とエーテル抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムを用いて乾燥したのち、減圧蒸留して１−フェニルシクロペンテン３７.５ｇ（２６０mmol、収率７３％）を得た。
８５重量％ギ酸２０mLと３０重量％過酸化水素水４.５mLを混合し、４０℃で１０分間加温した。次いで、１−フェニルシクロペンテン４.３２ｇ（３０mmol）を、反応温度３０〜３５℃を保ちつつ滴下した。１−フェニルシクロペンテンの全量を添加したのち、反応混合物を１時間撹拌し、室温で一夜放置した。ギ酸と水を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を加えて弱アルカル性溶液とし、ジエチルエーテルで抽出した。蒸留フラスコ中の残渣は、ジエチルエーテル４０mLを加えて希釈し、冷却した１０重量％水酸化ナトリウム水溶液と水で洗浄した。エーテル溶液を合わせ、炭酸カリウムを加えて乾燥し、溶媒を蒸発させ、減圧蒸留して２−フェニルシクロペンタノン（化合物１）３.１５ｇ（２０mmol、収率６７％）を得た。
ビスジベンジリデンアセトンパラジウム３５６mg（０.６mmol）と１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン４９８mg（１.２mmol）のメタノール１２０mL溶液を室温で３０分撹拌したのち、エチル ２−メチル−２−プロペニルカーボネート（化合物２）３.６ｇ（２４mmol）と２−フェニルシクロペンタノン（化合物１）２.０ｇ（１２mmol）を加え、さらに室温で２時間撹拌した。反応溶液をセライトを用いてろ過したのち、溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１、容量比）で精製して、無色ゲル状の２−フェニル−２−(２−メチル−２−プロペニル)シクロペンタノン（化合物３）２.５７ｇ（１２mmol、収率１００％）を得た。
化合物３のＮＭＲスペクトル
1Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）：δ７.４３（ｄ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ），７.３６−７.２０（ｍ，３Ｈ），４.７３（ｓ，１Ｈ），４.５６（ｓ，１Ｈ），２.６９−２.６３（ｍ，１Ｈ），２.６１（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），２.４６（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），２.３７−２.１９（ｍ，２Ｈ），２.０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.３，１１.５，７.５，１Ｈ），２.０１−１.９０（ｍ，１Ｈ），１.８９−１.７５（ｍ，１Ｈ），１.３８（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００MHz，ＣＤＣｌ3）：δ２１８.６（Ｃ），１４２.２（Ｃ），１３９.０（Ｃ），１２８.３（ＣＨ），１２６.８（ＣＨ），１２６.６（ＣＨ），１１４.５（ＣＨ2），５６.４（Ｃ），４６.７（ＣＨ2），３７.１（ＣＨ2），３２.９（ＣＨ2），２４.０（ＣＨ3），１８.５（ＣＨ2）
【００１１】
ジクロロ酢酸２０mL（２４６.１mmol）に、２−フェニル−２−(２−メチル−２−プロペニル)シクロペンタノン（化合物３）１.００ｇ（４.６７mmol）を加え、無溶媒で、室温下に３時間撹拌したのち、ジエチルエーテルと蒸留水を加えて有機層に抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄したのち、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、これをろ過したのち、溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１、容量比）で精製して、無色ゲル状の２−フェニル−２−(２−メチル−２−(ジクロロアセトキシ)プロピル)シクロペンタノン（化合物４）１.０６ｇ（３.１０mmol、収率６６％）と、１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン（化合物５）１１６.５mg（０.５０１mmol、収率１０％）を得た。
化合物４のＮＭＲスペクトル
1Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）：δ７.４３（ｄ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ），７.３６−７.２０（ｍ，３Ｈ），５.５４（ｓ，１Ｈ），２.９８（ｄｄ，Ｊ＝６.１，１３.９Hz，１Ｈ），２.６９（ｄ，Ｊ＝１２.０Hz，１Ｈ），２.３０−２.０７（ｍ，２Ｈ），２.１３（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），２.０４−１.９１（ｍ，１Ｈ），１.８８−１.７４（ｍ，１Ｈ），１.４７−１.３７（ｍ，１Ｈ），１.４２（ｓ，３Ｈ），１.２２（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００MHz，ＣＤＣｌ3）：δ２１７.７（Ｃ），１６２.７（Ｃ），１３７.３（Ｃ），１２８.６（ＣＨ），１２７.２（ＣＨ），１２７.０（ＣＨ），８７.３（Ｃ），６５.２（ＣＨ），５５.６（Ｃ），４８.４（ＣＨ2），３５.６（ＣＨ2），δ３３.６（ＣＨ2），２７.３（ＣＨ3），２６.４（ＣＨ3），１８.４（ＣＨ2）
【００１２】
炭酸カリウム８０mg（０.５８mmol）のメタノール４０mL溶液に、２−フェニル−２−(２−メチル−２−(ジクロロアセトキシ)プロピル)シクロペンタノン（化合物４）２００mg（０.５８mmol）を加え、４０℃で６時間撹拌し、１モル／Ｌ塩酸を加えたのち、反応溶液を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥したのち、ろ過した。ろ液から溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、容量比）で精製し、無色ゲル状の１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン（化合物５）７４.３mg（０.３２mmol、収率５５％）を得た。
化合物５のＮＭＲスペクトル
1Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）：δ７.４３（ｄ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ），７.３４（ｔ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ），７.２２（ｔ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ），２.７３（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），２.３８−１.７５（ｍ，５Ｈ），２.１８（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），１.９７（ｄｔ，Ｊ＝１６Hz，８Hz，１Ｈ），１.４２（ｓ，３Ｈ），１.３９（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００MHz，ＣＤＣｌ3）：δ１４４.３（Ｃ），１２７.９（ＣＨ），１２７.４（ＣＨ），１２６.０（ＣＨ），１１６.２（Ｃ），８１.１（Ｃ），６０.６（Ｃ），４９.９（ＣＨ2），４３.４（ＣＨ2），３９.５（ＣＨ2），３１.３（ＣＨ3），３０.１（ＣＨ3），２１.３（ＣＨ2）
【００１３】
１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン（化合物５）１００mg（０.４３mmol）のメタノール１０mL溶液に、パラトルエンスルホン酸１０mg（０.０５８mmol）を加えて室温で１７時間撹拌した。反応溶液中の溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、容量比）で精製し、白色結晶の１−メトキシ−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン（化合物６）８２.０mg（０.３３mmol、収率７７％）を得た。
化合物６のＮＭＲスペクトル
1Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）：δ７.３４（ｄ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ），７.２９（ｔ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ），７.１７（ｔ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ），３.３１（ｓ，３Ｈ），２.５２（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），２.３２（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），２.３０−２.２１（ｍ，１Ｈ），２.１４（ｄｔ，Ｊ＝１６Hz，８Hz，１Ｈ），２.０１−１.８９（ｍ，２Ｈ），１.８８（ｍ，２Ｈ），１.４４（ｓ，３Ｈ），１.３７（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（１００MHz，ＣＤＣｌ3）：δ１４５.０（Ｃ），１２７.５（ＣＨ），１２７.３（ＣＨ），１２５.５（ＣＨ），１１８.７（Ｃ），８０.９（Ｃ），６１.３（Ｃ），５０.６（ＣＨ3），４９.９（ＣＨ2），４２.０（ＣＨ2），３３.７（ＣＨ3），３１.２（ＣＨ2），３０.７（ＣＨ2），２１.１（ＣＨ3)
【００１４】
１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン（化合物５）１００mg（０.４３mmol）のトルエン１０mL溶液に、パラトルエンスルホン酸１０mg（０.０５８mmol）と(Ｒ)−２−オクタノール２６０.５mg（２.０mmol）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応溶液中の溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：トルエン＝５：１、容量比）で精製して、１−(１−メチルヘプチルオキシ)−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタンの２つのジアステレオマーを分離した。一方のジアステレオマー（化合物７ａ）の収量は５９.２mg（０.１７２mmol、収率４０％）であり、比旋光度は［α］D 25＝＋２５.９°（ｃ＝０.３７、ベンゼン）であった。
化合物７ａのＮＭＲスペクトル
1Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）：δ７.８３−７.１１（ｍ，５Ｈ），３.８０（ｄｔ，Ｊ＝６.１，６.１Hz，１Ｈ），２.６６（ｄ，Ｊ＝１２.７Hz，１Ｈ），２.１６（ｄ，Ｊ＝１２.７Hz，１Ｈ），２.３０−１.７３（ｍ，６Ｈ），１.４１（ｓ，３Ｈ），１.３９（ｓ，３Ｈ），１.４４−１.０９（ｍ，１０Ｈ），１.１４（ｄ，Ｊ＝６.１Hz，３Ｈ），０.８７（ｔ，Ｊ＝７.３Hz，３Ｈ）
化合物７ａ５０mg（０.１４５mmol）を０.５モル／Ｌ塩酸とテトラヒドロフランの混合溶媒（１：３、容量比）５mLに溶解し、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を飽和重曹水に注ぎ、エーテルで３回抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、濃縮し、得られた残渣をヘキサンとトルエンの混合溶媒（３：１、容量比）を溶出液としてシリカゲルカラムで精製し、１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン（化合物８）２４.８mg（０.１１mmol、収率７６％）を得た。得られた化合物８の光学純度は、９９％以上であった。
【００１５】
１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン（化合物８）２４.８mg（０.１１mmol）のトルエン５mL溶液に、パラトルエンスルホン酸０.５mg（０.００３mmol）と２−オクタノール１３０.３mg（１.０mmol）を加えて室温で２４時間撹拌した。得られた溶液を飽和重曹水に注ぎ、エーテルで３回抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、有機層の溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：トルエン＝３：１、容量比）で精製し、１−(１−メチルヘプチルオキシ)−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン（化合物９）１７.８mg（０.０５８mmol、収率５３％）を得た。精製された１−(１−メチルヘプチルオキシ)−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン（化合物９）を、溶媒としてヘキサン：トルエン＝５：１（容量比）を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、２つのジアステレオマーを分離した。
分離された２つのジアステレオマーのＣＤＣｌ3溶液について、1Ｈ−ＮＭＲ分析を行った。結果を、第１表に示す。また、図２に、各化合物の合成経路を示す。
【００１６】
【表１】
第１表に見られるように、２つのジアステレオマーの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのピーク位置には相違があり、特に、２−オクチル位に帰属するピークには０.１ppm、オクチルの１位メチルに帰属するピークには０.０９ppmの差があり、２つのジアステレオマーを明確に区別することができる。
標準資料として(Ｒ)−２−オクタノール又は(Ｓ)−２−オクタノールを用い、１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン（化合物８）と同様にして反応し、ジアステレオマーである２つの１−(１−メチルヘプチルオキシ)−３,３−ジメチル−５−フェニルビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタンを合成した。ヘキサン：トルエン混合溶媒（容量比３：１）を展開溶媒とする薄層クロマトグラフィーで、(Ｒ)−２−オクタノール誘導体のＲf値は０.３０であり、(Ｓ)−２−オクタノール誘導体のＲf値は０.３６であった。(Ｒ)−２−オクタノールの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、第１表の高極性側ジアステレオマーのスペクトルと一致し、(Ｓ)−２−オクタノールの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、第１表の低極性側ジアステレオマーのスペクトルと一致した。この結果から、高極性側ジアステレオマーを形成する２−オクタノールがＲ−体であり、低極性側ジアステレオマーを形成する２−オクタノールがＳ体であると決定された。
【００１８】
【発明の効果】
本発明の光学活性体の絶対配置決定方法によれば、微量の試料を用いて光学活性体の絶対配置を効率的かつ簡便に決定することができる。本発明の絶対配置決定剤及び該剤の製造方法は、本発明の光学活性体の絶対配置決定方法に好適に適用することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の絶対配置決定剤の合成経路の一例である。
【図２】図２は、実施例１における各化合物の合成経路である。
Claims (2)
- 一般式［１］で表される１−アルコキシビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン、一般式［２］で表される１−ヒドロキシビシクロ[３.３.０]−２−オキサオクタン又は一般式［３］で表されるビシクロ[３.３.０]−２−オキサ−１−オクテンに光学活性体を反応させ、得られるジアステレオマーの核磁気共鳴スペクトルを測定することにより、該光学活性体の絶対配置を決定することを特徴とする光学活性体の絶対配置決定方法。
- 一般式［４］で表されるシクロペンタノン誘導体と一般式［５］で表されるアルキル ２−アルキル−２−アルケニルカーボネートとを反応させて一般式［６］で表される化合物とし、一般式［６］で表される化合物とα,α−ジハロカルボン酸とを反応させて一般式［７］で表されるエステルとし、一般式［７］で表される化合物をアルカリで処理して一般式［８］で表されるヘミアセタールとし、一般式［８］で表されるヘミアセタールのヒドロキシル基に鏡像異性体の１種を反応させてジアステレオマー２種の混合物とし、２種のジアステレオマーを分離したのち前記鏡像異性体を脱離させて光学純度２０％以上の一般式［８］で表される化合物とし、該化合物をアルコールと反応させることにより一般式［９］で表されるアセタールとすることを特徴とする光学活性体の絶対配置決定剤の製造方法。
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