JP2009501780A

JP2009501780A - 置換シクロヘキサノン

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Publication number: JP2009501780A
Application number: JP2008522148A
Authority: JP
Inventors: クノプフオリヴァー; フェールシャルル; ガリンドホセ
Original assignee: Firmenich SA
Current assignee: Firmenich SA
Priority date: 2005-07-19
Filing date: 2006-07-18
Publication date: 2009-01-22
Anticipated expiration: 2026-07-18
Also published as: ATE448186T1; US20080228008A1; JP5119149B2; ES2334391T3; US7470820B2; CN101223122B; CN102093186B; DE602006010397D1; EP1910261B1; CN102093186A; CN101223122A; EP1910261A1; WO2007010483A1

Abstract

本発明は、その異性体のいずれか１つの形、又はそれらの混合物の形の式（I）のシクロヘキサノン誘導体に関する。本発明は、前記誘導体の製造ならびに使用にも関する。本発明の化合物は、様々な光学活性化合物を製造するために有用な出発材料である。

Description

本発明は有機合成の分野に関し、具体的には、その異性体のいずれか１つの形、又はそれらの混合物の形の式

のシクロヘキサノン誘導体ならびに以下に定義するものに関する。本発明は、前記誘導体の製造ならびに出発材料としての使用にも関する。

従来技術
我々の知る限りにおいて、式（I）のシクロヘキサノン誘導体は新規誘導体である。更に、従来技術では、本発明のシクロヘキサノンの類似体、すなわち、３位にヒドロキシ誘導体ならびに５位に炭化水素誘導体を有する化合物の製造を可能にする方法は見つかっていない。

式（I）のシクロヘキサノン誘導体は、相応のシクロヘキセノンを製造するために有用な出発材料である。WO05/077875では、発明者は同様のシクロヘキセノンを製造する方法を記載しているが、しかし、この従来技術の方法は、式（I）の化合物の代わりにジオンの使用を必要とする。

Snider et al.（J. Org. Chem., 1991, 4908）、Agami et al.（Bull. ＳＯc. Chem. Fr. ,1987, 358）又はFehr et al.（Eur. J. Org., 2004, 1953）には、同様のシクロヘキセノンを製造する代替の方法が記載されているが、しかし、これらの方法は種々の出発材料ならびに種々の試薬の使用を含意している。

本発明の説明
特異的な立体配置を有するか又は光学的に活性であることができる種々の化合物を製造するために有用な中間体であるシクロヘキサノンの新規クラスを見出した。

従って、本発明のはじめの対象は、式

［式中、
Ｒ¹は、単独の場合には、同一であり、かつ場合により置換されたアキラルなＣ_1〜10線状、分枝又は環状アルキル又はアルケニル基を表すか、又は二者択一的に、前記の２つのＲ¹は、一緒になって場合により置換された線状Ｃ₃〜Ｃ₁₀アルカンジイル又はアルケンジイル基を表し；
Ｒ²は、場合により置換されたアキラルなＣ_1〜7線状、分枝又は環状アルキル又はアルケニル基を表すか、又は場合により置換されたフェニル又はベンジル基を表し；かつ
Ｒは、次のものを表す：
− 水素原子、
− 式Ｓｉ（Ｒ³）₃の基、Ｒ³は場合により置換されたＣ_1〜7線状、分枝又は環状アルキル又はアルケニル基、又はフェニル基、
− Ｃ₁〜Ｃ₁₀スルホニル基、又は
− 場合により酸素、窒素、ケイ素又は硫黄から成るグループから選択される４個までのヘテロ原子を有するＣ₁〜Ｃ₁₀炭化水素基を表すが、但し、前記ヘテロ原子が前記Ｒ基を有する酸素原子に直接に結合していない場合］
の化合物である。

本発明の特異的な実施態様によれば、Ｒは水素原子、場合により置換されたＣ_1〜6線状、分枝又は環状アルキル、アルケニル又はアシル基、場合により置換されたベンジル基、Ｃ₁〜Ｃ₁₀スルホニル基、例えば、ＭｅＳＯ₂、ＣＦ₃ＳＯ₂、Ｃ₆Ｈ₅ＳＯ₂又はＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄ＳＯ₂、式−ＣＨ（Ｒ^a）ＯＣＨ₂Ｒ^aの基（Ｒ^aは、水素原子又はＣ_1〜5アルキル基を表すか、又は一緒になってＣ₁〜Ｃ₅基を表す）、又は式Ｓｉ（Ｒ³）₃の基（Ｒ³は、場合により置換されたＣ_1〜7線状、分枝又は環状アルキル又はアルケニル基、又はフェニル基を表す）を表す。

本発明の特異的な実施態様によれば、Ｒは水素原子、Ｃ_1〜6線状ビニル又はアシル基、式−ＣＨ（Ｒ^a）ＯＣＨ₂Ｒ^aの基（Ｒ^aは、水素原子又はＣ_1〜5アルキル基を表すか、又は一緒になってＣ₁〜Ｃ₅基を表す）、又は式Ｓｉ（Ｒ³）₃の基（Ｒ³は、Ｃ_1〜3線状アルキルを表す）を表す。

前記のように、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、例えば２個までの基で置換することができる。限定されない例として、前記の基はＣ_1〜5アルキル、アルコキシ又はシクロアルキル基である。

式（I）の化合物は、どの実施態様でも、シクロヘキセノン環上、すなわち炭素原子２、３及び５上に３つの不斉炭素原子を有する。従って、前記化合物はその立体異性体のうちの１つの形であることができる。更に、本発明の化合物は前記立体異性体のうちの１つの混合物の形であることができると解釈される。

本発明の実施態様によれば、本発明の化合物は、式

［式中、Ｒ、Ｒ¹とＲ²は、式（I）に示したものと同じ意味を有し、かつ基ORとＲ²は、トランスの相対立体配置である］
のトランスケトンである。

更なる実施態様によれば、式（II）の化合物は式

［式中、Ｒ、Ｒ¹とＲ²は、式（I）に示したものと同じ意味を有し、かつアステリスクは炭素の立体配置が絶対配置であり、従って前記化合物（III）又は（III’）が光学的に活性の形であることを意味する］
の光学活性の形である。

特に、前記化合物（III）は式

［式中、Ｒ、Ｒ¹とＲ²は、式（I）に示したものと同じ意味を有し、かつアステリスクは炭素の立体配置が絶対配置であり、従って、前記化合物（IV）又は（VI’）が光学的に活性の形であることを意味する］
の化合物の混合物の形である。

本発明の別の実施態様によれば、化合物が式（I）、（II）、（III）、（III’）、（IV）又は（VI’）の化合物であることとは無関係に、Ｒ¹基は、単独の場合には、同一であり、かつアキラルなＣ_1〜5線状、分枝又は環状アルキル又はアルケニル基を表すか、又は二者択一的に前記の２つのＲ¹は、一緒になって線状Ｃ₃〜Ｃ₁₀アルカンジイル又はアルケンジイル基を表す；
Ｒ²は、アキラルなＣ_1〜5線状又は分枝アルキル又はアルケニル基を表すか、又はフェニル基を表し；かつ
Ｒは、水素原子、場合により置換されたＣ_1〜5線状、分枝又は環状アルキル又はアルケニル基、ベンジル基、式−ＣＨ（Ｒ^a）ＯＣＨ₂Ｒ^aの基（Ｒ^aは、水素原子又はメチル、エチル又はｎ−プロピル基を表すか、又は一緒になって、Ｃ₃〜Ｃ₄基を表す）を表すか、又は式Ｓｉ（Ｒ³）₃の基（Ｒ³は、Ｃ_1〜5線状、分枝アルキル基又はフェニル基を表す）を表す。

二者択一的に、Ｒ¹基は、単独の場合には同一であり、かつアキラルなＣ_1〜5線状、分枝又は環状アルキル基を表すか、又は二者択一的に、前記の２つのＲ¹は、一緒になって線状Ｃ₃〜Ｃ₁₀アルカンジイル又はアルケンジイル基を表す；
Ｒ²は、アキラルなＣ_1〜5線状又は分枝アルキル又はアルケニル基、又はフェニル基を表し；かつ
Ｒは、水素原子、場合により置換されたＣ_1〜5線状、分枝又は環状アルキル基、式−ＣＨ（Ｒ^a）ＯＣＨ₂Ｒ^aの基（Ｒ^aは、水素原子又はメチル、エチル、イソプロピル又はプロピル基を表すか、又は一緒になって、Ｃ₃〜Ｃ₄基を表す）、又は式Ｓｉ（Ｒ³）₃の基（Ｒ³は、Ｃ_1〜4線状又は分枝アルキル基又はフェニル基を表す）を表す。

なお、特異的な実施態様とは無関係に、Ｒは水素原子だけを表すか、又はＳｉ（Ｒ³）₃基（Ｒ³は、Ｃ_1〜4アルキル基又はフェニル基を表す）、又は式−ＣＨ（Ｒ^a）ＯＣＨ₂Ｒ^aの基（Ｒ^aは、水素原子又はメチル、エチル、イソプロピル又はプロピル基を表すか、又は一緒になってＣＨ₂ＣＨ₂又はＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂基を表す）を表してもよい。

前記実施態様では、任意選択の置換基は先のように定義される。

前記化合物の特異的な例は：
（−）−（1R、11S、14R）−１−ヒドロキシ−１４−メチル−ビシクロ[9.4.0]ペンタデカン−１２−オン、
（−）−（1R、11R、14R）−１−ヒドロキシ−１４−メチル−ビシクロ[9.4.0]ペンタデカン−１２−オン、
（1RS、11RS、14RS）−１−ヒドロキシ−１４−メチル−ビシクロ[9.4.0]ペンタデカン−１２−オン、
（1RS、11RS、14RS）−１−エトキシエトキシ−１４−メチルビシクロ[9.4.0]ペンタデカン−１２−オン、及び
（1RS、11RS、14RS）−１４−メチル−１−トリメチルシリルオキシビシクロ[9.4.0]ペンタデカン−１２−オンである。

本発明の２番目の対象は、式

［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びアステリスクは、化合物（I）の様々な実施態様で先に示したものと同じ意味を有する］
の光学活性化合物の製造法であり、これは、式

［式中、アステリスク、Ｒ¹とＲ²は、先に示したものと同じ意味を有し、かつＲは、水素原子ではない場合に、先に定義した通りである］
のうち１つのトランスケトンを、場合により水を除去する手段を用いて光学活性ナトリウム又はカリウムアルコキシドで処理する；又は
式（III）又は（III’）

［式中、Ｒ¹とＲ²は、先に示したものと同じ意味を有し、かつＲは、水素である］
の光学活性トランスケトンを、第三級Ｃ₃〜Ｃ₂₄アミンの存在でＣ₁〜Ｃ₈塩化スルホニルで処理することにより得られる。

"光学活性なアルコキシド"とは、本明細書内では１つのアルコキシ基、すなわち、１つの脱プロトン化アルコール基を有する少なくとも１つの部分を含む化合物を意味し、かつこれは光学的に活性である。言い換えると、前記の光学活性なアルコキシドは、このような部分を１つ、２つ又は３つ有するＣ₄〜Ｃ₄₀化合物、又は糖のような炭水化物又はそれらの誘導体、又は光学活性アルコキシ基を有するポリマーの光学活性ナトリウム塩又はカリウム塩であることができる。

本発明の方法で使用できる現在公知の光学活性なナトリム又はカリウムアルコキシドの詳細なリストは提供できないが、以下のものは有利な例として挙げられる：
ａ）Ｃ₄〜Ｃ₁₈光学活性モノアルコールのナトリウム塩又はカリウム塩、例えば、式

［式中、Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、又は場合により置換されたフェニル基を表し、かつＲ⁴はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、又はＣ（Ｒ^5’）₂（ＯＲ^4’）基（Ｒ^5’は、水素原子を表すか、又はＲ⁵とＲ^4’は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基又はＣ_3〜9トリアルキルシリル又はトリフェニルシリル基を表す）を表すか、又は式Ｒ^4’’−OHのキラルアルコールのようなものを表し、ここで、Ｒ^4’’は、Ｃ_7〜12キラル炭化水素基を表す］
の光学活性アルコールのナトリウム塩又はカリウム塩、
ｂ） −Ｃ₃〜Ｃ₁₈光学活性１，２−ジオールのナトリウム塩又はカリウム塩、例えば、式

［式中、Ｒ⁶は場合により置換されたフェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基又はＣＯＯＲ⁷基を表し、Ｒ⁷基はＣ_1〜4アルキル基を表す］
の光学活性ジオールのナトリウム塩又はカリウム塩、
− Ｃ₄〜Ｃ₁₈光学活性１，３−ジオールのナトリウム塩又はカリウム塩、例えば、式

［式中、Ｒ⁶は先に示した意味を有する］
の光学活性ジオールのナトリウム塩又はカリウム塩、
− Ｃ₅〜Ｃ₃₅光学活性１，４−ジオールのナトリウム塩又はカリウム塩、例えば、式

の部分を含有する光学活性ジオールのナトリウム塩又はカリウム塩、又は式

［式中、Ｒ^5’は先に示した意味を有する］
の光学活性ジオールのナトリウム塩又はカリウム塩
ｃ）β位に窒素を含有するＣ₄〜Ｃ₂₅光学活性アルコールのナトリウム塩又はカリウム塩、例えば、式

［式中、Ｒ⁵は先に示した意味を有し、Ｒ^7’は先に定義したようなＲ⁴又はＲ^5’基を表し、かつＲ⁸は、場合により置換されたフェニル基、Ｃ_1〜9アルキル基又はアルキルベンゼン基、ＳｉＲ⁷ ₃基又はＲ^7’ＣＯ基を表し；場合によりＲ⁵とＲ^7’は、一緒に結合してＣ_5〜10環を形成するか、又はＲ^7’とＲ⁸は、一緒に結合してＣ_4〜5複素環を形成するか、又は２個のＲ⁸は一緒に結合してＣ_2〜5複素環を形成する］
の光学活性１，２−アミノアルコールのナトリウム塩又はカリウム塩；又は例えば、式

［式中、Ｒ⁵とＲ^5’は、先に示した意味を有する］
の光学活性イミノアルコールのナトリウム塩又はカリウム塩；
ｄ）ａ）、ｂ）又はｃ）で述べた光学活性アルコキシドから誘導される２個又は３個の基を有するＣ_15〜38化合物のナトリウム塩又はカリウム塩；又は
ｅ）ｄ）で述べ、かつシリカ、メリフィールド樹脂、金又はポリスチレンのような不溶性材料上に担持された光学活性アルコキシドのナトリウム塩又はカリウム塩。

フェニル基の置換基の例は、Ｒ^b、ＳＲ^b、ＮＯ₂又はＯＲ^b基又はハロゲン原子であり、ここで、Ｒ^bはＣ_1〜4アルキル基を表す。

本発明の特異的な実施態様によれば、前記光学活性ナトリウム又はカリウムアルコキシドは、１個又は２個のアルコキシ基を有し、かつこれは次のものである：
ａ）式

［式中、Ｒ⁹はＣ_1〜4アルキル基を表し、かつＲ¹⁰は場合により１つのＣ_1〜4アルキル基により置換されたフェニル基を表す］
の光学活性アルコールのナトリウム塩又はカリウム塩；
ｂ）式

［式中、Ｒ¹⁰は先に示した意味を表す］
の光学活性１，２−ジオールのナトリウム塩又はカリウム塩；又は式

［式中、Ｒ¹¹はＣ_1〜4アルキル基又は水素原子を表す］
の光学活性１，４−ジオールのナトリウム塩又はカリウム塩；
ｃ）式

［式中、Ｒ¹²は場合によりＳＭｅ、ＯＭｅ、ＮＯ₂又はＣ_1〜4アルキル基により置換されたフェニル基を表し、Ｒ¹³はＣ_1〜4アルキル基、Ｒ¹²基、又はCH₂OSiMe₂ ^tBu基を表し、かつＲ¹⁴は、ベンジル又はＣ_1〜4アルキルを表すか、又は２個のＲ¹⁴は一緒に結合してＣ_4〜5複素環を形成する］
の光学活性１，２−アミノアルコールのナトリウム塩又はカリウム塩、又は式

［式中、Ｒ¹²は先に示した意味を有する］；又は
ｄ）式

［式中、Ｒ¹²は先に示した意味を有する］
の光学活性アルコールのナトリウム塩又はカリウム塩。

式（E）、（E’）又は（K）の１，２−アミノアルコールを用いる本発明の方法は、特に本発明の良さが分かる実施態様である。

上記の光学活性ナトリム又はカリウムアルコキシドの特異的な例は、式１〜１２の化合物のナトリウム塩又はカリウム塩である（絶対立体配置は図面中に示されている）：

本発明の方法（出発化合物（I））に特に有用であることが分かっている前記化合物は、二環である。

光学活性アルコキシドは特異的なエナンチオマー過剰率（e.e.）により特徴付けられることを述べるのが実用的である。一般に、高いe.e.を有する光学活性アルコキシドは、高いe.e.を有する化合物（V）を提供する。従って、本発明の方法では少なくとも５０％、むしろ少なくとも９０％のe.e.を有する光学活性アルコキシドを使用するのが望ましい。

光学活性アルコキシドは、反応媒体に幅広い濃度で添加できる。限定されない例として、ケトン（I）に対して０．０５〜８．０モル当量の範囲の光学活性アルコキシド濃度値を挙げることができる。有利には、光学活性アルコキシド濃度は、０．１〜４．０モル当量の間から構成される。前記アルコキシドの最適濃度は、後者の性質と所望の反応時間によることは言うまでもない。

キラルナトリウム又はカリウムアルコキシドは、予備成形された塩の形であるか、又はその使用前に例えば、ヒドロキシ基を有する少なくとも１つの部分を有するキラル化合物と、適切なナトリウムもしくはカリウム塩基を予備混合することにより、in situで形成することができる。

本発明の特異的な実施態様によれば、特に適切なアルコキシドは１，２−アミノアルコール、特に先に挙げたものである。

上記のように、この方法は水を除去する手段の存在で行うことができる。本発明の有利な実施態様によれば、この方法法は前記の水を除去する手段の存在で実施される。

"水を除去する手段"とは、本明細書中では反応の間に形成される水を捕捉できる化合物又は物質を意味する。前記水は、吸収メカニズムにより、又は化学反応により、又は共沸蒸留により捕捉できる。

水を除去する手段の有効な例は次のものである：
i）アルカリ金属又はアルカリ土類金属水素化物、例えば、ＮａＨ、ＫＨ、ＣａＨ₂、ＬｉＨ；
ii）水と一緒にキレートを形成できる反応媒体、不溶性無機材料、例えば、無水ゼオライト、有利には４Åタイプのもの、又は無水ＭｇＳＯ₄、Ｎａ₂ＳＯ₄、Ｎａ₂Ｏ、ＣａＣｌ₂又はＭｇＣｌ₂又は、
iii)水と反応して非酸性化合物を形成できる有機材料、例えば、オルトエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル−トリフルオロアセタミド又は１−トリメチル−シリルイミダゾール。

水を除去する手段は、幅広い範囲の量で反応媒体に添加でき、これは水を除去する手段の正確な性質による。一般に、より多くの量の水を除去する手段が使用されると、方法の最後に得られる化合物（V）のe.e.はより高くなる。しかし、理論的に形成され得る全ての水を捕捉するために必要な理論量を３倍上回る添加量は、はっきりと認められるほど付加的利点を生じない。

塩化スルホニルに関しては、限定されない例として、ＭｅＳＯ₂Ｃｌ、ＣＦ₃ＳＯ₂Ｃｌ、ＭｅＣ₆Ｈ₄ＳＯ₂Ｃｌ、又はＣ₆Ｈ₅ＳＯ₂Ｃｌを挙げることができる。アミンに関しては、限定されない例として、トリエチルアミン又はトリブチルアミン又はＤＢＵが挙げられる。前記アミンは、ラセミ体又は光学活性形であることができ、かつ出発ケトン（III）又は（III’）に関して少なくとも当モル量で都合よく添加される。

本発明のこの方法は、本発明のどの実施態様でも、溶剤の存在又は不在で実施できるが、しかしいずれの場合でも、無水条件下に有利に実施される。当業者が予期できるように、反応条件下で出発ケトンが固形化合物である場合に限って、溶剤の存在が義務付けられる。

しかし、本発明の有利な実施態様によれば、かつ出発ケトンの物理的状態とは無関係に、この方法は溶剤の存在で有利に実施される。前記溶剤は、化学的に反応に適合すべきであり、かつアルコキシドを不活性化してはならない。

適切な溶剤は、非プロトン性のものである。このような溶剤の限定されない例は、エーテル、エステル、アミド、芳香族炭化水素、線状又は分枝又は環状炭化水素、塩素化溶剤ならびにこれらの混合物である。より有利は、溶剤はTHF又はジオキサンのようなＣ₄〜Ｃ₆エーテル、ＤＭＦのようなＣ₃〜Ｃ₆アミド又はＮ−メチルピロリドン、塩化メチレン、トルエン、Ｎ−メチルモルホリンならびにこれらの混合物である。

本発明の方法を実施できる温度は、本発明のどの実施態様でも、−８０℃〜１００℃の間から成り、有利には−７８℃〜２０℃の間から成る。当然ながら、出発生成物と最終生成物及び／又は可能性のある溶剤の融点と沸点に応じて、当業者は有利な温度を選択できる。

本発明の３番目の対象は、本発明の化合物（I）を製造する方法に関する。すなわち、先に定義したような、式（I）の化合物を製造する方法に関し、これは次の工程：
ａ）式

［式中、Ｒ¹とＲ²は、化合物（I）の様々な実施態様で先に示したものと同じ意味を有する］
のアキラルなジケトンを、ラセミ型又は光学的に活性な形で、かつTiCl₄又はZrCl₄と、等モル量のアルコールＲ^bＯＨ（Ｒ^bは、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ基を表す）との混合により得られる錯体の存在で、又は先に定義したような式（E）、（E’）、（F）又は（F’）の光学活性アルコールから成るグループから選択されるキラルリガンドの存在で、Ｃ₃〜Ｃ₂₄アミン又はジアミン、及び式

［式中、Ｒ⁴は、先に示した意味を有し、かつＲ^cはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を表す］
の光学活性アルコールで処理し；かつ
ｂ）工程ａ）の反応媒体を加水分解して、Ｒが水素原子である式（I）の化合物を得て；かつ
ｃ）工程ｂ）で得られた化合物を適切な試薬で処理することにより、Ｒが水素原子ではない式（I）の化合物へ変換する
から成る。

"適切な試薬"の正確な性質は、当業者に周知であり、幾つかの例が基本的な化学の教書に挙げられている（例えば、T. H. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. 第三版、1999；特に17〜200頁）。いずれにせよ網羅できないので、適切な前記試薬の詳細なリストを挙げることは不可能である。しかし、限定されない例として以下の試薬を挙げることができる：
− 式ＲＸの化合物（Ｒは、式（I）の意味を有し、ＸはＣ₁〜Ｃ₆スルホネート又はハロゲン原子である）；
− 適切なカルボン酸無水物又はカルボン酸塩化物、すなわち、アシルであるＲ基を提供しやすい；
− 式ＸＣＨ（Ｒ^a）ＯＣＨ₂Ｒ^aの化合物、又は式ＨＲ^a’Ｃ＝ＣＨＯＣＨ₂Ｒ^a（Ｒ^a’は、ＣＨ₂基無しのＲ^a基を表し、かつＲ^aは先に示したものと同じ意味を有する）の化合物；
− 適切なアルケン、すなわちアルキル基又はアルケニル基であるＲ基を提供しやすい。

式（E）のうち１つのような光学活性リガンドを有する錯体の使用は、光学的に活性な形で化合物（I）の形成（すなわち、式（III）又は（III’）の化合物）を生じるのに対して、ＯＰｒのような光学的に活性ではないリガンドを有する錯体の使用は、ラセミ型の化合物（I）、特に式（II）の化合物の形成を生じることは当業者によく理解されている。

本発明の特異的な実施態様によれば、有利な錯体はTiCl₄とｎ−プロピルもしくはイソプロピルアルコールの混合により得られる。

本発明の特異的な実施態様によれば、有利なキラルリガンドは、先に定義したような式（K）又は（L）のもの、特に先に定義したような式（6）、（7）、（8）、（8’）又は（9）のものである。

本発明の他の特異的な実施態様によれば、有利なＲＸは、式Ｓｉ（Ｒ³）₃Ｘの化合物であり、Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基又はフェニル基を表し、かつＸは塩素原子又はＣＦ₃ＳＯ₃基を表す。

本発明の他の特異的な実施態様によれば、式ＸＣＨ（Ｒ^a）ＯＣＨ₂Ｒ^a又は式ＨＲ^a’Ｃ＝ＣＨＯＣＨ₂Ｒ^aの有利な化合物は、Ｒ^a又はＲ^a’が単独の場合には水素原子又はメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を表し、又はＲ^aとＲ^a’が一緒になって、ＣＨ₂ＣＨ₂基又はＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂基を表すものである。

前記の方法は、Ｎ−メチルモルホリン、CH₂Cl₂、ＤＭＦ又はＮＭＰのグループから選択される溶剤中で有利に実施できる。更に、この方法は−１０℃と３０℃の温度から成る温度で実施できる。前記溶剤は更に水を含んでいてもよい。

実施例
本発明を、その全ての実施態様の形で以下の例により更に詳細に記載するが、略語は本分野で通常の意味を有し、温度は摂氏（℃）で示されている；ＮＭＲスペクトルデータは、¹Ｈ又は¹³Ｃにそれぞれ３６０MHz又は１００MHzの機械を用いてＣＤＣｌ₃中で記録し、化学転位度δは、標準物質としてのＴＭＳに関してppmで示し、カップリング定数ＪはHzで示してある。

環状３−メチル−１，５−ジオンを参考文献G. Ohloff, J. Becker, K. H. Schulte-Elte, Helv, Chim. Acta 1967, 50, 705に倣って製造した。

例１
（−）−（1R, 11S, 14R）−１−ヒドロキシ−１４−メチル−ビシクロ[9.4.0]ペンタデカン−１２−オン（１３）と（−）−（1R, 11R, 14R）−１−ヒドロキシ−１４−メチル−ビシクロ[9.4.0]ペンタデカン−１２−オン（１４）の製造
触媒の製造：新たに蒸留したCH₂Cl₂（150ml）中の（＋）−Ｎ−イソプロピルエフェドリン溶液（10.35g、50.0mmol）をCH₂Cl₂（50ml）（温度３０℃〜４０℃）中のTiCl₄（9.50g(5.52ml)；50mmol）溶液で５分間処理した。投入後、溶剤をＮ₂下に蒸留した。残留物を真空下に乾燥させた（0.01mbar）：２１．７７g。

アルドール反応：得られた上記の触媒（20.71g；max. 47.6mmol；0.80当量）を撹拌しながらＮＭＰ（57ml）含有の２５０ml容器に注いだ。温度は３４℃まで達した。５分後に、固形３−メチル−１，５−シクロペンタデカンジオン（１５）（14.98g、59.4mmol）を撹拌した焦げ茶色の溶液に加えた。５分後に、溶液を氷冷しながらH₂O含有（89.1mg、4.95mmol）のTMEDA（6.67g、8.54ml、57.5mmol）で処理した。０〜２℃に温度を保持した。１６５分後に、混濁した反応混合物を５％HCl／氷の中に注ぎ、かつエーテルで抽出した。有機相を（H₂O (2x)、飽和NaHCO₃、NaCl）で洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）、かつ蒸発させた。SiO₂（350g）とシクロヘキサン／AcOEt＝９：１を用いるフラッシュクロマトグラフィーは、連続的に（１５）（4.95g、33%）と（１３）／（１４）（約1:1）（9.97g、66.5%）が得られた。SiO₂（300g）とシクロヘキサン／AcOEt＝９：１を用いる２つの平行したフラッシュクロマトグラフィーは、連続的に（１４）（17%ee）４．３５ｇ（収率：29%）、（１３）／（１４）０．９５ｇ（収率：6%）及び（１３）（42%ee）３．８５ｇ（収率：26%）が得られた。

エナンチオマー過剰率は、キラルキャピラリーカラムCP−Chirasil−DEX CB（25m×0.25mm）（Chrompack）を用い、かつキャリアガスとしてHeを０．６３バールで用いて、相応するアルコールのシリル化ジオールを用いて測定した。

（１３）のスペクトル：

（１４）のスペクトル：

二者択一的に、上記の実験では、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた後に得られた粗生成物を熱いヘプタン（420ml）中に溶解させ、かつ２３℃で１５時間おいた。結晶を濾過した後に、母液をSiO₂（270g）とシクロヘキサン／AcOEt＝９：１、次に７：３を用いるクロマトグラフィーにより精製した。無極性フラクションは（１５）（5.82g; 39%）を生じ、極性のものは（１３）／（１４）の混合物（誘導ジオールのGCにより44:56；(収率：28%)）が得られた。SiO₂（250g）とシクロヘキサン／AcOEt＝９：１を用いるフラッシュクロマトグラフィーは、連続的に（１４）（44%ee）１．９６ｇ（収率：13%）、（１３）／（１４）０．４１ｇ（収率：3%）及び（１３）（75%ee）１．５４ｇ（収率：10%）が得られた。
[α]_D ²⁰（CHCl₃；c=0.98）−25.7（エナンチオマー純度の外挿（１３）：[α]_D ²⁰−34）。
[α]_D ²⁰（CHCl₃；c=2.9）−17.1（エナンチオマー純度の外挿（１４）：[α]_D ²⁰−39）。

例２
（1RS, 11RS, 14RS）−１−ヒドロキシ−１４−メチル−ビシクロ[9.4.0]ペンタデカン−１２−オン（１６）の製造
CH₂Cl₂（210ml）中の（１５）の溶液（15.12g、60.0mmol）を２２〜２４℃で
ZrCl₃OPr（AcOEt中36%）（65.25g、91.6mmol）の溶液で処理した。５分後に、黄色い溶液をNBu₃（19.43g、25.0ml、105mmol）で−１０〜０℃で処理した。１５分後に、反応混合物を水に注ぎ、かつエーテルで抽出した。有機相を洗浄し（H₂O、飽和NaHCO₃、NaCl）で洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）、かつ蒸発させた。ヘプタン（345ml）からの結晶化は、（１６）１１．９３ｇ（収率：79%）と母液２．８０ｇが得られた。これから、別に（１６）１．３９ｇ（収率：9%）が回収された。（１４）と同じスペクトルであった。

例３
（＋）−（S）−１４−メチルビシクロ[9.4.0]ペンタデセ−１（１１）−エン−１２−オン（１７）の製造
CH₂Cl₂（300ml）中の（１３）／（１４）（9.97g；39.56mmol）の溶液（クロマトグラフィーの後の例１の繰り返しから得られた）をMe₃N・HCl（1.89g；19.80mmol）で処理した。−１５℃で、撹拌した混合物を連続的にＮＥｔ₃（15.98g、158.2mmol）で処理し、かつMsCl（13.58g、118.7mmol）で少しずつ処理した。反応混合物を０℃で１時間ならびに２５℃で１５時間撹拌した。次に、これを５％HCl中に注ぎ、かつエーテルで抽出した。有機相を洗浄し（H₂O、飽和NaHCO₃、NaCl）で洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）、かつ蒸発させて粗油が得られた。この油をトルエン（６０ml）とＤＢＵ（9.02g、59.34mmol）中、８０℃で１時間加熱させ、冷却し、かつ上記のように処理した（5％HCl及び抽出）。バルブ−バルブ蒸留（オーブン温度：100〜150℃／0.01mb）により、（１７）（29%ee）８．７２ｇ（収率：94%）が得られた。

例４
（1RS, 11RS, 14RS）−１−エトキシエトキシ−１４−メチルビシクロ[9.4.0]ペンタデカン−１２−オン（１８）の製造
THF２ｍｌ中の（１６）２ｇ（7.9mmol）とエチルビニルエーテル０．８４ml（8.7mmol）の混合物をトリフルオロ酢酸２０μl（0.32mmol）の存在で室温で２日間撹拌した。溶出液としてジエチルエーテルを用いるショートカラム濾過（SiO₂）と溶剤の蒸発の後に、粗生成物（１８）２．６ｇが得られた。SiO₂と溶出液としてシクロヘキサン／EtOAc＝９５：５を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、（１８）２．１０ｇ（82%）が約１：１のジアステレオマー混合物として得られた。

１番目の異性体：

２番目の異性体：

例５
（1RS, 11RS, 14RS）−１４−メチル−１−トリメチルシリルオキシビシクロ[9.4.0]ペンタデカン−１２−オン（１９）の製造
THF０．５ml中の（１６）２５mg（0.1mmol）とトリエチルアミン１７μｌ（０．１２mmol）の混合物を０℃でTMSOTf２１μｌ（0.11mmol）で処理した。３０分後に、トリエチルアミン８μｌ（0.06mmol）とTMSOTf１０μｌ（0.055mmol）を添加した。１０分後にこの混合物をジエチルエーテルで希釈し、かつNH₄Cl飽和溶液２ｍｌ中に注いだ。有機相を分離し、ジクロロメタン３ｍｌで希釈し、かつ溶剤を真空下に室温で蒸発させ、（１９）３２mg（収率：99%）が得られた。

例６
（＋−）−３−ブチル−γ−３−ヒドロキシ−ｔ−５−メチル−ｃ−２−プロピルシクロヘキサノン（２０）と（＋−）−３−ブチル−γ−３−ヒドロキシ−ｔ−５−メチル−ｔ−２−プロピルシクロヘキサノン（２１）の製造
ａ）７−メチル−５，９−トリデカンジオンの製造
ＳＯＣｌ₂７５ｍｌ（1.03mol）を３−メチルグルタミン酸５０ｇ（0.34mmol）（２個の洗浄ボトル：250mlH₂O、250ml20%NaOHに連結した還流凝縮器付き250mlフラスコ中）中に、室温で撹拌しながら２０分で加えた。ピリジン０．５mlを加えた後に、気体の発生が観察され、かつ温度が下がった（5〜10℃）。混合物を内部温度２５℃まで３０分間加熱し、かつ室温で２２時間撹拌した。６０℃／２．１mbarにてVigreuxカラムを通す蒸留により、二酸塩化物４８．５７ｇ（78%、0.27mol）が無色の液体として得られた。

ｎ−塩化ブチルマグネシウム（THF中2.0M）の溶液１２５ｍｌ（0.25mol）を−２〜０℃の間の温度で４５分間以内に加え、機械的に撹拌した二酸塩化物（22.9g、0.125mol）、THF中のMnCl₄Li₂（20ml、約12.5mmol）、CuCl（0.71g、7.1mmol）及びTHF（200ml）の溶液にした。７５分後に、０℃で前記混合物を冷却した２Ｎ HCl溶液１５０ｍｌの上に注いだ。水相をジエチルエーテル（3×100ml）で抽出し、かつ合わせた有機相を水（3×50ml、pH7）で洗浄し、かつＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。濾過ならびに溶剤を蒸発させた後に、粗生成物（29.6g）を１１５℃／０．３５mbarにてVigreuxカラム（15cm）を通して蒸留し、７−メチル−５，９−トリデカンジオン１９．４ｇ（69%、0.086mol）が得られた。

ｂ）所望生成物の製造
４−メチルモルホリン（1.1ml）中の７−メチル−５，９−トリデカンジオン（250mg、1.1mmol）の溶液を、TiCl₃OiPr（AcOEt中1.637mmol Ti／g）溶液０．６７５ｇ（1.1mmol）で２５℃で処理した。１５分後に、混合物をジエチルエーテルで希釈し、かつ２Ｎ HClの冷たい溶液で処理した。ジエチルエーテルで抽出した後に、有機相を洗浄し（飽和NaHCO₃、H₂O）、乾燥させ（Na₂SO₄）かつ蒸発させた（粗生成物250mg）。SiO₂（23g）とｎ−ペンタン／AcOEt＝８５：１５を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、連続的に（２０）１７８mg（収率：72%）と（２１）８mg（収率：4%）が得られた。

（２０）のスペクトル：

（２１）のスペクトル：

例７
（＋−）−３−ブチル−γ−３−（１−エトキシエトキシ）−ｔ−５−メチル−ｃ−２−プロピルシクロヘキサノン（２２）の製造
（２１）６６６mg（2.95mmol）とエチルビニルエーテル１．１３mL（11.8mmol）の混合物を１３mgの Amberlyst^(R)15の存在で室温で１８時間撹拌した。SiO₂（88g）とｎ−ペンタン／Ｅｔ₂Ｏ＝９：１を用いる茶色の混合物のフラッシュクロマトグラフィーにより、（２２）６２６mg（収率：71%）が約１：１のジアステレオマー混合物として得られた。

例８
（＋−）−３−ブチル−γ−３−（トリメチルシリルオキシ）−ｔ−５−メチル−ｃ−２−プロピルシクロヘキサノン（２３）の製造
THF１ｍｌ中の（２１）５６mg（0.25mmol）とトリエチルアミン４９μｌ（0.35mmol）の混合物を０℃で、TMSOTf５８μl（0.30mmol）で処理した。３０分後に、混合物をジエチルエーテル５ｍｌで希釈し、かつ氷２ｇ入りのNH₄Cl飽和溶液２mlの上に注いだ。ジエチルエーテルで抽出（2×）した後に、有機相を洗浄し（飽和NH₄Cl）、乾燥させ（Na₂SO₄）かつ蒸発させ、（２３）６５mg（0.22mmol、収率：８８％）が得られた。

例９
（1RS, 11RS, 14RS）−１−ビニルオキシ−１４−メチルビシクロ[9.4.0]ペンタデカン−１２−オン（２６）の製造
THF２ｍｌ中の（１６）１ｇ（4mmol）とエチルビニルエーテル０．４６ml（4.8mmol）の混合物を、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（PPTS）２０１mg（0.8mmol）の存在で室温で４時間撹拌した。前記混合物を４０℃で２時間撹拌し、かつエチルビニルエーテル０．４６ml（4.8mmol）を加えた。４０℃で６時間の反応後に、混合物をNH₄Cl飽和水溶液３ｍｌで加水分解した。ジエチルエーテル５０ｍｌで抽出した後に、合わせた有機相を洗浄し（H₂O）乾燥させ（Na₂SO₄）、かつ溶剤を蒸発させた。SiO₂（105g）と溶出液としてのｎ−ペンタン／ジエチルエーテル＝９５：５を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、（２６）２１５mg（収率：19%）が得られた。

例１０
（1RS, 11RS, 14RS）−１−ブトキシエトキシ−１４−メチルビシクロ[9.4.0]ペンタデカン−１２−オン（２７）の製造
THF２ｍｌ中の（１６）２ｇ（7.9mmol）とブチルビニルエーテル０．８４ml(8.7mmol）の混合物を、トリフルオロ酢酸２０μｌ（0.32mmol）の存在で室温で１日撹拌した。SiO₂（80g）と溶出液としてのペンタン／EtOAc＝９：１を用いる前記反応混合物のフラッシュクロマトグラフィーにより、（２７）２．３ｇ（82%）が約１：１のジアステレオマー混合物として得られた。

１番目の異性体：

２番目の異性体：

例１１
（1RS, 11RS, 14RS）−１４−メチル−１２−オキソビシクロ[9.4.0]ペンタデカン−１−イルアセテート（２８）の製造
（１６）２．５ｇ（10mmol）をAc₂O４ｇ（40mmol）とpTSOH・H₂O９５mg（0.5mmol）の混合物に０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後に、前記混合物を室温まで温めた。６０分後に、前記反応混合物を氷１０ｇとNH₄Cl飽和水溶液１０ｍｌに注いだ。ジエチルエーテル１５０mlで抽出した後に、合わせた有機相を洗浄し（NaHCO₃とNaCl飽和水溶液）、かつ乾燥させ（Na₂SO₄）、かつEt₃N１mlを加えた。溶剤を蒸発させた。SiO₂（300g）と溶出液としてのｎ−ペンタン／EtOAc／Ｅｔ₃Ｎ＝９５／４／１を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、（２８）１．３１ｇ（4.4mmol、収率：44%）が得られた。

例１２
光学活性１４−メチル−ビシクロ[9.4.0]ペンタデセ−１（１１）−エン−１２−オン（２４）の製造
一般的方法
不活性雰囲気下に、反応容器内に表１に従って（１８）、（２６）、（２７）、（２８）又は（１９）０．２５mmol、無水THF１ml及びアミノアルコール（７）、（６）又は（８）のＮａ塩又はＫ塩を添加した。反応開始時点で、（１８）、（２６）、（２７）、（２８）又は（１９）の濃度を０．２〜０．３mol／lの間に保持するために、存在したTHFの全体量を計算した。

前記反応混合物を表１に従って室温で撹拌し、続いてＧＣを行った。反応を中止するために、混合物をNH₄Cl飽和溶液３ｍｌで加水分解した。水相をジエチルエーテルで抽出した後に、有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、かつ濾過した。真空下に溶剤を除去し、かつ残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物、すなわち、（S）−１４−メチル−ビシクロ[9.4.0]ペンタデセ−１（１１）−エン−１２−オン又は（R）−１４−メチル−ビシクロ[9.4.0]ペンタデセ−１（１１）−エン−１２−オン又はアルコキシドの配置により前記立体異性体の光学活性混合物が得られた。

得られた結果は表１に示されている。

１）説明を参照
３）出発材料に対する、投入されたアルコキシドのモル当量数
４）反応の継続時間（時）
５）ＧＣにより測定
６）最終生成物を無水THF中の過剰LiAlH₄と反応させることにより測定。加水分解、濾過及びEt₂Oで抽出後、得られたアリルアルコールをキラルカラム（CHIRASIL DEX CB）を用いてＧＣにより分析し、得られたアリルアルコールのエナンチオマー過剰率を測定した。
７）２当量ＮａＨの存在で反応を行った
８）２当量ＫＨと０．０５当量MeOHの存在で反応を行った。

（１８）、（１９）又は（２７）を用いて反応を行った場合には、約４０％の転化率の後に得られた反応混合物を二者択一的にH₂O０．４mlと１Ｎ HCl水溶液０．４mlの混合物で１０分間処理できる。水相をジエチルエーテルで抽出した後に、有機相を洗浄し（NaHCO₃飽和水溶液、H₂O）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、かつ濾過した。真空下に溶剤を除去し、かつ残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物、すなわち、（1R, 11S, 14R）−１−ヒドロキシ−１４−メチル−ビシクロ[9.4.0]ペンタデカン−１２−オン又は（1S, 11R, 14S）−１−ヒドロキシ−１４−メチル−ビシクロ[9.4.0]ペンタデカン−１２−オン又はアルコキシドの配置により前記立体異性体の光学活性混合物、ならびに（S）−１４−メチル−ビシクロ[9.4.0]ペンタデセ−１（１１）−エン−１２−オン又は（R）−１４−メチル−ビシクロ[9.4.0]ペンタデセ−１（１１）−エン−１２−オン又はアルコキシドの配置により前記立体異性体の光学活性混合物が得られた。
例１３
光学活性３−ブチル−５−メチル−２−プロピル−２−シクロヘキセン−１−オン（２５）の製造
一般的方法
不活性雰囲気下に、反応容器内に表２に従って（２２）又は（２３）０．５mmol、無水THF２ml及びアミノアルコール（７）のＮａ塩又はＫ塩を投入した。反応開始時点で、（２２）又は（２３）の濃度を０．２〜０．３mol／Lの間に保持するために、存在したTHFの全体量を計算した。

反応混合物を表２に従って室温で撹拌し、続いてＧＣを行った。反応を中止するために、前記混合物をNH₄Cl飽和溶液３ｍｌで加水分解した。水相をジエチルエーテルで抽出した後に、有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、かつ濾過した。真空下に溶剤を除去し、かつ残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物、すなわち、（S）−３−ブチル−５−メチル−２−プロピル−２−シクロヘキセン−１オン又は（R）−３−ブチル−５−メチル−２−プロピル−２−シクロヘキセン−１−オン、又はアルコキシドの配置により前記立体異性体の光学活性混合物が得られた。

得られた結果は表２に示されている。

１）説明を参照
３）出発材料に対する、投入されたアルコキシドのモル当量数
４）反応の継続時間（時）
５）ＧＣにより測定
６）最終生成物を無水THF中の過剰LiAlH₄と反応させることにより測定。加水分解、濾過及びEt₂Oで抽出後、得られたアリルアルコールをキラルカラム（CHIRASIL DEX CB）を用いてＧＣにより分析し、得られたアリルアルコールのエナンチオマー過剰率を測定した。

例１４
（1RS, 10RS, 13RS）−１−ヒドロキシ−１３−メチルビシクロ[8.4.0]テトラデカン−１１−オン（３０）の製造
CH₂Cl₂（4ml）中の３−メチル−１，５−シクロテトラデカンジオン２９（500mg、2.1mmol）の溶液を、ZrCl₃OPr（AcOBu中36%）（1.79g、3.86mmol）の溶液で２２〜２４℃で処理した。１５分後に、前記溶液を−１０℃でNBu₃（0.68g、0.88ml、3.68mmol）で処理した。７０分後に、反応混合物を水５ml中に注ぎ、２Ｎ HCl水溶液７mlを加えた。ジエチルエーテル２５mlで抽出した後に、合わせた有機相を洗浄し（NaHCO₃飽和水溶液、H₂O）、乾燥させ（Na₂SO₄）、かつ溶剤を蒸発させた（粗生成物531mg）。SiO₂（25g）と溶出液としてのｎ−ペンタン／ジエチルエーテル＝６：４を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、（３０）３６４mg（収率：73%）が得られた。

例１５
（1RS, 10RS, 13RS）−１−（１−エトキシエトキシ）−１３−メチルビシクロ[8.4.0]テトラデカン−１１−オン（３１）の製造
（３０）１１９mg（0.5mmol）とエチルビニルエーテル３８４μl（4mmol）の混合物を、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（PPTS）２５mg（0.1mmol）の存在で２５℃で２時間撹拌した（転化率94%）。SiO₂（14g）と溶出液としてのｎ−ペンタン／ジエチルエーテル＝９５：５を用いる前記反応混合物のフラッシュクロマトグラフィーにより、（３１）１０５mg（61%）が約１：１のジアステレオマー混合物として得られた。

１番目の異性体：

２番目の異性体：

例１６
光学活性１３−メチル−ビシクロ[8.4.0]テトラデセ−１（１０）−エン−１１−オン（３２）の製造
一般的方法
不活性雰囲気下に、反応容器内に表３に従って（３１）０．２５mmol、無水THF１ml及びアミノアルコール（７）のＮａ塩又はＫ塩を投入した。反応開始時点で、（３１）の濃度を０．２〜０．３mol／lの間に保持するために、存在したTHFの全体量を計算した。

反応混合物を表３に従った温度で撹拌し、続いてＧＣを行った。反応を中止するために、前記混合物をNH₄Cl飽和溶液３ｍｌで加水分解した。水相をジエチルエーテルで抽出した後に、有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、かつ濾過した。真空下に溶剤を除去し、かつ残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物、すなわち、（S）−１３−メチル−ビシクロ[8.4.0]テトラデセ−１（１０）−エン−１１−オン又は（R）−１３−メチル−ビシクロ[8.4.0]テトラデセ−１（１０）−エン−１１−オン、又はアルコキシドの配置により前記立体異性体の光学活性混合物が得られた。

得られた結果は表３に示されている。

１）説明を参照
３）出発材料に対する、投入されたアルコキシドのモル当量数
４）反応の継続時間（時）
５）ＧＣにより測定
６）最終生成物を無水THF中の過剰LiAlH₄と反応させることにより測定。加水分解、濾過、Et₂Oで抽出後、得られたアリルアルコールをキラルカラム（CHIRASIL DEX CB）を用いてＧＣにより分析し、得られたアリルアルコールのエナンチオマー過剰率を測定した。

例１７
（1RS, 12RS, 15RS）−１−ヒドロキシ−１５−メチル−ビシクロ[10.4.0]ヘキサデカン−１３−オン（３４）の製造
CH₂Cl₂（6ml）中の３−メチル−１，５−シクロヘキサデカンジオン（３３）（1g、3.76mmol）の溶液を、ZrCl₃OPr（AcOBu中36%）（3g、5.0mmol）の溶液で２２〜２４℃で処理した。１５分後に、前記溶液をNBu₃（1.15g、1.48ml、6.2mmol）で−１０℃で処理した。６０分後に、反応混合物を水１５ml中に注ぎ、２Ｎ HCl水溶液１５mlを加えた。ジエチルエーテル５０mlで抽出した後に、合わせた有機相を洗浄し（NaHCO₃飽和水溶液、H₂O）、乾燥させ（Na₂SO₄）、かつ溶剤を蒸発させた（粗生成物1.0g）。SiO₂（100g）と溶出液としてのｎ−ペンタン／ジエチルエーテル＝６：４を用いるフラッシュクロマトグラフィーは、（３４）８９８mg（収率：90%）が得られた。

例１８
（1RS, 12RS, 15RS）−１−（エトキシエトキシ）−１５−メチル−ビシクロ[10.4.0]ヘキサデカン−１３−オン（３５）の製造
CH₂Cl₂０．４ml中の（３４）１３３mg（0.5mmol）とエチルビニルエーテル６７μl（0.7mmol）の混合物を、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（PPTS）６３mg（0.25mmol）の存在で４０℃で３時間撹拌した（転化率57%）。SiO₂（14g）と溶出液としてのｎ−ペンタン／ジエチルエーテル＝９：１を用いる反応混合物のフラッシュクロマトグラフィーにより、約１：１のジアステレオマー混合物として（３５）４２mg（25%）ならびに出発材料（３４）７２mg（0.27mmol）が得られた。

１番目の異性体：

２番目の異性体：

例１９
光学活性１５−メチルビシクロ[10.4.0]ヘキサデセ−１（１２）−エン−１３−オン（３６）の製造
一般的方法
不活性雰囲気下に、反応容器内に表４に従って（３５）０．２５mmol、無水THF１ml及びアミノアルコール（７）のＮａ塩を投入した。反応開始時点で、（３５）の濃度を０．２〜０．３mol／lの間に保持するために、存在したTHFの全体量を計算した。

反応混合物を表４に従った温度で撹拌し、続いてＧＣを行った。反応を中止するために、混合物をNH₄Cl飽和溶液３ｍｌで加水分解した。水相をジエチルエーテルで抽出した後に、有機相をMgSO₄上で乾燥させ、かつ濾過した。真空下に溶剤を除去し、かつ残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物、すなわち、（S）−１５−メチル−ビシクロ[10.4.0]ヘキサデセ−１（１２）−エン−１３−オン又は（R）−１５−メチル−ビシクロ[10.4.0]ヘキサデセ−１（１２）−エン−１３−オン、又はアルコキシドの配置により前記立体異性体の光学活性混合物が得られた。

得られた結果は表４に示されている。

Claims

式

［式中、
Ｒ¹は、単独の場合には、同一であり、かつ場合により置換されたアキラルなＣ_1〜10線状、分枝又は環状アルキル又はアルケニル基を表すか、又は二者択一的に、前記の２つのＲ¹は一緒になって、場合により置換された線状Ｃ₃〜Ｃ₁₀アルカンジイル又はアルケンジイル基を表し；
Ｒ²は、場合により置換されたアキラルなＣ_1〜7線状、分枝又は環状アルキル又はアルケニル基を表すか、又は場合により置換されたフェニル又はベンジル基を表し；かつ
Ｒは、次のものを表す：
− 水素原子、
− 式Ｓｉ（Ｒ³）₃の基、Ｒ³は場合により置換されたＣ_1〜7線状、分枝又は環状アルキル又はアルケニル基又はフェニル基、
− Ｃ₁〜Ｃ₁₀スルホニル基、又は
− 場合により酸素、窒素、ケイ素又は硫黄から成るグループから選択される４個までのヘテロ原子を有するＣ₁〜Ｃ₁₀炭化水素基を表すが、但し、前記ヘテロ原子は前記Ｒ基を有する酸素原子に直接に結合していない；
Ｒ、Ｒ¹又はＲ²の置換基は、１個又は２個のＣ_1〜5アルキル基、アルコキシ基又はシクロアルキル基である］
の化合物。
Ｒは、水素原子、場合により置換されたＣ_1〜6線状、分枝又は環状アルキル、アルケニル又はアシル基、場合により置換されたベンジル基、Ｃ₁〜Ｃ₁₀スルホニル基、式−ＣＨ（Ｒ^a）ＯＣＨ₂Ｒ^aの基（Ｒ^aは、水素原子又はＣ_1〜5アルキル基を表すか、又は一緒になってＣ₁〜Ｃ₅基を表す）、又は式Ｓｉ（Ｒ³）₃の基（Ｒ³は、場合により置換されたＣ_1〜7線状、分枝又は環状アルキル又はアルケニル基又はフェニル基を表す）を表す、請求項１に記載の化合物。
式

［式中、Ｒ、Ｒ¹及びＲ²は、請求項１に記載したものと同じ意味を有し、かつ基ORとＲ²は、相対立体配置がトランスである］
である、請求項１に記載の化合物。
式

［式中、Ｒ、Ｒ¹及びＲ²は、請求項１に記載したものと同じ意味を有し、かつ炭素の立体配置を意味するアステリスクは、絶対配置であり、従って前記化合物（III）又は（III’）は光学的に活性な形である］
の光学活性化合物である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ¹は、単独の場合には、同一であり、かつアキラルなＣ_1〜5線状、分枝又は環状アルキル又はアルケニル基を表すか、又は二者択一的に、前記の２つのＲ¹は、一緒になって線状Ｃ₃〜Ｃ₁₀アルカンジイル又はアルケンジイル基を表し；
Ｒ²は、アキラルなＣ_1〜5線状又は分枝アルキル又はアルケニル基又はフェニル基を表し；かつ
Ｒは、水素原子、場合により置換されたＣ_1〜5線状、分枝又は環状アルキル又はアルケニル基、ベンジル基、式−ＣＨ（Ｒ^a）ＯＣＨ₂Ｒ^aの基（Ｒ^aは、水素原子又はメチル、エチル又はｎ−プロピル基を表すか、又は一緒になってＣ₃〜Ｃ₄基を表す）、又は式Ｓｉ（Ｒ³）₃の基（Ｒ³は、Ｃ_1〜5線状、分枝アルキル基又はフェニル基を表す）を表す、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物としての：
（−）−（1R、11S、14R）−１−ヒドロキシ−１４−メチル−ビシクロ[9.4.0]ペンタデカン−１２−オン、
（−）−（1R、11R、14R）−１−ヒドロキシ−１４−メチル−ビシクロ[9.4.0]ペンタデカン−１２−オン、
（1RS、11RS、14RS）−１−ヒドロキシ−１４−メチル−ビシクロ[9.4.0]ペンタデカン−１２−オン、
（1RS、11RS、14RS）−１−エトキシエトキシ−１４−メチルビシクロ[9.4.0]ペンタデカン−１２−オン、又は
（1RS、11RS、14RS）−１４−メチル−１−トリメチルシリルオキシビシクロ[9.4.0]ペンタデカン−１２−オン。
式

［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びアステリスクは、請求項４に記載の意味を有する］
の光学活性化合物を製造する方法において、式

［式中、アステリスク、Ｒ¹とＲ²は、先に示したものと同じ意味を有し、かつＲは、請求項１に定義した通りであるが、水素原子ではない］
のうち１つのトランスケトンを、光学活性ナトリウム又はカリウムアルコキシド及び場合により水を除去する手段で処理する；又は
式（III）又は（III’）

［式中、Ｒ¹とＲ²は、請求項３に示したものと同じ意味を有し、かつＲは水素である］
の光学活性トランスケトンを、第三級Ｃ₃〜Ｃ₂₄アミンの存在でＣ₁〜Ｃ₈塩化スルホニルで処理することにより行う、光学活性化合物を製造する方法。
光学活性ナトリウム又はカリウムアルコキシドは、
ａ）式

［式中、Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、又は場合により置換されたフェニル基を表し、かつＲ⁴はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、又はＣ（Ｒ^5’）₂（ＯＲ^4’）基（Ｒ^5’は、水素原子を表し、又はＲ⁵基とＲ^4’はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基又はＣ_3〜9トリアルキルシリル又はトリフェニルシリル基を表す）を表す］のＣ₄〜Ｃ₁₈光学活性モノアルコール、又は
式Ｒ^4’’−ＯＨ（Ｒ^4’’は、Ｃ_7〜12キラル炭化水素基を表す）のナトリウム塩又はカリウム塩、
ｂ）− 式

［式中、Ｒ⁶は場合により置換されたフェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基又はＣＯＯＲ⁷基を表し、Ｒ⁷基はＣ_1〜4アルキル基を表す］
のＣ₃〜Ｃ₁₈光学活性１，２−ジオールのナトリウム塩又はカリウム塩、
− 式

［式中、Ｒ⁶は先に示した意味を有する］
のＣ₄〜Ｃ₁₈光学活性１，３−ジオールのナトリウム塩又はカリウム塩、
− 式

の部分を含有するＣ₅〜Ｃ₃₅光学活性１，４−ジオールのナトリウム塩又はカリウム塩、又は式

［式中、Ｒ^5’は先に示した意味を有する］
の光学活性ジオールのナトリウム塩又はカリウム塩
ｃ）式

［式中、Ｒ⁵は先に示した意味を有し、Ｒ^7’は先に定義したＲ⁴又はＲ^5’基を表し、かつＲ⁸は、場合により置換されたフェニル基、Ｃ_1〜9アルキル基又はアルキルベンゼン基、ＳｉＲ⁷ ₃基又はＲ^7’ＣＯ基を表し；場合によりＲ⁵とＲ^7’は、一緒に結合してＣ_5〜10環を形成するか、又はＲ^7’とＲ⁸は、一緒に結合してＣ_4〜5複素環を形成するか、又は２個のＲ⁸は一緒に結合してＣ_2〜5複素環を形成する］
のβ位に窒素を含有するＣ₄〜Ｃ₂₅光学活性アルコールのナトリウム塩又はカリウム塩；又は、例えば式

［式中、Ｒ⁵とＲ^5’は、先に示した意味を有する］
の光学活性イミノアルコールのナトリウム塩又はカリウム塩；
ｄ）ａ）、ｂ）又はｃ）で述べた光学活性アルコキシドから誘導される２個又は３個の基を有するＣ_15〜38化合物のナトリウム塩又はカリウム塩；又は
ｅ）ｄ）で述べ、かつシリカ、メリフィールド樹脂、金又はポリスチレンのような不溶性材料上に担持された光学活性アルコキシドのナトリウム塩又はカリウム塩
であり；
フェニル基の置換基は、Ｒ^b、ＳＲ^b、ＮＯ₂又はＯＲ^b基又はハロゲン原子であり、その際、Ｒ^bはＣ_1〜4アルキル基を表す、請求項７に記載の方法。
光学活性ナトリウム又はカリウムアルコキシドは、請求項８に定義した式（E）又は（E’）の化合物である、請求項７に記載の方法。
請求項１に定義した式（I）の化合物を製造する方法において、前記方法は次の工程：
ａ）式

［式中、Ｒ¹とＲ²は、請求項１に示した意味を有する］
のアキラルなジケトンを、ラセミ型又は光学的に活性な形で、かつTiCl₄又はZrCl₄と、等モル量のアルコールＲ^bＯＨ（Ｒ^bは、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ基を表す）との混合により得られる錯体の存在で、又は請求項８に定義した式（E）、（E’）、（F）又は（F’）の光学活性アルコールから成るグループから選択されるキラルリガンドの存在で、Ｃ₃〜Ｃ₂₄アミン又はジアミン、及び式

［式中、Ｒ⁴は、先に示した意味を有し、かつＲ^cはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を表す］
の光学活性アルコールで処理し；かつ
ｂ）工程ａ）の反応媒体を加水分解して、Ｒが水素原子である式（I）の化合物を得て；かつ
ｃ）工程ｂ）で得られた化合物を適切な試薬で処理することにより、Ｒが水素原子ではない式（I）の化合物へ変換する
から成る、式（I）の化合物を製造する方法。
適切な試薬は、式Ｓｉ（Ｒ³）₃Ｘ（Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基又はフェニル基を表し、かつＸは塩素原子又はＣＦ₃ＳＯ₃基を表す）の化合物、又は
式ＸＣＨ（Ｒ^a）ＯＣＨ₂Ｒ^aの化合物、又は
式ＨＲ^a’Ｃ＝ＣＨＯＣＨ₂Ｒ^a（前記式中、Ｒ^a又はＲ^a’は、単独の場合には、水素原子、又はメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を表すか、又はＲ^aとＲ^a’は一緒になって、ＣＨ₂ＣＨ₂又はＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂基を表す）の化合物である、請求項１０に記載の方法。