CN101679257B - 合成8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的方法和中间体 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种合成8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的方法，包括在乙酸存在下使式27a-磺酸盐化合物与锌反应。式I

Description

合成8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的方法和中间体
相关申请的交叉参考
本申请基于并要求2007年3月22日申请的美国临时申请号60/919,666的优先权，该临时申请通过引用整体结合到本文中。 
发明领域
本申请公开了一种制备8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的新方法，所述化合物具有例如作为NK-1受体拮抗剂化合物的用途，并公开了可用于合成所述化合物的中间体。 
发明背景 
对于本章节中或本申请的任何章节中的所有出版物、专利或专利申请的的引用或提及并不是承认这样的出版物是本发明的先有技术。 
二氮杂螺癸-2-酮(例如8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，例如(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(式I化合物))的制备已描述于2006年5月23日授予的美国专利号7,049,320(′320专利)，该专利的公开内容通过引用整体结合到本文中。 
′320专利中描述的化合物被分类为速激肽化合物，并且为神经肽神经激肽-1受体的拮抗剂(在本文称作“NK-1受体拮抗剂”)。已描述了其它NK1受体拮抗剂及其合成，例如在Wu等人，Tetrahedron 56，3043-3051(2000)；Rombouts等人，Tetrahedron Letters 42，7397-7399(2001)；Rogiers等人，Tetrahedron 57，8971-8981(2001)及公开国际申请号WO 05/100358中所描述的那些，所述的各文献均通过引用整体结合到本文中。 
“NK-1”受体拮抗剂已显示为有用的治疗剂，例如针对疼痛、炎症、偏头痛、呕吐和伤害感受的治疗。上述′320专利中公开的许多化合物中有一些新颖的二氮杂螺癸-2-酮，包括式I化合物，其可用于治疗与化疗治疗相关的恶心和呕吐(化疗诱发的恶心和呕吐，CINEE)。 
在′320专利中一般依照流程I的合成方法制备式I化合物，获得8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物。 
流程I 
S-异构体与R-异构体的比率为3∶2(使用5∶95IPA/己烷，在CHIRALCEL ODHPLC柱上分离异构体) 
在′320专利中描述的制备式I化合物的方法以18个独立步骤由市售可得的起始物质进行(参见′320专利的43列55行至45列20行；75列55行至80列21行；90列35行至63行；和98列1行至99列24行)。在′320专利中所述方法的许多步骤中，必须在用于随后的步骤之前分离或者分离并纯化中间体化合物，为此，常使用柱层析。一般而言，在′320专利中所述的合成流程会消耗比所需百分率更大的起始化合物和中间化合物，生产了不需要的异构体。 
发明目标和概述 
由上可见，需要的是以下的制备8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的合成流程：反应步骤数减少，提升了转变为所需立体异构体的中间体化合物的百分率，并且提供的反应流程的可行生产规模升高到适于商业规模制备的批次量大小。 
本发明有利地提供这些目标和其它目标，其在一个方面是按照流程II制备式I的8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的方法。 
流程II 
所述方法包括： 
(a)使式III的保护型烯胺与硝化剂反应，以形成相应的保护型硝基-烯胺，并随后将所述产物还原为式IV的保护型哌啶； 
(b)通过在钯催化剂存在下使步骤“a”的式IV的保护型哌啶与氢反应，去保护式IV的保护型哌啶，以形成式V的化合物； 
(c)通过在迈克尔加成条件下使式V的化合物与迈克尔受体和丙烯酸酯反应，烷基化式V的化合物，以形成式27a和27b的化合物； 
(d)通过使来自步骤“c”的含有式27a化合物的反应混合物与式R5-SO3H的磺酸反应，选择性沉淀在烷基化步骤“c”中形成的式27a的游离碱化合物的磺酸盐，以形成式27a-磺酸盐的沉淀； 
(e)还原并环化式27a-磺酸盐的化合物，以形成式I的内酰胺；和 
(f)任选地，通过使式I的游离碱化合物与HCl反应，沉淀式I 化合物的盐酸盐形式。 
本发明的一个方面是提供合成式I的内酰胺化合物的方法，所述方法包括以一锅反应还原和环化式27a-磺酸盐化合物。在某些实施方案中，优选通过在锌金属存在下用乙酸处理式27a-磺酸盐化合物进行反应。在某些实施方案中，优选将式27a的化合物溶解在浓乙酸中，并将溶液导入锌粉/乙酸混悬液中。尽管不希望受理论束缚，据信由锌金属/乙酸反应环境提供的反应条件首先将硝基还原为氨基，然后通过酯基的酰基部分的酸催化取代形成内酰胺，由此环化式27a化合物，并形成式I的内酰胺。 
本发明的另一方面是使用迈克尔加成反应由式V化合物提供式27a化合物，基于所用的式V化合物的量产生至少约60％的式27a化合物。在某些实施方案中，优选选择碱性氧化铝进行迈克尔加成。在某些实施方案中，优选由具有式28a化合物结构的丙烯酸酯选择丙烯酸酯用作步骤“c”中的迈克尔受体： 
其中R1为具有至多6个碳原子的直链、支链或环形烷基、苯基、2-甲氧基-乙基、2-(二甲基氨基)乙基、(L)-薄荷基、(D)-薄荷基、二甲基酰胺(dimethylamide)、(R)-苄基-噁唑烷酮酰胺、(S)-苄基-噁唑烷酮酰胺、异冰片基、顺-蒎烷-2-基、异松蒎基(isopinocampheyl)、金刚烷基甲基、2-金刚烷基、1-金刚烷基和(-)-8-苯基薄荷基，更优选地，R1选自甲基、(-)-8-苯基薄荷基、异冰片基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、金刚烷甲烷基(adamantine methanyl)和(+)-异松蒎基，更优选地，R1选自甲基和异冰片基。在某些实施方案中，优选使用碱性氧化铝进行迈克尔加成，更优选地，使用具有IV级Brockman活性的碱性氧化铝。在某些实施方案中，优选使用R1-丙烯酸酯迈克尔受体进行迈克尔加成，其中“R1”选自甲基-和-异冰片基，更优选地R1为甲基。 
在某些实施方案中，在步骤“d”沉淀步骤中，优选使用式R5-SO3H 的磺酸或草酸，例如甲磺酸，以沉淀式27a-磺酸盐化合物的磺酸盐。在某些实施方案中，优选由甲基、烷基、苄基和对甲苯基选择R5，更优选R5为甲基。 
本发明的其它方面和优势由以下的详述将变得显而易见。 
发明详述 
除非在下文中另有说明，在本文一般性流程、实施例和整个说明书中使用的术语包括以下的缩写及其含义：Me(甲基)；Bu(丁基)；t-Bu(叔丁基)；Et(乙基)；Ac(乙酰基)；t-Boc或t-BOC(叔丁氧基羰基)；DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；THF(四氢呋喃)；DIPEA(二异丙基乙胺)；MTBE(甲基叔丁醚)；RT(室温，一般为25C)；TFA(三氟乙酸)；TEA(三乙胺)。 
除非另有说明，否则本文使用的以下术语被理解为具有以下含义： 
术语“取代的”是指在结构中的指定原子或原子基团上的一个或多个氢被来自指示基团的选择置换，只要未超过在其存在环境下的指定原子的正常化合价，且取代产生稳定化合物。指明取代基和/或变量的组合时，这样的组合产生稳定化合物。“稳定化合物”或“稳定结构”是指这样的化合物：其坚固得足以经受由反应混合物分离至有用的纯度，并配制成有效的治疗剂。 
术语“任选取代的”是指特定基团、反应基或部分的任选取代。 
“患者”包括人和动物。 
“哺乳动物”是指人和其它哺乳动物。 
“烷基”是指脂肪族烃基，其可为直链的或支链的，并在链中含有约1个至约10个碳原子。支链(的)是指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接到直链烷基链。适宜的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和正戊基。 
“烯基”是指含有至少1个碳-碳双键的脂肪族烃基，其可以为 直链的或支链的，并在链中包含约2个至约10个碳原子。支链(的)是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接到直链烯基链。适宜的烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基和正-戊烯基。 
“亚烷基”是指通过由烷基再除去氢原子而获得的双官能团，“烷基”如上定义。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基(即-CH2-)、亚乙基(即-CH2-CH2-)；支链型例如-CH(CH3)-CH2- 
“芳基”是指芳香族单环或多环体系，其含有约6个至约14个碳原子，优选约6个至约10个碳原子。芳基可以任选地被一个或多个“环体系取代基”取代，所述环体系取代基可为相同的或不同的，并如本文定义。适宜的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。 
“环烷基”是指非芳族单环或多环体系，其含有约3个至约10个碳原子，优选约3个至约6个碳原子。适宜的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。多环环烷基的非限制性实例包括但不限于1-十氢化萘、降冰片基(norbornyl)及相关基团(cognitor)、金刚烷基及相关基团。 
“卤代”或“卤基”是指选自氟、氯、溴或碘基团的卤素。 
“氨基烷基”是指如上定义的烷基，其在烷基部分上的至少一个氢原子被氨基官能团(即-NH2)置换。烷基氨基是指氨基官能团，其一个或两个氢被烷基官能团置换，“烷基”如上定义。 
对于化合物中的部分(例如取代基、基团或环)的数目，除非另有说明，否则表述“一个或多个”和“至少一个”是指可以存在与化学上所允许的一样多的部分，这类部分的最大数目的确定完全在本领域技术人员的知识范围内。 
在结构上出现的并以键位连接官能团与结构的波浪线 ，一般表示可能的异构体的混合物或其中的任一种异构体，例如含有(R)- 和(S)-立体化学的异构体。例如， 是指包括以下的任一种或两种异构体： 和/或 键末端的波浪线表示所示的结构部分在所示键处连接至较大的结构，例如 是指所示取代的哌啶基的氮键合至该部分在其上为取代基的未显示结构。 
跨过环体系的线，例如取代的芳基： 表示取代基(R1)可置换任一个环碳上的氢原子，或者键合至氢原子。因此，如所示，R1可以键合至碳原子2、4、5或6中的任一个，但不键合至碳原子3或碳原子1，因为碳原子3与甲基取代基键合，该取代的芳基通过碳原子1键合。 
本领域众所周知，由在键的末端没有显示部分的特定原子引出的键表示甲基通过该键结合所述原子，除非另有说明。例如： 
代表 
然而，有时在本文的实施例中，CH3部分明确包括在结构中。如本文所用的，对于图示甲基，应用以上任一种常规应该是等同的，为方便起见所述常规在本文可互换使用，而无意由此改变对任一种显示的常规理解的含义。 
用于化合物的术语“分离(的)”或“(以)分离形式”是指所述化合物在由某个方法分离后的物理状态。用于化合物的术语“纯化(的)”或“(以)纯化形式”是指所述化合物在由本文所述的或技术人员众所 周知的一种或多种纯化方法获得后的物理状态，其纯度足以通过本文所述的或技术人员众所周知的标准分析技术来表征。 
当任何变量(例如芳基、杂环基、R2等)在任何取代基中或结构式中出现1次以上时，其在每次出现时的定义都独立于其在所有其它次出现时的定义。 
如上所述，经由式III的中间体化合物由式IIIa化合物制备式I化合物的方法描述于′320专利。 
由市售可得(S)-α-苯基甘氨酸制备式IIIa化合物的方法描述于M.J.O’Donnel；Z.Fang；X.Ma；和J.C.Huffman，“NEWMETHODOLOGY FOR THE SYNTHESIS OF α，α-DIALKYLAMINOACIDS USING THE‘SELF-REGENERATION OF STEREOCENTERS’METHOD：α-ETHYL-α-PHENYLGLYCINE”，Heterocycles，46卷，1997，617-630页，(参见其中的618-619)，该文献通过引用整体结合到本文中。 
在′320专利中描述的制备式I化合物的方法中，式III的化合物被转变为式IIIb的化合物(以两个步骤，通过氧化相应的醇中间体)。然后如在以上流程I中所示，以一步将化合物IIIb转变为式20的化合物。因此，′320专利描述了以13个独立工序由式III化合物制备式I化合物。 
本发明人已令人惊奇地发现，可如在下文的流程II中所示，以4个工序由式III化合物制备式I化合物。因此，本发明的方法将先前制备方法中所用步骤数目削减了至少一半。而且，如下文将要描述的，为了整体增加由所述方法中最初使用的给定量的式III化合物提供的式I化合物的量，本发明方法的多个步骤提供改善的中间体化合物得率。如在流程II中所示，式III的化合物利用氨基甲酸苄酯作为烯胺氮的保护基。要意识到的是，可以替代地使用其它保护基，且仍在本发明的范围内。 
流程II 
步骤a-硝化
步骤b-去保护
步骤c-烷基化
步骤d-内酰胺形成
任选地，在步骤“d”之后，可以通过用酸操作处理反应混合物，由反应混合物沉淀作为盐的式I化合物。因此，在某些实施方案中，优选使在反应操作中存在的式I的游离碱化合物与酸(例如HCl)反应，以沉淀式I化合物的盐形式，例如盐酸盐形式。接下来将更详细地描述流程II方法的各个步骤。
硝化步骤
本发明方法的步骤“a”可按照流程IIa进行，由相应的式III的烯胺化合物提供硝基取代的式IV中间体化合物，其中底物首先被硝化，然后6元环的双键被还原。 
流程IIa 
一般而言，使用硝化试剂，例如四氟硼酸硝(硝-TFB)，任选地在磷酸三钾存在下，在非质子性低极性溶剂如THF和DME中进行硝化。在某些实施方案中，优选在没有K3PO4的情况下在反应混合物中进行反应，由此使否则可在反应混合物中存在K3PO4时形成的杂质最少。在某些实施方案中，优选使用硝-TFB的DME溶液(其中硝-TFB具有可接受的溶解度)进行硝化。使用在THF溶剂中的硝-TFB硝化式III化合物描述于公开的国际专利申请号WO05/100358(′358出版物)，尽管不在式I化合物的合成过程中(参见′358出版物，66页，制备性实施例5的步骤“a”)。′358出版物整体通过引用结合到本文中。一旦已制备出硝化的中间体化合物，其就可以按照以反应操作制备的直接用于随后的步骤，或者任选地在随后的步骤中使用之前由反应操作分离。 
在硝化后，用氢化物还原剂(例如硼氢化锂和硼氢化钠)处理硝化的化合物，以还原硝化中间体的保护型烯胺双键，产生式IV的化合物。在某些使用DME作为其中式III化合物被硝化的溶剂的实施方案中，优选通过蒸馏清除反应溶剂，并用THF替代该溶剂，之后进行还原步骤。这在适于采用金属氢化物进行还原的溶剂中提供了硝化中间体，而不需要分离硝化中间体。在某些实施方案中，优选使用硼氢化锂的THF溶液进行还原。 
尽管优选使用上述方法制备式IV的化合物，但要意识到，可以选择其它方法制备用于流程II的方法的式IV化合物，这些方法属于本发明的范围。 
步骤b-去保护
本发明方法的步骤“b”去保护式IV化合物的哌啶氮，产生式V的化合物，步骤“b”可以使用金属催化的氢化进行，或通过在酸条件下处理式IV的中间体进行。适宜的酸去保护条件的实例包括但不限于三氟乙酸(TFA)和HBr/乙酸的混合物。要认识到的是，还可以使用其它去保护流程，例如碘代三甲基硅烷(TMS-碘化物)和使用硫醇去保护。本发明人已令人惊奇地发现，当使用TMS-碘化物时，可以用三苯基膦有效地捕获副产物苄基碘，以抑制与去保护产物的哌啶氮形成苄基胺。在某些实施方案中，优选使用氢和氢化催化剂，例如钯金属催化剂，以介导步骤“b”中的去保护反应，更优选所用的催化剂为在炭黑上支持的Pd。在某些实施方案中，优选在醇溶剂如甲醇中进行去保护。在某些实施方案中，优选如下操作先前的反应步骤：加入甲醇，并蒸馏去除反应溶剂，直至适宜地浓缩，在随后的去保护反应中直接使用浓缩的粗甲醇溶液。 
步骤c-烷基化
流程C-IIa 
在去保护步骤“b”之后，在碱催化的迈克尔加成条件下使式V的哌啶与丙烯酸酯偶联。在某些实施方案中，优选在选自正己烷、MTBE、环己烷、甲苯、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和THF的溶剂中进行迈克尔加成。在某些实施方案中，溶剂优选为正己烷。在某些实施方案中，通过连续加入甲苯，接着共沸蒸馏，然后连续加入正己烷，接着再将蒸馏釜保持在30℃-60℃蒸馏，直至蒸馏终止，获得去保护步骤“b”的反应混合物，由此，残余混合物在该蒸馏温度的体积将可能最小。在某些实施方案中，优选在步骤“c”之后的迈克尔加成步骤中直接使用所获的浓缩物。 
在某些实施方案中，优选由具有式28a的结构的化合物选择迈克尔受体： 
其中“R1”选自烷基、环烷基(包括多环烷基)和芳基，更优选“R1”选自甲基、正丁基、苯基、2-甲氧基-乙基、2-(二甲基氨基)乙基、(L)-薄荷基、(D)-薄荷基、二甲基酰胺、(R)-苄基-噁唑烷酮酰胺、(S)-苄基-噁唑烷酮酰胺、异冰片基、顺-蒎烷-2-基、异松蒎基、金刚烷基甲基、2-金刚烷基、1-金刚烷基和(-)-8-苯基薄荷基，更优选地R选自甲基、(-)-8-苯基薄荷基、异冰片基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、金刚烷甲烷基和(+)-异松蒎基，更优选地R1为甲基。 
在某些实施方案中，优选在碱存在下进行迈克尔加成反应。在某些实施方案中，所述碱选自：有机碱，例如均相碱，例如三乙胺，和非均相碱，例如具有胺官能团的碱性聚合树脂，例如得自Rohm andHaas的Amberlyst ；以及非均相的无机碱，例如氧化铝(中性的 或碱性的)、金属氧化物(例如Mg(OEt)2和氧化镁)。在某些实施方案中，优选使用碱性氧化铝催化迈克尔加成反应，更优选使用具有I、II、III或IV级Brockman活性的碱性氧化铝，其可作为商品获得，更优选地使用具有IV级Brockman活性的碱性氧化铝，其具有5％(重量)至10％(重量)的水含量。 
已发现几种金属氧化物可用于催化迈克尔加成反应，例如氧化镁(MgO)和氧化铝(矾土)。要认识到的是，迈克尔加成反应可以导致产生两种不同的异构体，其以结构27a(S-异构体，所需的异构体)和27b(R-异构体，不需要的异构体)的化合物示于反应流程C-IIa。尽管可以通过改变反应溶剂、迈克尔受体的空间要求和其它反应条件改变在迈克尔加成反应中产生的异构体的比率，但本发明人已令人惊奇地发现，碱的选择可极大地影响加成反应中产生的S-异构体对R-异构体的比率。本发明人已令人惊奇地发现，氧化镁碱成比例地产生比所需的S-异构体更多的R-异构体。另外，本发明人已令人惊奇地发现，在迈克尔加成反应中使用碱性氧化铝作为碱选择性地产生更多的所需S-异构体，相对于R-异构体而言。而且，本发明人已令人惊奇地发现，选择IV级Bockman活性的碱性氧化铝作为迈克尔反应中的碱产生显著多于R-异构体的S-异构体，例如使用IV级活性的碱性氧化铝，本发明的方法即便在使用无空间要求的迈克尔受体如丙烯酸甲酯的反应中使用时，也可以产生S-异构体对R-异构体的比率超过3∶1(75％S-异构体)的反应产物。 
而且，本发明人已发现，本发明的迈克尔加成反应在用提供所需异构体最高得率的碱且使用有空间要求的迈克尔受体实施时，提供的反应产物在某些实施方案中包含约84％至约86％的S-异构体，而在某些实施方案中达到约90％S-异构体。适宜的有空间要求的迈克尔受体为例如含有冰片基结构的化合物和含有金刚烷基结构的化合物。根据化合物28a的结构(上文)，适宜的有空间要求的迈克尔受体的其它实例包括但不限于其中“R1”基团选自以下的化合物： 
其分别为异冰片基、顺-蒎烷-2-基、(+)-异松蒎基、金刚烷基甲基、2-金刚烷基、1-金刚烷基和(-)-8-苯基薄荷基取代基。 
在某些实施方案中，为了使在迈克尔加成反应中产生的所需“S-异构体”的量达到最大化，优选对反应溶剂使用正己烷，选择具有IV级Brockman活性的氧化铝(碱性)作为碱催化剂，以及使用异冰片基丙烯酸酯作为迈克尔受体(因此“R1”为异冰片基-)。 
本发明的迈克尔加成反应可以使用式IV的化合物(式V化合物的保护型前体，参见例如以上的去保护步骤B)进行，以提供酰化产物，在按照去保护步骤“b”对该产物去保护时，该产物产生式27a和式27b的化合物。因此，可以通过倒转去保护步骤b和烷基化步骤c的顺序产生式I的化合物。然而，本发明人已令人惊奇地发现，式IV的保护型化合物在烷基化步骤“c”中使用时，在与用于实施本发明的使用式V化合物(去保护的化合物)的迈克尔加成的反应条件基本相同的反应条件下，相对于在本发明的迈克尔加成反应中形成的式27a的所需S-异构体化合物的量，产生更大比例的式27b的不需要的R-异构体化合物。因此，为最大化由本发明的迈克尔加成以烷基化步骤提供的式27a的所需S-异构体化合物的量，优选首先去保护式IV的化合物，以形成式V的化合物，然后进行烷基化步骤，而不是对式IV的化合物进行烷基化步骤，并去保护该产物，以提供式27a的化合物。 
在某些实施方案中，优选通过过滤反应混合物，以除去固体，并 真空浓缩溶液，分离为产物溶液的迈克尔加成产物。在某些实施方案中，优选随后将浓缩溶液与式R5-SO3H的磺酸或草酸直接反应，其中R5选自甲基、苄基和对甲苯基，以提供式27a的酯化合物，其为式27a-磺酸盐的晶体沉淀的磺酸盐，参见流程C-IIb(其中R5为甲基，由此甲基磺酸盐被沉淀)。要认识到的是，在不偏离本发明范围的情况下，可以沉淀其它盐，包括其它磺酸盐。 
尽管一定量的不需要的“R”异构体与式27a的所需异构体(27b-磺酸盐)共沉淀，但依照流程C-IIb的沉淀获得主要含有27a-磺酸盐化合物的固体。在某些实施方案中，使用流程C-IIb的沉淀提供被沉淀的沉淀物，其含有约96％以上的式27a-磺酸盐的化合物(S-异构体)和低于4％的不需要的式27b-磺酸盐的化合物(不需要的R-异构体)。 
流程C-IIb 
对于流程C-IIb，在某些实施方案中，优选通过用过量的甲磺酸处理在适宜溶剂(例如MTBE，或溶剂混合物，例如甲苯和异丙醇)中的反应混合物，并通过冷却、接种混合物或这二者的组合，由混合物结晶所获的甲磺酸盐，由以上制备的反应混合物沉淀为晶体物质的游离碱化合物的甲磺酸盐。在某些实施方案中，优选避免使用醇溶剂，以在产物中抑制可以导致形成不需要的杂质的酯交换反应。沉淀物优选通过真空过滤分离，用于随后的内酰胺形成步骤“d”。 
步骤d-内酰胺形成
用适宜的试剂处理在烷基化步骤“c”中形成的磺酸盐(基本上仅含有式27a-磺酸盐化合物)，以实现硝基还原，同时、同期或顺序环化，以形成式I的内酰胺，由此由式27a-磺酸盐化合物形成式I的内酰胺。尽管不想受理论束缚，还是认为通过使用锌金属和乙酸提供的反应条件，导致将式27a-磺酸盐化合物的硝基还原为相应的胺(但是是短暂的)，通过新形成的胺的分子间酰化(使用存在的酯基)，由此环化取代基以形成式I的内酰胺，而形成式I的内酰胺。在某些实施方案中，优选通过在乙酸存在下使式27a-磺酸盐化合物与锌金属反应，实施内酰胺形成步骤“d”。在某些实施方案中，优选将步骤“c”的磺酸盐溶解在浓乙酸中，并将该溶液与锌粉在浓乙酸中的混悬液合并，以进行内酰胺形成反应。 
在形成式I的化合物后，任选地，将式I的化合物由反应混合物萃取入甲苯中，并用盐酸处理甲苯溶液，以沉淀式I化合物的盐酸盐。在某些实施方案中，优选重结晶由此由混合的乙醇/异丙醇溶剂沉淀的盐酸盐。 
在某些实施方案中，在其中主要形成式Ia1化合物的条件下实施步骤d。 
当反应器条件倾向于缓慢还原硝基时，例如当在反应器中使用低强度搅拌时，在硝基还原过程中形成的中间体具有足够的寿命参与依照流程IIIa的环闭合反应。 
流程IIIa 
因此，在所述方法的硝基还原/内酰胺形成步骤d当中，当闭合快于还原进行时，式Ia1化合物的形成增加。 
本发明人已令人惊奇地发现，一旦形成了式Ia1的化合物，就可以使用阮内镍作为氢化催化剂，按照下文所示的流程IIIb还原该化合物，以良好的得率将该化合物转变为式I的化合物。 
流程III 
因此，在不需要制备式Ia1的化合物时，可通过使用氢和作为氢化催化剂的阮内镍还原式Ia1的化合物，以良好的收率将产物转变为 式I的化合物。在需要这样的反应时，优选于约50℃的温度进行所述反应。 
实施例
除非另有说明，否则所有的试剂都是实验室级商品，并原样使用。以下的溶剂和试剂可由其在括号中的缩写指示： 
叔丁氧基羰基：t-BOC 
四氢呋喃：THF 
二甲基甲酰胺：DMF 
甲基叔丁醚：MTBE 
摩尔：mol。 
以下是制备上述具有式I、III、IIIb、IV、V、27a和27b的化合物的通用方法和特殊方法。其后是阐述本发明而不限制本发明的非限制性实施例。 
实施例1：化合物IIIb：苄基(2S)-2-({(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基)-5-硝基-2-苯基-3，4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯的制备
于20℃-25℃向配有搅拌装置的容器置入1，2-二甲氧基乙烷(DME，200升)。将化合物III(20.0kg，34.5mol)溶解在DME中。然后将溶液冷却，并保持于-50℃至-55℃的温度。以等份向冷溶液缓慢加入四氟硼酸硝(5.52kg，41.6mol)，所述等份的定量将批料温度保持在-55℃至-48℃之间。将反应混合物保持在-50℃至-55℃，直至反应混合物的HPLC分析表明最初使用的式III化合物的量不足2％保留在 反应混合物中。 
在反应结束时，加入碳酸钠溶液(将12Kg Na2CO3溶解在50L水中)，同时允许反应混合物的温度上升。在加入碳酸钠溶液的过程中，将反应混合物温度保持在-20℃至0℃之间。在已加入约50L碳酸钠溶液之后，使用pH试纸评价混合物的pH，发现为pH5.5。加入固体碳酸钠，直至混合物具有的pH超过pH7.0但不超过pH10。在加入碳酸钠的过程中，将混合物的温度保持在-20℃至0℃之间。当已将pH的值调节为pH7.0至pH10之间时，将混合物温至环境温度(20℃-25℃之间)。在温热后，过滤反应混合物，并用DME洗涤滤饼，将洗涤液与滤过液合并。 
通过在80mbar-150mbar真空下蒸馏去除挥发物，将滤过液浓缩至最低可能的体积，同时将滤过液保持在30℃-50℃之间的温度。将两等份的MTBE(各20L)按顺序加至浓缩物。在每次将MTBE加至浓缩物之后，通过在真空(由足以诱发沸腾的真空度一直到520mbar)下蒸馏将混合物再浓缩至最低可能的体积，同时将滤过液保持在30℃-50℃之间的温度。在第二次蒸馏后，向残余物加入MTBE(60L)。搅拌混合物，并使其沉降，分离混合物的各层。用水(3等份，每份20L)洗涤有机层，并真空(80mbar至200mbar)浓缩至最低可能的体积，同时将有机层保持在30℃-50℃的温度。将THF加入浓缩物(20L)，并在真空(80mbar-150mbar)下蒸馏去除，以达到最低可能的体积，同时将混合物保持在30℃-50℃之间的温度。将第二个等份的THF加入浓缩物(60L)，通过Karl Fischer滴定测定水含量为低于0.2％。通过HPLC分析由此获得的溶液，并确定式IIIb化合物的收率为90％。 
实施例2：化合物IV：苄基(2S)-2-({(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)-苯基]乙氧基}甲基)-5-硝基-2-苯基哌啶-1-甲酸酯的制备
向含有在实施例1中产生的化合物IIIb溶液(152.34kg，53.3kg活化，87.6mol)的反应混合物加入四氢呋喃(295升)，冷却混合物，并保持在-22℃至-18℃之间的温度。以允许混合物保持在-22℃至-18℃之间的温度的速率向混合物加入硼氢化锂溶液(7.92kg，10％的THF溶液，35.6mol)。将反应物保持在-22℃至-18℃，直至HPLC分析表明反应完成。在反应完成时，以将反应混合物的温度保持在20℃以下的速率加入水(104L)。向混合物加入浓盐酸，直至混合物的pH保持在pH3.5-pH4.5之间。于30℃-50℃真空(80mbar-120mbar)浓缩混合物，直至溶剂蒸馏终止。向浓缩的反应混合物加入另外的甲基叔丁醚(86L)，并在30℃-50℃于足以保持蒸馏的真空下蒸馏去除43L，将THF水平降低至10％(体积)以下。向浓缩物加入MTBE(302L)。搅拌混合物，然后让其静止沉降。分离各层，用3等份的水(每等份42L)洗涤有机层。 
在洗涤后，于30℃-55℃在真空(80mbar-120mbar)下浓缩有机层，直至蒸馏停止。向浓缩物加入甲醇(130L)。在微真空(80mbar-120mbar)下将混合物加热到30℃-50℃，并蒸馏去除43L甲醇。通过HPLC评价由此获得的溶液，发现其含有一定量的式IV化合物，该量基于在反应中使用的式III化合物的量等于72％得率。 
实施例3：化合物V：(2S)-2-({(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基)-5-硝基-2-苯基哌啶的制备
用甲醇(90升)稀释含有在先前步骤中制备的式IV化合物的溶液(53.8kg，18.8kg活化，30.7mol式IV)。将水性浓盐酸(5.1升)缓慢加至搅拌溶液，同时将混合物保持在20℃-30℃之间的温度。向含有披钯碳催化剂(1.5kg，10％在炭上，54％水)的独立容器缓慢加入甲醇(19升)，同时缓慢搅拌混合物，以形成催化剂悬浮液。在继续缓慢搅拌悬浮液的同时，将化合物IV的溶液缓慢加至悬浮液，同时将混合物保持在20℃-25℃的温度。在已加入全部的化合物IV溶液后，将混合物置于1-3bar氢气压下，并剧烈搅拌，同时将反应混合物保持在20℃-25℃之间的温度，直至依据HPLC测定反应完成。通过 (0.5kg)过滤反应混合物，滤饼用甲醇洗涤，洗涤液与滤过液合并。将滤过液置于真空(500mbar)下并浓缩，同时将滤过液的温度保持在20℃-30℃之间，直至蒸馏终止。在浓缩步骤当中，当混合物被浓缩至初始体积的约20％时，通过HPLC分析混合物。 
在已浓缩混合物后，向浓缩物加入甲苯(113L)。通过加入碳酸钠溶液(7.8Kg碳酸钠，溶解在79L水中)将残余物的pH调节至pH 9-pH10之间的值。当已达到所需的pH范围时，沉降混合物并分离。用氯化钠溶液(11.3Kg碳酸钠，溶解在102L水中)洗涤有机层，并真空(80mbar-120mbar)浓缩，同时将其保持在30℃-60℃的温度，直至蒸馏终止。向浓缩物加入甲苯(57L)，于30℃-60℃在真空下共沸蒸馏去除甲苯。加入第二个等份的甲苯(57L)，并于30℃-60℃在真空下共沸蒸馏去除。Karl Fischer滴定表明，浓缩物含有不足0.2％的水。 
向浓缩物中加入2等份的正己烷(各57L)。随后将混合物保持在30℃-60℃，在真空下蒸馏去除每等份的己烷，直至蒸馏终止。所获的溶液通过HPLC评价，发现含有一定量的式V化合物，该量基于初始使用的化合物IV的量等于93％收率。该溶液用于随后的步骤。 
实施例4：化合物27a和27b：3-[(3R/S，6S)-6-({(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基)-3-硝基-6-苯基哌啶-3-基]丙酸甲酯的制备
向容器置入正己烷(106升)。在搅拌下，加入135.8Kg碱性氧化铝(Brockmann IV，水含量9-14％，Camag，原样使用)，以形成悬浮液。将含有在先前步骤中制备的29.2kg(13.5kg活化，28.4mol)式V化合物的溶液加入悬浮液，同时继续搅拌，并将混合物温度保持在20℃-25℃之间的温度。用另外的己烷冲洗设备，在已将所有的溶液加入悬浮液后，继续搅拌反应混合物20-30分钟。向反应混合物加入14.74kg(171.2mol)丙烯酸甲酯，将反应混合物保持在20℃-25℃之间的温度。用另外的正己烷冲洗设备，将混合物保持于室温，直至依据HPLC测定反应完成。在反应结束时，过滤反应混合物，用甲苯洗涤滤饼。通过施加真空浓缩合并滤过液和洗涤液，并将滤过液的温度保持在30℃-60℃之间，直至将滤过液浓缩至允许其保持自由流动特征的最小体积。通过HPLC评价浓缩物，发现其含有一定量的式27a和27b的化合物，该量基于初始使用的式V化合物的量等于71％收率。在测定收率时，发现产物含有两种非对映体，式27a化合物(S-非对映体)对式27b化合物(R-非对映体)的比率为2∶1，所需的S-非对映体(化合物27a)的收率基于初始使用的化合物V的量为48％。(溶液收率)。所述溶液直接用于在下一步中制备甲磺酸盐。 
实施例5：式27a/27b的化合物的磺酸盐的制备
向含有在步骤5中制备的式27a和27b游离碱化合物(含有22.78kg的两种非对映体，包括15.6kg(27.7mol)S-异构体)的溶液加入62升MTBE，将混合物温度保持在20℃-25℃。使溶液通过精细滤器，用MTBE冲洗滤器。在微真空(500mbar)下于30℃-55℃将由此获得的澄清滤过液浓缩至约3X。用甲苯稀释浓缩物，并将混合物的温度调节至20℃-25℃。在将反应混合物保持在20℃-25℃之间的温度的同时，在20-30分钟内向混合物加入甲磺酸(2.0Kg，0.75当量)。在加入酸之后，搅拌反应混合物15-20分钟。向悬浮液加入另外的2.1Kg(0.79当量)甲磺酸，同时保持所述温度和搅拌。在加入后于20℃-25℃再搅拌反应混合物50-60分钟，然后冷却至0℃-5℃之间的温度，然后再搅拌50-60分钟。在搅拌期结束时，过滤反应混合物，用MTBE/甲苯的1∶1混合物于0℃-5℃洗涤湿滤饼。将滤饼(湿的)悬浮在MTBE中，并搅拌50-60分钟，同时将悬浮液温度保持在20℃-25℃之间的温度。在搅拌时间结束时，冷却悬浮液，并保持在0℃-5℃之间的温度，再搅拌50-60分钟。 
过滤批料，并用0℃-5℃的MTBE洗涤。将湿滤饼保持在30℃-40℃之间的温度，并真空(150mbar-200mbar)干燥，然后于45℃-50℃在真空下再干燥4-5小时。由此获得的固体通过HPLC评价，发现含有一定量的式27a-磺酸盐化合物(S-异构体)，该量基于初始在混合物中存在的S-异构体的量等于88％的收率。HPLC分析还表明，沉淀的盐具有98％S-对映体(27a-磺酸盐，需要的)：2％R-对映体(27b-磺酸盐，不需要的)的异构体比率。由此获得的固体直接用于下一步。 
实施例6：式I化合物的盐：(5S，8S)-8-({(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基)-8-苯基-1，7-氮杂螺[4.5]癸-2-酮盐酸盐一水合物的制备
实施例6A-由27a-磺酸盐制备式I的化合物
通过在剧烈搅拌下将锌粉(12.2Kg，186.6mol)加至42升浓乙酸制备悬浮液。向单独的容器中置入4.04Kg在以上实施例5中制备的起始原料和4.1Kg以相似的反应制备的27a-磺酸盐化合物，产生含有88.2％S-对映体和7.8％R-对映体的盐(总共8.14kg磺酸盐，约95％S-对映体)。将磺酸盐溶解在加热至45℃的82升浓乙酸中，以获得溶液。当所有的固体都已溶解时，调节溶液温度，并保持在20℃-30℃之间的温度。将含有式27a-磺酸盐化合物的溶液加入搅拌的锌悬浮液中，同时将混合物保持于60℃以下的温度。在加入所有溶液之后，调节反应混合物温度，并保持在55℃-60℃的温度，直至依据HPLC测定反应完成。在反应结束时，随后将反应混合物冷却，并保持在20℃-30℃的温度。 
通过Hyflo(4.12kg)过滤反应混合物，并用甲苯洗涤湿滤饼。将洗涤液与滤过液合并，并通过将反应混合物温度保持在30℃-60℃之间真空(80mbar-120mbar)浓缩混合物，直至蒸馏终止。向浓缩物加入41L甲苯。用等份的2N盐酸溶液(45L)、碳酸钠溶液(各82L的2等份，8％溶液)和氯化钠溶液(22L，10％溶液)连续洗涤所获的有机溶液。过滤洗涤的溶液，并用甲苯冲洗滤器，将甲苯与滤过液合并。用式I化合物的晶种接种滤过液，将滤过液保持在20℃-25℃之间的温度。将浓盐酸缓慢加至滤过液，之后加入精醇(fine spirit)(95∶5乙醇/异丙醇)，将混合物保持在20℃-25℃之间的温度。于20℃-25℃搅拌混合物25-35分钟，然后冷却至0℃-5℃，并搅拌25-35分钟。过滤混合物， 用等份的甲苯/MTBE的1∶1混合物(10L)洗涤湿滤饼，之后用保持在20℃-25℃的第二等份MTBE(10L)洗涤。于40℃-45℃真空干燥湿滤饼。粗化合物I的得率为88％。 
通过将粗化合物溶解在精醇混合物(35升；95∶5乙醇/异丙醇)、内毒素控制的水(35升)和盐酸(0.3升，37％)中，并在搅拌下将溶液加热至回流，重结晶化合物I的粗晶体(14.54kg，25.6mol)。冷却回流溶液，并保持在74℃-77℃之间的温度，通过预加热的管路和在线滤器过滤。所述装置用保持于60℃-70℃的精醇(95∶5乙醇/异丙醇)和内毒素控制的水的混合物冲洗，并与滤过液合并。将由此提供的溶液的温度调节并保持在72℃-74℃之间的温度，并加入化合物I晶种。将已接种的溶液在该温度保持15-20分钟，然后以0.5℃/分钟的速率冷却至0℃-5℃之间的温度。将已接种的溶液保持在0℃-5℃之间的温度，并搅拌30-40分钟。在时间结束时，过滤所获的混合物，并用精醇(95∶5乙醇/异丙醇)/内毒素控制的水的40∶60混合物于0℃-5℃洗涤。于35℃-40℃真空(150mbar-200mbar)干燥湿滤饼。经HPLC测定，基于初始使用的固体中存在的S-异构体的量，式I化合物的得率为97％。 
按照前述进行第二轮，然而，在反应期结束时，用碳酸钠水溶液萃取反应混合物，并分离各相。向稀盐酸加入有机相，以提供自发结晶。在随后的轮次中，在没有发生自发结晶时，加入晶种至晶种形成。一旦已沉淀出结晶产物，就过滤产物，并用等份的水、甲苯∶MTBE的1∶1混合物(体积)和MTBE连续洗涤滤饼。于40°-45℃将由此获得的滤饼真空干燥约8小时。 
实施例6B-式Ia1化合物的还原
使用在实施例6A中描述的步骤，但以47Kg式27a-磺酸盐化合物开始并使用工业级反应器，进行式I化合物的制备和共产生显著量的式Ia1化合物。发现反应产物含有35mol％式I化合物和46mol％式Ia1化合物。在反应结束时，通过Hyflo(4.12kg)过滤反应混合物， 用甲苯洗涤湿滤饼。将洗涤液与滤过液合并，并通过将反应混合物保持在低于约60℃的温度真空(80mbar-120mbar)浓缩混合物，直至获得能够被搅拌的混合物。将残余物与变性乙醇共沸蒸馏，直至蒸馏终止，然后用另外的等份乙醇稀释。在搅拌下向独立的容器加入阮内镍(约25kg)和用甲苯变性的乙醇。搅拌反应器20分钟，倾析出液体。用乙醇和倾析的液体再淤化(re-slurried)阮内镍，直至残余物的水含量是实施氢化反应可接受的。在水含量可接受时，向反应器加入另外的乙醇，并将催化剂在搅拌下作为乙醇淤浆转移入高压灭菌器中。将如上所述制备的产物混合物加入高压灭菌器中，于约50℃以5bar H2压力氢化批料，直至在反应混合物中观测到81.5mol％式I化合物和1.9mol％式Ia1化合物的混合物。过滤由此获得的反应混合物，用乙醇冲洗所获的滤饼，并与滤过液合并。将滤过液真空浓缩成可搅拌的残余物，与乙醇共沸蒸馏，并在蒸馏终止时，用另外的等份乙醇稀释残余物。在搅拌下在20分钟内将稀释的HCl水溶液加至乙醇溶液，并再搅拌混合物15分钟。过滤所获的反应混合物，用等份的水、MTBE∶甲苯的1∶1混合物和MTBE连续洗涤滤饼。于40℃-45℃真空干燥洗涤的滤饼约8小时，并针对残余溶剂含量和水含量取样。基于所用的式V化合物的量，经阮内镍的氢化反应产生约60％的式I化合物。 
实施例7：通过改变迈克尔加成反应条件进行异构体比率控制
通过将已称重量的式V化合物(反应使用约200mg至约10g的式V进行，取决于所用的丙烯酸酯)溶解在下表所示的溶剂中，进行所示的迈克尔加成反应。于选定的温度搅拌溶液，同时加入约56当量的得自Aldrich或Camag的IV级Brockmann活性氧化铝(残余水含 量7％(重量)至12％(重量)，原样使用)。再搅拌10分钟后，加入在下表中所示的5当量R-丙烯酸酯，保持搅拌20小时。在反应时间结束时，通过HPLC分析反应混合物的式27a和27b的化合物的合并量和在反应中产生的式27a和27b的化合物的比率。 
表I-(i)改变氧化物催化剂；(ii)在存在或不存在哌啶氮保护基的情况下实施迈克尔加成；和(iii)改变丙烯酸酯的“R”基团的作用
  序  号   R1-丙烯酸酯  的“R”基团   异构体比率  (S∶R)-   碱＝I级  Brockman  活性  R2＝H   异构体比  率(S∶R)-   碱＝MgO  R2＝H   异构体比率  (S∶R)-   碱＝I级  Brockman  活性  R2＝Cbz   异构体比  率(S∶R)-   碱＝MgO  R2＝Cbz
  1   甲基   63/37       20/80
  2   (-)-8-苯基薄  荷基   78/22     25/75   15/85
  3   苯基   66/34      
  4   叔丁基   69/31   34/66   30/70   25/75
  5   异冰片基   84/16     23/77   18/82
  6   1-金刚烷基   69/31      
  7   2-金刚烷基   85/15      
  8   金刚烷甲烷  基   86/14      
  9   顺-蒎烷-2-基   66/34      
  10   (+)-异松蒎基   73/27      
使用为在反应中所用的丙烯酸酯重量14倍(14X)的正己烷重量实施表I的反应轮次。反应于环境温度(约20℃-25℃)进行。在表1中 所示的数据表明，对于某些丙烯酸酯受体，在哌啶氮上存在保护基可以逆转迈克尔加成反应对某些优选异构体的选择性。表1还表明，碱性氧化铝是促进优选异构体形成的优选碱催化剂，以及选择有空间要求的丙烯酸酯(如金刚烷甲烷基-丙烯酸酯)能优先促进所需异构体的形成。 
表II-溶剂对迈克尔加成步骤中产生的异构体的作用
  轮次编号   溶剂   产生的异构体比率  (S-异构体∶R-异构体)
  1   正己烷   79∶21
  2   甲苯   84∶16
  3   甲醇   48∶52
  4   二甲基甲酰胺   38∶62
  5   四氢呋喃   51∶49
采用上述加成反应，使用IV级Brockman活性碱性氧化铝和作为迈克尔受体的(-)-8-苯基薄荷基丙烯酸酯以及去保护的式V底物化合物(由此“R2”＝H)，产生表II中的数据。所有轮次都于环境温度(约20℃-25℃)进行。这些结果表明，非极性溶剂如正己烷，或低级性非质子溶剂如甲苯，促进所需异构体的形成。 
表III-氧化铝活性级别对优选的异构体选择的影响
  轮次编号   碱   异构体比率  (S-异构体∶R-异构体
  1   中性氧化铝Brockman活性I   63∶37
  2   碱性氧化铝Brockman活性I   51∶49
  3   碱性氧化铝Brockman活性II  
  4   碱性氧化铝Brockman活性III  
  5   碱性氧化铝Brockman活性IV   70∶30
[0163] 这些反应使用作为迈克尔受体的丙烯酸甲酯和去保护的底物(由此“R*”＝H)的正己烷溶液于20℃-25℃进行。在表III中的数据表明，使用具有IV级Brockman活性的碱性氧化铝，观察到对所需S-异构体的最佳选择性。还发现对I级Brockman活性物质的转变率非常低，在反应时间后通常为37％转变，与用IV级Brockman活性的氧化铝产生完全转变的那些相当。 
本发明的以上描述意在阐述而非限制。本领域技术人员可对本文所述的实施方案实施多种改变或修改。可在不偏离本发明的范围或精神的情况下实施这些改变。 

Claims (20)

1.一种制备式I的内酰胺化合物的方法，
  式I
所述方法包括在乙酸存在下使式27a1-磺酸盐化合物
  式27a1-磺酸盐
与锌反应，由此形成式I的内酰胺，其中R1选自具有至多6个碳原子的直链、支链或环形烷基、苯基、2-甲氧基-乙基、2-(二甲基氨基)乙基、(L)-薄荷基、(D)-薄荷基、二甲基酰胺、(R)-苄基-唑烷酮酰胺、(S)-苄基-唑烷酮酰胺、异冰片基、顺-蒎烷-2-基、异松蒎基、金刚烷基甲基、2-金刚烷基、1-金刚烷基和(-)-8-苯基薄荷基。
2.权利要求1的方法，其中如下制备所述式27a1-磺酸盐的化合物：在迈克尔加成反应条件下，在碱存在下，使式V的化合物
  式V，
与式28a的R1-丙烯酸酯化合物
  式28a
反应，其中R1为具有至多6个碳原子的直链、支链或环形烷基、苯基、2-甲氧基-乙基、2-(二甲基氨基)乙基、(L)-薄荷基、(D)-薄荷基、二甲基酰胺、(R)-苄基-唑烷酮酰胺、(S)-苄基-唑烷酮酰胺、异冰片基、顺-蒎烷-2-基、异松蒎基、金刚烷基甲基、2-金刚烷基、1-金刚烷基和(-)-8-萃基薄荷基；接着用甲磺酸处理所述产物。
3.权利要求2的方法，其中R1选自异冰片基和甲基。
4.权利要求2的方法，其中所述碱为碱性氧化铝。
5.权利要求3的方法，其中所述碱为具有IV级Brockman活性的碱性氧化铝。
6.一种制备式I化合物的方法，
  式I
所述方法包括：
(a)使式III的保护型烯胺与硝化剂反应，其中式III中的R2为可通过催化性氢化除去的烯胺保护基，
  式III
以形成相应结构式的保护型硝基-烯胺，并随后将所述产物还原为式IV的保护型哌啶，其中R2如上定义；
  式IV
(b)通过在钯催化剂存在下使步骤“a”的式IV的保护型哌啶与氢反应，去保护式IV的保护型哌啶，以形成式V的化合物，
  式V；
(c)通过在迈克尔加成条件下使式V的化合物与式28a的丙烯酸酯反应，烷基化式V的化合物，
  式28a，
以形成式27a和27b的化合物，
  式27a  式27b；
(d)通过使在步骤“c”中形成的式27a和27b的化合物与式R5-S03H的磺酸反应，沉淀式27a-磺酸盐的磺酸盐，
  式27a-磺酸盐；
(e)通过在锌金属存在下用乙酸处理式27a-磺酸盐的化合物形成式I的内酰胺；和
（f)任选地，通过使式I的游离碱化合物与HCl反应，沉淀式I化合物的盐酸盐形式，
其中R5选自苄基、对-甲苯甲酰和甲基，且R1为具有至多6个碳原子的直链、支链或环形烷基、苯基、2-甲氧基-乙基、2-(二甲基氨基)乙基、(L)-薄荷基、(D)-薄荷基、二甲基酰胺、(R)-苄基-唑烷酮酰胺、(S)-苄基-唑烷酮酰胺、异冰片基、顺-蒎烷-2-基、异松蒎基、金刚烷基甲基、2-金刚烷基、1-金刚烷基和(-)-8-苯基薄荷基。
7.权利要求1的方法，其中如下制备式27a1-磺酸盐的化合物：
(a)在碱存在下，在迈克尔加成反应条件下使式IIIB的化合物，
  式IIIB，
与式28a的R-丙烯酸酯化合物
  式28a
反应，以形成式IIIBa的化合物，
  式IIIBa；
其中R1选自具有至多6个碳原子的直链、支链或环形烷基、苯基、2-甲氧基-乙基、2-(二甲基氨基)乙基、(L)-薄荷基、(D)-薄荷基、二甲基酰胺、(R)-苄基-唑烷酮酰胺、(S)-苄基-唑烷酮酰胺、异冰片基、顺-蒎烷-2-基、异松蒎基、金刚烷基甲基、2-金刚烷基、1-金刚烷基和(-)-8-苯基薄荷基；
(b)通过在钯催化剂存在下与氢反应，去保护式IIIBa的化合物，以形成式27a和27b的化合物
  式27a  式27b；和
(c)使所述化合物与甲磺酸反应。
8.权利要求1的方法，其中R1选自甲基和异冰片基。
9.权利要求8的方法，其中R1为甲基。
10.权利要求1的方法，其中R1选自甲基、(-)-8-苯基薄荷基、异冰片基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、金刚烷甲烷基和(+)-异松蒎基。
11.权利要求6的方法，其中R1选自甲基、(-)-8-苯基薄荷基、异冰片基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、金刚烷基甲烷基和(+)-异松蒎基。
12.权利要求6的方法，其中R2为Cbz。
13.权利要求12的方法，其中R1为甲基。
14.权利要求1的方法，其中式27a1-磺酸盐在乙酸中与锌反应产生包含式I化合物和下式Ia1的化合物的混合物：
式Ia1。
15.权利要求14的方法，其中式Ia1的化合物在阮内镍存在下用氢还原。
16.权利要求7的方法，其中相对于式27a和27b的化合物的量，使用过量的甲磺酸，并由反应产物结晶由此形成磺酸盐。
17.权利要求7的方法，其中所述碱为碱性氧化铝。
18.权利要求3的方法，其中所述碱为碱性氧化铝。
19.权利要求2的方法，其中所述碱为具有IV级Brockman活性的碱性氧化铝。
20.权利要求17的方法，其中所述碱为具有IV级Brockman活性的碱性氧化铝。
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