DK174686B1 - Antikonvulsive aminosyreforbindelsesholdige midler, anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af antikonvulsive lægemidler samt forbindelserne selv - Google Patents

Antikonvulsive aminosyreforbindelsesholdige midler, anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af antikonvulsive lægemidler samt forbindelserne selv Download PDF

Info

Publication number
DK174686B1
DK174686B1 DK198705260A DK526087A DK174686B1 DK 174686 B1 DK174686 B1 DK 174686B1 DK 198705260 A DK198705260 A DK 198705260A DK 526087 A DK526087 A DK 526087A DK 174686 B1 DK174686 B1 DK 174686B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
benzyl
acetamido
substituents
compound
electron
Prior art date
Application number
DK198705260A
Other languages
English (en)
Other versions
DK526087A (da
DK526087D0 (da
Inventor
Harold L Kohn
Darrell Watson
Original Assignee
Res Corp Technologies Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU61766/86A external-priority patent/AU595538C/en
Application filed by Res Corp Technologies Inc filed Critical Res Corp Technologies Inc
Publication of DK526087D0 publication Critical patent/DK526087D0/da
Publication of DK526087A publication Critical patent/DK526087A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK174686B1 publication Critical patent/DK174686B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

DK 174686 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte antikonvulsive midler indeholdende amino-syreforbindelser, anvendelsen af disse forbindelser til fremstilling af antikonvulsive lægemidler samt de hidtil ukendte forbindelser selv.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har centralnervesystemvirkning (CNS) 5 og er egnede ved behandling af epilepsi og andre CNS-sygdomme. Nærmere bestemt kan forbindelserne ifølge opfindelsen karakteriseres som beskyttende aminosyrederivater med den følgende almene formel: i2 R-NH-tC-CNHi-nC-Ri (I)
D i B
0 R3 0 hvori R, R,, R2, R3 og n har de i krav 1 angivne betydninger.
Hovedanvendelsen af ant i-konvu1 s i ve lægemidler er kontrolle-10 ring og forebyggelse af anfald, som er forbundet med epilepsi eller beslægtede centralnervesystemsygdomme. Epilepsi refererer til mange typer af tilbagevendende anfald, som frembringes af paroxysmale kraftige neuronale udladninger i hjernen. De to almindelige hovedtypeanfald er petit mal, som er forbundet med 15 myoklone ryk, akinetiske anfald, forbigående tab af bevidsthed, men uden konvulsion, og grand mal, som manifesterer sig ved en kontinuert række af anfald og konvulsioner med tab af bevidsthed.
Grundpillen i behandling for sådanne sygdomme har været den 20 langvarige og vedvarende indgivelse af antikonvulsive lægemidler. De fleste lægemidler i brug er svage syrer, som formodentlig udøver deres virkning på neuroner, glialceller eller begge dele i centralnervesystemet. Størstedelen af disse forbindelser er karakteriseret ved tilstedeværelsen af mindst en DK 174686 B1 2 amidenhed og en eller flere benzenringe, som er til stede som en phenylgruppe eller en del af et cyklisk system.
Der er blevet rettet megen opmærksomhed mod udviklingen af an-ti-konvulsive lægemidler, og idag kendes der mange sådanne læ-5 gemidler. F.eks. er hydantoinerne, såsom phenytoin, egnede ved kontrol af generaliserede anfald og alle former for partielle anfald. Oxazolidindionerne, såsom trimethadion og parametha-dion, anvendes ved behandling af ikke-konvulsi ve anfald. Phe-nacemid, et phenyl acetyl ur i nstof, er et af de mest velkendte IQ anti-konvulsive midler, som anvendes idag, mens megen opmærksomhed på det senere har været viet undersøgelsen af diazepi-nerne og piperazinerne. F.eks. beskrives i US patentskrifterne nr. 4.002.764 og 4.178.378 forestrede diazepinderivater, som er egnede ved behandling af epilepsi og andre nervesygdomme. I 15 US patentskrift nr. 3.887.543 beskrives en thieno-[2,3-e][1,4] -d i azep i nforbindelse, som også har anti-konvulsiv virkning og anden depressant virkning. I US patentskrift nr. 4.209.516 beskrives triazolderivater, som udviser anti-konvulsiv virkning og er egnede ved behandling af epilepsi og tilstande med spæn-2Q ding og ophidselse, i US patentskrift nr. 4.372.974 beskrives et farmaceutisk middel indeholdende en alifatisk aminosyrefor-bindelse, hvori carboxylsyren og primær amin er adskilt af tre eller fire enheder. Indgivelse af disse forbindelser i et surt pH-område er egnet ved behandlingen af konvulsionsforstyrrel-25 ser, og de har også anxiolytiske og sedative egenskaber.
Fra EP-patentansøgning nr. 194.464 kendes forbindelser med antikonvulsiv virkning. Den mest aktive af disse kendte forbindelser, nemlig N-acetyl-D-phenylglycin-N'-benzyl-amid, udviser en ED50-værdi ved den såkaldte MES-prøve på 26,4 mg/kg, og den tilsvarende D,L-forbindelse en EDJ0-værdi på 32,1 mg/kg. De hermed sammenlignelige forbindel-30 ser ifølge den foreliggende opfindelse udviser overraskende kraftigere ED50-værdier.
Beklageligvis behandles en betydelig procentandel af befolkningen med epilepsi eller beslægtede sygdomme ringe på trods af de mange tilgængelige farmakoterapeuti ske midler. Endvidere 3 DK 174686 B1 er ingen af de lægemidler, der for tiden er tilgængelige, i stand til at opnå total kontrol med anfald, og de fleste har forstyrrende bivirkninger. Det er tydeligt, at nuværende behandling har mislykkedes med hensyn til at "opnå kontrol" med 5 disse svækkende sygdomme.
Den foreliggende opfindelse angår antikonvulsi ve midler indeholdende en antikonvulsiv mængde af forbindelser med den følgende almene formel i2 R-NH-EC-CNH^nC-Rj (I)
D | D
0 R3 0 hvori R, R,} R2, R3 og n har de i krav 1 angivne betydninger.
Den foreliggende opfindelse angår endvidere anvendelsen af forbindelserne med form-10 len I til fremstillingen af antikonvulsive lægemidler i farmaceutisk acceptable dosisformer samt forbindelserne med formlen I selv. Når der anvendes hensigtsmæssige substituenter, omfatter den foreliggende opfindelse også farmaceutisk acceptable additionssalte. Endvidere kan administrationen af en effektiv mængde af de omhandlede forbindelser i deres farmaceutisk ac-15 ceptable former eller additionssaltene deraf give et fremragende system til behandling af epilepsi, nervøs angst, psyko-sis, insomnia og andre beslægtede centralnervesystemsygdomme.
Al kyl grupper, som kan tjene som eksempel på substi tuenterne, er lavere alkyl indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer og de 70 kan være ligekædede eller forgrenede. Disse grupper omfatter methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiær butyl, amyl, hexyl og lignende.
Arylgrupperne for R, Rj, R2 og R3 er aromatiske forbindelser indeholdende fra 6 til 10 ringcarbonatomer og omfatter phenyl, 25 α- og Ø-naphthy1.
4 DK 174686 B1
Ary 1 -(1avere alkyl)-grupperne omfatter f.eks. benzyl, phenet-hyl, phenpropy1, phenisopropy1, phenbutyl og lignende, diphe-nylmethyl, 1,1-dipheny1 ethy1, 1,2-dipheny1 ethy1 og lignende.
De lavere alkenyl grupper og lavere aIkynylgrupper indeholder ^ fra 2 *’1 6 carbonatomer og kan være ligekædede eller forgrenede .
Eksempler på de umættede a 1ky1substituenter, dvs. lavere alkenyl og lavere alkynyl er vinyl, acetylenisk ally!, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexy-^ nyl, pentadienyl og lignende.
Foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse har følgende almene formel: i2 ([ ^T-CH2NHC-CNHC-R1 L o I o A--0 r3 0 hvori Rj er H eller lavere alkyl, R2 eller R3 er som defineret i krav 1, og A er en til tre substituenter valgt blandt de i definitionen af R i krav 1 angivne grupper, 15 Alkylgruppeme for R, er ikke-substituerede eller substituerede med en eller flere substituenter, som kan være karakteriseret som enten elektrontiltrækkende grupper eller elektrongivende grupper, som defineret i krav 1.
De foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er sådanne, hvor n er l, men di-, tri- og tetrapeptider er 20 acceptable.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan indeholde et (1) eller flere asymmetriske carbonatomer og kan eksistere i racemiske og optisk aktive former. Afhængig af substi-tuenterne kan de omhandlede forbindelser også danne additions- 5 DK 174686 B1 salte. Alle disse former anses for at være indenfor opfindelsens omfang omfattende blandinger af stereoisomere former.
De følgende tre fremst i 11 ingsskemaer er generelt illustrerende for fremgangsmåden, som kan anvendes til fremstilling af det ^ omhandlede kompleks:
Skema I
6 DK 174686 B1 r2 o r2 I i c H00C-C“NH2 S0C12 overskud R-NH-C-C-NH2 5 | -L> -* , R3 MeOH RHH2 Rj O O O R2 DO 0 | 10 R-tC-O-C-Rn RHN-C-C-NH-C-Ri
—--I D
R3 O
Skema II 15 r2 o o r2 o I D D I 11 HOOC-C-NH2 RjCOCRi HOOC-C-NH-CRj
I -5· I
r3 r3
20 O
n
ClCOEt
Et3H
Ψ 25
O R2 O O O R2 O
o i o g π I g RMH-C-C-NHCRi RNH2 EtOCOC-C-NH-CR!
I <- I
r3 r3 30 +
C02 + EtOH
35
Skema III
7 DK 174686 B1
O OO O OHO
D 00 I | 0
RJCNH2 R2CC0H ^ RjCNH-C-COH
5 R2 ^ R4OH/H+
O OR4O O OR4O
10 fl I D D I II
RiCNH-C--CNHR RNH2 R1CNH-C--COR4
I <:- I
R2 r2
R3H
15 ψ BF3·0Et2
O R3O II I B RiCNH'C-CNHR
20 r2 Nærmere bestemt kan disse forbindelser fremstilles ved hjælp af fremgangsmåder, der er kendt inden for området ud fra kendte forbindelser eller let fremstillelige mellemprodukter.
25 F.eks. kan forbindelser med formlen I fremstilles ved at omsætte aminer med formlen II med et acylerende derivat af en carboxylsyre med formlen III under amiddannende betingelser: O R2 R2 0
Η II I Η I II
30 R - N [-C-C-N-3— C-C-NH2 + R^C-OH - I
I n-1I I
R3 o R3
II III
hvori R, R„ R2, R3 er som defineret i krav 1.
35
Alternativt kan forbindelsen med formlen I fremstilles ved at omsætte en amin med formlen IV med et acylerende derivat af en carboxylsyre med formlen V under amiddannende betingelser: 8 DK 174686 B1 R3 o R2H o
1 H D I I D
RNH2 + HOOC-6 - N- [C-C-N]- C - Rl-> I
R2 R3 n-1
IV V
5 hvori R, Rh R2 og R3 er som defineret i krav 1
En anden anvendelig metode til fremstilling af en forbindelse med formlen I involverer simple substi tuti ons reakt i oner.
10 Et eiksempel på en fremgangsmåde er som følger:
O L ’ O
o h i n
Ri - C- [N-C-C-]NHR + R3 - L -1 I n
i5 VI R2 VII
hvori R, R,, R2 og n har de i krav 1 angivne betydninger, og R3 er defineret som i krav 1
på nær at den ikke er en heteroaromatisk gruppe eller flerkemet aromatisk gruppe, og L
og L' uafhængigt af hinanden er en god 1 eavi nggruppe, såsom halogenid, tosylater, mesoylater, brosylater, benzyloxy og lignende. Ved denne fremgangsmåde omsættes aminen med formlen VI med en forbindelse med formlen VII under subst itutionsbe- tingelser. Reaktionen kan finde sted i nærværelse af en syre, såsom uorganisk syre, f.eks. saltsyre, svovlsyre eller Lewis-2 5 syre, såsom bortrif1uorid og lignende eller i nærværelse af en base, såsom tri ethyl ami η, Når R3 er en heteroaromatisk gruppe eller en flerkernet aromatisk gruppe, er L imidlertid hydrogen. Ved fremgangsmåder under disse betingelser bør reaktionen finde sted i nærværelse af en sur katalysator, såsom en uorganisk syre, f.eks. saltsyre eller en Lewissyre, såsom bortrifluorid.
De amiddannende betingelser, som refereres til heri, involve-35 rer anvendelsen af kendte derivater af de beskrevne syrer, så- 9 DK 174686 B1 som acy 1 ha 1 ogem'der (f.eks. R-C-X, hvori X er Cl, Br og lig- il
O
0 0 II 0 5 nende), anhydrider (f.eks. Rj-C-O-C-Rj)# blandede anhydrider, lavere alkylestere, carbodiimider, carbonyldiimidazoler og lignede. Det foretrækkes at det anvendte acylerende derivat er
0 0 II II
10 anhydridet, Rj-C-O-C-Ri·
Som i en hvilken som helst organisk reaktion kan der anvendes opløsningsmidler, såsom methanol, ethanol, propanol, acetone, tetrahydrofuran, dioxan, dimethyl formamid, dichlormethan, 15 chloroform og lignende. Reaktionen foregår normalt ved eller i nærheden af stuetemperatur, selvom temperaturer fra 0*C op til tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen kan anvendes .
Det er endvidere hensigtsmæssigt, at den amiddannende reaktion 20 kan udføres i nærværelse af en base, såsom en tertiær organisk amin, f.eks. triethylamin, pyridin, picoliner og lignende, især når der dannes hydrogenhalogenid ved den amiddannende reaktion, f.eks. acy1 halogenid og aminen med formlen II. I sådanne reaktioner, hvor der dannes hydrogenhalogenid, kan en 2 5 hvilken som helst af de almindeligt anvendte hydrogenhalogeni dacceptorer selvsagt også anvendes.
Den eksakt anvendte mineralsyre eller Lewis-syre i reaktionen vil variere afhængig af den givne transformation, den nødven-30 dige temperatur for omdannelsen og følsomheden af reagenset over for den ved reaktionen anvendte syre.
De forskellige substituenter på de omhandlede hidtil ukendte forbindelser, f.eks. som defineret i R, Rj, R2 og R3 kan være 35 til stede i udgangsforbindelserne sættes til et hvilket som helst af mellemprodukterne eller tilsættes efter dannelsen af slutprodukterne ved hjælp af kendte substitutionsmetoder eller omdannelsesreaktioner. F.eks. kan nitrogrupperne tilsættes til DK 174686 B1 ΙΟ den aromatiske ring ved nitrering og ni trogruppen omdannes til andre grupper, såsom amino ved reduktion, og halogen ved dia-zotering af aminogruppen og erstatning af diazogruppen. Alka-noylgrupper kan substitueres på arylgrupperne ved Friedel-5 Craft-acy1 er ing. Acylgrupperne kan derefter omdannes til de tilsvarende alkylgrupper ved hjalp af forskellige metoder, omfattende Wolff-Kishner-reduktion og C1emmenson-redukti on . Ami-nogrupper kan alkyleres til dannelse af mono-, di a 1ky1amino-og trialkylaminogrupper, og mercapto-og hydroxygrupper kan a 1 -10 kyleres til dannelse af tilsvarende henholdsvis thioethere eller ethere. Primære alkoholer kan oxideres ved hjælp af oxidationsmidler, som er kendt inden for området, til dannelse af carboxylsyrer eller aldehyder, og sekundære alkoholer kan blive oxideret til dannelse af ketoner. Således kan substituti-15 ons- eller ændringsreaktioner anvendes til tilvejebringelse af en række substituenter overalt i molekylet i udgangsmaterialet, mellemproduktser eller slutproduktet.
Hvis substi tuenterne i de ovenfor nævnte reaktioner i sig selv 2Q er reaktive, da kan substi tuenterne selv beskyttes ifølge teknikker, der er kendte inden for området. Der kan anvendes en række forskellige beskyttelsesgrupper, der er kendte inden for området. Eksempler på mange af disse mulige grupper kan findes i "Protective Groups in Organic Synthesis" af T.W. Green, John 25 Wiley & Sons, 1981.
De omhandlede forbindelser eksisterer selvsagt i stereo i somere former, og de opnåede produkter kan således være blandinger af isomererne, som kan opspaltes. Alternativt kan der ved udvælgelse af specifikke isomerer som udgangsforbindelser eller 30 syntetiske mellemprodukter fremstilles den foretrukne stereo-i some r.
De aktive bestanddele i de terapeutiske midler og forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udviser fremragende 35 antikonvulsiv virkning, når indgivet i mængder i området fra ca. 10 mg til ca. 100 mg per kg legemsvægt per dag. Et foretrukket dosissystem for optimale resultater ville være fra ca.
20 mg til ca. 50 mg per kg legemsvægt per dag, og der anvendes 11 DK 174686 B1 sådanne dosisenheder, at der samlet indgives i løbet af en 24 timers periode fra ca. 1,0 g til ca. 3,0 g af den aktive bestanddel til et individ med en legemsvægt på ca. 70 kg. Dette dosissystem kan indstilles til tilvejebringelse af den opti-5 male terapeutiske reaktion og administreres fortrinsvis en til tre gange per dag i doser på ca. 600 mg per administration. F.eks. kan flere opdelte doser administreres dagligt eller dosen kan reduceres proportionalt som indikeret af den presserende karakter af den terapeutiske situation. En afgjort prak-10 tisk fordel er, at den aktive forbindelse kan administreres på en hensigtsmæssig måde, såsom ad oral, intravenøs (når vandopløselig), intramuskulær eller subkutan vej.
Den aktive forbindelse kan indgives oralt, f.eks. med et inert fortyndingsmiddel, eller med en assimilerbar spiselig bærer, eller den kan indelukkes i en hård eller blød gelatineskal kapsel, eller den sammenpresses til tabletter, eller den kan inkorporeres direkte med kostens bestanddele. For oral terapeutisk administration kan den aktive forbindelse være inkorpore-20 ret med hjælpestoffer og anvendes i form af nedsvælgelige tabletter, buccaltabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensioner, sirupper, oblater og lignende. Sådanne midler og præparater bør indeholde mindst 1% af den aktive forbindelse. Midlernes og præparaternes procentuelle forhold kan selvsagt 25 være forskellig og kan hensigtsmæssigt være mellem ca. 5 og ca. 80% af vægten af enheden. Mængden af aktiv forbindelse i sådanne terapeutisk nyttige midler er således, at der opnås en hensigtsmæssig dosis. Foretrukne midler eller præparater ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles således, at en oral 2Q dos isenhedsform indeholder mellem ca. 5 og 1000 mg aktiv forbindelse.
Tabletterne, pastillerne, pillerne, kapslerne og lignende kan også indeholde følgende: Et bindemiddel, såsom traganthgummi, akacie, majsstivelse eller gelatine, excipienser, såsom dical-35 ciumphosphat, et disintegreringsmiddel, såsom majsstivelse, kartoffelstivelse, algininsyre og lignende, et smøremiddel, såsom magnesiumstearat, og et sødemiddel, såsom saccharose, 12 DK 174686 B1 lactose eller saccharin kan tilsattes eller et smagsstof, såsom pebermynte, vintergrønto1 ie eller kirsebærsmagsstof. Når dosisenhedsformen er en kapsel, kan den indeholde udover materialerne af den ovenfor nævnte type, en flydende bærer. For-5 skellige andre materialer kan være til stede som overtræk eller til på anden måde at modificere den fysiske form af dosisenheden. F.eks. kan tabletter, piller eller kapsler være belagt med shellac, sukker eller begge. En sirup eller eliksir kan indeholde den aktive forbindelse, saccharose som et søde-10 middel, methyl- og propy1parabener som konserveringsmidler, et farvestof og smagsstof, såsom kirsebærsmag eller appelsinsmag.
Et hvilket som helst materiale, der anvendes ved fremstillingen af en hvilken som helst dosisenhedsform, bør selvsagt være farmaceutisk ren og i alt væsentligt ikke-toksi sk i de anvend-15 te mængder. Derudover kan den aktive forbindelse inkorporeres i præparater og formuleringer med forsinket frigivelse.
Den aktive forbindelse kan også administreres parenteralt eller i nterper i tonealt. Dispersioner kan også fremstilles i gly-2ø cerol, flydende polyethylenglycoler og blandinger deraf og i olier. Under almindelige betingelser for lagring og anvendelse indeholder disse præparater et konserveringsmiddel for at modvirke mikroorganismevækst.
De farmaceutiske former, som er egnede til injicerbar brug om-25 fatter sterile vandige opløsninger (når vandopløselig) eller dispersioner og sterile pulvere til fremstillingen af sterile
injicerbare opløsninger eller dispersioner på bestilling. I
alle tilfælde skal formen være steril og skal være flydende i en sådan udstrækning, at der eksisterer let sprøjtebarhed. Den 30 skal være stabil under fremstillingsbetingelser og lagringsforhold og skal være konserveret mod den forurenende virkning af mikroorganismer, såsom bakterier og svampe. Bæreren kan være et opløsningsmiddel eller et dispergeringsmedium indeholdende f.eks. vand, ethanol, polyol (f.eks. glycerol, propylen-35 glycol og flydende polyethylenglycol og lignende), egnede blandinger deraf og vegetabilske olier. Den rette fluiditet kan bevares, f.eks. ved anvendelse af en belægning, såsom le- 13 DK 174686 B1 cithin, ved bevarelse af den krævede partikelstørrelse i tilfælde af dispersion og ved anvendelse af overfladeaktive midler. Forebyggelsen af virkning af mikroorganismer kan ske ved hjælp af forskellige antibakterielle midler og midler mod 5 svampe, f.eks. parabener, ch1orbutano1, phenol, sorbinsyre, thimerosal og lignende. I mange tilfælde vil det foretrækkes at indbefatte isotoniske midler, f.eks. sukkerarter eller na-triumchlorid. Langvarig absorption af de injicerbare midler kan ske ved anvendelse i midlerne af stoffer, som forsinker 10 absorption, f.eks. a 1 umi niummonostearat og gelatine.
Sterile injicerbare opløsninger fremstilles ved at inkorporere den aktive forbindelse i den nødvendige mængde i det passende opløsningsmiddel med forskellige af de andre ovenfor beskrevne bestanddele efter behov efterfulgt af fi 1tersteri 1 i sering. Generelt fremstilles dispersioner ved at inkorporere de forskellige steriliserede aktive bestanddele i en steril bærer, som indeholder det grundlæggende dispersionsmedium og de nødvendige andre bestanddele fra de ovenfor beskrevne. I tilfældet med 2ø sterile pulvere til fremstillingen af sterile injicerbare opløsninger er de foretrukne fremstillingsmetoder, vakuumstør-ringsteknik og frysetørringsteknik, som giver et pulver af den aktive bestanddel samt en hvilken som helst yderligere ønsket bestanddel fra tidligere steri 1fi 1 treret opløsning deraf.
25
Som anvendt heri omfatter "farmaceutisk acceptabel bærer" et hvilket som helst og alle opløsningsmidler, dispersionsmedier, belægningsmidler, anti-bakterielle midler og midler mod svampe, isotoniske midler og absorptionsforsinkende midler og lignende. Anvendelse af sådanne medier og midler til farmaceutisk 30 aktive stoffer er velkendt inden for området. Bortset fra i det omfang, som et hvilket som medie eller middel er uforligelig med den aktive bestanddel, er dets anvendelse i de terapeutiske midler omfattet. Supplerende aktive bestanddele kan også inkorporeres i midlerne.
Det er særligt fordelagtigt at sammensætte parenterale midler i dos isenhedsformer for at lette administration og dosisensar-tethed. Dos isenhedsformer, som anvendt heri, refererer til fy- 35 14 DK 174686 B1 sisk adskilte enheder, der er egnede som enhedsdoser til de pattedyr, som skal behandles, idet hver enhed indeholder en i forvejen bestemt mængde af aktivt materiale, der er beregnet til at frembringe den ønskede terapeutiske virkning sammen med 5 den nødvendige farmaceutiske bærer. Specifikationen for de hidtil ukendte dosisenhedsformer ifølge opfindelsen er dikteret af og direkte afhængig af (a) det aktive materiales enestående karakteristika og den særlige terapeutiske virkning, der skal opnås, og (b) iboende begrænsninger inden for området 10 for sammensætning af et sådant aktivt materiale til behandling af sygdom hos levende individer med en sygdomstilstand, hvor legemets helbred er svækket som heri beskrevet i detaljer.
Den aktive hovedbestanddel sammensættes til hensigtsmæssig og jj. effektiv administration i effektive mængder med en egnet farmaceutisk acceptabel bærer i dosisenhedsform, som ovenfor beskrevet. En enhedsdosisform kan f.eks. indeholde den aktive hovedforbindelse i mængder i området fra ca. 5 til ca. 1000 mg, idet fra ca. 250 til ca. 750 mg foretrækkes. Udtrykt i an-20 dele er den aktive forbindelse generelt til stede i fra ca. 10 til ca. 750 mg/ml bærer. I det tilfælde, at midlerne indeholder supplerende aktive bestanddele, bestemmes doserne med henvisning til de sædvanlige doser og administrationsmåde for de nævnte bestanddele.
2 5
For en bedre forståelse af den foreliggende opfindelse sammen med andre og yderligere formål henvises der til følgende beskrivelse og eksempel.
EKSEMPEL I 30
Generelle metoder. Smeltepunkter blev bestemt ved hjælp af et Thomas-Hoover-sme1tepunktsapparat og er ukorrigerede. Infrarøde spektra (IR) blev kørt på et Beckman-IR-4250 og et Perkin-Elmer-1330 spektrofotometer og kalibreret mod 1601-cm_l-båndet gg af polystyren. Absorptionsværdier er udtrykt i bølgetal (cm“l). Protonkernemagneti sk resonans-(*NMR)-spektre blev optaget på Varian Associates Models T-60 og FT-80A, og Nicolet NT-300 NMR-spektrofotometre. Carbonkernemagneti sk resonans- 15 DK 174686 B1 (13C-NMR)-spektre blev kørt på et Varian Associates Model FT-80A- og Nicolet NT-300-apparat. Kemiske skift er dele per million (δ-værdier) i forhold til Me^Si, og koblingskonstanter (J-værdier) er i hertz. Massespektrumdata blev opnået ved en 5 ioniseringspænding på 70 eV på et Hewlett-Packard 5930-gaskro-matograf-massespektrometer og et Bell-Howell 21-491 spektro-meter. Højopspaltningsmassespektre (El-måde) blev udført af dr. James Hudson og dr. John Chinn ved the Department of Chemistry, University of Texas, Austin på et CEC21-1108 dobbeltly fokuserende spektrometer med magnetisk sektion ved 70 eV. Grundstofanalyse blev opnået ved Spang Microanalytical Laboratories, Eagle Harbor, MI.
Opløsningsmidlerne og reaktanterne var af den bedste tilgængelige kommercielle kvalitet og blev anvendt uden yderligere oprensning med mindre andet er anført. Alle vandfrie reaktioner 15 blev foretaget under nitrogen, og alt glasudstyr blev tørret før anvendelse. Især blev acetonitril og triethylamin destilleret fra CaH2» mens dichlormethan blev destilleret fra P2O5· Eddikesyreanhydrid , benzaldehyd og ethy1ch1orformiat blev fraktionsdesti lieret.
20
Fremstilling af N-acetyl-D,L-methionin-N-benzylamid.
N-acetyl-D,L-methionin (4,78 g, 25 mmol) blev forenet med acetonitril (75 ml), og blandingen blev anbragt i et is/salt-vandsbad (-5°C). Triethylamin (2,53 g, 3,48 ml, 25 mmol) blev 2^ dråbevis tilsat efterfulgt af ethylchlorformiat (2,71 g, 2,39 ml, 25 mmol). Alle tilsætninger blev udført langsomt, således at blandingens temperatur ikke steg over 0°C. Blandingen blev derefter omrørt ved -5°C (20 minutter). Benzylamin (3,00 g, 16 DK 174686 B1 3,06 ml, 28 mmol ) i acetonitril (5 ml) blev dråbevis tilsat, og blandingen blev omrørt ved -5°C (1 time) og derefter ved stuetemperatur (18 timer).
Blandingen blev filtreret og et hvidt precipitat blev opsamlet og tørret i vakuum og identificeret som det ønskede produkt (Ih NMR- og l3C NMR-analyser)- Filtratet blev inddampet i vakuum, og resten blev forenet med varm tetrahydrofuran (50 ml) og afkølet i en fryser (3 timer), hvilket resulterede i dannelse af et hvidt precipitat. Blandingen blev filtreret, og precipitatet blev opsamlet, tørret i vakuum og identificeret IQ som triethylammoniumhydrochlorid.
Det sidstnævnte filtrat indeholdende tetrahydrofuran blev koncentreret i vakuum, og den resulterende rest blev oprenset ved hjælp af f1ashsøj1ekromatografi (ethyl acetat). Et hvidt fast 15 ;stof (Rf = 0,50, ethylacetat) blev isoleret og identificeret ,som det ønskede produkt (Ih NMR- og *3C NMR-analyser). De to faste stoffer identifi ceredes som N-acetyl-D,L-methionin-N-benzylamid, blev forenet og omkrystalliseret ud fra benzen/pe-troleumsether (30-60eC).
20 Udbytte: 2,98 g (43%).
Smp. 134-135°C.
IH NMR (DMS0-dg): S 1,69-1,94 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,29-2,59 (m, 2H), 4,10-4,53 (m, IH), 4,29 (d,J = 6,0 Hz, 2H), 7,26 (s, 5H) , 8,12 (d,J = 8,5 Hz, IH), 8,47 (t.J = 6,0
Hz, IH).
25 17 DK 174686 B1 13C NMR (DMSO-dg): 14,6, 22,5, 29,7. 31,8, 42,0, 52,0, 126,6, 127,0 (2C), 128,2 (2C), 139,4, 169,5, 171,4 ppm.
IR (KBr): 3280, 1630, 1545, 1460, 750, 700 cm-1.
Massespektrum, m/e (relativ intensitet): 280 (3), 206 (100), 5 164 (29), 146 (20), 106 (54), 91 (76), 77 (14), 65 (24).
Grundstofanalyse:
Beregnet for Ci4H20N2°2s 59,96% C; 7,20% H; 9,99% N.
Fundet 60,02% C; 7,14% H; 9,91% N.
Fremstil ling af D,L-a-acetamido-N-benzvl-3-thiophenacetamid.
10 D,L-a-acetamido-3-thiopheneddikesyre (2,99 g, 15 mmol) blev forenet med acetonitril (60 ml), og blandingen blev anbragt i et is/saltvandsbad (-5“C). Triethylamin (1,51 g, 2,10 ml, 15 mmol) blev dråbevis tilsat efterfulgt af ethylchlorformiat (1,63 g, 1,43 ml, 15 mmol). Alle til sætn i nger blev udført 15 langsomt, således at blandingens temperatur ikke steg over 0°C. Blandingen blev derefter omrørt ved -5°C (20 minutter). Benzylamin (1,77 g, 1,80 ml, 16,5 mmol) i acetonitril (10 ml) blev dråbevis tilsat, og blandingen blev omrørt ved -5°C (1 time) og derefter ved stuetemperatur (18 timer). Blandingen 20 blev inddampet i vakuum, og resten blev forenet med varm te-trahydrofuran (50 ml) og afkølet i et køleskab (3 timer), hvilket resulterede i dannelse af et hvidt precipitat. Blandingen blev filtreret, precipitatet blev opsamlet, tørret i vakuum og identificeret som triethylammoniumhydrochlorid (Ih 25 NMR-analyse). Filtratet blev inddampet i vakuum, og det resulterende gule faste stof blev omkrystalliseret ud fra 1:1 95% ethanol/vand.
Udbytte: 1,91 g (44%).
Smp. 198-199DC.
18 DK 174686 B1
Ih NMR (DMSO-dg) : 6 1.91 (s. 3H), 4,29 (d.J = 5,2 Hz, 2H), 5,61 (d.J = 7,9 Hz. IH), 7,15-7,50 (m, 3H), 8,55 (d.J = 7,9 Hz, IH), 8,74 (t,J = 5,2 Hz, IH).
13C NMR (DMSO-dg): 22,3, 42,0, 52,5, 122,4, 126,1, 126,7, 5 127,0 (3C), 128,2 (2C), 139,0, 139,2, 169,0, 169,8 ppm.
IR (KBr): 3460, 1675, 1570, 1400, 720, 695 cm"!.
Massespektrum, m/e (relativ intensitet): 288 (2), 245 (3), 155 (88), 112 (100), 91 (31), 85 (17), 65 (7).
Grundstofanalyse: 10 Beregnet for C15H16N202S 62,48% C; 5,59% H; 9,71% N.
Fundet 62,41% C; 5,47% H; 9,55% N.
Fr emst i 1 li ng_af D,L-a-acetainido-N-benzyl-2-thiophenacetamid.
N-acetyl-D,L-ethoxyglycin-N-benzyl amid (6,26 g, 25 mmol) blev forenet med tør ether (175 ml) og derefter blev bortrifluori-15 detherat (5,68 g, 5,0 ml, 40 mmol) dråbevis tilsat, hvilket resulterede i en homogen opløsning. Efter omrøring i en kort tidsperiode separerede en lille mængde af en gul olie ud af opløsningen. Thiophen (8,41 g, 8,0 ml, 100 mmol) blev derefter dråbevis tilsat via sprøjte, og reaktionsblandingen blev om-20 rørt ved stuetemperatur (4 dage). Blandingen blev afkølet i isbad og koldt vandig mættet NaHC03 (200 ml) blev tilsat, og det vandige lag blev ekstraheret med ethylacetat (2 x 100 ml).
De organiske vaskevssker og det oprindelige etherlag blev forenet, tørret (Na2S04) og inddampet i vakuum. Resten blev op-25 renset ved hjælp af f1ashsøjlekromatografi under anvendelse af 94:6 chloroform/methanol som et elueringsmiddel (Rf = 0,7 94:6 ch loroform/methanol) og derefter omkrysta11 i seret ud fra benzen .
19 DK 174686 B1
Udbytte: 2,67 g (37%).
Smp. 167-169eC.
Ih NMR (DMSO-d g) : S 1,91 (s, 3H), 4,31 (d,J = 6,0 Hz, 2H), s 5,74 (d,J s 7,9 HZ, IH), 6,99-7,44 (m, 8H), 8,64 (d,J = 7,9
Hz, IH), 8,85 (t,J = 6,0 Hz, 1H) .
13C NMR (DMSO-d6): 22,4, 42,3, 52,2, 125,6, 125.8, 126,6, 126,9, 127,3 (2C), 128,3 (2C), 139,0, 141,4, 169,2, 169,3 ppm. Massespektrum, m/e (relativ intensitet): 289 (2), 181 (6), 10 155 (100), 112 (100), 91 (100), 85 (34), 74 (24).
Grundstofanalyse:
Beregnet for C15H16N202S 62,48% C; 5,59% H; 9,71% N.
Fundet 62,64% C; 5,73% H; 9,61% N.
Fremstilling af D,L-a-acetamido-N-benzvl-2-furanacetamid.
15 N-acetyl-D,L-2-(2-furyl)g1ycin (0,47 g, 2,56 mmol) blev forenet med acetonitril (10 ml) og afkølet til -5°C (is/saltvandsbad). Triethylamin (0,26 g, 0,36 ml, 2,56 mmol) blev derefter hurtigt tilsat, og blandingen omrørt ved -54°C (3 minutter).
20 Ethylchlorformiat (0,28 g, 0,25 ml, 2,56 mmol) blev dråbevis tilsat mellem -4®C og -3eC, og den resulterende suspension blev omrørt ved -4eC (20 minutter) og derefter blev en aceto-ni tri lopløsni ng (2 ml) af benzylamin (0,30 g, 0,31 ml, 2,82 mmol) forsigtigt tilsat. Under tilsætningen af benzylamin 25 oversteg opløsningens temperatur ikke 0eC. Blandingen blev omrørt ved -5eC (1 time) og ved stuetemperatur (18 timer) og derefter koncentreret i vakuum. Resten blev derefter triture-ret med varm tetrahydrofuran (5 ml), afkølet ved -16eC (3 timer) og det resulterende hvide precipitat blev filtreret og 30 identificeret som triethylaminhydrochlorid (*H NMR, 60 MHz, δ 1,00 (t,J = 7,5 Hz, CH3), 2,82 (q,J = 7,5 Hz, CH2), 3,83 (s, NH)). Filtratet blev inddampet til tørhed i vakuum, og den resulterende olie oprenset ved hjælp af flashkromatografi (98:2 chloroform/methanol) til opnåelse af 0,09 g (13%) af det 35 ønskede produkt som et hvidt fast stof: Rf 0,30 (98:2 chloro-form/methanol).
Smp. 178-179*C.
20 DK 174686 B1
Ih NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 1,90 (s, CH3}, 4,31 (d,J = 6,0 Hz, CHZ), 5,58 (d, J = 8,1 Hz, CH), 6,27-6,33 (m, C3*H), 6,40-6,44 (m, C4 * H), 7,20-7,36 {m, Ph), 7,60-7,64 (m, C5*H), 8,57 (d,J = 8,1 HZ, NH), 8,73 {t,J = 6,0 Hz, NH).
5 13C NMR (300 MHz, PMSO-dg): 22,35 (CH 3) , 42,27 (CH2), 50,95 (CH), 107,60 (C3*), 110,55 (C4*), 126,82 (2C2** eller 2C3*·), 127,08 (2C2 * * eller 2C3*‘), 128,27 (C4··), 139,05 (Cj·*), 142,58 (C5*), 151,16 (C2‘), 168,02 (CH3CO) , 169,30 (NH CO) ppm.
IR (KBr): 3230, 1625 (br), 1525 (br), 1375 (br), 1230, 1090, 10 890 cm-1.
Massespektrum, m/e (relativ intensitet): 273 (1), 139 (100), 96 (94) , 91. (51 ) , 65 (9) .
Grundstofanalyse:
Beregnet for C15H16N202 66,16% C; 5,83% H; 10,29% N.
15 Fundet 65,92% C; 5,83% H; 10,15% N.
Fremstilling af D,L-a-acetamido-N-benzvl-2-pvrrolacetamid.
2-acetamido-N-benzyl-2-ethoxyacetamid (2,00 g, 8,0 mmol) blev suspenderet i vandfri ethylether (60 ml), og derefter blev 20 bortrifluoridetherat (1,82 g, 1,57 ml, 12,8 mmol) tilsat i en portion, og den resulterende opløsning blev omrørt (15 minutter). Pyrrol (2,14 g, 2,22 ml, 32 mmol) blev derefter tilsat i en portion, og opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur (48 timer) i løbet af hvilket tidsrum, der dannedes et precipitat.
25
Hexaner (80 ml) blev derefter sat til suspensionen, og blandingen blev filtreret, og det brune halvfaste stof blev tritu-reret med 95:5 ch 1 oroform/methanol (30 ml) til frembringelse af et grønt fast stof. Dette materiale blev oprenset ved hjælp af flashkromatografi (95:5 chloroform/methanol) til opnåelse 30 af 0,94 g (35%) af det ønskede produkt som et hvidt fast stof:
Rf 0,29 (96:4 ch1oroform/methanol).
Smp. 174-175eC.
35 ΊΗ NMR (300 MHz, CD3CN): S 1,93 (s, CH3), 4,35 (d,J = 6,0
Hz, CH2), 5,42 (d,J = 6,9 Hz, CH), 6,00-6,18 (m, C3*H,C4*H), 6,68-6,72 (m, Cg’H), 7,04 (d,J = 6,9 Hz, NH), 7,17 (t,J = 6,0 Hz, NH), 7,10-7,47 (m, Ph), 9,10-9,80 (br S, NH).
21 DK 174686 B1 l3C NMR (300 MHz, CD3CN): 23,02 (CH3), 43,83 (CH2), 52,65 (CH), 107,57 (C3’)f 108,85 (C4*), 119,33 (C5'>, 127,96 (C2*).
128.01 (2C2 * * eller 2C3-*), 128,09 (2C2** eller 2C3’*K 129,49 (C4··), 140,01 (C!**), 170,94 (COCH3), 171,21 (CONH) ppm.
5 IR (KBr): 3320, 1570 (br>, 1470 (br), 1330, 1230, 950, 890, 860, 760, 710, 690, 655 cm"!.
Massespektrum, m/e (relativ intensitet): 171 (12), 228 (2), 213 (1), 180 (2), 164 (9), 137 (93), 108 (20), 95 (100), 91 (38), 82 (35), 68 (15).
10 Højspaltningsmassespektrumsanalyse
Beregnet for C15Hi7N202 271,13208.
Fundet 271,13144.
Fremstilling af P,L-2-acetamido-N-benzyl-2-ethoxyacetaroid .
15
En ethanolisk opløsning (420 ml) af ethyl-2-acetamido-2-et-hoxyacetat (27,92 g, 147 mmol) og benzylamin (23,70 g, 24 ml, 221 mmol) blev omrørt ved 40-45eC i 3 dage. Reaktionsblandingen blev inddampet i vakuum, og resten omkrystalli seret (1:3,5 tetrahydrofuran/hexaner (650 ml)) til opnåelse af 25,80 g 20 (70%) af det ønskede produkt som beige krystaller: Rf 0,59 (95:5 chloroform/methanol).
Stup. 153-155°C.
25 Ih NMR (300 MHz, CDC13): «5 1,20 (t,J = 7,0 Hz, CH3), 2,07 (s, CH3), 3,60-3,76 (m, CH2CH3), 4,40-4,54 (m, CH2NH), 5,60 (d,J = 8,7 Hz, CH), 6,63 (d,J s 8,7 Hz, NH), 7,00 (br s, NH), 7,26-7,36 (m, Ph).
13C NMR (300 MHz, CDCl3): 15,06 (CH3CH2), 23,25 (CH3C0), 43,60 3Q (CH2NH), 64,51 (CH2CH3), 77,43 (CH), 127,69 (2C2** eller 2C3 * *, C4**), 128,79 (2C2'* eller 2C3**), 137,57 (Cj *·), 168,13 (C0CH3), 171,29 (CONH) ppm.
IR (ΚΒΓ): 3260, 1630 (br), 1550 (sh), 1505 (br), 1380, 1360, 1230, 1115, 1060, 1015, 890, 745, 690 cm"l.
Massespektrum, m/e (relativ intensitet): 251 (4), 163 (9), 35 116 (98), 106 (34), 91 (98), 74 (100).
Grundstofanalyse:
Beregnet for 013Η18Ν203 62,38% C; 7,25% H; 11,19% H.
Fundet 62,49% C; 7,27% H; 11,24% N.
22 DK 174686 B1
Fremstilling af D,L-2-acetanndo-N-benzv1-2-methoxvacetamid.
Til en methanolisk opløsning {180 ml) af methyl-2-acetamido-2-methoxyacetat (8,73 g, 54 mmol) blev hurtigt sat benzylamin (8,68 g, 8,80 ml, 81 mmol) og derefter blev blandingen omrørt 5 ved 50®C (3 dage) i løbet af hvilket tidsrum, der dannedes et beige precipitat. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og det resulterende precipitat blev omkrystalliseret ud fra te-trahydrofuran (2 x) til opnåelse af 7,67 g (32%) af det ønskede produkt som beige krystaller: Rf 0,35 (95:5 ch1oroform/met-iO hano 1).
Smp. 145-146°C.
Ih NMR (300 MHZ, CDC13: δ 2,06 (s, CH3CO) , 3,37 (s, CH3O), 4,40-4,35 (m, CH2), 5,52 (d,J = 8,7 Hz, CH), 7,12 (d,J = 8,7 Hz, NH), 7,20-7,40 (m, Ph, NH).
15 13q NMR (300 MHz, CDCl3): 23,03 (CH3CO), 43,51 (CH2), 55,84 (CH30), 78,94 (CH), 127,62 (C4*·), 127,70 (2C2“ eller 2C3”), 128,70 (2C2‘* eller 2C3··), 137,45 (Cj-·), 166,91 (COCH3), 171,57 (CONH) ppm.
IR (KBr): 1260, 1825 (br), 1550, 1505, 1435, 1390, 1370, 1230, 20 1120, 1050, 935, 890, 690 cm~l.
Massespektrum, m/e (relativ intensitet): 237 (1), 205 (2), 177 (2), 163 (4), 146 (1), 134 (1), 121 (2), 106 (26), 102 (98), 91 (95), 77 (13), 61 (100).
Grundstofanalyse: 25 Beregnet for C12H16N203 61,00% C; 6,83% H; 11,86% N.
Fundet 60,91% C; 6,85% H; 11,66% N- 23 DK 174686 B1
Farmakologi. En række forbindelser blev undersøgt for antikonvulsiv virkning under anvendelse af Carworth Farms #1 hanmus.
Forbindelsen blev indgivet i tre dosismængder (30, 100, 300 mg) og derefter sammenlignet med phenytoin, phenobarbital, 5 mephenytoin og phenacemid (se tabel I). N-acetyl-D,L-alanin-N'-benzylamid blev også undersøgt ved en dosis på 600 mg/ml. Anfald blev derefter kunstigt fremkaldt ved enten elektrochok eller penty1entetrazol. Maksimale elektrochokanfald (MES) blev fremkaldt med en 60 cyklus vekselstrøm med 50 mA intensitet 10 (5-7 gange den, som er nødvendig for at fremkalde minimale elektrochokanfald) givet i 0,2 sekunder via corneal-elektro-der. En dråbe på 0,9¾ saltopløsning blev dryppet i øjet før anvendelse af elektroderne for at hindre, at dyret døde. Beskyttelse i dette forsøg blev defineret som ophævelse af bag-15 lemmets toniske udstrækningskomponent under anfaldet. Det subkutane pentylentetrazol-(Metrazol®)-anfalds tærskel værd i forsøg (sc Met) fastsætter administrationen af 85 mg/kg pentylente-trazol som en 0,5¾ opløsning subkutan midt bagpå. Denne mængde af pentylentetrazol forventedes at frembringe anfald hos mere 20 end 95% af musene. Dyret blev observeret i .30 minutter. Be skyttelse defineres som det tilfælde, hvor det mislykkedes at observere selv et tærskel værdianfald (en enkelt episode af kloniske spasmer med en varighed på mindst 5 sekunder). Virkningerne af forbindelserne på tvungen og spontan motorisk ak-25 tivitet blev bedømt hos mus under anvendelse af Rotorod-forsø-get (Tox) eller i nogle tilfælde som anført heri en horisontal 24 DK 174686 B1 screeningsanalyse (HS). Dyret blev anbragt på en riflet plaststang med en diameter på 2,5 cm roterende ved 6 o/m efter indgivelse af lægemidlet. Normale mus kan forblive på en stang, der roterer ved denne hastighed i det uendelige. Neurologisk 5 toksicitet blev defineret som det tilfælde, hvor det mislykkedes for dyret at forblive på stangen i 1 minut. MES- og sc-Met-forsøgene blev udført på enkelte dyr, mens fire dyr blev anvendt til Τοκ-forsøget, Forbindelsernes dos i seffektopførse 1 blev bedømt under anvendelse af de ovenfor beskrevne metoder 10 ved administration af forskellige dosismængder, idet 8 mus normalt blev behandlet ved hver dosis. Tabel I omfatter en bedømmelse af den middeleffektive dosis (ED50) og den middeltoksiske dosis (TD50) for repræsentative forbindelser. Mus blev undersøgt ved forskellige doser af det antikonvulsive middel 15 for at definere grænserne for fuldstændig beskyttelse (eller toksicitet) og ingen beskyttelse (eller ingen toksicitet) såvel som ved tre punkter imellem disse grænser. Den middeleffektive dosis (ED50) blev defineret som den dosis, som frembragte det ønskede slutpunkt hos 50¾ af dyrene. Den middeltok-20 sicitetsodosis (TD50) var den dosis, som fremkaldte tegn på minimal neurologisk toksicitet hos 50¾ af dyrene.
N-acetyl-D,L-phenylglycin-N*-benzylamid, N-acetyl-D-phenylgly-cin-N’-benzylamid, D,L-a-acetamido-N-benzyl-2-furanacetamid, 25 D,L-a-acetamido-N-benzyl-2-pyrrolacetamid udviste antikonvul-siv virkning ved doser på mindre end 33 mg/kg. Som vist i tabel 1 gav N-acetyl-D,L-phenylgiycin-N*-benzyl amid, N-acetyl-D, L-alanin-N'-benzylamid og deres D-isomerer såvel som D,L -a-acetamido-N-benzyl-2-thiophenacetamid, D.L-a-acetamido-N-ben-3Q zyl-2-furanacetamid, D,L-a-acetamido-N-benzyl-2-pyrrolacetamid og D,L-2-acetamido-N-benzyl-2-ethoxyacetamid ED50-værdier i MES-forsøget, som var godt sammenlignelige med phenobarbital , mens deres TD50-værdier var af lignende størrelse eller betydelig højere. Kun ED50-værdien (sc Met) for N-acetyl-D-alanin-35 Ν’-benzylamid blev beregnet, mens TD50 for N-acety1-D,L-phe-nylglycin-N1-benzyl am id, N-acetyl-D-phenylglyc i n-N'-benzyla mid, N-acetyl-L-phenylglycin-N'-benzylamid, D, L-cc-acetamido-N-benzyl-3-thiophenacetamid, D,L-a-acetamido-N-benzyl-2-thio- 25 DK 174686 B1 phenacetam id, D,L-α-acetamido-N-benzy1-2 -furanacetam i d, D,L-a-acetamido-N-benzyl-2-pyrrolacetamid, D,L-2-acetamido-N-benzy1-2-ethoxyacetamid og D , L-2-acetamido-N-benzy1-2-methoxyacetamid blev bedømt under anvendelse af en horisontal screeningsana-5 lyse (HS) i modsætning til Rotorod-forsøget.
10 15 20 25 30 35
TABEL I
26 DK 174686 B1
Sammenlignelig middeleffektiv dosis
Tox MES sc Met
Forbinde Ise TD5Q mq/kq ED50 mq/kq ED50 mq/kq (D,L)-a-acetamido-N-benzyl-2- (5-methylfuran)acetamid 19,2 (D,L) -ar-acetamido-N- (3-fluor- benzyl)-2-furanacetamid 13,3 2-acetamido-N-benzyl-2-{1-pyra- zolyl>acetamid 16,5 (D,L)-a-acetamido-N-(4-fluor- benzyl)-2-furanacetamid 17,7 {D,L)-ar-acetamido-N-(2,5-di- fluorbenzyl)-2-furanacetamid 23,8 2-acetamido-N-benzyl-2-(2-py- ridy 1) acetamid 8.5 2-acetarnido-N-benzyl-2- (N-meth- oxyamino) acetamid 6,2 2-acetamido-N-benzyl-2- (N- (N-O- dimethylhydroxyamino) acetamid 6 » 7 (D) -cr-acetamido-N-benzyl-Qi-fu- ranacetamid 3,3 D,L-a-acetamido-N-ben- * 40 10,33 * zyl-2-furanacetamid D- L-a_ace^aniido-N-ben- .
<100 16,10 + zyl-2-pyrrolacetannd 27 DK 174686 B1 TABEL I - fortsat
Sammenlignelig middel effekt iv dosis
Tox MES sc Met
Forbindelse TDSO roq/kq ED50 mg/kg EDSO mq/kg phenytoin l) 66 10 ikke effektiv phenobarbital1) 69 22 13 mephenytoin0 154 61 31 phenacemid1) 421 87 116 (337-549)* (74-100)* (71-150)* * 95% konfi dens interva11 er $ ED50 for dette stof blev ikke beregnet υ Forbindelser til sammenligningsformål

Claims (15)

1. II O R3 O 10 hvori R er aryl valgt blandt phenyl eller a- eller β-naphthyl, aryl-(lavere alkyl), hvor aryl har den førnævnte betydning, en heterocyldisk gruppe valgt blandt furyl, thienyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, indolyl, thiazo-lyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, piperidyl, pyrrolinyl, piperazinyl, quinolyl, triazo-lyl eller tetrazolyl, en (lavere alkyl)-heterocyklisk gruppe, hvor heterocyklisk gruppe har 15 den førnævnte betydning, en flerkemet aromatisk gruppe valgt blandt naphthyl, anthrace- nyl, phenanthrenyl eller azulenyl, eller en (lavere alkyl)-flerkemet aromatisk gruppe, hvor flerkemet aromatisk gruppe har den førnævnte betydning, og som hver er ikke-substitu-eret eller substitueret med mindst én elektrontiltrækkende substituent valgt blandt brom, fluor, chlor, iod, nitro, alkanoyl, carboxyl, carboalkoxy, carboxamid, cyano, sulfonyl, 20 sulfoxid, heterocykliske forbindelser af den førnævnte art, guanidin eller kvatemært ammonium, eller mindst én elektrongivende substituent valgt blandt hydroxy, alkoxy, alkyl, amino, phenoxy, thiol, sulfid eller disulfid; R[ er H eller lavere alkyl, som er usubstitueret eller substitueret med mindst en af ovennævnte elektron tiltrækkende substituenter eller mindst en af ovennævnte elektrongivende 25 substituenter; R2 og R3 uafhængigt af hinanden er hydrogen, lavere alkenyl, lavere alkynyl, lavere alkoxy, en af ovennævnte heterocykliske grupper, en af ovennævnte (lavere alkyI)-heterocykliske DK 174686 B1 grupper, en af ovennævnte flerkemede aromatiske grupper, en af ovennævnte (lavere alkyl)-flerkemede aromatiske grupper som hver er ikke-substitueret eller substitueret med mindst én af ovennævnte elektrontiltrækkende substituenter eller mindst én af ovennævnte elektrongivende substituenter, eller R2 og R3 kan være halogen eller et 5 heteroatom udvalgt blandt gruppen bestående af oxygen, nitrogen, svovl og phosphor, hvilket heteroatom er substitueret med hydrogen, lavere alkyl eller aryl, idet nævnte lavere alkyl- eller arylgrupper er substitueret eller ikke-substitueret med en af ovennævnte elektrongivende eller elektrontiltrækkende substituenter; med det forbehold at R2 og R3 ikke begge er hydrogen; 10. er 1 til 4; og en farmaceutisk acceptabel bærer.
1. Antikonvulsivt middel, kendetegnet ved, at det indeholder en antikonvulsiv effektiv mængde af en forbindelse med følgende almene formel:
2. Middel ifølge krav 1,kendetegnet ved, at Rt er hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiær butyl, amyl eller hexyl.
3. Middel ifølge krav 1 og 2, kendetegnet ved, at nævnte methyl, ethyl, propyl, 15 isopropyl, butyl, isobutyl, tertiær butyl, amyl eller hexyl er ikke-substitueret eller substitueret med mindst én af ovennævnte elektrontiltrækkende substituenter eller mindst én af ovennævnte elektrongivende substituenter.
4. Middel ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at R er benzyl, der er ikke-substitueret eller substitueret med mindst én af ovennævnte 20 elektrontiltrækkende substituenter eller mindst en af ovennævnte elektrongivende substituenter.
5 D,L-a-acetarnido-N-benzyl-2-pyrrolacetarnid; D,L-2-acetamido-N-benzyl-2-ethoxyacetamid; eller D,L-2-acetamido-N-benzyl-2-methoxyacetamid.
5. Middel ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at forbindelsen er i D-isomerformen eller D,L-racematfomen. DK 174686 B1
5 R2 R - NH - [C - CNH]„-C - R,
6. Middel ifølge krav I,kendetegnet ved, at forbindelsen er: D,L-a-acetamido-N-benzyl-3-thiophenacetamid; D,L-a-acetamido-N-benzyl-2-thiophenacetamid; D,L-a-acetamido-N-benzyl-2-furanacetamid;
7. Middel ifølge krav 1,kendetegnet ved, at R2 eller R} er lavere alkoxy.
8. Anvendelse af en forbindelse med formlen
9. Anvendelse ifølge krav 8, kendetegnet ved, at R[ er hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiær butyl, amyl eller hexyl.
10 D,L-a-acetamido-N-benzyl-2-furanacetamid; D,L-a-acetamido-N-benzyl-2-pyrrolacetamid; D,L-2-acetamido-N-benzyl-2-ethoxyacetamid; eller D,L-2-acetamido-N-benzyl-2-methoxyacetamid.
15. Aminosyreforbindelse med formlen
15 R2 R - NH - [C - CNH]n-C - R, I O R3 O 20 eller et salt deraf, hvori R, Rb R2, R3 og n har den i krav 1 angivne betydning. DK 174686 B1
16. Forbindelse ifølge krav 15, kendetegnet ved, at er hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiær butyl, amyl eller hexyl.
17. Forbindelse ifølge krav 15-16, kendetegnet ved, at nævnte methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiær butyl, amyl eller hexyl er ikke-substitueret eller 5 substitueret med mindst én af ovennævnte elektrontiltrækkende substituenter eller mindst én af ovennævnte elektrongivende substituenter.
18. Forbindelse ifølge krav 15-17, kendetegnet ved, at R er benzyl, der er ikke-substitueret eller substitueret med mindst én af ovennævnte elektrontiltrækkende substituenter eller mindst én af ovennævnte elektrongivende substituenter.
19. Forbindelse ifølge krav 15-18, kendetegnet ved, at forbindelsen er i D-iso- merformen eller D,L-racematformen.
20. Forbindelse ifølge krav 15-19, kendetegnet ved, at R2 eller R3 er lavere alkoxy.
21. Forbindelse ifølge krav 15, kendetegnet ved, at forbindelsen er: D,L-a-acetamido-N-benzyl-3-thiophenacetamid;
10. Anvendelse ifølge krav 8 eller 9, kendetegnet ved, at nævnte methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiær butyl, amyl eller hexyl er ikke-substitueret eller substitueret med mindst én af ovennævnte elektrontiltrækkende substituenter eller mindst én af ovennævnte elektronafgivende substituenter. DK 174686 B1
10 R2 R - NH - [C - C 'NH]n -C - R, I II I II o r3 o 15 eller et salt deraf hvori R, Rh R2, R3 og n har den i krav 1 angivne betydning, ved fremstillingen af et anti-konvulsivt lægemiddel.
11. Anvendelse ifølge krav 8-10, kendetegnet ved, at R er benzyl, der er ikke-substitueret eller substitueret med mindst én af ovennævnte elektrontiltrækkende substi-tuenter eller mindst én af ovennævnte elektrongivende substituenter.
12. Anvendelse ifølge krav 8-11,kendetegnet ved, at forbindelsen er i D-isomer-5 formen eller D,L-racematformen.
13. Anvendelse ifølge krav 8-12, kendetegnet ved, at R2 eller R3 er lavere alkoxy.
14. Anvendelse ifølge krav 8, kendetegnet ved, at forbindelsen er D,L-a-acetamido-N-benzyl-3-thiophenacetamid; D,L-a-acetamido-N-benzyl-2-thiophenacetamid;
15 D,L-a-acetamido-N-benzyl-2-thiophenacetamid; ’ D,L-a-acetamido-N-benzyl-2-furanacetamid; D,L-a-acetamido-N-benzyl-2-pyrrolacetamid; D,L-2-acetamido-N-benzyl-2-ethoxyacetamid; eller D,L-2-acetamido-N-benzyl-2-methoxyacetamid.
DK198705260A 1986-08-21 1987-10-07 Antikonvulsive aminosyreforbindelsesholdige midler, anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af antikonvulsive lægemidler samt forbindelserne selv DK174686B1 (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU6176686 1986-08-21
AU61766/86A AU595538C (en) 1986-08-21 Amides of N-acylated amino acids as anticonvulsants
US91625486A 1986-10-07 1986-10-07
US91625486 1986-10-07
US8052887A 1987-07-31 1987-07-31
US8052887 1987-07-31

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK526087D0 DK526087D0 (da) 1987-10-07
DK526087A DK526087A (da) 1988-04-08
DK174686B1 true DK174686B1 (da) 2003-09-08

Family

ID=36926794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198705260A DK174686B1 (da) 1986-08-21 1987-10-07 Antikonvulsive aminosyreforbindelsesholdige midler, anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af antikonvulsive lægemidler samt forbindelserne selv

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0263506B1 (da)
JP (1) JP2580196B2 (da)
AT (1) ATE92315T1 (da)
CA (1) CA1340904C (da)
DE (1) DE3786865T2 (da)
DK (1) DK174686B1 (da)
ES (2) ES2005042A6 (da)
GR (1) GR871549B (da)
IE (1) IE61437B1 (da)
NZ (1) NZ222045A (da)
PT (1) PT85869B (da)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5378729A (en) 1985-02-15 1995-01-03 Research Corporation Technologies, Inc. Amino acid derivative anticonvulsant
US5654301A (en) * 1985-02-15 1997-08-05 Research Corporation Technologies, Inc. Amino acid derivative anticonvulsant
CA2017217C (en) * 1989-05-19 2002-02-19 Harold L. Kohn Amino acid derivative anticonvulsant
US6028102A (en) * 1998-02-24 2000-02-22 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anticonvulsant drugs and pharmaceutical compositions thereof
EP1541138A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-15 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions
EP1604656A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
US7900329B2 (en) 2006-04-28 2011-03-08 Restaurant Technology, Inc. Spatula blade changing apparatus and method
US7676933B2 (en) 2006-04-28 2010-03-16 Restaurant Technology, Inc. Spatula and blade
US8853439B2 (en) * 2009-09-25 2014-10-07 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of lacosamide and intermediates thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4372974A (en) * 1980-06-25 1983-02-08 New York University Anticonvulsive compositions and method of treating convulsive disorders
FR2489319A1 (fr) * 1980-08-27 1982-03-05 Clin Midy Derives de l'acide amino-4 butyrique et les medicaments, actifs notamment sur le systeme nerveux central, en contenant
BE885303A (fr) * 1980-09-19 1981-03-19 Continental Pharma Glycinamides
DK173553B1 (da) * 1985-02-15 2001-03-12 Res Corp Technologies Inc Aminosyrederivater, antikonvulsant præparat som indeholder aminosyrederivat samt anvendelse af aminosyrederivater til frems

Also Published As

Publication number Publication date
CA1340904C (en) 2000-02-22
ATE92315T1 (de) 1993-08-15
AU6176686A (en) 1988-02-25
ES2058085T3 (es) 1994-11-01
IE61437B1 (en) 1994-11-02
JP2580196B2 (ja) 1997-02-12
EP0263506A3 (en) 1990-03-28
DE3786865D1 (de) 1993-09-09
DK526087A (da) 1988-04-08
PT85869B (pt) 1990-07-31
AU595538B2 (en) 1990-04-05
JPS63132832A (ja) 1988-06-04
DE3786865T2 (de) 1993-12-09
IE872672L (en) 1988-04-07
EP0263506A2 (en) 1988-04-13
DK526087D0 (da) 1987-10-07
GR871549B (en) 1988-02-12
ES2005042A6 (es) 1989-02-16
PT85869A (en) 1987-11-01
NZ222045A (en) 1989-10-27
EP0263506B1 (en) 1993-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6048899A (en) Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives
EP0281459B1 (fr) Enantiomère dextrogyre de l&#39;alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
CA2110693C (en) Amino acid derivative anticonvulsant
CA1265517A (fr) DERIVES DE L&#39;ACIDE .alpha.-[OXO-2 HEXAHYDRO-2,4,5,6,7, 7A THIENO (3,2-C) PYRIDYL-5] PHENYL ACETIQUE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION THERAPEUTIQUE
US5563136A (en) 3-Ureidobenzodiazepinones useful as antagonists of CCK or of gastrin
EP0194464B1 (en) Amino acid derivatives and use thereof for the preparation of an anticonvulsant
DK174686B1 (da) Antikonvulsive aminosyreforbindelsesholdige midler, anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af antikonvulsive lægemidler samt forbindelserne selv
DE69729392T2 (de) Krampfhemmende enantiomere Aminosäurederivate
FI69836C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-1,3-bensodiazepinderivat
FR2659329A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;imidazo [1,2-c] quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
EP0431991B1 (fr) Nouveaux dérivés de benzonaphtyridine-1,8 leur préparation et les compositions qui les contiennent
FR2730490A1 (fr) Derives 1-(2-(vinyl-substitues))-3,4-dihydro-5h-2,3- benzodiazepine
EP0400440B1 (en) Amino acid derivative anticonvulsant
CH620912A5 (da)
RU2090555C1 (ru) Производные мочевины, способ получения производных мочевины, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении coa : холестерин-ацилтрансферазы (асат)
CZ298140B6 (cs) Zpusob prípravy cyklických amidu
US4402964A (en) N-Aryl-N&#39;-(3-methyl or ethyl-4-oxothiazolidinylidene)ureas useful for the treatment of epilepsy
EP0001585A1 (de) Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
AU609062B2 (en) Amino acid derivative anticonvulsant
SU1321375A3 (ru) Способ получени производных дигидробензопирана или дигидробензотиопирана или их фармацевтически приемлемых солей
RU2067579C1 (ru) 3-(2&#39;-нафтоилметилен)-пиперазинон-2 и 1-n-фенил-3-фенацилиденпиперазинон-2, проявляющие противовоспалительную активность
Tita et al. Synthesis of novel 4‐amino‐1, 4‐benzodiazepine‐2, 5‐diones for anticonvulsant testing
FR2497202A1 (fr) Nouveaux derives de tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
IE84051B1 (en) Amino acid derivative anticonvulsant
BE891652A (fr) Nouveaux derives de tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired