FR2571373A1

FR2571373A1 - Procede de preparation de derives n7-substitues de la mitomycine c

Info

Publication number: FR2571373A1
Application number: FR8513072A
Authority: FR
Inventors: Henry She Lai Wong; Takushi Kaneko; Terrence William Doyle
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1984-10-09
Filing date: 1985-09-03
Publication date: 1986-04-11
Also published as: HUT38943A; GB2165249A; JPS6191189A; IT1187749B; GB8524725D0; SE8504659L; DK460285D0; IT8522385A0; DK460285A; SE8504659D0

Abstract

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES N-SUBSTITUES DE MITOMYCINE C. LE PROCEDE CONSISTE: -A DEPROTONER LA MITOMYCINE C OU UN DE SES DERIVES N-SUBSTITUES TEL QUE LA PORFIROMYCINE EN UTILISANT UNE BASE FORTE NON NUCLEOPHILIQUE POUR EN PREPARER SA FORME ANIONIQUE; -A FAIRE REAGIR L'ANION AVEC UN ELECTROPHILE. SONT EGALEMENT DECRITS DES NOUVEAUX DERIVES QUI SONT: LA 7-(3-ETHYLENEDIOXYPROPYL)AMINO-9A-METHOXYMITOSANE, LA 7-METHOXYMETHYL)AMINO-9A-METHOXYMITOSANE, LA 7-(METHOXYETHYL)AMINO-9A-METHOXYMITOSANE, LA 7-(CYCLOPROPYLMETHYL)AMINO-9A-METHOXYMITOSANE.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES N7-SUBSTITUES DE LA MITOMYCINE C

Domaine de l'invention La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés N7-substitués de la mitomycine C et de la porfiromycine (classe 260, sous-classe 326.24). L'invention a également pour objet certains nouveaux dérivés N7-substitués de la mitomycine C que l'on peut préparée par le procédé selon l'invention. Les dérivés préparés par le procédé selon l'invention sont des substances anti-tumorales actives présentant in vivo une activité inhibitrice de tumeurs créés par voie

expérimentale chez les animaux.

Nomenclature: le nom systématique donné par les Chemical Abstracts pour la mitomycine C est le suivant: {1aS-(lae,8e,8aot,8b)}-6-amino-8{((aminocarbonyl)oxy)

méthyl}-1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8a-méthoxy-5-méthyl-

arizino{2',3',3,4,}-pyrrolo{1,2-a}indole-4,7-dione ce qui conduit à numéroter le système cyclique de l'arizinopyrroloindole de la façon suivante:

7

Ba N 8b NH 2 la Chemical abstract formule I Un système ordinaire denomenclature, qui a trouvé une large utilisation dans la littérature sur la mitomycine, identifie le cycle précité comprenant plusieurs des substituants caractéristiques de la

mitomycine, sous le nom de mitosane.

0 0

lo. Il

9 CH20CNH2

CH -H

3 2

Mitosane formule II Alors que ce système est commode et convient à un certain nombre de dérivés simples tels que ceux portant des substituants sur l'atome d'azote du cycle azirino ou dans les positions 7- ou 9a-, ils souffrent de certaines ambiguités et de certains inconvénients qui empêche leur utilisation générale. En ce qui concerne les dérivés de la présente

invention qui sont des dérivés de la mitomycine C comportant des substi-

tuants sur l'atome d'azote amino du cycle aromatique, on a choisi dans

la présente demande de désigner l'atome d'azote amino du cycle aroma-

tique sous le nom de N7 en utilisant le système de nomenclature de la mitosane. Quant à la configuration steréochimique des produits selon l'invention, il est entendu, lorsqu'on les identifie par la racine "mitosane" ou par leur formule structurelle, que l'on identifie leur

configuration stéréochimique comme étant la même que celle de la mito-

mycine C.

Description de l'art antérieur

La mitomycine C est un antibiotique, qui est produit par fermenta-

tion, et qui est présentement vendu après autorisation de la "Food and Drug Administration" pour le traitement de l'adénocarcinome disséminé de l'estomac ou du pancréas dans des combinaisons ayant fait leurs preuves avec d'autres agents chimiothérapiques connus et qui est également utilisé en tant que traitement palliatif quand d'autres modalités ont échoué (Mutamycine Bristol Laboratories Syracuse, New York 13201,

Physicians' Desk Reference 38ème édition, 1984, pp. 750). La mitomy-

cine C et sa préparation par fermentation font l'objet du brevet des Etats-Unis d'amérique n 3 660 578 délivré le 2 mai 1972 bénéficiant de la priorité de demandes antérieures, dont une demande déposée au Japon

le 6 avril 1957.

Les structures des mitomycines A, B, C et de la porfiromycine ont été tout d'abord publiées par J.S. Webb et al., "Lederle Laboratories Division American Cyanamid Company", J. Am. Chem. Soc., 84, 3185-3187 (1962). L'une des transformations chimiques utilisées dans cette étude de structure pour relier la mitomycine A et la mitomycine C était la conversion de la 7,9c-diméthoxymitosane par réaction-avec l'ammoniac pour donner la 7-amino-9a-méthoxymitosane. Le déplacement du groupe 7-méthoxy de la mitomycine A s'est révélé être une réaction d'un intérêt considérable dans la préparation de dérivés anti-tumoraux actifs de la mitomycine C. Les articles et brevets suivants traitent chacun de la conversion de la mitomycine A en un dérivé 7-amino-substitués de la

mitomycine C présentant une activité anti-tumorale.

- Matsui et al., J. Antibiotics, XXI, 189-198 (1968); - Konishita et al., J. Med. Chemi., 14, 103-109 (1971); - Iyengar et al., J. Med. Chem., 24, 975-981 (1981); - Iyengar, Sami, Remers et Bradner, Abstracts of Papers, 183ème Annual Meeting of the American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, mars 1982, Abstract n MEDI 72;

- Sasaki, et al. Internat. J. Pharm., 1983, 15, 49.

Les brevets suivants traitent de la préparation de dérivés 7-substitués l'amino-mitosane par la réaction de la mitomycine A, de la mitomycine B ou d'un de leurs dérivés Nla-substitués avec une amine

primaire ou secondaire.

- Cosulich et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 332 944, délivré le 25 juillet 1967; - Matsui et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 420 846, délivré le 7 janvier 1969; - Matsui et al., brevet des EtatsUnis d'Amérique n 3 450 705, délivré le 17 juin 1969; - Matsui et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 514 452, délivré le 26 mai 1970; Nakano et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 231 936, délivré le 4 novembre 1980; - Remers, brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 268 676, délivré le

19 mai 1981.

Des dérivés de la mitomycine C comportant un substituant amino-

substitué en position 7 ont également été préparés par bio-synthése directe, c'est-à-dire par addition à des bouillons de fermentation de toute une série d'amines primaires et mise en oeuvre de la fermentation classique de la mitomycine C (C.A. Claridge et col.,Abst. of the Annual

Meeting of Amer. Soc. for Microbiology 1982, Abs. 028).

Résumé de l'invention La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de dérivés N7-substitués de mitomycine C. Le procédé consiste: 1) à déprotoner la mitomycine C ou un de ses dérivés Nla- substitués

tel que la porfiromycine en utilisant une base forte non nucléo-

phile pour en procurer la forme anionique; et

2) à faire réagir l'anion avec un éléectrophile.

La présente invention a également pour objet les nouveaux composés

suivants: -

7-(3-éthylènedioxypropyl)amino-9a-méthoxymitosane (exemple 4); 7(méthoxyméthyl)amino-9a-méthoxymitosane (exemple 5);

20. 7-(méthoxyéthyl)amino-9a-méthoxymitosane (exemple 6); et -

7-(cyclopropylméthyl)amino-9a-méthpxymitosane (exemple 7).

Ces composés sont des inhibiteurs de tumeurs créées par voi expérimen-

tale chez les animaux. Ils sont comparables à la mitomycine C en ce qui concerne les types de tumorales qu'ils inhibent. On les administre à des fins anti-tumeurs à un mammifère porteur d'une tumeur, en une dose antitumorale efficace sensiblement non toxique. On les administre

surtout par injection et pratiquement de la même façon que la mitomy-

cine C. On les distribue facilement sous la forme de compositions pharmaceutiques sèches contenant des diluants, des tampons, des agents de stabilisation, des agents de solubilisation et des ingrédients contribuant à une bonne présentation pharmaceutique. Ces compositions

peuvent être associées à un liquide injectable et préparées extempora-

nément juste avant l'utilisation. Des liquides d'injection convenables comprennent l'eau, les solutions salines isotoniques, etc.

Description détaillée de l'invention

La formation de l'anion mitomycine C ou de son dérivé Nla-sub-

stitué et la réaction ultérieure avec un électrophile est illustrée par l'équation suivante:

H2N O _OCONH2

H2N H2N11. base S-OCH basel

CH N

R eN OCONH2 o OON2 électrophile H 3 oH

O OCONH2

E-N 2

CH

C3 OR

dans laquelle: R représente H, CH3 ou COR1 dans lequel: R représente un radical alkyle en C1 à C6; un radical aryle en C6 à C10 ou un radical aralkyle en C7 à C17; et

E représente un groupe électrophile.

Une représentation plus spécifique de ce procédé est illustrée par l'équation suivante:

O OCONH

H2N 2

I i.OCH3 2) R2-X

CH 3 N

O NR

352 O ----OCONH

R2HN 2

CH3 N OCH3

O NR

7 1373

dans laquelle: R est tel que défini ci-dessus; R2 représente un radical alkyle en C1 à C6, un radical alkyle en C6 à C10 ou un radical aralkyle en C7 à C17; et X représente un groupe partant classique, par exemple un atome

d'halogène ou un groupe ester réactif.

L'électrophile utilisé dans le procédé selon l'invention peut être un composé quelconque qui prenne une paire d'électrons au cours d'une réaction électrophile, par exemple un agent d'alkylation tel qu'un

halogénure d'alkyle.

L'électrophile peut être un agent d'acylation caractérisé par l'une des formules suivantes:

0 S 0 S 0

a II aI aI b b m RaC-X, RaC-X, RaNCO, RbNCS, RbOC-X, (RbO)2P-X, (R O)2PX, o o 6 s RaS-X, RaS-X, RaS-X,(RaO)2P-X ou (RaO)2P-X dans laquelle: Ra est choisi parmi H, un radical alkyle en C1 à C6, un radical alkyle en C1 à C6 à substituant A, un radical aryle en C6 à C10, un radical aryle en C6 à C10 à substituant A, un radical aralkyle en C7 à C17, un radical aralkyle en C7 à C17 à substituant A, un radical alkenyle en C2 à C6, un radical alkényle en C2 à C6 à substituant A, un radical alkynyle en C2 à C6, un radical alkynyle en C2 à C6 à substituant A, un radical cycloalkyle en C3 à C8, un radical cycloalkylalkyle en C4 à C10; Rb est choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle en C1 à C6, un radical alkyle en C1 à C6 à substituant A, un radical aryle en C6 à C10, un radical aryle en C6 à C10 à substituant A, un radical aralkyle en C7 à C17 et un radical aralkyle en C7 à C17 à substituant A; dans lequel le substituant A est choisi dans le groupe constitué par le chlore, le brome, le fluor, l'iode, un groupe amino, amino protege, un radical alkoxy en C1 à C6, un radical alkylamino en C1 à C6, un radical dialkylamino en C1 à C6, un cycloalkymaino en C3 à C8, un cycloalkylamino en C4 à C14, un thiol, un alkylthio en C1 à C6, un alkyldithio en C1 à C6, un arylthio en C6 à C10 et un

aralkylthio en C7 à C17.

Ces composés sont, par exemple, décrits dans la demande en cours de traitement de la demanderesse S.N. 564 806 déposée le 23 décembre 1983

aux U.S.A. dont la description est ici incorporée à titre de référence.

L'électrophile peut également être un halogénure d'imidoyle, un sel d'halométhylèniminium, un halogénure de 2-haloalkylpyridinium, un iminoéther ou un iminothioéther qui réagira avec la forme anionique de la mitomycine C ou d'un de ses dérivés Nla-substitués pour en former un dérivé amidino tel que deci est décrit plus en détail dans la demande de brevet en cours de traitement S.N. n 492 903 déposée aux U.S.A.. le

09 mai 1983 dont la description est incorporée ici à titre de référence.

TABLEAU I

Electrophile Produit jW.-

CH2 =C, H OCONH2

R H.f * on

R CH3.OH

O H

J20 'H=C0, O OCONH2

(C H

\<'X i J)

CH C N

k2' n =2 323. OCONH

(CH2 A O N

(CH 2)nCH3 N.0H n = 2, 3H

2Z/-I-R 2 R2 N O OCONH 2

R HO 2H

HOOH

R CH3 N

O NB

D'autres électrophiles potentielles comprennent des dérivés de formule R23SiX, R2SX, R2S(O)X, S03 Py (complexe de trioxyde de soufre pyridine), R22POX, et R22PSX, dans lesquels R2 et X sont les mêmes que

2 2'

définis ci-dessus.

Sont exposés dans le tableau I, un certain nombre de types diffé- rents d'électrophiles et la structure du produit correspondant après la réaction avec la forme anionique de la mitomycine C. Dans les formules du tableau I: W représente un groupe prélevvateur d'électron tel qu'un ester, une cétone, CN ou NO2, n a une valeur de 2 ou de 3; et

R2 et X sont tels que définis ci-dessus.

La base que l'on préfère pour la déprotonation de la mitomycine C

ou d'un de ses dérivés Nia substitués est NaH. On peut mettre la réac-

tion en oeuvre dans le diméthylformamide, la pyridine ou la N,N,N',N'-

têtraméthylurée à une température de -30 C à +30 C. On peut également utiliser d'autres bases fortes non nucléophiles pour la déprotonation de la mitomycine C ou d'un de ses dérivés Nla substitués, par exemple KH

dans le diméthylformamide, le lithium diisopropylamide dans le tétra-

hydrofuranne, le lithium bis(triméthylsilyl)amide dans le tétrahydro-

furanne et le t-butoxyde de potassium dans le t-butanol. De préférence,

on conduit la réaction de déprotonation pendant une durée de 5 à 60 mi-

nutes. La réaction ultérieure de l'anion avec un électrophile peut être

mise en oeuvre dans l'intervalle de température de -20 C à la tempéra-

ture ambiante pendant une durée de quelques heures à deux jours. On

préfère utiliser de 1,0 à 1,5 équivalents de l'électrophile à l'anion.

Activité vis-à-vis de la leucémie murine P-388

Le tableau II contient les résultats d'essais effectués en labora-

toire sur des souris femelles CDF1 auxquelles on a implanté par voie intrapéritonéale un inoculum de tumeur formé de 10-7 cellules d'ascites de leucémie murine P-388 et que l'on a traité par diverses doses de l'un

ou de l'autre des composés tests selon l'invention ou avec la mitomy-

cine C. Les composés sont administrés par injection intrapéritonéale.

Des groupes de six souris sont utilisés pour chaque quantité testée et on les traite par une dose unique du dérivé le jour de l'inoculation. Un groupe de dix souris traitées par une solution saline est indclu dans chaque série d'essais. Les groupes traités par la mitomycine C sont considérés comme contrôle positif. Un protocole de 30 jours est utilisé,

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le temps de survie moyen étant déterminé en jour pour chaque groupe de souris et on note le nombre de survivants à la fin de la période de jours. Les souris sont pesées avant le traitement puis à nouveau au sixième jour. La variation en poids est considérée comme une mesure de la toxicité du médicament. On utilise des souris pesant chacune 20 g et une perte de poids de l'ordre d'environ 2 g n'est pas considérée comme excessive. Les résultats sont détermines en termes de T/C % qui est le rapport de la durée de survie moyenne du groupe traité à la durée de survie moyenne du groupe de contrôle traité par la-solution saline multipliée par cent. Les animaux de contrôle traités par la solution saline meurent, en général, dans les neuf jours. "L'effet maximum" du tableau suivant est exprimé en tant que T/C % et la dose donnant cet effet est consignée. Les valeurs entre parenthèses sont des valeurs obtenues avec la mitomycine C en tant que contrôle positif dans le même essai. Ainsi une mesure de l'activité relative des substances de la

présente invention par rapport à la mitomycine C peut être déterminée.

Un effet minimum en termes de T/C % est considéré comme étant de 125. La dose efficace minimum consignée dans le tableau suivant est la dose qui

donne un T/C % d'environ 125.

TABLEAU I

Inhibition de la leucémie Murine P-388 Composé de Exemple maximum l'exemple n0 T/C % dose (1)

4 344 (325) (2) 25,6

194 (228) 12,8

6 194 (263) 25,6

(1) mg/kg de poids du corps (2) les valeurs données entre parenthèses sont celles correspondant à la mytomycine C

Description de modes de réalisation spécifiques

Les exemples suivants constituent des modes opératoires détaillés de la préparation de divers modes de réalisation spécifiques selon la présente invention. Les composés sont généralement caractérisés par leur résonnance magnétique nucléaire, leur spectre d'absorption infra-rouge et leur spectre d'absorption ultra-violet. Les spectres sont décrits dans les exemples suivants en les termes classiques qui sont acceptés dans l'état de la technique pour ce type de données. Dans la plupart des cas, sont données des analyses élémentaires qui se conforment aux formules structurelles indiquées et donnent une confirmation supplémen- taire de l'identité de ces substances. On donne, dans ce qui suit, un

lexique des abbréviations employées.

Abbréviations et lexique BOC.................. tertiobutoxycarbonyle 10. DMF .................. diméthylformamide neige carbonique..... dioxyde de carbone solide À EtOAc................ acétate d'éthyle À IR........ spectre d'absorption infra-rouge MMC.................. mitomycine C 15. MeOH .................. méthanol RMN.................. spectre de résonnance magnétique nucléaire H RT................... température ambiante, 20 à 25 C TLC............ chromatographie en couche mince 20. UV................. spectre d'absorption ultra-violet

Exemple 1

7-(méthyl)amino-9a-méthoxymitosane

OCONH2

1). NaHi

MMC - 1 2) CH I

2)C3C N..OCH3

NH On ajoute du DMF sec (5 ml) à la température ambiante à un mélange de 334 mg mitomycine C, (1 mmole) et 1,2 nmmnole de NaH. Aprés 20 minutes

d'agitation à la température ambiante, on refroidit la solution à -50 C.

On ajoute du CH3I (170 ml, 1,2 mmole) et l'on poursuit l'agitation à cette température pendant une heure. On trempe la réaction par addition de neige carbonique et l'on dilue le mélange réactionnel avec EtOAc, on lave avec de la saumure et on sèche sur Na2SO4. Le résidu de la phase en chromatographie est passé sur l'alumine (2% de CH30H-CH2Cl2) ce qui conduit à 109 mg (30%) du composé en rubrique: RMN (pyridine-d5, 6): 2, 10(s, 3H); 2,76(bs, 1H); 3,07(d, 3H, 1=5 Hz); 3,15(bs, 1H); 3,21(s, 3H); 3,61(d, 1H, I=13 Hz); 4,00(dd, 1H, I=10, 4 Hz); 4,56(d, 1H, I=13 Hz); 5, 10(t, 1H, I=10 Hz); 5,40(dd, 1H, I=10, 4 Hz).

Exemple 2

7-(éthyl)amino-9a-méthoxymitosane

1--OCONH2

CH3CH2N

1) NaH I

M 2C 2) CH3 CH2 H OCH3

O NH

En partant de 334 mg (1 mmole) de mitomycine C, de 1,5 mmole de NaH, et de 234 mg (1,5 mmole) d'iodure d'éthyle, on met la réaction en oeuvre de la môme façon que dans l'exemple 1. Une TLC préparative sur gel de silice (10% CH30H-CH2Cl) donne 30 mg (8%) du composé du titre: RMN (pyridine-d5, 6): 1,05(t, 3H, I=7 Hz); 2,75(bd, 1H, I=4 Hz); 3,14(d, 1H, I=4 Hz); 3, 24(s, 3H); 3,46(q, 2H, I=7 Hz); 3,60(dd, 1H, I=13 Hz); 3,24(s, 3H); 3,46 (q, 2H, I=7 Hz); 3,60(dd, 1H, I=13 Hz, 2 Hz); 3,99 (dd, 1H, I=11, 5 Hz); 4,56(d, 1H, I=13 Hz); 5,04(t, 1H, 1=11 Hz); ,39(dd, 1H, I=10, 4 Hz). Une raie jaune de la même TLC donne le produit i C-alkylé: RMN (pyridine-d5, 6): 0,79(t, 3H, I=8 Hz); 1,54(s, 3H); 1,82(q, 2H, I=8 Hz); 2,81(bd, 1H, I=4 Hz); 3,15(s, 3H); 3,20(m, 1H); 3,58(d, 1H, I=12 Hz); 4,03(d, 1H, 1=12 Hz); 4,08(dd, 1H, I=10, 4 Hz); 5,06(t, 1H, I=11 Hz); ,48(dd, 1H, I=11, 4 Hz). À o/-OCONH

CH 3 NOCH5

C2H5 iA

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Exemple 3

7(benzyl)amino-9a-méthoxymitosane

- - OCONH2

1) NaH 0CH2N-

MMC 2) NHH OCH

2) CH2C CH 3 H

En partant de 334 mg (1 mmole) de mitomycine C, 2 mmoles de NaH, et 253 mg (2 mmoles) de chlorure de benzyle, on met la réaction en oeuvre de la même façon que dans l'exemple 1. Une chromatographie sur alumine (2% CH30H-CH2C12) donne 40 mg (9%) du composé en rubrique: RMN (pyridine-d5, a): 2,00(s, 3H); 2,44(dd, 1H, I=4, 2 Hz); 2,91(d, 1H, I=4 Hz); 2,92(d, 1H, I=13 Hz); 3,24(s, 3H); 3,61(dd, 1H, I=12, 2 Hz); 4,05(dd, 1H, I=11, 4 Hz) ; 4,33(d, 1H, I=13 Hz); 4,49(d, 1H, I=13 Hz); 4,87(t, 1H, I=11 Hz); , 42(dd, 1H, 1=11, 4 Hz); 7,20-7,45(m, 5H).

Exemple 4

7-(3-éthylènedioxypropyl)amino-9a-méthoxymitosane (BMY-25094) t o/\N zU r OCONH2 MMC 1) NaH OHCOH

2\ C.-OCH3

(O X Br H En partant de 660 mg (2 mmoles) de mitomycine C, 4 mmoles de NaH,

et 724 mg (4 mmoles) de 2-(2-bromoéthyl)1,3-dioxalane, on met la réac-

tion en oeuvre de la même façon que dans l'exemple 1. Une chromatogra-

phie sur gel de silice (2% CH30H-CH2Cl2) donne 80 mg (18%) du composé en

rubrique. Point de fusion 86-88 C.

RMN (pyridine-d5, 6): 1,91-2,20(m, 2H); 2,14(s, 3H); 2,77(m, 1H); 3,14(d, 1H, i=4 Hz); 3,24(s, 3H); 3,40-4,11(m, 2H); 4,60(d, 1H, i=13 Hz); 4,91-5, 20(m, 2H); ,43(dd, 1H, 1=10, 4 Hz). IR(Kbr): 3440, 3290, 1715, 1620, 1545, 1510, 1445, 1325, 1130, 1105,

1045 cm-1.

UV (CH30H, 'max) 220, 236(sh), 365 nm.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule

C20H26N407

et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées..... 53,63 6,19 12,51 - trouvées...... 53,97 6,10 12,15

Exemple 5

7-(méthoxyméthyl)amino-9a-méthoxymitosane (BL-6903)

O OCONH

CH30 OCONH2

1 MC -1) NaH H MMC 2) CH3OCH2OMs '. OCH CH3 oN En partant de 334 mg (1 mmoles) de mitomycine C, 2 mmoles de NaH,

et 280 mg (2 mmoles) de méthoxyméthylméthanesulfonate, on met la réac-

tion en oeuvre de la même facon que dans l'exemple 1. Après agitation pendant 3 jours à la température ambiante, on met la réaction en oeuvre comme ci-dessus, ce qui donne 70 mg (19%) du composé en rubrique de

point de fusion = 87-90 C.

RMN (pyridine-d5, 5): 2,15(s, 3H); 2,77(bd,]H i=4 Hz); 3,16(d, 1H, 1=4 Hz) ; 3,23(s, 3H); 3,40-3,68(m, 3H); 3,98(dd, 1H, i=10, 4 Hz); 4,57(d, 1H, I=13 Hz); 5,00(t, 1H, I=10 Hz); ,39(dd, 1H, I=10, 4 Hz). IR(Kbr): 3420, 3290, 1705, 1695, 1540, 1440, 1330, 1055 cmlo

UV (CH30H, max) 217, 244(sh), 265 nm.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule

C17H22N406

et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées..... 52,70 5,98 14,46 - trouvées...... 52,81 5,57 15,19

7 1373

Exemple 6

7-(méthoxyéthyl)amino-9a-méthoxymitosane (BL-6886)

0 CH O.'NCONH2

CH 3 -N / 2"

M 1) SNaH H j.C 2) CH30(CH2)2OMs CHS N NH En partant de 668 mg (2 mmoles) de mitomycine C, 4 nimoles de NaH, et 616 mg (4 mmoles) de méthanesulfonate de méthoxyéthyle, on met la

réaction en oeuvre de la même façon que dans l'exemple 1. Après agita-

tion pendant 2 jours à la température ambiante, on traite la réaction comme ci-dessus. Une TLC préparative sur alumine (2% CH30H-CH2Cl2) donne

80 mg (10%) du composé en rubrique de point de fusion = 87-89%C.

IR(Kbr): 3300, 1710, 1600, 1550, 1430, 1330, 1200, 1040 cm-1.

UV (CH30H, Max) 216, 240(sh), 360 nm.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule

C18H24N406

et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées..... 53,83 6,03 13,95 - trouvées...... 53,43 5,71 13,71

Exemple 7

7-(cyclopropylméthyl)amino-9a-méthoxymitosane

O OCONH2

1) NailH

MC. 2) oiFo co..

-CH3 N OH

Br C N H On ajoute du DMF sec (15 ml) à -25%C à un mélange de 668 mg (2 mmoles) de mitomycine C et de 2 mmoles de NaH. Après 30 minutes d'agitation à -25%C, on ajoute du bromure de cyclopropylméthyle (270 mg, 2 mmoles). On réchauffe progressivement le mélange réactionnel à la température ambiante et l'on agite pendant 8 heures. Apres trempe avec de la neige carbonique, on partage le mélange réactionnel entre EtOAc et

71373

H20. On sèche la couche organique sur Na2SO4 et on concentre. Une TLC préparative sur gel de silice du résidu donne 80 mg (10%) du composé en rubrique; RMN (pyridine-d5, d): 0,10-0,56(m, 4H); 0,77-1,14(m, 1H); 2, 10(s, 3H); 2,74(m, 1H); 3,13(d, 1H, I=4 Hz); 3,24(s, 3H); 3,36(t, 2H, I=6 Hz); 3,60(d, 1H, I=13 Hz); 3,97(dd, 1H, i=10, 4 Hz); 4,56(d, 1H, I=13 Hz); ,03(t, 1H, I=10 Hz); 5,36(dd, 1H, I=10, 4 Hz); 6,87(bt, 1H, I=6 Hz);

IR(Kbr): 3430, 3300, 1710, 1545, 1445, 1320, 1055 cm'1.

UV (CH30H, Xmax) 218, 238(sh), 365 nm. -

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule

19H24N405

et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées..... 58,08 6,29 14,26 - trouvées...... 58,01 6,23 13,-45

Exemple 8

7-(t-butyldiméthylsilyl)amino-9a-méthoxumitosane 1 s i n OCONH 2 + si-N.H M4C: 1) NaH y IH 2) tBu (CH3) 2SiC1 c 3 3

CH

On ajoute du DMF sec (5 ml) à la température ambiante à un mélange de 334 mg (1 mmole) de mitomycine C et-de 1,2 mmoles de NaH. Apres 10 minutes d'agitation à la température ambiante, on refroidit la solution à -23 C et l'on ajoute du chlorure de t-butyldiméthylsilyle (181 mg, 1,2 mmole). On réchauffe progressivement le mélange réactionnel à la température ambiante et l'on trempe par addition d'une petite quantité de neige carbonique. On dilue le mélange réactionnel avec EtOAc, on lave avec de la saumure et on sèche finalement sur Na2SO4. Une

chromatographie du résidu sur gel de silice donne le produit recherché.

Exemple 9

7-(p-nitrophénylsulfonyl)amino-9a-méthoxymitosane o2-NO 0S-N j O->.o OCONH, WIC 1) NaH 2 Il 2) o-NO20SC1 H OCH 2À3

CH3 N

ô NH

On ajoute du DMF sec (5 ml) à la température ambiante à un mélange de 334 mg (1 mmole) de mitomycine C et de 1,2 mmole de NaH. Apres minutes d'agitation à la température ambiante, on refroidit la solution à -50 C. On ajoute du chlorure d'o-nitrosulfonyle (228 mg, 1,2 mmole) et l'on réchauffe progressivement le mélange réactionnel à la température ambiante. Apres trempe avec de la neige carbonique, on dilue le mélange réactionnel avec EtOAc et on lave avec de la saumure. Le résidu obtenu à partir de EtOAc est passé en chromatographie sur gel de

silice, ce qui donne le composé en rubrique.

Claims

REVENDICATIONS

1.- Procédé de préparation de dérivés N7-substitués de mitomy-

cine C consistant: a) à déprotoner la mitomycine C ou un de ses dérivés Nla-substitués tel que la.porfiromycine en utilisant une base forte non nucléo- philique pour en préparer sa forme anionique; et

b) à faire réagir l'anion avec un électrophile.

2.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel la mitomycine C ou son dérivé Nta-substitué présente la formule:

0

E-N OCONH2

OCH CHN

O NR

dans laquelle: R représente H. CH3 ou COR1 dans lequel R1 représente un radical alkyle en C1 à C6, un radical alkyle en C6 à Ci0 ou un radical aralkyle en C7 à C17; et

E représente un groupe électrophile.

- 3.- Procédé selon une quelconque des revendications 1 et 2, dans

lequel la mitomycine C ou son dérivé Nla-substitué présente la formule:

O OCONH2

H2N OCH3

CHN dans laquelle: R représente H. CH3 ou COR1 dans lequel R1 représente un radical alkyle en C1 à C6, un radical alkyle en C6 à C10 ou un radical aralkyle en C7 7 C17 4.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel le composé déprotone est la mitomycine C.

5.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans

lequel ladite base forte est NaH.

6.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans

lequel cette réaction de déprotonation est mise en oeuvre dans le diméthylformamide, la pyridine, ou la N,N,N',N'-tétraméthylurée à une

température de -30 C à +30 C.

7.- Procédé selon une quelconque des revendications 1 à 6, dans

lequel ce groupe électrophile est l'iodure de méthyle.

8.- Procédé selon une quelconque des revendications 1 à 6, dans

lequel ce groupe électrophile est l'iodure d'éthyle.

9.- Procédé selon une quelconque des revendications 1 à 6, dans

lequel ce groupe électrophile est le chlorure de benzyle.

10.- Procédé selon une quelconque des revendications 1 à 6, dans

lequel ce groupe électrophile est le 2-(2-bromoéthyl)1,3-dioxalane.

11.- Procédé selon une quelconque des revendications I à 6, dans

lequel ce groupe électrophile est le méthane sulfonate de méthoxyméthyle.

12.- Procédé selon une quelconque des revendications 1 à 6, dans

lequel ce groupe électrophile est le méthane sulfonate de méthoxyéthyle.

13.- Procédé selon une quelconque des revendications 1 a 6, dans

lequel ce groupe électrophile est le bromure de cyclopropyleméthyle.

14.- Procédé selon une quelconque des revendications i à 6, dans

lequel ce groupe électrophile est le chlorure de t-butyldiméthylsilyle.

15.- Procédé selon une quelconque des revendications 1 à 6, dans

lequel ce groupe électrophile est le chlorure d'o-nitrosulfonyle.

16.- 7-(3-éthylènedioxypropyl)amino-9a-méthoxymitosane.

17.- 7-(méthoxyméthyl)amino-9a-méthoxymitosane.

18.- 7-(méthoxyéthyl)amino-9a-méthoxymitosane.

19.- 7-(cyclopropylméthyl)amino-9a-méthoxymitosane.