LU86600A1 - Produits d'echange entre un aminodisulfure et un thiol - Google Patents

Description

4

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Produits d'échange entre un aminodisulfure et un thiol

La présente invention concerne des analogues de la mitomycine (classe 548, sous-classe 422) dont le radical 7-amino porte un substituant organique comprenant un radical disulfure. Ces composés sont des inhibiteurs de tumeurs expérimentales chez les animaux.

En conformité avec Chemical Abstracts, (Shirahata et al., J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 7199-7200), la mitomycine C est appelée en nomenclature systématique : [laS-(la/i,8/3,8a«,8b/3) ]-6-amino-8-[ (amino-

CD.MJ 2B-4L - 1 - SY-1724B

F

Etats-Unis d'Amérique avec l'approbation de la Food and Drug Administration, pour le traitement de l'adénocarcinome disséminé de l'estomac ou du pancréas dans des combinaisons éprouvées avec d'autres agents chimiothérapeutiques reconnus, de même que pour le traitement palliatif lorsque d'autres mesures ont échoué /m (Mutamycin^ Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physicians' Desk Reference 35e édition, 1981, pages 717 et 718). La mitomycine C et sa production par fermentation font l'objet du brevet des Etats-Unis d'Amérique ne 3.660.578 du 2 mai 1972 fondé notamment sur une demande de brevet déposée au Japon le 6 avril 1957.

Les structures des mitomycines A, B, C et celle de la porfiromycine ont été publiées par J.S.Webb et al. de la société Lederle Laboratories Division American Cyanamid Company dans J. Amer. Chem. Soc. 84, 3185-3187 (1962). L'une des transformations chimiques intervenant dans cette étude de structure pour établir la relation entre la mitomycine A et la mitomycine C est la conversion de la première ou 7,9c(-diméthoxymi-tosane, par réaction avec l'ammoniac, en la seconde ou 7-amino-9o(-méthoxymitosane. Le déplacement du radical 7-méthoxy de la mitomycine A s'est révélé être une réaction d'un intérêt considérable pour la préparation de dérivés de la mitomycine C qui manifestent de 1'activité contre les tumeurs. Les articles et brevets ci-après concernent chacun la conversion de la mitomycine A en une 7-(amino substitué)mitomycine C manifestant de l'activité contre les tumeurs. L'objet de cette recherche a été la préparation de dérivés plus ✓ actifs et en particulier moins toxiques que la mitomy cine C:

Matsui et al. The Journal of Antibiotics, XXI, 189-198 (1968).

CD.MJ - 3 - 4 r carbony1)oxy)méthy13-1fla,2,8,8a,8b-hexahydro 8a-mé-thoxy-5-méthylarizidino[2',3*f3,4]pyrrolo[l,2-a]indole- 4,7-dione avec la numérotation ci-après pour le système cyclique d*azirinopyrroloindole: 7 CD*

4 NH

_k* iâ

Chemical Abstracts

Spivant une nomenclature courante dans la littérature relative à la mitomycine, le système cyclique ci-dessus portant plusieurs des substituants caractéristiques des mitomycines est appelé mitosane.

O O

Il CH,0CNHo A y 2 2 fXj.

3 Ä

Mitosane

Ce système est utilisé dans le présent mémoire, où N désigne l'atome d'azote du radical aziridino. et N désigne l'atome d'azote du radical amino du cycle. Lorsque les produits de l'invention sont identifiés par le terme "mitosane" ou par la formule de structure, il convient - d'entendre que leur configuration stéréochimique est la même que celle de la mitomycine C.

La mitomycine C est un antibiotique produit par fermentation et actuellement commercialisé, aux CD.MJ - 2 - Γ

Kinoshita et al. J. Med. Chem. 14, 103-109 (1971).

Iyengar et al. J. Med. Chem. 24, 975-981 (1981).

Iyengar, Sami, Remers et Bradner, Abstracts of Papers 183rd Annual Meeting of the American Chemical Society, mars 1982, ne MEDI 72.

Iyengar, et al. J. Med.Chem. 1983, 26, 16-20.

Iyengar, et al. Ab.stracts of Papers, 185th Annual * Meeting of the American Chemical Society, mars 1983, ne MEDI 82.

Les brevets ci-après concernent la préparation de 7-(amino substitué)mitosanes par réaction de la mitomycine A, de la mitomycine B ou d'un dérivé N^a-substitué de celles-ci avec une amine primaire ou secondaire:

Cosulich et al. brevet E.U.A. 3.332.944 (25 juillet 1967). Msitsui et al. brevet E.U.A. 3.420.846 (7 janvier 1969).

Matsui et al. brevet E.U.A. 3.450.705 (17 juin 1969).

Matsui et al. brevet E.U.A. 3.514.452 (26 mai 1970).

Nakano et al. brevet E.U.A. 4.231.936 (4 novembre 1980).

Remers, brevet E.U.A. 4.268.676 (19 mai 1981).

Remers, brevet belge 893.162 (12 mai 1982).

Les dérivés de la mitomycine C portant en position 7 un radical amino substitué ont aussi été préparés par biosynthèse directe, c'est-à-dire par addition de différentes amines primaires à des bouillons de fermentation et par conduite de la fermentation pour la mitomycine de la manière classique (C.A. Claridge et al.

Abst. of the Annual Meeting of Amer. Soc. for Micro-biology 1982, Abs. 028).

«* La présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés faisant l'objet du brevet » ne 85295, qui répondent à la formule IX ci-après. Le procédé est illustré par le schéma de réaction suivant.

CD.MJ - 4 - / * r

CXsS-Alk-NHv 1 ✓"A

0 |_[,>-K

Composé ne 30

R9-SS-Alk0-NH JL CH2OCNH

&&ÇC

H

Formule IX

q

Dans la formule IX, R représente un radical organique, à savoir le composant structurel d'un thiol 9 organique de formule R SH. R et Alk2 ont les significations indiquées dans le brevet ne 85295 précité, c ' est-à-dire que R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, benzoyle ou benzoyle substitué dont le substituant est un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halo, amino ou nitro. Alk2 rePr®sente un radical alcoylène en chaîne droite ou ramifiée de 2 à 6 atomes de carbone portant η éventuellement un substituant R qui est un radical hydroxyle, halo, amino, alcoylamino ou dialcoylamino comptant 1 à 12 atomes de carbone, alcanoylamino, benzoyl-amino ou benzoylamino A-substitué, naphtoylamino ou naph-* toylamino A-substitué, cycloalcoyle ou cycloalcoyle A- substitué, comptant chacun 3 à 8 chaînons de cycle, cycloalcényle ou cycloalcényle A-substitué comptant chacun 5 à 8 chaînons de cycle, phényle ou phényle A- CD.MJ - 5 - t

Z

substitué, naphtyle ou naphtyle A-substitué, un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux hétéroaromati-ques et hétéroalicycliques comptant 1 ou 2 cycles, 3 à 8 chaînons de cycle dans chaque cycle et 1 à 4 hétéroatomes choisis entre l'oxygène, l'azote et le soufre, un radical alcoxy ou alcoylthio comptant , chacun 1 à 6 atomes de carbone, carboxyle, alcoxycar- bonyle comptant 1 à 7 atomes de carbone, phényloxy-carbonyle ou phénoxy A-substitué, naphtoxy ou naphtoxy A-substitué, alcoxycarbonylamino comptant 2 à 6 atomes de carbone, guanidino, uréido (-NHCONf^), N-alcoyluré-ylène t-NHCONHalcoyle) comptant 2 à 7 atomes de carbone, N -haloalcoyluréylène comptant 3 à 7 atomes de carbone, N -haloalcoyl-N -nitrosouréylène comptant 3 à 7 atomes de carbone et dialcoylaminocarbonyle comptant 3 à 13 atomes de carbone, où le substituant A est choisi parmi un ou deux radicaux alcoyle inférieur., alcanoyle inférieur, alcoxy inférieur, halo, amino, hydroxyle et nitro.

Un certain nombre de nouveaux composés de formule IX ont été préparés suivant le procédé de la présente invention. Ces composés ont une activité antitumorale et inhibent la croissance des tumeurs chez les animaux de laboratoire. Ils font l'objet de la présente invention.

Le réactant utilisé dans le procédé de l'invention pour la réaction avec les thiols de formule

O

R SH est appelé composé n° 30. Sa préparation est décrite sous le titre mode opératoire 30 dans le brevet n* 85295· précité,où il est appelé aussi composé n° 30. C'est le réactant particulièrement préféré en raison de la stabilité de la 3-nitro-2-pyridylthione formée comme sous-produit dans le procédé qui semble favoriser l'avancement de la réaction. Un procédé d'échange semblable entre un disulfure et un thiol a été décrit par Kono et CD.MJ - 6 - !r al. dans la demande de brevet européen publiée ne 0 116 208 , publiée le 22 août 1984. Dans ce dernier procédé, on utilise le sulfure de 2-pyridyle qui correspond en structure au composé n° 30. La 3-nitro-2~pyridyl-thione est un radical partant plus facilement et dès lors le procédé de l'invention offre certains avantages sur ce dernier procédé.

Le procédé tel qu'il est décrit dans le schéma de réaction ci-dessus est exécuté à des températures de 0 à 60°C, la température particulière étant choisie d'après la réactivité du thiol et d'après la stabilité du produit formé. La réaction est exécutée dans un milieu de réaction inerte liquide dans lequel les réac-tants sont de préférence solubles. On utilise au moins un équivalent chimique du thiol R SH par rapport au composé 30. Il est préférable d'exécuter la réaction en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire. Avec les thiols hydrosolubles, l'eau peut être utilisée comme milieu de réaction inerte liquide et le bicarbonate de sodium est la base préférée. On utilise à peu près un équivalent chimique de base par rapport au composé 30. Des milieux de réaction inertes liquides appropriés sont notamment les alcanols inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol et 1'isopropanol, les esters alcoyliques inférieurs d'acides alcanoïques inférieurs tels que l'acétate d'éthyle, le propionate de méthyle et l'acétate de butyle. D'autres milieux de réaction appropriés sont notamment les cétones aliphatiques inférieures telle que l'acétone et la méthyléthyl-P cétone, les éthers aliphatiques cycliques tels que le tétrahydrofuranne,et les hydrocarbures aliphatiques Ξ polyhalogénés tels que le chlorure de méthylène, le dichlorure d'éthylène et le chloroforme.

Dans les modes opératoires et exemples ci-après, toutes les températures sont données en degrés CD.MJ - 7 -

Celsius et les points de fusion ne sont pas corrigés.

Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN de ^H) sont relevés à l'aide d'un spectro-mètre Joel FX-90Q ou Bunker VM 360 dans la pyridine-d,. ou le D20, suivant indication. Lorsque la pyridine-d5 sert de solvant, la résonance de la pyridine à 8,57 ppm sert d'étalon interne, tandis que lorsque le D20 sert de solvant, l'acide triméthylsilylpropane-sulfonique (TSP) est utilisé comme étalon interne. Les déplacements chimiques sont explicités en parties par million (ppm) et les intégrales proportionnelles aux aires sous chaque déplacement sont indiquées. Lorsqu'il y a multiplicité, les abréviations utilisées sont les suivantes: s, singulet; d, doublet; t, triplet; q, qua-druplet; m, multiplet; si, singulet large ; dd, double doublet ; · dt, double triplet . Lorsque ces indications ne sont pas données, les données présentées sont suffisantes pour établir une telle analyse si la chose est souhaitée. Les spectres infrarouges (IR) sont relevés sur un spectromètre Beckman modèle 4240 ou sur un spectromètre Nicolet 5DX'FT-IR et sont explicités en centimètres réciproques. Les spectres ultraviolets (UV) sont relevés sur un spectromètre Cary modèle 290 ou un spectromètre Hewlett Packard 8450A muni d'un détecteur à diodes multiples. La chromatographie en couche mince (CCM) est exécutée sur des plaques de gel de silice GF Analtech de 0,25 mm ou sur des plaques de gel de silice MK6F Whatmann. Les chromatographies éclair sont exécutées sur de l'alumine neutre de Woelm (qualité DCC) ou du gel de silice Woelm (32-63/iLm), les solvants étant indiqués. La chromatographie liquide ; sous haute pression (HPLC) avec inversion de phase est exécutée sur colonneBondpack-C^g au moyen d'une pompe Waters 6000 et à l'aide d'un détecteur UV Waters 440.

La chromatographie sur colonne avec inversion de phase CD.MJ - 8 - est effectuée sur du gel de silice C^g dans les solvants précisés. Toutes les évaporations de solvants sont exécutées sous pression réduite et au-dessous de 40eC.

Le procédé s'applique suivant l'un de deux modes opératoires au moyen de différents thiols comme réactants avec le 7-[2-(3-nitro-2-pyridyldithio)éthyl-amino]-9a-méthoxymitosane. Ce dernier composé a déjà été décrit dans le brevet ne 85295 et sa préparation est précisée ci-dessous.

7—L 2 — (3-Nitro-2-p y ridyldithio)éthylamino 3-9a-métho-xymitosane

Sous agitation à la température du bain de glace (0 à environ 4°), on ajoute du chlorhydrate de 2-(3-nitro-2-pyridyldithio)éthylamine (2,61 mM) à une solution de 7-diméthylaminnméthylèneamino-9a-méthoxy-mitosane (1,0 g, 2,61 mM) dans du méthanol désoxygéné (15 ml) contenant de la triéthylamine (1,1 ml, 7,83 mM). On expose le mélange de réaction aux ultrasons et on l'agite à environ 22e pendant 24 heures. La chromatographie en couche mince (gel de silice, 10% de CH^OH dans le CH2C12) révèle que le composé de départ (vert) s'est converti pour plus de 90% en le composé bleu recherché. On concentre le mélange de réaction sous pression réduite et on chromatographie le résidu résultant dans une colonne de 25 mm x 400 mm garnie de gel de silice dans 5% de MeOH dans du Cf^C^. Par élution avec un gradient de 1 jusqu'à 5% v/v de MeOH dans le CH2C12, on recueille sous la forme d'un solide amorphe bleu pur (430 mg) le composé annoncé au titre. Les propriétés spectroscopiques du composé sont conformes à celles indiquées dans le brevet ne 85295.

Procédé A - préféré pour les composés lipophiles

Sous atmosphère d'argon ou d’azote, on ajoute sous agitation de la triéthylamine (environ 1,1 équivalent), puis goutte à goutte ou peu à peu le réactant CD.MJ - 9 - Λ thiol (1 équivalent) dans de l'acétone (1 à 2 ml) à une solution désoxygénée de 7-[2-(3-nitro-2-pyridyl-dithio)éthylamino]-9a-méthoxymitosane (environ 1,1 équivalent) dans de l'acétone (3 à 5 ml). On surveille l'avancement de la réaction par chromatographie en couche mince sur gel de silice (10¾ de MeOH dans le CH2CI2) sauf si le nitropyridyldithio-mitosane qui est le réactant de départ et le produit ont des Rf semblables. Dans un tel cas, on opère la surveillance par HPLC (JL· Bondpack-C^g). L'achèvement de la réaction se traduit par la disparition du réactant et l'apparition du produit. Ä ce moment, on concentre le mélange de réaction sous pression réduite (environ 30e) et on chromatographie le résidu sur une colonne d'alumine neutre de Woelm (6,5 mm x 254 mm) garnie en utilisant 2 à 5% de MeOH dans le CH2CI2 pour la mise en dispersion. Cette technique sépare le mitosane souhaité de la pyridylthione qui est le sous-produit qui reste dans la colonne. On soumet le produit ainsi élué au moyen de 2% de MeOH dans le CH2CI2 à une purification plus poussée par chromatographie éclair sur gel de silice avec 5 à 1% de MeOH dans CH2CI2 comme solvant d'élution. On isole la bande principale correspondant au produit et on caractérise celui-ci qui est amorphe.

Dans les exemples 1 à 25, on applique le procédé A à différents thiols lipophiles neutres ou à ceux contenant des radicaux basiques.

Procédé B - préféré pour les produits hydrophiles

On ajoute une solution aqueuse saturée de NaHCOg (6 gouttes) et une solution méthanolique de 1 équivalent chimique du thiol à une solution de I 7-C 2-(3-nitro-2-pyridyldithio)éthylamino]-9a-métho- xymitosane (environ 0,1 mM) dans du méthanol (10 ml) contenant 2 à 5¾ v/v d'acétone (ou 2 a 5¾ v/v de chlorure de méthylène), mais on peut utiliser un volume CD.MJ - 10 - d'environ 1 ml d'eau comme solvant pour le thiol si celui-ci a une solubilité suffisante dans l'eau. On surveille l'avancement de la réaction par chromatographie en couche mince (gel de silice, 10% de MeOH dans le . Au terme de la réaction, on dilue le mé lange de réaction à l'eau (15 ml) et on le concentre à environ 10 ml à 1'évaporateur rotatif à 30e. On chromatographie la solution résultante sur une colonne C-18 à inversion de phase qu'on élue avec un gradient discontinu (100% de H20 jusqu'à 80% de MeOH dans H20). On élue le produit après avoir élue la thione qui est le sous-produit aux concentrations croissantes en mé-thanol. Le produit constitue une fraction majeure bleue qu'on recueille et qu'on concentre pour obtenir un solide amorphe. On répète la chromatographie ci-dessus si une purification plus poussée est nécessaire.

Dans les exemples 26 à 30, on applique le procédé B à différents thiols contenant des radicaux formant un sel.

CD.MJ - 11 - ί EXEMPLE 1 7-[2-( 4-Chlorophényldithio ) éthylamino]-9a-méthoxyini-tosane (39).

Procédé A au moyen de 4-chlorothiophénol RMN de ·*Έ (pyridine d,.):

Fréquence ppm Intégrale 3143,874 8,7297 0,718 2739,107 7,6058 0,111 2729,688 7,5796 1,052 2721,412 7,5567 0,593 2718,682 7,5491 0,097 2669,282 7,4119 0,585 2667,385 7,4066 0,108 2662,528 7,3932 0,118 2660,613 7,3878 0,367 2650,480 7,3597 0,064 2608,945 7,2444 0,184 2602,620 7,2268 0,282 2596,156 7,2089 0,984 1954,657 5,4276 0,189 1.950,505 5,4161 0,144 1944,312 5,3989 0,170 1940,091 5,3871 0,164 1847,791 5,1308 0,203 1837,219 5,1015 0,271 1826,720 5,0723 0,180 1774,500 4,9273 2,884 1637,494 4,5469 0,337 1624,753 4,5115 0,334 1452,696 4,0338 0,168 1448,520 4,0222 0,172 1441,467 4,0026 0,171 1437,340 3,9911 0,157 1404,395 3,8996 0,221 CD.MJ - 12 -

Fréquence ppm . Intégrale

J

1397,740 3,8812 0,455 1391,049 3,8626 0,454 1384,386 3,8441 0,296 1302,465 3,6166 0,351 1290,130 3,5824 0,268 1178,026 3,2711 0,077 1164,985 3,2349 1,850 1134,073 3,1490 0,626 1095,041 3,0406 0,390 1088,318 3,0220 0,608 1081,611 3,0034 0,307 992,057 2,7547 0,684 772,470 2,1450 0,197 766,114 2,1273 0,340 734,164 2,0386 2,886 0,000 0,0000 2,163 IR (KBr,\7 , cm"1): 3440, 3280, 2950, 1720, 1635, max ' 1560, 1510, 1474, 1450, 1325, 1060 UV (ΜβΟΗ,λ , nm): 368, 238(ép), 220. max c ' CD.MJ - 13 - EXEMPLE 2 7—[2—(4-Bromophényldithio)éthylamino]-9a-méthoxymi-tosane (47).

Procédé A au moyen de 4-bromothiophénol RMN de (pyridine d^):

Fréquence ppm Intensité 3086.651 8,5709 89,671 2692,567 7,4766 1,360 2670,818 7,4162 68,621 2659,543 7,3849 6,161 2657,684 7,3797 16,591 2648,749 7,3549 17,557 2641,944 7,3360 4,239 2639,909 7,3304 8,364 2638,621 7,3268 9,969 2626,614 7,2935 2,401 2624,367 7,2872 7,673 2617,778 7,2689 2,270 2615,699 7,2632 4,312 2587,041 7,1836 1,322 2582,594 7,1712 1,049 2578,892 7,1610 1,083 2551,216 7,0841 3,986 2538,742 7,0495 81,002 1898,031 5,2704 2,688 1893,978 5,2591 2,499 1887,686 5,2417 3,413 1883,492 5,2300 2,797 1778,104 4,9374 1,283 1727,439 4,7967 13,889 1581.651 4,3919 4,812 1575,060 4,3736 1,534 1568,837 4,3563 4,992 1395,824 3,8759 2,829 CD.MJ - 14 -

Fréquence ppm Intensité 1391,542 3,8640 2,931 1384,700 3,8450 3,059 1380,440 3,8332 2,521 1345,894 3,7372 2,265 1339,257 3,7188 6,127 : 1332,587 3,7003 6,513 1325,939 3,6818 2,754 1247,979 3,4653 1,699 1235,355 3,4303 1,642 1109,433 3,0806 12,799 1107,467 3,0752 43,984 1097,943 3,0487 1,301 1090,735 3,0287 1,284 1084,521 3,0115 2,465 1078,013 2,9934 2,825 1035,937 2,8765 4,635 1029,085 2,8575 8,015 1022,373 2,8389 4,583 934,207 2,5941 2,907 920,895 2,5571 2,572 715,422 1,9866 1,426 676,497 1,8785 29,005 CD.MJ - 15 - EXEMPLE 3 7-[2-(4-Fluorophényldithio)éthylamino]-9a-méthoxymi-tosane (46).

Procédé h au moyen de 4-fluorothiophénol RMN de ·*Ή (pyridine d,.):

Fréquence ppm Intensité 3094,793 8,5935 2,949 3086,092 8,5693 71,400 2692,617 7,4767 3,235 2687,390 7,4622 3,980 2684,098 7,4531 4,265 2678,931 7,4387 5,898 2670,028 7,4140 53,786 2547,257 7,0731 3,842 2538,009 7,0474 68,631 2523,997 7,0085 7,543 2515,342 6,9845 3,961 1897,552 5,2690 1,499 1893,349 5,2574 1,623 1887,153 5,2401 1,938 1883,067 5,2288 1,801 1779,560 4,9414 1,318 1722,527 4,7830 12,566 1578,645 4,3835 2,931 1565,979 4,3483 3,234 1394.123 3,8711 1,739 1389,902 3,8594 2,078 1382,885 3,8399 1,855 1378,856 3,8287 1,706 1351,510 3,7528 1,469 1344,836 3,7343 4,057 1338,216 3,7159 4,463 1331,635 3,6976 2,077 1244.124 3,4546 1,293 CD.MJ - 16 -

Fréquence ppm Intensité 1231,741 3,4202 1,222 1106,270 3,0718 21,973 1083,640 3,0090 1,398 1077,831 2,9929 1,653 - 1039,104 2,8853 3,199 1032,385 2,8667 5,933 1025,696 2,8481 3,204 932.666 2,5898 1,743 711.666 1,9761 1,244 693,178 1,9248 1,762 679,305 1,8863 16,668 IR (KBt,Λ? , cm"1): 3430, 3290, 2920, 1720, 1640, 1560, 1510, 1450, 1330, 1220, 1060 UV (MeOH,λ , nm): 370, 222. max / CD.MJ - 17 - * EXEMPLE 4 7-[2-(2-Chlorophényldithio)éthylamino]-9a-méthoxymi-tosane (55).

Procédé A au moyen de 2-chlorothiophénol RMN de (pyridine d^.):

Fréquence ppm Intensité 3086,658 8,5709 354,920 2789,230 7,7450 3,788 2781,178 7,7226 3,903 2670,412 7,4151 203,198 2637,641 7,3241 1,251 2619,047 7,2724 2,538 2608,912 7,2443 4,008 2601,011 7,2224 4,991 2589,766 7,1911 4,802 2582,103 7,1699 2,684 2538,357 7,0484 328,954 2523,173 7,0062 5,084 2515,145 6,9839 2,755 1896,130 5,2651 1,917 1891,886 5,2533 2,057 1885,611 5,2359 2,262 1881,627 5,2248 2,601 1778,080 4,9373 1,120 1730,238 4,8044 7,522 1574,972 4,3733 3,765 1562,242 4,3380 4,063 1392,854 3,8676 2,196 1388,576 3,8557 2,054 1381,591 3,8363 2,036 1377,677 3,8255 1,722 1349,813 3,7481 1,665 1342,946 3,7290 4,142 1336,349 3,7107 4,217 CD.MJ - 18 -

Fréquence ppm Intensité 1329,647 3,6921 1,963 1245,714 3,4590 1,625 1234,390 3,4276 1,448 1104,953 3,0682 28,534 1074,486 2,9836 2,319 1031,569 2,8644 3,910 1024,929 2,8460 7,145 1018,285 2,8275 3,493 932,398 2,5890 2,552 814,080 2,2605 1,350 723,808 2,0098 1,102 677,286 1,8807 23,661 CD.MJ - 19 -

- . V

\ EXEMPLE 5 7—[2—(2-Bromophényldithio)éthylamino]-9a-méthoxymito-sane (65).

Procédé A au moyen de 2-bromothiophénol RMN de (pyridine d_5):

Fréquence ppm Intensité 3088,884 8,5771 89,791 2790,861 7,7495 1,858 2783,064 7,7279 1,813 2673,036 7,4223 53,965 2664,964 7,3999 2,421 2618,223 7,2701 1,113 2610,639 7,2491 1,762 2602,928 7,2277 1,102 2541,000 7,0557 85,566 2503,916 6,9527 1,066 2496,358 6,9318 1,634 1897,870 5,2699 1,013 1893,745 5,2585 1,002 1887,532 5,2412 1,121 1883,415 5,2298 1,057 1786,096 4,9595 0,967 1722,377 4,7826 6,918 1576,483 4,3775 1,624 1563,921 4,3426 1,608 1394,999 3,8736 1,179 1390,756 3,8618 1,250 1383,913 3,8428 1,122 1379,766 3,8313 0,993 1344,182 3,7325 2,005 1337,507 3,7139 2,071 1330,434 3,6943 0,886 1246,383 3,4609 1,448 1233,693 3,4257 0,868 CD.MJ - 20 - 9

Fréquence PPm Intensité 1107,612 3,0756 13,542 1079,502 2,9975 1,012 1033,690 2,8703 1,964 1026,784 2,8511 3,463 1020,295 2,8331 1,614 934,405 2,5946 1,081 712,878 1,9795 0,946 680,366 1,8892 8,887 CD.MJ - 21 - Λ EXEMPLE 6 7—[2-(2,6-Dichlorophényldithio)éthylamino]-9a-méthoxy-mitosane (52).

Procédé A au moyen de 2,6-dichlorothiophénol RMN de (pyridine d^):

Fréquence ppm Intensité 3096,025 8,5969 8,989 3086,614 8,5707 262,213 2757,647 7,6573 1,502 2749,367 7,6343 2,218 2681.319 7,4453 6,546 2670,136 7,4143 186,273 2628,286 7,2981 6,863 2620,169 7,2755 9,717 2609,009 7,2446 5,966 2600,963 7,2222 7,438 2588,248 7,1869 2,117 2575,576 7,1517 2,086 2547,255 7,0731 10,360 2538,154 7,0478 246,987 2480,023 6,8864 2,321 2456,668 6,8215 1,852 1887,908 5,2422 2,396 1883,629 5,2304 2,872 1877,625 5,2137 2,760 1873,527 5,2023 2,333 1769.319 4,9130 1,869 1731,124 4,8069 27,138 1574,128 4,3710 3,646 1568,549 4,3555 2,207 5 1561,432 4,3357 3,744 1393,054 3,8682 1,600 1378,772 3,8285 5,597 1371,943 3,8095 5,806 CD.MJ - 22 -

Fréquence ppm Intensité 1247,970 3,4653 2,467 1234,722 3,4285 2,453 1106,516 3,0725 5,404 1102,314 3,0608 31,217 1084,696 3,0119 2,885 1078,844 2,9957 5,611 1073,435 2,9807 7,611 1059,705 2,9425 1,695 1029,741 2,8593 1,906 1022,765 2,8400 2,499 931,917 2,5877 3,399 920,768 2,5567 3,018 715,360 1,9864 7,831 694,846 1,9294 20,393 680,187 1,8887 2,738 CD.MJ - 23 -

** J

EXEMPLE 7 7—[2—(2,4-Dichlorophényldithio)éthylamino]-9a-métho-xymitosane (50).

Procédé A au moyen de 2,4-dichlorothiophénol RMN de (pyridine d^):

Fréquence ppm Intensité 3104,914 8,6216 1,922 3095,765 8,5962 4,052 3086,609 8,5707 182,092 2757,604 7,6572 5,758 2748,941 7,6331 6,143 2680,773 7,4438 2,431 2670,316 7,4148 91,168 2649,396 7,3567 2,942 2647,244 7,3507 3,044 2642.923 7,3387 4,735 2640,803 7,3328 5,330 2618,698 7,2715 1,614 2614.924 7,2610 3,814 2612,799 7,2551 3,410 2606,232 7,2369 2,780 2604,107 7,2310 2,635 2581,846 7,1691 2,391 2579,685 7,1631 2,306 2573.061 7,1447 2,746 2571.061 7,1392 2,537 2565,809 7,1246 2,759 2557,328 7,1011 2,389 2549,032 7,0780 3,230 2538,315 7,0483 160,796 , 1897,970 5,2702 2,212 1893,650 5,2582 2,722 1887,692 5,2416 2,893 1883,310 5,2295 3,084 CD.MJ - 24 - *·

Fréquence ppm Intensité 1732,330 4,8102 7,576 1578,543 4,3832 3,968 1565,749 4,3477 4,456 1395,962 3,8762 2,544 1391,700 3,8644 2,705 1384,733 3,8451 2,783 1380,505 3,8333 2,495 1353,560 3,7585 1,798 1346,688 3,7394 4,196 1339,996 3,7208 4,343 1333,396 3,7025 2,176 1247,381 3,4637 2,113 1234,770 3,4286 1,996 1106,762 3,0732 30,694 1103,861 3,0651 9,733 1097,728 3,0481 1,741 1072,702 2,9786 2,531 1037,593 2,8811 3,372 1030,795 2,8623 6,451 1023,941 2,8432 4,061 932,000 2,5879 2,626 715,409 1,9865 5,066 680,055 1,8883 20,943 CD.MJ - 25 - EXEMPLE 8 7—[2—(3-Chlorophényldithio)éthylamino]-9a-méthoxymi-tosane (58).

Procédé A au moyen de 3-chlorothiophénol RMN de 1H (pyridine d^.):

Fréquence ppm Intensité 3085,348 8,5672 71,364 2713,519 7,5348 4,491 2669,389 7,4122 42,733 2641,517 7,3348 2,420 2635,412 7,3179 2,638 2617,780 7,2689 1,198 2571,300 7,1399 2,474 2563,321 7,1177 5,302 2557,187 7,1007 8,024 2537,316 7,0455 69,130 1894,009 5,2592 1,711 1889,794 5,2475 1,805 1883,499 5,2300 1,907 1879,433 5,2187 1,777 1778,965 4,9397 1,352 1724,502 4,7885 3,265 1575,192 4,3739 2,862 1562,650 4,3391 2,779 1392,023 3,8653 1,811 1387,906 3,8539 1,948 1381,000 3,8347 1,955 1376,859 3,8232 1,666 1344,147 3,7324 1,781 1337,633 3,7143 3,485 1331,146 3,6963 3,485 1324,709 3,6784 1,715 1243,697 3,4534 1,365 1231,901 3,4207 1,357 CD.MJ - 26 - »

Fréquence ppm Intensité 1104,883 3,0680 17,210 1073,619 2,9812 1,880 1033,597 2,8700 3,316 1026,901 2,8514 5,149 1020,257 2,8330 2,821 932,403 2,5890 2,072 710,311 1,9724 1,386 692,134 1,9219 1,843 674,921 1,8741 14,080 CD.MJ - 27 - ► EXEMPLE 9 7—[2-(2,5-Dichlorophényldithio)éthylamino]-9a-métho-xymitosane (57).

Procédé h au moyen de 2,5-dichlorothiophénol RMN de (pyridine d^):

Fréquence ppm Intensité " 3085,997 8,5690 93,151 2789,295 7,7452 2,522 2788,014 7,7416 2,461 2781,668 7,7240 2,672 2670,153 7,4143 52,389 2662,006 7,3917 1,022.

2637,937 7,3249 0,817 2619,105 7,2726 1,227 2608,923 7,2443 2,896 2607,821 7,2413 2,914 2600,569 7,2211 3,137 2597.281 7,2120 1,996 2589,809 7,1912 3,315 2581,491 7,1681 2,266 2577,499 7,1571 1,312 2573,116 7,1449 1,565 2538,173 7,0479 82,526; 2530,928 7,0278 2,429 2523,065 7,0059 2,336 2521,838 7,0025 2,312 2515,673 6,9854 1,385 2514,297 6,9816 1,249 1894.281 5,2599 1,731 1889,986 5,2480 1,935 1883,930 5,2312 1,955 1879,631 5,2193 1,823 1778,344 4,9380 1,034 1721,287 4,7796 2,783 CD,MJ - 28 -

Fréquence ppm Intensité 1573,832 4,3701 3,207 1561,153 4,3349 3,094 1391,698 3,8644 1,793 1387,597 3,8530 1,978 1380,523 3,8334 1,809 1376,417 3,8220 1,527 1349,161 3,7463 1,445 1342,688 3,7283 3,030 1335,992 3,7097 3,109 1329,527 3,6918 1,480 1245.053 3,4572 1,119 1233.053 3,4239 1,055 1109,056 3,0796 4,227 1104,734 3,0676 21,581 1083,720 3,0092 1,329 1077,008 2,9906 1,526 1031,596 2,8645 3,039 1024,781 2,.8456 4,820 1017,982 2,8267 2,464 933,976 2,5934 1,604 837,857 2,3265 1,306 835,753 2,3207 1,763 833,609 2,3147 2,246 831,269 2,3082 1,735 709,321 1,9696 1,093 692,847 1,9239 2,684 677,031 1,8799 14,762 IR(KBr,Ό cm“1), 3450, 3290, 2930, 1720, 1640, 1560, 1515, 1475, 1455, 1330, 1065 UV(MeOH,λ nm): 367, 218.

- ' max ' CD.MJ - 29 - f EXEMPLE 10 7—[2 —(3,4-Dichlorophényldithio)éthylamino]-9a-méthoxy-mitosane (61).

Procédé A au moyen de 3,4-dichlorothiophénol RMN de (pyridine d^):

Fréquence ppm Intensité 3084,858 8,5659 22,651 2737,563 7,6015 6,955 2669,762 7,4133 14,063 2640,258 7,3313 2,508 2631.654 7,3074 11,844 2621,027 7,2779. 1,371 2552,501 7,0877 3,109 2546,297 7,0704 5,072 2537.654 7,0464 22,116 1894,292 5,2600 2,536 1890,094 5,2483 2,506 1883,970 5,2313 2,855 1879,783 5,2197 2,430 1772,587 4,9220 1,414 1576,225 4,3768 4,099 1563,539 4,3416 4,212 1393,191 3,8685 2,774 1389,009 3,8569 2,818 1381,991 3,8374 2,714 1377,894 3,8261 2,274 1349,938 3,7484 2,676 1343,449 3,7304 5,650 1336,929 3,7123 5,651 1330,508 3,6945 2,513 1246,457 3,4611 2,136 1234,069 · 3,4267 1,933 1106,375 3,0721 27,896 1073,644 2,9812 3,091 CD.MJ . - 30 -

Fréquence ppm Intensité 1044,916 2,9015 4,799 1038,298 2,8831 7,779 1031,673 2,8647 3,943 933,135 2,5911 3,175 919,103 2,5521 1,877 712,794 1,9792 1,524 708,146 1,9663 1,502 676,000 1,8771 23,605 »» CD.MJ - 31 - EXEMPLE 11 7—[2—(3-Trifluorométhylphényldithio)éthylamino 3-9a-méthoxymitosane (51).

Procédé A au moyen de 3-trifluorométhylthiophénol RMN de (pyridine d5):

Fréquence ppm Intensité : 3096,041 8,5969 3,979 3086,601 8,5707 191,394 2816,428 7,8205 4,046 2766,458 7,6817 2,614 2759,037 7,6611 2,944 2680,739 7,4437 2,354 2670.277 7,4147 94,728 2653,288 7,3675 4,565 2646,995 7,3500 3,364 2639,249 7,3285 3,513 2549,619 7,0796 4,014 2538.277 7,0481 168,333 1890,555 5,2496 2,054 1884,287 5,2322 2,269 1880,154 5,2207 2,244 1730,088 4,8040 36,462 1573,873 4,3702 3,649 1561,173 4,3350 3,993 1391,847 3,8648 2,133 1387,644 3,8531 2,307 1380,627 3,8336 2,205 1342,397 3,7275 3,887 1335,818 3,7092 4,271 1109,074 3,0796 2,622 1104,563 3,0671 31,755 1046,186 2,9050 3,531 1039,326 2,8859 6,432 1032,615 2,8673 3,667 932,644 2,5897 2,040 671,477 1,8645 21,716 CD.MJ - 32 - EXEMPLE 12 7-[2-(3-Méthoxyphényldithio)éthylamino]-9a-méthoxymito-sane (54) .

Procédé A au moyen de 3-méthoxythiophénol RMN de 1H (pyridine d5):

Fréquence ppm Intensité 3086,415 8,5702 562,724 2670,763 7,4160 276,099 2590,539 7,1934 24,212 2538,595 7,1379 34,760 2536,537 7,1322 24,674 2534,829 7,1774 15,356 2576,794 7,1551 33,209 2563,954 7,1333 30,001 2561,309 7,1131 34,129 2560,105 7,1088 23,550 2553,236 7,0897 20,367 2533,633 7,0491 496,430 2526,213 7,0147 3,194 2425,701 6,7356 15,379 2422,569 6,7267 14,307 2417,424 6,7126 12,749 2415.676 6,7077 13,045 1892,375 5,2560 14,143 1888.677 5,2444 14,223 1882,529 5,2273 17,235 1873,267 5,2155 15,537 1772,130 4,9208 5,709 1719,455 4,7745 11,035 1576,419 4,3773 26,798 1563,627 4,3418 28,124 1391,474 3,8633 13,769 1337.333 3,8523 14,672 1380.333 3,8328 15,288 CD.MJ - 33 -

Fréquence ppm Intensité 1376,094 3,8211 12,470 1352,786 3,7563 9,557 1345,640 3,7365 22,501 1338,800 3,7175 23,308 1332,158 3,6991 9,726 1281,863 3,5594 236,211 1246,777 3,4620 9,717 1234,477 3,4278 8,759 1106,624 3,0728 235,091 1074.832 2,9845 13,422 1070.833 2,9736 13,378 1040,474 2,8891 26,338 1033,789 2,8706 50,460 1026,992 2,8517 22,622 932,644 2,5897 14,174 920,731 2,5566 8,501 693,444 1,9255 8,385 677,749 1,8819 156,816 664,377 1,8448 18,786 461,026 1,2802 32,173 IR ( KBr "N? cm-1): 3450, 3300, 2930, 1720, 1638, 1560, 1515, 1478, 1450, 1330, 1065.

UV(MeOH,λ , nm): 368, 216.

CD.MJ - 34 - EXEMPLE 13 7-[2-(2-Méthoxyphényldithio)éthylamino]-9a~méthoxymi-tosane (56).

Procédé A au moyen de 2-méthoxythiophénol RMN de 1H (pyridine dg):

Fréquence ppm Intensité 3086,515 8,5705 103,547 2778,944 7,7164 4,163 2771,012 7,6944 4,081 2670,705 7,4159 51,850 2568,761 7,1328 2,967 2561,119 7,1116 4,469 2553.130 7,0894 4,282 2538,673 7,0493 98,737 2501,730 6,9467 3,067 2494,323 6,9261 4,503 2486,601 6,9047 1,993 2434,187 6,7591 4,865 2426,072 6,7366 4,291 1893,531 5,2551 2,952 1888,248 5,2432 2,979 1882,191 5,2264 3,350 1877,909 5,2145 3,233 1769,650 4,9139 2,076 1577,497 4,3803 4,401 1564,771 4,3450 4,774 1390,507 3,8611 2,872 1386,070 3,8488 3,249 1379,349 3,8301 3,096 1375.131 3,8184 2,805 1370,459 3,8054 1,769 1363,138 3,7851 3,147 1356,287 3,7661 5,382 1349,565 3,7474 5,172 CD.MJ - 35 -

Fréquence ppm Intensité 1342,957 3,7291 2,223 1289,212 3,5798 33,137 1247,557 3,4642 3,063 1235,150 3,4297 2,866 1104,941 3,0681 37,499 1074,634 2,9840 4,035 1070,446 2,9724 4,152 1034,998 2,8739 4,481 1028,277 2,8553 7,873 1021,667 2,8369 4,503 933,058 2,5909 3,839 715,577 1,9870 6,097 682,593 1,8954 24,161 IR(KBr,V , cm“1): 3450, 3300, 2930, 1720, 1635, max 1560, 1515, 1450, 1330, 1065..

UV ( MeOH , λ , ntn) : 209, 214, 367.

\ \ î ·* ( j 5

S

CD.MJ - 36 -

J

r EXEMPLE 14 7-[2-(2-Aminophényldithio)éthylamino]~9a-méthoxymi-tosane (62).

Procédé A au moyen de 2-aminothiophénol RMN de (pyridine d,.):

Fréquence ppm Intensité 3086,382 8,5701 86,732 2671,205 7,4173 62,983 2578,881 7,1609 3,300 2572,379 7,1428 5,663 2566,135 7,1255 3,459 2538,819 7,0497 80,609 1981,127 5,5011 3,555 1891,642 5,2526 3,601 1887,582 5,2413 3,804 1881,369 5,2241 4,295 1877,286 5,2128 4,002 1787,037 4,9622 2,215 1776,461 4,9328 3,216 1765,421 4,9021 2,113 1726,603 4,7943 5,706 1580,362 4,3883 6,641 1567,711 4,3531 7,123 1396,170 3,8768 4,761 1391,953 3,8651 5,348 1385,027 3,8459 5,751 1380,690 3,8338 5,437 1377,505 3,8250 5,033 1370,775 3,8063 8,789 1364,034 3,7876 8,329 1357,381 3,7691 3,488 1244,058 3,,4544 55,742 1230,981 3,4181 3,383 1104,203 3,0661 59,468 CD.MJ - 37 -

Fréquence ppm Intensité 1095,831 3,0428 2,087 1074,561 2,9838 3,647 1030,274 2,8608 7,363 1023,508 2,8420 11,992 1016,755 2,8233 6,322 931,694 2,5871 4,183 CD.MJ - 38 - EXEMPLE 15 7-[2-(4-Aminophényldithio)éthylamino3-9a-méthoxymito-sane (43) .

Procédé A au moyen de 4-aminothiophénoi RMN de (pyridine d_)#

Fréquence ppm Intensité 3097,058 8,5997 2,074 3086,103 8,5693 63,446 2682,029 7,4473 1,928 2670,785 7,4161 42,263 2654,773 7,3716 4,957 2646,488 7,3486 4,979 2549,849 7,0803 2,125 2538,595 7,0490 61,793 2510,432 6,9708 1,330 2423,093 6,7283 4,293 2414,889 6,7055 4,133 2093,654 5,8135 4,159 1902,189 5,2819 1,410 1897,989 5,2702 1,533 1891,815 5,2531 1,801 1887,650 5,2415 1,791 1788,714 4,9668 1,228 1722,452 4,7828 1,920 1711,799 4,7532 51,957 1581,821 4,3923 2,586 1569,146 4,3571 2,853 1390,464 3,8609 1,603 ; „ 1386,294 3,8494 1,812 1379,299 3,8299 1,838 1375,107 3,8183 1,764 1371,339 3,8078 1,179 1364,417 3,7886 2,620 1358,048 3,7709 2,919 CD.MJ - 39 -

Fréquence ppm Intensité r 1351,641 3,7531 1,432 1241,435 3,4471 1,181 1228,989 3,4126 1,076 1105,040 3,0684 1,718 1100,481 3,0557 19,033 1091,834 3,0317 1,020 1086,003 3,0155 1,050 1078,584 2,9949 1,268 1056,956 2,9349 1,282 1050,624 2,9173 2,037 1046,337 2,9054 1,754 1039,661 2,8869 2,359 1032,701 2,8675 1,549 930,333 2,5833 1,355 723,295 2,0084 1,102 698,719 1,9402 14,859 689,544 1,9147 2,050 558,101 1,5497 1,018 461,045 1,2802 1,183 -56,758 -0,1576 35,127 IR(KBr,·Ό cm“1): 3440, 3360, 3290, 2940 , 1720, max 1635, 1600, 1510, 1300, 1330.

UV(MeOH/X nm): 218, 369.

CD.MJ - 40 - EXEMPLE 16 7-[ 2- (3-Aminophényldithio ) éthylamino]-9a-méthoxymi-tosane (53).

Procédé A au moyen de 3-aminothiophénol RMN de (pyridine d_5):

Fréquence ppm Intensité 3086,871 8,5715 374,990 2691,699 7,4742 2,504 2682,064 7,4474 6,153 2670,593 7,4156 273,131 2588,581 7,1878 2,271 2571,392 7,1401 4,098 2569.555 7,1350 6,159 2559,811 7,1080 2,805 2549.477 7,0793 7,506 2538.555 7,0489 343,206 2527,557 7,0184 10,512 2463,709 6,8411 3,109 2456,158 6,8201 4,694 2408,230 6,6870 2,705 2400,366 6,6652 2,454 2398,758 6,6607 2,471 2044,665 5,6775 3,737 1895,598 5,2636 1,760 1891,482 5,2522 1,874 1885,412 5,2353 2,269 1881,100 5,2233 2,074 1730,133 4,8041 64,790 1579,573 4,3861 3,851 1566,945 4,3510 4,131 1392,672 3,8671 2,423 1388.477 3,8555 2,439 1381,578 3,8363 2,411 1377,292 3,8244 2,138 CD.MJ - 41 -

Fréquence ppm Intensité 1347,946 3,7429 1,646 1340,937 3,7234 3,908 1334,439 3,7054 4,130 1327,335 3,6857 1,781 1103,126 3,0631 32,573 1072,236 2,9773 1,692 1016,905 2,8237 4,041 1010,123 2,8049 7,329 1003,221 2,7857 3,777 929,798 2,5818 1,966 714,778 1,9848 1,619 685,856 1,9044 16,898 CD.MJ - 42 - > EXEMPLE 17 7_[2-(4-Hydroxyphényldithio)éthylamino 3-9a-méthoxymi-tosane (42).

Procédé A au moyen de 4-hydroxythiophénol RMN de (pyridine d5):

Fréquence ppm Intégrale Intensité 3136,440 8,7090 6,424 68,701 2747,803 7,6299 1,242 15,154 2739.247 7,6061 1,336 17,730 2731,869 7,5856 0,348 3,823 2721,298 7,5553 5,725 46,476 2598,368 7,2149 0,2,69 2,515 2589,146 7,1893 7,546 69,914 2573,746 7,1466 0,152 5,763 2570,616 7,1379 1,138 17,960 2562,036 7,1140 1,301 16,493 1949,364 5,4128 0,230 4,049 1945,208 5,4013 0,291 4,599 1938,860 5,3837 0,304 5,403 1934,844 5,3725 0,367 5,444 1821,705 5,0584 1,429 3,916 1810,519 5,0273 0,516 3,981 1776,864 4,9338 10,877 17,811 1637,246 4,5462 0,514 7,855 1624,515 4,5108 0,679 8,597 1442,851 4,0064 0,315 4,339 1438,819 3,9952 0,305 5,098 1431,777 3,9756 0,289 5,109 1427,713 3,9644 0,266 5,219 1423,796 3,9535 0,310 4,558 1417,071 3,9348 0,781 10,371 1410,591 3,9168 0,886 10,894 1404,165 3,8990 0,429 4,641 1294.248 3,5938 2,282 32,775 CD.MJ - 43 -

Fréquence ppm Intégrale Intensité 1285,005 3,5681 0,744 5,315 1154,198 3,2049 3,627 58,965 1129,182 3,1354 0,453 5,115 1125,913 3,1263 0,766 5,942 1103,171 3,0632 0,560 6,411 1096,485 3,0446 0,924 11,653 1089,858 3,0262 0,625 6,432 982,320 2,7276 1,199 5,800 765,778 2,1263 0,369 3,738 748,336 2,0779 3,529 45,305 CD.MJ - 44 - EXEMPLE 18 7—[2—(1-Phényléthyldithio)éthylamino]-9a-méthoxymito-sane (48).

Procédé A au moyen de 1-phényléthanethiol RMN de (partiel, pyridine d^.):

Fréquence ppm Intégrale Intensité 1952,473 5,4215 0,091 5,104 1948,316 5,4100 0,090 5,513 1942,104 5,3927 0,112 6,418 1938,031 5,3814 0,090 6,033 1848,588 5,1331 0,076 2,441 1837,836 5,1032 0,148 4,239 1827,564 5,0747 0,057 1,881 1775,213 4,9293 0,639 20,616 1639,982 4,5538 0,198 12,917 1627,323 4,5187 0,205 14,196 1521,186 4,2239 0,011 . 1,913 1519,505 4,2193 0,025 1,950 1514,020 4,2040 0,075 6,785 1512,644 4,2002 0,072 6,606 1507,161 4,1850 0,089 7,200 1505,450 4,1803 0,056 6,945 1500,096 4,1654 0,019 1,856 1498,683 4,1615 0,015 1,741 1450,041 4,0264 0,102 7,268 1445,788 4,0146 0,109 7,975 1439,875 3,9954 0,116 7,796 1434,671 3,9837 0,078 6,415 1377,618 3,8253 0,123 5,278 1370,918 3,8067 0,352 14,614 1364,196 3,7880 0,325 14,774 1357,461 3,7693 0,096 5,120 1302,525 3,6168 0,185 4,369 1290,379 3,5831 0,141 3,787 CD.MJ - 45 -

Fréquence ppm Intégrale Intensité 1177,451 3,2695 0,023 2,008 1169,846 2,2484 0,046 1,616 1158,939 3,2181 1,461 127,782 1139,148 3,1631 0,080 2,974 1135,997 3,1544 0,072 3,988 1132,619 3,1450 0,089 3,991 1128,305 3,1330 0,083 3,545 995,594 2,7645 0,081 3,409 990,478 2,7503 0,319 4,937 965,625 2,6813 0,247 9,342 958,849 2,6625 0,447 17,679 952,251 2,6442 0,191 8,417 771,751 2,1430 0,117 3,407 765,016 2,1243 0,241 6,467 755,207 2,0970 1,509 59,872 596,118 1,6553 0,398 31,993 594,078 1,6496 0,324 31,181 588,980 1,6354 0,301 33,173 586,888 1,6296 0,366 31,940 IR(KBr Ό . cm-1): 3430, 3300, 2920, 1720, 1640, max iiii, 1560, 1510, 1450, 1330, 1220, 1060.

UV(MeOH λ , nm): 369, 220 . max CD.MJ - 46 - EXEMPLE 19 7—[2 —(4-Pyridylméthyldithio)éthylamino]-9a-méthoxymi-tosane.(64).

Procédé A au moyen de 4-pyridylméthanethiol RMN de 1H (pyridine d_5):

Fréquence ppm Intensité 3174,124 8,8137 1,559 3086,504 8,5704 275,681 2997,042 8,3220 1,755 2751,614 7,6405 1,621 2670,799 7,4161 152,517 2619,866 7,2747 2,215 2594,341 7,2038 13,449 2588,514 7,1877 13,887 2549,316 7,0788 10,685 2538,725 7,0494 237,966 2491,394 6,9180 1,671 2476,552 6,8768 1,626 2455,604 6,8186 1,879 1997,041 5,2676 3,896 1892,600 5,2553 3,933 1886,432 5,2331 4,161 1882,279 5,2266 3,982 1778,252 4,9378 2,947 1720,692 4,7779 50,899 1650,169 4,5821 1,779 1582,212 4,3934 6,685 1569,373 4,3578 7,394 1508,983 4,1901 1,569 1461,935 4,0594 1,608 1414,766 3,9285 1,617 1394,661 3,8726 4,329 1390,442 3,8609 4,962 1383,393 3,8413 4,919 CD.MJ - 47 -

Fréquence ppm Intensité 1379,350 3,3301 4,376 1364,298 3,7383 31,000 1340,407 3,7220 3,834 1333,778 3,7036 8,347 1327,039 3,6849 8,213 1320,566 3,6669 4,287 1292.880 3,5900 1,763 1246,523 3,4613 3,172 1233.880 3,4262 2,958 1179,559 3,2753 2,321 1103,699 3,0647 60,486 1077,339 2,9915 3,363 963,663 2,6897 6,328 961,933 2,6710 11,830 955,266 2,6525 6,534 934,417 2,5946 3,978 836,539 2,3229 4,536 834,326 2,3167 5,550 832,030 2,3105 4,390 699,151 1,9414 29,860 487,633 1,3540 1,511 332,357 0,9229 1,611 IR(KBr,V , cm-1): 3440, 3290, 1720, 1640, 1605, ' max' ,ι,ι, 1560, 1515, 1450, 1330, 1065.

CD.MJ - 48 - EXEMPLE 20 7-[2-(4-Méthyl-2-pyridylméthyldithio)éthylamino3-9a-méthoxymitosane (63).

Procédé A au moyen de 4-inéthyl-2-pyridyltnéthanethiol RMN de 1H (pyridine d,.):

Fréquence ppm Intensité 3086,419 8,5702 239,187 3011,849 8,3631 21,449 3007,220 8,3503 22,256 2671,331 7,4176 174,780 2602,023 ' 7,2252 20,596 ! 2594,621 7,2046 23,915 2572,270 7,1425 11,140 2565,754 7,1245 20,405 2559,391 7,1068 11,861 2539,018 7,0502 214,105 2497,280 6,9343 23,524 2492,564 6,9212 22,510 2489,765 6,9135 20,583 2484,914 6,9000 18,960 1891,844 5,2532 14,661 1887,614 5,2414 15,562 1881,465 5,2244 17,029 1877,276 5,2127 16,821 1776,235 4,9322 6,874 1725,906 4,7924 10,766 1582,344 4,3938 30,818 1569,610 4,3584 31,970 1390,446 3,8609 17,501 1386,216 3,8492 18,460 1379,317 3,8300 17,756 1375,091 3,8183 15,861 1351,761 3,7535 14,772 1345,005 3,7347 37,838 CD.MJ - 49 -

Fréquence ppm Intensité 1338,331 3,7162 38,302 1331,673 3,6977 14,907 1245,659 3,4589 10,523 1238,513 3,4390 8,768 1235,373 3,4303 8,455 1102,135 3,0604 263,849 1090,832 3,0290 3,848 1074,317 2,9831 12,033 1030,168. 2,8605 1,861 979,513 2,7199 26,621 972,717 2,7010 45,298 966,020 2,6824 23,341 951,597 2,6423 2,822 932,901 2,5904 14,404 831,018 2,3075 2,380 814,241 2,2609 23,991 807,604 2,2425 11,000 790,332 2,1946 2,335 768,225 2,1332 202,142 750,042 2,0827 2,241 738,922 2,0518 2,803 693,260 1,9250 11,444 CD.MJ - 50 - EXEMPLE 21 7-[2-(4-Pyridyldithio)éthylamino 3-9a-méthoxymitosane (60) .

Procédé A au moyen de 4-pyridinethiol RMN de (pyridine d,.):

Fréquence ppm Intensité 3086,649 8,5708 57,323 3054.780 8,4824 1,620 2671,319 7,4176 30,934 2658.667 7,3824 2,323 2653,425 7,3679 2,151 2619,587 7,2739 0,640 2556,840 7,0997 2,460 2539,166 7,0506 49,665 1895,995 5,2647 0,779 1891,977 5,2535 0,954 1885,669 5,2360 1,121 1881,501 5,2245 0,963 1790,914 4,9729 0,698 1779.668 4,9417 0,867 1769,467 4,9134 0,660 1719,407 4,7744 30,763 1575,456 4,3746 1,488 1562.781 4,3394 1,567 1395,762 3,8757 1,280 1391,530 3,8639 1,478 1384,665 3,8449 1,490 1380,365 3,8329 1,149 1342,279 3,7272 1,455 1335,741 3,7090 1,505 1328,907 3,6900 0,652 1243,405 3,4526 1,216 1230,856 3,4178 0,692 1108,243 3,0773 16,529 CD.MJ - 51 -

Fréquence ppm Intensité 1104,345 3,0665 3,000 1080,133 2,9993 0,817 1043,465 2,8974 1,560 1036,679 2,8786 2,550 1030,071 2,8602 1,288 1004,731 2,7899 0,568 934,708 2,5954 0,885 718,942 1,9963 1,440 708,953 1,9686 0,887 676,425 1,8783 6,760 IR(KBr,Ό cm-1): 3440, 3290, 2920, 1720, 1635,

ΓΠ 3.X

1560, 1510, 1465, 1330, 1065 UV(MeOH, λ__„ nm): 219, 240,7, 368,4. max CD.MJ - 52 - EXEMPLE 22 7—[2—(3-Méthyl-2-imidazolylméthyldithio)éthylamino]-9a-méthoxymitosane (59).

Procédé A au moyen de 3-méthyl-2-imidazolylméthanethiol RMN de (pyridine d^):

Fréquence ppm Intensité 3086.225 8,5697 122,148 2670,664 7,4158 66,941 2577,506 7,1571 2,084 2570,864 7,1386 3,985 2564.225 7,1202 2,614 2538,717 7,0494 111,690 2475,041 6,8726 12,583 2474.081 6,8699 11,417 1991,623 5,5302 7,553 1894,038 5,2593 2,782 1889,805 5,2475 2,935 1883,545 5,2301 3,292 1879,381 5,2186 3,179 1773,734 4,9252 1,616 1728,614 4,7999 40,343 1581,458 4,3913 5,771 1568,670 4,4558 6,640 1475,622 4,0974 31,332- 1407,786 3,9091 2,303 1390,174 3,8602 3,404 1386.082 3,8488 3,896 1378,969 3,8290 3,613 1374,928 3,8178 3,102 1336,207 3,7103 2,949 1329,594 3,6919 7,711 1322,960 3,6735 7,860 1316,368 3,6552 2,843 1243,997 3,4543 1,989 CD.MJ - 53 -

Fréquence ppm Intensité 1229,660 3,4145 5,643 1220,716 3,3896 67,094 1101,470 3,0585 53,340 1073,712 2,9814 2,303 963,590 2,6756 5,806 956,921 2,6571 10,710 950,380 2,6390 5,439 931,156 2,5856 2,799 836,039 2,3215 1,994 833,802 2,3153 2,506 831,678 2,3094 1,746 732,551 2,0341 2,020 703,377 1,9531 28,078 IR(KBr,Ό cm-1): 3440, 3290, 2930, 1715, 1635, max 1560, 1505, 1456, 1330, 1065 UV(MeOH,λ nm): 221, 368, 570. max CD.MJ - 54 - » EXEMPLE 23 7-[2-(2-Amino-2-(éthoxycarbonyl)éthyldithio)éthylamino]- 9a-méthoxyniitosane (40).

Procédé A appliqué au cystéinate d'éthyle RMN de (pyridine d5, 6 ): l,16(t, 3H, J = 8 Hz), 2,00(m, 1H), 2,08(s, 3H), 2,72(m, 1H), 3,00(m, 4H), 3,20 (s , 3H ) , 3,56 (dl, 1H , J= 16Hz), 3,72 --4,12 (m , 3H), 4,20(q,2H, J = 8Hz), 4,52(d, 1H, J = 16Hz), 5,04(t, 1H, J = 12 Hz), 5,36(dd, 1H, J= 4, 12Hz).

IR(KBr, >3 cm"1): 3420, 3290, 2920, 1720, 1630, 1555, 1510, 1445, 1320, 1210, 1055.

υν(ΜβΟΗ,λ , nm): 220, 368. max CD.MJ - 55 - EXEMPLE 24 7—[2—(2—(Méthoxycarbonyl)éthyldithio)éthylamino]-9a-méthoxymitosane (32).

Procédé A au moyen de 2-mercaptopropionate de méthyle RMN de (pyridine d^):

Fréquence ppm Intensité : 3086,621 8,5708 52,985 2685,541 7,4571 0,964 2671,420 7,4178 22,011 2526,711 7,1271 1,704 2560,323 7,1094 3,709 2553,894 7,0915 2,468 2539,174 7,0506 48,244 1892,097 5,2539 2,437 1887,915 5,2423 2,408 1881,776 5,2252 3,020 1877,563 5,2135 2,742 1789,180 4,9681 1,329 1778,437 4,9383 2,280 1767,395 4,9076 1,251 1714,709 4,7613 7,032 1580,911 4,3898 5,108 1568,144 4,3543 5,436 1545,206 4,2906 7,521 1538,974 4,2733 15,936 1532,490 4,2553 9,098 1393,162 3,8685 3,150 1388,980 3,8568 3,181 1381,922 3,3372 3,460 1377,845 3,8259 2,862 , 1368,102 3,7989 2,724 1361,449 3,7804 6,926 1354,697 3,7616 7,225 1347,991 3,7430 2,958 CD.MJ - 56 -

Fréquence ppm Intensité 1244,836 3,4566 5,653 1232,775 3,4231 2,030 1104,313 3,0664 44,326 1073,331 2,9943 2,082 1038,407 2,8834 9,428 1031,986 2,8656 15,920 1025,699 2,8481 14,126 1018,715 2,8287 10,679 1011,898 2,8098 5,869 934,910 2,5960 2,371 713,368 1,9808 25,764 667,709 1,8541 65,234 IR(KBr,Ό cm-1): 3340, 3280, 2960, 1740, 1640, max 1560, 1520, 1455, 1335, 1230, 1070.

UV(MeOH,X , nm): 368, 220.

max CD.MJ - 57 - ’ * EXEMPLE 25 7—[2 — (2-Diméthylaminoéthyldithio)éthylamino]-9a-mé-thoxymitosane (33).

Procédé A au moyen de 2-diméthylaminoéthanethiol RMN de 1H (pyridine d 5, 6 ): l,98(s, 9H), 2,00(sl, 1H) , 2,42(m, 2H), 2,58(sl, 1H), 2,75(m, 4H), 2,99(sl, 1H), 3,06(s , 3H), 3,45(si, 1H), 3,85(m, 3H) , 4,39(dd, 1H, J = 4, 10 Hz), 4,70(m, 1H), 5,23(dd, 1H, J = 4, 10 Hz), 7,16(t, 1H).

CD.MJ - 58 - i EXEMPLE 26 7—[2 —(2-Carboxyphényldithio)éthylamino]-9a-méthoxy-mitosane (34).

Procédé B au moyen d'acide 2-mercaptobenzoïque RMN de (pyridine d:

Fréquence ppm Intensité 3105,777 8,6240 1,068 3095,623 8,5958 1,995 3086,411 8,5702 81,437 3071,395 8,5285 3,587 3070,374 8,5257 3,722 3063,973 8,5079 3,207 3062,956 8,5051 3,295 2971,028 8,2498 3,422 2962.990 8,2275 3,681 2689,885 7,4691 1,038 2680,454 7,4429 1,579 2670,359 7,4149 52,522 2659,752 7,3855 3,062 2651,257 7,3619 3,193 2644,169 7,3422 1,826 2569,382 7,1345 1,372 2562,851 7,1164 4,376 2555,595 7,0962 4,721 2547,992 7,0751 3,405 2538,284 7,0482 72,898 1895.991 5,2647 1,861 1891,918 5,2534 2,099 1885,537 5,2357 2,433 1881,409 5,2242 2,263 1741,321 4,8352 6,008 1574,703 4,3726 3,532 1561,952 4,3371 3,914 1394,094 3,8710 1,995 CD.MJ - 59 -

Fréquence ppm Intensité 1389.928 3,8595 2,221 1383,040 3,8404 2,121 1378,894 3,8288 1,946 1334.928 3,7068 2,601 1328,296 3,6883 2,745 1244,108 3,4546 40,035 1101,463 3,0585 29,478 1066,231 2,9607 1,652 1003,478 2,7864 2,733 996,779 2,7678 5,468 990,106 2,7493 2,776 926,202 2,5718 1,893 663,304 1,8418 20,960 CD.MJ - 60 - EXEMPLE 27 7—[2—(4-Nitro-3~carboxyphényldithio)éthylamino]-9a-méthoxymitosane (35).

Procédé B au moyen d'acide 5-mercapto-2-nitrobenzoïque RMN de (pyridine d^):

Fréquence ppm Intensité 3036,277 8,5698 570,775 2943.307 3,1367 8,327 2765,764 7,6798 5,766 2757,565 7,6571 7,210 2670,599 7,4156 284,388 2533.308 7,0482 508,304 1888,779 5,2447 4,822 1884,614 5,2331 5,007 1878,212 5,2153 5,829 1874,120 5,2040 5,266 1781,017 4,9454 6,815 1770,174 4,9153 10,891 1759,492 4,8357 7,774 1733,376 4,8131 10,973 1576,793 4,3784 7,352 1564,168 4,3433 7,767 1391,762 3,8646 6,383 1387,619 3,8531 5,894 1380,737 3,8340 6,434 1376,590 3,8224 5,132 1333,456 3,7027 6,531 1329,266 3,6910 6,328 1244,117 3,4546 8,549 1232,499 3,4223 5 ,061 1103,173 3,0632 77,788 1062,837 2,9512 6,516 1058,740 2,9399 6,871 1013,064 2,8130 8,054 CD.MJ - 61 - ί

Fréquence ppm Intensité 1006,409 2,7945 14,156 999,788 2,7762 6,715 925,557 2,5700 6,602 680,036 1,8884 48,400 672,145 1,8664 8,733 664,121 1,8441 155,478 IR(KBr,S? , cm-1): 3440, 3280, 2930, 1605, 1620, 1640, 1560, 1510, 1455, 1340, 1065.

UV(H„0,X nm): 220, 368.

c* Π»α.Χ CD.MJ - 62 - i EXEMPLE 28 7-[2-(2-Amino-2-carboxyéthyldithio)éthylamino]-9a-méthoxymitosane (36).

Procédé B au moyen de cystéine RMN de 1H (D20):

Fréquence ppm Intensité 1649,415 4,5800 3,108 1645,021 4,5678 3,552 1638,887 4,5508 4,085 1634,273 4,5379 3,664 1525,901 4,2370 2,308 1515,309 4,2076 4,240 1502,937 4,1733 4,074 1489,072 4,1348 3,515 1462,182 4,0601 5,478 1458,281 4,0493 6,865 1453,746 4,0367 11,848 1447,340 4,0189 12,514 1440,997 4,0013 6,591 1312,694 3,6450 5,567 1308,251 3,6327 7,686 1302,226 3,6159 6,519 1297,608 3,6031 5,724 1196,176 3,3215 27,550 1192,345 3,3108 4,924 1181,395 3,2804 6,497 1177,423 3,2694 6,949 1168,542 3,2447 63,594 1119,788 3,1094 6,275 1111,126 3,0853 6,867 1104,602 3,0672 5,814 1096,139 3,0437 9,401 1089,039 3,0240 9,495 1083,236 3,0079 7,398 CD.MJ - 63 -

Fréquence ppm Intensité 1078,825 2,9956 10,034 1072,130 2,9770 5,638 1064,763 2,9566 3,050 710,980 1,9742 52,332 -13,126 -0,0364 37,147 IR(KBr,^ , cm-1): 3440, 3030, 2930, 1720, 1635, 1545, 1495, 1455, 1340, 1065.

UV ( H_0, ‘X nm): 221, 286, 369.

CD.MJ - 64 - EXEMPLE 29 7-[(2-(1-Glutamylamino)-2-(carboxyméthylaminocarbonyl)-éthyldithio)éthylamino3-9a-méthoxymitosane (37).

Procédé B au moyen de glutathion RMN de XH (D20):

Fréquence ppm Intensité 1689,759 4,6920 2,040 1685,239 4,6795 1,777 1643,159 4,5626 3,892 1639,038 4,5512 4,214 1632,588 4,5333 4,736 1628,077 4,5207 3,302 1522,085 4,2264 4,168 1511,609 4,1973 3,490 1500,800 4,1673 11,262 1487,527 4,1305 8,544 1434,871 3,9843 6,312 1429,119 3,9683 11,942 1423,005 3,9513 6,095 1360,220 3,7770 2,224 1342,556 3,7279 15,731 1337,863 3,7149 15,604 1320,595 3,6669 2,975 1307,367 3,6302 9,377 1297,536 3,6029 5,696 1293,109 3,5906 8,531 1248,183 3,4659 1,820 1222,128 3,3935 4,777 1192,165 3,3103 1,559 1165,228 3,1255 64,295 1149,618 3,1922 5,402 1145,417 3,1805 5,224 1083,362 3,0082 9,800 1070 ,734 2,9731 11,274 CD.MJ - 65 -

Fréquence ppm Intensité 1065,367 2,9582 11,063 1060,328 2,9443 7,567 1055,097 2,9297 7,872 1041,201 2,8911 4,945 905,486 2,5143 6,203 897,491 2,4921 10,938 890,187 2,4718 7,881 763,565 2,1202 8,676 756,686 2,1011 8,464 702,759 1,9514 46,428 675,381 1,8754 3,776 614,279 1,7057 7,124 -16,375 -0,0455 71,146 CD.MJ - 66 - EXEMPLE 30 7-[2-(2-Amino-2-((l-carboxy-3-méthyl-l-butyl)amino-carbonyl)éthyldithio)éthylamino]-9a-méthoxymitosane (38) .

Procédé B au moyen de L-cystéinyl(-L-)leucine RMN de 1H (D20):

Fréquence ppm Intensité 1651,506 4,5858 2,924 1647,060 4,5734 3,172 1640,615 4,5555 3,530 1635,941 4,5426 3,165 1534,085 4,2597 2,320 1526,032 4,2374 3,996 1515,102 4,2070 8,668 1509,929 4,1927 7,312 1502,857 4,1730 7,199 1488,866 4,1342 4,838 1448,667 4,0226 3,816 1442,515 4,0055 7,090 1436,264 3,9881 4,773 1310,487 3,6389 5,831 1296,868 3,6011 5,243 1227,979 3,4098 2,982 1209,376 3,3581 3,556 1204,976 3,3459 3,358 1197,754 3,3258 20,161 1196,599 3,3226 19,817 1190,217 3,3049 4,000 1178,748 3,2731 2,371 1171,258 3,2523 28,654 1170,198 3,2493 25,827 1147,478 3,1862 2,328 1140,928 3,1681 2,300 1112,099 3,0880 3,440 CD.MJ - 67 -

Fréquence ppm Intensité 1104,789 3,0677 3,880 1090,655 3,0285 10,625 1084,782 3,0121 7,076 964,867 2,6792 2,187 708,722 1,9679 21,305 688,172 1,9109 2,286 682,736 1,8958 2,129 585,757 1,6265 4,378 577,064 1,6024 9,258 571,316 1,5864 10,734 552,828 1,5351 2,644 326,817 0,9075 13,468 321,984 0,8941 19,288 313,339 0,8701 14,706 v CD.MJ - 68 - EXEMPLE 31 7-Ç2-(2-Carboxyéthyldithio)éthylamino]-9a-méthoxymi-tosane (49).

Procédé B au moyen d'acide 2-mercaptopropionique RMN de (pyridine dj.):

Fréquence ppm Intensité 3173,918 8,8132 1,482 3107,623 8,6291 1,705 3098,097 8,6026 2,962 3086,067 8,5692 245,556 2996,455 8,3204 1,700 2750,459 7,6373 1,882 2691,271 7,4730 2,046 2682,509 7,4487 3,099 2670,109 7,4142 179,860 2618,587 7,2712 1,691 2597,614 7,2129 2,079 2591,598 7,1962 3,879 2559,664 7,1075 1,952 2550,756 7,0828 3,249 2538,040 7,0475 223,178 2455,884 6,8194 1,564 1879,133 5,2179 2,486 1874,974 5,2063 2,732 1868,493 5,1883 3,057 1864,431 5,1771 2,916 1757,132 4,8791 2,396 1746,322 4,8491 4,493 1724,357 4,7881 12,748 1578,370 4,3827 5,360 1565,635 4,3474 5,878 1383,183 3,8408 3,558 1379,027 3,8292 3,816 1372,105 3,8100 5,416 CD.MJ - 69 -

Fréquence ppm Intensité 1365,216 3,7909 6,123 1358,754 3,7729 5,974 1352,431 3,7554 2,609 1244,376 3,4553 3,440 1232,982 3,4237 2,766 1154,455 3,2056 3,198 1150,466 3,1946 3,935 1147,759 3,1870 4,117 1143,257 3,1745 8,252 1136,033 3,1545 5,235 1102,572 3,0616 41,921 1059,477 2,9419 3,700 1030,728 2,8621 4,972 1024,210 2,8440 8,520 1016,050 2,8213 6,968 1008,250 2,7997 7,948 1000,938 2,7794 3,981 930,084 2,5826 8,740 747,720 2,0762 1,353 706,055 1,9605 30,939 663,989 1,8437 86,533 CD.MJ - 70 - EXEMPLE 32 7—[2—(4-Nitrophényldithio)éthylamino]-9a-méthoxy-la-méthylmitosane (41).

En atmosphère d'argon, on ajoute à 0®C du chlorhydrate de £-nitrophényldithioéthylamine (81 mg), puis de la triéthylamine (70^fctl ) à une solution de la-méthylmitomycine A (98 mg, 0,28 mM (L. Cheng et al., J. Med. Chem. 2£, 767 (1977)) dans du méthanol désoxy-géné (5 ml). On laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante et après 3,5 heures, la réaction apparaît achevée comme le montre la chromatographie en couche mince (gel de silice, 5% v/v de MeOH dans le Ci^C^). On concentre le mélange de réaction sous pression réduite et on chromatographie le résidu résultant deux fois sur du gel de silice en prenant 5% v/v de MeOH dans le CH2CI2 pour obtenir le composé pur annoncé au titre qui est un solide amorphe bleu (68 mg, 43%).

: RMN de (pyridine d^) :

Fréquence ppm Intensité 3086,194 8,5696 7,327 2909,668 8,0794 2,697 2906,985 8,0720 15,677 2900,119 8,0529 6,644 2898,157 8,0474 19,406 2728,645 7,5767 3,423 2726,000 7,5694 19,607 2724,024 7,5639 6,419 2717,205 7,5450 17,571 1 2714,433 7,5373 2,811 2670,880 7,4163 ' 3,934 2592,925 7,1999 1,363 2573,965 7,1472 2,396 2567,475 7,1292 4,678 CD.MJ - 71 -

Fréquence ppm Intensité 2560.978 7,1112 2,414 2538,815 7,0496 7,465 1989,189 5,5235 17,248 1869,362 5,1907 5,028 1865,031 5,1787 5,134 1859,039 5,1621 5,865 1854,684 5,1500 5,442 1713,379 4,7576 27,482 1676,655 4,6556 5,491 1665,804 4,6255 6,942 1654.740 4,5948 4,781 1546,359 4,2938 8,676 1533,366 4,2578 9,586 1378,895 3,8288 4,703 1374,570 3,8168 5,175 1367,615 3,7975 5,090 1363,257 3,7854 4,810 1360,238 3,7770 3,127 1353,560 3,7585 7,748 1346,877 3,7399 8,054 1340,210 3,7214 3,084 1217.740 3,3814 5,383 1215,699 3,3757 5,734 1204,960 3,3459 4,905 1203,034 3,3405 4,576 1108,963 3,0793 2,613 1096,620 3,0450 64,271 1063,680 2,9536 7,456 1056.979 2,9350 14,726 1050,296 2,9164 7,013 858,399 2,3836 9,631 853,826 2,3709 10,974 758,850 2,1071 2,474 CD.MJ - 72 -

Fréquence ppm Intensité 753,017 2,0909 54,711 738,462 2,0505 1,558 723,515 2,0090 6,130 721,571 2,0036 6,123 719,009 1,9965 5,626 717,087 1,9912 5,387 675,259 1,8750 51,667 531,663 1,4763 1,417 37,518 0,1042 2,929 -57,316 -0,1592 119,809 -59,990 -0,1666 6,098 IR (KBr,>Jmax, cm-1): 3460, 3300, 2950, 1755, 1640, 1560, 1515, 1455, 1430, 1415, 1330, 1225, 1060.

UV (ΜεΟΗ,λ , nm): 369 et 220. max v CD.MJ - 73 - EXEMPLE 33 7-[ 2-(3-Nitro-2-pyridyldithio)propylamino3-9a-méthoxy-mitosane (44)

On ajoute à environ 0eC sous agitation à une solution de 7-diméthylaminométhylèneamino-9a-méthoxy-mitosane (744 mg, 1,91 mM) dans du méthanol désoxygéné (12 ml) successivement du chlorhydrate de 3-(4-nitro-phényldithio)propylamine (1,55 g), préparé comme décrit dans le brevet ne 85295 'à partir de 3-mercaptopropyl-amine suivant le mode opératoire de deBrois au moyen de chlorure de méthoxycarbonylsulfényle, et de la tri-éthylamine (774^Λ). On expose le mélange de réaction aux ultrasons et on le laisse reposer à la température ambiante pendant 16 heures. La chromatographie en couche mince (gel de silice, 10% de MeoH dans le Cf^C^) révèle la formation d'un composant majeur bleu plus rapide,outre la présence de traces du composé de départ (vert) et de mitomycine C. On concentre le mélange de réaction sous pression réduite et on chromatographie le résidu résultant deux fois sur du gel de silice en prenant 5 à 10% v/v de MeOH dans le CH2C12 pour isoler le composé annoncé au titre,qui est le composant bleu le plus rapide recueilli sous la forme d'un solide bleu amorphe.

RMN de (pyridine dç.)

Fréquence ppm Intensité 3146,622 8,7374 10,656 3145,334 8,7338 12,153 3142,191 8,7551 12,558 3140,880 8,7214 12,868 3098,074 8,6026 12,988 3086,605 8,5707 368,754 3007,372 8,3507 10,609 , 2998,735 8,3267 11,623 2997,529 8,3234 13,004 CD.MJ - 74 -

Fréquence ppm Intensité 2751,247 7,6395 2,991 2682,257 7,4480 8,358 2670,888 7,4164 158,635 2619,438 7,2735 3,486 2589,946 7,1916 15,559 2585,500 7,1793 13,743 2581,808 7,1690 13,826 2577,322 7,1566 11,818 2550,648 7,0825 13,308 2538,876 7,0498 342,655 2489,224 6,9119 7,369 2456,328 6,8206 2,699 1879,962 5,2202 6,152 1875,717 5,2084 6,156 1869,761 5,1919 7,341 1865,544 5,1801 6,872 1783,865 4,9533 5,026 1773,046 4,9233 8,191 1762,088 4,8929 ' 6,240 1726,635 4,7944 152,085 1587,007 4,4067 13,659 1574,363 4,3716 14,231 1386,003 3,8486 8,039 1381,797 3,8369 8,877 1374,826 3,8175 8,285 1370,733 3,8062 7,384 1295,122 3,5962 6,311 1290,268 3,5828 13,374 1283,643 3,5644 13,845 1276,626 3,5449 6,611 1247,654 3,4644 7,155 1234,232 3,4272 6,323 1174,396 3,2610 2,108 1114,136 3,0937 3,007 CD.MJ - 75 -

Fréquence PPm Intensité 1103,806 3,0650 119,700 1095,938 3,0431 4,299 1078,188 2,9939 6,641 1050,017 2,9156 15,755 1042,930 2,8960 30,469 1036,059 2,8769 16,193 934,212 2,5941 6,742 713,529 1,9813 58,234 685,209 1,9027 5,453 678,187 1,8832 14,115 671,329 1,8641 19,760 664,370 1,8448 13,086 657,421 1,8255 4,108 402,644 1,1180 1,812 242,843 0,6743 2,244 235,548 0,6541 1,981 ta CD.MJ - 76 - EXEMPLE 34 7-[2-(4-Nitrophényldithio)propylamino 3-9a-méthoxymi-tosane (45).

On prépare le composé annoncé au titre suivant le procédé A au moyen du composé ne 33 et de 4-nitrothiophénol comme réactants.

RMN de (pyridine d^ ) :

Fréquence ppm Intensité 3086,648 8,5708 46,700 2904,541 8,0651 3,192 2895,707 8,0406 3,355 2725,964 7,5693 3,967 2717,144 7,5448 3,720 2670,822 7,4162 19,799 2538,767 7,0495 43,357 2495,434 6,9292 0,924 1879,667 5,2193 0,949 1875,487 5,2077 0,880 1778,272 4,9378 0,907 1725,693 4,7918 11,856 1588,217 4,4101 1,702 1575,419 4,3745 1,802 1391,549 3,8640 0,949 1387,471 3,8526 1,012 1380,402 3,8330 0,994 1262,702 3,5062 0,936 1256,047 3,4877 2,170 1249,302 3,4690 2,734 1242,686 3,4506 1,129 1236,092 3,4323 0,826 1104,391 3,0666 12,996 986,877 2,7403 1,868 979,734 2,7205 2,943 972,546 2,7005 1,812 CD.MJ - 77 - »

Fréquence ppm Intensité 937,074 2,6020 0,832 717,038 1,9910 0,829 697,821 1,9377 7,913 665,479 1,8479 1,475 658,432 1,8283 1,961 651,446 1,8089 1,380 CD.MJ - 78 -

Les résultats de l'évaluation des substances ci-dessus comme agents antitumoraux sont résumés au tableau suivant. Les résultats concernent deux tumeurs expérimentales chez les animaux, à savoir la leucémie P-388 chez la souris et le mélanome B16 chez la souris. De plus, les composés faisant conformes à l'invention ont fait l'objet d'une épreuve de cytotoxicité in vitro.

L'épreuve de cytotoxicité in vitro consiste à faire croître différentes cellules cancéreuses de mammifères, notamment d'être humain, sur des plaques de microtitrage en appliquant les techniques traditionnelles de culture des tissus. On détermine ensuite la concentration de chaque composé nécessaire pour inhiber la croissance des cellules de 50% (CI,-q) suivant une technique de dilution en série dans un rapport de un à quatre. La validité du procédé a été confirmée par un rapport publié dans "Proceedings of the American Association for Cancer Research", volume 25, 328, page 1391 (1984). Pour chacun des composés expérimentaux, on utilise des cellules cancéreuses appartenant à un ou plusieurs des types suivants: mélanome B16-F10 de la souris, cancer du côlon C26 chez la souris, . cancer du côlon de Moser chez l'être humain, cancer du poumon M109 chez la souris et cancer du côlon RCA chez l'être humain. Une large gamme de valeurs de CIj-q ont été déterminées, mais les comparaisons quantitatives sur base de ces valeurs n'ont pas été effectuées. La CI(.q la plus basse, à savoir 0,66^/Lg/ml est manifestée par le composé 26341 contre le mélanome B16-F10 chez la souris. Dans ce système, la mitomycineC donne lieu à des CI^q s'échelonnant de 3 à 30^/i-g/ml. Chacun des composés faisant l'objet de l'invention se révèle actif (CI,-q< 500^Lg/ml).

CD.MJ - 79 -

Leucémie P-388 de la souris

La technique expérimentale revient à implanter par voie intrapéritonéale à des femelles de souris CDF.

6 ^ un inoculum de tumeur contenant 10 cellules d'ascite de la leucémie P-388 de la souris et de leur administrer différentes doses d'un composé expérimental ou de mitomycine C. Les composés sont administrés par injection intrapéritonéale. Les souris sont prises par groupes de six pour chaque dose et reçoivent une dose unique du composé le jour de l'inoculation. Pour chaque série d'expériences, le groupe de contrôle est formé de dix souris recevant de la solution physiologique salée.

Les souris des groupes recevant la mitomycine C constituent les groupes de contrôle positifs. L'observation est effectuée sur 30 jours,avec détermination du temps de survie moyen en jours dans chaque groupe de souris, ainsi que du nombre des survivants au terme des 30 jours. Les souris sont pesées avant le traitement et à nouveau au sixième jour. L'évolution du poids est considérée comme indiquant la toxicité du médicament. On utilise des souris pesant chacune 20 g et une perte de poids s'élevant jusqu'à environ 2 g n'est pas envisagée comme excessive. Les résultats sont exprimés par le paramètre % T/C,qui est le rapport du temps de survie moyen dans le groupe traité au temps de survie moyen dans le groupe de contrôle recevant la solution physiologique salée, que multiplie le facteur 100. Les animaux de contrôle recevant la solution physiologique salée meurent habituellement dans les neuf jours. L'effet maximum au tableau est exprimé sous la forme % T/C et la dose assurant cet effet est indiquée. Les valeurs entre parenthèses T* sont celles observées avec la mitomycine C dans le groupe de contrôle positif lors de la même expérience. Par conséquent, il est possible d'estimer l'activité CD.MJ - 80 - f / relative des composés de l'invention en comparaison de la mitomycine C. Un effet minimum exprimé par % T/C est considéré comme étant de 125. La dose efficace minimale indiquée au tableau ci-après est celle conduisant à une grandeur % T/C d'environ 125.

Les deux valeurs données dans chaque cas dans la colonne "évolution moyenne du poids" sont respectivement l'évolution moyenne du poids par souris à la dose efficace maximale et à la dose efficace minimale. Mélanome B16

Pour l'expérience contre le mélanome B16, on prend des souris BDF^. On leur inocule par voie sous-cutanée un implant de la tumeur. La durée d'observation est de 60 jours. Les souris sont groupées par dix pour chaque dose essayée et le temps de survie moyen est mesuré dans chaque groupe. Pour chaque dose, les animaux de test reçoivent le composé expérimental aux jours 1, 5 et 9 par voie intraveineuse. Les animaux des groupes de contrôle,inoculés comme les animaux de test et recevant en injection le véhicule uniquement ne contenant pas le médicament, manifestent un temps de survie moyen de 18,5 à 26 jours. Le temps de survie par rapport à celui des contrôles (% T/C) permet d'exprimer l'efficacité. Une valeur de 140 ou davantage pour le paramètre % T/C est considérée comme correspondant à une inhibition significative de la tumeur. La valeur indiquée entre parenthèses est celle du paramètre % T/C pour la mitomycine C dans la même expérience. Divers des composés manifestent contre les tumeurs une efficacité clairement ' supérieure à celle de la mitomycine C. Les composés manifestant la plus grande différence dans le rapport d'activité (rapport de % T/C du composé à % T/C de la mitomycine C) sont les composés 43, 56 et 60.

En raison de l'activité antitumorale observée CD.MJ - 81 - t sur les tumeurs expérimentales chez les animaux et de l'absence de toxicité gênante en comparaison de la mitomycine C, l'invention a aussi pour objet l'utilisation des substances conformes à la présente invention pour inhiber les tumeurs chez les mammifères.

A cet effet, ces substances peuvent être administrées par voie systémique, en dose efficace contre les tumeurs et sensiblement non toxique,à un mammifère porteur d'une tumeur.

Les composés de la présente invention sont destinés principalement à l'injection en substance de la même façon et aux mêmes fins que la mitomycine C. Des doses quelque peu plus fortes ou plus faibles peuvent être administrées suivant la sensibilité de la tumeur particulière. Ces composés sont présentés aisément sous forme de compositions pharmaceutiques sèches contenant des diluants, des tampons, des stabilisants, des solubilisants et des constituants améliorant la représentation pharmaceutique. Ces compositions sont ensuite mélangées avec un liquide pour injections ex-temporanément juste avant l'administration. Des liquides pour injections appropriés sont notamment l'eau, la solution physiologique salée isotonique etc.

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Claims (40)

1. 2. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé n° 32.
2. 3. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé ne 33.
3. 4. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé ne 34.
4. 5. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé n° 35.
5. 6. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé n° 36.
6. 7. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé ne 37.
7. 8. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé ne 38.
8. 9. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé ne 39.
9. 10. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé n° 40.
10. 11. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé ne 41.
11. 12. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé ne 42.
12. 13. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé n° 43.
13. 14. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé ne 44.
14. 15. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé n° 45.
15. 16. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé n° 46.
16. 17. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé ne 47.
17. 18. Composé suivant la revendication 1, iden- CD.MJ - 90 - * r tifié comme étant le composé ne 48.
18. 19. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé n° 49.
19. 20. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé ne 50.
20. 21. Composé suivant la revendication 1, iden tifié comme étant le composé n° 51.
21. 22. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé n° 52.
22. 23. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé ne 53.
23. 24. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé ne 54.
24. 25. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé ne 55.
25. 26. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé n° 56.
26. 27. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé n° 57.
27. 28. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé n° 58.
28. 29. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé n° 59.
29. 30. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé ne 60.
30. 31. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé ne 61.
31. 32. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé ne 62.
32. 33. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé ne 63.
33. 34. Composé suivant la revendication 1, iden tifié comme étant le composé ne 64.
34. 35. Composé suivant la revendication 1, identifié comme étant le composé ne 65. CD.MJ - 91 - « Γ ϊ-
35. 36. Sels de métaux ou d'amines pharmaceuti-guement acceptablesd'un composé suivant la revendication 1 choisi parmi les composés n" 34, 35, 36, 37 et 38.
36. 37. Sel de sodium d'un composé suivant la ä revendication 1 choisi parmi les composés n° 34, 35, 36, 37 et 38.
37. 38. Sels d'addition d'acides pharmaceuti-quement acceptables d'un composé suivant la revendication 1, choisi parmi les composés ne 33, 36, 37, 38, 40, 43, 53, 60, 62, 63 et 64.
38. 39. Procédé de préparation d'un composé de formule 8 ch2oc!nh2 R9_S-S-Alk_-NH-1/VsS-. ! ÎT ,.-ocb3 ° i_u-* où Alk2 représente un radical alcoylène en chaîne droite ou ramifiée comptant 2 à 6 atomes de carbone, portant éventuellement un substituant R qui est un radical hydroxyle, halo, amino, alcoylamino ou dialcoylamino comptant 1 à 12 atomes de carbone, alcanoylamino, benzoyl-amino ou benzoylamino A-substitué, naphtoylamino ou naph-toylamino A-substitué, cycloalcoyle ou cycloalcoyle A-substitué, comptant chacun 3 à 8 chaînons de cycle, cycloalcényle ou cycloalcényle A-substitué comptant chacun 5 à 8 chaînons de cycle, phényle ou phényle A-^ substitué, naphtyle ou naphtyle A-substitué, un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux hétéroaromati-ques et hétéroalicycliques comptant 1 ou 2 cycles, 3 a 8 chaînons de cycle dans chaque cycle et 1 à 4 hétéroatomes choisis entre l'oxygène, l'azote et le CD.MJ - 92 - ' < soufre, un radical alcoxy ou alcoylthio comptant chacun 1 à 6 atomes de carbone, carboxyle, alcoxycar- bonyle comptant 1 à 7 atomes de carbone, phényloxy- carbonyle ou phénoxy A-substitué, naphtoxy ou naphtoxy A-substitué, alcoxycarbonylamino comptant 2 à 6 atomes ^ de carbone, guanidino, uréido (-NHCONt^), N-alcoyluré- ylène (-NHCONHalcoyle) comptant 2 à 7 atomes de carbone, 3 N -haloalcoyluréylène comptant 3 à 7 atomes de carbone, 3. t N -haloalcoyl-N -nitrosoureylène comptant 3 à 7 atomes de carbone et dialcoylaminocarbonyle comptant 3 à 13 atomes de carbone, où le substituant A est choisi parmi un ou deux radicaux alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, alcoxy inférieur, halo, amino, hydroxyle et nitro, R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, benzoyle ou benzoyle substitué dont le substituant est un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halo, amino ou nitro, et R représente le composant structurel d’un thiol g organique de formule R SH, caractérisé en ce qu'on met un mitosane de formule /—rN°2 0 o (f — SS-Alk?-NH ^ ^PH2<xAiH2 X=N I ril·^ O |_\»·* en contact, dans des conditions de réaction, en présence d'un milieu de réaction inerte liquide, avec environ ; _ un équivalent d'un thiol de formule R SH,où R a la ! - signification ci-dessus, éventuellement en présence d'environ un équivalent chimique d'une base à une température de 0 à 60eC jusqu'à formation d'une quantité appréciable du produit. !] CD.MJ - 93 - *- Λ, r
39. 40. Procédé suivant la revendicaiton 39, , , 9 caractérisé en ce que R est choisi parmi les composants structurels organiques de thiol (32) à (43) et (46 à (65) ci-après; (32) 2-Acétoxyéthyle ^ (33) 2-Diméthylaminoéthyle (34) 2-Carboxyphényle (35) 4-Nitro-3-carboxyphényle (36) 2-Amino-2-carboxyéthyle (37) 2-( J-Glutamyl)amino-2-[N-(carboxyméthyl)amino-carbony1]éthyle (38) 2-Amino-2-[(l-carboxy-3-méthyl-l-butyl)amino-carbony1]éthyle (39) 4-Chlorophényle (40) 2-Amino-2-(éthoxycarbonyl)éthyle (41) 4-Nitrophényle (42) 4-Hydroxyphényle (43) 4-Aminophényle (46) 4-Fluorophényle (47) 4-Bromophényle (48) 1-Phényléthyle (49) 2-Carboxyéthyle (50) 2,4-Dichlorophényle (51) 3-Trifluorométhylphényle (52) 2,6-Dichlorophényle (53) 3-Aminophényle (54) 3-Méthoxyphényle (55) 2-Chlorophényle (56) 2-Méthoxyphényle (57) 2,5-Dichlorophényle (58) 3-Chlorophényle ~ (59) 3-Méthyl-2-imidazolylméthyle (60) 4-Pyridyle (61) 3,4-Dichlorophényle (62) 2-Aminophényle ‘CD.MJ - 94 - ff * * (63) 3-Méthyl-2-pyridylméthyle (64) 4-Pyridylméthyle (65) 2-Bromophényle.
40. 41. Procédé suivant la revendication 39 ou 40, caractérisé en ce qu'on utilise comme milieu de réaction un alcanol inférieur, un ester alcoyli-que inférieur d'acide alcanoique inférieur, une cé-tone aliphatique inférieure, un éther aliphatique cyclique, un hydrocarbure aliphatique polyhalogéné inférieur comptant jusqu'à 8 atomes de carbone ou de l'eau. CD.MJ - 95 -