JPS6191189A - Ｎ↑７‐置換マイトマイシンｃ誘導体の製造方法 - Google Patents

Ｎ↑７‐置換マイトマイシンｃ誘導体の製造方法

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JPS6191189A
JPS6191189A JP60224631A JP22463185A JPS6191189A JP S6191189 A JPS6191189 A JP S6191189A JP 60224631 A JP60224631 A JP 60224631A JP 22463185 A JP22463185 A JP 22463185A JP S6191189 A JPS6191189 A JP S6191189A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mitomycin
carried out
amino
pyridine
electrophilic reagent
Prior art date
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Pending
Application number
JP60224631A
Other languages
English (en)
Inventor
タクシ　カネコ
ヘンリー　シー　ライ　ウオン
テレンス　ウイリアム　ドイル
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Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
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Publication date
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Publication of JPS6191189A publication Critical patent/JPS6191189A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はＮ７−置換マイトマイシンＣおよびポルフィロ
マイシン誘導体（クラス２６０−サブクラス３２６．２
４　）を製造する方法に関する。本発明はまた本発明の
方法により製造できる一定の新規Ｎ７−置換マイトマイ
シンＣ誘導体に関する。
本発明の方法により製造される化合物は実験動物に対す
る生体内腫瘍活性を有する活性な抗腫瘍性物質である。
命名法 マイトマイシンＣに対する系統的ケミカル・アブストラ
クツ名は：　　　゛ Ｃ１ａＳ−（１ａβ、８β、８ａβ、８ｂβ）〕−〕６
−アミノー８−（（アミノカルボニル）オキシ）メチル
Ｅ−１，１ａ、２，８．８ａ。
８ｂ−へキサヒドロ−８８−メトキシ−５−メチルーア
ジリノＣ２’　　、３’　　、３．４〕−ピロロ［１，
２−ａ）インドール−４，７−ジオンであり、それによ
ればアジリノピロ口インドール環系は次のとおり番号を
付けられる： ケミカル・アブストラックッ 式エ マイトマイシン文献において広範な使用が認められた慣
用系の命名法はマイトマイシンの若干の特性置換基を含
む前記環系をマイトサン（ｍｉｔｏｓａｎｅ　）と命名
する。
マイトサン 式■ この系は簡単な誘導体の一員、例えばアジリフ環窒素原
子上あるいは７−または９ａ−位置に置換基をもつもの
、に対し便宜であり、適当であるけれども、一般的使用
に対しては一定の不明確さおよび欠点がある。芳香族環
アミノ窒素原子上に置換基を有するマイトマイシンＣ誘
導体である本発明の化合物に関して発明者は本明細書中
にマイトサン命名系の使用においてＮ７として芳香族環
アミノ窒素原子を示すように選んだ。本発明の生成物の
立体化学的配置に関しては、基礎名「マイトサン」によ
り、または構造式によりそれらを同定するときその立体
化学的配置をマイトマイシンＣのそれと同一であると同
定することが意図される。
従来技術の説明 マイトマイシンＣは発酵によって生産される抗生物質で
あり、現在食品医薬品局承認のもとで胃または膵臓の播
種性腺癌の治療に他の承認された化学療法剤との立証さ
れた組合せで、他の物理療法が役立たなかったときの緩
和処置剤として販売されている〔ムタマイシン（Ｍｕｔ
ａｍｙｃｉｎ）　（登録商標）ブリストル・ラボラトリ
ーズ（ＢｒｉｓｔｏｌＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　５
ｙｒａｃｕｓｅ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１３２０１）　
、医師のデスクリファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’
　ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ）　３８版、１９８４、
ｐ、７５０］。マイトマイシンＣおよびその発酵による
構造は１９５７年４月６日に日本に提出された出願を含
む先の出願から優先権を主張して１９７２年５月２日に
特許された米国特許第３．６６０．５７８号の主題であ
る。
マイトマイシンＡＳＢ、Ｃおよびポルフィロマイシンの
構造は初めにレダリー・ラボラトリーズ・ディビジョン
・アメリカン・シアナミド社（Ｌｅｄｅｒｌｅ　　Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ　　Ａｍｅ
ｒｉｃａｎＣｙａｎａｍｉｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ）のウェ
ブ（Ｊ、Ｓ、　Ｗｅｂｂ　）他、ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓａｃ、）、８４．３１８５〜３１８７　（
１９６２）、により発表された。マイトマイシンＡおよ
びマイトマイシンＣに関するこの構造研究に使用された
化学変換の１つはアンモニアとの反応による前者、７，
９ａ−ジメトキシマイトサン、の後者、７−アミノ−９
ａ−メトキシマイトサン、への転化であった。マイトマ
イシンＡの７−メトキシ基の置換はマイトマイシンＣの
抗腫瘍活性誘導体の製造におけるかなり興味ある反応で
あることを証明した。次の文献および特許はそれぞれマ
イトマイシンＡの抗腫瘍活性を有する７−置換アミノマ
イトマイシンＣ誘導体への転化を扱っている。
マツイ他、ジャーナル・オブ・アンチバイオティックｘ
　（Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）　、ＸＸ　Ｉ、　　
１８９〜１９８　（１９６８）、 キノシタ他、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミス
トリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、１４．１０３
〜１０９（１９７１）、 イエンガー（Ｉｙｅｎｇａｒ）他、ジャーナル・オブ・
メデイシナル・ケミストリー（ＪｏＭｅｄ、　Ｃｈｅｍ
、）、±１．９７５〜９８１　（１９８１）、イエンガ
ー他（Ｉｙｅｎｇａｒ、　Ｓａｍｉ、　Ｒｅｍｅｒｓ　
ａｎｄＢｒａｄｒｉｅｒ）　、論文抄録−丁ニュアル・
ミーティング・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエテイ（Ａｎｎｕａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈ
ｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔ
ｙ）、ラス・ペガス、ネバダ、１９８２年３月、アブス
トラクトＮｏ、ＭＥＤＩ７２、ササキ他、インターナシ
ョナル・ジャーナル・ファルム、　　（Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、）、１９８３、星、４９゜ 次の特許はマイトマイシンＡ１マイトマイシンＢまたは
それらのＮ　Ｉ　ｆｉ−置換誘導体の第一級または第二
級アミンとの反応による７−置換アミノマイトサン誘導
体の製造を扱う： コスリッチ（Ｃｏｓｕｌｉｃｈ　）他、米国特許第３．
３３２，９４４号、１９６７年７月２５日発行、マツイ
他、米国特許第３，４２０．８４６号、１９６９年１月
７日発行、 マツイ他、米国特許第３．４５０，７０５号、１９６９
年１月１７日発行、 マツイ他、米国特許第３，５１４，４５２号、１９７０
年５月２６日発行、 ナカノ他、米国特許第４，２３１，９３６号、１９８０
年１１月４日発行、 リマーズ（Ｒｅｍｅｒｓ）　、米国特許第４．２６８．
６７６号、１９８１年５月１９日発行。
７−位置に置換アミノ置換基を有するマイトマイシンＣ
誘導体はまた直接生合成により、すなわち一連の第一ア
ミンを発酵ブイヨンに補い、慣用のマイトマイシン発酵
を行なうことにより製造された〔クラリッジ（Ｃ，Ａ、
　Ｃ１ａｒｉｄｇｅ　）他、アニュアル・ミーティング
・オブ・アメリカン・ソサイエテイ・フオ・ミクロバイ
オロジイ（ＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ　ｏｆ　Ａｍｅ
ｒ、　Ｓｏｃ、　ｆｏｒ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）
　１９８２の抄録、Ａｂｓ、０２８］。
発明の概要 本発明はＮ７−置換マイトマイシンＣ誘導体の製造方法
に関する。その方法には（１）マイトマイシンＣまたは
そのＮ１″−置換誘導体例えばポルフィロマイシンを非
求核性強塩基を用いて脱プロトンしてそのアニオン形態
を与え、（２）アニオンを求電子試薬と反応させること
が含まれる。
本発明はまた新規化合物、７−（３−エチレンジオキシ
プロビル）アミノ−９ａ−メトキシマイトサン（実施例
４）、７−（メトキシメチル）アミノ−９ａ−メトキシ
マイトサン（実施例５）、７−（メトキシエチル）アミ
ノ−９ａ−メトキシマイトサン（実施例６）および７−
（シクロプロピルメチル）アミノ−９ａ−メトキシマイ
トサン（実施例７）に関する。これらの化合物は動物に
おける実験腫瘍の抑制剤である。それらはそれらが抑制
する腫瘍の種類に関してマイトマイシンＣに匹敵する。
抗腫瘍目的にはそれらは腫瘍をもっ哺乳動物に実質的に
無毒性の抗腫瘍有効量で投与される。それらはマイトマ
イシンＣと大体同様に主に注入により投与される。それ
らは希釈剤、緩衝剤、安定剤、可溶化剤および薬剤品性
に寄与する成分を含む乾燥薬剤組成物として容易に配布
される。これらの組成物は使用直前に即席に注入可能な
液体で組成することができる。適当な注入可能な液体に
は水および等張塩水などが含まれる。
発明の詳細な説明 マイトマイシンＣアニオンまたはそのＮ”−置換誘導体
の形成および次の求電子試薬との反応は次式に、より例
示される： 式中、ＲはＨ，ＣＨ３またはＣＯＲ’　　（式中、Ｒ１
は０１〜６アルキル、０６〜ｔｏアリールまたはＣ７〜
１７アラルキルである）であり、Ｅは求電子試薬成分で
ある。
この方法のより特定の表示は次式により例示さる： 式中、Ｒは前記と同様であり、Ｒ２は０１〜６アルキル
、Ｃ６〜１Ｇアリールまたは０７〜＋７アラルキルであ
り、Ｘは慣用の脱離基、例えばハロゲン原子または反応
性エステル基である。
本発明の方法に使用される求電子試薬は求電子反応の過
程中に電子対をとる化合物、例えばハロゲン化アルキル
のようなアルキル化剤であることができる。
求電子試薬は次式の１つにより特性表示されるアシル化
剤であることができる： 式中、 Ｒ′″はＨ，Ｃ，〜６アルキル、Ａ置換０１〜６アルキ
ル、Ｃ６〜１゜アリール、Ａ置換Ｃ８〜１０アリール、
Ｃ７〜１７アラルキル、Δ置換Ｃ７〜１７アラルキル、
Ｃ２〜６アルケニル、Δ置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２
Ａｌ６　アルキニル、Δ置換Ｃ２〜６アルキニル、０３
〜８シクロアルキル、Ｃ４〜１゜シクロアルキルアルキ
ルから選ばれ、 ＲｂはＣ１〜６アルキル、Ａ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
６＃Ｉ［ｌアリール、Ａ置換Ｃ６＃ＩＯアリール、ｃ７
＃ｌｆｆアラルキルおよびＡ置換Ｃ７〜１７アラルキル
からなる群から選ばれ、 たりし前記Ａ置換基は塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、ア
ミノ、保護されたアミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＩ〜
６アルキルアミノ、ジ（Ｃ，〜６）アルキルアミノ、Ｃ
５〜８シクロアルキルアミノ、Ｃ４〜１４シクロアルキ
ルアミノ、チオール、０１〜６アルキルチオ、０１〜６
アルキルジチオＮ　Ｃ６〜１゜アリールチオおよび０７
〜１．アラルキルチオからなる群から選ばれる。そのよ
うな化合物の例は１９８３年１２月２３日提出の発明者
の同時係属出願第５６４．８０６号中に示され、その開
示は参照によってこ−に加入される。
求電子試薬はまたハロゲン化イミドイル、／’１０メチ
レンイミニウム塩、ハロゲン化２−ノ＼ローアルキルピ
リジニウム、イミノエーテルまたはイミノチオエーテル
であることができ、それらはマイトマイシンＣまたはそ
のＮ　１ｍ−置換誘導体のアニオン形態と反応してその
アミジノ誘導体を生成する。それは１９８３年５月９日
提出の同時係属出願第４９２．９０３号により詳しく記
載され、その開示は参照によってこ−に加入される。
他の可能な求電子試薬には式：　Ｒ２Ｓ　ｉ　Ｘ、Ｒ’
５ＸＳＲ’Ｓ　（０）Ｘ、５Ｏ３Ｐｙ　（ピ’Ｊジン（
たゾしＲ２およびＸは前記と同様である）、を有する化
合物が含まれる。
表Ｉに多くの種々の型の求電子試薬およびマイトマイシ
ンＣのアニオン形態との反応による相当する生成物の構
造が示される。
表　　１ 求電子試薬　　　　　　　　　　　　　　生成物表Ｉの
式中、Ｗは電子求引基例えばエステル、ケトン、（Ｎま
たはＮ０２であり、ｎは２または３の値を有し、Ｒ２お
よびＸは前記と同様である。
マイトマイシンＣまたはそのＮ　ｌ　ａ−置換誘導体の
脱プロトン化に好ましい塩基はＮａＨである。
反応はジメチルホルムアミド、ピリジンまたはＮ。
Ｎ、　Ｎ’　　、　Ｎ’　　−テトラメチル尿素中で一
３０〜３０℃の温度で行なうことができる。他の非求核
性強塩基、例えばジメチルホルムアミド中のＫＨ１テト
ラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミド、テ
トラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル
）アミドおよびｔ−ブタノール中のカリウムｔ−ブトキ
シド、もまたマイトマイシンＣまたはそのＮ　Ｉａ−置
換誘導体の脱プロトン化に使用することができる。好ま
しくは脱プロトン反応は５〜６０分間行なわれる。次の
アニオンと求電子試薬との反応は一２０℃から室温まで
の範囲の温度で数時間ないし２日の持続期間行なうこと
ができる。アニオンに対し１．０〜１．５当量の求電子
試薬を用いることが好ましい。
Ｐ−３８８ネズミ白血病に対する活性 表ＨにはＰ−３８８ネズミ白血病の１０６腹水細胞の腫
瘍接種物を腹膜組織内に移植し、種々の用量の本発明の
試験化合物またはマイトマイシンＣで処置したＣＤＦ、
雌マウスによる研究室試験の結果が含まれる。化合物は
腹膜組織内注入により投与した。６マウスの群を各投薬
量に対して用い、それらを接種の日に化合物の１回投与
で処置した。１０塩水処置対照マウスの群を各系列の試
験に含めた。マイトマイシンＣ処置群を陽対照として含
めた。３０日プロトコルを用い平均生存時間（日）を各
群のマウスについて測定し、３０日の期間の終りに生存
数を記録した。マウスは処置前および第６日に秤量した
。体重の変化は薬物毒性の尺度としてとった。各２０ｇ
の体重のマウスを用い、約２ｇまでの体重減量は過度で
ないとみなした。結果は処置群の平均生存時間と塩水処
置対照群の平均生存時間との比を１００倍した％Ｔ／Ｃ
により決定した。塩水処置対照動物は一般に９日以内に
死亡した。次表中の「最大効果」は％Ｔ／Ｃとして示さ
れ、またその結果を与える用量が示される。括弧内の値
は同一試験において陽対照としたマイトマイシンＣで得
られた値である。
従って本物質のマイトマイシンＣに対する相対活性の尺
度を評価することができる。％Ｔ／Ｃに関する最小効果
は１２５であるとみなした。
表■ ４　　３４４（３２５）（２１２５，６５１９４（２２
８）　　　１２．８ ６　　１９４（２６３）　　　２５．６（１）　　ｍｇ
／ｋｇ一体重 （２）括弧内に示した値はマイトマイシンＣに対する値
である。
特定態様の説明 以下の実施例は本発明の種々の特定態様の製造のための
詳細な手順を構成する。化合物は一般にそれらの核磁気
共鳴、赤外吸収および紫外吸収スペクトルにより確認さ
れた。−スペクトルは以下の実施例にこの種のデータに
対する技術に許容される慣用用語で記載される。多くの
場合に元素分析が与えられそれは示した構造式に適合し
、これらの物質の本質にさらに確認を与える。下記は用
いた略記号の説明である。
略記号および説明 ＢＯＣｔ−ブトキシカルボニル ＤＭＦ　　　　　ジメチルホルムアミドドライアイス　
固体二酸化炭素 ＥＴＯＡｃ　　　酢酸エチル ＩＲ赤外吸収スペクトル Ｍ　Ｍ　ＣマイトマイシンＣ ＭｅＯＨメタノール ＮＭＲＨ核磁気共鳴スペクトル ＲＴ　　　　　　室温、２０〜２５℃ ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー ［ＪＶ　　　　　　紫外吸収スペクトル１例１　７−（
メチル）アミノ−９ａ−メトキシマイトサン 乾燥ＤＭＦ　（５ｎｔｌ！’）を室温でマイトマイシン
Ｃ（３３４ｍｇ、ｌミリモル）とＮ　ａ　Ｈ１，２ミリ
モルとの混合物に加えた。室温で２０分かくはんした後
溶液を一５０℃に冷却した。ＣＨ３１（１７０ｍｇ、　
１．２　ミ！Ｊモル）を加え、この温度で１時間かくは
んを続けた。反応をドライアイスの添加によりクエンチ
し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄
しＮａ、ＳＯ，上で乾燥した。有機相から得られた残留
物をアルミナ（２％ＣＨ３０Ｈ−ＣＨ，Ｃβ２）上でク
ロマトグラフィーにかけると表題化合物１０９ｍｇ（３
０％）が得られた：ＮＭＲ（ピリジン−ｄｓ＋　δ）　
２．１０　（ｓ、　３Ｈ）　、　２．７６（ｂｓ、　１
ｌｌ）、　３．０７（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝５　Ｈｚ）、　
３．１５（ｂｓ、　ＬＨ）。
３．２Ｈｓ、　３Ｈ）、　３．６１（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝
１３　Ｈｚ）、　４．００（ｄｄ。
ＬＨ，Ｊ＝１０．４　Ｈｚ）、　４．５６（ｃｌ、　１
）１．　Ｊ＝１３　）１ｚ）、　５．１０（ｔ、　ＬＨ
，Ｊ＝１０　Ｈｚ）、　５．４０（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ＝
１０．４　Ｈｚ）。
実施例２７−（エチル）アミノ−９ａ−メトキシマイト
サン マイトマイシンＣ３３４ｍｇ（１ミリモル）、Ｎ　ａ　
Ｈ１，５ミリモルおよびヨウ化エチル２３４ｍｇ（１，
５Ｉｌｌモル）で出発し、反応を実施例１と同様に行な
った。シリカゲル分取用ＴＬＣ（１０％ＣＨ３０Ｈ−Ｃ
Ｈ２Ｃ１２）により表題化合物　３０ｍｇ（８％）が得
られた： ＮＭＲ（ピリジン−ｄｓ＋　δ）　１．０５（ｔ、　３
Ｈ，Ｊ＝７　Ｈｚ）。
２．０９（ｓ、３８）、　２．７５（ｂｄ、　ＬＨ，Ｊ
＝４　Ｈｚ）、　３．１４（ｄ、ＬＨ。
Ｊ＝４　）１ｚ）、　３．２４（ｓ、　３Ｈ）、　３．
４６（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７　Ｈｚ）。
３．６０（ｄｄ、　ＩＮ、　Ｊ＝１３．２１（ｚ）、　
３．９９（ｄｄ、　ＩＮ、　Ｊ＝１１゜５　　Ｈｚ）、
　　４．５６（ｄ、　　Ｉｌｌ、　　Ｊ＝１３　　）１
ｚ）、　　５．０４（ｔ、　　１）１゜Ｊ　＝１１　ｆ
ｉｚ）、　５．３９（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１０．４　Ｈ
ｚ）。
同−ＴＬＣの黄色バンドがらＣ−アルキル化生成物ｉ： ＮＭＲ（ピリジ７　　ｄｓ　＋　　δ）　（）、　７９
　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）　。
１．５４（ｓ、　３Ｈ）、　１．８２（ｑ、　２Ｈ，Ｊ
＝８　Ｈｚ＞、　２．８１（ｂｄ。
１）１．　Ｊ＝４　Ｈｚ）、　３．１５（ｓ、　３Ｈ）
、　３．２０（ｍ、’　１）Ｉ）、　３．５８（ｄ、　
ＩＨ，Ｊ＝１２　Ｈｚ）、　４．０３（ｄ、　ＬＨ，Ｊ
＝１２　Ｈｚ）、　４．０８（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１０
．４　Ｈｚ）、　５．０６（ｔ、　ＬＨ，Ｊ＝１１　ｔ
ｌｚ）。
５．４８（ｄｄ、　　１８．　Ｊ＝１１．４　Ｈｚ）。
し２１１５− が得られた。
実施例３７−（ベンジル）アミノ−９ａ−メトキシマイ
トサン マイトマイシンＣ３３４ｍｇ（１ミリモル）、ＮａＨ２
ミ！Ｊモルおよび塩化ベンジル２５３ｍｇ（２ミリモル
）を用いて出発し、反応を実施例１と同様に行なった。
アナミナクロマトグラフィー（２％ＣＨ，０Ｈ−ＣＨ，
Ｃｊ２２）により表題化合物４０ｍｇ（９％）が得られ
た： ＮＭＲ（ピリジン−ｄｓ＋　δ）２．００（ｓ、　３Ｈ
）。
２．４４（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、　２．９
Ｈｄ、　ＬＨ，Ｊ＝４　Ｈｚ）。
２．９２（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１’３　Ｈｚ）、　　３．
２４（ｓ、　３Ｈ）、　３．６Ｈｄｄ。
ＬＨ，Ｊ＝１２．２　Ｈｚ）、　４．０５（ｄｄ、　１
）１．　Ｊ＝１１．４　ｆｉｚ）。
４．３３（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１３　Ｈｚ）、　４．４９
（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１３　ｔｌｚ）。
４．８７（ｔ、　　ＬＨ，Ｊ　＝１１　Ｈｚ）、　　５
．４２（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１１．　４Ｈｚ）　、　
　７．２０−７．４５　（ｍ、　　５Ｈ）　。
実施例４　７−（３−エチレンジオキシプロビル）アミ
ノ−９ａ−メトキシマイトサン ］ＮＨ２（ＢＭＹ−２５０９４） マイトマイシンＣ６６８ｍｇ（２ミリモル）、ＮａＨ４
ミ！Ｊモルおよび２−（２−ブロモエチル）１．３−ジ
オキソラン７２４ｍｇ（４ミリモル）を用いて出発し、
反応を実施例１と同様に行なった。シリカゲルクロマト
グラフィー（２％ＣＩ１．０Ｈ−ＣＨ２Ｃｊｌ！２）に
より表題化合物８０ｍｇ　（１８９６）が得られた：融
点８６〜８８℃； ＮＭＲ（ピリジン−ｄｓ＋　δ）　１．９１−２．２０
（ｍ、　　２Ｈ）。
２．１４（ｓ、　３ｔｌ）、　２．７７（ｍ、ＩＨ）、
　３．１４（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝４　Ｈｚ）。
３．２４（ｓ、　　３ｔ（）、　　３．４０−４．１１
（ｍ、　　２Ｈ）、　　４．６０（ｄ’、　　ＬＨ。
Ｊ＝１３　Ｈｚ）、　　４．９１−５．２０（ｍ、　　
２Ｈ）、　　５．４３（ｄｄ、　　ＬＨ。
Ｊ＝１０．　４　Ｈｚ）；　　ＩＲ（ＫＢｒ）　３４４
０．　３２９０．　１７１５．　１６２０゜１５４５、
　１５１０．　１４４５．　１３２５．　１１３０．　
１１０５．　１０４５ｃｍ−’；ＵＶ　（ＣＨ３０ｉｌ
、λｗａｘ　）　２２０．　２３６（ｓｈ）、　　３６
５ｎｍ。
元素分析二計算値（Ｃ２ｏＨ２６Ｎ４０ｔ”０．７５）
１２０）　：Ｃ，５３，６３，ｌ（、６，１９；　Ｎ、
　　１２．５１；測定値：Ｃ，５３，９７；　Ｈ，６，
１０；Ｎ、　１２．１５；実施例５７−（メトキシメチ
ル）アミノ−９ａ−メトキシマイトサン（ＢＬ−６９０
３）ＯＮ＋（２ マイトマイシンＣ３３４ｍｇ（１ミリモル）、ＮａＨ２
ミリモルおよびメタンスルホン酸メトキシメチル２８０
ｍｇ（２ミｌＪモル）を用いて出発し、反応を実施例１
と同様に行なった。室温で３日間かくはんした後反応物
を前記のように処理す　゛ると表題化合物７０ｍｇ　（
１９％）が得られた：融点８７〜９０℃；ＮＭＲ（ピリ
ジン−ｄｓ＋　δ）２．１５（ｓ、　３Ｈ）、　２．７
７（ｂｄ、　ＬＨ，Ｊ＝４　Ｈｚ）、　３．１６（ｄ。
ＬＨ，Ｊ＝４　Ｈｚ）、　３．２３（ｓ、　３Ｈ）、　
３．４０−３゜６８（ｍ、　３１（）。
３．９８（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１０．４　）１ｚ）、、
　４．５７（ｄ、　１）１．　Ｊ＝１３Ｈｚ）、　５．
００（ｔ、　ＬＨ，Ｊ＝１０　Ｈｚ）、　５．３９（ｄ
ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１０゜４　　Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）
　３４２０．３２９０．１７０５．１６９５，１５４０
゜１４４０、１３３０．１０５５　　Ｃｍ−’；　ｕｖ
　（ＣＨ３０ｔｌ、λＭＡＮ　）２１７、２４４（ｓｈ
）、　２６５　ｎｍ。
元素分析二計算値（Ｃ１７Ｈ２゜Ｎ、０６・０．５Ｈ２
０）　：Ｃ，５２，７０；　Ｈ，５，９８；　Ｎ、　１
４．４６測定値：（：、　５２．８１；　Ｈ，５，５７
；　Ｎ、　１５．１９実施例６７−（メトキシエチル）
アミノ−９ａ−メトキシマイトサン（Ｂ　Ｌ　−６８８
６）マイトマイシンＣ６６８ｍｇ（２ミリモル）、Ｎａ
８　４ミリモルおよびメタンスルホン酸メトキシエチル
６１６ｍｇ（４ミ’Ｊモル）を用いて出発し、反応を実
施例１と同様に行なった。室温で２日間かくはんした後
反応物を前記のように処理した。アルミナ分取用ＴＬＣ
（２％ＣＨ３０Ｈ−ＣＨ２Ｃｌ）により表題化合物８０
ｍｇ（１０％）ｌＪ５　ｔ’４られた：融点８７〜８９
℃；　　ＩＲ（ＫＢｒ）　３３００゜１？１０．１６０
０，１５５０，１４３０．１３３０．１２００．１０４
１０４Ｏ’；ＵＶ　（ＣＨ３０Ｈ）、λｍａｘ　）　　
２１６．２４０（ｓｈ）、　３６０　ｎｍ。
元素分析：計算値（Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４０Ｓ・０．５Ｈ２
０）　：Ｃ，５３，８３；　）１．６．０３；　Ｎ、　
１３．９５測定値：Ｃ，５３，４３；　Ｈ，５，７１，
Ｎ、　１３．７１実施例７７−（シクロプロピルメチル
）アミノ−９ａ−メトキシマイトサン 乾燥ＤＭＦ　（１５ｍｊＪを一２５℃でマイトマイシン
Ｃ６６８ｍｇ（２ミリモル）とＮａ８　２ミリモルとの
混合物に加えた。−２５℃で３０分かくはんした後、シ
クロプロピルメチルブロミド（２７０ｍｇ、２ミリモル
）を加えた。反応混合物を徐々に室温に加温し、８時間
かくはんした。ドライアイスでクエンチした後反応混合
物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配した。有機層をＮ
ａ２５Ｏ，で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル分
取用ＴＬＣにかけると表題化合物８０ｍｇ（１０％）が
得られた：融点７２〜７５℃ ＮＭＲ（ピリジン−ｄｓ＋　δ＞　０．１０−０．５６
　（ｍ、　４Ｈ）　。
０．７７−１．１４（ｍ、　ＬＨ）、　２．１０（ｓ、
　３Ｈ）、　２．７４（ｍ、　ＬＨ）。
３．１３（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝４　Ｈｚ）、　３．２４（
ｓ、　３Ｈ）、　３．３６（ｔ。
２Ｈ，Ｊ＝６　Ｈｚ）、　３．６０（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝
１３　Ｈｚ）、　３．９７（ｄｄ。
ＬＨ，Ｊ＝１０．４　　Ｈｚ）、　４．５６（ｄ、　Ｌ
Ｈ，Ｊ＝１３　Ｈｚ）、　５．０３（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝
１０　）１ｚ）、　５゜３６（ｄｄ、　１Ｎ、　Ｊ＝１
０．４　Ｈｚ）。
６．８７（ｂｔ、　ＩＨ，Ｊ＝６　Ｈ２）；　ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）　３４３０．３３００゜１７１０、１５４５．１
４４５，１３２０．１０５５　　ｃｍ−’；　ＩＪＶ　
（ＣＨ３０）１゜２１１１１１Ｍ　）　　２１８．２３
８（ｓｈ）、３６５　ｎｍ。
元素分析：計算値（Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４０Ｓ・０．５Ｈ２
０）　：Ｃ，５８，０８；　Ｈ，６，２，９；　Ｎ、　
　１４．２６測定値：［：、　５８，０１；　）Ｉ、　
６．２３；　Ｎ、　１３．４５実施例８　７−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）アミノ−９ａ−メトキシマイトサ
ン 乾燥ＤＭＦ　（５ｍｊ２）を室温でマイトマイシンＣ（
３３４ｍｇ、１ミリモル）とＮａＨ（１，２ミリモル）
との混合物に加える。室温で１０分間か（はんした後溶
液を一２３℃に冷却し、ｔ−プチルジメチルンリルクロ
リド（１８１ｍｇ、ｌ。２ミリモル）を加える。反応混
合物を徐々に室温に加温し、少量のドライアイスの添加
によりクエンチする。
反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、
最後にＮａａＳＯ４上で乾燥する。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーにかけると所望の生成物が得られる
。
実施例９　７−（ｐ−二トロフェニルスルホニル）アミ
ノ−９ａ−メトキシマイトサン 乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）を室温でマイトマイシンＣ（３３
４ｍｇ、　１ミリモル）とＮａＨ（１，２ミリモル）と
の混合物に加える。混合物を室温で１０分間かくはんし
、次いで一５０ｔに冷却する。〇−ニトロフェニルスル
ホニルクロ’Ｊ　）”（２２８ｍｇ。
１．２ミ’Ｊモル）を加え、反応混合物を徐々に室温に
加温する。ドライアイスでクエンチした後反応混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄する。
ＥｔＯＡｃから得られた残留物をシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかけると表題化合物が得られる。

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）Ｎ＾７−置換マイトマイシンＣ誘導体の製造方法
    であって、 ａ）マイトマイシンＣまたはそのＮ＾１＾ａ−置換誘導
    体を非求核性強塩基を用いて脱プロトンしてそのアニオ
    ン形態を与え、 ｂ）該アニオンを求電子試薬と反応させる、ことを含む
    方法。
  2. （２）マイトマイシンＣまたはそのＮ＾１＾ａ−置換誘
    導体が式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲはＨ、ＣＨ＿３またはＣＯＲ＾１（式中、Ｒ
    ＾１はＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿６＿〜＿１＿０ア
    リールまたはＣ＿７＿〜＿１＿７アラルキルである）で
    ある〕を有する、特許請求の範囲第（１）項記載の方法
    。
  3. （３）脱プロトンされる化合物がマイトマイシンＣであ
    る、特許請求の範囲第（１）項記載の方法。
  4. （４）強塩基がＮａＨである、特許請求の範囲第（１）
    項記載の方法。
  5. （５）強塩基がＮａＨである、特許請求の範囲第（２）
    項記載の方法。
  6. （６）強塩基がＮａＨである、特許請求の範囲第（３）
    項記載の方法。
  7. （７）脱プロトン反応がジメチルホルムアミド、ピリジ
    ンまたはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素中で、
    −３０〜３０℃の温度で行なわれる、特許請求の範囲第
    （１）項記載の方法。
  8. （８）脱プロトン反応がジメチルホルムアミド、ピリジ
    ンまたはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素中で、
    −３０〜３０℃の温度で行なわれる、特許請求の範囲第
    （２）項記載の方法。
  9. （９）脱プロトン反応がジメチルホルムアミド、ピリジ
    ンまたはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素中で、
    −３０〜３０℃の温度で行なわれる、特許請求の範囲第
    （３）項記載の方法。
  10. （１０）脱プロトン反応がジメチルホルムアミド、ピリ
    ジンまたはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素中で
    、−３０〜３０℃の温度で行なわれる、特許請求の範囲
    第（４）項記載の方法。
  11. （１１）脱プロトン反応がジメチルホルムアミド、ピリ
    ジンまたはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素中で
    、−３０〜３０℃の温度で行なわれる、特許請求の範囲
    第（５）項記載の方法。
  12. （１２）脱プロトン反応がジメチルホルムアミド、ピリ
    ジンまたはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素中で
    、−３０〜３０℃の温度で行なわれる、特許請求の範囲
    第（６）項記載の方法。
  13. （１３）求電子試薬がヨウ化メチルである、特許請求の
    範囲第（６）項記載の方法。
  14. （１４）求電子試薬がヨウ化エチルである、特許請求の
    範囲第（６）項記載の方法。
  15. （１５）求電子試薬が塩化ベンジルである、特許請求の
    範囲第（６）項記載の方法。
  16. （１６）求電子試薬が２−（２−ブロモエチル）１，３
    −ジオキソランである、特許請求の範囲第（６）項記載
    の方法。
  17. （１７）求電子試薬がメタンスルホン酸メトキシメチル
    である、特許請求の範囲第（６）項記載の方法。
  18. （１８）求電子試薬がメタンスルホン酸メトキシエチル
    である、特許請求の範囲第（６）項記載の方法。
  19. （１９）求電子試薬がシクロプロピルメチルブロミドで
    ある、特許請求の範囲第（６）項記載の方法。
  20. （２０）求電子試薬がｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
    ドである、特許請求の範囲第（６）項記載の方法。
  21. （２１）求電子試薬がｏ−ニトロフェニルスルホニルク
    ロリドである、特許請求の範囲第（６）項記載の方法。
  22. （２２）７−（３−エチレンジオキシプロピル）アミノ
    −９ａ−メトキシマイトサン。
  23. （２３）７−（メトキシメチル）アミノ−９ａ−メトキ
    シマイトサン。
  24. （２４）７−（メトキシエチル）アミノ−９ａ−メトキ
    シマイトサン。
  25. （２５）７−（シクロプロピルメチル）アミノ−９ａ−
    メトキシマイトサン。
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