FR2505839A1 - Derives de mitomycine antibiotiques et utilisation de tels derives pour le traitement des etats de maladie neoplasique chez les animaux - Google Patents

Abstract

COMPOSE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE Y EST DE L'HYDROGENE OU UN ALKYLE INFERIEUR; ET X EST UN RADICAL TEL QUE NOTAMMENT UN RADICAL QUINOLINYLAMINE SUBSTITUE ALKOXY INFERIEUR, UN RADICAL PYRAZOLYLAMINE SUBSTITUE CYANO, OU UN RADICAL THIAZOLAMINE SUBSTITUE MONO- OU DI-ALKYLE INFERIEUR, OU UN RADICAL HETEROCYCLIQUE CONTENANT DE L'AZOTE CHOISI PARMI LE GROUPE COMPRENANT LES RADICAUX DE 1-PYRROLINYLE, 1-INDOLINYLE, N-THIAZOLADINYLE ET N-THIOMORPHOLINYLE, OU UN RADICAL 1-AZIRIDINYLE SUBSTITUE CYANO, PHENYLE CARBOXAMIDE OU ALKOXY INFERIEUR, OU UN RADICAL 1-PIPERAZINYLE SUBSTITUE ALKYLE INFERIEUR, FORMYLE OU ACETYLPHENYLE OU UN RADICAL 1-PIPERIDYLE SUBSTITUE PIPERIDYLE OU HYDROXY, OU UN RADICAL PYRIDYLAMINE SUBSTITUE ALKOXY INFERIEUR, AMINO OU HALO, OU UN RADICAL ANILINE SUBSTITUE CARBOXAMIDE, MERCAPTO OU METHYLENEDIOXY. MALADIES NEOPLASIQUES.

Description

La présente invention concerne des dérivés de mitomycine antibiotiques et

l'utilisation de tels dérivés pour le

traitement des états de maladie néoplasique chez les animaux.

Mention est faite dans la présente description du brevet

américain N O 4 268 676, délivré le 19 mai 1981, et de la demande de brevet divisionnaire américain N'206 529 déposée le 13 novembre 1980, dans le but de permettre l'obtention de matières indispensables ou non en rapport avec la présente invention.

Résumé sommairement, le brevet précité indique l'arrière

plan de recherches en cours dans le domaine des nouveaux composés utiles, qui sont de par leur structure proches des mitomycines, qui possèdent des propriétés antibiotiques, de toxicité faible et déploient une activité antitumorale

importante chez les animaux.

Plus particulièrement, ledit brevet décrit des nouveaux composés de formule I, O X < sCH,(DëNH,

C

dans laquelle Y est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; X est un radical thiazole-amine, un radical furfuryle-amine ou un radical de formule

R R

N -C R 3

R dans laquelle R, R et R sont des éléments identiques ou différents choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène et les radicaux alkyles inférieurs, et R 3 étant choisi parmi le groupe constitué d'alcényles inférieurs, d'haloalcényles

inférieurs, d'alkynyles inférieurs, d'alkoxycarbonyles infé-

rieurs, de thiényles, de formamyles, de tétrahydrofuryles

et de sulfamides benzènes.

Ce brevet concerne également une nouvelle méthode pour le traitement des états de maladie néoplasique chez les animaux, ces méthodes consistant a administrer une quantité efficace thérapeutiquement d'un composé de formule Ia, Z TAJ oz CH 208 NH 2 Ia

1 00

là 3 a | OCH 3

I O H C

3;Y dans laquelle, Y est de l'hydrogène ou un radical alkyle

inférieur;Z est un radical thiazole-amine, un radical -

furfuryle-amine, un radical cyclopropyle-amine, un radical pyridyle-amine ou un radical de formule:

R R 5

| | R 7

I I __

-N-C R

dans laquelle R 4, R et R sont des éléments semblables ou différents choisis dans le groupe comportant l'hydrogène et les alkyles inférieurs, R 7 étant choisi dans le groupe constitué des alcényles inférieurs, des halo-alcényles inférieurs, des alkynyles inférieurs, des alkoxycarbonyles, des halo-alkyles inférieurs, des hydroxyalkyles inférieurs, des pyridyles, des thiényles, des formamyles, des

tétrahydrofuryles, des benzyles et des sulfamides benzènes.

Selon la présente invention, de nouveaux composés sont obtenus de formule II

0 O

CH OC(NH -'

H 3 C < I -

t

H J

3 2505839

dans laquelle Y est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et X est un radical quinolinylamine substitué alkoxy inférieur, un radical pyrazolylamine substitué cyano, ou un radical thiazolamine substitué mono ou di-alkyle inférieur, ou un radical hétérocylique contenant de l'azote choisi parmi le groupe comprenant les radicaux 1-pyrrolinyles, 1indolinyles, N-thiazoladinyles et N-thiomorpholinyles, ou un radical 1aziridinyle substitué cyano, phényle, carboxamide ou alkoxycarbonyle inférieur, ou un radical 1-pipérazinyle substitué alkyle inférieur, formyle ou acétylphényle, ou un radical pipéridyle substitué pipéridyle ou hydroxy, ou un radical pyridylamine substitué alkoxy inférieur, amino ou halo, ou un radical aniline substitué carboxamide, mercapto ou méthylènedioxy, ou un radical de formule R

I

-N-R' o R est de l'hydrogène ou un alkyle inférieur et R' est un radical hétérocyclique contenant de l'azote, choisi dans le roupe comprenant les radicaux quinuclidinyles, pyrazolyles, -trazolyles, isoquinolinyles, indazolyles, benzoxazolyles thiadiazolyles et benzothiadiazolyles, et des dérivés substitués alkyle inférieur et halo de ces derniers, ou un radical butyrolactonyle ou un radical adamantyle, ou un radical substitué alkyle inférieur choisi dans le groupe comprenant des mercapto-alkyles inférieurs, mono-di et tri-alkoxy inférieurs alkyles inférieurs, des alkyles inférieurs thio-alkyles inférieurs et leurs dérivés substitués alkoxycarbonyle inférieur, des cyano-alkyles inférieurs, des mono-di et tri-alkoxy inférieur phényl-alkyies inférieurs, des phényles cycloalkyles inférieurs, des 1-pyrrolidinyle alkyles inférieurs, des N-alkyles inférieurs pyrrolidinyle

alkyles inférieurs, et des N-morpholinyles alkyles inférieurs.

La présente invention concerne également de nouvelles méthodes de traitement de maladies néoplasiques chez les animaux, consistant à administrer une dose efficace thérapeutiquement d'un composé de formule I Ia

0 O

ZI _ CH 20 o NH 2 z 2 2 OC Rw I Ia

H 3 CI

o Y est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et Z est un radical quinolinylamino substitué alkoxy inférieur, un radical pyrazolylamine cyano substitué, ou un radical thiazolamine substitué mono ou di-alkyle inférieur, ou un radical hétérocyclique contenant de l'azote choisi dans le groupe comprenant les radicaux 1-pyrrolinyle, 1-indolinyle, N-thiazoladinyle, N-morpholinyle, 1-pipérazinyle et N-thiomorpholinyle, ou un radical 1-aziridinyle substitué cyano, phényle, carboxamide ou alkoxycarbonyle inférieur, ou un radical 1-pipérazinyle substitué alkyle inférieur, formyle, ou acétylphényle ou un radical pipéridyle substitué hydroxy ou pipéridyle ou un radical pyridylamine alkyle inférieur, amino ou halo substitué, ou un radical aniline carboxamido, mercapto ou méthylènedioxy substitué, ou un radical de formule R o R est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R" est un radical hétérocyclique contenant de l'azote choisi dans le groupe comprenant le quinuclidinyle, le pyrazolyle, le 1-thiazolyle, l'isoquinolinyle, l'indazolyle, le benzoxazolyle, le thiadiazolyle et le benzothiadiazolyle et les dérivés substitués alkyles inférieur et halo de ces derniers, ou un radical butyrolactonyle, ou un radical adamantyle, ou un radical phényle substitué mono-alkoxy inférieur, ou un radical substitué alkyle inférieur choisi dans le groupe comprenant des mercapto alkyles inférieurs, des mono-, di et tri-alkoxy inférieurs alkyles inférieurs, des alkyles inférieurs thio-alkyles inférieurs des dérivés substitués alkoxycarbonyles inférieurs de ces derniers, des cyano-alkyles inférieurs, des mono-, di et tri-alkoxy inférieur phényl-alkyles inférieurs, des phényl-cyclo-alkyles inférieurs, des 1-pyrrolidinyl-alkyles inférieurs, des N-alkyles inférieurs pyrrolidinyl-alkyles inférieurs, des N- morpholinyl-alkyles inférieurs et des dialkylamines

inférieurs alkyles inférieurs.

Sauf mention contraire, le terme "inférieur", appliqué aux radicaux alkyles, désigne des radicaux en chaînes droites ou ramifiées comportant de un à six atomes de carbone A titre d'illustration, un "alkyle inférieur" signifie et inclus des radicaux méthyles, éthyle, propyles, butyles, pentyles et hexyles, aussi bien que des radicaux isopropyles, tbutyles et analogues De même, le terme "inférieur" appliqué au radical "aikoxy" désigne un radical ayant un à

six atomes de carbone.

On notera que les composés de formule II sont tous compris dans l'ensemble des composés de formule I Ia Autrement dit, tous les nouveaux dérivés antibiotiques de la mitomycine de formule II sont utilisables lors de mises en oeuvre de méthodes nouvelles de thérapeutique antinéoplasique consistant

à administrer des composés de formule I Ia.

Les dérivés de la mitomycine selon l'invention sont préparés par réaction de la mitomycine A avec des composés amines appropriés Les dérivés de la N-alkyl-mitomycine (par exemple la N-méthylmitcmycine)sont de rhume préparés par réaction d'une amine sélection 0 ave la N-alkyl-mitomycine A préparée a artir de la mitomycine C,selon, p exemple les méthodes révélées de façon générale dans l'article de CHENG et al dans la revue J Med Chem, 20, N 6, 767-770 ( 1977) Les réactions préparatoires donnent généralement le produit désiré sous la forme d'un solide cristallin aisément soluble dans l'alcool Les méthodes thérapeutiques selon l'invention comprennent l'administration de doses efficaces d'un ou plusieurs composés de formule I Ia,comme ingrédient actif, joint à des diluants, adjuvants et supports tolérables oharmaceutiquement, à un animal souffrant de maladie néoplasique La quantité de composés inclus dans les doses unitaires de composés, administrées selon la méthode de l'invention, varie entre environ 0,001 mg et environ 5,0 mg, de préférence entre environ 0,004 mg et environ 1,0 mg De telles quantités de composés sont données pour constituer une dose journalière comprise entre environ 0,1 mg et environ 100 mg, de préférence entre 0,2 mg et

51,2 mg, par kilogramme de poids de l'animal soigné L'adminis-

tration par voie parentérale, et plus spécialement par voie intrapéritonéale, est la forme préférée lors de la mise en oeuvre de la méthode selon l'invention. D'autres aspects et avantages de l'invention ressortiront

de la description qui suit.

Les exemples 1 à 42 suivants, décrivant la préparation de certains composés actuellement préférés selon l'invention, ne sont cités qu'à titre d'illustration et ne sauraient en aucun cas limiter la portée de l'invention Sous réserve d'indications expresses, d'une part toutes les réactions

ont eu lieu à température ambiante ( 20 C) sans apport de chaleur.

A moins d'irnications différentes,les procédés chromatographiques en couche fine (TLC) utilisés afin de contrôler l'évolution des réactions, impliquent l'utilisation d'une lamelle en silica-gel pré-enrobée et d'un mélange (de 2 pour 8 en volume) de méthanol et de chloroforme, comme solvant de développement.

EXEMPLE 1:

1,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-meth Qxy-5 _.

methyl-6-( 2-cyano-l-aziridinyl)-azirinol 2,3 ':3,4 lpyrr-lofl,2-

alindole-4,7-dione carbamate Une solution de mitomycine A ( 100 mg ou 0, 286 mmole) dans 8 ml de méthanol anhydre est traitée avec 38,9 mg ou 0, 572 mmole de 2-cyanoazidine et 30 mg de carbonate de potassium sous atmosphère azotée et à température ambiante Lorsque la chromotographie en coupe fine sur silica-gel (mélange de 2 pour 8 de méthanol et de chloroforme comme solvant) montre que le matériau de départ n'est plus présent, le mélange est dilué avec 50 ml de chlorure de méthylène, puis filtré, et évaporé sous pression réduite Le résidu est purifié par chromatographie préparatoire à couche fine sur silica-gel avec un mélange de méthanol et de chloroforme ( 2 pour 8 en volume) comme solvant Cette méthode donne 33 mg (rendement de 30 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 87 C-89 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR (CDC 13, TS): '6 ' valeurs en ppm.

Disparition d'un singlet à 4,02 (due au groupe 6-méthoxy dans le matériau de départ) et apparition de nouveaux

signaux à 2,13 (d,2) et 2,53) (large s,1).

EXEMPLE 2:

:,la,2,8,8 a, 8 b-exahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-(thiomiorpholinyl)-azirinol 2 ',3 ':3 4 lpyrrololl 1,2-al indole-

4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple

1, à l'exception du carbonate de potassium qui est supprimé.

On obtient à partir de 52 mg de mitomycine A et 500 mg de thiomorpholine 14 mg (rendement 22 %) de produit désiré ayant un point de fusion de 9091 "C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR (CDC 13, TS) 'd', valeur en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02, et hausse des pics à 2,8

(m, augmentation à 4) et 3,6 (m, augmentation à 4).

EXEMPLE 3:

1,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-( 1 l-indolinyl)-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolol 1,2-alindole 4,7dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté le carbonate de potassium qui est supprimé De mg de mitomycine A et 69 mg d'indoline, on obtient 45 mg (rendement 36 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 127-135 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR (CDC 13, TS) '6 ' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 2,85-3,7 (groupe 4) et 6,15-7,5 (groupe 4).

EXEMPLE 4:

i,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro -(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

pyrrolol 1 12-alindole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté le carbonate de potassium qui est supprimé De

mg de mitomycine A et 2 gouttes de 3-amino-6 '-méthoxy-

pyridine, on obtient 96 mg (rendement 76 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 260 -262 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR (CDC 13, TS) '6 ' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 3,93 (s, 3); 6,77 (s,1); 7,26 (d,1); 7,60 (d,1) et

7,87 (s,1).

EXEMPLE 5:

1,la,2,8,Sa,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl 6-f( 6-methoxy-8-quinolinyl)aminol-azirinot 2 ',3 ':3,4 l-

pyrrololt,2-a indole carbamate-

Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple

1 De 60 mg de mitomycine A et 54 mg de 8-amino-6-méthoxy-

quinoline on obtient 26 mg (rendement 32 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 135-145 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR (CDC 13,TS) '6 ' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 6,4 (d,1) ,6,67 (d,1); 7,30 (dd,1); 8,0 (dd,1) et

8,90 (dd,1).

EXEMPLE 6:

1,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-( 3-quinuclidinylamino)-azirino l 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo-

ll 1,2-alindole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté le carbonate de potassium qui est supprimé De 100 mg de mitomycine A et du 3-aminoquinuclidine (préparé en traitant une solution aqueuse de 73 mg de 3-aminoquinyclidi hydrochlorure avec hydroxyde de sodium), on obtient 86 mg (rendement 54 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 138 -146 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante

NMR (CDC 13,TS) 'd' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 hausse des pics à 2,8 et 3,8 et apparition de nouveaux pics larges à 1,2 et 2,5

EXEMPLE 7:

l,la,2,8,8 a,8 b-Rexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

meth Y 1-6 2-(-butyrolactonyl)aminol-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrol l 1,2al indole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté le carbonate de potassium qui est supprimé De mg de mitomycines A et 60 mg d'hydrochlorure d' a-amino butyrolactone, on obtient 68 mg (rendement 57 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 87 -89 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante: NMR (DSO-d 6,TS) 'V' valeurs en ppm Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 1,90-2,87 (m,2); 3,80-4,70 (m,3); et

8,3-9,2 (large s,1).

EXEMPLE 8:

lla,2,8,8 a,8 b-Rexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-( 4-carboxamidoanilino) -azirinol 2, 3 ':3,41 pyrrolo-

11,2-alindole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 De 100 mg de mitomycines A et 82 mg de 4aminobenzamide, on obtient 36 mg (rendement 28 %) du produit désiré-ayant un point de fusion de 167 -169 C (décomposition), et donnant l'analyse suivante:

NMR (Acétone-d 6,TS) ' ' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux

pics à 6,67 (d,3) et 7,73 (d,2).

EXEMPLE 9:

l,la, 2,8,8 a, 8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-( 3,4-dimethoxybenzylamino)-azirilnol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo-

l 1,2-al indole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté le carbonate de potassium qui est supprimé De 29 mg de mitomycine A et 69,4 mg de 3,4-diméthylbenzylamine, on obtient 29 mg (rendement 72 %) du produit désiré ayant un point de fusionde 112 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR (CD C 13, TS) 'd' valeur en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 3,9 (s, 6); 4,65-4,75 (d,2); 6,55 (large s,1); et

6,86 (s,3).

EXEMPLE 10:

i,la,2,8,8 a,8 b-Rexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-l(l-eth Yl-2-pyrr Olidino)methylaminol-azirinol 2 ',3 ':3,41-

pyrrolo 1,2-al indole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté le carbonate de potassium qui est supprimé De

mg de mitomycine A, et 2 gouttes de 2-aminométhyle-1-

il éthylpyrolidine, on obtient 78 mg (rendement 41 %) du produit désiré se décomposant au-dessus de 300 C et donnant l'analyse suivante:

NMR (CDC 13, TS) 'd' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 1,07 (t, 3); 1,4-2,33 (m,5); 2,36-3,03 (m,4);

3,3-3,83 (m,2) et 6,77-7,20 (large s,l).

EXEMPLE 11:

1, la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-metho Xy-5-

methyl-6-l (lmethox Ycarbon l-3-methylthio) propylaminol -azirinc ( 2 ',3 ':3,41 pyrrolo 1,2 alindole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté le carbonate de potassium qui est remplacé par 0,5 ml de triéthylamine De 150 mg de mitomycine A et 110 mg de L-méthionine méthyle ester hydrochlorure, on obtient 64 mg (rendement 30 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 83-85 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR (CIDC 13, TS) 'd' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 1,63-2, 40 (m,3); 2,10 (s,3); 2,43-3,0 (m,2);

3,80 (s,3) et 8,3-9,3 (large s,1).

EXEMPLE 12:

1,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-( 2-phenylcyclopropylamino)-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo-

l 1,2-al indole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté le carbonate de potassium qui est supprimé De 125 mg de mitomycine A et 85 mg de 2-phénylcyclopropylamine, on obtient 70 mg (rendement 63 %) du produit désiré se décomposant audessus de 150 C et donnant l'analyse suivante

NMR (CD C 13,TS) '6 ' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 0,6-1,53 (m,4); 6,20-6,50 (large s,1); et 7,18

(large s, 5).

EXEMPLE 13:

1,1 a,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-l( 5-chloro-2-benzoxazolyl)aminol-azirinol 2,3 ':3,4 l-

pyrrololl,2-alindole-4,7 dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple

1 De 100 mg de mitomycine A et 50 mg de 2-amino-5-

chlorobenzoxazole, on obtient 35 mg (rendement 25 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 118-120 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR (CD C 13,TS) '6 ' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux

pics dans la région 6,70-7,63 (m,4).

EXEMPLE 14:

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethy 1)-8 a-methox Y-5-

methl-6-5-m E 2 (hyl-2-(,3,4-thiadiazolyrl)aino-azirno-

l 2,3,:3,4 lpyrrolol 1-,2 indole-4,7-dionecar Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple

1 De 100 mg de mitomycine A et 53 mg de 2-amino-5-méthyl-

1,3,4-thiadiazole, on obtient 31 mg (rendement 25 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 91-93 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR (CD C 13,TS) 'd' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux

pics à 2,68 (s,3); et 7,47-7,63 (large s,l).

EXEMPLE 15:

,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5- methyl-6-( 2,2dimethoxyethylamino)-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrol ll,2-alindole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté le carbonate de potassium qui est supprimé De 60 mg de mitomycine A et 35 mg de 2,2-diméthoxyéthylamine, on obtient 60 mg (rendement 83 %) du produit désiré se décomposant au-dessus de 220 C et donnant l'analyse suivante:

NMR (CDC 13,TS)'5 ' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 3,45 (s, 6); 3,33-3,93 (m,2); 4,33-4,85 (large s,1)

et 6,15-6,66 (large s,1).

EXEMPLE 16:

11 la 2,8,8 a,8 b-He Hxahvdo 8 (h droximtyl-t 8 a-methoxy 5

1 la,,z'r-toeh Zlami no)-azir i:34 l py rolo-

,2-aindole-4,7 dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté le carbonate de potassium qui est remplacé par 0,5 ml de triéthylamine De 150 mg de mitomycine A et 100 mg de 2mercaptoéthylamine hydrochlorure, on obtient 50 mg (rendement 44 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 152-154 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

N (SO-d 6, TMS) '6 ' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux

pics à 2,53-3,10 (m,4); 7,30-7,50 (large s,1).

EXEMPLE 17:

:,la,2,8,8 a,8 b-Rexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-l( 4-methyl-2-thiazolyl)aminol-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo-

l 1,2-2 lindole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 De 150 mg de mitomycine A et 96 mg de 2amino-4-méthylthiazole, on obtient 85 mg (rendement 59 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 116-118 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR (CD C 13,TS) 'd' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux

pics à 2,23 ( 1,3); 6,30-6,60 (large s,1); et 7,30 (s,1).

EXEMPLE 18:

1,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methbyl-6-( 4-mercaptoanilino)-azirinol 2 ' 3 ':3,4 lpyrrolol 1,2-al-

indole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté le carbonate de potassium qui est supprimé De mg de mitomycine A et 143 mg de 4-mercapto-aniline, on obtient 120 mg (rendement 47 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 97-99 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR (CDC 13,TS) '6 ' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 6,53 (d, 2); et 7,0-7,7 (m,3);

EXEMPLE 19:

1, la, 2,8,8 a, 8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6-( 3,4-methylenedioxyanilino)-azirinol 2 2,3 ':3,4 lpyrrolo-

l 1,2-al indole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté A le carbonate de potassium qui est supprimé De mg de mitomycine A et 0,1 ml de 3,4-méthylène- dioxyaniline on obtient 50 mg (rendement 48 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 86-88 C (décomposition) et donnant O 10 l'analyse suivante:

NMR (CD C 13,TS) 'd' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux

pics à 5,97 ( 5,2); 6,0-6,7 (m,3) et 7,27 (s,1).

EXEMPLE 20

151,la,2,8,8 a,8 b-Hexah Ydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-l 2-( 1-pyrrolidino)ethylamino l-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo.

l 1,2-al indole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté le carbonate de potassium qui est supprimé De 100 mg de mitomycine A et 0,2 ml de 2-( 1-pyrrolidino) éthylamine, on obtient 7,5 mg (rendement 61 %) de produit désiré ayant un point de fusion se décomposant au-dessus de 200 C et donnant l'analyse suivante:

NMR (CD C 13, TS) 'd' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux

pics à 1,57-1,93 (M,4); 2,33-3,03 (m,8); et 6,92 (t,1).

EXEMPLE 21:

1,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethy)-8 a-metboxy-S-

methyl-6-( 5-isoquinolinylamino) -azirino 2, 3: 3,41 pyrr l 1,2-alindole4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 De 90 mg de mitomycine A et 810 mg de 5-amino-isoquinoline on obtient 28 mg (rendement 24 %) du produit désiré n'ayant pas de point de fusion en dessous de 340 C et donnant l'analyse suivante:

NMR (CDC 13, TS) '6 ' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux

pics à 6,8-7,65 (m,3); 7,85 (d,l); et 8,55 (d,l).

EXEMPLE 22:

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5

methyl-6-( 5-indazolylamino)-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolol 1,2-al-

indole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 De 90 mg de mitomycine A et 666 mgde 5- aminoindazole, on obtient 35 mg (rendement 30 %) du produit désiré n'ayant pas de point de fusion en dessous de 340 C et donnant l'analyse suivante:

NMR (CDC 13, TS) 'd' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux

pics à 6,80-7,65 (m,s) et 8,0 (s,l).

EXEMPLE 23:

1,1 a,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-l 4-( 2,1,3-benzothiadiazolyl)aminol-azirinol 2 ',3 ':3,41-

pyrrololl,2-alindole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 La réaction n'est pas achevée en dépit de l'emploi d'un

excès d'amine De 50 mg de mitomycine A et 300 mg de 4-amino-

2,1,3-benzothiodiazole, on obtient 32 mg (rendement 48 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 139-140 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR (CD C 13 + CD 3 OD,TS) '-' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux

pics à 6,6 (m,1); 7,6 (m,2) et 8,25 (large s,l).

EXEMPLE 24:

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5- methyl-6-(Nglycinyl)-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrololl,2-alindole 4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté que l'on utilise 40 ml de méthanol et 10 ml de triéthylamine au lieu du carbonate de potassium De 100 mg de mitomycine A et 600 mg de glycine, on obtient 47,4 mg (rendement 42 %) du produit désiré n'ayant pas de point de fusion endessous de 350 C et donnant l'analyse suivante:

NMR (CD C 13 + CD 30 D,TS) 'd' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux

pics à 3,45 (s,2).

EXEMPLE 25:

1 l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-( 2-cyanoethylamino)-azirinol 21,3:3,41 pyrrolol 1,2-a indole-4, 7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté que l'on utilise 0,5 ml de triéthylamine au lieu de carbonate de potassium De 210 mg de mitomycine A et 90 mg de 3aminopropionitrile fumarate, on obtient 151 mg (rendement 65 %)du produit désiré ayant un point de fusion de 68-70 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR (CD C 13,TS) '5 ' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux

pics à 2,1-2,77 (m,4) et 6,57 (t,1).

EXEMPLE 26

i,la,2, 8,Sa,8 b-Sexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-( 2-fluoroethylamino)-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolol 1,2-al-

indole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1,excepté que le 2-fluroéthylamine hydrochlorure ( 220 mg) est neutralisé avec du méthoxyde de sodium ( 119 mg) dans 2 ml de méthanol à 5 C avant d'ajouter la mitomycine A ( 77 mg),le carbonate de potassium n'étant pas employé On obtient 62 mg (rendement 74 %) du produit désiré n'ayant pas de point de fusion en dessous de 340 C (décomposition) etdonnant l'analyse suivante:

NMR (CDC 13,TS) '6 ' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux

pics à 3,3-3,9 (m,2); 4,2 (t,2); et 6,5 (large s,1).

EXEMPLE 27:

1,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

* methyl-6-l 1-( 3-pyrrolinyl)l-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolol 1,2-al-

indole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté le carbonate de potassium qui est supprimé, et le changement rendu nécessaire par la présence d'impuretés

de pyrrolidine dans l'échantillon commercial de 3-pyrroline.

La pyrroline forme un dérivé cristallin avec la mitomycine A qui est retiree du mélange par filtration Le filtrat est ensuite traité comme dans l'exemple 1 De 100 mg de mitomycine A et 1 g de 3-pyrroline commerciale, on obtient 30 mg (rendement 27 %) du produit désiré ayant une température de décomposition partielle de 85-90 C mais ne fondant pas en dessous de 250 C et donnant l'analyse suivante:

NMR (CDC 13,TS) ' ' valeur en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 5,9 (s, 2) Il n'a pas été possible de distinguer le

pic du 2-proton dans la région 3,4 d'autres absorptions.

EXEMPLE 28:

l,la,2,8,8 a,8 b-Rexahydro-8-(hydroxymethyl)-8-methoxy-5-methyl-

6-( 3-thiazolidino)-azirinoll 2 ',31:3,4 lpyrrolol 1,2-alindole-

4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté le carbonate de potassium qui est supprimé De 250 mg de mitomycine A et 0,5 ml de thiazolidine, on obtient mg (rendement 43 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 105-107 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante.

NMR (CD C 13,TS) ' 5 ' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 2,62 (large s,2); 2,68-3,02 (large s,2); et

3,32-4,02 (large s,2).

EXEMPLE 29:

1,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyll-8 a-methoxy-5-

methyl-6-l 1-( 4-methylpiperazino) l-azirinol 2 ',3 '3,4 lpyrrolo-

l 1,2-alindole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté le carbonate de potassium qui est supprimé De 100 mg de mitomycine A et 0,2 ml de N-méthylpipérazine, on obtient 50 mg (rendement 42 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 84-87 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR (CDC 13,TS) 'd' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-màthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux

pics à 2,27 (s,3); 2,47 ( t,4); et 2,92 (t,4).

EXEMPLE 30:

1,la,2,8,8 a,Sb-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-l 3-(pyrazolyl)aminol-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolol 1,2-al-

indole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté le carbonate de potassium qui est supprimé De 100 mg de mitomycine A et 48 mg de 3-aminopyrazole,on obtient mg (rendement 44 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 142-1456 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR: (CDC 13,Tf S): ' 5 ' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux

pics à 6,50 (d,2); 6,67-6,83 (large s,1) et 8,07 (s,1).

EXEMPLE 31:

1,1 a,2,8,8 a,8 B-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-l 2-(N-morpholino)ethylaminoll-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo-

l 1,2-alindole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté le carbonate de potassium qui est supprimé De mg de mitomycine A et 0,5 ml de N-( 2-aminoéthy D-morpholine, on obtient 70 mg (rendement 55 %) de produit désiré ayant un point de fusion de 74-76 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR (CDC 1 3,TS) '6 ' valeurs en ppm.

Absence de pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 2,27-2, 73 (large, 8); 3,47-4,03 (large, 4); et

7,27 (t,1).

EXEMPLE 32:

1,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5- methyl-6-l 2(ethylthio)ethylaminol-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrol( l 1,2-alindole-4,7dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à Il 'emple 1, excepté que l'on utilise 0,5 ml de triéthylamine au lieu de carbonate de potassium De 250 mg de mitomycine A et 101,5 mg de 2 (éthylthio)éthylamine hydrochlorure, on obtient 220 mg (rendement 73 %) de produit désiré ayant un point de fusion de 103 -106 c(décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR (CDC 13,TS) '6 ' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy â 4,02 et apparition de nouveaux pics à 1,27 (t, 3); 2,40-2,90 (m,4); 3; 40-3,93 (m,2); et

6,56 (t,1).

EXEMPLE 33:

1,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-1,5-

dimethyl-6-( 2-mercaptoethylamino)-azirino l 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo-

l 1,2-alindole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté que l'on utilise 0,5 ml de triéthylamine au lieu du carbonate de potassium De 250 mg de -N-mèth Yle mitomycine A et 78 mg de 2 mercaptoéthylamide hydrochlorure, on obtient mg (rendement 54 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 85-87 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR (CDC 13,TS) '6 ' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux

pics à 2,57-3,10 (large s,4) et 6,20-6,93 (large s,1).

EXEMPLE 34:

1,la, 2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6 o( 2 methoxeththylamino)azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo I 1,2-al-

indole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté le carbonate de potassium qui est supprimé De 120 mg de mitomycine A et 0,2 ml de 2-méthoxyéthylamine, on obtient 99 mg (rendement 73 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 106-109 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR (CD C 13,TS) '6 ' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 3,42 (s, 3); 3,5-3,9 (large s,4) et 6,27-6,77 (large s,1).

EXEMPLE 35:

1,la,2,,aa,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethy J 1) -8 a-methoxy-5-

methy 1-6-( 4-methoxyanlino)-azrinol 2,3:3,4 pyrrolo l 1, -a indole-4,7dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté le carbonate de potassium qui est supprimé De 77 mg de mitomycine A et 27 mg de 4-méthoxyaniline, on obtient 70 mg (rendement 74 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 103-108 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR (CDC 13, TS) '6 ' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux

pics à 3,8 (s,3); 6,8 (s,4) et 7,7 (s,1).

EXEMPLE 36:

ila,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6-(l-adamant Ylamino)-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo l 1,2-al-

ndole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 La réaction n'est pas terminéeen 48 heures en déptt de l'emploi d'un excès d'amine De 147 mg de mitomycine A et 666 mg de 1amino-adamante, on obtient 60 mg (rendement 30 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 149-150 C (décomposition) avec décomposition partielle à 85 -90 C et donnant l'analyse suivante:

NMR (CDC 13 + CD 3 OD,TS)' 6 ' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 1,55-2, 3 (m,15);

EXEMPLE 37:

1,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethvl) 8 a-methoxy-5-methyl-

6 l 1-( 1,3,4-triazolyl)aminol-azirino l 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo l 1,2-a l -

indole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 De 100 mg de mitomycine A et 80 mg de 1-amino-1,3,4triazole on obtient 35 mg (rendement 30 %) du produit désiré ayant un point de fusion supérieur à 250 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR (CDC 13,TMS) '' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux

pics à 8,0 (s,2).

EXEMPLE 38:

l,la,2,8,Ba,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-( 3,4,5-trimethoxybenzylamino))-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo-

l 1,2-alindole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté le carbonate de potassium qui est supprimé De mg de mitomycine A et 437 mg de 3,4,5 triméthoxybenzylamine, on obtient 55 mg (rendement 57 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 94-95 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR (CD C 13,TS) '6 ' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux

pics à 3,85 (s,9); 4,46-4,76 (d,2) et 6,45 (s,2).

EXEMPLE 39:

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-1,5-

dimethyl-6-l 2-(ethylthio)ethylaminol-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo-

l 1,2-alindole-4,7-dione carbamate -

Ce composé est prdparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté que l'on utilise 0,5 ml de triéthylamine au lieu du carbonate de potassium De 120 mg de N-méthyle mitomycine A et 70 mg de 2-(éthylthio) éthylamine hydrochlorure, on obtient 100 mg (rendement 69 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 114 C-116 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR (CDC 13,TS) 'S' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 1,27 (t, 3); 2,40-2,93 (m,4); 3,40-3,93 (m,2); et

6,50-6,80 (large s,1).

EXEMPLE 40:

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy_ 5.

meth Yl-6-l 2-(dimethylamino)ethylaminol-azirinol 2,31:3,4 lp Yrrolo-

l 1,2-alindole-4,7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté le carbonate de potassium qui est supprimé De mg de mitomycine A et 0,2 ml de 2-(diéthylamino)-éthylamin( on obtient 130 mg (rendement 75 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 72-75 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR (CDC 13,TS) ' ' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 2,17 (s, 6); 2,37-2,63 (large s,2); 3,3-4,0 (large

s,2); et 6,7-7,1 (large s,1).

EXEMIPLE 41:

1,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hyroxymethyl) -8 a-methoxy-5-methyl-

6 I 1 ( 3-hydroxypiperidyl)l -azirinol 2 ',3:3,4 lpyrrolo(ll,2-alind Ol 4, 7-dione carbamate Ce composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1, excepté que l'on emploie 0,5 ml de triéthylamine au lieu de carbonate de potassium De 130 mg de mitomycine A et 70 mg de 3hydroxypipéridine hydrochlorure, on obtient 80 mg (rendement 58 %) du produit désiré ayant un point de fusion de 98-1010 C (décomposition) et donnant l'analyse suivante:

NMR (CD C 13,TS) ' ' valeurs en ppm.

Absence du pic 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 0,97-2, 13 (large m,4); 2,17-3,13 (large m,4);

3,3-4,33 (large m,1); et 4,67-5,73 (large s,1).

EXEMPLE 42:

Par l'utilisation de mitomycine A et de matériaux amine de départ appropriés, les méthodes d'exemples antérieurs sont susceptibles d'être utilisées pour la préparation des composés suivants:

(a) 1,la,2,8,8 a,8 b-hexahydro-8-(hydroxymethyl) -

8 a-methoxy-6-( 2-phenyl-l-aziridinyl) -azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo-

l 1,2-al indole-4,7-dione carbamate;

(b) 1,la,2,8,8 a,8 b-hexahydro-8-(hydroxymethyl) -

26 2505839

Ba-methoxy-6 ( 2-methoxycarbonyl-1-aziridinyl) -azirino l 2 ',3 ' 3,4 l -

pyrrolo-l 1,2-alindole-4,7-dione carbama-te;

(c) l,la,2,8,8 a,8 b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-

8 a-methoxy-6-( 2-carboxamido-1-aziridinyl)-azirinol 21,31 3,41-

pyrrolo-l 1,2-alindole-4,7-dione carbamate;

(d) l,la,2,8,8 a Sb-hexahydro-B-(hydroxymethyl)-

Ba-methoxy-6-(N-morpholinyl)-azirinol 21,31:3,4 lpyrrolo-l 1,2-al-

inda-le-4,7-dione carbamate;

(e) l,la,2,8,8 a,8 b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-

8 a-methoxy-G-(l-piperazinyl)-azirinol 21,31:3,4 lpyrrolo-11,2-al-

indole-1,7-d 4 one carbamate;

(f) jja,2, 8,8 a, Sb-hexahydro-8 (hydroxymethyl) -

8 a-methoxy-6 ( 4-f ormyl-1-piperazinyl) -azirino l 21,3 I:'3,41 pyrrolo-

l 1,2-al indole-4,7-dione carbamate;

(g) 1 la 2 r 8 Ba, 8 b-hexahydro-8 (hydroxymethyl) -

8 a-methoxy-6 ( 4-acetylphenyl-1-piperaz inyl) -azirino l 21,31:3, 41 -

pyrrolo-l 1,2-al indole-4, 7-dione carbamate;

(h) lla,2,8,8 a Bb-hexahydro-8 (hydroxymethyl) -

8 a.-methd:y-6 l 4-7 ( 1-piper'idyl) -1-piper-idyll -azirinol 21,3 ':3, 41 -

Pyrrolo-l 1,2-alindole-4,7-dione carbamate;

M l,la,2,8,8 a,8 b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-

8 a-methoxy-6-l( 6-chloro-3-pyridyl)aminol-azirinol 21,31:3,41-

Pyrrolo-l 1,2-alindole-4,7-dione carbamate;

(j) l,la,2,8,8 a',8 b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-

8 a-methoxy-6-l( 6-amino-3-pyridyl)aminol-azirinol 21,3 ':3,41-

Pyrrolo-l 1,2-alindole-4,7-dione carbamate;

M l,la,2,8,8 a,8 b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-

8 a-methoxy-6-l( 4#5-dimethyl-2-thiazolyl)aminol-azirino-

l 21,31:3,4 lpyrrolo-l 1,2-alindole-4,7-dione carbamate;

( 1) l,la,2,8,8 a,8 b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-

8 a-methoxy-6-l( 4-cyano-3-pyrazolyl)aminol-azirinol 21,31:3,4 l-

Pyrrolo-l 1,2-alindole-4,7-dione carbamate.

En se référant spécifiquement aux composés compris dans la formule I Ia, les exemples ci-dessus illustrent les variations

structurelles suivantes.

1. Dans les composés des exemples 33 et 39, Y est un radical alkyle inférieur et, plus spécialement, le

méthyle; Dans tous les autres exemples, Y est l'hydrogène.

L'identité de Y est indépendante de celle de Z; on comparera les exemples 16 et 33 dans lequel Z est le même et Y est de l'hydrogène et un alkyle inférieur respectivement On notera également les exemples 32 et

39 qui diffèrent de la même manière.

2. Les composés dans lesquels Z est un radical quinolinylamino substitué alkoxy inférieur, un radical pyrazolamine cyano substitué ou un radical mono-, ou di-thiazolamine substitué alkyle inférieur, sont représentés respectivement par les exemples 5,42 ( 1),

17 et 42 (K).

3. Les composés dans lesquels Z est un radical hétérocyclique contenant de l'azote, choisi dans le groupe comprenant des radicaux 1-pyrolinyles, 1-indolinyles N-thiazoladinyles, N-morpholinyles, 1-pipérazinyles et Nthiomorpholinyles, sont représentés respectivement

par les exemples 27,3,28,42 (d), 42 (e) et 2.

4. Les composés o Z est un radical 1-aziridinyle substitué cyano, phényle, carboxamido ou carbonyle alkoxy inférieur, sont représentés respectivement par

les exemples 1,42 (a), 42 (c) et 42 (b).

5. Les composés o Z est un radical 1-pipérazinyle substitué alkyle inférieur,formyle ou acétylphényles, sont représentés respectivement par les exemples 29,

42 (f) et 42 (g).

28 2505839

6. Les composés o Z est un radical pipéridyle substitué hydroxy ou pipéridyle, sont représentés respectivement

par les exemples 41 et 42 (h).

7. Les composés o Z est un radical pyridylamino substitué alkoxy inférieur, amino ou halo, sont représentés

respectivement par les exemples 4,42 (j) et 42 (i).

8. Les composés o Z est un radical aniline substitué carboxamide, mercapto ou méthylènedioxy, sont représentés

respectivement par les exemples 8,18 et 19.

9. Les composés o Z est un radical de formule R

R

-N-R" o R" est un radical hétérocyclique contenant de l'azote, choisi dans le groupe comprenant les radicaux quinuclidinyles, pyrazolyles, 1triazolyles, isoquinolinyles,

indazolyles, benzoxazolyles, thiadiazolyles et benzo-

thiadiazolyles et les dérivés substitués alkyles inférieurs et halo de ces derniers, sont représentés

par les exemples 6,30,37,21,22,13,14 et 23.

10. Les composés o Z est un radical de formule R

1

-N-R' o R" est un radical butyrolactonyle, adamantyle ou phényle substitué mono-alkoxy inférieur, sont représentés

par les exemples 7,36,35.

11. Les composés o Z est un radical de formule R

{

-N-R" o R" est un radical alkyle inférieur substitué, choisi dans le groupe comprenant les radicaux mercapto alkyles inférieurs, carboxyalkyles inférieurs, mono-, di et tri-alkoxy inférieurs, et les dérivés substitués alkyles thioalkyles inférieurs et alkoxycarbonyles inférieurs de ces derniers, cyano-alkyles inférieurs, mono-, di et tri- alkoxy inférieurs phényl-alkyles inférieurs, phényles cyclo inférieur alkyles, 1pyrrolidinyl inférieur alkyles, N-alkyle inférieur pyrrolidinyle alkyles inférieurs, N-morpholinyle alkyles inférieurs et dialkylamine inférieur alkyles inférieurs, sont représentés par les exemples 16,33,

24,34,15,32,39, 11,25,9,38,12,20,10,31 et 40.

En définitive, il convient de noter que l'utilisation des composés de l'exemple 26 est comprise dans le fait d'utiliser des composés de formule Ia mentionné dans la demande de brevet antérieure N 100 331 Elle n'est pas enveloppée par

la formule I Ia mentionnée ici -

On prête aux composés selon la présente invention, ainsi qu'a ceux décrits dans la demande de brevet antérieure N 100 331, une activité anti-bactérienne contre les micro-organismes de gram positifs et gram négatifs, d'une façon similaire à celle observée pour les mitomycines apparaissant naturellement, lesdits composés étant ainsi respectivement utiles en tant qu'agents thérapeutiques dans le traitement d'infections bactériennes chez l'homme et les animaux. L'utilité du composé de formule I Ia dans les méthodes thérapeutiques antinéoplastiques selon l'nvention, est démontrée par les résultats de procédure de sélection in vivo o les composés sont administrés à des doses variées à des souris auxquelles on a inoculé une condition leucémiques P 338 Les procédures sont menées conformément aux instructions données dans l'article "Leucémie lymphocytique P 338-Protocole 1,200 " publié dans Cancer Chemotherapy Reports, Partie 3, Volume 3, N 2 (septembre 1972) En résumé les procédure de sélection comportent l'administration du composé testé à une souris femelle CDF infestée auparavant avec 106 cellules ascites implantées intrapéritonéalement Les composés testés ont été administrés le premier jour du test seulement, et les animaux ont été contrôlés en ce qui concerne leur vitalité, inter alia, pendant une période de 35 jours. Les résultats de sélection des composés des exemples 1 à 41 sont portés dans le tableau Ici-dessous Les données représentées incluent la dose optimale ("O D "), c'est-à-dire le dosage en mg par kg de poids de l'animal pour lequel les effets thérapeutiques maximum sont observés uniformément Le tableau mentionne également le temps moyen de survie ("MST") exprimé comme le temps moyen de survie des animaux testés par rapport au temps moyen de survie des animaux de référence ("%T/C") Dans le contexte de la procédure P 338 décrite précédemment, une valeur de "%T/C" supérieure ou égale à 125, indique une activité thérapeutique antinéoplasique significative La dose la plus faible, en mg par kg de poids de l'animal testé, pour laquelle la valeur de 125 %T/C est obtenue, est appelée dose effective minimum ("MED") Ces doses sont également portées sur le

tableau I Il est à noter que les valeurs de MST exception-

nellement hautes obtenues dans la procédure de dépistage P 338 reportés dans le tableau I, sont également révélatrices de l'absence de toxicité notable des composés aux dosages

indiqués.

T A B L E A U I

Exemple Dose Optimale MST MED mg/kg en % T/C

1 12, 8 339 0,2

2 3,2 211 0,4

3 12 8 150 0,8

4 6,4 211 0,2

i

6,4 178 0,4

6 25 6 144 12,8

* 7 6,4 175 0, 8

T A BL EAU I (Suite) Exemple Dose optimale MST mg/kg en% T/C

8, 25,6 255

9 25 -,6 239

12,8 217

1 l 6,4 131

12 12,8 217

13 25,6 178

14 12,8 222

-15 6,4 200

16 12, 8 313

17 6,4 172

18 6, 4 134

19 3,2 167

12, 8 194

12,8

i 16-

12,8 6,4 6,4 6,14 12,i 18 ,16 3,2 6 il 0 - > 316 216- > 333 MEF 0,8 3, 2 1, 6 1, 6- < O,2 1,P 6 < 0,2 Y 0,8 0, 4 I < 0,2 o, T A BL EAU I (suite et fin) Dose optimale mg/kg ,6 ,6 12 8 12 8. 6 12,8 l ,-6 ,6 12,8

12 Y 8

Exemple

MTS en % T/C '0 > 316 > 211 > 211 MEE' 6 4 ' I ,16 1,6 O 8 o,8 6,4 3,2 1, 6 6,4 0 4

< 0, 2

De façon claire, les composés préférés employés comme agents antinéoplasituqes selon l'invention, sont ceux qui montrent plus de deux fois la capacité de survie relative généralement caractérisée comme mettant en évidence un potentiel thérapeutique significatif, c'est-à-dire les composés ayant une valeur relative "MST %T/C" supérieure à 2 x 125 La catégorie-de -tels composés comprend les composés

des exemples 2,3,12,13,14,18 et 23.

Ainsi que l'on peut le voir sur le tableau II, les dosages uniques initiaux aussi faibles que 0,2 mg/kg montrent une activité antinéoplasique substantielle à long terme En conséquence, les méthodes selon l'invention sont susceptibles de mettre en oeuvre l'administration thérapeutique de dosages unitaires aussi faibles que 0,001 mg ou aussi forts que 5 mg, de préférence de 0,004 à 1,0 mg de composés comme

ingrédient actif dans une préparation pharmaceutique adéquate.

De telles préparations peuvent être administrées en régime journalier exigeant de-0,1 mg à 100 mg, de préférence environ 0,2 mg à environ 51,2 mg, par kg de poids de l'animal souffrant de mal néoplasique Les composés sont administrés

de préférence par voie parentérale.

Les compositions pharmaceutiques utilisables de façon adéquate dans la pratique des méthodes selon l'invention peuvent comprendre des solutions simples à l'eau d'au moins un composé de formule I Ia,mais peuvent également inclure des diluants, adjuvants et/ou porteurs pharmaceutiques acceptables, de type connu, tel que les solutions salines à

usage médical.

D'autres aspects et avantages de la présente invention sont susceptibles d'apparaître à l'homme de l'art en se référant

à la description qui vient d'être donnée, et conséquemment

les seules limitations possibles de la présente invention

sont celles cernées par les revendications attachées.

Claims (7)

REVENDICATIONS

1. Composés de formule x J o O H J 2 NH 2

3

3 c

dans laquelle Y est de l'hydrogène ou un alkyle infé-

rieur; et X est un radical quinolinylamine substitué alkoxy inférieur, un radical pyrazolylamine substitué cyano, ou un radical thiazolamine substitué mono ou di-alkyle inférieur, ou un radical hétérocyclique contenant de l'azote choisi parmi le groupe comprenant les radicaux de 1pyrrolinyle, 1-indolinyle N thiazoladinyle et N-thiomorpholinyle, ou un radical 1-aziridinyle substitué cyano, phényle,carboxamide ou alkoxy inférieur, ou un radical 1-pipérazinyle substitué alkyle inférieur, formyle ou acétylphényle ou un radical 1-pipéridyle substitué pipéridyle ou hydroxy, ou un radical pyridylamine substitué alkoxy inférieur, amino ou halo, ou un radical aniline substitué carboxamide, mercapto ou méthylènedioxy, ou un radical de formule R

I

-N-R' o R est de l'hydrogène ou un alkyle inférieur et R' est un radical hétérocylique contenant de l'azote, choisi dans le groupe comprenant les radicaux quinyclidinyle, pyrazolyles, 1-triazolyles, isoquinolinyles, indazolyles, benzoxazolyles, thiadiazolyles et benzothiadiazolyles, et des dérivés substitués alkyle inférieur et halo de ces derniers, ou un radical butyrolactonyle ou un radical adamantyle, ou un radical substitué alkyle inférieur choisi dans le groupe comprenant des mercapto-alkyles inférieurs, mono-, di ou

2505839

tri-alkoxy inférieur alkyles inférieurs, des alkyles inférieurs thioalkyles inférieurs et des dérivés substitués alkoxy-carbonyles inférieurs, des cyano-alkyles inférieurs, des mono-,di et tri-alkoxy inférieur phényl-alkyles inférieurs, des phényl-czycloalkyles inférieurs, des 1pyrrolidinyl-alkyles inférieurs, des N-alkyle inférieur pyrrolidinylalkyles

inférieurs, et des N-morpholinyl-alkyles inférieurs.

2. Composés selon la revendication 1, nommés:

I O lla,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-<hydroxymethyl) -8 a-methoxy 5-

methyl-6 ( 2-cyano-1-aziridinyl) -azirino l 2 ',3 ':3,4 lpyrrolol 11,2-

ailindole-4,7-dione carbamate;

1,1 la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6-<thiomorpholinyl)-azirïnol 21,3 t:3,4 lpyrrolo l 1,2-al-

indole-4,7-dione carbamate;

l, la,2,8, 8 a, 8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-mnethoxy-5-

methyl-6 (l-indolinyl) -azirino l 2,3 ':3,4 l pyrrolol 11,2-al indole-

4, 7-d ione carbamate;

l,la,2,8, 8 a,8 b-Hexahydro-8 <hydroxymeth Yl) -8 a-niethoxy-5-

meh 16 l 6 mtoy 3 prdlaio-zrnl 13:,1 pyrrolo l 1,2-al indole-4 r 7-dione carbamate;

l,la,2,-8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6-l( 6-methoxy-8-quinolinyl)aminol-azirinol 2 ',3 ': 3,4 l-

pyrrolol 1 l,2-al indole carbamate:

1, la,2,8,8 a Sb-Rexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6-( 3-quinucl id inylami no)-azirinol 2 1,3 1:3,4 lpyrrolo-

l 1,2-alindole-4,7-dione carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-g-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-l 2-(y-butyrala'c'ton il) aminol -aziri no l 21,3 1:3,4 lpyrrolo( 1,2-alindole-4,:7-dione carbamate;

1, la, 2, e,8 a,8 bm-Rexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6 ( 4-carboxamidoanili no)-azirino l 21,31:3,41 pyrrolo-

l 1.2-alindole-4,7-dione carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-( 3,4-dimethoxybenzylamino)-azirinol 21,31:3,4 lpyrrôlo-

l 1,2-alindole-4,7-dione carbamate;

lla,2,8,8 à,8 b-Hexahyaro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6 ( ( 1-ethyl-2-pyrrolidino) methylaminol -azirino ( 21,3 1:3,41 -

pyrrolo'l 1,2-alindole-4,7-dione carbamate;

1, la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6 l ( 1-methoxycarbonyl-3-methylthio) propylaminol -azirino-

l 21,31:3,4 lpyrrolol 1,2-alindole-4,7-dione carbamate;

1 ' la, 2,8,8 a,8 b-flexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6 ( 2-phenylcyclopropylamino) -azir ino l 21,3 1:3,41 pyrrolo-

( 1,2-alindole-4,7-dione carbamate;

1, la,2,8,8 a,8 b"Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6 l ( 5-chloro-2-benzoxazolyl) aminol -azirino l 21,3 1:3,41 -

pyrrolol 1,2-alindole-4,7-diane carbamate;

1, la, 2, 8,8 a, 8 b-Hexahydra-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6 l 5-methyl-2 ( 1,3,4-thiadiazolyl) aminol -az ir ino-

l 21,31:3,4 lpyrrolol 1,2-alindole-4,7-diane carbamate;

l, la, 2, 8,8 Sa, 8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6 ( 2,2-dimethoxyethylaminio) -azirino l 2 ',3 ':3,4 l pyrrolo-.

11, 2-ai indole-4,7-dione carbamate;

1, la,2,8,8 a,8 b-Hexahydra-8-(hydroxymethyl) -8 a-mnethoxy-5-.

meh 16 (-ecpotyaio-zr o,'34 proo 11,2-al irdole-4,7-dione carbamnate;

1, la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxyymetyyl 8 a-methhxyxy 5-

methyl-6-l ( 4-methyl-2-thiazolyl) aminol azirinoî 2 ',3 ':3,4 l -

pyrrolol 1,2-2 l indole-4,7-dione carbamnate;

1,la,2 îSî 8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-mettoxy xy-5-.

mnethyl-6-< 4-mercaptoanilino)-azirinol 21,3 ':3,4 lpyrrolol 1,2-al-

indole-4,7-dione carbamate;

1, la, 2,8, 8 a, 8 b-Hexahydro 8 (hydr-oxymethyl) -8 a-methoxy 5-

muethyl-6-( 3,4-methylenedioxyanilino) -azirinol 212,3 ':3,4 lpyrrolo-' ( 1,2-al indole-4,7 diane carbamate;

1, la,2,8, 8 a, 8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-mnethoxy-5-

methyl-6 '-l 2 ( 1-pyrrolidino) ethylamuinol -azirino l 2 ',3 ':3,4 l pyrrolo l 1,2-al indole-4,7-dione carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-mnethoxy-5-

methyl-6-( 5-isoquinolinylamino)-azirirbol 2 '1,3 ':3,4 lpyrrolo-

l 1,2-al indole-4,7-diorne carbamnate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6-( 5-indazolylamino)-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolol 1,2-al-

indole- 4,7-diorne carbamate;

1, la, 2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6-l 4-( 2,1,3-benzothiadiazolyl) aminol-azirino l 21,3 1:3,41 -

pyrrololl,2-alindole-4,7-dione carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-( 2-cyanoethylamino)-azirinol 21,31:3,4 lpyrrolol 1,2-al-

indole-4,7-dione carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-B-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-lI-( 3-pyrrolinyl)l-azirinol 21,31:3,4 lpyrrolol 1,2-al-

indole-4,7-dione carbamate;

-8-methoxy-5-methyl-

1,1 a#2 p 8 p 8 arsb-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)

6.-( 3-thiazolidino)-azirinol 21,31:3,4 lpyrrololl,2-alindole-

4,7-dione carbamate;

i,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-B-(hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-

lpyrrolo-

methyl-6-lJ-( 4 methylpiperazino)l-azirinol 21,31:3,4 11,2-alindole-4,7dione carbamate;

i,la,,2,8,8 a,8 b-aexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-l 3-(Pyrazolyl)aminol-azirinol 21,3 ':3,4 lpyrrololJ#2-al-

indole-4,7-dione carbamate;

ila,2,8,8 a Sb-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

2 o methyl-6-l 2-(N-morpholino)ethylaminol-azirinol 2 ',31:3,4 lpyrrolo-

ÈJ,2-alindole-4 p 7-dione carbarnate;

lla,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-l 2-(ethylthi O)ethylaminol-azirinol 21,31:3,4 lpyrrolo-

l 1,2-alindole-4,7-dione carbamate; l,la,2,8,8 a,8 b-Rexahydro-8(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-1,5- dimethyl-6-( 2-mercaptoethylamino)azirinol 21,38:3,4 lpyrrolo ( 1,2-alindole-4 t 7-diane carbamate;

l.,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6-( 2-methoxyethylamuino) azirfiinol 121,31:3,4 l pyrrolol 1,2-al -

indole-4,7-dione carbamate;

ll,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6-(l-adamantylamndno)'-azirinol 2 ',313:3,4 lpyrrolol 1,2-a Iindol e-4,7-dione carbamate; il,la, 2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) 8 a-mnethoxy-5 -methyl

6-I 1-( 1,3,4-triazolyl)aminol-azirinol 2,3 ':3,4 lpyrrolol 1,2-al-

indo Jle-4,7-dione carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-<hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6-( 3, 4,5-trimethoxybenzylamino) -azirino l 2 ',3 ':3,4 ipyrrolo-.

11,2-allindole-4,7-dione carbamate;

i,la,2,8, 8 a, 8 b-Hexahydro 8 <hydroxymnethyl) -Ua-methoxy-1, 5-

dimethyl-6-l 2-(ethylthio) ethylaminol-azirinol 21,383,41 pyrrolo-

l 1,2-ai indole-4,7-diofle carbamate; l, la, 2,8,8 a,Bb-Hexahydro-8 (hyroxymethyl) -8 a-methoxy-5 methylî

6-l 1 ( 3-hydroxypiperid Y 1)l 1-aziri nol 2 ',,3:3,4 ipyrro Jlol 1,2-a Iindole-

4,7-dione carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymnethyl) -8 a-methoxy-6-

( 2-phenyl-1-aziridinyl Y>azirinol 21 393,4 lpyrrolo-l,2-al indole-

4,7-dione carbamnate;

1, la, 2,8,8 Ba, 8 b-Hexahydro-8 (hydroxymuethyl) -8 a-methoxy-6-

< 2-methoxycarbony-1-lazir id inyl)azir ino l 2,3:3,4 lpyrrolo-

l 1,2-al indole-4,7-dionle carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-B (hydroxyrnethyl) -8 a-methoxy-6-

( 2-carboxamido-1 aziridiyl Y)-azirinol 2,3 ':3,4 lpyrrolo-l 1,2-a I-

indole-4, 7-dione carbamate;

l,la,2,8,8 a,Bb-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-6-

( 4-formyl-1-piperaziniyl) -azirino l 2 '3,3:3,4 l pyrrolo-l 1,2-al indole-

4,7-dione carbarmate;

1,1 a,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-mxethoxy-6-

( 4-acetylphenyl-1-piperazinyl)-azi rinol 2 '1,3:3,4 lpyrrolo- l 1,2-al indole-4, 7-dione carbama te;

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-6-

l 4-( 1-piperidyl)-l-piperidyll-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo-

l 1,2-al indole-4,7-d-iorne carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-6-

l( 6-chloro-3 pyridyl> aminol -azirino l 2 '13 ':3,41 pyrrolo l 1,2-al -

indole-4,7-dione carbamate;.

1, la,2, 8, 8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-mrethoxy-6-

l ( 6-amino-3-pyridyl) aminol -aziri no l 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo-l 1,2-al -

indole-4,7-dione carbamate;

1, la, 2, 8, Ba, 8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-6-

l ( 4,5-dimethyl-2-th iazolyl) ami nol -azir ino l 2 ',3 ':-3,41 pyrrolo-

l 1,2-al indole-4,7-dione carbamate; and

l,l, 2,8,8 a,8 b-Hexahyaro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-6-

l( 4-cyano-3-pyrazolyl)amninol-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo-l 1,2-al-

indole-4,7-dione carbamate.

3. Produit pour le traitement de maladies néoplasiques chez l'animal, ledit produit comportant une dose efficace thérapeutiquement d'un composé de formule

O O

É 2 i N 2 H 3 C

dans laquelle Y est de l'hydrogène ou un a-lkyle infé-

rieur; et Z est un radical quinolinylamine substitué alkoxy inférieur, un radical pyrazolylamine substitué cyano, ou un radical thiazolamine substitué mono ou di-alkyl inférieur, ou un radical hétérocyclique contenant de l'azote choisi parmi le groupe comprenant les radicaux Lpyrrolinyles 1-indolinyles, N-thiazoladinyles, N-morpholinyles, 1pipérazinyles, et N thiaorpholinyles,ou un radical 1-aziridinyle substitué cyano,Phnyle,ca mide ou alkoxycarbonyle inférieur, ou un radical 1-pipérazinyle substitué alkyle inférieur, formyle ou acétylphényle ou un radical l-pipéridyle substitué pipéridyle ou hydroxy, ou un radical pyridylamine substitué alkoxy inférieur, amino ou halo, ou un radical aniline substitué carboxamide, mercapto ou méthylènedioxy, ou un radical de formule R

-N-R'I

oh R est de l'hydrogène ou un alkyle inférieur et R" est un radical hétérocyclique contenant de l'azote, choisi dans le groupe comprenant les radicaux quinuclidinyles, pyrazolyles, Itriazolyles, isoquinolinyles, indazolyles, benzoxazolyles, thiadiazolyles et benzothiadiazolyles, et des dérivés substitués alkyles inférieurs et halo de ces derniers, ou un radical butyrolactonyle ou un radical adamantyle, ou un

42 2505839

radical phényle substitué morio-alkoxy inférieur, un radical substitué alkyle inférieur choisi dans le groupe comprenant des mercapto alkyles inférie urs, carboxyalkyles inférieurs, mono-, di ou tri-alkoxy inférieurs alkyles inférieurs, des alkyles inférieurs thioalkyles inférieurs et leurs dérivés substitués alkoxycarbonyles inférieurs, des cyano-alkyles

inférieurs, des mono di et tri-alkoxy inférieurs phényl-

alkyles inférieurs, des phényl-cycloalkyles inférieurs, des 1pyrrolidinyl-alkyles inférieurs, des N-alkyles inférieurs pyrrolidinyle alkyles inférieurs, des N-morpholiny 1 alkyles

inférieurs et diaikylaffiines inférieurs alkyles inférieurs.

4.-Produit selon la revendication 3, selon laquelle le composé est choisi dans le groupe comprenant: l,1 a,2,8,8 a,8 b-Hexahydro 8 B (hydroxymethyl) -8 a-meth OXY-5

,methyl-6-C 2-cyanf-l O 1 aziridinyl)-azirinoî 21 r,3:3,41 pyrrolo I 1,2-

al indole-4,7-diofle carbamate;

i,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -Ba-methoxy-5-

methyl-6-<thiomorpholinyl) azirilo l 2 I,313,4 l pyrrolîol 1,2-al indole4,7-dione carbamate;

l,la,2, 8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl>)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-<l-indoliyly)-azirinol 21,3-I 3,4 lpyrroloîl,2-a>indole-

4, 7-dione carbamate;

1.,la, 2,8,8 a,8 b-Hexahydro'-8 <hydroxymethyl)>-8 a-metho XY-5-

methyl -6-l( 6-methoxy 3-pyridyl)amino 1-azirinol 2 '1,3 ':3,41-

2 E pyrrololl,2-a I indole-4,7-diofle carbamate;

l, la,2,8, Sa,8 b-Hexahydro-8 <hydroxymethyl>)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-l < 6-methoxy-8-quinl Oinyl>)aminol-azirinol 2 V,3 ':3,4 l -

pyrrolo ll,2-allindole carbamate; o 5839

l, la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-G-( 3-quinuclidinylamina) -azirinol 21,3 1:3,41 pyrrolo-

l 1,2-alindole-4,7-dione carbamate;

1, la, 2,8,8 a, 8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6 l 2 (y-Iutyro 1 actonyl) aminol -azirino l 21,31:3,41 pyrrolo-

l 1,2-ajindole-4,7-dione carbamate;

l,la,2018,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-( 4-carboxamidoanilino)-azirinol 29,31:3,4 lpyrrolo-

l 1,2-alindole-4,7-dione carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Rexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methox-y-5-

methyl-G-( 3,4-dimethoxybenzylamir La)-azirinol 21,31:3,41 'pyrrolo-

l 1,2-alindole-4,7-dione carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Rexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-methyl-

6-l(l-ethyl-2-pyrrolidino)methylaminol-azirinol 21,31:3,41 pyrrolo-

l 1,2-alindole-4,7-diane carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Rexahydro-8-(hydroxymethyl)-ga-methoxy-5-

methyl-6-l(J-methoxycarbonyl-3-methylthio)propylaminol-azirino-

l 21,31:3,4 lpyrrolol 1,2-alindole-4,7-dione carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-flexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxv-5-

methyl-6-( 2-phenylcyclopropylamino)-azirinol 21,3 " -3,4 lpyrrolo-

l 1,2-alindole-4,7-dione carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Rexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-l( 5-chloro-2-ben 2 oxazolyl)aminol-azirinol 21,31:3,41-

pyrrolol 1,2-alindole-4,7-dione carbamate;

l,1 la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(<hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6-l 5-methyl-2-( 1,3,4-thiadiazolyl)amiinol-aziirino-

( 2 ',3 ':3,4 lpyrrolol 1,2-alindole-4,7-dione carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-mnethoxy 5-

methyl-6-<( 2,2-dimethoxyethylamino) -azirino l 2 ',31:3,4 lpyrrolo- t 1, 2-al indole-4,7-dione carbamate;

1,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-<hydr Oxymnethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6 ( 2-mercaptoethylamino) -azirino( 2 '1,3 1:3,4 lplyrrol Lo-

l 1,2-al indole-4,7-dione carbamate;

1,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro 8 (hy'droxymethyl) -8 a-methoxy 5-

mueth 1-6-l( 4-methyl 2-thiazolyl)aminol-azirinol 2 ',31:3,4 lpyrrolo-

l 1,2-21 indole-4,7-dione carbamate;

l.,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-<hydroxymethyl>)-8 a-methoxy-5-

methyl-6 ( 4-mercaptoan'ilino) -azirino l 2 ',3 ': 3,41 pyrrolo l 1, 2-aa-

indole-4,7-dione carbamate; 1, la,2,8,8 a, Sb-Hlexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5

methyl-6 < 3,4-methylenedioxyanilino) -azirilo l 2 ',31:3,41 pyrrolo-

( 1,2-al irdole-4,7-dione carbamate;

1, la, 2,8,8 a, 8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl> -8 a-methoxy-5-

methy 1-6 l 2 ( 1-pyrrolidino> ethylaminol Ohazir inl Ol 2 ',3 '3,41 pyrrolo-

( 1,2-al irdole-4,7-dione carbamate;

1,la, 2,8, Sa, Sb-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6-( 5-isoquinl Oinyl Yamilo)-azirilol 2 '1,3 ':3,4 lpyrrolo-

( 1,2-aljindole'4,7-dione carbamate;

1,1 la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymnethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6- ( 5-indazolylami no) -aziri no l 2 ',3:3,4 lpyrrolo l 1,2-al -

indole-4, 7-dione car-bamate;

l, la,2,8,8 a,Bb-Hexahydro-8 (bydroxymnethyl) -8 a-metboxy-5-

mnethyl-6-l 4-( 2,1,3-benzothi ad iazolyl) aminoj-aziri nol 2 ',3 '1:3,41 - pyrrolol 1,2-al indole-4,7-dione carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6-(N-glycinyl)-azirirnol 2 ',313:3,4 lpyrrololl,2-al indole-

4, 7-dione carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl) -8 a-nmethoxy-5-

mnethyl-6-( 2-cyanoethylamino)-azirinol 2 '1,3 ':3,4 lpyrrolol 1,2-al-

indole-4,7-dione carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (bydroxymiethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6-l 1-( 3-pyrrolinyl) l-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolol 1 l,2-al-

indole 4,7-dione carbamate;

1, la, 2,8,e 8 a, 8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8-mnethoxy-5-methyl-

6-( 3-thiazolidino)-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrololl,2-alindole-

4, 7-dione carbamate;

l, la, 2,8,8 a,8 b-Hexahydro 8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy 5-

methyl-6-ll-( 4-methylpiperazino) l-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo-

l 1,2-al indole-4,7-dione carbamate;

l, la, 2,8,8 a,8 Sb-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-mnethoxy-5-

methyl-6-l 3-(pyrazolyl)aminol-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolol 1,2-al-

indole-4,7-dione carbamate;

1,1 a,2,8,8 a,8 b-Hexahydro 8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-5-

mnethyl-6-l 2-(l-morpholino)ethylaminol-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo-

l 1,2-al indole-4, 7-dione carbamate;

l.,la, 2,8, 8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6-l 2-(ethylthio)ethylaminol-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo-

l 1,2-al indole-4,,7-dione carbamate;

l.,la, 2,8, 8 a,8 b-Hexahydro 8 (hydroxymethyl) -8 a methoxy 1,5-

dimethyl-6-( 2-mercaptoethylamino)-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo-

l 1,2-alinidole-4,7-dione carbamate;

* 1, la,2,8,8 a, 8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

mnethyl-6-< 2-methoxyethylami no)aziri no f 2 ',3 '1:3,4 lpyrrolol 1,2-al - indole-4,7-dione carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymnethyl)-8 a-methoxy-5-

methyl-6-( 4-methoxyanilino)-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolol 1,2-a J-

indole-4,7-dione carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 <hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6- ( 1-adamanitylamino) -azirinol 2 '1,3 1:3,4 lpyrrolol 1,2-al -

i'ndole-4,7-dione carbamate;

l,la,2 ',8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxynmethy) 8 a-methoxy-5-methyl-

6 l 1-( 1,3,4-triazolyl) aminol -azirino,l 2 ',3 ':3,4 l pyrrolo l 1,2-al -

-indole-4,7-dionie carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6 ( 3,4,5-trimethoxybenzylami no)-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo-

l 1,2-al indole-4,7-dione carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8 (hydroxymnethyl) -8 a-mnethoxy-1,5-

dimethyl-6-l 2-(ethylthio)ethylaminol-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo l 1,2al indole-4,7-dione carbamnate;

1, la, 2,8, 8 a, 8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-5-

methyl-6 l 2-<(dimethylamino> ethylami nol-azirino'l 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo-

l 1,2-al indole-4,7-dione carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hyroxymethyl)-8 a-methoxy-S-methyl-

6-l 1 < 3-hydroxypiperidyl>I-azirinol 2 ',3:3,4 lpyrrolol 1,2-al-

irndole-4,7-dionie carbamnate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-6-

( 2-phenyl-1-aziridiny J)-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo-l 1,2-alindole-

4,7-diorne carbamiate;

47 2505839

l, la, 2,8, 8 a, 8 b-Hexahydro-8 (hydroxymethyl>)-8 a-methoxy 6-

( 2-methoxycarbornyl-1-aziridinyl)-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo-

l 1,2-ai indol e-4,7-dione carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro 8-(hydroxymnethyl) -8 a-methoxy 6-

( 2-carboxamido-1-azir idlnyl)'-aziriiol 2 '1,3 ':3,4 lpyrrolo l 1,2-alirndole-4,7-'dione carbamate;

1,1 a,2, 8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-6-

(N-morpholinyl)-azirino( 2,3 ':3,4 lpyrrolo-l 1,2-alindole-

4,-7-dione carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyî>)-8 a-methoxy-6-

( 1-piperazinyl)-azirirno( 2 ',3 ':3,41 pyrrolo ( 1,2-allindole-

4, 7-dione carbamate;

il,la,2, 8,8 a,Bb-Hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-6-

( 4-formyl-1-piperazinyl)-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo-l 1,2-al-

indol e-4,7-dione carbamate;

1, la, 2,8, 8 a, 8 b-Hexahydro'-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy 6-

( 4-acetylphenyl-1-piperazinyl) -azirino l 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo-

l 1,2-al indole-4,7-dione carbamate;

1,1 a,2,8,8 a,8 b-Hlexalhydro-8-<hydroxymnethyl) -8 a-methoxy-6-

' l 4-(l-piperidyl)-l-piperidyll-azirinol 2 ',3 ':3,41 pyrrolo-

( 1,2-ai indole-4,7-dione carbamate;

l,la,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl) -8 a-methoxy-6-

l( 6-chloro-3-pyridyl)aminiol-azirinol 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo-l 1,2-a I-

indole-4,7-dione carbamate;

48 2505839

l, la, 2 t 8,8 a,Bb-Rexahydro-8 (hydroxymethyl) -8 a-methoxy-6-

À((S-amino 3-pyridyl) aminoi-azici nol 2 ',3:3,4 lpyrrolo-l 1,2-a I-

indole-4,7-dione carbamate;

l, la,2,8,8 a,8 b-Rexahydro-8 (hydroxymethyl> -8 a-methoxy-6-

( 4,5-dimethyl-2-thiàzolyl) ami nol-aziri no( 2 ',3 ':3,4 lpyrrolo- ( 1,2ai indole-14,7-dione carbamate;

lla,2,8,8 a,8 b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8 a-methoxy-6-

l< 4-cyano-3-pyrazolyl)amninoi-azirino( 2 ',3 ':3,4 Ipyrro Jlo-( 1,2-a I-

indole-4,7-dione carbamate.

5 Produit selon la revendication 3 correspondant à une dose journalière, caractérisé en ce que la quantité de composé est comprise approximativement entre 0,2 mg et 51,2 mg par kg de

poids du corps de l'animal.

6. Composition pharmaceutique pour le traitement de maladie néoplasique chez l'animal, comprenant un solvant, diluant, adjuvant ou support de réaction, acceptable pharmaceut iquement, et comme ingrédient actif, de 0, 001 mg à 5 mg du composé de formule o Cd E 20.

dans laquelle Y est de l'hydrogène ou un alkyle infé-

rieur; et Z est un radical quinolinylamine substitué alkoxy inférieur, un radical pyrazolyalamine substitué cyano, ou un radical thiazolamine substitué mono ou dialkyle inférieur, ou un radical hétérocyclique contenant de l'azote 1-indolinyles, N-thiazoladinyles N-morpholinyles, 1pipérazinyles, et N-thi< morpholinyles, ou un radical 1-aziridinyle substitué cyano, phényle, carboxamide ou alkoxycarbonyle: infrieur,ou un radical 1-pipérazinyle ou alkoxycarbonyle inférieur, ou un radical 1pipérazinyle substitué alkyle inférieur, formyle, ou acétylphényle, ou substitué alkyle inférieur, formyle, ou acétylphnyle, ou un radical 1pipéridyle substitué pipéridyle ou hydroxy ou un radical pyridylamine substitué alkoxy inférieur, amino ou halo ou un radical aniline substitué carboxamide, mercapto ou méthylènedioxy, ou un radical de formule R

N

-N-R" o R est de l'hydrogène ou un alkyle inférieur et R" est un radical hétérocyclique contenant de l'azote, choisi dans le groupe comprenant les radicaux quinuclidinyles, pyrazolyles, 1-triazolyles, isoquinolinyles, indazolyles, benzoxazolyles, thiadiazolyles et benzothiadiazolyles et des dérivés substitués alkyles inférieurs et halo de ces derniers, ou un radical butyrolactonyle, ou un radical adamantyle ou un radical phényle substitué mono-alkoxy inférieur, un radical substitué alkyle inférieur choisi dans le groupe comprenant des mercapto alkyles inférieurs, des mono-di ou tri-alkoxy inférieurs alkyles inférieurs, des alkyles inférieurs thio-alkyles inférieurs et leurs dérivés substitués alkoxycarbonyles inférieurs, des cyano-alkyles inférieurs, des mono-, di et tri-alkoxy inférieurs phénylalkyles inférieurs, des phényl-cycloalkyles inférieurs, des 1-pyrrolidinyl-alkyles inférieurs, des N-alkyles inférieurs pyrrolidinylalkyles inférieurs, des N-morpholinylalkyles

inférieurs et des dialkylamines alkyles inférieurs.