KR890000935B1 - 미토마이신(mitomycin) 유도체의 제조방법 - Google Patents

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엘. 더블류.마일스
유니버시티 패턴스, 인코포레이티드
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Abstract

내용 없음.

Description

미토마이신(mitomycin) 유도체의 제조방법
본 발명은 항생물질인 미토산(mitosane) 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 관련된 필수 및 비필수 물질을 제공하기 위하여 본 출원인의 공동 계류중인 미국특허출원 출원 제100,331호(1981년 5월 19일 미국특허 제4,268,676호로 허여됨)와 1980년 11월 13일자로 분할 출원한 공동 계류중인 미국특허 출원 제20 6,529호에 기술된 내용을 본 발명에 참고로 인용하였다.
요약하면, 상기 허여된 출원 명세서는 항생물질의 활성을 가지며 유독성이 낮고 동물체내에서 중요한 항종 양활성을 나타내는 미토마이신과 구조적으로 관련된 새롭고 유용한 화합물에 대하여 해당분야에서 진행되고 있는 연구과정을 기술하였으며, 특히 다음 일반식(I)을 갖는 새로운 화합물에 관하여 기술하고 있다.
Figure kpo00001
이식에서, Y는 수소 또는 저급 알킬기이고, X는 티아졸아미노 라디칼, 푸르푸릴아미노 라디칼 또는 다음 식을 갖는 라디칼이다.
Figure kpo00002
이식에서, R, R1및 R2는 서로 같거나 다를 수 있으며, 수소 및 저급 알킬기 중에서 선택하고, R3는 저급 알케닐기, 할로－저급 알케닐기, 저급알키닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 티에닐기, 포름아밀기, 테트라히드푸릴기 및 벤젠 술폰아미드기 중에서 선택한다.
또한 상기 명세서는 동물들의 종양질환을 치료하기 위하여 다음 일반식(Ia)의 화합물을 치료학상 효과적인 량으로 투여하는 새로운 치료방법을 기술하고 있다.
Figure kpo00003
이식에서 Y는 수소 또는 저급 알킬기이고, Z는 티아졸아미노라디칼, 푸르푸릴아미노 라디칼, 시클로－프로필아미노 라디칼, 피리딜아미노 라디칼 또는 다음 식을 갖는 라디칼이다.
Figure kpo00004
이식에서, R4, R5및 R6는 서로 같거나 다를 수 있으며 수소 및 저급 알킬기 중에서 선택하고, R7은 저급 알케닐기, 할로－저급 알케닐기, 저급알키닐기, 저급 알콕시 카르보닐기, 할로－저급 알킬기, 히드록시－저급알킬기, 피리딜기, 티에닐기, 포름아밀기, 테트라히드로푸릴기, 벤질기 및 벤젠 술폰아미드기 중에서 선택한다.
본 발명은 다음 식(II)를 가지는 새로운 화합물인 미토마이신 유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure kpo00005
이식에서, Y는 수소 또는 저급 알킬기이고, X는 저급 알콕시기가 치환된 퀴놀린일아미노 라디칼, 시아노기가 치환된 피라졸일아미노 라디칼, 또는 저급－알킬기가 단일 혹은 이 치환된 티아졸아미노 라디칼, 또는 1－피롤린일, 1－인들린일, N－피아졸아딘일 및 N－티오모폴린일 라디칼 등으로 이루어진 기중에서 선택된 질소를 함유하고 있는 헤테로고리 라디칼, 또는 시아노기, 페닐기, 카르복시아미도기 혹은 저급알콕시카르보닐기가 치환된 1－아지리딘일 라디칼, 또는 알킬기, 포름일기 혹은 아세틸페닐기가 치환된 1－피페라진일 라디칼, 또는 히드록시기나 피페리딜기가 치환된 피페리딜 라디칼, 또는 저급 알콕시기, 아미노기 혹은 할로기가 치환된 피리딜아미노 라디칼, 또는 카르복시아미도기, 메르캅토기 혹은 메틸렌디옥시기가 치환된 아닐리노 라디칼, 또는 다음식으로 나타내는 라디칼,
Figure kpo00006
(이식에서 R은 수소나 저급 알킬기이고, R'는 퀴뉴클리딘일, 피라졸일, 1－트리아졸일, 이소퀴놀린일, 인다졸일, 벤조옥사졸일, 티아디아졸일 및 벤조티아디아졸일기 등으로 이루어진 기중에서 선택된 질소를 함유하고 있는 헤테로고리 라디칼 및 저급알킬기나 할로기가 치환된 그의 유도체이다) 또는 부티로락토닐 라디칼, 또는 아다맨틸 라디칼, 또는 메르캅토 저급 알킬기, 단일－, 이－및 삼－저급 알콕시 저급 알킬기, 저급 알킬티오 저급 알킬기 및 알콕시카르보닐기가 치환된 그의 유도체, 시아노 저급 알킬기, 단일, 이－및 삼－저급 알콕시 페닐 저급 알킬기, 페닐 시클로 저급 알킬기, 1－피롤리딘일 저급알킬기, N－저급 알킬 피롤리딘일 저급 알킬기 및 N－모폴린일 저급 알킬기 등으로 이루어진 기중에서 선택한 치환된 저급 알킬 라디칼이다.
본 발명의 방법에 따라 제조한 다음 식(IIa)의 화합물은 치료학상 효과적인 량을 동물에 투여함으로써 동물의 종양질환 치료에 이용된다.
Figure kpo00007
이식에서, Y는 수소 또는 저급 알킬기이고 Z는 저급 알콕시기가 치환된 퀴놀린일아미노 라디칼, 시아노기가 치환된 피라졸일아미노 라디칼 또는 저급 알킬기가 단일－혹은 이－치환된 티아졸아미노 라디칼 또는 1－필롤린일, 1－인돌린일, N－티아졸아딘일 N－모폴린일, 1－피페라진일 및 N－티오모폴린일 라디칼, 또는 시아노기, 페닐기, 카르복시아미도기 혹은 저급 알콕시카르보닐기가 치환된 1－아지리딘일 라디칼, 또는 저급 알킬기, 포름일기 혹은 아세틸페닐기가 치환된 1－피페라진일 라디칼, 또는 히도록시기나 피페리딜기가 치환된 피페리딜 라디칼, 또는 저급 알콕시기, 아미노기 혹은 할로기가 치환된 피리딜아미노 라디칼, 또는 카르복시아미도기, 메르캅토기 혹은 메틸렌디옥시기가 치환된 아닐리노 라디칼, 또는 다음식을 갖는 라디칼,
Figure kpo00008
(이식에서 R은 수소 또는 저급 알킬기이고, R″는 퀴뉴클리딘일, 피라졸일, 1－트리아졸일, 이소퀴놀린일, 인다졸일, 벤조옥사졸일, 티아디아졸일과 벤조티아디아졸일 및 저급 알킬기의 할로기가 치환된 그의 유도체등으로 이루어진 기중에서 선택한 질소를 함유하고 있는 헤테로 고리 라디칼이다) 또는 부티로락톤일 라디칼, 또는 아다맨틸 라디칼, 또는 단일－저급 알콕시기가 치환된 페닐 라디칼, 또는 메르캅토 저급 알킬기, 단일－, 이－및 삼－저급 알콕시 저급 알킬기, 저급 알킬티오 저급 알킬기와 저급 알콕시카르보닐기가 치환된 그의 유도체, 시아노 저급 알킬기, 단일－, 이－및 삼－저급 알콕시페닐 저급 알킬기, 페닐 시클로 저급 알킬기, 1－피롤리딘일 저급 알킬기, N－저급 알킬 피롤리딘일 저급 알킬기, N－모폴린일 저급 알킬기 및 저급 디알킬아미노 저급 알킬기등으로 이루어진 기중에서 선택한 치환된 저급 알킬 라디칼이다.
다른 지시가 없는 한,“알킬”라디칼에 사용하는“저급”이라는 용어는 1－6개의 탄소원자들을 함유하고 있는 직쇄상이나 측쇄상 라디칼들을 나타낸다.
다시 설명하면,“저급－알킬기”란 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기 및 헥실라디칼 뿐만 아니라 이소프로필 라디칼, t－부틸 라디칼등을 함유하고 있는 기를 뜻한다.
또한“알콕시기”에 사용한“저급”이라는 용어는 1－6개의 탄소원자들을 함유하고 있는 라디칼을 나타낸다.
일반식(II)의 화합물은 모두 일반식(IIa)의 내역에 포함된다. 즉, 일반식(II)의 모든 새로운 항생물질 미토마이신 유도체는 일반식(IIa)화합물의 투여를 포함하는 새로운 항종양성 치료방법에 사용될 수 있다.
본 발명의 미토마이신 유도체는 미토마이신 A와 적합하게 선택된 아민 화합물을 반응시켜 제조한 것이다.
N－알킬미토마이신(예를들면, N－메틸미토마이신)유도체는 예를들면 Cheng, et al., J. Med. Chem., 20, NO. 6, 767－770(1977)에 기술된 방법에 따라 미토마이신 C로 부터 제조한 N－알킬미토마이신 A와 선택한 아민을 반응시킴으로써 유사하게 제조한다.
이러한 제조방법으로 알코올에 쉽게 용해되는 결정질 고체인 원하는 화합물을 수득한다.
본 발명의 방법에 따라 제조한 화합물을 사용한 치료 방법은 활성 성분인 한 종류 이상의 식(IIa)의 화합물을 약리학적으로 허용되는 희석제, 보조제 및 매개체와 혼합하여 종양질환으로 고통받고 있는 동물에게 효과적인 량으로 투여하는 것이다.
본 발명의 방법에 따라 제조한 화합물의 단위 투여량은 약0.001－5.0mg이며, 약0.004－1.0mg이 바람직하다.
이와같은 단위 투여량으로 투여하는 하루 투여량은 치료받는 동물의 체중 kg당 약0.1－100mg이며, 약0.2－51.2mg/kg이 바람직하다.
본 발명의 방법에 따라 제조한 화합물의 바람직한 투여 경로는 비경구적인 투여, 특히 복강내 투여이다. 본 발명의 방법에 대한 장점 및 그 밖의 면은 다음 설명을 통하여 보다 명백해질 것이다.
본 발명의 방법에 따라 바람직한 화합물의 제조방법을 기술한 다음 실시예 1－42는 단지 그 방법을 설명하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하고자 함은 아니다.
다른 지시가 없는 한 모든 반응은 더 가열함이 없이 실온(20℃)에서 실시한 것이다. 다른 지시가 없는 한 반응 과정을 점검하는 얇은 막 크로마토그래피(TLC) 처리과정은 모두 미리－피막한 실리카－겔 판을 사용하였으며, 전개용매로써 메탄올과 클로로포름의 혼합물(부피비로 2 : 8)을 사용하였다.
[실시예 1]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6-(2－시아노－1－아지리디닐)－아지리노[2', 3' : 3, 4]필롤로[1, 2－a] 인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
메탄올 무수물(8ml)에 미토마이신 A(100mg 또는 0.286mmol)를 넣어만든 용액을 질소대기하의 실온에서 2－시아노아지리딘(38.9mg 또는 0.572mmol)과 탄산칼륨(30mg)을 처리하였다.
실리카 겔(용매로써 메탄올－클로로포름 2 : 8)을 고착시켜 얇은 막 크로마토그래피를 하여서 출발 물질이 더 이상 존재하지 않는 것을 알았을때 이 혼합물을 염화메틸렌(50ml)로 희석하여 여과한 후 감압하에서 증발시켰다.
이 잔류물을 용매로써 메탄올과 클로로포름을 혼합한 혼합물(부피비로 2 : 8)을 이용하여 실리카 겔을 고착시킨 예비 얇은 막 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. 위와 같은 방법을 실시하여 87°－89℃의 용융점을 갖는 바람직한 생성물(33mg 30%수득)을 수득하여 분석한 결과가 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) : ‘δ’치(ppm) . 2.13(d, 2)과 2.53(broad s, 1)에서 새로운 정점이 나타나고 4.02에서 정점이 사라짐(출발 물질내에 함유되어 있는 6－메톡시기에 기인함)
[실시예 2]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(티오모폴린일)－아지린[2', 3' : 3, 4]피롤－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
이 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하되 탄산칼륨을 첨가하지 않았다. 미토마이신 A(52mg)과 티오모폴린(500mg)으로 부터 용융점이 90°－91℃(분해)인 바람직한 생성물(14mg, 22%수득)을 수득하여 분석한 결과가 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) : ‘δ’치(ppm) .4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 2.8(m, 4에 의해 증가)과 3, 6(m, 4에 의해 증가)에서 정점들이 등귀됨(enhance ment).
[실시예 3]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(1－인들리닐－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로[1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
본 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하되 탄산 칼륨을 첨가하지 않았다. 미토마이신 A(100mg)과 인돌(69mg)으로 부터 용융점이 127°－135℃(분해)인 바람직한 생성물 45mg(수득률 36%)을 수득하여 분석한 결과가 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) : ‘δ’치(ppm). 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 2.85－3.7(그룹, 4)과 6.15－7.5(그룹, 4)에서 새로운 정점들이 나타남.
실시예 4
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)8a－메톡시－5－메틸－6－[(6－메톡시－3－피리딜)아미노]－아지리노[2', 3' : 3, 4]－피롤로[1, 2－a]인돌 －4, 7－디온 카르밤산염.
본 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하되 탄산칼륨을 첨가하지 않았다. 미토마이신 A(100mg)과 3－아미노－6－메톡시－피리딘(2방울)로 부터 260° －262℃(분해)의 용융점을 갖는 바람직한 생성물 96mg(수득율(76%)을 수득하여 분석한 결과가 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) :‘δ’치(ppm). 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 3.93(s, 3), 6.77(s, 1), 7.26(d, 1), 7.60(d, 1) 및 7.87(s, 1)에서 새로운 정점들이 나타남.
[실시예 5]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[(6－메톡시－8－퀴놀린일)아미노]－아지린[2', 3' : 3, 4]－피롤[1, 2－a]인돌 카르밤산염.
본 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하였다. 미토마이신 A(60mg)과 8－아미노－6－메톡시퀴놀린(54mg)으로 부터 135°－145℃의 용융점을 갖고 있는 바람직한 생성물(26mg, 수득률 32%)을 수득하여 분석한 결과가 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) :‘δ’치(ppm). 4.02에서 6－메톡시정점이 없어졌다가 6.4 (d, 1), 6.67(d, 1), 7.30(dd, 1), 8.0(dd, 1) 및 8.90(dd, 1)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 6]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(3－퀴뉴클리디닐아미노)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]인 돌－ 4, 7－디온 카르밤산염.
본 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하되 탄산칼륨을 첨가하지 않았다. 미토마이신 A(100mg)과 3－아미노퀴뉴클리딘(수산화나트륨과 3－아미노퀴뉴클리딘 염산염(73mg)의 수용액을 처리하여 제조된)으로 부터 138°－146℃의 용융점을 갖는 바람직한 생성물(86mg, 수득률 54%)을 수득하여 분석한 결과가 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) :‘δ’치(ppm). 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 2.8과 3.8에서 정점들이 등귀되고 1.2와 2.5에서 새로운 넓은 정점들이 나타났다.
[실시예 7]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[α－(γ－부티로락톤일)아미노]－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염
본 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하되 탄산칼륨을 첨가하지 않았다. 미토마이신 A(100mg)과 α－아미노－γ－부티르락톤 염산염(60mg)으로 부터 87°－89℃(분해)의 용융점을 갖는 바람직한 생성물(68mg, 수득률 57%)을 수득하여 분석한 결과가 다음과 같다.
NMR(DMSO－d6) ‘δ’치(ppm) . 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 1.90－2.87 (m, 2), 3.80－4.70 (m, 3), 및 8.3－9.2(broad s, 1)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 8]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(4－카르복스아미도아닐린)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피를로－[1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
본 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하였다. 미토마이신 A(100 mg)과 4－아미노벤조아미드(82mg)으로 부터 167°－169℃(분해)의 용융점을 갖는 바람직한 생성물(36ml, 수득률 28%)을 수득하여 분석한 결과가 다음과 같다.
NMR(아세톤－d6, TS) : ‘δ’치(ppm) . 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 6.67(d, 3)과 7.73(d, 2)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 9]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(3, 4－디메톡시벤질아미노)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]인돌 －4, 7－디온 카르밤산염.
본 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하되 탄산칼륨을 첨가하지 않았다. 미토마이신 A(29mg)과 3, 4－디메톡시벤질아민(69.4, mg)으로 부터 112℃(분해)의 용융점을 갖는 바람직한 생성물(29mg, 수득률 72%)을 수득하여 분석한 결가가 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) : ‘δ’치(ppm) 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 3.9(s, 6), 4.65－4.75(d, 2), 6.55(broad s, 1) 및 6.86(s, 3)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 10]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[(1－에틸－2－필로리디노)메틸아미노]－아지린[2', 3' : 3, 4]－피롤[1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
본 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하되 탄산칼륨을 첨가하지 않았다. 미토마이신 A(150mg)과 2－아미노메틸－1－에틸피롤리딘(2방울)로 부터 300℃이상의 온도에서 분해되는 바람직한 생성물(78mg, 수득률 41%)을 수득하여 분석한 결과가 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) :‘δ’치(ppm) 6－메톡시 정점이 4.02에서 없어졌다가 1.07(t, 3) 1.4－2.33(m, 5) 2.36－3.03(m, 4), 3.3－3.83(m, 2) 및 6.77－ 7.20(broad s, 1)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 11]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[1－메톡시카르보닐－3－메틸티오)프로필아미노]－아지리노－[2', 3': 3,4]피롤로[1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
본 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하되 탄산 칼륨 대신에 트리에틸아민(0.5ml)를 첨가하였다. 미토마이신 A(150mg)과 L－메티오닌 메틸 에스테르 염산염(110mg)으로 부터 83°－85℃(분해)의 용융점을 가지고 있는 바람직한 생성물(64mg, 수득률 30%)을 수득하여 분석한 결과가 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) :‘δ’치(ppm) 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 1.63－2.40(m, 3), 2.10(s, 3), 2.43－3.0(m, 2), 3.80(s, 3) 및 8.3, 9.3(broad s, 1)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 12]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(2－페닐시클로프로필아미노]－아지린[2', 3' : 3, 4]피롤－[1, 2－a] 인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
본 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하되 탄산칼륨을 첨가하지 않았다. 미토마이신 A(125mg)과 2－페닐시클로프로필아민(85mg)으로 부터 250℃이상의 온도에서 분해되는 바람직한 생성물 70mg(63%)을 수득하여 분석한 결과가 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) : ‘δ’치(ppm) . 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 0.6－1.53(m, 4), 6.20－6.50(broad s, 1) 및 7.18(broad s, 5)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 13]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[(5－클로로－2－벤조옥사졸일)아미노]－아지리노[2', 3': 3, 4]－피롤로 [1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
본 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하였다. 미토마이신 A(100 mg)과 2－아미노－5－클로로벤조옥사졸(50mg)으로 부터 118°－120℃의 용융점(분해)를 갖는 바람직한 생성물 (35mg, 수득율 25%)을 수득하여 분석한 결과가 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) : ‘δ’치(ppm) . 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 6.70－7.63(m, 4)의 범위내에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 14]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[(5－메틸－2－(1, 3, 4－티아디아졸일)아미노]－아지린－[2', 3' : 3, 4]피롤 [1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
본 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하였다. 미토마이신 A(100mg )과 2－아미노－5－메틸－1, 3, 4－티아디아졸(53mg)로 부터 91°－93℃의 용융점 (분해)를 갖는 바람직한 생성물 (31mg, 수득률 21%)을 수득하여 분석한 결과가 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) :‘δ’치(ppm) 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 2.68(s, 3)과 7.47－7.63(broad s, 1)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 15]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(2, 2－디메톡시에틸아미노)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]인돌 －4, 7－디온 카르밤산염.
본 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하되 탄산칼륨을 첨가하지 않았다. 미토마이신 A(60mg)과 2, 2－디메톡시에틸－아민(35mg)으로 부터 220℃ 이상의 온도에서 분해되는 바람직한 생성물(60mg, 수득률 83%)을 수득하여 분석한 결과가 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) : ‘δ’치(ppm) . 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 3.45(s, 6), 3.33－3.93(m, 2), 4.33－4.85(broad s, 1) 및 6.15－6.66(broad s, 1)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 16]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(2－메르캅토에틸아미노)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]인돌 －4, 7－디온 카르밤산염.
본 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하되 탄산칼륨 대신에 트리에틸아민(0.5ml)를 사용하였다. 미토마이신 A(150mg)과 2－메르캅토에틸아민 염산 염(100mg)으로 부터 152°－154℃(분해)의 용융점을 갖는 바람직한 생성물 (50mg , 수득률 44%)을 수득하여 분석한 결과가 다음과 같다.
NMR(CMSO－d6, TMS) :‘δ’치(ppm) . 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 2.53－3.10(m, 4) 및 7.30－7.50(broad s, 1)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 17]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[(4－메틸－2－티아졸일)아미노]－아지리노[2', 3G: 3, 4]피롤로－[1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
본 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하였다. 미토마이신 A(150 mg)과 2－아미토－4－메틸티아졸(96mg)으로 부터 116°－118℃(분해)의 용융점을 갖는 바람직한 생성물(85mg, 수득률 59%)을 수득하여 분석한 결과가 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) :‘δ’치(ppm) 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 2.23(s, 3), 6.30－6.60(broad s, 1) 및 7.30(s, 1)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 18]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(4－메르캅토아닐리노)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
본 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하되 탄산칼륨을 첨가하지 않았다. 미토마이신 A(200mg)과 4－메르캅토 아닐린(143mg)으로 부터 97°－99℃의 용융점을 갖는 바람직한 생성물(120mg, 수득률 47%)을 수득하여서 분석한 결과가 다음과 같다.
NMR(CDCL3, TS) : ‘δ’치(ppm) . 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 6.53(d, 2)과 7.0－7.7(m, 3)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 19]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(3, 4－메틸렌디옥시아닐리노)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
본 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하되 탄산칼륨을 첨가하지 않았다. 미토마이신 A(80mg)과 3, 4－메틸렌디옥시아닐린(0.1ml)로 부터 86°－88℃(분해)의 용융점을 갖는 바람직한 생성물(50mg, 수득률 48%)들을 수득하여 분석한 결과 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) :‘δ’치(ppm) . 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 5.97(s, 2), 6.0－6.7(m, 3)및 7.27(s, 1)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 20]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[2－(1－피롤리디노)]에틸아미노]－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
본 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하되 탄산칼륨을 첨가하지 않았다. 미토마이신 A(100mg)과 2－(1－피롤리딘) 에틸아민(0.2ml)로 부터 200℃ 이상의 온도에서 분해되는 바람직한 생성물(7.5mg, 수득률 61%)을 수득하여 분석한 결과가 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) :‘δ’치(ppm) . 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 1.57－1.93(M, 4) 2.33－3.03(m, 8) 및 6.92(t, 1)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 21]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(5－이소퀴놀린일아미노)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]인돌 －4, 7－디온 카르밤산염.
실시예 1에서 기술한 방법으로 본 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A(90mg)과 5－아미노 이소퀴놀린(810mg)으로 부터 340℃ 이하의 용융점을 갖지않는 바람직한 생성물(28mg, 수득률 24%)을 수득하여 분석한 결과 다음과 같다.
NMR(CDCL3, TS) : ‘δ’치(ppm) . 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 6.8－7.65(m, 3)과 7.85(d, 1) 및 8.55(d, 1)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 22]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(5－인다졸일아미노)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
실시예 1에서 기술한 방법으로 본 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A(90mg)과 5－아미노인다졸(666mg)으로 부터 340℃ 이하의 용융점을 갖지않는 바람직한 생성물(35mg, 수득률 30%)을 수득하여 분석한 결과가 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) : ‘δ’치(ppm) . 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 6.8－7.65(m, 3)와 8.0(s, 1)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 23]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[4－(2, 1, 3－벤조티아디아졸일)아미노]－아지리노[2', 3' : 3, 4]－피롤로 [1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
본 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하였다. 과량의 아민을 사용함에도 불구하고 반응을 19시간동안 완결시키지 않았다. 미토마이신 A(50mg)과 4－아미노－2, 1, 3－벤조티아디아졸(300mg)으로 부터 139°－140℃(분해)의 용융점을 갖는 바람직한 생성물(32mg, 48%)들을 수득하여 분석한 결과가 다음과 같다.
NMR(CDCl3+CD3OD, TS) :‘δ’치(ppm) . 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 6.6(m, 1), 7.6(m, 2) 및 8.25(broad s, 1)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 24]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(N－글리신일)－아지린[2', 3' : 3, 4]피롤[1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
실시예 1에서 기술한 방법으로 본 화합물을 제조하되 탄산칼륨 대신에 메탄올 (40ml)와 트리에틸아민(10ml)를 사용하였다. 미토마이신 A(100mg)과 글리신(600 mg)으로 부터 35℃이하의 용융점을 갖지 않는 바람직한 생성물(47.4mg, 수득률 42%)을 수득하여 분석한 결과 다음과 같다.
NMR(CDCL3+CD3OD, TS) :‘δ’치(ppm) . 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 3.45(s, 2)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 25]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(2－시아노에틸아미노)－아리지노[2', 3' : 3, 4]피롤로[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
본 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하되 탄산칼륨 대신에 트리에틸아민(0.5ml)을 사용하였다. 미토마이신 A(210mg)과 3－아미노프로피온니트릴 푸마르산염(90mg)으로 부터 68°－70℃의 용융점(분해)을 갖는 바람직한 생성물 (151 mg, 수득률 65%)을 수득하여 분석한 결과 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) :‘δ’치(ppm) . 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 2.1－2.77(m, 4)과 6.57(t, 1)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 26]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(2－플루오로에틸아미노)－아지린[2', 3' : 3, 4]피롤[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
실시예 1에서 기술한 방법으로 본 화합물을 제조하되 미토마이신 A(77mg)을 첨가하기전에 5℃에서 메탄올(2ml)에 메톡시화나트륨(119mg)을 넣은 혼합물로 2－플루오로에틸아민 염산염(220mg)을 중화시켰으며 이때 탄산나트륨을 사용하지 않았다. 340℃이하에서 용융점을 갖지않는 바람직한 생성물(62mg, 74%)을 수득하여 분석한 결과 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) :‘δ’치(ppm) . 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 3.3－3.9(m, 2), 4.2(t, 2) 및 6.5(broad s, 1)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 27]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[1－(3－피로리닐)]－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
실시예 1에서 기술한 방법으로 본 화합물을 제조하되탄산칼륨을 첨가하지 않았으며 3－피롤린의 공업적인 시료내에 있는 피롤리딘 불순도의 존재로 교환이 필요하게 되었다. 여과하여 혼합물로 부터 제거된 미토마이신 A와 결정유도체로 피롤리딘을 형성한후 실시예 1에서 기술한 바와 같이 여과액을 모았다. 미토마이신 A(100mg)과 공업적인 3－피롤린(1g)으로 부터 85°－90℃의 온도에서 부분적으로 분해되지만 250℃이하의 온도에서 용융되지않는 바람직한 생성물(30mg, 수득률 27%)을 수득하여 분석한 결과 다음과 같다.
NMR(CDCL3, TS) :‘δ’치(ppm) . 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 5.9(s, 2)에서 새로운 정점이 나타났다. 다른 흡수로 부터 3.4위치에 있는 2－양성자 정점을 구별할 수 없다.
[실시예 28]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(3－티아졸리디노)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로[1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
실시예 1에서 기술한 방법으로 본 화합물을 제조하되 탄산칼륨을 첨가하지 않았다. 미토마이신 A(250mg)과 티아졸리딘(0.5ml)로 부터 105°－107℃(분해)의 용융점을 갖는 바람직한 생성물(125mg, 수득률 43%)을 수득하여 분석한 결과 다음과 같다.
NMR(CDCL3, TMS) :‘δ’치(ppm) . 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 2.62(broad s, 2), 2.68－3.02(broad s, 2) 및 3.32－4.02(broad s, 2)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 29]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[1－(4－메틸피페라지노)]－아지린[2', 3' : 3, 4]피롤－[1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
실시예 1에서 기술한 방법으로 본 화합물을 제조하되 탄산칼륨을 첨가하지 않았다. 미토마이신 A(100mg)과 N－메틸피페라진(0.2ml)으로 부터 84°－87℃의 용융점을 갖는 바람직한 생성물(50ml, 수득률 42%)을 수득하여 분석한 결과 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) : ‘δ’치(ppm) 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 2.27(s, 3), 2.47(t, 4) 및 2.92(t, 4)에서 새로운 정점이 나타났다.
[실시예 30]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b －헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[3－(피라졸일)아미노]－아지린[2', 3' : 3, 4]피롤[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
실시예 1에서 기술한 방법으로 본 화합물을 제조하되 탄산칼륨을 첨가하지 않았다. 미토마이신 A(100mg)과 3－아미노피라졸(48mg)으로 부터 142°－145℃의 용융점(분해)을 갖는 바람직한 생성물(50mg, 수득률 44%)을 수득하여 분석한 결과 다음과 같다. NMR(CDCl3, TMS) : ‘δ’치(PPM) 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 6.50(d, 2), 6.67－6.83(broad s, 1) 및 8.07(s, 1)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 31]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b －헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[2－(N－몰포리노)에틸아미노]－아지린[2', 3' : 3, 4]피롤[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
본 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하되 탄산칼륨을 첨가하지 않았다. 미토마이신 A(100mg)과 N－(2－아미노에틸)－몰포린(0.5ml)로 부터 74°－76℃(분해)의 용융점을 갖고 있는 바람직한 생성물(70mg, 수득률 55%)을 수득하여 분석한 결과 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) :‘δ’치(ppm) 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 2.27－2.73(broad, 8) 3.47－4.03(broad, 4) 및 7.27(t, 1)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 32]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b －헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[2－(에틸티오)에틸아미노]－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
실시예 1에서 기술한 방법으로 본 화합물을 제조하되 탄산칼륨을 사용하는 대신에 트리에틸아민(0.5ml)를 사용하였다. 미토마이신 A(250g)과 2－(에틸티오)에틸아민 염산염(101.5mg)으로 부터 103°－106℃(분해)의 용융점을 갖고 있는 바람직한 생성물(220mg, 수득률 73%)을 수득하여 분석한 결과 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TMS) :‘δ’치(ppm) 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 1.27(t, 3), 2.40－2.90(m, 4), 3.40－3.93(m, 2) 및 6.56(t, 1)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 33]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b －헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－1, 5－디메틸－6－(2－메르캅토에틸아미노)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
본 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하되 탄산칼륨 대신에 트리에틸아민(0.5ml)를 사용하였다. N－메틸－미토마이신 A(250mg)와 2－메르캅토에틸아민 염산염(78mg)으로부터 85°－87℃(분해)의 용융점을 갖고 있는 바람직한 생성물(150mg, 수득률 54%)을 수득하여 분석한 결과 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) :‘δ’치(ppm) 4.05에서 6－메톡시 그룹이 없어졌다가 2.57－3.10(broad s, 4) 및 6.20－6.93(broad s, 1)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 34]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b －헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(2－메톡시에틸아미노)아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
실시예 1에서 기술한 방법으로 본 화합물을 제조하되 탄산칼륨을 첨가하지 않았다. 키토마이신 A(120mg)과 2－메톡시에틸아민(0.2ml)로 부터 106°－109℃(분해)의 용융점을 갖고 있는 바람직한 생성물(99mg, 수득률 73%)을 수득하여 분석한 결과 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) :‘δ’치(ppm) 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 3.42(s, 3), 3.5－3.90(broad s, 4)및 6.27－6.77(broad s, 1)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 35]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b －헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(4－메톡시아닐리노)－아지린[2', 3' : 3, 4]피롤[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
실시예 1에서 기술한 방법으로 본 화합물을 제조하되 탄산칼륨을 첨가하지 않았다. 미토마이신 A(77mg)과 4－메톡시아닐린(27mg)으로부터 103°－108℃(분해)의 용융점을 갖는 바람직한 생성물(70mg, 수득률 74%)을 수득하여 분석한 결과 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) :‘δ’치(ppm) . 4.02에서 6－메톡시 그룹이 없어졌다가 3.8(s, 3), 6.8(s, 4) 및 7.7(s, 1)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 36]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b －헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(1－아다맨틸아미노)－아지린[2', 3' : 3, 4]피롤로[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
실시예 1에서 기술한 방법으로 본 화합물을 제조하하였다 과량의 아민을 사용함에 불구하고 반응이 48시간 동안에 완결되지 않았다. 미토마이신 A(147mg)과 1－아미노아다맨탄(666mg)으로부터 85°－90℃에서 부분적으로 분해되고149°－150℃ (분해)의 용융점을 갖는 바람직한 생성물(60mg, 수득률 30%)을 수득하여 분석 한 결과 다음과 같다.
NMR(CDCl3+CD3OD, TS) : ‘δ’치(ppm) . 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 1.55－2.3(m, 15)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 37]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b －헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[1－(1, 3, 4－트리아졸일)아미 노]아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
실시예 1에서 기술한 방법으로 본 화합물을 제조하였다. 미토마이신 A(100 mg)과 1－아미노－1, 3, 4－트리아졸(80mg)으로부터 250℃(분해)의 용융점을 갖는 바람직한 생성물들(35mg, 수득률 30%)을 수득하여 분석한 결과 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TMS) :‘δ’치(ppm) 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 8.00(s, 2)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 38]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(3, 4, 5－트리메톡시벤질아미 노)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로[1, 2, －a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
실시예 1에서 기술한 방법으로 본 화합물을 제조하되 탄산칼륨을 첨가하지 않았다. 미토마이신 A(65mg)과 3, 4, 5－트리메톡시－벤질아민(437mg)으로 부터 94°－95℃(분해)의 용융점을 갖는 바람직한 생성물(55mg, 수득률 57%)을 수득하여 분석한 결과 다음과 같다.
MNR(CDCl3, TS) :‘δ’치(ppm) . 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 3.85(s, 9), 4.46－4.76(d, 2) 및 6.45(s, 2)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 39]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b －헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－1, 5－디메틸－6－[2－(에틸티오)에틸아미노]－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
실시예 1에서 기술한 방법으로 본 화합물을 제조하되 탄산칼륨대신에 트리에틸아민(0.5ml)를 사용하였다. N－메틸－미토마이신 A(120mg)과 2－(에틸티오)에틸아민 염산염(70mg)으로부터 114°－116℃(분해)의 용융점을 갖는 바람직한 생성물 (100mg, 수득률 69%)을 수득하여 분석한 결과 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) :‘δ’치(ppm) . 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 1.27(t, 3), 2.40－2.93(m, 4) 및 3.40－3.93(m, 2) 및 6.50－6.80(broad s, 1)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 40]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b －헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[2－(디메틸아미노)에틸아미노]－아지린[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]인돌 －4, 7－디온 카르밤산염.
본 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법으로 제조하되 탄산칼륨을 첨가하지 않았다. 미토마이신 A(150mg)과 2－(디메틸아미노)－에틸아민( 0.2ml)로부터 72°－ 75℃(분해)의 용융점을 갖는 바람직한 생성물(130mg, 수득률 75%)을 수득하여 분석한 결과 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) :‘δ’치(ppm) . 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 2.17(s, 6), 2.37－2.63(broad s, 2), 3.3－4.0(broad s, 1)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 41]
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b －헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[1－(3－히드록시피페리딜)]－아지린[2', 3' : 3, 4]피롤로[1, 2－a]인돌－ 4, 7－디온 카르밤산염.
실시예 1에서 기술한 방법으로 본 화합물을 제조하되 탄산칼륨 대신에 트리에틸아민(0.5ml)를 사용하였다. 미토마이신 A(130mg)과 3－하드록시피페리딘 염산염 (70mg)으로부터 90°－101℃(분해)의 용융점을 갖고있는 바람직한 생성물(80mg, 수득률 58%)을 수득하여 분석한 결과 다음과 같다.
NMR(CDCl3, TS) :‘δ’치(ppm) . 4.02에서 6－메톡시 정점이 없어졌다가 0.97－2.13(broad m, 4), 2.17－3.13(broad m, 4), 3.3－4.33(broad m, 1) 및 4.67－5.37(broad s, 1)에서 새로운 정점들이 나타났다.
[실시예 42]
앞에서 기술한 실시예의 방법들을 이용하여 미토마이신 A의 적절한 아민 출발물질로부터 다음 화합물들을 제조하였다.
(a) 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b －헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(2－페닐－1－아지리디닐)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
(b) 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b －헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(2－메톡시카르보닐－1－아지리디닐)－아지리노[2', 3' : 3, 4]－피롤로－ [1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
(c) 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b －헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(2－카르복시아미도－1－아지리디닐)－아지리노[2', 3' : 3, 4]－피롤로－ [1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
(d) 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b －헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(N－모폴린일)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
(e) 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b －헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(1－피페라지닐)－아지리디닐)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
(f) 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b －헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(4－포르밀－1－피페라지닐)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
(g) 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b －헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(4－아세틸페닐－1－피페라지닐)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
(h) 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b －헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[4－(1－피페리딜)－1－피페리딜]－아지리노[2', 3' : 3, 4]－피롤로－[1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
(i) 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b －헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[(6－클로로－3－피리딜)아미노]－아지리노[2', 3' : 3, 4]－피롤로－[1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
(j) 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b －헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[(6－아미노－3－피리딜)아미노]－아지리노[2', 3' : 3, 4]－피롤 로－[1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
(k) 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b －헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[(4, 5－디메틸－2－티아졸일)아미노]－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－ [1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
(l) 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b －헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[(4－시아노－3－피라졸일)아미노]－아지리노[2', 3' : 3, 4]－피롤로－ [1, 2－a]인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
식(IIa)에 속하는 화합물들을 특별히 참조하여 앞에서 기술한 실시예들을 다음에 기술한 구조적 변화로 설명하였다.
1. 실시예 33과 39의 화합물에서 Y는 저급알킬기 특히 메틸기이고 그밖의 다른 실시예서 Y는 수소이다. Y는 Z와 관계가 없다. 즉 실시예 16과 33을 비교하여 보면 Z는 서로 같으나 Y는 각각 수소와 저급알킬기이다. 또한 실시예 32와 39를 비교하여 보아도 똑같은 방식으로 다르다.
2. Z가 저급알콕시기로 치환된 퀴놀린일아미노라디칼, 시아노기로 치환된 피라졸 아미노 라디칼 또는 저급알킬기로 단일 혹은 이 치환된 티아졸 아미노 라디칼인 화합물들을 각각 실시예 5, 42(l), 17 및 42(k)에서 기술하였다.
3. Z가 1－피롤린일, 1－인돌린일, N－티아졸아딘일, N－모플린일, 1－피페라진일 및 N－티오모플린일 라디칼등으로 이루어진 기중에서 선택한 질소를 함유하고 있는 헤테로고리 라디칼인 화합물들을 각각 실시예 27, 3, 28, 42(d), 42(e)및 2에서 기술하였다.
4. Z가 시아노, 페닐, 카르복시아미도 또는 저급알콕시 카르보닐기등이 치환된 1－아지리딘일 라디칼인 화합물들을 각각 실시예 1, 42(a), 42(c) 및 42(b)에서 기술하였다.
5. Z가 저급알킬기, 포름일기 또는 아세틸페닐기가 치환된 1－피페라진일 라디칼인 화합물들을 각각 실시예 29, 42(f) 및 42(g)에서 기술하였다.
6. Z가 히드록시기 또는 피페리딜기가 치환된 피페리딜 라디칼인 화합물들을 각각 실시예 41과 42(h)에서 기술하였다.
7. Z가 저급알콕시기, 아미노기 또는 할로기가 치환된 피리딜아미노 라디칼인 화합물들을 각각 실시예 4, 42(j) 및 42(i)에서 기술하였다.
8. Z가 카르복시아미도기, 메르캅토기 또는 메틸렌디옥시기가 치환된 아닐리노 라디칼인 화합물들을 각각 실시예 8, 18 및 19에서 기술하였다.
9. Z가 다음과 같은 식을 갖는 라디칼인 화합물들을 실시예 6, 30, 37, 21, 22, 13, 14 및 23에서 기술하였다.
Figure kpo00009
(이식에서 R″는 퀴뉴클리딘일, 피라졸일, 1－트리아졸일, 이소퀴놀린일, 인다졸일, 벤조옥사졸일, 리아디아졸일 및 벤조리아디아졸일 등으로 이루어진 기중에서 선택한 질소를 함유하고 있는 헤테로고리라디칼 및 저급 알킬기와 할로기가 치환된 그의 유도체이다).
10. Z가 다음식과 같은 라디칼인 화합물들을 실시예 7, 36 및 35에서 기술하였다.
Figure kpo00010
(이식에서 R″는 부티로락톤일라디칼, 아다맨틸라디칼 또는 저급 알콕시기가 단일 치환된 페닐라디칼이다)
11. Z가 다음과 같은 식의 라디칼을 갖는 화합물들을 각각 실시예 16, 33, 24, 34, 15, 32, 39, 11, 25, 9, 38, 12, 20, 10, 31 및 40에서 기술하였다.
Figure kpo00011
(이식에서 R″는 메르캅토 저급 알킬기 카르복시 저급알킬기, 저급알콕시가 단일, 이 및 삼치환된 저급알킬기, 저급 알킬 티오 저급알킬기 및 저급알콕시카르보닐기가 치환된 그의 유도체, 시아노 저급알킬기, 단일－, 이－및 삼－저급알콕시 페닐 저급알킬기, 페닐시클로 저급알킬기, 1－피롤리딘일 저급알킬기, N－저급알킬 피롤리딘일 저급알킬기, N－모풀린일 저급알킬기 및 저급 디알킬아미노 저급 알킬기 등으로 이루어진 기중에서 선택한 치환된 저급 알킬 라디칼이다).
실시예 26의 화합물의 용도는 종래 출원서 제 100,331호에 식(Ia)의 화합물의 용도를 기술한것에 포함된다는 사실을 주의하여야 하며 이 출원서에는 식(IIa)를 포함하지 않았다.
종래 출원서 제 100,331호에 기술되어 있는 바와 같이 본 발명에 의한 화합물들은 천연적으로 관찰되는 미토마이신류에서 관찰하는 바와 같은 유사한 방법으로 그램양성 및 그램음성 미생물에 대한 항균력을 갖고 있으므로 인간이나 동물의 세균감염 치료에 효과적인 약제로써 사용할 수 있다. 본 발명의 발명에 의해 제조된 일반식(IIa)화합물들의 항－신생물 치료에 대한 유용성은 p338의 백혈병에 감염된 쥐에게 이 화합물을 여러가지 1회 투여량으로 투여해본 생체내 선별방법의 결과 증명되었다. 이방법은 Cancer Chemotherapy Reports, 에서 출판한 “Lymphocytic Leukemia p338 －protoco11, 200”, Part 3, Vol.3, No.2, Page 9(1972년 9월)에 기술되어 있는 방법에 따라 실시하였다. 간단히 요약하면 선별방법이란 106복수세포들이 복막내에 들어가서 감염되기 전에 CDF'암컷생쥐에게 이 시험 화합물을 투여하는 것으로써 단지 시험의 첫날에만 시험화합물을 투여한 후 35일동안 동물의 기력을 검사하는 것이다.
실시예 1－41의 화합물로 선별방법을 실시한 결과를 다음 표1에 기술하였다. 이 데이타에는 적절한 1회 투여량(“O.D.”) 즉 최대 치료효과가 일정하게 관찰되는 양(mg/동물의 중량 kg)도 기재되어 있다. 또한 이 데이타에는 조절 MST×100(“% T/C”)과 비교하여 시험동물의 MST 로서 표시한 평균생존기간(“MST”)도 기재되어 있다. 앞에서 기술한 생체내의 p338 방법과의 관계에서 125이상의 %T/C 값은 상당한 항－신생물 치료활성을 나타낸다. 125% T/C값이 수득되는 가장 낮은 1회 투여량 (mg/동물의 중량 kg)은 최소유효량(“MED”)으로써 알려져 있으며 이러한 투여량도 표1에 기재하였다. 또한 표1에 기재한 p388선별 방법에서 수득한 특별히 높은 MST 값들은 지시된 투여량으로 투여할때 실질적으로 화합물의 유이 없다는 것을 나타낸 것이다.
[표 1]
Figure kpo00012
수용액 뿐만 아니라 잘 알려져 있는 약리학적으로 적합한 희석제, 보조제 및 약품 용도로써 적절한 식염수와 같은 매체를 함유할 수도 있다. 해당분야에서 숙련된 사람들은 앞에서 기술한 것과 첨부된 청구범위에서 기재한 것을 참고하여 본 발명에 의한 방법의 또 다른 장점들을 알게될 것이다.

Claims (10)

  1. 미토마이신 A 또는 N－알킬 미토마이신 A 와 치환된 아닐린을 반응시킨 후 반응 혼합물로부터 다음 식을 갖는 화합물을 분리함을 특징으로 하는 미토마이신 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00013
    이 식에서, Y는 수소 또는 저급알킬이고, X는 카르복스아미도, 메르카토 또는 메틸렌디옥시기로 치환된 아닐리노이다.
  2. 제1항에 있어서, 다음과 같이 명명되는 화합물을 제조함을 특징으로 하는 미토마이신 유도체의 제조방법 :
    1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(4－카르복스아미도아닐리노)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 또는 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(4－메르캅토아닐리노)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(3, 4－메틸렌디옥시아닐리노)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ;
  3. 미토마이신 A 또는 N－알킬 미토마이신 A와 치환된 아킬 라디칼로 치환된 아민을 반응시킨 후 반응 혼합물로 부터 다음 식을 갖는 화합물을 분리함을 특징으로 하는 미토마이신 유도체의 제조방법 :
    Figure kpo00014
    이식에서, Y는 수소 또는 저급알킬이고, X는 다음 식을 가지는 라디칼이며,
    Figure kpo00015
    이 식에서, R은 수소 또는 저급알킬이고, R'는 메르캅토 저급알킬, 모느－, 디－및 트리－저급알콕시 저급알킬, 저급알킬 티오 저급알킬 및 저급알콕시카르보닐로 치환된 그들의 유도체, 시아노 저급알킬, 단일－, 이－ 및 상－저급알콕시 페닐 저급알킬, 피롤리디닐 저급알킬, 또는 저급알킬로 치환된 그들의 유도체 및 몰포리닐 저급알킬 중에서 선택되는 치환된 저급알킬 라디칼이다.
  4. 제3항에 있어서, 다음과 같이 명명되는 화합물을 제조함을 특징으로 하는 미토마이신 유도체의 제조방법 : 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸) －8a－메톡시－5－메틸－6－(2－메르캅토에틸아미노)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8 －(히드록시메틸)－8a－메톡시－1, 5－디메틸－6－(2－메르캅토아닐리노)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－ (2, 2－디메톡시에틸아미노)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－ (2－메톡시에틸아미노)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시 －5－메틸－6－(2－에틸티오)에틸아미노]－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－1, 5－디메틸－6－(2－(에틸티오)에틸아미노]－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－ [(1－메톡시카르보닐－3－메틸티오)프로필아미노]－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[(1－에틸－2－피롤리디노)메틸아미노]－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 또는 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[2－(N－몰포리노)에틸아미노]－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－ 4, 7－디온 카르밤산염 ;
  5. 미토마이신 A 또는 N－알킬 미토마이신 A와 치환되거나 치환되지 않은 니트로겐을 함유하는 헤테로고리 라디칼로 치환된 아민을 반응시킨후 반응 혼합물로 부터 다음 식을 갖는 화합물을 분리함을 특징으로 하는 미토마이신 유도체의 제조방법.
    －8a－메톡시－5－메틸－6－(2－시아노에틸아미노)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(3, 4, 5－디메톡시벤질아미노)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(3, 4－트리메톡시벤질아미노)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[2－(1－피롤리디노)에틸아미노]－ 아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)
    Figure kpo00016
    이식에서 Y는 수소 또는 저급알킬이고, X는 포르밀 또는 아세틸페닐로 치환된 1－피페라지닐 및 저급알콕시 또는 아미노로 치환된 피리딜아미노 중에서 선택되는 니트로겐을 함유하는 헤테로고리 라디칼이다.
  6. 제5항에 있어서, 다음과 같이 명명되는화합물을 제조함을 특징으로 하는 미토마이신 유도체의 제조방법. 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(4－포르밀－1－피페라지닐)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－ [1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(4－아세틸페닐－1－피페라지닐)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[(6－메톡시－3－피리딜)아미노]－아지리노[2', 3' 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸 －6－[(6－아미노－3－피리딜)아미노]－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ;
  7. 미토마이신 A 또는 N－알킬 미토마이신 A와 치환되거나 치환되지 않은 니트로겐을 함유하는 헤테로고리 라디칼로 치환된 아민을 반응시킨 후 반응 혼합물로 부터 다음 식을 갖는 화합물을 분리함을 특징으로 하는 미토마이신 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00017
    이 식에서, Y는 수소 또는 저급알킬이고, X는 시아노, 페닐, 저급알콕시, 카르보닐 또는 카르복스아미도로 치환된 1－아지리디닐, N－트리아조로디닐, 1－인돌리닐, 1－피롤리닐, 및 히드록시 또는 피페리딜로 치환된 피페리딜 중에서 선택한 니트로겐을 함유하는 헤테로고리 라디칼이다.
  8. 제7항에 있어서, 다음과 같이 명명되는 화합물을 제조함을 특징으로 하는 미토마이신 유도체의 제조방법 : 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－ 8a－메톡시－5－메틸－6－(2－시아노－1－아지리디닐)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－ (히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸 －6－(2－페닐－1－아지리디닐)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]-인돌－ 4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(2－메톡시카르보닐－1－아지리디닐)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(2－카르복스아미도－1－아지리디닐)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－ (1－인도리닐－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[1－(3피롤리닐)]－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－ 6－(4－(3－티아조리디노)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[4－(1－피페리딜)－1－피페리딜)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 또는 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[1－(3－히드록시피페리딜)]－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염.
  9. 미토마이신 A 또는 N－알킬 미토마이신 A와 고리 및 헤테로고리 아민 라디칼로 치환된 아민을 반응시킨 후 반응 혼합물로 부터 다음 식을 갖는 화합물을 분리함을 특징으로 하는 미토마이신 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00018
    Y는 수소 또는 저급알킬이고, X는 다음 식을 가지는 라디칼이며,
    Figure kpo00019
    이식에서, R은 수소 또는 저급알킬이고, R'는 R'는 퀴뉴클리디닐, 벤조사졸일 또는 할로기로 치환된 그들이 유도체, 리아디아졸일 또는 저급알킬로 치환된 그의 유도체, 티아졸일 또는 단일－또는 이－저급알킬로 치환된 그들의 유도체, 인다졸일, 벤조티아디아졸일, 파라졸일 또는 시아노기로 치환된 그들의 유도체, 1－트리아졸일 및 부티로락토닐 또는 아다맨틸 라디칼 중에서 선택한 헤테로고리 라디칼이다.
  10. 제9항에 있어서, 다음과 같이 명명되는 화합물을 제조함을 특징으로 하는 미토마이신 유도체의 제조방법 : 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－ (히드록시메틸) －8a－메톡시－5－메틸－6－(3－퀴뉴클리디닐아미노)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－ (히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－ [(5－크로로－2－벤조옥사졸일)아미노]－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시 －5－메틸－6－[5－메틸－2－(1, 3, 4－티아디아졸일)아미노]－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[(4－메틸－2－티아졸일아미노]－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－ 4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－ [(4, 5－디메틸－2－티아졸일)아미노]－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(5－인다졸일아미노)－아지리노아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－ 4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－ [4－(2, 1, 3－벤조리아디아졸일)아미노[－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[(3－피라졸일)아미노]－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[4－시아노－3－피라졸일)아미노]－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ;
    1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[1－(1, 3, 4－트리아졸일)아미노]－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－[α－(α－부티로락토닐)아미노[－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ; 또는 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b－헥사히드로－8－(히드록시메틸)－8a－메톡시－5－메틸－6－(1－아다맨틸아미노)－아지리노[2', 3' : 3, 4]피롤로－[1, 2－a]－인돌－4, 7－디온 카르밤산염 ;
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