NO158743B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive mitosanforbindelser. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive mitosanforbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO158743B NO158743B NO821598A NO821598A NO158743B NO 158743 B NO158743 B NO 158743B NO 821598 A NO821598 A NO 821598A NO 821598 A NO821598 A NO 821598A NO 158743 B NO158743 B NO 158743B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- compound
- methoxy
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical class CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- -1 quinolinylamino group Chemical class 0.000 claims description 56
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 3
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 claims description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 37
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 32
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 32
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 26
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 26
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZQOTRRSHMSXFJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanylethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCSCCN AZQOTRRSHMSXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PLNZHPZFJWBWJE-UHFFFAOYSA-N OC(NC1=C2N=C2C2=CC(C(C=CC3=O)=O)=C3N12)=O Chemical compound OC(NC1=C2N=C2C2=CC(C(C=CC3=O)=O)=C3N12)=O PLNZHPZFJWBWJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- FMMDHGNWABITNT-JZWICRQDSA-N mitomycin f Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@H]2[C@@H]1N2C FMMDHGNWABITNT-JZWICRQDSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUPUSBMJCFBHAP-UHFFFAOYSA-N (3,4,5-trimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC(CN)=CC(OC)=C1OC YUPUSBMJCFBHAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1OC DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-4-amine Chemical compound NN1C=NN=C1 FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OCOC2=C1 XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REUAXQZIRFXQML-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound C1CC2C(N)CN1CC2 REUAXQZIRFXQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHAKFKRESWHJHB-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2C(N)CN1CC2 KHAKFKRESWHJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 1h-indazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NN=CC2=C1 XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRLGIZIAMHIQHL-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazol-4-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=NSN=C12 DRLGIZIAMHIQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPGBHKJFKQTIY-TYYBGVCCSA-N 2-cyanoethylazanium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound NCCC#N.OC(=O)\C=C\C(O)=O NYPGBHKJFKQTIY-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AELCINSCMGFISI-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound NC1CC1C1=CC=CC=C1 AELCINSCMGFISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKYZXDTTPVVAC-UHFFFAOYSA-N 4-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 QIKYZXDTTPVVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=C(S)C=C1 WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUQMXTJYCAJLGO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CSC(N)=N1 OUQMXTJYCAJLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTVYNUOOZIKEEX-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 DTVYNUOOZIKEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMPUHXCGUHDVBI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CC1=NN=C(N)S1 HMPUHXCGUHDVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=N1 UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGGTVPCTAKYCSQ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyquinolin-8-amine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(N)=C21 YGGTVPCTAKYCSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCODSQDUUUKIV-UHFFFAOYSA-N Zoxazolamine Chemical compound ClC1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 YGCODSQDUUUKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- PGZUFTROELAOMP-UHFFFAOYSA-N aziridine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CN1 PGZUFTROELAOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VLECDMDGMKPUSK-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CCCNC1 VLECDMDGMKPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- MEVUPUNLVKELNV-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CCSC MEVUPUNLVKELNV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye mitosanforbindelser med antibiotisk virkning, for anvendelse ved behandling av neoplastiske sykdomstilstander hos dyr.
I US patentskrifter nr. 4 268 676 og 4 460 599 redegjø-res det for forskning med henblikk å finne frem til nye og verdifulle forbindelser som er strukturelt beslektede med mitomycinet, og som er i besittelse av antibiotisk aktivitet, har lav toksisitet og oppviser en vesentlig grad av antitumor-aktivitet hos dyr.
Nærmere bestemt beskrives der i US patentskrift nr.
4 268 676 forbindelser av den generelle formel I:
hvor Y er hydrogen eller lavere alkyl, og X er en thiazolaminogruppe, en furfurylaminogruppe eller en gruppe av formelen
i hvilken R, R<1> og R<2> er like eller forskjellige og er valgt blant hydrogen og lavere alkyl, mens R 3 er valgt blant lavere alkyl, halogen-lavere alkenyl, lavere alkynyl, lavere alkoxycarbonyl, thienyl, formamyl, tetrahydrofuryl og benzensulfonamid.
I nevnte patentskrift redegjøres det også for behandling av neoplastiske sykdomstilstander hos dyr, hvor det administreres en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av den generelle formel Ia: hvor Y er hydrogen eller lavere alkyl, og Z er en thiazolaminogruppe, en furfurylaminogruppe, en cyclopropylamino-gruppe, en pyridylami-nogruppe eller en gruppe av formelen
4 5 6
i hvilken R , R og R er like eller forskjellige og er valgt blant hydrogen og lavere alkyl, mens R 7er valgt blant lavere alkenyl, halogen-lavere-alkenyl, lavere alkynyl, lavere alkoxycarbonyl, halogen-lavere-alkyl, hydroxy-lavere-alkyl, pyridyl, thienyl, formamyl, tetrahydrofuryl, benzyl og benzensulfonamido.
I BRD patentskrift nr. 2 837 383 redegjøres det for en forbindelse 6-N-(p-hydroxyfenyl)-mitomycin-C med formelen:
som har tilsvarende egenskaper som de ovenfor,omtalte forbindelser .
Det er nu funnet frem til nye mitosanforbindelser som er fordelaktige fremfor de tidligere kjente mitosandérivater ved at de oppviser en gunstigere kombinasjon av antitumor-aktivitet og lav toksisitet.
Med oppfinnelsen tilveiebringes det således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive mito-sanf orbindelser med den generelle formel:
hvor Y er hydrogen eller lavere alkyl, og X er en lavere-alkoxy-substituert kinolinylaminogruppe eller en lavere-alkyl-substituert thiazolaminogruppe, eller en nitrogenholdig heterocyklisk gruppe valgt blant 1-piperazinyl, 1-pyrrolinyl, 1-indolinyl, N-thiazoladinyl, N-morfolinyl og N-thiomorfolinyl, eller en cyano-, fenyl-, carboxamido- eller lavere-alkoxycarbonyl-substituert 1-aziridinylgruppe, en lavere-alkyl- eller formyl-substituert 1-piperazinylgruppe, eller en hydroxy-substituert piperidylgruppe, eller en lavere-alkoxy-substituert pyridylaminogruppe, eller en carboxamido-, mercapto- eller methylendioxy-substituert anilinogruppe, eller en gruppe av formelen
hvor R' er en nitrogenholdig heterocyklisk gruppe valgt blant gruppen bestående av kinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl,
isokinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, thiadiazolyl og benzo-thiadiazolyl og lavere-alkyl- og halogen-substituerte derivater derav, eller
en butyrolactonylgruppe, eller
en adamantylgruppe, eller
en substituert lavere alkylgruppe valgt blant mercapto-lavere-alkyl, mono-, di- og tri-lavere-alkoxy-lavere-alkyl, lavere-alkyl-thio-lavere-alky1 og lavere-alkoxycarbonyl-substituerte derivater derav, cyano-lavere-alkyl, mono-, di- og tri-lavere-alkoxy-fenyl-lavere-alkyl, fenyl-cyclo-lavere-alkyl, 1-pyrrolidinyl-lavere-alkyl, N-lavere-alkyl-pyrrolidinyl-lavere-alkyl og N-morfolinyl-lavere-alkyl.
Med mindre annet er angitt skal uttrykket "lavere", slik det anvendes på "alkylgrupper", betegne rettkjedede eller forgrenede grupper med 1-6 carbonatomer. Således skal "lavere alkyl" betegne og inkludere methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl og hexyl og likeledes isopropylgrupper, t-butylgrupper og lignende. På tilsvarende måte skal "lavere" anvendt i forbindelse med "alkoxy" betegne en gruppe med fra 1 til 6 carbonatomer .
Analogifremgangsmåten er kjennetegnet ved at mitomycin A eller N-alkylmitomycin A omsettes med et egnet amin, og
at den erholdte forbindelse isoleres fra reaksjonsblandingen.
Reaksjonene som anvendes, gir vanligvis det ønskede produkt i form av et krystallinsk fast stoff som lett oppløses i alkohol.
N-alkylmitomycin A fremstilles ut fra mitomycin C, f.eks. i henhold til de metoder som er beskrevet generelt av Cheng et al. i J. Med. Chem., 20, nr. 6, 767-770 (1977).
De nye mitosanforbindelser oppviser antibakteriell aktivitet overfor gram-positive og gram-negative mikroorganis-mer på tilsvarende måte som det er iakttatt for de naturlig forekommende mitomyciner, og de er således potensielt anvende-lige som terapeutiske midler for behandling av bakterielle infeksjoner hos mennesker og dyr.
Anvendeligheten av forbindelser av formel II ved antineoplastisk terapeutiske metoder vises av resultatene av test-metoder utført- in vivo, ved hvilke forbindelsen administreres i forskjellige doser på mus, i hvilke det er frembragt en P338-leukemisk tilstand. Forsøkene ble utført i henhold til "Lymphocytic Leukemia P338 - Protocol 1.200", publisert i Cancer Chemotherapy Reports, del 3, vol. 3, nr. 2, side 9 (september 1972). I korte trekk innebærer utvalgs-forsøkene administrering av testforbindelsen på hurinmus CDF^" som på forhånd er blitt infisert med 10^ ascites-celler implantert intraperitonealt. Testforbindelsene ble admini-strert kun den første forsøksdag, og dyrene ble overvåket, blant annet med hensyn til vitalitet, over et tidsrom av 35 dager.
Resultatene av testingen av forbindelsene ifølge Eksempel 1 - 37 er angitt i Tabell I nedenfor. De gitte data omfatter den optimale dose ("O.D."), dvs. den dose i mg/kg kroppsvekt ved hvilken de maksimale virkninger konse-kvent lar seg iaktta. Innbefattet er også medianen for overlevelsestiden ("median survival time") ("fIST") uttrykt som MST for testdyrene sammenlignet med MST for kontroll-dyrene x 100 ( "% T/K" hvor T=Test; K=Kontroll). I sammenheng med den ovenfor omtalte testmetode med P388 in vivo indikerer en prosentverdi for T/K på 125 eller mer en betydelig antineoplastisk terapeutisk aktivitet. Den laveste dose i mg/kg kroppsvekt ved hvilken verdien 125 for % T/K oppnås, er kjent som den minste effek-tive dose ("MED"). Disse doser er likeledes oppført i Tabell I. Det er verd å merke at de uvanlig høye MST-verdier som oppnås ved de P388-tester som er oppført i Tabell I, også gir en indikasjon om fravær av noen vesentlig toksisitet av forbindelsene i de angitte doser.
Blant de mest foretrukne av de nye forbindelser som antineoplastiske midler er de som oppviser en relativ livsforlengende evne som er mer enn det dobbelte av den relative livsforlengende evne som vanligvis karakteriseres som et bevis på et betydelig terapeutisk potensial, dvs. de som har en MST-verdi % T/K høyere enn 2 x. 125. Klassen av slike forbindelser vil ses å innbefatte forbindelsene ifølge eksempler 1, 8, 16, 2 7 og 28.
Som det vil ses av Tabell 1, oppviste innledende
enkeltdoser som ikke var større enn 0,2 mg/kg en antineoplastisk aktivitet av vesentlig varighet. Følgelig kan det fore-tas terapeutisk administrering av enhetsdoser på fra så lite som 0,001 mg til så mye som 5 mg, fortrinnsvis fra 0,00 4 mg til 1,0 mg, av forbindelsene som aktiv bestanddel av et egnet terapeutisk preparat. Slike preparater kan administreres i dagsdoser på fra 0,1 mg til 100 mg pr. kg, fortrinnsvis fra 0,2 til 51,2 mg pr. kg, kroppsvekt av dyret som lider av neoplastisk sykdom. Det foretrekkes at forbindelsene gis parenteralt. Farmasøytiske preparater som egner seg for administrering av forbindelsene kan være enkle vandige opp-løsninger av én eller flere av forbindelsene av formel II , men de kan også inneholde velkjente, i farmasøytisk henseen-de aksepterbare fortynningsmidler, hjelpestoffer og/eller bærere, såsom medisinsk salt.
De følgende eksempler 1-38 som beskriver fremstillingen av visse foretrukne forbindelser, illustrerer oppfinnelsen. Såfremt ikke annet er angitt, ble samtlige reaksjoner utført ved romtemperatur (20° C), uten oppvarm-ning. Såfremt ikke annet er angitt, ble der ved samtlige tynnskiktkromatograferingsmetoder (TLC) som ble benyttet for å følge reaksjonens forløp, gjort bruk av en forhånds-belagt silicagelplate og en blanding av methanol og kloroform (i volumforholdet 2:8) som utviklingsoppløsningsmedium.
Eksempel 1
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-( 2- cyano- l- aziridinyl)- azirino-[ 2', 3' :3, 4]- pyrrolo-1, 2- a]- lndol- 4, 7- dion- carbamat
En oppløsning av 100 mg (0,286 mmol) mitomycin A
i 8 ml vannfri methanol ble behandlet med 38,9 mg (0,572 mmol) 2-cyanoaziridin og 30 mg kaliumcarbonat, under nitro-genatmosfære og ved romtemperatur. Da tynnskiktkromato-grafering på silicagel (methanol-kloroform i forholdet 2:8 som oppløsningsmiddel) viste at utgangsmaterialet ikke lenger var til stede, ble blandingen fortynnet med 50 ml methylenklorid, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ tynnskiktkromatograféring på silicagel med en blanding av methanol og kloroform (i volumforholdet 2:8) som oppløsningsmiddel. Denne prosedyre ga 33 mg (30 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 87 - 89° C (under spaltning) og ga den følgende analyse:
NMR (CDC13, TS): ^'-verdier i ppm.
En enkelttopp ved 4,02 (som skyldtes 6-methoxygruppen i utgangsmaterialet) forsvant ved tilsynekomsten av nye sig-naler ved 2,13 (d, 2) og 2,53 (bred s, 1).
Eksempel 2
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-( thiomorfolinyl)- azirino-[ 2 ', 3' :3, 4]- pyrrolo-[ 1, 2- a]-indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at kaliumcarbonatet ble utelatt. Ut fra 52 mg mitomycin A og 500 mg thio-morfolin ble det erholdt 14 mg (22 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 90° - 91° C (under spaltning) og som ga den følgende analyse:
NMR (CDCI3, TS): '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og forbedring av topper ved 2,8 (m, økning med 4) og 3,6 (m, økning med 4).
Eksempel 3
1- la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-( 1- indolinyl)- azirino-[ 2 ', 3' :3, 4]- pyrrolo-[ 1, 2- a]-indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at kaliumcarbonatet ble utelatt. Ut fra 100 mg mitomycin A og 69 mg indolin ble det erholdt 45 mg (36 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 127° - 135° C (under spaltning), og som ga den følgende analyse:
NMR (CDC13, TS): 1 <51-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02, og tilsynekomst av nye topper ved 2,85 - 3,7 (gruppe, 4) og 6,15 - 7,5 (gruppe, 4).
Eksempel 4
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-[( 6- methoxy- 3- pyridyl)- amino]- azirino- [ 2', 3' :3, 4]-pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at kaliumcarbonatet ble utelatt. Ut fra 100 mg mitomycin A og 2 dråper 3-amino-6-methoxypyridin ble det erholdt 96 mg (76 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 260° - 252° C (under spaltning), og som ga den følgende analyse: NMR (CDCI3, TS): '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 3,93 (s, 3), 6,77 (s, 1), 7,26 (d, 1), 7,60
(d, 1) og 7,87 (s, 1) .
Eksempel 5
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-[( 6- methoxy- 8- klnolinyl) amino]- azirino- 2', 3' :3 , 4] - pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1. Ut fra 60 mg mitomycin A og 54 mg 8-amino-6-methoxykinolin ble det erholdt 26 mg (32 % utbytte av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 135° - 145° C (under spaltning), og som ga den følgende analyse:
NMR (CDCI3, TS): '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02, og tilsynekomst av nye topper ved 6,4 (d, 1), 6,67 (d, 1), 7,30 (dd, 1), 8,0 (dd, 1) og 8,90 (dd, 1)
Eksempel 6
1, la, 2, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5- methyl-6-( 3- kinuclidinylamino)- azirino-[ 2', 3' :3, 4]- pyrrolo-[ 1, 2, a]-indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at kaliumcarbonatet ble utelatt. Ut fra 100 mg mitomycin A og 3-aminokinuclidin (fremstilt ved behandling av en vandig oppløsning av 73 mg 3-aminokinuclidin-hydroklorid med natriumhydroxyd) ble det erholdt 86 mg (54 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 138° - 146° C (under spaltning), og som ga den følgende analyse:
NMR (CDCI3 TS): '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02, forbedring av toppene ved 2,8 og 3,8, og tilsynekomst av nye, brede topper ved 1.2 og 2,5.
Eksempel 7
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6- [ 2- (- Y- butyrolactonyl) amino] - azirino- [ 2' , 3' :3, 4] - pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at kaliumcarbonatet ble utelatt. Ut fra 100 mg mitomycin A og 60 mg a-amino-Y-butyrolacton-hydroklorid ble det erholdt 68 mg
(57 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på.87° - 89° C (under spaltning), og som ga den følgende analyse:
NMR (DMSO-d6. TS) '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 1,90 - 2,87 (m, 2), 3,80 - 4,70 (m, 3) og 8.3 - 9,2 (bred s, 1).
Eksempel 8
1, 13, 2, 8, 83, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6- ( 4- carboxyamidoanilino) - azirino- [ 2 3 ' : 3 , 4] - pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1. ut fra 10 0 mg mitomycin A og 82 mg 4-aminobenzamid ble det erholdt 36 mg (28 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 167° - 169° C (under spaltning), og som ga den følgende analyse: NMR (aceton-dg, TS): '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 6,67 (d, 3) og 7,73 (d, 2).
Eksempel 9
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-( 3, 4- dimethoxybenzylamino)- azirino-[ 2', 3' : 3 , 4 ] - pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at kaliumcarbonatet ble utelatt. Ut fra 29 mg mitomycin A og 69,4 mg 3,4-dimethoxybenzylamin ble det erholdt 29 mg (72 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 112° C (under spaltning), og som ga den følgende analyse:
NMR (CDC13, TS): '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 3,9 (s, 6), 4,65 - 4,75 (d, 2), 6,55 (bred s, 1) og 6,86 (s, 3)
Eksempel 10
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-[( l- ethyl- 2- pyrrolidlno)- methylamino]- azirino-[ 2', 3' :3, 4]- pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at kaliumcarbonatet ble utelatt. Ut fra 150 mg mitomycin A og 2 dråper 2-aminomethyl-l-ethylpyrrolidin ble det erholdt 7 8 mg (41 % utbytte) av det ønskede produkt, som ble spaltet ved tempe-
raturer over 300° C, og som ga den følgende analyse:
NMR (CDC13, TS): '&'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 1,07 (t, 3), 1,4 - 2,33 (m, 5), 2,36 - 3,03
(m, 4), 3,3 - 3,83 (m, 2), og 6,77 - 7,29 (bred s, 1)
Eksempel 11
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-[( l- methoxycarbonyl- 3- methylthio)- propylamino]-azirino-[ 2'. 3' :3, 4]- pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at kaliumcarbonatet ble erstattet med 0,5 ml triethylamin. Ut fra 150 mg mitomycin A og 110 mg L-methionin-methylester-hydroklorid ble det erholdt 6 4 mg (30 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 83° - 85° C (under spaltning), og som ga den følgende analyse:
NMR (CDC13, TS): '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 1,63 - 2,40 (m, 3), 2,10 (s, 3), 2,43 - 3,0
(m, 2), 3,80 (s, 3) og 8,3, 9,3 (bred s, 1)
Eksempel 12
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-( 2- fenylcyclopropylamino)- azirino-[ 2', 3' :3, 4]-pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at kaliumcarbonatet ble utelatt. Ut fra 125 mg mitomycin A og 85 mg 2-fenylcyclopropylamin ble det erholdt 70 mg (63 %) av det ønskede produkt, som spaltes ved temperaturer over 250° C, og som ga den følgende analyse:
NMR (CDCI3, TS): '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 0,6 - 1,5 3 (m, 4), 6,20 - 6,50 (bred s, 1) og 7,18 (bred s, 5).
Eksempel 13
1, 1a, 2 , 8 , 8a, 8b- hexahydro- 8- r ( hydroxymethyl) - 8a- methoxy- 5-methyl- 6-[( 5- klor- 2- benzoxazolyl) amino]- azirino-[ 2'. 3' ;3, 4]-pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1. Ut fra 100 mg mitomycin A og 50 mg 2-amino-5-klorbenzoxazol ble det erholdt 35 mg (25 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 118° - 120° C (under spaltning), og som ga den følgende analyse:
NMR (CDC13, TS): <1>6<1->verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper i området 6,70 - 7,63 (m, 4).
Eksempel 14
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6- [ 5- methyl- 2-( 1, 3, 4- thiadiazolyl) amino]- azirino-[ 2', 3' :3, 4]- pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1. Ut fra 100 mg mitomycin A og 53 mg 2-amino-5-methyl-l,3,4-thiadiazol ble det erholdt 31 mg (25 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smelte punkt på 91° - 93° C (under spaltning), og som ga den føl-gende analyse:
NMR (CDC13, TS): '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 2,68 (s, 3) og 7,47 - 7,63 (bred s, 1)
Eksempel 15
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-( 2, 2- dimethoxyethylamino)- azirino-[ 2 ', 3' :3, 4]- pyrrolo- [ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at kaliumcarbonatet ble utelatt. Ut fra 60 mg mitomycin A og 35 mg 2,2-dimethoxyethylamin ble det erholdt 60 mg (83 % utbytte) av det ønskede produkt, som ble spaltet ved temperaturer over 220° C, og som ga den følgende analyse:
NMR (CDCI3, TS): '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 3,45 (s, 6), 3,33 - 3,93 (m, 2), 4,33 - 4,85 (bred s, 1) og 6,15 - 6,66 (bred s, 1).
Eksempel 16
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-( 2- mercaptoethylamino) azirino-[ 2', 3' :3, 4]- pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangsm-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at 0,5 ml triethylamin ble benyttet i stedet for kaliumcarbonatet.
Ut fra 150 mg mitomycin A og 100 mg 2-mercaptoethylamin-hydroklorid ble det erholdt 50 mg (44 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 152° - 154° C (under spaltning), og som ga den følgende analyse:
NMR (DMS0-d6, TMS): '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 2,53 - 3,10 (m, 4), 7,03 - 7,50 (bred S, 1)
Eksempel 17
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-[( 4- methyl- 2- thiazolyl) amino]- azirino-[ 2', 3' : 3, 4] - pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1. Ut fra 150 mg mitomycin A og 96 mg 2-amino-4-methylthiazol ble det. erholdt 85 mg (59 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 116° - 118° C (under spaltning), og som ga den følgende analyse:
NMR (CDC13, TS): '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02, og tilsynekomst av nye topper ved 2,23 (s, 3), 6,30 - 6,60 (bred s, 1) og 7,30
(s, 1)
Eksempel 18
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-( 4- mercaptoanilino)- azirino-[ 21, 3' :3, 4]- pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at kaliumcarbonatet ble utelatt. Ut fra 200 mg mitomycin A og 143 mg 4-mercaptoanilin ble det erholdt 120 mg (47 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 97° - 99° C (under spaltning), og som ga den følgende analyse:
NMR (CDC13, TS): '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 6,53 (d, 2) og 7,0 - 7,7 (m, 3).
Eksempel 19
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-( 3, 4- methylendioxyanilino)- azirino-[ 2', 3' :3, 4]-pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at kaliumcarbonatet ble utelatt. Ut fra 80 mg mitomycin A og 0,1 ml 3,4-methylendioxyanilin ble det erholdt 50 mg (48 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 86° - 88°C (under spaltning), og som ga den følgende analyse:
NMR (CDCI3, TS): '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av
nye topper ved 5,97 (S, 2), 6,0 - 6,7 (m, 3), 7,27
(S, 1).
Eksempel 20
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-[ 2-( 1- pyrrolidino)- ethylamino]- azirino-[ 2', 3' : 3, 4] - pyrrolo- [ 1, 2- a] - indol- 4 , 7- dion- carbamat :■.
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at kaliumcarbonatet ble utelatt. Ut fra 100 mg mitomycin A og 0,2 ml 2-(1-pyrrolidino)-ethylamin ble det erholdt 7,5 mg (61 % utbytte) av det ønskede produkt, som spaltedes ved temperaturer over 200° C, og som ga den følgende analyse:
NMR (CDCI3, TS): '6 '-verdier i ppm..
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02, og tilsynekomst av nye topper ved 1,57 - 1,93 (M, 4), 2,33 - 3,03 (m, 8) og 6,92
(t, 1)
Eksempel 21
1 , la , 2 , 8 , 8a , 8b - hexahydro - 8 -( hydroxymethyl )- 8a - methoxy - 5 - methyl - 6 -( 5 - isokinolinylamino )- azirino -[ 2 ', 3 ' :3 , 4 ]-pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1. Ut fra 90 mg mitomycin A og 810 mg 5-aminoisokinolin ble det erholdt 28 mg (24 % utbytte) av det ønskede produkt, som ikke hadde noe smeltepunkt under 340° C, og som ga den følgende analyse:
NMR (CDCI3, TS): '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 6,8 - 7,65 (m, 3), 7,85 (d, 1) og 8,55 (d, 1)
Eksempel 22
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-( 5- indazolylamino)- azirino-[ 2', 3' :3, 4]- pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1. Ut fra 90 mg mitomycin A og 666 mg 5-aminoindazol ble det erholdt 35 mg (30 % utbytte) av det ønskede produkt, som. ikke hadde noe smeltepunkt under 340° C, og som ga den følgende analyse:
NMR (CDC13, TS): '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 6,8 - 7,65 (m, 3) og 8,0 (S, 1)
Eksempel 23
1, la, 2 , 8, 8a, 8b- hexahydro- 8- ( hydroxymethyl) - :8a- methoxy- 5-methyl- 6-[ 2 -( 2, 1, 3- benzothiadiazolyl)- amino]- azirino-[ 2', 3' :3, 4]- pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten ifølge Eksempel 1. Reaksjonen forløp ikke inntil fullførelse i løpet av 19 timer, til tross for at det ble benyttet et overskudd av amin. Ut fra 50 mg mitomycin A og 300 mg 4-amino-2,1,3-benzothiadiazol ble det erholdt 32 mg (48 %) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 139° - 140° C (under spaltning), og som ga den følgende analyse:
NMR (CDC13<+> CD3OD, TS): '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 6,6 (m, 1), 7,6 (m, 2) og 8,25 (bred s, 1)
Eksempel 2 4
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-( 2- cyanoethylamino)- azirino-[ 2', 3' :3, 4]- pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelseble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at 0,5 ml triethylamin ble benyttet istedenfor kaliumcarbonatet. Ut fra 210 mg mitomycin A og 90 mg 3-aminopropionitril-fumarat ble det erholdt 151 mg (65 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 68 - 70° C (under spaltning), og som ga den følgende analyse:
NMR (CDCI3, TS): '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,0 2 og tilsynekomst av nye topper ved 2,1 - 2,77 (m, 4) og 6,57 (t, 1)
Eksempel 2 5_
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-[ 1-( 2- pyrrolinyl)]- azirino-[ 2', 3' :3, 4]- pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at kaliumcarbonatet ble utelatt, og at en endring ble nødvendiggjort av tilstedeværelsen av en pyrrolidinforurensning i den kommer-sielle prøve av 3-pyrrolin. Pyrrolidinet dannet et krystallinsk derivat med mitomycin A, som ble fjernet fra blandingen ved filtrering. Filtratet ble så opparbeidet som beskrevet i Eksempel 1. Ut fra 100 mg mitomycin A og 1 g kommer-sielt 3-pyrrolin ble det erholdt 30 mg (27 % utbytte) av det ønskede produkt, som oppviste en partiell spaltningstempera-tur ved 85° - 90° C, men som ikke smeltet ved temperatur
under 250° C, og som ga den følgende analyse:
NMR (CDCI3, TS): '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av en ny topp ved 5,9 (s, 2). Det var ikke mulig å skjelne 2-proton-toppen i 3,4-området fra annen absorpsjon.
Eksempel 2 6
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8- methoxy- 5-methyl- 6-( 3- thiazolidino)- azirino-[ 2', 3' :3, 4]- pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at kaliumcarbonat ble utelatt. Ut fra 250 mg mitomycin A og 0,5 ml thiazoli-din ble det erholdt 125 mg (43 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 105° - 107° C (under spaltning), og som ga den følgende analyse:
NMR (CDC13, TMS): '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 2,62 (bred S, 2), 2,68 - 3,02 (bred S, 2) og 3,32 - 4,02 (bred S, 2).
Eksempel 2 7
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-[ 1-( 4- methylpiperazino)]- azirino-[ 21 , 3' :3, 4]-pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Dénne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at kaliumcarbonatet ble utelatt. Ut fra 100 mg mitomycin A og 0,2 ml N-methylpiperazin ble det erholdt 50 mg (42 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 84° - 87° C (under spaltning) og som ga den følgende analyse:
NMR (CDCI3, TS): '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 2,27 (s, 3), 2,47 (t, 4) og 2,92 (t, 4).
Eksempel 2 8
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-[ 3-( pyrazolyl) amino]- azirino-[ 2', 3' :3, 4]- pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at kaliumcarbonatet ble utelatt. Ut fra 100 mg mitomycin A og 48 mg 3-aminopyrazol ble det erholdt 50 mg (44 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 142° - 145° C (under spaltning), og som ga den følgende analyse:
NMR (CDC13, TSM): '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 6,50 (d, 2), 6,67 - 6,83 (bred S, 1) og 8,07
(S, 1)
Eksempel 2 9
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-[ 2-( N- morfolino) ethylamino]- azirino-[ 2', 3' :3, 4]-pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at kaliumcarbonatet ble utelatt. Ut fra 100 mg mitomycin A og 0,5 ml N-(2-aminoethyl)-morfolin ble det erholdt 70 mg (55 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 74° - 76° C (under spaltning), og som ga den følgende analyse: NMR (CDCI3, TS): '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 2,27 - 2,73 (bred, 8), 3,47 - 4,03 (bred, 4) og 7,27 (t, 1)
Eksempel 30
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-[ 2-( ethylthio) ethylamino]- azirino-[ 2', 3' : 3, 4] - pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at 0,5 ml triethylamin ble benyttet i stedet for kaliumcarbonatet.
Ut fra 250 mg mitomycin A og 101,5 mg 2-(ethylthio)-ethyl-amin-hydroklorid ble det erholdt 220 mg (73 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 103° - 106° C (under spaltning), og som ga den følgende analyse: NMR (CDCI3, TS): '«'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,0 2 og tilsynekomst av nye topper ved 1,27 (t, 3), 2,40 - 2,90 (m, 4), 3,40 - 3,93
(m, 2) og 6,56 (t, 1).
Eksempel 31
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- l, 5-dimethyl- 6-( 2- mercaptoethylamino)- azirino-[ 2', 3' : 3, 4] - pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at 0,5 ml triethylamin ble benyttet isteden for kaliumcarbonatet. Ut fra 250 mg N-methylmitomycin A og 78 mg 2-mercaptoethylamin-hydroklorid ble det erholdt 150 mg (54 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 85° - 87° C (under spaltning), og som ga den følgende analyse:
NMR (CDC13, TS): '«'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxygruppen ved 4,05 og tilsynekomst av nye topper ved 2,57 - 3,10 (bred s, 4) og 6,20 - 6,93
(bred s, 1).
Eksempel 32
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-( 2- methoxyethylamino) azirino-[ 2', 3' :3, 4]- pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at kaliumcarbonatet ble utelatt. Ut fra 120 mg mitomycin A og 0,2 ml 2-methoxyethylamin ble det erholdt 99 mg (73 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 106° - 109° C (under spaltning), og som ga den følgende analyse: NMR (CDC13, TS): '6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxygruppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 3,42 (S, 3), 3,5 - 3,9 (bred S, 4), 6,27 - 6,77 (bred S, 1) .
Eksempel 33
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-( 1- adamantylamino)- azirino-[ 2', 3' :3, 4]- pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne 'forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1. Reaksjonen forløp ikke til fullførelse i løpet av 48 timer, til tross for bruken av overskudd av amin. Ut fra 147 mg mitomycin A og 666 mg 1-aminoadamantan ble det erholdt 60 mg (30 % utbytte) av- det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 149° - 150° C (under spaltning), med partiell spaltning ved 85° - 90° C, og som ga den følgende analyse:
NMR (CDC<I>3 + CD3OD, TS): '6<1->verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 1,55 - 2,3 (m, 15).
Eksempel 34
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-[ 1-( 1, 3, 4- triazolyl)- amino]- azirino-[ 2', 3' :3, 4]-pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1. Ut fra 100 mg mitomycin A og 80 mg 1-amino-l,3,4-triazol ble det erholdt 35 mg (30 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt som var >250° C (under spaltning), og som ga den følgende analyse:
NMR (CDCI3, TMS): '«'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 8,00 (s, 2) .
Eksempel 35
1, 1a, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6- ( 3, 4, 5- trimethoxybenzylamino)- azirino-[ 2', 3' :3, 4]-pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at kaliumcarbo-. natet ble utelatt. Ut fra 65 mg mitomycin A og 437 mg 3,4,5-trimethoxybenzylamin ble det erholdt 55 mg (57% utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 94° - 95° C (under spaltning), og som ga den følgende analyse :
NMR (CDCI3, TS): ' 6'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 3,85 (s, 9), 4,46 - 4,76 (d, 2) og 6,45 (s, 2).
Eksempel 36
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 1, 5-dimethyl- 6-[ 2-( ethylthio) ethylamimo].- azirino-[ 2', 3' :3, 4]-pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at 0,5 ml triethylamin ble benyttet istedenfor kaliumcarbonatet. Ut fra 120 mg N-methyl-mitomycin A <p>g 70 mg 2-(ethylthio)-ethylamin-hydroklorid ble det erholdt 100 mg (69 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 114° - 116° C (under spaltning), og som ga den følgende analyse:
NMR (CDC13, TS): '«'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 1,27 (t, 3), 2,40 - 2,93 (m, 4), 3,40 - 3,93
(m, 2) og 6,50 - 6,80 (bred s, 1).
Eks empe1 37
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy- 5-methyl- 6-^ [ 1- ( 3- hydroxypiperidyl] ]- azirino- [ 2 ' , 3 ' : 3, 4]-pyrrolo-[ 1, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat
Denne forbindelse ble fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at 9,5 ml triethylamin ble benyttet istedenfor kaliumcarbonatet. Ut fra 130 mg mitomycin A og 70 mg 3-hydroxypiperidin-hydroklorid ble det erholdt 80 mg (58 % utbytte) av det ønskede produkt, som hadde et smeltepunkt på 98° - 101° C (under spaltning), og som ga den følgende analyse:
NMR (CDCI3, TS): '«'-verdier i ppm.
Fravær av 6-methoxytoppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 0,97 - 2,13 (bred m, 4), 2,17 - 3,13 (bred m, 4), 3,3 - 4,33 (bred m, 1) og 4,67 - 5,73 (bred s, 1).
Eksempel 38
Ved anvendelse av mitomycin A og egnede amin-utgangsmaterialer kan fremgangsmåtene ifølge de ovenstående eksempler anvendes for fremstilling av de følgende forbindelser: (a) 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(2-fenyl-l-aziridinyl)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat. Utbytte 37%. Smp. 160-167°C (spaltes). Nye NRM-topper: 1,16-2,1 (dd,l), 2,2-2,9 (m,2) 6,9-7,4 (m,5). (b) 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(2-methoxycarbonyl-l-aziridinyl )'-azirino-[2<1>,3<1>:3,4]-pyrrolo-[1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat. Utbytte 73%. Smp. 125-130°C (spaltes). Nye NRM-topper: 2,4-2,7 (m,3), 3,73 (s,3) . (c ) 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(2-carboxamido-l-aziridinyl)-azirino-[2',3<1>:3,4]-pyrrolo- [1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat. Utbytte 47%. Smp. 80°C (spaltes). Nye NRM-topper: 2,25-2,75 (m,3), 6,25-7,15 (d,2). (d) 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(N-morfolinyl)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4 , 7-dion-carbamat . Utbytte 95%. Smp. 200°C (spaltes).
Nye NRM-topper: 2,90 (t,4), 3,74 (t,4).
(e) 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(1-piperazinyl)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat. Utbytte 34%. Smp. 200°C (spaltes). Nye NRM-topper: 1,83 (bred s,l), 2,96 (s,8). (f) 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(4-formyl-l-piperazinyl)-azirino-[2<1>,3<1>:3,4]-pyrrolo-[1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat. Utbytte 41%. Smp. 94-96°C (spaltes). Nye NRM-topper: 2,38-3,05 (m,4), 3,06-3,88 (m,4), 8,13 (s,l) .
Med henvisning til forbindelsene representert ved formel II illustrerer de ovenstående eksempler de følgende strukturelle variasjoner.
1. I forbindelsene ifølge eksempler 31 og 36 er Y lavere alkyl, nærmere bestemt methyl. I alle de øvrige eksempler er Y hydrogen. Identiteten av Y er uavhengig av identiteten av X, jfr. eksempler 16 og 31, hvor X er den samme og Y er henholdsvis hydrogen og lavere alkyl. Se også eksempler 30
og 36 som adskiller seg fra hverandre på samme måte.
2. Forbindelser hvor X er en lavere-alkoxy-substituert kinolinylamino-gruppe eller en lavere-alkyl-substituert thia-zolylamino-gruppe er vist i henholdsvis Eksempel 5 og Eksempel 17. 3. Forbindelser hvor X er en nitrogenholdig heterorcyk-lisk gruppe valgt blant 1-pyrrolinyl, 1-indolinyl, N-thiazoladinyl, N-morfolinyl, 1-piperazinyl og N-thiomorfolinyl, er vist i de respektive eksempler 25, 3, 26, 38(d), 38(e) og 2 . 4. Forbindelser hvor X er en cyano-, fenyl-, carboxamido- eller lavere-alkyl-carbonyl-substituert 1-aziridinylgruppe, er vist i de respektive eksempler 1, 38(a), 38(c)
og 38(d).
5. Forbindelser hvor X er en lavere-alkyl- eller formyl-substituert 1-piperazinyl-gruppe, er vist i de respektive eksempler 2 7 og 38(f). 6. Forbindelser hvor X er en hydroxy-substituert pipe-ridinylgruppe, er vist i Eksempel 37. 7. Forbindelser hvor X er en lavere-alkoxy-substituert pyridylaminogruppe, er vist i Eksempel 4. 8. Forbindelser hvor X er en carboxamido-, mercapto-eller methylendioxy-substituert anilinogruppe, er vist i de respektive' eksempler 8, 18 og 19.
9. Forbindelser hvor X er en gruppe av formel
hvor R' er en nitrogen-holdig heterocyklisk gruppe valgt blant kinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isokinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, thiadiazolyl og benzothiadiazo-lyl og lavere-alkyl- og halogensubstituerte derivater derav, er vist i eksempler 6, 28, 34, 21, 22, 13, 14 og 23. 10. Forbindelser hvor X er en gruppe av formelen hvor R' er en butyrolactonyl-gruppe eller en adaman-tyl-gruppe er vist i de respektive eksempler 7 og 33. 11. Forbindelser hvor X er en gruppe av formelen
hvor R' er en substituert lavere alkylgruppe valgt
blant mercapto-lavere-alkyl, carboxy-lavere-alkyl, mono-,
di- og tri-lavere-alkoxy-lavere-alkyl, lavere-alkyl-thio-lavere-alkyl og lavere-alkoxycarbonyl-substituerte derivater derav, cyano-lavere-alkyl, mono-, di- og tri-lavere-alkoxy-fenyl-lavere-alkyl, fenyl-cyclo-lavere-alkyl, 1-pyrrolidinyl-lavere-alkyl, N-lavere-alkyl-pyrrolidinyl-lavere-alkyl og N-morfolinyl-lavere-alkyl er vist i eksemplene 16, 31, 32, 15,
30, 36, 11, 24, 9, 35, 12, 20, 10 og 29.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive mitosanforbindelser med den generelle formel:
hvor Y er hydrogen eller lavere alkyl, og X er en lavere-alkoxy-substituert kinolinylaminogruppe eller en lavere-alkyl-substituert thiazolaminogruppe, eller
en nitrogenholdig heterocyklisk gruppe valgt blant 1-piperazinyl, 1-pyrrolinyl, 1-indolinyl, N-thiazoladinyl, N-morfolinyl og N-thiomorfolinyl, eller
en cyano-, fenyl-, carboxamido- eller lavere-alkoxycarbonyl-substituert l-aziridinylgruppe,
en lavere-alkyl- eller formyl-substituert 1-piperazinylgruppe, eller
en hydroxy-substituert piperidylgruppe, eller en lavere-alkoxy-substituert pyridylaminogruppe, eller en carboxamido-, mercapto- eller methylendioxy-substituert anilinogruppe, eller
en gruppe av formelen hvor R' er en nitrogenholdig heterocyklisk gruppe valgt blant gruppen bestående av kinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isokinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, thiadiazolyl og benzo-thiadiazolyl og lavere-alkyl- og halogen-substituerte derivater derav, eller
en butyrolactonylgruppe, eller
en adamantylgruppe, eller
en substituert lavere alkylgruppe valgt blant mercapto-lavere-alkyl, mono-, di- og tri-lavere-alkoxy-lavere-alkyl, lavere-alkyl-thio-lavere-alkyl og lavere-alkoxycarbonyl-substituerte derivater derav, cyano-lavere-alkyl, mono-, di- og tri-lavere-alkoxy-fenyl-lavere-alkyl, fenyl-cyclo-lavere-alkyl, 1-pyrrolidinyl-lavere-alkyl, N-lavere-alkyl-pyrrolidinyl-lavere-alkyl og N-morfolinyl-lavere-alkyl,
karakterisert ved at mitomycin A eller N-alkylmitomycin A omsettes med et egnet amin, og at den erholdte forbindelse isoleres fra reaksjonsblandingen.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-cyano-l-aziridinyl)-azirino-[2<1>,3':3,4]-pyrrolo-[l, 2 -a] -indol-4 , 7-dion-carbamat, karakterisert ved at forbindelsen fremstilles ut fra de dertil egnede utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-carboxyamidoanilino)-azirino-[2,,3':3,4]- pyrrolo-[l, 2-a] - indol-4 , 7-dion-carbamat, karakterisert ved at forbindelsen fremstilles ut fra de dertil egnede utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-mercaptoethylamino)-azirino-[2',3':3,4]- pyrrolo-[1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat, karakterisert ved at forbindelsen fremstilles ut fra de dertil egnede utgangsmaterialer.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[3-(pyrazolyl)amino]-azirino-[2',3':3,4]- pyrrolo-[l, 2 -a] - indol-4 , 7-dion-carbamat, karakterisert ved at forbindelsen fremstilles ut fra de dertil egnede utgangsmaterialer-.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26418781A | 1981-05-15 | 1981-05-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO821598L NO821598L (no) | 1982-11-16 |
| NO158743B true NO158743B (no) | 1988-07-18 |
| NO158743C NO158743C (no) | 1988-10-26 |
Family
ID=23004963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO821598A NO158743C (no) | 1981-05-15 | 1982-05-13 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive mitosanforbindelser. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57188590A (no) |
| KR (1) | KR890000935B1 (no) |
| AT (1) | AT375943B (no) |
| AU (1) | AU559686B2 (no) |
| BE (1) | BE893162A (no) |
| CA (1) | CA1244412A (no) |
| CH (1) | CH655116A5 (no) |
| DE (1) | DE3217769A1 (no) |
| DK (1) | DK161078C (no) |
| ES (1) | ES511874A0 (no) |
| FI (1) | FI78100C (no) |
| FR (1) | FR2505839B1 (no) |
| GB (1) | GB2106096B (no) |
| GR (1) | GR76033B (no) |
| HU (1) | HU186510B (no) |
| IE (1) | IE52956B1 (no) |
| IL (1) | IL64998A0 (no) |
| IT (1) | IT1156453B (no) |
| LU (1) | LU84144A1 (no) |
| NL (1) | NL8200839A (no) |
| NO (1) | NO158743C (no) |
| NZ (1) | NZ199617A (no) |
| PH (1) | PH20358A (no) |
| PT (1) | PT74895B (no) |
| SE (1) | SE450895B (no) |
| YU (1) | YU44819B (no) |
| ZA (1) | ZA82923B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA833967B (en) * | 1982-06-04 | 1984-02-29 | Bristol Myers Co | Amidines |
| DE3376114D1 (en) * | 1982-12-07 | 1988-05-05 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycin analogues |
| NZ206932A (en) * | 1983-02-07 | 1987-08-31 | University Patents Inc | Certain 6-(heterocyclyl or amino) mitosanes and pharmaceutical compositions |
| US4803212A (en) * | 1983-04-11 | 1989-02-07 | Bristol-Myers Company | Amino disulfides |
| US4642352A (en) * | 1983-12-23 | 1987-02-10 | Bristol-Myers Company | Acylamino mitosanes |
| JPS60255789A (ja) * | 1984-06-01 | 1985-12-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体，その製造法および抗腫瘍剤 |
| FR2571373A1 (fr) * | 1984-10-09 | 1986-04-11 | Bristol Myers Co | Procede de preparation de derives n7-substitues de la mitomycine c |
| JPH066591B2 (ja) * | 1985-04-10 | 1994-01-26 | 協和醗酵工業株式会社 | マイトマイシン誘導体及び抗腫瘍剤 |
| US5023253A (en) * | 1987-12-21 | 1991-06-11 | University Patents, Inc. | 6-substituted mitomycin analogs |
| KR102139537B1 (ko) * | 2011-10-20 | 2020-07-31 | 오리존 지노믹스 에스.에이. | Lsd1 억제제로서 (헤테로)아릴 사이클로프로필아민 화합물 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL129868C (no) * | 1963-06-07 | |||
| US3420846A (en) * | 1964-08-25 | 1969-01-07 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | 7-substituted mitomycin a |
| US3332944A (en) * | 1964-11-02 | 1967-07-25 | American Cyanamid Co | Antibiotic derivatives of mitomycins a, b, c and porfiromycin |
| JPS5439098A (en) * | 1977-08-31 | 1979-03-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Mitomycin c derivatives |
| US4268676A (en) * | 1979-12-05 | 1981-05-19 | University Patents, Inc. | Mitomycin analogs |
| JPS5686184A (en) * | 1979-12-17 | 1981-07-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel mitomycin c derivative |
-
1982
- 1982-02-01 NZ NZ199617A patent/NZ199617A/en unknown
- 1982-02-12 IL IL64998A patent/IL64998A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-02-12 ZA ZA82923A patent/ZA82923B/xx unknown
- 1982-02-26 IE IE431/82A patent/IE52956B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-02-26 GR GR67435A patent/GR76033B/el unknown
- 1982-03-02 NL NL8200839A patent/NL8200839A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-03-11 CA CA000398102A patent/CA1244412A/en not_active Expired
- 1982-03-15 IT IT67321/82A patent/IT1156453B/it active
- 1982-03-30 KR KR8201365A patent/KR890000935B1/ko active
- 1982-04-07 FI FI821241A patent/FI78100C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-04-16 AU AU82682/82A patent/AU559686B2/en not_active Ceased
- 1982-04-19 JP JP57065598A patent/JPS57188590A/ja active Pending
- 1982-04-27 CH CH2580/82A patent/CH655116A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-03 ES ES511874A patent/ES511874A0/es active Granted
- 1982-05-07 GB GB08213332A patent/GB2106096B/en not_active Expired
- 1982-05-07 YU YU972/82A patent/YU44819B/xx unknown
- 1982-05-11 AT AT0184482A patent/AT375943B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-11 LU LU84144A patent/LU84144A1/fr unknown
- 1982-05-11 FR FR8208163A patent/FR2505839B1/fr not_active Expired
- 1982-05-12 BE BE0/208074A patent/BE893162A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-05-12 DE DE19823217769 patent/DE3217769A1/de not_active Withdrawn
- 1982-05-12 PH PH27285A patent/PH20358A/en unknown
- 1982-05-12 PT PT74895A patent/PT74895B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-05-13 NO NO821598A patent/NO158743C/no unknown
- 1982-05-14 DK DK219182A patent/DK161078C/da active
- 1982-05-14 SE SE8203035A patent/SE450895B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-05-14 HU HU821520A patent/HU186510B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018202991B2 (en) | CDK Inhibitors | |
| EP3529241B1 (en) | Piperidine derivatives as inhibitors of ubiquitin specific protease 7 | |
| EP0656360B1 (en) | Trifluoromethylpyrroloindole carboxylic ester derivative and process for producing the same | |
| EP3865152A1 (en) | Targeted protease degradation platform | |
| CN113286794A (zh) | Kras突变蛋白抑制剂 | |
| CN108727363B (zh) | 一种新型细胞周期蛋白依赖性激酶cdk9抑制剂 | |
| MX2007000889A (es) | Bencensulfonato de (1s, 5s)-3-(5, 6-dicloro-piridin-3 -il)-3, 6-diazabiciclo [3.2.0]heptano. | |
| NO158743B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive mitosanforbindelser. | |
| CA3105506A1 (en) | Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms | |
| CN110724142B (zh) | 一种作为jak激酶抑制剂的酰胺或磺酰胺取代的肼衍生物 | |
| CA2772080C (en) | Synthesis of a neurostimulative piperazine | |
| EP0157609A2 (en) | Lipid derivatives their production and use | |
| EP3590929A1 (en) | Spiro compound and use thereof | |
| WO2007037518A9 (ja) | ムチリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| Braish et al. | Synthesis of (S, S)-and (R, R)-2-alkyl-2, 5-diazabicyclo [2.2. 1] heptanes | |
| CN108440507B (zh) | 作为细胞凋亡蛋白抑制剂的化合物及其应用 | |
| US3752823A (en) | N alkyl tetrahydrocarbazoles | |
| Charbonnier et al. | Studies on the synthesis and structure of new urea‐linked sugar podando‐coronand derivatives | |
| US4617389A (en) | Mitomycin analogs | |
| CA3225500A1 (en) | Parg inhibitory compounds | |
| Torres-Sánchez et al. | A short and highly stereoselective route to polyhydroxy-perhydroazaazulenes via a C-(d-galacto-pentopyranos-5-yl) isoxazolidine | |
| TW202039482A (zh) | 嗎啉基、哌嗪基、氧氮雜環庚烷基及二氮雜環庚烷基o-醣蛋白-2-乙醯胺基-2-去氧-3-d-葡萄哌喃醣苷酶抑制劑 | |
| KR100848490B1 (ko) | 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 | |
| CA1082188A (en) | Azabicylic compounds, methods, and intermediates | |
| CA3223875A1 (en) | Heterocycloalkyl-substituted polyheteroazole derivatives as medicaments for treating and/or preventing rs virus infections |