NL8200839A

NL8200839A - Mitosaanverbindingen.

Info

Publication number: NL8200839A
Application number: NL8200839A
Authority: NL
Original assignee: University Patents Inc
Priority date: 1981-05-15
Filing date: 1982-03-02
Publication date: 1982-12-01
Also published as: SE450895B; JPS57188590A; FI78100B; YU97282A; FI821241A0; IT1156453B; ES511874A0; KR830009102A; HU186510B; IT8267321A0; NO158743C; PH20358A; NO821598L; DK161078B; FI821241L; PT74895B; ZA82923B; BE893162A; DE3217769A1; LU84144A1

Description

If -.? » VO 3077

Mitosaanverbindi ngen.

De uitvinding betreft in het algemeen gesproken antibiotisch actieve mitosaanverbindingen en hun toepassing bij het behandelen van neoplastische ziektetoestanden bij dieren.

Bij deze kan verwezen worden naar het Amerikaanse octrooi-5 schrift h.268.676 en de daarvan afgesplitste Amerikaanse octrooiaanvrage 206.529. Kort gezegd betreffen deze oudere stukken nieuwe en bruikbare verbindingen, die qua structuur verwant zijn aan de mitomy-cinen en een antibiotische activiteit ontplooien, een geringe giftigheid bezitten en bij dieren een duidelijke antitumoractiviteit verto-10 nen.

Kort gezegd gaan de oudere stukken over verbindingen met de formule I, waarin Y waterstof of alkyl, en X een thiazoolaminogroep, een 1 2 furfurylaminogroep of een groep met de formule I’, waarin R, R en R gelijk of verschillend zijn, en waterstof of alkyl voorstellen, en .

15 alkenyl- , halogeenalkenyl , alkynyl· , alkoxycarbonyl ·, thiënyl', formamyl , tetrahydrofuryl of benzeensulfonamide voorstelt.

Deze oudere aanvrage betreft tevens nieuwe methoden voor het behandelen van neoplastische toestanden bij dieren, waartoe een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule Ia 20 wordt toegediend, waarin Y waterstof of alkyl en Z een thiazoolamino- .1 groep, een furfurylaminogroep, een cyclopropylaminogroep, een pyridyl- aminogroep of een groep met de formule I" voorstelt, waarbij r\ R^ en R gelijk of verschillend zijn en waterstof of alkyl voorstellen, en 7 R alkenyl, halogeenalkenyl, alkynyl, alkoxycarbonyl, halogeenalkyl, 25 hydroxyalkyl, pyridyl, thiënyl, formamyl, tetrahydrofuryl, benzyl of benzeensulfonamide voorstellen.

De uitvinding daarentegen betreft verbindingen met de formule II van het formuleblad, waarin Y waterstof of alkyl, en X een met een al- koxygroep gesubstitueerde chinolinylaminogroep, een met cyaan gesubsti- on tueerde pyrazolylaminogroep of een mono- of dialkylgesubstitueerde thiar- 8200839 - 2 - zoolaminogroep, dan wel een stikstofhoudende heterocyclische ring in de vorm van 1-pyrrolinyl, 1-indolinyl, N-thiazoladinyl of N-thiomorfolinyl, ofwel een met cyaan, fenyl, earhoxamido of alkoxycarbonyl-gesubstitueercfe-1-aziri-5 dinylgroep, ofwel een met alkyl, fonryl of acetylfenyl gesubstitueerde piperazinylgroep, of een met hydroxyl of piperidyl gesubstitueerde piperidylgroep, of een met alkoxy, amino of halogeen gesubstitueerde pyridylaminogroep, 10 of een met carboxamido, mercapto of methyleendioxy gesubstitueerde anili-nogroep, of een groep met de formule -NR-R', waarbij R waterstof of alkyl en R' een stikstofhoudende heterocyclische ring in de vorm van chinuclidinyl, 15 pyrazolyl, 1-triazolyl, isochinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, thia-diazolyl of benzothiadiazolyl, en met alkyl en halogeen gesubstitueerde derivaten daarvari~zi jn, ofwel een butyrolactonylgroep, of een adamantylgroep, of 20 een gesubstitueerde alkylgroep uit de reeks mercaptoalkyl, mono-, dien tri-alkoxyalkyl, alkylthioalkyl en alkoxycarbonyl-gesubstitueerde derivaten daarvan, cyaanalkyl, mono-, di- en tri-alkoxyfenylalkyl, fenyl cycloalkyl, 1-pyrrolidinylalkyl, N-alkylpyrrolidinylalkyl en N-mor-folinylalkyl voorstellen.

25 Tevens betreft de uitvinding nieuwe werkwijzen voor het behan delen van neoplastische ziektetoestanden bij dieren, welke methode een toediening van een therapeutisch actieve hoeveelheid van een verbinding met de formule Ha omvat, waarin Y waterstof of alkyl, en Z een met alkoxy gesubstitueerde chinolinylaminogroep, een met cyaan ge-30 substitueerde pyrazolylaoinogroep, of een mono- of di-alkyl-gesubstitu-eerde thiazoolaminogroep, dan wel een stikstofhoudende heteroring in de vorm van 1-pyrrolinyl, 1-indolinyl, R-thiazoladinyl, R-morfolinyl, 1-piperazinyl en N-thiomorfoliny1 of 35 een met cyaan, fenyl, carboxamido of alkoxycarbonyl gesubstitueerde 1- 8200839 --—* ί - 3 - aziridinylgroep, of een met alkyl, fornyl of acetylfenyl gesubstitueerde 1-piperazinyl-groep, of een met .hydroxyl of piper idyl gesubstitueerde piperidylgroep, of 5 een met alkoxy, amino of halogeen gesubstitueerde pyridylaminogroep, of een met »carboxamido, mercapto of methyleendioxy gesubstitueerde anilino-groep, of een groep met de formule -HB-B", waarbij E waterstof of alkyl en B" 10 een stikstoihoudende heterocyclische ring voorstelt in de vorm van chi-nuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isochinolinyl, indazolyl, benzoxa-zolyl, thiadiazolyl of benzothiadiazolyl, en de met alkyl of halogeen gesubstitueerde derivaten daarvan, dan wel een butyrolactonylgroep of 15 een adamantylgroep, of een mono-alkoxy-gesubstitueerde fenylgroep, of een gesubstitueerde alkylgroep in de vorm van mercaptoalkyl, mono-, di-of tri-alkoxyalkyl, met alkylthioalkyl of alkoxycarbonyl gesubstitueerde derivaten daarvan, cyaanalkyl, mono-, di- en tri-alkoxyfenylalkyl, 20 fenylcycloalkyl, 1-pyrrolidinylalkyl, N-alkylpyrrolidinylalkyl, ïï-mor-folinylalkyl of dialkylaminoalkyl voorstellen.

Tenzij verderop anders gezegd,stellen de alkylgroepen steeds 1 - 6 koolstofatomen en zijn zij recht of vertakt. Passende voorbeelden omvatten methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl en hexyl,alsmede 25 isopropyl, tert-butyl en dergelijke. Hetzelfde geldt voor de alkoxy-groepen.

Het zal duidelijk zijn, dat de verbindingen met de formule II alle binnen de specificatie voor formule Ha vallen. Anders gezegd zijn alle nieuwe antibiotisch actieve mitomycinederivaten met de formule II 30 bruikbaar voor het bestrijden van neoplastische verschijnselen,waarbij verbindingen met de formule Ila worden toegepast.

De onderhavige mitomycinederivaten kunnen worden bereid door . een reactie van mitoaycine A met passende amineverbindingen. De If-al-kylmitomycinen (b.v. H-methylmitomycine)- derivaten worden overeehkom-35 stig bereid door een reactie van een passend amine met ïï-alkylmitomyci- 8200839 » ï — ¾ - ne A, rerkregen uit mitomycine C, b.v. volgens de methode van Cheng et al., in J. Med. Chem. _20, No.6, 7^7 - 770 (1977)· De bereidings-reacties leveren het gewenste produkt, gewoohlijk in de vorm van een kristallijn vast materiaal dat vlot in alcohol oplosbaar is.

5 De therapeutische methoden volgens de uitvinding omvatten de toediening van effectieve hoeveelheden van een of meer verbindingen met de formule Ha als actieve stof, tezamen met passende farmaceutisch aanvaardbare verdunningsmiddelen, hulpstoffen en dragers, en wel aan een dier dat aan neoplastische ziekteverschijnselen lijdt. Eenheids-10 doseringen van de onderhavige verbinding bevatten ca. 0,001 - 5,0 mg liefst 0,00¾ - 1,0 mg actieve verbinding. Dergelijke hoeveelheden kunnen worden gegeven tot dagelijkse doses van 0,1 tot ca. 100 mg per kg en bij voorkeur ca. 0,2 tot ca. 51,2 mg per kg lichaamsgewicht van het te behandelen dier. Parenterale toediening, speciaal intraperitoneale 15 toediening, is de voorkeursvorm bij de onderhavige uitvinding.

Hieronder wordt de uitvinding mede aan de hand van een aantal voorbeelden nader toegelicht. De voorbeelden I - XLII geven daarbij een aantal bereidingsmethoden weer, daarbij werden de reacties tenzij anders aangegeven, bij kamertemperatuur (ca. 20°C) uitgevoerd. Tenzij 20 anders aangegeven werden alle dunnelaagchromatogrammen uitgevoerd op beklede silicagelplaten en een mengsel van methanol en chloroform (2 : 8.’Volumina) als loopvloeistof toegepast.

Voorbeeld I

1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-25 cyano-1-aziridinyl)-azirino/* 2',3':3,¾ _7pyrrolo£"1,2-a _7indool·^,7- dion carbamaat.

O

Een oplossing van 100 mg of 0,286 mmol mitomycine A in 8 car wa-tervrije methanol werd behandeld met 38,9 mg oftewel 0,572 mmol 2-cy-aanaziridine en 30 mg kaliumcarbonaat en wel bij kamertemperatuur on-30 der stikstof. Wanneer dunnelaagchromatografisch op silicagel (2:8 methanol/chloroform) geen uitgangsmateriaal meer kon worden aangetoond, 3 werd het mengsel met 50 cm meihyleenchloride verdund, gefiltreerd en onder verminderde druk drooggedan^t. Het residu werd gezuiverd door preparatieve dunnelaagchromatografie over silicagel met een mengsel 35 van methanol en chloroform (2:8 volumina) als oplosmiddel. Deze proce- 8200839 - 5 - r t * dure leverde 33 mg (30#’s opbrengst) aau het gewenste produkt met een smeltpunt van 87 - 89°C onder ontleding; analysed jfers: HMR (CDCl^, TS): " £ "-waarden in ppm.

De verdwijning van een singlet bij 4,02 (de 6-methoxygroep van het uit-5 gangsmateriaal) en het optreden van nieuwe signalen bij 2,13 (d, 2) en 2,53 (breed s, 1).

Voorbeeld II

1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(thio-morfolinyl)-azirino/*2 *,3 * : 314 J pyrrolo£ 1,2-a Jindool-4,7-dion carlo banaat.

Deze verbinding werd analoog voorbeeld I· bereid met dit verschil, dat geen kaliumcarbonaat werd toegepast. Uit 52 mg mitomycine A en 500 mg thiomorfoline verkreeg men l4 mg {22%) van het gewenste produkt met een smeltpunt van 90 - 91° 0 (ontl.) met de volgende analyse: 15 ÏÏMR (CDClg, TS) " £ "-waarden in ppm.

Verdwijning van de 6-methoxypiek bij 4,02 en versterking van de pieken bij 2,8 (m, toename met 4) en 3,6 (m, toename met 4).

Voorbeeld III

1,1a,2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl )-8a-methoxy-5-methyl-6- (1-in-20 dolinyl)-azirinoZ* 2',3':3,4 J7pyrrolo/T1,2-a.7indool-4,7-dion-carba- maat.

Deze verbinding werd bereid analoog voorbeeld I met dit verschil, dat het kaliumcarbonaat werd weggelaten. Uit 100 mg mitomycine A en 69 mg indoline werd 45 mg (36$) van het gewenste produkt verkre-25 gen dat een smeltpunt had van 1?7 - 135°C (ontl.) en de volgende analysed jfers vertoonde: BMR (CDC13, TS) " J"-waarden in ppm.

Verdwijning van de 6-methoxypiek bij 4,02 en optreden vannieuwe pieken bij 2,85 - 3,7 (groep, 4) en 6,15 - 7,5 (groep, 4).

30 Voorbeeld IV

1,1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hy dr oxymet hyl) -8a-me thoxy- 5-methyl-6- P (6-methoxy-3-pyriclyl) amino .J-azirinoZ” 2', 3': 3,4,7-pyrrolo C1,2-a ^indool- 4,7-dion carbamaat.

Deze verbinding werd analoog voorbeeld I bereid met dit verschil, · 35 dat het kaliumcarbonaat werd weggelaten. Uit 100 mg mitomycine A en 2 8200839 6 - druppels 3-amino-β-methoxypyridine verkreeg men 96 mg (76%) van het gewenste produkt met een smeltpunt van 2βθ - 262°C (ontl.). Dit leverde de volgende analysecijfers: UMR (CDClg, TS): " £ "-waarden in ppm.

5 Afwezigheid van de 6-methoxypiek hij U,02, en optreden van nieuwe pieken hij 3,93 (s, 3), 6,77 (s, 1), 7,26 (d, 1), 7,60 (d, 1) en 7,87 (s, 1).

Voorbeeld V

1,1 a, 2,8,8a, 8h-hexahydro-8- (hydroxymethyl )-8a-methoxy-5-methyl-6-/* (6-10 met hoxy-8- chinolinyl) amino -/-azirino/" 2' ,3': 3Λ «7pyrrolo/* 1,2-a Jin- dool carhamaat.

Deze verbinding werd analoog voorbeeld I bereid. Uit 60 mg mito-mycine A en 5^ mg 8-amino-6-methoxychinoline verkreeg men 26 mg oftewel 32# van het gewenste produkt met een smeltpunt van 135 - 1^5°C (ontl.). 15 Dit vertoonde de volgende analysecijfers: KMR (CDCl^, TS) "£"-waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij kt02, en optreden van nieuwe pieken bij 6tk (d, 1), 6,67 (d, 1), 7,30 (dd, 1), 8,0 (dd, 1) en 8,90 (dd, 1).

20 Voorbeeld VI

1,1a,2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- (3-chinuclidinyiamino)-azirino/’ 2',3':3,^ J7pyrrolo/*1,2-a Jindool-^,7-di-on carbamaat.

Deze verbinding werd analoog voorbeeld I bereid, met dit ver-25 schil dat geen kaliumcarbonaat werd toegepast. Uit 100 mg mitomycine A en 3-aminochinuclidine (bereid door behandeling van een waterige oplossing van 73 mg 3-aminochinuclidinehydrochloride met natriumhydroxyde) werd 86 mg (5W van het gewenste produkt met een smeltpunt van 138 -1^6°C onder ontleding, verkregen. Dit vertoonde de volgende analyse-30 cijfers: UMR (CDClg, TS) ""-waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij U,02, versterking van de pieken bij 2,8 en 3,8, en verschijning van nieuwe brede pieken bij 1,2 en 2,5· Vóorbééld VII

35 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-^" 2- 8200839

t> V

- 7 -

Uiv-butyrolactonyl)amino _7-azirino/"2' ,3’: 3,4 JZpyrrolo/" 1,2-a Jindool- 4,7-dion carbamaat.

Deze verbinding -werd analoog voorbeeld I bereid met dit verschil, dat geen kaliumcarbonaat werd toegepast. Uit 100 mg mitomycine A 5 en 6θ mg oÉ-amino-«T'-butyrolactonhydrochloride verkreeg men 68 mg (51%) van het gewenste produkt met een smeltpunt van 87 - 89°C (ontl.).

Dit vertoonde de volgende analysecijfers: NMR (DMSO-dg.TS) " /"-waarden in ppm.

Afwezigheid van de β-methoxypiek bij 4,02, maar optreden van nieuwe 10 pieken bij 1,90 - 2,87 (m. 2), 3,80 - 4,70 (m, 3), en 8,3 - 9,2 (brede s, 1).

Voorbeeld VIII

1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-carboxamidoanilino)-azirino/-2',3':3,4_7pyrrolo/“1,2-a J7 indool-4,7-15 dion carbamaat.

Deze verbinding werd analoog voorbeeld I bereid. Uit 100 mg·mitomycine A en 82 mg 4-aminobenzami de werd 36 mg (28%) van het gewenste produkt met een smeltpunt van 167 - l69°C (ontl.) verkregen. Dit vertoonde de volgende analysecijfers: 20 HMR (aceton-dg, TS): "/"-waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij 4,02, en optreden van nieuwe pieken bij 6,67 (d, 3), en 7,73 (d, 2).

Voorbeeld IX

1, 1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,4-25 dimethoxybenzyland.no )-azirino/T 21,3': 3, 4 J-pyrrolo C1,2-a J indool-4 ,7- dion carbamaat.

Deze verbinding werd bereid analoog voorbeeld I met dit verschil dat geen kaliumearbonaat werd toegepast. Uit 29 mg mitomycine A en 69,¼ mg 3,4-dimethoxybenzylamine werd 29 mg (72$) van het gewenste 30 produkt verkregen. Dit had een smeltpunt van 112°C onder ontleding en leverde de volgende analysecijfers: MR (CDClg, TS): "/"-waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij 4,02 en optreden van nieuwe pieken bij 3,9 (s, 6), 4,65 - 4,75 (d, 2), 6,55 (brede s, 3) en 6,86 (s, 35 3).

8200839 - 8 -

Voorbeeld X

1, 1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methy 1-6-/. (1-ethyl-2-pyrrolidino )methylamino _7-azirino/T 21,31:3, 1* .Jpyrrolo/" 1,2-a J-indool-1*,7-dion carbamaat.

5 Deze verbinding werd bereid analoog voorbeeld I.met dit ver schil dat geen kaliumcarbonaat werd toegepast. Uit 150 mg mitomycine A en 2 druppels 2-aminomethyl-1-ethylpyrrolidine werd j8 mg (1+1/0 van het gewenste produkt verkregen, dat ontleedde bij temperaturen boven 300°C. De analysed, jfers luiden als volgt: 20 MR (CDCl^, TS): "<f ’-waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij 1+,02, en optreden van nieuwe pieken bij 1,07 (t, 3), 1,U - 2,33 (m, 5), 2,36 - 3,03 (m, 4), 3,3 - 3,83 (m, 2) en 6,77 - 7,20 (brede s, 1).

Voorbeeld XI

15 1,1a,2,8 , 8a, 8b-hexahydro-8- (.hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/* (1- methoxyc arbonyl-3-methylthi o) propyl amino .J-azirino-/T 2' ,3’ = 3,l+J7pyrro-lo/Γl,2-a_7indool-^,7-dion carbamaat.

Deze verbinding werd analoog voorbeeld I bereid met dit verschil

O

dat kaliumcarbonaat werd vervangen door 0,5 cm triëthylamine. Uit 150 2o mg mitomycine A en 110 mg L-methioninemethylesterhydrochloride werd 61* mg (30#*s opbrengst) van het gewenste produkt verkregen. Dit had een smeltpunt van 83 - 85°C (ontl.) en vertoonde de volgende analysecijfers: mm. (CDC13, TS): "/"-waarden in ppm.

25 Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij 1+,02, en optreden van nieuwe pieken bij 1,63 - 2,1*0 (m, 3), 2,10 (s, 3), 2,1*3 - 3,0 (m, 2), 3,80 (s, 3) en 8,3, 9,3 (brede s, 1).

Voorbeeld XII· 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methy1-6-(2-30 fenylcyclopropylamino )-azirinOyT 2^3^3,1+ JpyrroloZ-1,2-a Jindool-1* ,7-dion carbamaat

Deze verbinding werd bereid analoog voorbeeld I met dit verschil, dat het kaliumcarbonaat werd weggelaten. Uit 125 mg mitomycine A en 85 mg 2-fenylcyclopropylamine werd 70 mg (63%) gewenst produkt verkre-35 gen. Dit ontleedde bij temperaturen boven 250°C en leverde de volgende 8200839 - 9 - analysecijfers: HMR (CDClg, TS): "-vaarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek "bij b,02 en optreden van nieuwe pieken bij 0,6 - 1,53 (m, 1»), 6,20 - 6,50 ("brede s, 1) en 7,18 ("brede s, 5)·

5 Voorbeeld XEII

1, la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/f (5-chloro-2-benzoxazolyl)amino -7-azirinoZ* 21,3’:3,1» ^pyrrolo/f 1,2-a_7in-dool-1» ,7-dion carbamaat.

Deze verbinding werd bereid analoog voorbeeld I. Uit 100 mg mi-10 tomycine A en 50 mg 2-amino-5-chloorbenzoxazool werd 35 mg.'verkregen (25%) van het gewenste produkt met een smeltpunt van 118 - 120°C (ontl.) en vertoonde de volgende analysecijfers: HMR (CDCl^, TS): "^"-waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij 1»,02 en optreden van nieuwe pie-15 ken in het gebied van 6,70 - 7»63 (m, h).

Voorbeeld XIV

1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-metho2y-5-methyl-6-i£" 5-methyl-2- (l, 3 Λ-thiadiazolyl) amino .J-azirino/” 2* ,3 *: 3, ^ _7pyrrolo/” 1,2-a_Jindool-l+,7-dion carbamaat.

20 Deze verbinding werd analoog voorbeeld I bereid. Uit 100 mg mi- tonycine A en 53 mg 2-amino-5-methyl-l, 3,1»-thiadiazool werd 31 mg verkregen (25%) · Het gewenste produkt had een smeltpunt van 91 - 93°C (ontl.) en vertoonde de volgende analysecijfers: HMR (CDCl^, TS): "^"-waarden in ppm.

25 Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij 4,02 en optreden van nieuwe pieken bij 2,68 (s, 3) en 7,47 - 7*63 (brede s, 1).

Voorbeeld XV * 1,1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl )-8a-methoxy-5-methyl-6- (2,2-dimethoxyethylamino)~azirino^T2' ,3’ ;3,4_7pyrrolo/“ 1,2-aJ?indool-4,7-30 dion carbamaat.

Deze verbinding werd bereid analoog voorbeeld I met dit verschil dat geen kaliumcarbonaat werd toegepast.. Uit 6q mg mitomycine A en 35 mg 2,2-dimethoxyethylamine werd 60 mg (83$) van het gewenste produkt verkregen. Dit ontleedde bij temperaturen boven 220°C en vertoonde de 35 volgende analysecijfers: 8200839 „ * * - 10 - MR (CDCl^, TS): " & "-waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek hij 4,02 en optreden van nieuwe pieken hij 3,45 (s, 6), 3,33 - 3,93 (m, 2), 4,33 - 4,85 (hrede s, 1) en 6,15 - 6,66 (hrede s, 1).

5 Voorbeeld XVI

1,1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-( 2-mercaptoëthylamino)-azirinoƒ” 2',3’:3,4_7pyrrolo/i,2-a_7indool-4,7-dion carhamaat.

Deze verbinding werd analoog voorbeeld I bereid met dit verschil 10 dat 0,5 cm triëthylamine werd toegepast in plaats van het kaliumear-bonaat. Uit 150 mg mitomycine A en 100 mg 2-mercaptoëthylaminehydro-chloride werd 50 mg (44$) van het gewenste produkt verkregen. Dit had een smeltpunt van 152 - 154°C (ontl.) en vertoonde de volgende analyse-cijfers: 15 MR (DMSO-d^, TIE): "^""-waarden in-ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij 4,02 en optreden van nieuwe pieken bij 2,53 - 3,10 (m, 4) en 7,30 - 7,50 (brede s, 1).

Voorbeeld XVII

1, 1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-£’ (4-20 methyl-2-thiazolyl)amino _7-azirino/T21,3':3,4 _7pyrrolo/l,2-a Jindool- 4,7-dion carbamaat.

Deze verbinding werd analoog voorbeeld I bereid. Uit 150 mg mitomycine A en 96 mg 2-amino-4-methylthiazoolwerd85 mg (59%) van het gewenste produkt met een smeltpunt van ll6 - ll8°C (ontl.) verkregen.

25 De analysecijfers luiden als volgt: MR (CDClg, TS): ” & "-waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij 4,02 en optreden van nieuwe pieken bij 2,33 (s, 3), 6,30 - 6,60 (brede s, 1) en 7,30 (s, 1).

Voorbeeld XVIII

30 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4- mercaptoanilino)-azirino ƒ" 2',3':3,4_7pyrrolo/ï,2-aJ7indool-4,7-dion carbamaat.

Deze verbinding werd analoog voorbeeld I bereid met dit verschil dat geen kaliumcarbonaat werd toegepast. Uit 200 mg mitomycine A en 35 143 mg 4-mercaptoaniline werd 120 mg (47$) van het gewenste produkt met 8200839 - 11 - een smeltpunt van 97 - 99°C (ontl.) verkregen. Dit leverde de volgende analysed j fers: ÏÏMR (CDCl^, TS): "<ƒ "-waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij 4,02 en optreden van nieuwe pie-5 ken bij 6,53 (d, 2) en 7,0 - 7,7 (m, 3).

Voorbeeld XIX

1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,4-methyleendioxyanilino)-azirinoZ~2’ ,3’ iS^^pyrrolo/’ 1,2-a_7indool-4,7-dion carbamaat.

10 Deze verbinding werd bereid analoog voorbeeld I met dit verschil dat geen kaliumcarbonaat werd toegepast. Uit 80 mg mitomycine. A en 0,1

O

cm-3 3, 4-methyleendioxyaniline verkreeg men 50 mg (48$) van het gewenste prodükt met een smeltpunt van 86 - 88°C (ontl.) en met de volgende analysed j fers: 15 HMR (CDCl^, TS): "<f "-waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij 4,02 en optreden van nieuwe pieken tij 5,97 (s, 2), 6,0 - 6,7 (m, 3), 7,27 (s, 1).

Voorbeeld XX

1,1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-£" 2- 20 (l-pyrrolidino)ethylamino J^-azirinoZ* 2’ ,3’ :3,4_7pyrroloZ”l,2-a.?indool- 4,7-dion carbamaat.

Deze verbinding werd bereid analoog voorbeeld I met dit verschil i dat geen kaliumcarbonaat werd gebruikt. Uit 100 mg mitomycine A en 0,2

O

car 2-(l-pyrrolidino)ethylamine werd 7,5 mg oftewel 6l% van de geven-25 ste verbinding verkregen, die bij temperaturen boven 200°C ontleedde en de volgende analysecijfers gaf: NMR (CDCl^, TS): " j"-waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij 4,02 en optreden van nieuwe pieken bij 1,57 - 1,93 (m, 4), 2,33 - 3,03 (m, 8) en 6,92 (t, 1).

30 Voorbeeld XXI

1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl )-8a-methoxy-5-methyl-6-(5-isochinolinylamino )-azirino£ 2’,3':3,4^pyrrolo/*1,2-a ^7indool-4,7-di-on carbamaat.

Deze verbinding werd analoog voorbeeld I bereid. Uit 90 mg mito-35 mycine A en 810 mg 5-aminoïsochinoline verkreeg men 28 mg (2k%) van 8200839 - 12 - het gewenste produkt met een smeltpunt "beneden 3^0°C en de volgende analysed jfers: MR (CDClg, TS): " ’’-waarden in ppm.

-Afwezigheid van de 6-methoxypiek "bij k,02 maar optreden van nieuwe pie-5 ken hij 6,8 - 7,65 (m, 3), 7,85 (d, 1) en 8,55 (d, 1).

Voorbeeld XXII

1, 1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(ihydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(5-indazolylamino )-azirino/T2', 3': 3 Λ Jpyrrolo ƒ" 1,2-a Jindool-^, 7-dion carbamaat.

10 Deze verbinding werd bereid analoog voorbeeld I. Uit 90 mg mitp- mycine A en 666 mg 5-aminoïndazool werd 35 mg (30$) van het gewenste produkt met een smeltpunt beneden 3^0°C verkregen. Dit vertoonde de volgende analysecijfers: MR (CDClg, TS): "<f"-waarden in ppm.

15 Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij ^,02, en optreden van nieuwe pieken bij 6,8 - 7,65 (m, 3) en 8,0 (s, 1).

Voorbeeld XXIII

1,1a,2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-/T k-(2,l,3-benzothiadiazolyl)amino^-azirinoZ*2' ,3':3,¼-7pyrrolo/Tl,2-a J-20 indool-lf,7-dion carbamaat.

Deze verbinding werd bereid analoog voorbeeld I. De reactie verliep ook in 19 uren niet volledig ondanks de toepassing van overmaat amine. Uit 50 mg mitonycine A en 300 mg ^-amino-2,1,3-benzothiadiazool werd 32 mg {b8%) van het gewenste produkt met een smeltpunt van 139 -25 1^0°C (ontl.) en de volgende analysecijfers verkregen: MR (CDC13 + CD30D, TS): "/"-waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij U,02 en optreden van nieuwe pieken bij 6,6 (m, l), 7,6 (m, 2) en 8,25 (brede s, 1*).

Voorbeeld XXIV

30 1, 1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-iaethyl-6-(li- glycinyl)-azirino£*2] ,3' :3,¼ Jyyrrolo£ 1,2-a Jindool-l·,7-dion carbamaat.

Deze verbinding werd analoog voorbeeld I bereid met dit verschil

O Q

dat ^0 cm methanol werd toegepast alsmede 10 cnr triëthylamine in 35 plaats van het kaliumcarbonaat. Uit 100 mg mitomycine A en 600 mg gly- 8200839 « ' - 13 - cine werd 47,4 mg (42$) van het gewenste produkt verkregen, dat niet beneden 350°C smolt en de volgende analysecijfers bezat: HMR (CDClg + CD^OD, TS): "-waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij 1+,02 en optreden van een nieuwe 5 piek bij 3,45 (s, 2).

Voorbeeld XXV

1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-cyanoëthylamino)-azirinoiT2' ,3l:3,4 Jpyrrolo/fl ,2-aJindool-4,7-dion carbamaat, 10 Deze verbinding werd bereid volgens voorbeeld I met dit verschil dat 0,5 cm triëthylamine in plaats van het kaliumcarbonaat werd gebruikt. Uit 210 mg mitomycine A en 90 mg 3-aminopropionitrilefumaraat werd 151 mg (75$) van het gewenste produkt verkregen dat een smeltpunt had bij 68 - 70°C (ontl.) en de volgende analysecijfers vertoonde: 15 NMR (CDC13, TS): ”£’-waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij 4,02 en optreden van nieuwe pieken bij 2,1 - 2,77 (m, 4) en 6,57 (t, 1).

Voorbeeld XXVI

1,1 a, 2,8,8a, 8b-hexahy dro-8- (hydroxymethyl) -8a*methoxy- 5-methyl-6- (2-flu-20 orethylamino)-azirino2T2f,3':3,4J7pyrroloZT1,2-a_7indool-4,7-dion car“ bamaat.

Deze verbinding werd analoog voorbeeld I bereid met dit verschil dat het 2-fIuorethylaminehydrochloride (220 mg) met 119 mg natriumme-thoxyde in 2 cur methandLbij 5 C werd geneutraliseerd alvorens de 77 mg 25 mitomycine A toe te voegen; kaliumcarbonaat werd niet gebruikt. Verkregen werd aldus 62 mg oftewel 74$ van het gewenste produkt met een smeltpunt boven 340°C en de volgende analysecijfers: NMR (CDClj, TS): "cf "-waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij 4,02 en optreden van nieuwe pieken 30 bij 3,3 - 3,9 (m, 2), 4,2 (t, 2) en 6,5 (brede s, 1).

Voorbeeld XXVII

1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/T1-(3-pyrrolinyl) _7-azirino/~2r, 31:3,4 Jf-pyrroloC1,2-a_7 indool-4,7-dion carbamaat.

35 Deze verbinding werd bereid analoog voorbeeld I met dit verschil 8200839 - ll+ - dat geen kaliumcarbonaat werd gebruikt en een -verandering nodig was door de aanwezigheid van pyrrolidine-onzuiverheden in het technische 3-pyrroline. Het pyrrolidine vormde een kristallijn derivaat met mito-mycine A dat uit het mengsel werd weggefiltreerd. Het filtraat werd 5 vervolgens opgewerkt als beschreven in voorbeeld I. Uit 100 mg mitomy-cine A en 1 g technisch 3-pyrroline werd 30 mg (27$) van het gewenste produkt verkregen met een gedeeltelijke ontledingstemperatuur van 85 - 90°C maar geen smeltpunt beneden 250°C; dit produkt had de volgende analysecijfers: 10 NMR (CDCl^, TS): "^""-waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij 1+,02 en optreden van een nieuwe piek bij 5»9 (s, 2). Het was niet mogelijk de 2-protonpiek in het 3,1+-gebied te onderscheiden van andere absorptie.

Voorbeeld XXVIII

15 1,1 a, 2,8,8a ,.8b-hexahy dro-8- (hydroxymethyl )-8-methoxy-5-methyl-6- (3- thiazolidino)-azirinoC2' ,3' :3,1+ J7pyrrolo£ 1,2-a Jindool-l+,7-dion car-bamaat.

Deze verbinding werd analoog voorbeeld I bereid met dit verschil dat geen kaliumcarbonaat werd toegepast. Uit 250 mg mitomycine A en

O

20 0,5 cm thiazolidine werd 125 mg 0+3/0 van het gewenste produkt met een smeltpunt van 105 - 107°CT (ontl.) en de volgende analysecijfers verkregen: NMR (CDCl^, TMS): "<f "-waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij 1+,02, en optreden van nieuwe pie-25 ken bij 2,62 (brede s, 2), 2,68 - 3,02 (brede s, 2) en 3,32 — 1+,02 (brede s, 2).

Voorbeeld XXIX

1,1a,2,8,8a, 8b-hexahy dro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-£’ 1-(l+-methylpiperazino) _7-azirino/~ 2* ,3r :3,l+_7pyrrolo£’l,2-aJ7indool-l+,7-30 dion carbamaat.

Deze verbinding werd bereid volgens voorbeeld I met dit verschil dat geen kaliumcarbonaat werd toegepast. Uit 100 mg mitomycine A en 3 0,2 cm N-methylpiperazine werd 50 mg (1+2/0 van het gewenste produkt met een smeltpunt van 81+ - 87°C (ontl.) en de volgende analysecijfers 35 verkregen: 8200839 .-15- NMR (CDC13, TS): "é 'Waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek hij U,02 en optreden van nieuwe pieken bij 2,27 (s, 3), 2,1*7 (t, k) en 2,92 (t, M Voorbeeld XXX

5 1,1a,2,8,8a, 8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/J3- (pyrazolyl) amino J7-azirino C 2' ,3’ :3,U Jpyrrolo/" 1,2-a 7indool-4,7-dion carbamaat.

Deze verbinding werd analoog voorbeeld I bereid evenwel zonder toepassing van kaliumcarbonaat. Uit 100 mg mitomycine A en 1*8 mg 3-ami— 10 nopyrazool werd 50 mg (hh%) van het gewenste produkt verkregen. Dit had een smeltpunt van lh2 - 1^5°C (ontl.) en leverde de volgende analy-secijfers: NMR (CDCl^, TIC): "£ ’’-waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij U,02 en optreden van nieuwe pieken 15 bij 6,50 (d, 2), 6,67 - 6,83 (brede s, 1) en 8,07 (s, 1).

Voorbeeld XXXI

1,1 a,2,8,8a, 8b~hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-jf 2-(N-morfolino)ethylamino 7-azirino/” 2’,3':3,^ .Jpyrrolo/T1,2-a_7indool-h,7~dion carbamaat.

20 Deze verbinding werd analoog voorbeeld I bereid maar daarbij o werd het kaliumcarbonaat weggelaten. Uit 100 mg mitonyeine A en 0,5 cm N-(2-aminoëthyl)-morfoline werd 70 mg (55%) van het gewenste produkt met een smeltpunt van Th - 76°C (ontl.) en de volgende analysecijf ers verkregen: 25 NMR (CDC13, TS): "cf'-waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij U,02 en optreden van nieuwe pieken bij 2,27 - 2,73 (breed, 8), 3,^7 - M3 (“breed, H) en 7,27 (t, ,l). Voorbeeld XXXII

1, 1a,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-i£” 2-( 30 (ethylthio) ethylamino 7-azirino£’ 2 ’, 3 *: 3 -Λ _7pyrroloƒ” 1,2-a Jindool- ^,7-dion carbamaat.

Deze verbinding werd bereid analoog voorbeeld I met dit verschil 3 dat 0,5 cm triëthylamine in plaats van het kaliumcarbonaat werd gebruikt. Uit 250 mg mitomvcine A en 101,5 mg 2-(ethylthio)ethylaminehy-35 drochloride werd220 mg (73$) van het gewenste produkt met een smeltpunt 8200839 - 16 - van 103 - 106°C (ontl.) en de volgende analysecijfers verkregen: ÏIMR (CDClg» TS): "^"-vaarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek bi j ^,02 en optreden van nieuwe pieken hij 1,27 (t, 3), 2,U0 - 2,90 (m, U), 3,U0 - 3,93 (m, 2) en 6,56 (t, 1). 5 Voorbeeld XXXIII

1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-l,5-dimethyl-6-(2-mercapt oëthylamino)-azirino/72*,3’:3,¾ J^pyrrolo/* 1,2-aJindool-U,7-dion carhamaat.

Deze verbinding werd analoog voorbeeld I bereid met dit verschil 3 10- dat 0,5 cm triëthylamine in plaats van het kaliumcarbonaat werd gebruikt. Uit 250 mg N-methylmitomyeine A en 78 mg 2-mercaptoëthylamine-hydrochloride werd 150 mg (5W van het gewenste produkt met een smeltpunt van 85 - 87°C (ontl.) en de volgende analyseeijfers verkregen: ÏÏMR (CDCl^, TS): "J "-waarden in ppm.

15 Afwezigheid van de 6-methoxypièk bij U,05 en optreden van nieuwe pieken bij 2,57 - 3,10 (brede s, k) en 6,20 - 6,93 (brede s, 1).

Voorbeeld XXXIV

1, 1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-me-thoxyethylamino) azirino/” 21,3 *:3J7pyrroloZT 1,2-a .Jindool-4,7-dion 20 carbamaat.

Deze verbinding werd analoog voorbeeld I bereid met het verschil dat het kaliumcarbonaat werd weggelaten. Uit 120 mg mitomycine A en

O

0,2 cnr 2-methoxyethylamine werd 99 mg (73$) van het gewenste produkt met een smeltpunt van 106 - 109°U (ontl.) en de volgende analyseeijfers 25 verkregen: WMR (CDCl^, TS): ”é "-waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij U,02 en optreden van nieuwe pieken bij 3,b2 (s, 3), 3,5 - 3,9 (hrede s, k), 6,27 - 6,77 (brede s, 1). Voorbeeld XXXV

30 1,1 a, 2,8,8a, 8b-hexahy dro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- (U-me- thoxyanilino)-azirinoZT2', 3 ’: 3, ^ Jyyrrolo£ 1,2-a Jindool-1*, 7-dion carbamaat.

Deze verbinding werd analoog voorbeeld I bereid met dit verschil dat het kaliumcarbonaat- werd weggelaten. Uit 77 mg mitomycine A en 27 35 mg ^-methoxyaniline werd JO mg (7W van het gewenste produkt met een 8200839 - 17 - smeltpunt van 103 - 108°C (ontl.) en de volgende analysecijfers verkregen: HMR (CDCl^, TS): " £ "-waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxygroep hij 4,02 en optreden van nieuwe pie-5 ken hij 3,8 (s, 3), 6,8 (s, 4) en 7,7 (s, 1).

Voorbeeld XXXVI

1,1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) —8a-methoxy-5-methyl-6- (1-ada-mantylamino)-azirinoC2’,3’:3,4.7pyrrolo/* 1,2-aJindool-4,7-dion carha- mSrS.'b · 10 Deze verbinding verd analoog voorbeeld I berei'd. De reactie ver- liep ook in 48 uren nog niet volledig ondanks de toepassing van een overmaat amine. Uit lkj mg mitomycine A en 666 mg 1-aminoadamantaan werd 60 mg (30$) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt van 149 - 150°C (ontl.) onder gedeeltelijke ontleding hij 05 - 90°C 15 en met de volgende analysecijfers: NMR (CDC13 + CD30D, 35): "/"-waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek hij 4,02 en optreden van nieuwe pieken hij 1,55 - 2,3 (m, 15).

Voorbeeld XXXVII

20 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-Z~1- (l,3,4-triazolyl)amino.!7-azirinoZ’ 2*, 31:3,4 J'pyrrolo/' l,2-aJ7indool- 4,7-dion carhamaat.

Deze verbinding werd analoog voorbeeld I bereid. Uit 100 mg mitomycine A en 80 mg 1-amino-l,3,4-triazool werd 35 mg (30$) van het ge-25 wenste produkt met een smeltpunt van meer dan 250°C (ontl.) en de volgende analysecijfers verkregen: NMR (CDC13, Tl©): "/"-waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij 4,02 en optreden van nieuwe pieken bij 8,00 (s, 2).

30 Voorbeeld XXXVIII

1, 1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,4,5-trimethoxybenzylamino)-azirino/" 21, 3 *: 3,4 _7pyrrool/T 1,2-a J7indool-4, 7-dion carhamaat.

Deze verbinding werd analoog voorbeeld I bereid met dit verschil 35 dat geen kaliumcarbonaat werd toegepast. Uit 65 mg mitomycine A en 437 8200839 - 18 - mg 3,l*,5-trimethoxybenzylaminewerd55 mg (51%) van het gewenste produkt met een smeltpunt van 9^ - 95°C (ontl.) en de volgende analyse-cijfers verkregen: 1IMR (CDCl^, TS): "/ '-waarden in ppm.

5 Afwezigheid van de 6-methoxypiek hij 1*,02 en optreden van nieuwe pieken hij 3,85 (s, 9), 1*,1*6 - U,76 (d, 2) en 6,1*5 (s, 2).

Voorbeeld XXXIX

1,1 a, 2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-l,5-dimethyl-6-C2-(ethylthio)ethylamino J7-azirinq/"2' ,3' :3,l+_7pyrrolo/*l,2-aJ7indool-10 U,7-dion carhamaat.

Deze verbinding werd analoog voorbeeld I bereid met dit verschil" 3 dat 0,5 cm triëthylamine in plaats van het kaliumcarbonaat werd gebruikt. Uit 120 mg N-methylmitomycine A en 70 mg 2-(ethylthio)ethylami-nehydrochloride werd 100 mg (69%) van het gewenste produkt met een 15 smeltpunt van llU - ll6°C (ontl.) en de volgende analysecijfers verkregen: MR (CDCl^s TS): "/ "-waarden in ppm.

Afwezigheid van de β-methoxypiek bij 1*,02 en optreden van nieuwe pieken bij 1,27 (¾. 3), 2,1*0 - 2,93 (m, *0, 3,1*0 - 3,93 U, 2) en 6,50 - 6,80.( 20 (brede s, 1).

Voorbeeld XL ‘ * 1,1a,2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) - 8a-methoxy-5-methyl-6-/T 2-(dimethylamino) ethylamino J7-azirino£" 2f ,3' :3,1* _7pyrrc5b/T 1,2-a _7indool-l*,7-dion carbamaat.

25 Deze verbinding werd analoog voorbeeld I bereid met dit verschil dat het kaliumcarbonaat werd weggelaten. Uit 150 mg mitomycine A en 0,2

O

et 2-(dimethylamino)-ethylamine werd 130 mg (75$) van het gewenste produkt met een smeltpunt van 72 - 75°C (ontl.) en de volgende analysecijfers verkregen: 30 MR (CDClg, TS): "/"-waarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij 1*,02 en optreden van nieuwe pieken bij 2,17 (s, 6), 2,37 - 2,63 (brede s, 2) ,3,3-1)-,0 (brede s, 2) en 6,7 - 7»1 (brede s, 1).

Voorbeeld XII

35 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-£’ 1- 8200839 -19- (3-bydroxypiperidyl)_7-azirino/Γ2’,3’:3,4j?P3rrrolo/~1,2-aJindool-4,7-dion carbamaat.

Deze verbinding werd analoog voorbeeld I bereid met dit verschil 3 dat 0,5 cm t-riiHshylamine in plaats van het kaliumcarbonaat werd ge-5 bruikt. Uit 130, mg mitomycine A en 70 mg 3-bydroxypiperidinehydrochlo-ride werd 80 mg (58$) van het gewenste produkt met een smeltpunt van 98 - 101°C (ontl.) en de volgende analysecijfers verkregen: NMR (CDClg, TS): "tf "-vaarden in ppm.

Afwezigheid van de 6-methoxypiek bij 4,02 en optreden van nieuwe pieken 10 bij 0,97 - 2,13 (brede m, 4), 2,17 - 3,13 (brede m, 4), 3,3 - 4,33 (brede m, 1) en 4,67 - 5,73 (brede s, 1).

Voorbeeld XDII

Door toepassing van mitomycine A en de passende amine-uitgangs-materialen kunnen de in de voorgaande voorbeelden weergegeven methoden 15 worden gebruikt voor het bereiden van de volgende verbindingen: (a) 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydrO“8-(hydro2ymethyl)-8a-metho2y-6-(2-fenyl-l-aziridinyl)-azirino£2' ,3* :3,4 JpyrroloZT 1,2-a Jindool-4,7-dion carbamaat; (b) 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl}-8a-methoxy-6~(2- 20 methoxycarbonyl-l-aziridinylj-azirino^2’ ,3’ :3,4 ^pyrrolo/T 1,2-a_7in- dool-4,-7-dion carbamaat; (c) 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(2-carboxami do-l-azir i dinyl)-aziri no £ 2' ,3' :3,4J7pyrrolo7l,2-a _7indool- 4,7-dion carbamaat; 25 (d) 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(lf- morfolinyl )-azirino£2', 3 ’: 3,4 JpyrroΙοΖΓ 1,2-a 7indool-4,7-dion carbamaat; (e) 1,1a,2,8,8a, 8b-hexahydr 0-8- (hydroxymethyl )-8a-me thoxy-β- (1-piperazinyl)-azirino£”2* ,3’: 3,4 Jpyrrolo/1,2-aJ7indool-4,7-dion carba- 30 maat, (f) 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(4-fonnyl-l-piperazinyl)-azirino/"2 *,3' :3,4 Jpyrrolo^" 1,2-aJindool-4,7-dion carbamaat; (g) 1,1a,2,8 $a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(4- 35 acetylfenyl-l-piperazinyl)-azirinoZT2*,3’:3,4 JpyrroloZ” 1,2-a Jindool- 8200839 - 20 - ^7-dion carbamaat; (h) 1,1a,2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6-/~ (l-pipsridyl)-l-piperidyl.7-azirino£ 2’,3’:3,¾ J7pyrrolo/~l,2-a_7indool-1^,7-dion carbamaat; 5 (i) 1,1a,2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl )-8a-methoxy-6- ƒ" (6- chloor-3-pyridyl)amino J7-azirinOiT2’ ,3' :3,¾ Jpyrrolo/’ 1,2-a Jindool-¾,7-dion carbamaat; (j) 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-/ (6-amino-3-pyridyl) amino j'-azirino/f” 21,3': 3,¾ J7pyrrolo/T 1,2-a ^indool- 10 ¾,7-dion carbamaat; (k) 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-

C 5-dimethyl-2-thiazolyl) amino «7-azirino/T 2’, 3f: 3 ,¾ -7pyrrolo/~ 1,2-a.J

indool^,7-dion carbamaat; (l) 1,1a,2,8,8a, 8b-hexahy dro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-6- 15 L (¾-cyaan-3-pyτazolyl)amino_7-azirino/T2' ,3’ :3,¾ J7pyrrolo/" 1,2-a J- indool^,7-<3ion carba aat.

In verband met de algemene formule Ha illustreren de boven weergegeven voorbeelden de volgende structuurvariatiesf 1. In de verbindingen volgens voorbeelden XXXIII en XXXIX is Y 20 alkyl en meer specifiek methyl. In alle andere voorbeelden is Y waterstof. De identiteit van Y is onafhankelijk van die van Z. Vergelijk voorbeelden XVI en XXXIII waarin Z gelijk is maar Y resp. waterstof en alkyl. Ook de voorbeelden XXXII en XXXIX verschillen op deze wijze.

2. Verbindingen waarin Z een met alkoxy gesubstitueerde chino-25 linylaminogroep, een met cyaan gesubstitueerde pyrazoolaminogroep of een mono- of di-alkylgesubstitueerde thiazoolaminogroep is, zijn vertegenwoordigd, b.v. door de voorbeelden V, XLIl(l), XVII en XLII(k).

3. Verbindingen waarin Z een stikstofhoudende heteroring is gekozen uit 1-pyrrolinyl, 1-indolinyl, N-thiazoladinyl, N-morfolinyl, 30 1-piperazinyl en N-thiomorfolinyl zijn vertegenwoordigd resp. in de voorbeelden XXVII, III, XXVIII, XLIl(d), XLIl(e) en II.

b. Verbindingen waarin Z een met cyaan, fenyl, carboxamido of alkoxycarbonyl gesubstitueerd 1-aziridinylgroep is zijn vertegenwoordigd resp. in de voorbeelden I, XKCl(a), XLIl(c) en XLIl(b).

35· 5. Verbindingen waarin Z een met alkyl,~ formyl of acetylfenyl 8200839 -23.- gesubstitueerde 1-piperazinylgroep is zijn vertegenwoordigd resp. in de voorbeelden XXIX, XLIl(f) en XLIl(g).

6. Verbindingen waarin Z een met hydroxy of piperidyl gesubstitueerde piperidylgroep is, zijn vertegenwoordigd resp. in de voorbeel-5 den XLI en XLIl(h).

7· Verbindingen waarin Z een met alkoxy, amino of halogeen gesubstitueerde pyridylaminogroep is, zijn vertegenwoordigd door de voorbeelden IV, XLIl(j) en XLIl(i).

8. Verbindingen waarin Z een met carboxamide, mercapto of methy-10 leendioxy gesubstitueerde anilinogroep is, zijn vertegenwoordigd door

* de voorbeelden VIII, XVIII en XIX. R

. # ^ t 9. Verbindingen waarin Z een groep is met de formule -R-R" en waarin R" een stikstofhoudende heteroring is uit de groep chinuclidi-nyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isochinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, 15 thiadiazolyl of benzothiadiazolyl en de met alkyl en halogeen gesubstitueerde derivaten daarvan, zijn vertegenwoordigd door de voorbeelden

VI, XXX, XXXVII, -XXI, XXII, XIII, XIV, en XXIII. R

, . , . * 10. Verbindingen waarin Z een groep is met de formule -H-R" en waarin R” een butyrolactonylgroep, een adamantylgroep of een mono-20 alkoxygesubstitueerde fenylgroep is,zijn vertegenwoordigd door de voorbeelden VII, XXXVI en XXXV. - 3 „ . . . 1 „ 11. Verbindingen waarin Z een- groep is met de formule -N-R" en R" een gesubstitueerde alkylgroep gekozen uit mercaptoalkyl, carboxy-alkyl, mono-, di- of tri-alkoxyalkyl, alkylthioalkyl en alkoxycarbonyl-25 gesubstitueerde derivaten daarvan, cyaanalkyl, mono-, di- en tri-alkoxy-fenylalkyl, fenylcycloalkyl, 1-pyrrolidinylalkyl, R-alkylpyrrolidinyl-alkyl, ïï-morfolinylalkyl en dialkylaminoalkyl is, zijn vertegenwoordigd door de voorbeelden XVI, XXXIII, XXIV, XXXIV, XV, XXXII, XXXIX, XI, XXV, IX, XXXVIII, XII, XX, X, XXXI en XL.

30 Tenslotte wordt opgemerkt dat toepassing van de verbinding vol gens voorbeeld XXVI is begrepen in de beschrijving van de toepassing van verbindingen met de formule Ia in de oude aanvrage. Deze verbinding valt niet onder de onderhavige formule Ila.

De onderhavige verbindingen bezitten evenals de uit de oudere 35 aanvrage bekende verbindingen een goede antibaeteriële activiteit tegen 8200339 ................

% - 22 - grannpositieve en gram-negatieve microörganismen en wel op eenzelfde wijze als is waargenomen voor de natuurlijke mitomycinen en kuxmen dus in therapeutica voor het bestrijden van bacterie-infecties bij mens en dier worden gebruikt.

5 De bruikbaarheid van de verbindingen met de formule Ha bij het bestrijden van neoplastische ziekten wordt gedemonstreerd door de in vivo resultaten van enige proeven waarbij de verbindingen in variërende hoeveelheden aan muizen werden toegediend, die met P338 leukemie waren besmet. Deze proeven werden uitgevoerd volgens "Lymphocytic 10 Leukemia Ρ33δ - Protocol 1.200", gepubliceerd in Cancer Chemotherapy Reports. deel 3, Vol.3, No.2, blz. 9 van september 1972. Kort gezegd omvatten deze proeven een toediening van de proefverbinding aan vrouwe- 1 6 lijke CDF -muizen die tevoren waren geïnfecteerd met 10 ascites-cellen die intraperitoneaal werden geïmplanteerd. De proefverbindingen werden 15 alleen op de eerste dag van de proef toegediend en de dieren werden gedurende een periode van 35 dagen op hun overleving bekeken.

De resultaten van deze proeven met verbindingen volgens de voorbeelden I - XLI zijn weergegeven in de volgende tabel A. De cijfers omvatten optimale doses (O.D.} d.w.z. doseringen in mg per. kg lichaams-20 gewicht van het dier waarbij maximale therapeutische effecten consistent werden waargenomen. Tevens is de gemiddelde overlevingstijd (MST) weergegeven uit ge drukt als de overlevingstijd van de proefdieren vergeleken met de overlevingstijd van controles x 100 {% T/C.).. Binnen de context van deze in vivo P388 procedure geeft een % T/C-waarde van 125 of meer 25 een significante antineoplastische therapeutische activiteit weer. De laagste dosis in mg per kg lichaamsgewicht waarbij een 125 #'s T/C-waarde werd verkregen staat bekend als de minimale effectieve dosis (MED). Ook deze dosis is in tabel A weergegeven. Het is van belang dat de uitgesproken hoge MST-waarden, verkregen met de onderhavige 30 P3Ö8-proeven weergegeven in tabel A tevens duiden op een afwezigheid van een zware giftigheid van deze verbindingen bij de weergegeven doses.

8200839 - 23 -

Tabel A

Voorbeeld Optimale dosis MST MED

mg/kg als % T/C

I 12,8 339 0,2 5 II 3,2 211 0,4 III 12,8 150 .0,8 IV 6,4 211 0,2 V . 6,4 178 0,4 vi 25,6 144 12,8 10 VII 6,4 175 0,8 VIII 25,6 255.

IX 25,6 239 x' 12,8 217 0,8 XI * 6,4 131 3,2 15 XII 12,8 217 l»6 XIII 25,6 178 1,6 xrv 12,8 222 0,8 XV 6,4 200 0,8 XVI 12,8 313 <0,2 20 XVII ' 6,4 172 0,4 XViii 6,4 134 1,6 XIX 3,2 167 <0,2 XX 12,8 194 0,4 XXI 12,8 , I83 0,2 25 τπγγτ 25,6 206 0,2 XXIII 12,8 l6l 0,8 XXIV 6,4 261 0,4 XXV 6,4 232 0,5 XXVI 6,4 >316 0,4 30 XXVII 12,8 2l6 0,2 XXVIII 25,6 26I 0,2 XXIX 3,2 26I <0,2 XXX 25,6 >333 0,8 ττπ 25,6 150 6,4 35 XXXII 12,8 205 ls6 8200839 - 24 -

Tabel A (vervolg) XXXIII 25,6 170 1,6 XXHV 12,8 205 0,8 XXXV 12,8 >316 0,8 ‘ 5 XXXVI 25,6 132 6,4 XXXVII 12,8 172 3*2 XXXVIII 25,6 188 1,6 XXXIX 25,6 200 6,4 XL 12,8 > 211 0,4 10 XLI 12,8 >211 <0,2

Duidelijk is, dat de met de meeste voorkeur gebruikte onderhavige verbindingen als anti-neoplastische middelen die zijn, velke een relatieve levensverlenging geven die meer dan het tweevoudige bedraagt van de relatieve levensverlenging die gewoonlijk als therapeutisch 15 significant wordt beschouwd, d.w.z. die met een MST #T/C-waarde van meer dan 2 x 125. Onder deze verbindingen vallen de verbindingen volgens de voorbeelden I, VIII, XVI, XXIV, XXVI, XXIX, XXX en XXXV.

Als uit tabel A blijkt, vertonen aanvankelijke enkelvoudige doseringen van niet meer dan 0,2 mg per kg reeds een duidelijke lang-20 durige anti-neoplastische activiteit. De werkwijze volgens de uitvinding omvat derhalve een therapeutische toediening van eenheidsdoserin-gen van 0,001 mg tot-b.v. 5 mg, bij voorkeur van 0,004 mg tot 1,0 mg van de verbindingen als aetie'f bestanddeel binnen een passend farmaceutisch preparaat. Dergelijke preparaten kunnen worden toegediend tot 25 een dagelijkse dosering van 0,1 - 100 mg per kg, liefst 0,2 - 51,2 mg per kg lichaamsgewicht van het dier dat lijdt aan een neoplastische ziekte. Bij voorkeur worden de verbindingen parenteraal toegediend. Farmaceutica die geschikt zijn voor toepassing van de werkwijze volgens de uitvinding kunnen worden gevormd door eenvoudige oplossingen 301 in water van een of meer van de verbindingen volgens formule Ha, maar kunnen ook tevens bekende verdunningsmiddelen, hulpstoffen en/of dragers bevatten, zoals fysiologische zoutoplossingen en dergelijke.

De uitvinding wordt verder omschreven door de volgende conclusies.

8200839

Claims

1. Verbindingen met de formule II van het formuleblad, waarin Y waterstof of alkyl, en X een met alkoxy gesubstitueerde chinolinylamino-groep, een met cyaan gesubstitueerde pyrazolylaminogroep of een met mono- of di-alkyl gesubstitueerde thiazoolaminogroep, dan wel 5 een stikstofhoudende heteroring uit de groep 1-pyrrolinyl, .1-indolinyl, ïï-thiazoladinyl en ïï-thiomorfolinyl, of een met cyaan, fenyl, carboxamido of alkoxycarbonyl gesubstitueerde 1-aziridinylgroep, of een met alkyl, formyl of acetylfenyl gesubstitueerde 1-piperazinylgroep, 10 of een met hydroxyl of piperidyl gesubstitueerde l-piperidylgroep, of een met alkoxy, amino of halogeen gesubstitueerde pyridylaminogroep, of een met carboxamido, mercapto of methyleendioxy gesubstitueerde anili-15 nogroep of R een groep met de formule -ïï~R.r voorstelt, waarin-.R waterstof of alkyl, en R’ een stikstofhoudende heteroring uit de groep van chinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isochinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, thia-diazolyl en benzothiadiazolyl, en de met alkyl en halogeen gesubstitu-20 eerde derivaten daarvan i’S'of een butyrolactonylgroep, of een adamantylgroep, of een gesubstitueerde alkylgroep, gekozen uit mercaptoalkyl, mono-, dien tri-alkoxyalkyl, alkylthioalkyl en alkoxycarbonyl gesubstitueerde 25 derivaten daarvan, cyaanalkyl, mono-, di- en tri-alkoxyfenyl-alkyl, f enylcycloalkyl, 1-pyrrolidinylalkyl, X-alkylpyrrolidinylalkyl en Tï-morfolinylalkyl voorstellen»

2. De volgende verbindingen volgens conclusie 1: 1,1a,2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-me thyl-6- (2-cy-30 aan-l-aziridinyl)-azirinoZ’ 2', 3': 3, ^.Jpyrr olo/T1,2-a ^indool-l·,T-dion carbamaat; 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(thio- 8200839 -26- morfolinyl)-azirino/*2' ,3’:3,¾ JpyrroloZ" 1,2-a Jindool-l·, 7-dion carba-maat; 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(l-in-dolinyl)-azirino/”2’,3':3,¾Jpyrrolo/" 1,2-a _7indool-U,7-dion carhamaat; 5 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/“ (6-me thoxy-3-pyridyl)amino _7-azirino/” 2',3':3,^ .Jpyrrolo/*l,2-a_7indool-^7-dion carhamaat; 1,1a,2,8,8a, 8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/"(6-methoxy-8-chinolinyl)amino J-azirino/T2’,3’:3,¾Jpyrrolo1,2-a J7in-10 dool-^·,7-dion carhamaat; 1.1 a, 2,8,8a, 8h-hexahy dr o-8- (hydroxymethyl) - 8a-me t hoxy- 5-methyl- 6- (3-chi-nuclidinylamino)-azirinoZ”21,3':3,¾ Jpyrrolo/" 1,2-a Jindool^ ,7-dion-carbamaat; 1, 1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-.8a-methoxy-5-methyl-6-/” 2-15 (/*-butyrolactonyl) amino J-azirino/* 2’ ,3' :3,¾ -Jpyrrolo/* l,2-aJ7indool- 4,7-dion carhamaat; 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(il·-carboxamidoanilinoj-azirino/* 2',3’:3,¾Jpyrrolo/'1,2-a Jindool-U,7-dion carhamaat; 20 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3^- dimethoxybenzylamino )-azirino/" 2' ,3': 3,¾ Jpyrrolo/- 1,2-a Jindool^ ,7-dion carhamaat; 1,1a,2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-met hoxy-5-met hy 1-6-/* (l-ethyl-2-pyrrolidino)methylaminoJ-azirino /"2’,3':3,¾ Jpyrrolo[ 1,2-a J 25 indool·^, 7-dion carhamaat; 1,1a,2,8,8a,8h-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/r (1- methoxycarhonyl-3-methylthio)propylamino J-azirino/*2’ ,3' :3,¾ Jpyrrolo / 1,2-a Jindool·^, 7-dion carhamaat; 1, 1a,2,8,8a,8h-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-30 fenylcyclopropylamino)-azirino/"2’ ,3^3,¾ Jpyrroloβ.,2-aJindool^,7 dion carhamaat; 1.1 a, 2,8,8a, 8h-hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy- 5-methy 1-6-/ (5-chloor-2-henzoxazolyl)amino J-azirino/ 2' ,3' :3,¾ jpyrrolo/- 1,2-a Jin-1001-¾,7-dion carhamaat; 35 1,1as2s8,8as 8h-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-yT 5- 8200839 - 27 - methyl-2-(1,3,U-thxadiazolyl)amino„7-azirino/"2',3':3,¼^pyrrolo/ 1,2-a J-indool-if,7-dion carhamaat; 1,1a,2,8,8a,8h-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2,2-dimethoxyethylamino)-azirino/’2’ ,3’ :3,¼j^pyrrolo/7 1,2-a _7indool^,7-5 dion carhamaat; 1 * 1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-mercaptoëthylamino )-azirino/~ 2' ,3' :3,^_7pyrrolo/” l,2-a^indool-l|,7-dion carhamaat; 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-84iycLroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/" (h-10 methyl-2-thiazolyl) amino ^-azirinojf’S',3’:3,¼ ^pyrrolo/-l,2-a_7indool-¼,7-dion carhamaat; 1,1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (^ mercaptoanilino)-azirino/72' ,3’:3^_7pyrrolo/Tl,2-a J'indool^,7-dion carhamaat; 15 1,1 a, 2,8,8a, 8h-hexahy dro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl6- (3^- methyleendioxyanilino)-azirinoƒ" 2’ ,3* :3,¼ J7pyrrolo/”l,2-a JindoolA,7-dion carhamaat; 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl )-8a-methoxy-5-methyl-6-i~ 2-(1-pyrrolidino) ethylamino J7-azirino/* 2’ ,3’ :3,¼ _7pyrrolo/" 1,2-a ^indool-20 7-dion carhamaat; 1,1a,2,8,8a, 8h-hexahy dro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy- 5-methyl6- (5-iso-chinolinylamino )-azirino/* 2 ’ ,3’: 3 ,¼ J7pyrrolo,C 1,2-a J indool^, 7-dion carhamaat; 1,1a a 2,8,8a,8h-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(5-25 indazolylamino )-azirino/" 2^3^:3^-^3^^)10/71,2^ .7indool·^, 7-dion carhamaat; 1,1a,2,8,8a, 8h-hexahy dro-8- (hydroxymethyl) - 8 a-me t hoxy- 5-methy 1-6-/7 ^ (2,l,3-benzothiadiazolyl)amino.7-azirino£’ 2' ,3’ :3,¼^pyrrolo ƒ* 1,2-a 1-indool^,7-dion carhamaat; 30 1,1a,2s8,8a,8h-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2- cyanoëthylamino )-azirino/~ 2* ,3^3,¼ .JpyrrolojT 1,2-a.Jindool·^, 7-dion carhamaat; 1,1a,2,8,8a, 8h-hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/T 1-(3-pyrrolinyl) _7-azirino/72' ,3’ :3,¼ Jpyrrolo/’ 1,2-a J indool·^, 7-dion 35 carhamaat; 8200839 - 28 - 1, 1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8-methoxy-5-methyl-6-(3-thiazolidino )-azirino/72'. 3’: 3JTpyrrolo^T 1,2-a .7indool-k ,7-dion carbamaat; 1.1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-me thyl-6-/* 1- 5 (^-methylpiperazino)-azirino/*2' ,3‘: 3,^-7pyrrolo/T 1,2-a_7indool-^,7- dion carbamaat; 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- 5-methyl-6-/73-pyrazolyl) amino J7-azirino£" 21,3 ’: 3 .Jpyrrolo/” 1,2-aJ7indool-U,7-dion carbamaat; 10 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-Z" 2- (N-morfolino) ethylamino ^7-azirino/’ 2' ,3': 3 JJpyrrolo^ 1,2-a .J-indool- 4,7-dion carbamaat; 1.1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) - 8a-methoxy- 5-met hyl-β-,/Γ 2-(ethylthio)ethylamino -7-azirino/T2 *,3':3,^_7pyrroloZ” 1,2-a Jindool-

15 U,7-dion carbamaat; 1,1a,2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-met goxy-5-methyl-6- (2-me-thoxyethylamino)-azirino£* 2',3':3,¾JZpyrroloZ" 1,2-a J-indool-^,7-dion carbamaat; 1.1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-l,5-dimethyl-6- 20 (2-mercaptoëthylamino)-azirinoZ~2',3’:3,.Jpyrrolo^’ 1,2-a Jindool-U,7- dion carbamaat; 1, 1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(l-ada-mantylaminoj-azirinojf 2' ,3’:3,^J/pyrrolojf 1,2-aJindool-i+,7-dion carba-. maat; 25 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-Z71- (1,3»Wtriazolyl)amino J7-azirino£ 2',3':3,^JpyrroloC1,2-a_7indool- 7-dion carbamaat; 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,^,5-trimethoxybenzylamino)-azirino/T 2’,3’:3,^ J7pyrrolo £“ 1,2-a -7indool-U,J-30 dion carbamaat; 1, 1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-l-,5-=dimethyl-6-C2-(ethylthio)ethylamino J-azirinoZT2' ,3':3,¾ J'pyrroloZ" 1,2-a Jindool-h97-dion carbamaat; 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-£“l-35 (3-hydroxypiperidyl) J?-azirino/T2’ ,3’ :3,^ Jpyrroloi” 1,2-a JindoolTU,7- 8200839 - 29 - dion carbamaat; 1,1a,2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl )-8a-methoxy-6- (2-fenyl-1-aziridinyl)-azirino£"2’ ,3':3,U Jpyrrolo/” 1,2-a Jindool-U,7-dion earba-- naat; 5 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(2-methoxycar- bonyl-l-aziridinyl )-azirinoΖΓ2 ’ ,3’:3,½ _7pyrrolo/T 1,2-a Jindool-il·, 7-cli-on carbamaat; 1.1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-6- (2-c arboxami-do-l-aziridinyl)-azirino£"2' ,3^3,½ -7pyrrolo/* 1,2-a_7indool-^7-dion 10. carbamaat; 1.1 a,2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl )-8a-methoxy-6- (U-formyl-1-piperazinyl)-azirino/Γ2f,3’:3,½_7pyrrolo£ 1,2-aJ7indool-it,7-dion carbamaat; 1, 1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-^-aeetylfenyl-15 l-piperazinylj-azirino^^' ,3':3,½ Jpyrrolo/“1,2-a-7indool·^, 7-dion carbamaat; 1, 1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-/r^(l-piperi-dyl)-l-piperidyl) J-azirino/"2’ 93'i3,½_7pyrrolo/*l,2-aj'indool-^-di-on carbamaat; 20 1, 1a,2,8,8a,8b-hex8hydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-/’ (6-chloor- 3-pyridyl) amino .J-azirino/T 21.31:3,½ .Jpyrrolo^T 1,2-a Jindool-4,7-dion carbamaat; 1,1a,2,8;8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-metlio2y-6-^’(6-amino-3- pyridyl)amino_7-azirino£’2,,3, :3,½ Jpyrrolo/"1,2-a .Jindool·^, 7-dion 25 carbamaat; 1.1 a^2,8,8a,8b-hexabydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-,Γ ^,5-dime-thyl-2-thiazolyl) amino J7-azirino£* 2 ’, 3 *: 3, ½ Jpyrrolo/T1,2-a-7indool-½,7-dion carbamaat; 1,1a,2,8;8a, 8b-hexahy dro-8-(hydroxymethyl)-8a-metboxy-6-i" (4-cyaan-3-30 pyrazolyl) amino ,7-azirino£* 2',3': 3, jpyrrolo/" l,2-a^indool^,7-dion carbamaat.

3- Werkwijze voor het behandelen van een neoplastische ziektetoe- · stand bij een dier, met het kenmerk, dat men aan het dier met een dergelijke ziekte een therapeutisch effectieve hoeveelheid toedient van 35 een verbinding met de formule Ha, waarin Y waterstof of alkyl, en Z 8200839 - 30 - een met alkoxy gesubstitueerde chinolinylaminogroep, een met cyaan gesubstitueerde pyrazolylaminogroep of een met mono- of di-alkyl gesubstitueerde thiazoolaminogroep, dan wel een stikstofhoudende heterocyclische groep in de vorm van 1-pyrrolinyl, 5 1-indolinyl, N-thiazoladinyl, N-morfolinyl, 1-piperazinyl of N-thio-morfolinyl, of een met cyaan, fenyl, carboxamido of alkoxycarbonyl gesubstitueerde 1-aziridinylgroep of een met alkyl, formyl of acetylfenyl gesubstitueerde 1-piperazinyΙ-ΙΟ groep of een met hydroxyl of piperidyl gesubstitueerde 1-piperidylgroep of een met alkoxy, amino of halogeen gesubstitueerde pyridylaminogroep, of een met carboxamido, mercapto of methyleendioxy gesubstitueerde anili-15 nogroep, dan wel R een groep met de formule -N-R" voorstelt, waarin R waterstof of alkyl, en R" een stikstofhoudende heteroring in de vorm van chinuclidinyl, pyrazolyl, l-triazolyl, isochinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, thia-diazolyl of benzothiadiazolyl en de met alkyl of rhalogeen gesubstitu-20 eerde derivaten daarvan^is of een butyrolactonylgroep, of een adamantylgroep, of een met monoalkoxy gesubstitueerde fenylgroep of een gesubstitueerde alkylgroep in de vorm van mercaptoalkyl, carboxyalkyl, mono-, di- en 25 tri alkoxy alkyl, alkylthioalkyl en alkoxycarbonyl gesubstitueerde deri vaten daarvan, cyaanalkyl, mono-, di- en tri-alkoxyfenylalkyl, fenyl-cycloalkyl, 1-pyrrolidinylalkyl, N-alkylpyrrolidinylalkyl, ïï-morfoli-nylalkyl of di alky laminoalky 1 voorstellen. U. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de gebruikte 30 verbinding wordt gekozen uit een van de volgende verbindingen: 1, 1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-cy-aan-l-aziridinyl)-azirinoZ*2r ,3' :3,¾ J7pyrrolo/,' 1,2-a Jindool-Λ,7-dion carbamaat; 1, 1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(thio-35 morfolinyl)-azirinoZ" 2 ’ ,3': 3,¾ _7pyrrolo£ 1,2-a IJ indool^, T-dion carba- 8200839 - 31 - maat; 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-öa-methoxy-5-methyl-6-(1-in-dolinyl)-azirino£”2' ,3' :3»b J-pyrrolof 1,2-a_7indool-l)·,7-dion carba-maat; 5 1, 1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-;f (6- methoxy-3-pyridyl) amino J7-azirino/* 2',3^3,¾ .Jpyrroloƒ* 1,2-a j'indool-U,7-dion carhamaat; 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl )-8a-methoxy-5-methyl-6-,£ ('6-methoxy-8-chinolinyl) amino .J-azirinoZ’ 2’ ,3' :3,¾ -7pyrr oio/· 1,2-a 7in-10 dool-4,7-dion carhamaat; 7,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-chinuclidinylamino)-azirinoZ“ 2*,3^3,¾ _7pyrrolo£· 1,2-a Jindool-U,7-dion carhamaat; 1, 1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/T 2-15 -hutyrolactonyl) amino J7-azirinoZ* 2*, 3 ’: 3 Λ _7pyrroloZ* l,2-a.7indool- 7-dion carhamaat; 1.1 a,2,8 9 8a,8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-carboxamidoanilino)-azirino-/”2',3f:3,^-7pyrrolo/*1,2-a«7indool-^,7-dion carhamaat; 20 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3 , ^ dimethoxyhenzylamino)-azirino/Γ2, ,3* ;3,^-7pyrrolO)T 1,2-a Jindool-H ,7-dion carhamaat; 1,1a,2,8,8a, 8h-hexahy dr o-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-me thyl-6-jT (1-ethyl-2-pyrrolidino )methylamino J7-azirino/T 2* ,3’: 3,^-7pyrrolo^~ 1,2-a J-25 indool-U,7-dion carhamaat; 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(faydroxymethylJ-8a-methoxy-5-methyl-6-Z’ (l-methoxycarhonyl-3-methylthio)propylamino _7-azirinoZ~ 2 *,3*:3,^_7pyrro-loZ* 1,2-aJ7indool-^,7-dion carhamaat; 1,1a,2,8,8a, 8h-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-met hyl-6- (2-30 fenylcyclopropylamino )-azirino^ 2' ,3' :3,¾ J'pyrrolo/” 1,2-a 7indool-^,7- dion carhamaat; 1.1 a, 2,8,8a, 8h-hexahy dr o-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-^‘ (5-chloor-2-henzoxazolyl)amino7-azirino/’2* ,3* :3,¾ Jpyrrolof 1,2-a 7in-dool-4,7-dion carhamaat; 35 1,1 a, 2,8,8a, 8h-hexahydro-8- (hydroxymethyl ]-8a-methoxy5-methyl-6-£ 5-me- 82 0 0839 ..............-- - 32 - thyl-2- (1,3, Wfchiadiazolyl) amino J7-azirinoZ” 21,3': 3, b J7pyrrolo Γ1,2-a J~ indoól-i)·, 7-dion carbamaat; 1, 1a,2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) - 8 a-methoxy- 5-methyl-6- (2,2-dimethoxyethylamino)-azirinoZ~2',31:3,b_7pyrrolo/~1,2-a .7indool-4,7-5 dion carbamaat; 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethylJ-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-mercaptoëthylamino)-azirino£*2' ,3' :3J’pyrxolojTl»2-a_7indool-U,7-di-on carbamaat; 1, 1a, 2,8,8a, öb-hexahydro-8-( hydroxymethyl )-8a-methoxy-5-methyl-6-/T (l·-10 methyl-2-thiazolyl)amino J-azirinoZ"2' ,31:3 .Jpyrrolo^" l,2-a_7indool- s 7-di on c arbamaat; 1.1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-mercaptoanilino)-azirino/T2' ,3' :3,^_7pyrroloZTl,2-a Jindool-4,7-dion carbamaat; 15 1,1a,2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl j -8a-methoxy-5-methyl-6- (3»^- methyleendioxyanilino)-azirinoZ*2’ ,3’ :3,¾ Jpyrrolo^ 1,2-a3indool-^,7-dion carbamaat; 1, 1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxynBthyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/’ 2-(l-pyrrolidino)ethylamino J7-azirino/”2' , 3 ’: 3 Λ_7pyrroloZ" 1,2-a^indool-20 il·,7-dion carbamaat; 1,1a,2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy- 5-methy1-6- (5-isochinolinylamino )-azirino£" 2’ ,3' :3,¼ J7pyrroloZ" 1,2-a _7 indool-i+, 7-dion carbamaat; 1.1 a. 2.8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-msthyl-6- (5- 25 indazolylaminoJ-azirinoZ"2’ ,3’:3,¼ -7pyrrolo/" 1,2-a Jindool-^,7-dion carbamaat; 1.1 a, 2,8,8a, öb-hexahydro-8- (hydroxymethyl }-8a-methoxy-5-methy 1-6-/" U-(2,1,3-benzothiadiazolyl)amino.J-azirinojf 2' ,3’ :3,¼ J7pyrrolo,/~ 1,2-a 7-indool-U,7-di on carbamaat; 30 1,1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (N- glycinyl)-azirino£*2’,3':3,¼J^pyrrolo/T 1,2-aJindool-li,7-dion carbamaat ; 1.1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl )-8a-methoxy-5-methyl-6- (2-cy-aanethylamino)-azirinoZT2r,3':3,¼ -7pyrrolo£ 1,2-a^indool-^,5-dion car- 35 bamaat; 8200839 - 33 - 1, 1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-Öa-methoxy-5-methyl-6-,£’ 1-(3-pyrrolinyl) J-azirino/"2^3^3,¾-/pyrrolo/-1,2-a Jindool-4,7-dion carbamaat; 1 j 1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -öa-methoxy- 5-methyl-6- (3-5 thiazolidino)-azirinoZT2' ,3' :3,^ Jpyrrolo/"l,2-a^indool-l|.,7'-(üon carbamaat; 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl )-8a-methoxy-5-methyl-6- β-(^methylpiperazino; J'-azirino/T 2' ,3’ :3,¼ Jfcyrrolo/' 1,2-a J-indool-^,7-dion carbamaat; 10 1,1 a, 2,8,8a, 8b-hexahy dro-8- (hydroxymethyl )-8a-metboxy-5-metbyl-6-£’ 3- (pyrazolyl) amino J-azirino/T 2',3*: 3»^ -7pyrrolo/T 1,2-a _7indool-U ,7-dion carbamaat; 1.1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl )-8a-methoxy-5-methyl-6-/.~ 2-(l-morfolino)ethylamino JT-azirinoZ* 2', 3': 3, ^ JpyrroloZ.” 1,2-a Jindool-4,7- 15 dion carbamaat; 1.1 a, 2,8,8a, 8b-hexahy dro-8- (hydroxymethyl )-8a-msthoxy-5-ïnethy 1-6-/" 2- (ethylthio) ethylamino J-azirino£* 2* ,3' :3,^ JpyrroloiT 1,2-a Jindool-4,7-dion carbamaat; 1.1 a,2,8,8a,8b-hexahy dro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-l,5-dimethyl-6- 20 (2-mercaptoëthylamino)-azirinoΖΓ 2’,3':3,¼ J7pyrrolo/”1,2-a„Jindool-^,7- dion carbamaat; 1.1 a, 2,8,8a, 8b-hexahy dro-8- (hydroxymethyl J-8a-methoxy- 5-methyl-6- (2-me-thoxyethylamino} azirino£” 2 T,3^3,¼ J7pyrrolo ƒ" 1,2-a «7indool-k,7-di on carbamaat; 25 1,1a,2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl J -8a-methoxy-5-methyl-6- (i+-me- thoxyanilino)-azirino/T2’ ,3’ :3j^-7pyrroloiT 1,2-aJZindool-^,7-dion carbamaat; 1, 1a, 2,8,8a, 8b —hexahydro-8- (hydroxymethyl J-8a-methoxy-5-methyl-6- (1-adamantylamino)-azirino/T2',3’:3,^_7pyrroloZ" 1,2-aJ7indool-*J·,5-dion 30 carbamaat. 1, 1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-meth.oxy-5-methyl-6-£· 1-(l,3,k-triazolyl)amino J7-azirino£"2',3’:3,^-7pyrrolo^rl,2-a-7indool- · ^,7-dion carbamaat; 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethylJ-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,4,5- . 35 trimethoxybenzylamino)-azirinoC 2' ,3' :3,^ J'pyrrolo/" 1,2-a.Jindool-U,7- 82 0 0 8 3 9............... - 3fc - dion carbamaat; 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hycLroxymethyl)-8a-methoxy-l ,5-dimethyl-6-^-(ethylthiojethylamino J-azirino^2' , 3 ’: 3, ^ _7pyrrolo/" 1,2-a Jindool-7-dion carbamaat; 5 1, 1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/r 2- (dimethylamino)ethylamino _7-azirinoZ“2',3’:3,^J7pyrrolo/“l,2-a J7indool-if,7-<üon carbamaat; 1,1a,2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl )-8a-methoxy-5-methyl-6-/· 1-(3-hydroxypiperi dyl) /-azirino/" 2 ’, 3': 3, ^ _7pyrroloZ"* 1,2-a J indool-U, 7-10 dion carbamaat; 1, 1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-6- (2-fenyl-l-azi-ridinyl)-azirinoƒ*2’,3’:3,¼ Jpyrrolo/Γ 1,2-aJindool-k,7-dion carbamaat; 1.1 a, 2,8,8a, 8b-hexahy dro-8- (hydroxymethyl }-8a-methoxy-6- (2-methoxycar-honyl-l-az iri dinyl) -az irino/" 2 ’, 31:3, U *7pyrrolo/ 1,2-a Jindool-U, 7-di- 15 on carbamaat; 1.1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl )-8a-methoxy-6- (2-c arb oxami do- l-aziridinyl)-azirino£"2’, 3 ’: 3, ^ J7pyrrolo/T 1,2-a _7indool-U,7-dion carbamaat ; 1.1 a, 2,8,8a, 8b-hexahy dro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-6- (N-morfolinyl) -20 azirino/·2’ ,31:3,^_7pyrrolo/T 1,2-a -7indool-1*,7-dion cabbamaat; ‘ 1,1a,2»8,8a, 8b-hexahydr o-ö- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-6- (1-piperazinyl )-azirino/"2' ,3' :3,¼ JpyrroloZ” 1,2-aJ7indool-i+,7-dion carbamaat; 1,1a,2,8,8a, 8b-hexahy dro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- (U-f ormyl-1-piperazinyl)-azirino 2”2' ,373,¼ JpyrroloZT 1,2-a Jindool-U,7-dion carba-25 maat; 1.1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl )-8a-methoxy-6- (4-ac etylfenyl- l-piperazinyl)-azirinOif2?,3':3,^-7pyrroloZr1,2-a_7indool-^,7-dion carbamaat ; 1, 1a,2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl J-8a-methoxy-6-/T ^-(1-piperi-30 dyl)-l-piperidyl_7-azirino/T 2 ’,3^3,¼ Jpyrrolo/- 1,2-a ^indool-H,7-dion carbamaat; 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethylJ-8a-methoxy-6-£· (6-chloor-3-pyridyl)aminoJ7-azirinOiT 2',3':3,¼-7pyrrolo/”1,2-a -7 indool-^,7-dion carbamaat; 35 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-/T(6-amino-3- 8200839 -35- ✓ - · ft pyriityl) amino JZ-azirino^ 2^31:3, U _7pyrrolo/" 1,2-a indool-4, 7-dion carbamaat; 1, 1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-/r (^,5-dime-thyl-2-thiazolyl)aminoI7-azirino-/"2' ,3' :3,^_7ρυγγο1οΖ" 1,2-a_7indool-5 T-dion carbamaatj en 1,1a,2,0,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-,r (i+-cyano-3-pyrazolyl)amino_7-azirino/T2’ ,3' :3,¼J7pyrrolo/T 1,2-a Jindool-lj.,7-dion carbamaat.

5· Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de toe te 10 dienen hoeveelheid overeenkomt met een dagelijkse dosering van ca. 0,2 mg tot ca. 51,2 mg per kg lichaamsgewicht van het dier.

6. Farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een neoplasti-sche ziekte bij een dier, met het kenmerk, dat dit preparaat een farma-' ceutisch geschikt oplosmiddel, verdunningsmiddel, hulpstof of drager 15 bevat, en als actief bestanddeel 0,001 - 5 mg van een verbinding met de formule Iïa van het formuleblad, waarin Y waterstof of alkyl, en 2 een met alkoxy gesubstitueerde chinolinylaminogroep, een met cyaan gesubstitueerde pyrazolylaminogroep of een met mono- of di-alkyl gesubstitueerde thiazoolaminogroep, dan wel * 20 een stikstoihoudende heteroring in de vorm van 1-pyrrolinyl, 1-indoli-nyl, ïï-thiazoladinyl, ïï-morfolinyl, 1-piperazinyl en N-thiomorfolinyl, dan wel een met cyaan, fenyl, carboxamido of alkoxycarbonyl gesubstitueerde 1-aziridinylgroep of 25 een met alkyl, forayl of acetylfenyl gesubstitueerde 1-piperazinyl-groep of een met hydroxyl of piperidyl gesubstitueerde 1-piperidylgroep, of een met alkoxy, amino of halogeen gesubstitueerde pyridylaminogroep, of 30 een met carboxamido, mercapto of methyleendioxy gesubstitueerde anili-nogroep, dan wel R een groep met de formule -N-R" voorstelt, waarin R waterstof of alkyl en R" een stikstoihoudende heteroring in de vorm van ehinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isoehinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, thia-35 diazolyl en benzothiadiazolyl alsmede de met alkyl en halogeen gesüb- 8200839 tr e. - 36 - stitueerde derivaten daarvan, of een butyrolactonylgroep, of een adamantylgroep, dan wel een met monoalkoxy gesubstitueerde fenylgroep of 5 een gesubstitueerde alkylgroep voorstelt, de laatste in de vorm van mercaptoalkyl, mono-, di- en tri-alkoxyalkyl, alkylthioalkyl en alkoxy-carbonyl gesubstitueerde derivaten daarvan, cyaanalkyl, mono-, di- en t ri-alkoxyfenylalkyl, fenylcycloalkyl, 1-pyrroli dinylalkyl, N-alkyl-pyrrolidinylalkyl, N-morfolinylalkyl en dialkylaminoalkyl. 10 8200839