SE450895B - Mitomycin-analoger, deras framstellning och farmaceutisk komposition derav - Google Patents

Description

450 895 2 kynyl, lägre alkoxikarbonyl, tienyl, formamyl, tetrahydrofuryl och bensensulfonamid. - Nämnda ansdkan beskriver även nya metoder för behandling av neoplastiska'sjukdomstillstånd hos djur, vilka metoder inne- bär administrering av en terapeutiskt effektiv mängd.av en för- ening med formeln Ia I .

.Ia i åilken: Y betecknar väte eller lägre alkyl; och Z be- tecknar en tiazolaminoradikal, en furfurylaminoradikal, en cyklopropfilaminoradikal, en pyridylaminoradikal eller en radi- kal med formeln R4 R5 - _ ü _ å _ R7 Ü Re och R6,'som är likà eller olika, valts från 1 vilken å4, R gruppen bestående av väte och lägre alkyl, och R7 valts från gruppen bestående av lägre alkenyl, halogenerad lägre alkenyl, lägre alkynyl, lägre alkoxikarbonyl, halogenerad lägre alkyl, lägre hydroxialkyl, pyridy1,tienyl¿ formamyl, tetrahydrofuryl, bensyl och bensensulfonamid.

Enligt föreliggande uppfinning erhålles nya föreningar med formeln II O 8 'i cs " ' i x 2ocNfl2 _ ocusg » 11 N . _ "ac 5 | - ljuv i vilken: Y betecknar väte eller lägre_a1kyl; och X be- tecknar en lägre alkoxisubstituerad kinolinylaminoradikal, en _ cyansubstituerad pyrazolylaminoradikal eller en mono- eller di- f: 45n,s9sl 3 lägre alkylsubstituerad tiazolaminoradikal, ellera _ en kvävehaltig heterocyklisk radikal vald från gruppen bestående av 1-pyrrolinyl-, l-indolinyl-, N-tiazoladinyl- och N-tiomorfolinylradikaler, eller ' , en cyan-, fenyl-, karbexamido¥ eller lägre alkokikar-l bonylsubstituerad 1-aziridinylradikal, eller I en lägre alkyl-, formyl- eller acetylfenylsubstituerad 1-piperazinylradikal, eller - ' en hydroxifl eller piperidylsubstituerad piperidyl- radikal, eller “ - . en lägre alkoxi-, amíno- eller halogensubstitueradipyri- dylaminoradikal, eller I en karbokamido-, merkapto- eller metylendioxisubstituerad anilinradikal, eller R -en radikal med formeln - É Ä R' vari R betecknar väte eller lägre alkyl och R' betecknar en kvävehaltig heterocyklisk radikal vald från gruppen bestående; av kinuklidinvl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isokinolinyl, indazolyl, bensoxazolyl, tiadiazolyl och bensbtiadiazolyl samt lägre alkyl-1 och halogensubstituerade derivat därav, eller ' en butyrolaktonylradikal, eller en adamantylradikal, eller H .en substituerad lägre alkylradikal vald från gruppen be- stående av merkapto-lägre-alkyl, mono-, di- och tri-lägre-alkcxi- lägre-alkyl, lägre-alkyltio-lägre-alkyl och lägre-alkoxikarbonyl- substituerade derivat därav, cyanélägre-alkyl, mono-, di- och tri-1ägre-alkoxifenyl-lägrefalkyl,_fenylcyklo-lägre-alkyl, 1-pyrrolidinyl-1ägre-alkyl, N-1ägreëalkylpyrro1idinyl-lägre- alkyl och N-morfolinyl-lägre-alkyl.

Enligt uppfinningen erhålles även nya sätt att behandla neoplastiska sjukdømstillstånd hos djur, vilka sätt innebär ad- ministrering av en terapeutiskt effektiv mängd av en förening med formeln IIa ' o N pnzocnx-xz . ' z ll - Û ocua 'na X n \ _ ' “ac o ' y 450 a9á 4 i vilken: Y betecknar väte eller lägre alkyl; och Z be- tecknar en lägre alkoxisubstituerad kinolinylaminoradikal, en cyansubstituerad pyrazolylaminoradikal eller en mono- eller di- lägre alkylsubstituerad tlazolaminoradikal, eller h en kvävehaltig heterocyklïsk radikal vald från gruppen bestående av 1-pyrrolinyl-, 1~indoliny1-, N-tiazoladinyl-, N-morfolinyl-, 1-piperazinyl- och N-tiomorfolinylradlkaler, eller g , en cvan-, fenyl-, karboxamido- eller lägre¿alkoXikarbo- nylsubetituerad 1-aziridinylradikal, eller en lägre alkyl-, formyl- eller acetylfenylsubstituerad 1-piperazinylradikal, eller _ l l en hydroxi- eller piperidylsubstituerad piperidylradikal, eller _ ' en lägre alkoxi-, amino- eller halogensubstituerad pyri- dylaminoradikal, eller ' en karboxamido-, merkapto- eller metyléndioxisubstituerad anilínradïkal, eller R -en radikal med formeln ~ Å - R” . vari R betecknar väte eller lägre alkyl och R" beteck- nar en kvävehaltig heterocyklisk radikal vald från gruppen be- stående av kinuklidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl§ isokinolinyl, indazolyl¿ bensoxazolyl, tiadiazolyl och bensotiadiazolyl samt lägre alkyle och halogensubstituerade-derivat därav, eller en butyrolaktonylradikal, eller en adamantylradikal, eller l en lägre monoalkoxisubstituerad fenylradikal, eller en substituerad lägre alkylradikal vald från gruppen be- stående av merkapto-lägre-alkyl, mono-, di- och tri-lägre alkoxi- lägre~alkyl, lägre-alkyltio-lägre-alkyl och lägre-alkoxikarbonyl- substltuerade derivat därav, cyan-lägre-alkyl, mono-, di- och tri-1ägre-alkoxifenyl-1ägre-alkyl, fenylcyklo-lägre-alkyl, 1-pyrrolidinyl-lägre-alkyl, N-lägre-alkylpyrrolidinyl-lägre- alkyl, N-morfolinyl-lägre-alkyl och lägre-dialkylamino-lägre- alkyl. _ Om ej annat anges skall uttrycket "lägre" då det avser "alkyl"-radikaler beteckna,sådana-radikaler med rak eller grenad kedja som innehåller 1-6 kolatomer. Sålunda avser och inkluderar "lägre alkyl" exempelvis metyl-,etyl-, propyl-, butyl-, pentyl- W 450 ses och hexylradikaler, liksom även isopropylradikaler,.tert-butyl- radikaler een liknande. Likaså ekell uttrycket "lägre" då det avser "alkoxi" beteckna en radikal med 1-6 kolatomer.

'Alla föreningar med formeln II innefattas naturligtvis i specifikationerna för formeln Ila. Med andra ord, alla de nya antibiotiska mitomycinderivaten med formeln II är användbara vid de nya antineoplastiska terapeutiska metoderna, vilka-innebär administrering av föreningar med-formeln Ila. eMitomycinderivaten enligt uppfinningen framställes genom att mitomycin A reageras med lämpligt valda aminföreningar.' N-alkylmitomycinderivaten (t ex N-metylmitomycin)-framställes på liknande sätt genom att en vald amin reageras med N-alky1- mítomycin A framställd av mitomycin C, exempelvis enligt de me- toder som generellt beskrives av Cheng et al., J. Med. Chem., gg, nt- e, 767-770 (1977). Fremetällningereektionerne ger generellt den önskade produkten i form av ett kristallint fast ämne, vil- ket är lättlösligt i alkohol. ' , -De terapeutiska metoderna enligt uppfinningen innebär ad-i ministrering av effektiva mängder av en eller flera föreningar I med formeln Ila såsom en aktiv ingrediens, i kombination med ' önskade farmaceutiskt godtagbara utspädningsmedel, adjuvantia och bärare, till ett djur som lider av ett neoplastiskt sjukdomsd tillstånd. Enhetsdoser av föreningarna administrerade i enligheth med sättet enligt uppfinningen kan innehålla mellan ca 0,001 och ca 5,0 mg och företrädesvis mellan ca 0,004 och ca 1,0 mg av för- eningarna. Enhetsdoser innehållande dessa kvantiteter kan ges så att den dagliga dosen uppgår till mellan caJ0,1 och ca 100 mg per kg, och företrädesvis mellan ca-0,2 och ca 51,2 mg per kg kropps- vikt hos det behandlade djuret. Parenteral administrering, och i synnerhet intraperitoneal administrering, är den föredragna meto- den vid utförande av sättet enligt uppfinningen.

Andra syftemål och fördelar med föreliggande uppfinning kommer att framgå av följande beskrivning.

Följande exempel 1-42, vilka beskriver framställningen av vissa för närvarande föredragna föreningar enligt uppfinningen, ges endast i förtydligande syfte och får ej tolkas såsom en be- gränsning av uppfinningen. Om ej annat anges utfördes alla reak- tioner vid rumstemperatur (20°C), utan värmetillförsel. Om ej annat anges användes vid all tunnskiktskromatografi (TSK) som ut- 450 8.95 6 fördes för att kontrollera framåtskridandet av reaktionerna, en i förväg överdragen silicagel-platta och en blandning av metanol och kloroform (volymförhållande 2:8) som framka1lande.lösnings- medel.f _ Exemgel 1 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximety1)-8a- metoxi-5-metyl-6-C2-cyan-1-aziridinyl)-azirino- ¿2',333,g7pyrrol¿ï,2-gyindol-4,7-dion-karbamat :ön lösning av mitomycin A (100 mg eller 0,286 mmol) i 8 ml vattenfri metanol behandlades med 2-cyanaziridin (38,9 mg eller 0,572 mmol) och 30 mg kaliumkarbonat, under kväve vid rumstemperatur. När tunnskiktskromatografi på silicagel (2:8 me- tanolzkloroform som lösningsmedel) visade att något utgångsmate- rial ej längre förefanns, späddes blandningen med 50 ml metylen- klorid, filtrerades och indunstades vid reducerat tryck. Åter- stoden renades genom preparativ tunnskiktskromatografi på sili- cagel med en blandning av metanol och kloroform (volymförhållan- de 2:8) som lösningsmedel. Detta förfarande gav 33 mg (30% utby- te av den önskade produkten med smältpunkten 87-89°C (sönderdel- ning) och med följande analys: flflg (CDCI3, TS): '5'-värden i ppm.

Försvinnandet av en signal vid 4,02 (på grund av 6-met- oxigruppen hos utgångsmaterialet) vid uppträdandet av nya signaler vid 2,13 (d, 2) och 2,53 (brett s, 1) Exemgel 2 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- fmetoxi-5-metyl-6-(tiomorfolinyl)-azirino¿É',3fi3,g?- pyrrollï,2-§7indo1-4,7-dion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet ütelämnades. Av 52 mg mitomycín A och 500 mg tiomorfolin erhö1ls_14 mg (22% ut- byte) av den önskade produkten med smältpunkten 90-91°C (sönder- delning) och med följande analys: NMR (cnc13, Ts) 'áßvärden i ppm.

Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02,_och förhöjda toppar vid 2,8 (m,ökning med 4) och 3,6 (m, ökning med 4) Exemgel 3 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-(1-indolinyl)-a2irino¿2',3ï3,37- pyrrol¿I,2-gfindol-4,7~dion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i 450 895 7 exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 100 mg mitomycin A och 69 mg indolin erhölls 45 mg (36% utbyte) av den önskade produkten med smältpunkten 127-135°C (sönderdel- ning) och med följande analys: flflß (CDCl3, TS) '6'¥värden i ppm 'Frànvaro_av 6-metoxítoppen-vid 4,02, och uppträdande av -nya toppar vid 2,85-3,7 (grupp, 4)_och 6,15-7,5 (grupp,4) Exempel 4 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydrof8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-ÅK6-metoxi-3-pyridyl)aming7- azirinoáï',3':3,5]pyrrol¿fi,2-g7indol-4,7-dion- karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 100 mg mitomycin A och 2 droppar 3-amino-6-metoxipyridín-erhölls 96 mg (76% utbyte) av den önskade produkten med småltpunkten 260-262°C (sönderdelning)_och med följande analys: flfiß (CDCL3, TS): 'Ö'-värden i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 3,93 (s, 3), 6,77 (s, 1), 7,26 (d, 1) 7,60 (d, 1) och 7,87 (S, 1) 7 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-~ metoxi-5-metyl-6-ÅKGémetoxi-8-kinolinyl)aming7- Exempel 5 azirinoiï',3':3,g7pyrrol¿ï,2~g?indol-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 60 mg mitomycin A och S4 mg 8~aminoë6-metoxikino- | lin erhölls 26 mg (32% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 135-145°C (sönderdelning) och gav följande ana- lys: _ 7 flflß (CDC13, TS) '6'-värden i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 6,4 (d, 1), 6,67 (d, 1), 7,30 (dd, 1), 8,0 (dd, 1) och 8,90 (dd, 1) 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-(3-kinuklidinylamino)-azirino- 12',3':3,g7pyrro11fi,2-§7indol-4,7-dion-karbamat Exempel 6 « Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av) 450 8956 8 100 mg mitomycin A och 3-aminokinuklidin (framställd genom be- handling av en vattenlösning av 73 mg 3-aminokinuklidinÅhydro- klorid med natriumhydroxid) erhölls 86 mg (5Ä% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 138-146°C (sönder- delning) och gav följande analys: _ 2 ggg (cnc13, ms) '6'-värden 1 ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, förhöjda toppar vid 2,8 och 3,8, och uppträdande av nya breda toppar vid 1,2 och 2,5 Iü- ° _ Exempel 7 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-¿2-(Y-butvrolaktonyl)aming7- azirino¿2',3':3,g7pyrrol¿Ä,21g7indol-4,7-dion- karbamat I I Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag afi att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 100 mg mitomycin A och 60 mg a-amino-Y-butyrolakton-hydroklorid erhölls 6É mg (57% utbyte) av'den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 87-89°C (sönderdelning) och gav följande analys: §§§r(DMS0-d6, TS) 'd'-värden i ppm d Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 1,90-2,87 (m, 2), 3,80-4,70 (m, 3) och 8,3-9,2 (brett s, 1) Exempel e 1,1a,2,8,aa,eb-ne¿ahydr°-a-(nyaroxlmetylJfaa- metoxi-5-metyl-6-(4-karboxamidoanilin)-azirino- ¿2',3':3,g7pyrro1¿i,2-g7indo1T4,7-dion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 100 mg mitomycin A och 82 mg 4-aminobensamid er~ hölls 36 mg (28% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 167-169°C (sönderdelning) och gav följande analys: NMR (aceton-ds, TS): 'S'-värden i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 6,67 (d, 3) och 7,73 (d, 2) Exempel 9 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydrofß-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-(3,4-dimetoxibensylamino)-azirino- ¿2',s':s,g7pyrr°1¿I,2-g7inao1-4,v-aian-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades, Av 450 895 29 mg mitomycin.A och 69,4 mg 3,4-dimetoxibensylamin erhölls 29 mg (72% utbyte) av_den önskade produkten, som hade en smält- punkt av 112°C (sönderdelning) och gav följande analys: gflg (CDCI3, TS): '&'-värden i ppm g _ Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar v1d.3,9 (S, 6), 4,65-4,75 (d, 2),_s,ss (brett s, 1) och 6,86 (S, 3) 1 Exempel 10 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-Ähydêoximetyl)-8a- I metoxi-5-metyl-6-¿I1-ety1-2-pyršolidin)metylaming7- azirinQ¿2',3':3,g7pyrrol¿fi,2-gfíndol-4,7-dion- karbamat 0 'Denna-förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 150 mg mitomycin A och 2 droppar 2-aminoetyl-1-etylpyrrolidin erhölls 78 mg (41% utbyte) av den önskade produkten, vilken sön- derdelades vid temperaturer över 300°C och gav följande analys: gflß ¶CDCl3, TS): '¿'-varden i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 1,07 (t, 3), 1,4-2,33 (m, 5), 2,36-3,03 (m, 4), 3,3-3,83 (m, 2) och 6,77-7,20 (brett s, 1) Exempel 11 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro~8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-¿K1-metoxikarbonyl-3-metyltio)- ~propylaming7-azirinoLÉ',3':3,57pyrrol¿Ã,2-g7- indol-4,7-dion-karbamat 3 Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utbyttes mot 0,5 ml trietylamin. Av 150 mg mitomycin A och 110 mg L-metionin- metylester-hydroklorid erhölls 64 mg (30% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 83-85°C (sönderdelning) och gav följande analys: ' l 355 (CDC13, Ts): '&'-värden i ppm ) Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av ' nya tappar vid 1,63-2,40 (m, 3), 2,10 (S, 3), 2,43-3,0 (m, 2), 3,ao (S, 3) aan 8,3, 9,3 (brett s,_1).

Exempel 12 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-(2-fenylcyk1opropy1amino)- azirino¿2',3':3,g7pyrrol¿fi,2-g?indol-4,7-dion- ! karbamat n45Û 895 'Denna förening framställdes på det sätt som-beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 125 mg mitomycin A och 85 mg 2-fenylcyklopropylamin erhölls 70 mg (63%) av den önskade produkten, vilken sönderdelades vid temperaturer över 250°C och gav följande analyszn §§É(CDCl3, TS): '6'-värden i ppm Frånvaro av öémetoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid o,e;1,s3 tm, 4), 6,20-6,50 (brer: s, 1) 'och 7,18 (brett s, s) ' ' Exempel ;3 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-¿I5-klor-2-bensoxazolyl)aming7- az1rin0¿2',3'=s,g7pyrro1¿ï,2-¿7ina°1-4,7-al0n- karbamat- - Denna förening framställdes på det sätt.som beskrivits i exempel 1. Av 100 mg mitomycin A och 50 mg 2-amino¿5-klorbensox- azol erhölls 35 mg (25% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 118Ä120°C (sönderdelning) och gav följande analys: _ ' 0 ' ygg çcncla, Ts)= '6'-värden 1 ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar inom området 6,70-7,63 (m, 4) Exempel 14 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl2-8a- metoxi-5-metyl-6-1§-metyl-2-(1,3,4-tiadiazo1yl)- amin97-azirino¿2',3':3,g7pyrrol¿fi,2-g7indol- 4,7-diam-karbamat f Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 100 mg mitomycin A och 53 mg 2~amino-5-metyl- 1,3,4-tiadiazol erhölls 31 mg (25% utbyte) av den önskade pro- dukten, som hade en smältpdnkt av 91-93°C (sönderdelning) och gav följande analys: Egg (CDC13, TS): '6'-värden i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya rappar via 2,68 (S, 3) och 1,47-7,63 (brett s, 1) Exempel 25 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-S-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-(2,2-dimetoxietylamino)-azirino- ¿2',3':3,g]pyrrol¿Ä,2-gfindol-4,7-dion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i 11 _ exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 60 mg mitomycin A och 35 mg 2,2-dimetosietylamin erhölls 60 mg (83% utbyte) av den önskade produkten, som sönderdelades vid temperaturer över 220°C och gav följande analys: 'ägg (CDCI3, TS): '¿'-värden i ppm _ Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya tqipar vid 3,45 (s, s), 3,3a-s,'9s (m, 2), 4,a3-4,ss 'brett s, 1) och 6,1s¿6,66 (brett S, 1) ' Exempel gå 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-(2-merkaptoetylamino)Äazirinoè » ¿2',3':3,g]pyrrol-Li,2-g7indo1-4,7-dion-karbamat 'Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att 0,5 ml trietylamin insattes'i' stället för kaliumkarbonatet. Av 150 mg mitomycin A och 100 mg 2~merkaptoetylamin-hydroklorid erhölls 50 mg (44% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 152-154°C (sönder- delning) och gav följande analys; Å 1 " _NMR (DMSO-dö, TMSJ: '6'-värden i ppm' ,Frânvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 2,53-3,10 (m, 4), 7,30-7,50 (brett S,_1) sxemgal 17 1,1a,2,8,8a,8b-naxahyaro-e-thyaroximetyi>-ea- metoxi-5-metyl-6-[X4-metyl-2ftiazolyläamingf- azirino¿2',3':3,$7pyrrol¿fi,2*g7indol-4,7-dion- karbamat _ " Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 150 mg mitomycin A och 96 mg 2-amino-4-metyltiazol erhölls 85 mg (59% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 116-118°C (sönderdelning) och gav följande analys: y§§(CDCl3, TS): '6'-värden i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 2,23 (s, 3), 6,30-0,60 (brett s,.1) och 7,30 (s, 1) Exempel 18 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8*(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-(4-merkaptoanilin)¿azirino- Lä',3':3,g7pyrrol¿I,21§7indol-4,7-dion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 450 395,1 y 4 ' 12 200 mg mitomycin A och 143 mg 4-merkaptoanilin erhölls 120 mg (47% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 97-99°C (sönderdelning) och gav följande analys;y NMR (CDCI3, TS): '§'_{ärden i ppm _ _ 'Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, ooh uppträdande av nya toppar vid 6,53 (d, 2) och 7,0-7,7 (m, 32 Exemgel 19 A 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydrof8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-(3,4Ämety1endioxiani1in)- azirino¿2',3':3,57pyrrol¿fi,2-g7indolf4,7-diony~ karbamat I Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag.av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 80 mg mitomycin A och 0,1 ml 3,4-metylendioxianilin erhölls 50 mg (48% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smält- punkt av 86q88°C (sönderdelning) och gav följande analys: I una (cncia, Ts)= '6 '-värden 1 ppm 7 Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av 'nya toppar vid 5,97 (5, 2), 6,0-6,7 (m, 3), 7,27 (S, 1) Exemgel 20, 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-mety1-6-¿2-K1-pyrro1idin)etylaming7- azirinq¿É',3':3,g?pyrrol¿ï,2-g7indol-4,7~dion- karbamat ' 'Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 1oo mg mitamyain A och 0,2 mi av 2¿(1-pyrr°1iain)aty1amin ar- hölls 7,5 mg (61% utbyte) av-den önskade-produkten, som sönder- delades vid temperaturer över 20Q°C och gav följande analys: Egg (CDCI3, T$): '6'-värden i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av _ nya toppar vid 1,57-1,93 (M, 41, 2,33-3,03 (m, 8) och 6,92 (t, 1) _, , 2 Exemgel 21 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroàimetyl)-8a- metoxi-5-metyl~6-(5-isokinolinylamino)-azirino- ' '. ¿2',3':3,g]pyrrol¿fl,2q§7indo1~4,7-dion-karbamat I Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 90 mg mitomycin A och 810 mg 5-aminoisokinolin erhölls 28 mg (24% utbyte) av den önskade produkten, som hade 450895 '13_ ingen smältpunkt under 340°C och gav följande analys: ägg (CDCI3, TS): '$'>värden i ppm _ y 'Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 6,8-7,65 tm, 3), 7,85 (a, 11 och 8,556 ((1,1) ^ Exempel 22 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)Å8a- i metoxi-S~mety1-6-(5-indazolylamino)-azirino- ¿2',3':3,g]pyrrol¿fl,2-g7indol-4,7-dion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 90 mg mitomycin A och 666 mg S-aminoindazol er- hölls 35 mg (30% utbyte) av den önskade produkten, som ej hade någon smältpunkt under 340°C och gav följande analys: NMR (CDC13, Ts)= '6'-värden-i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid s,s-1,65 tm, 3) och a,o (s, 1)' Exempel 23 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- gmetoxi-5-metyl-6-ÅÄ-(2,1,3-bensotiadiazolyl)aming7- azirinqL§',3':3,g?pyrro1LÃ,2-g?indol-4,¶-dion-- karbamat ' 6 Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Reaktionen hade ej avslutats efter 19 timmar trots an- vändningen av överskott av amin. Av 50 mg mitomycin A och 300 mg 4-amino-2,1,3-bensotiadiazol erhölls 32 mg (48¶) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 139-140°C (sönderdelning) | och gav följande analys: I J NMR (CDCI3 + CD3OD, TS): '6'-värden i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 6,6 (m, 1), 7,6 (m, 2) och 8,25 (brett s,1) Exempel 24 1,1a,2,8,8a,8b-hekahydro-8É(hydroximetyl)-8a- metoxi45-metyl-6-(N-glycinyl)-azirino¿2',3':3,g?- pyrrollï,2-g7indo1-4,7-dion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att 40 ml metanol användes och 10 ml trietylamin användes i stället för kalíumkarbonatet. Av 100 mg mitomycin A och 600 mg glycin erhölls 47,4 mg (42% utbyte) av den, önskade produkten, som ej hade någon smältpunkt under 350°C och gav följande analys: 450 895 14 NMR (cnc13 + cD3oD, 'rsn 'ößväraen i ppm fFrånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av en ny topp vid 3,45 (S, 2) Exempel 25_ 1,1a,2,8,8a,öb-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-(2-cyanetylamino)-a2irino- ¿_',3':3,g7pyrrol¿I,2-gyindol-4,7-dion-karbamat 'Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av.att 0,5 ml trietylamin insattes i. stället för kaliumkarbonatet. Av 210 mg mitomycin A och 90 mg 3-aminopropionitrilfumarat erhölls 151 mg (65% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 68-70°C (sönderdelf ning) och gav följande analysš NHR (CDC13, Ts)= '6'-värden i ppm 1 g Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 2,1-2,77 (m, 4) och 6,57 (t, 1) Exempel 26 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-Baf _metoxi-5-metyl-6-(2-fluoretylamino)-azirino- ¿2',3':3,g]pyrrol1I,2-gfindol-4,7-dion~karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att 2-fluoretylamin-hydroklorid (220m9) neutraliserades med natriummetoxid (119 mg) i 2 ml metanol vid °C innan mitomycin A (77 mg) tillsattes, ooh kaliumkarbonat an- vändes ej. 62 mg (74% utbyte) av den önskade produkten erhölls, som ej hade någon smältpunkt under 340°C och som gav följande analys: 4 gg; Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 3,3-3,9 (m, 2), 4,2 (t, 2) och 6,5 (brett s, 1) ' I ' ' Exempel 27 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-Ba- metoxi-5-metylëß-[Ä-(3-pyrro1inyll7-azirino- ¿É',3':3,g7pyrrol¿1,2-g7índol-4,7-dion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades, och en förändring var nödvändig på grund av närvaro av pyrrolidin- förorening i det kommersiella provet av 3-pyrrolin. Pyrrolidinet bildade ett kristallint derivat med mitomycin A, vilket avlägsna- _450 895 des från blandningen genom filtrering. Filtratet upparbetades sedan såsom beskrivits i exempel 1. Av 100 mg mitomycin A och 1 g kommersiell 3-pyrrolin erhölls 30 mg (27%_utbyte) av den önskade produkten, som partie1lt_sönderdelades vid 85-90°C, men ej smälte under 250°C, och som gav följande_analys: Eflß (CDCI3, TS) '6'-vården.i ppm I Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av en ny topp vid 5,9 (s, 2). Det var ej möjligt-att urv ' skilja 2-protontoppen i 3,4-området från annan absorp- tion Exempel 28 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- 1 pyrrolli,2-gfindol-4,7-dion-karbamat 'Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av zso mg mitømycin A och 0,5 m1 tiazoliain erhölls izs mg (4s% ut-I byte) av den önskade produkten,-som hade en smältpunkt av 105- 107°C (sönderdelning) och gav följande analys: U I flflß (CDCl,,'TMS): 'ÖT-värden i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av 'nya toppar vid 2,62 (brett s, 2), 2,68-3,02 (brett s, 2) och 3,32-4,02 inrett s, 2)' Exempel 29' 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyll-8a- metoxi-5-metyl-6-¿fi-(4-metylpiperazinl]-azirino- ¿2',3':3,g7pyrrol¿ï,2fg7indo1-4,7-dion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 100 mg mitomycin A och Q,2 ml N-metylpiperazin erhölls 50 mg (42% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 84-87°C (sönderdelning) och gav följande analys: ägg (CDCl3, TS): '&'-värden i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 2,27 (s, 3), 2,47 (t, 4) och 2,92 (t, 4) Exempel 30 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-Ba- metoxi-5-metyl-6-¿ß-(pyrazolyl)aming7-azirino- ÄR',3':3,g7pyrrol¿I,2-g7indo1-4,7-dion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i _ met°xi-s~mety1-e-<3-tiaz°11d1n>-azir1nq¿ä',s'=a,g7- 450 395 _16 exempel 1, med undantag av att kaliumkarhonatet utelämnades. Av 100 mg mitomycin A och 48 mg 3-aminopyrazol erhölls 50 mg (44% ~ utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 142- 145°C (sönderdelning) och gav fö1jande'analys: flflß (CDCl3, TMSÄ: '6'-värden ifppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av _nya tappar vid 6,50 (d, 2), 6,67-6,83 (brett s, 1) och fs,o7 (s, 1) _ _ , Exempel 31- 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-¿2~(N-morfolin)etylamin§?- azir1n°¿â',3'=3,g7pyrt°1¿ï,2>¿71ndoi-4,7-d1°n- karbamat ' 'Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 100 mo mitomycin A och 0,5 ml N-(2-aminoetyl)morfolín erhölls 70 mg (55% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smält- punkt av 74-76°C (sönderdelning) och gav följande analys: Igflg lCDCl3, TS): 'Sf-värden i ppm. ,M,-a»~»««4 Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av 'nya tospar vid 2,27-2,73 (brett, s), 3,47-4,03 (brett, 4) 'och 7,27 (t, 1) Exempel 32 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetylf-8aÄ metoxi-5-metyl~6-12-(etyltio)etylamíng7-azirino- ¿2',3':3,57pyrrol¿Ã,2~¿7indol-4,7fidion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att 0,5 ml trietylaminfanvändes i stället för kaliumkarbonat. Av 250 mg mitomycin A och 101,5 mg 2-(etyltio)etylamin-hydroklorid erhölls 220 mg (73% uthyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 103-106°C (sönderdeining) och gav följande analys: A NMR (CDC13, Ts): '6'-värden 1 ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 1,27 (t, 39, 2,40-2,90 (m, 4), 3,40-3,93 (m, 2) och 6,56 (t, 1) ' Exempel 33 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-1,S-dimetyl¿6-(2-merkaptoetylamino)-azirino- ¿É',3':3,¿7pyrro1¿Ã,2 1, 450 ses _Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att 0,5 ml trietylamin insattes i 1 stället för kaliumkarbonat. Av 250 mg N-metylmitomycin A och- 78 mg 2-merkaptoetylamin-hydroklorid erhölls 150 mg (54% utbyte). av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 85-87°C (sönderdelning) och gav följande analys: 7 Egg (CDC13, TS):"6'-värden i ppm “Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,05, och uppträdande av nya toppar vid 2,57-3,10 (brett s, 4) och 6,20-6,93 '(brett s, 1) 0 I I Exempel 34 I 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- ' metoxi-5-metyl-6-(2-metoxietylamino)-azirino- ¿2',3':3,gZpyrro1¿ï,2-g7indol-4,7-dion-karbamat 0Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 120 mg mitomycin A och 0,2 ml 2-metoxietylamin erhölls 99 mg (73% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 106-10§°C (sönderdelning) och gav följande analysš- r'§g§ (CDCI3, TS): '¿'-värden i ppm 2, Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nyå toppar vid 3,42 (5, 3), 3,5-3,9 (brett S, 4), 6,27- 6,97 (brett s, 1) Exempel 35_ 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-(4-metoxianilin)-azirino- ¿2',3':3,§7pyrrol¿Ã,2-gfindol-4,7-dion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 77 mg mitomycin A och 27 mg 4-metoxianilin erhölls 70 mg (74% utbyte) av den önskade produkten, som-hade en smältpunkt av 103-108°C (sönderdelning) och gav följande analyszn EEE (CDCI3, TS): '&'-värden i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 3,8 (s, 3), 6,8 (s, 4) och 7,7 (s, 1) Exempel 36 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-(1-adamantylamino)-azirino- 12',3':3,g]pyrrol¿I,2-gfindol-4,7-dion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i 450 895 x 18 exempel 1. Reaktionen avslutades ej inom 48 timmar trots till- sats av överskott av amin. Av 147 mg mitomycin A och 666 mg 1-aminoadamantan erhölls 60 mg (30% utbyte) av den önskade pro- dukten, som hade en smältpunkt av 149-150°C (sönderdelning) med partiell sönderdelning vid 85-90°C och med följande analys: ggg (cnc13 + cD3on,'Ts> : '§'-värden 1 ppm 'Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 1,55-2,3 (m, 15) _ ' Exempel 37 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metcxi-s-metyl-6-¿í-(1,3,4-triazø1y1>amiqg7- azirino¿É',3':3,g7pyrroL¿ï,2-g7indol-A,74dion- karbamat " 4 Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i .exempel 1. Av 100 mg mitomycin A och 80 mg 1-amino-1,3,4-triazol erhölls 35 mg (30% utbyte) av den önskade produkten, som hade smältpunkten:>2S0°C (sönderdelning) och gav följande analys: ägg (CDC13,TMS): '&'-värden i ppm _ ' Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 8,00 (s, 2) ' ' Exempel 38 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi~5-metyl-6-ß3,4,5-trimetoxibensylamino)- azirinq¿2',3':3,§7pyrrol1I,21g7indol-4,7-dion- karbamat ' 'Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att-kaliumkarbonatet utelämnades. Av^ 65 mg mitomycin A och 437 mg 3,4,5-trimetoxibensylamin erhölls 55 mg (57% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smält- punkt av 94-95°C (sönderdelning) och gav följande analys: 3313 (cDc13, Ts)_= 'Sßväraen i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 3,85 (s, 9), 4,46-4,76 (d, 2) och 6,45 (s, 2) Exempel 39 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-1,5-dimetyl-6-¿2-(etyltio)etylaming7- azirinq¿É',3':3,g7pyrrol¿fi,2-gyindol-4,7-dionå karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i 450 895 19 exempel 1, med undantag av att 0,5 ml trietylamin insattes i stället för kaliumkarbonat. Av 120 mg N-metyl-mitomycin A och 70 mg 2-(etyltio)etylamin-hydroklorid erhölls 100 mg (69% ut- byte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 114- 116°C (sönderdelning) och gav följande analys: ggg (cnc13, Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 1,27 (t, 3), 2,40-2,93 (m, 4), 3,40-3,93 tm, ä) och e,so~6,so (brett s, 1) ' TS): '6'-värden i ppm Exempel 40g_ 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5fmety1-6~¿2-(dimetylamino)etylaming7- azirinqáë',3':3,g7pyrrol¿fi,2-g7indol-4,7-dion- karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 150 mg mitomycin A och 0,2 ml 2-(dimetylamíno)etylamin erhölls 130 mg (75%_utbyte) av den önskade föreningen, som hade en smältpunkt av 72-75°C (sönderdelning) och gav följande analys: ygš (cnc13, Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 2,17 (s, 6), 2,37-2,63 (brett s, 2), 3,3-4,0 (brett s, 2) och 6,7-7,1 (brett s, 1) TS): '6'-värden i ppm Exempel 41 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- 0 i metoxi-5,metyl-6111-(3-hydro¥ipiperidyll7- azirino¿2',3':3,g?pyrrol¿I,2-§7indol-4,7-dion- karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i 'exempel 1, med undantag av att 0,5 ml trietylamin insattes i stället för kaliumkarbonat. Av 130 mg mitomycin A och 70 mg 3-hydroxipiperidin-hydroklorid erhölls 80 mg (58% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 98-101°C (sönder- delning) och gav följande analys: ggg Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 0,97-2,13 (brett m, 4), 2,17-3,13 (brett m, 4), 3,3-4,33 (brett m, 1) och 4,67-5,73 (brett s, 1) 450' 895 Exemgel 42 Under användning av fiitomycin A och den lämpliga aminen såsom ütgångsmaterial är det möjligt àtt medelst sätten enligt tidigare exempel framställa följande föreningar: (a) 1,1a,2,§,8a,8b-fiexahyfiro-8-(hyfiroximetyl)Ä8a-metoxi-6- (2-fenyl¥1-aziridinyl)-aziriniië',3':3,fi2pyrrol¿fi;2-g7indol- 4,7-diøn-karbamat; ' I « (b) e 1,1a,2,8,8a,Éb-hexahydro-8Ä(hydroximetyl)48a-metoxi-6- (2-metoxikarbonyl~1-azirídinyl)-azirino¿2',3”:3,g7pyrrbl- ¿ï,2-gïindol-4,7-diøn-karbamat; - ' (c) 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-6- (2-karboxamido-1-aziridinylJ-azirino¿ï',3':3,fi7-pyrrol-¿Ã,2-g7- indol-4,7fdion-karbamat; " Å (d) 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydšo-8-(hydrofiimetyl)-8a-metoxí-6- (N-mørfolinyl)-azirino¿2',3':3,g]pyrro1-¿I,2-§]indol-4,7-dion- karbamàt; l (e) 1,1a,2,8,8a,8ß-hexahydro-8-(hydroxlmetyl)-Ba-metoxi-6~ (1-piperazinyl)-azirino¿2',3':3,g7pyrrol-LI,2-g7indol-4,7- qion-karbamat; - ' (f) 1,1a,2,8,8a,8b-hexàhydró¥8-(hydroximetyl)-8aÅmetoxi-6- (4-formyl-1-pipepazinyl)-azirinoifi',3':3,g?§yr;o1+¿fi,2fi§7indol- 4,7-dion-karbamat; - (g) 1,1a,2,8,8a,8b-hexàhydrp-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-6- (4-acetylfeny1-1-piperazinyl)-azirino¿É',3fr3,g7pyrro1-¿§,2-g?- indol-4,7-dion-karbamat; ' ' e (h) 1,1a,2,8,8a,Éb-hexahydro-8-Khydroximetyl)-Ba-metoxi-6- ¿Ä-(1-piperidyl)-1-piperidy¿7-azirinq¿ëf,3':3,37-pyrrol-¿fi,2-g7_ indol-4,7-dion-karbamat; (1) l,1a,2,8,8a,8b~hexahydro-8-(hydroximetyl)-8aemetoxi-6- ¿I6-klor-3-pypidyl)aming7-azirinoië',3':3,g]pyrrol-¿I,2-g7- inaol-4, v-diøn-karbamat; ' ' (j) 1,1a,2,$,8a,Bb-hexahydroÅ8-fhydroximetyl)-8a-ñetoxi-6- LIS-amino-3-pyridyl)amingZ-azirino¿2',3':3,¿7-pyrrol-¿I,2-g]- indol-4,7-dion-karbamat; (k) 1,1a,2;8,8a,8b-hexahydro~8f(hydroximetyl)-8a-metoxi-6- [X4,5-dimetyl-2-tiazolyl)aming7-azirinolfi',3':3,g7pyrrol-¿fl,2~g?- indol-4,7-eion-karbamat; 21 450 895 (1) l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-6- ¿É4-cyan-3-pyrazolyl)aming7-azirino¿É',3':3,fi7pyrrol-¿ï,2-g7- indol-4,7-dion-karbamat, c Med speciell hänvisning till föreningarna motsvarande formeln Ila, så framgår av ovanstående exempel följande struktu- rella variationer: i ' 1. I Éöreningarna enligt ekemplen 33 och 39 betecknar Y läg- re alkyl och närmare bestämt metyl. I alla andra exempel beteck- nar Y väte. Yzs identitet är oberoende av Z:s identitet. Jämför exemplen i6.och-33 i vilka Z betecknar detsamma medan Y beteck- nar väte respektive alkyl. Se även exemplen 32.ocn 39 vilka på samma sätt skiljer sig från varandra. ' 2. Föreningar i vilka Z betecknar en lägre alkoxisubstitu- erad_kinolinylaminoradikal; en cyansubstituerad pvrazolamino- radikal eller en lägre mono- eller disubstituerad alkyltiazol- aminoradikal förekommer i de respektive exemplen 5;"42(I), 17 och 42 3. Föreningar i vilka Z betecknar en kvävehaltig heterocyk- lisk radikal vald från gruppen bestående av 1-pyrrolinyl-, 1-inaalinyi-, N-tiazoiaainyi-, N-m°rfa1iny1+, 1-§iperaz1ny1- och N-tiomorfolinylradikaler förekommer i de respektive exemplen 27, 3, za, 42(a), 42 och 2. “ ' 4. ' Föreningar i vilka Z betecknar en cyan-, fenyl-,ikarbox-c amido- eller lägre alkoxikarbonvlsubstituerad l-aziridinylradi- kal förekommer i de respektive exemplen 1, 42(a),'42(c) och 42(b).' ' ' ' . ' Föreningar i vilka-Z betecknar en lägre alkyl-, formyl- eller_acetylfenylsubstituerad_1-piperazinylradikal förekommer i de respektive exemplen 29, 42(f) och 42(g).' ' 6. Föreningar i vilka Z betecknar en hydroxi- eller piperi- dylsubstituerad piperidylradikal förekommer i de respektive exemplen 41 och 42(h). 7. Föreningar i vilka Z betecknar en lagre alkoxi-, amino- eller halogensubstituerad.pyridylaminoradikal förekommer i de respektive exemplen 4, 42(j) och 42(i). 8. Föreningar i vilka Z betecknar en karboxamido-, merkapto- eller metylendioxisubstituerad anilinradikal förekommer i de 450 395 - 22' respektive exemplen 8, 18 och 19. 9. 'Föreningar i-vilka Z betecknar en radikal med formelm ea'- . ' g~. -É-R” och i vilka R" betecknar en kvävehaltig heterocyklisk _ radikal vald från gruppen bestående av kinuklidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isokinolinyl, indazo1yl,bensoxazoly1, tiadiazolyl och bensotiadiazolyl samt lägre alkyl- och halogensubatituerade derivat därav förekommer i exemplen 6, 30,-37, 21; 22,~i3, 14 «respektive 23. ' _ '- “*_ . 'Föreningar i vilka Z betecknar en radikal med formeln_ R .. . _ » ' -É-R” och i vilka Rf' betecknar en butyrolaktonylradikal, en adamantylradikal eller en lägre monoalkoxisubstituerad fenylra- dikal förekommer i exemplen 7, 36 respektive_35.'1 11. Föreningar i vilka Z betecknar en radikal med formeln R o , -Ü-R? och'i vilka R' 'betecknar en lägre alkylradikal vald från gruppen bestående av merkapto-lägre-alkyl, karboxi-lägre- alkyl, mono-, di- och tri-lägre-alkoxi-1ägre-alkyl, lägre-alkyl- tio-lägre-alkyl och lägre alkoxikarbonylsubstituerade derivat därav, cyan-lägre-alkyl, mono-, di- och tri-lägre-alkoxifenyl- lägre-alkyl, fenylcyklo-lägre-alkyl, 1-pyrrolidinyl-lägre-alkyl, N-lägre-alkyl-pyrrolidinyl-lägre-alkyl, N-morfolinyl-lägre-alkyl och lägre-dialkylamino-lägre-alkyl förekommer i exemplen 16, 33, 24, 34, 15, 32, 39, 11, as, 9, sa, 12, ao, 10 och 31 oçh 40.

Slutligen är det värt att notera att användningen av för- eningen enligt exempel 26 innefattas i beskrivningen avseende användningen av föreningarna med formeln Ia i den~tidigare pa- tentansökningen nr 100 331. Den representeras ej av den här förevarande formeln Ila. ' f Föreningarna enligt föreliggande uppfinning, liksom de enligt den tidigare patentansökningen nr 100 331, anses ha anti- bakteriell verkan mot grampositiva och gramnegativa mikroorganis- mer pâ ett sätt liknande det som observerats för de naturligt förekommande mitomyoinerna, och de är sålunda eventuellt använd- bara som terapeutiska medel vid behandling av bakterieinfektio- ner hos människor och djur. användbarheten av föreningar med formeln IIa vid de anti- neoplastiska terapeutiska metoderna enligt uppfinningen framgår 23 _ Aâa ass av resultaten från utvärderingsförsök in vivo,'varvid förening- arna administrerades i olikartat doserade mängder till'möss hos vilka man framkallat ett P338»leukemiti1lstànd. Försöken utför- des i enlighet med "Lymphocytic Leukemia P338-Protocol 1.200", publicerad i Cancer Chemotnerapy Reports, del 3, volym 3, No 2, sid 9 (september 1972). I korthet innefattade utvärderingsförsö- ken administrering av testföreningen till CDF1-honmöss, vilka tidigare infekterats med 106 ascitesceller som implanterats intraperitonealt. Testföreningarna administrerades endast den första försöksdagen, ooh djuren kontrollerades med avseende på bl a vitaliteten under en period av 35 dagar. I Resultaten från utvärderingen av föreningarna enligt exemplen 1-H41 framgår av tabell 1 nedant De givna detaljuppgif- terna inkluderar optimal dos ("ODfl), dwrs den dos'i mg/kg kroppsfl vikt hos djuret vid vilken maximalafterapeutiska effekter konse- kvent observerades. Likaså ges medelöverlevnadstiden (MLT) ut- tryckt som MLT för testdjuren i jämförelse med MLT för kontroll- djur x 100 ("% T/C"). Inom ramen för P338Äförsöket-in vivo enligt ovan antyder ett % T/C-värde av 125 eller högre en-markant anti-0 neoplastisk terapeutisk verkan. Den lägsta dos i mg/kg_kropps- vikt vid vilken 125% T/C erhålles är känd som den minsta effek- tiva dosen ("MED"). Dessa doser är även angivna i tabell 1. Det är värt att notera att de exoeptionellt höga MLT-värden som er- hölls vid de P338-försök som sammanfattas i tabell 1 även visar frånvaro av en påtaglig toxicitet hos föreningarna vid de an- givna doseringarna. l _ 1 Tabell 1 Exempel Optimal dos MLT _ MED E mg/kg som % T/C 1 :avs ass ' 0,2 2; 3,2 ~ _ 211 _ Å 0,4 3 12,8 I 1.50 _ i o,a 4_ 6,4 _ 211 I _ _ 0,2 s 6,4 ' . 178 0,4 e 25,6 . _ “144 12,8 7 ' 6,4 _ 175 - o,e 450 895 24 Tabell 1 (fqrts) Exempel Optimal dos' _MLT MED mg/kg Ü Som % T/C 6 ~ 25,6 I " - 255 ' 1,6 9 2 25,6 1 L I 2391 I 1,6 I ' 12,6 _ , - 217 I 0,6 ¶ 11 6,4 If _131 , 3,22 12 12,6 - _ 217 _ 6 1,6¶ 13 -' 26,6 2 176 - 1,6 14 _ _ 12,6 ' . ' 222 _ ' 0,6 6 6,4 _ 200 0,6 16 12,6 313- ,<0,2. 17 6,4 ' 172 Ä "2 0,4' '16 6,4 '- 134¶ . 1,6 16 - 3,2 ~ 167 <0,2 12,6 _ 164 I _ “ _.-0,4 21 3 12,6 163 _ 0,2 22 3 ' . 25,6 206 0,2 23 - 0 12,6 - '_ _-161 _ _ 0,6 24 6,4 ' 3 ,- 261 1 0,4 26 ' 6,4 232 _ 0,4 26 _ 6,4 2 ' - >316 2 0,4 27 12,6 _ ní. - 216 _, ' _ 0,2 26* 26,6 ,_222 ._ . = 0,2 29 "_ 3,2 261 * <0,2 - 26,6 _ >333 -_ 0,6 31 ' ^2s,6 _ 160 "H 6,4 32 12,6 « 206 , 1,6 33 25,6 ' 170 _ 1,6 34 12,6 , 205 l 0,6' 45o,sès 'Tabell 1.(forts> Exempel ' Optimal dos _ MLT- MED mg/kg som % T/C oss , ' '12,s_ >31e . - il ~ . o,e 36 ' i 25,6 e _ 132 ' 1", 6,4 37 12,8 ~ - 172 L 'fl i 3,2 oss :' 0 25,6 » " lse} - . 1,6 « 2.9 25,6 ' i, i zoo . , 'e,4- 40' g ' '12,e _ >21í 3 ~ .o,4 41, e ' i2,a~ e =»211 _ . <ß,2 Bland de föreningar som användes som antineoplastiska me- del enligt uppfinningen är naturligtvis de mest föredragna för- eningarna de som uppvisar mer än den dubbla relativa livsför- längande kapaciteten, och generellt betecknas som uppvisande markant terapeutisk-förmåga, d'vs de som har ett MLT %-T/C-värde_ större än 2 x 125. Denna klass av föreningar inkluderar som sy-' nes föreningarna enligt exemplen 1, 8, 16, 24, 26, 29, 30 och ss. ' _ ' ' = Som framgår av tabell 1 uppvisade-inledande enhetsdoser av så litet som 0,2 mg/kg en betydande neoplastisk verkan under lång tid. Metoderna enligt uppfinningen kan följaktligen inne- bära terapeutisk administrering av enhetsdoser innehållande så litet som 0,001 mg eller såmycketsom 5 mg, och företrädesvis mellan 0,004 och 1,0 mg, av föreningarna i form av aktiv kompo- nent i en lämplig farmaceutisk komposition. Kompositionerna kan administreras dagligen i en mängd av 0,1-100 mg per kg,.företrä- desvis mellan ca 0,2 och ca 51,2 mg per kg kroppsvikt till det djur som lider av en neoplastisk sjukdom. Företrädesvis admi- nistreras föreningarna parenteralt. Farmaceutiska kompositioner, lämpliga att använda vid praktisk tillämpning av sättet enligt uppfinningen kan bestå av enkla vattenlösningar av en eller fle- ra av föreningarna med formeln IIa, men de kan även inkludera välkända farmaceutiskt godtagbara utspädningsmedel, adjuvantia' och/eller bärare, såsom en för medicinskt bruk lämplig salt- lösning. A ' d4so 895 e 26 Det är tänkbart atf andra syftemål_och fördelar med före- liggande uppfinning kan konstateras av fackmän på omrâdet vid studium uy cvansfiâende beskrivning, och under sådana förhållan- den skall endast de begränsningar som framgår av de bifogade kraven vara gällande. d' '

Claims (1)

1. Aso 895 '27 Éetenrkrav Föreningar med formeln k ä n nïe t e c k n a d e av att Y betecknar väte. èllerllägíre alkyl; och X betecknar en lägre alkoxisubstituerad kinolinylamino- radikal, en.cyansubstiruerad pyrazolylaminoredikal eller en lägre mona- eller dialkylsubstituerad tiazoläminoradíkal, eller ' en kvävehaltig heterocyklisk radikal vald från gruppen .bestående av 1-pyrrolinyl-, 1-indolinyl-, N-Eiazóladinylë och N-tiomorfolinylradikaler, eller __ en cyan-, fenyl-5 karboxamido- eller lägre alkoxikarbo-e 2 nylsubstituerad 1-aziridinylradikal, eller en lägre alkyl-, formyl- eller acetvlfenylsubstituerad 1-piperarinylradikal, eller _ en hydroxi- eller piperidylslubstituerad i-piperidyl- radikal, eller . 'n 'l _' H. en lägre alkoxi-, amino- eller nalogensubstituerad pyri- dylaminoradikal, eller en karboxamido-, merkaptb- eller metylendicxisubstitue- red anilinradikal, eller ' R en radikal med formeln -bll-W ' ' . i vilken R betecknar väte eller lägre elkyl, och R' be- tecknar en kvävehalfiig heterocykllsk radikel vald frän gruppen bestående av kinuklidinyl, pyrazolyl, ï~triazolyl, isokinolinyl, indazolyl, bensoxazolyl, tladiäzolyl och bensotiadiazolyl, samt 450 395 É l f_ . lg ' lägre alkyl- och halogensubstituerade derivat därav, eller' len butyrolaktonylradikal, eller 'r en adamantylradikal, eller en substituerad lägre alkylradikal vald från gruppen ne-- stående av merknpto-lägre-alkyl, mono-, di- och tri-lägre-alk- oxi-lägre-alkyl, lägre-alkyltio-lägre-alkyl samt lägre-alkyloxif karbonyïsubstituerade derivat därav, çyan-lägre-alkyl, mona-,_ di- och tri-lägre-alkøxifenyl-lägre-alkyl, fenyl-c¶klo-Iägre-al- kyl, 1-pyrrolidinyl-lägreqalkyl, N-lägre-alrylpyrrelidinyl-läg- re-alkyl och N-morfolinylflägre-alkyl. ' 2.^l W Föreningar enligt krav 1, k ä n nle t e c k n a 6 e av ' att de utgörs av någon eller några av föreningarna; 1,la,2,8,8a,8b«hexehydre~8~(hydroximetyl)-8a-metoxi-5-metyl-6- (2-cyanèl-aziridinylJ~azirino¿2',3':3,5]pyrrol¿i,2-g?1ndbl- 4,7-dion-karbamat; ' _ ^ 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro¿8-(hydroximetyl)-8a-meEøxi-É-metyl-6-- (tiomorfolinyl)-azirinQ¿É',3':3,g7pyrrol¿I,2-g?indol-4,7-dlon- karbamat; - - ' ' 1,1a,2,8,8a,8b~hexahydro~8-(hydroximetyl)~8a-met9xl¥5-metyl-6- (1-ina°1iny1>-azi:1nq¿2',a'=s,¿7pyrr°1¿í,2-¿71nd°1-4,7-a1°n- karbamat; . - - ' 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-Q-(hydroxinetyl)ë8a-metoxifÉ-metyl-6- [IG-metoxi-3-pyridyl)aming7-azirinolå',3':3,g7pyrrol¿ï,2-g7- indol-4,7-dion-karbamat; ' l 1,1a,2,8,8a,8b-hexahvdro~8-(hydroxlmetyl)-8a-metøxi¿S-meEyl-6- ¿I6-metoxi-8-kinolinyl)aming7-agirinqZ2'¿3':3,g?pyrrol¿Ä,2fg7-- indol-karbamat; ' e ' ' 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxímetyl)-8a-metoxif5-metv1-6- (3-kinuklidinylamino)-azirinq¿É';3'š3,5?pyrrolLfi,2-g7indol- ' 4,7-dion-karbamat; ' _ 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metéxi-5-metyl-6- Lä-C!-butyrolaktonyl)aming7-azirinq¿2',3':3,g?pyrrol¿I,2-g7- inaol-4,7-aion-xarbamat; - " 1|1a,2,8,Ba,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-S-metyl-6- (4-karboxamidoanilln)-azirinq¿2',3':3,g7pyrrol¿fi,2-¿]indol- 4,7-dion-karbamat; Å V 450 895 29 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydrø-8-(hydroximetyl)-8a-metóxi-5-metyl-6- (3,4-dimetoxibensylaminol-azirinq¿?',3f:3,A7pyrrol¿fi,2@g7- índol-437-díon-karbamat; . _ ' 1,1a,2,8,8a,8ß-hexahydro-84(hydroximetyl)-8a-metqxi>5-mety1~6- [Ii-etyl-2~pyrro1idin)mety1am1qg7-azirinqíë',3':3,5]pyrro1- ÅÃ,2-gfindol-4,7-diøn~karbamat§ _ 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-S-mety1-6- ¿K1-metoxikatbonyl-3-metyltio)propy1aming?-azirinq¿2',3':3,g]- pyrrolflfi,Zqgfindøl-4;7-dion-karbámat; 1,ia,2,8,8a,8b-hexahydró-8-(hydroximetyl)-8a-metoxiÅ5-metyl-6- (2-fenylcyklopropylamino)-ázirino¿2',3':3,fi7pyrrol¿fi,2-g7- indol-4,7-dion-karbamgt; _ - - _ 1,1a,2,8,Éa,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi~S-fiety146- [IS-klor-2-hensoxazolyl)aming7~a;iriño¿2',3'}3,g?pyr:o1¿fi,2-37- indol-4;7-dion-karbamat; ¶ « 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8~(hydrdximétylÖ~8a-metoxi~5-metyi-6- ¿3-mety1-2-<1,s,4-tiadiazolyl>am1ng7-az1r1n°¿}',3'=3,g7pyrr°1- ¿i,2-¿71na°1-4,7-dion-karbamat; ¶ 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-5-metyl-6- (2,2-dimetoxietylamino)-azirinq¿2*,3':3,g]pyrroL¿Ã,2-57indo1- 4,7-axon-karbamafi; ' = ' 1,la,2,8,8a,8ß-hexahydro-8-(Hydroximetyl)-8a-metoxi-5-metyl-6- (2-merkaptoetylaminol-azirinq¿É',3':3,g7pyrrol¿fi,21g7indol- 4,7-dion-karbamat; ~ ' 1,1a,z,a,aa,ab-nexanydro-a- [X4-metyl-2-tiazolyl)aming7-azirínolä',3':3,fi]pyršoLLï,2-g7- indol-4,7-díon-karbamat; - 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-5-met¶1-6- (4-merkaptoanilín)-azirino¿2',3':3,§?pyrrol¿ï,2-g7índo1-4,7- diun-kafbamat; ¶ ' _ ' 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydroê8-(hydroximëtyl)e8g-metoxiëS-mety1-6- (3,4-metylendioxianilin)-azibinq¿ë',3':3,5?pyrro1¿fi,21g?indo1~ 4,7~dion-karbamat; 1,1a,z,a,aa,sb-nexanyd:o-a-(nyaroximeeyi)-aa-met°x1-s-metyx-e- 12-(1-pyrrolidin)ety1aming7-azirino¿É',3':3,g]pyrro1¿fi,2-g7- indol-4,7-dion-karbamat; 450 895 + ' 30 1,ia,2,É,8a,8b~hexahydro-8»(hydroximeßyl)-8a-metoxiè5¿metyl-6- (5-isokinolinylamino)«azirinq¿É',3':3,g?pyrrol¿ï,2-g7indól- 4,7-dion-karbamat; ' ' " * - H1,1a,2,8;8a,8b-hexahydrq~8-(hydrøximetyl)-Bahmetoxi-É-metyl-6- (5-indazolylamino)-azirinqLÉ',3':3,g7pyrr9l¿I,Zvgfindol-Ä,7Ŷ- dion-karbamat; ' ' 1,1a,2,å,8a,8bwhexahydrn«8~(hydrøximetyl)-8a«metoxi~5-mety1-6- ¿Ä-(2,1,3-bensotiadiazulyl)aming7-azir1nq¿2',3':3,¿]pyrro1- Li,2-gfindol-4,7fdion-karbamat; 1,1a,2,8;8a,8b-hexahydro-8-(hydrpximetyl§-8a-mefoxi+5-mety1-6- (2-cyanetylamino)-az1rinq¿2',3':3,g?pyrrø1¿I¿2-gfindol-4;7~ dion-karbamat; ' 1,la,2,§,8a,8b-hexahydro~8«šhydroximetyl)-8a-metoxi-S-mety1-6- Li-(3-pyrro1inyl¿7-aziripq¿2',3':3;g]pyrroL¿ï,2ë§7ihdo1-4,7- díon-karbamat; - > 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hyd;oximety1L$a-metoxif5-mety1-6- (3-tiazolidin)-azirinoL2',3'=3,57pyrrol¿I,2-g7indo144,7-dion- _ karbamat; _ ¶ 1,1a,2,8,8a,8b-héxahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-5-mety1-6- Li-(4-metylpiperaziqlf-azirinq¿§',3'=3,57pyrrq1Lfi,2-g7indo1- 4,7-dion-karbamat; ' 1,1a,2,8,8a,8b~hexahydro-8-(hyqroximetyl)f8a-metoxi-5fmety1-6- lfi-(pyrazolyl)amiqg]-azirinq¿2',3':3,5]pyrro1¿fi,2-g?indo1-4,7- dion-karbamat; 1,1a,2,8,8a,8b-hexahyd;o~8-(hydroxímetyl)-8a~metoxi¿5-mety1-6- ¿2-(N-morfolin)etylam1ng7-azirinø¿2',3':3,5]pyrro1¿fi,2-g7- índol-4,7-dion-karbamat; - ' 1,1a,2,8,8a,8b-hexàhydro-8¿(hydroximetylÅ-8a-metoxi-S-mety146- 12-(etyltio)etylamiqgf-azirinqL1',3':3,g]pyrro1¿fi,2-g7indo1- 4,7-dion-karbamat; ' ' 1.la,2,8,8a,§b-hexahydro-8-(hydroximetyl)*8a-metoxi-1,5-dimety1- 6-(2~meÉkaptoety1amino)-azirinq¿2',3':3,¿?pyrroL¿I,2-¿7indo1- 4,7-dion-karbamat; 1,ia,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-5-mety1-6- (2-metoxietylamino)~azirínq¿É',3':3,57pyrrø1¿I,2-g?indol-4,7- díon-karbamat; ' nu 45o%a95 31 1,la,2,É,8a,8b-hexahydro-8«(hydroximétfll)-8a-metoxí-S-mèty1-6- (1-adamàntylamino)-aziriño¿2',3f:3,g7pyrrol¿fi, 2-¿7indo1-4,7- dion~karbamat;_ 1,1a,2,9,8ä,8b-hegahydkoflâê(hydroxímetyí)-8a-meÉoxi-5-metyl-6- [Ä-(1,3,4-triazolyl)amiqg7~azirinq¿ë',3':3,g]pyrroL¿ï,21g7- indol-4,7-dich-xarbamau; -, ' 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-Lhydroximetyl)-8a-metaxiä5-mety1-6- (3,4,5-Erimetoxibensylamino)-azirinq¿Éf,3'=3,§?pyrrb11ï,2fig7- indo1~4,71dion-karbamat; ' ¶ ' 1,ia,2,å,8a,8b-hexghydro-Be(hydroximçtylJ-Ba-metoxi-1,5-dimetylf 6-¿2-Cetyltio)ety1aming7-azirinq¿}',3':3,¿?pyrroL¿ï,2-g?indo1- 4,7-dioh~karbamat; ' - - 1,1a,2,8;8a,8b-hexahydno-8-(hydrogimçtyï)-Ba-meto#i-5àmetyl-6- ¶[I-(3-hydroxipiperidy1lY-azirinqLÉ',3f:3,g7pyrrol¿§,2-¿7indc1- 4,7-dion-kqrbamat; 1,1a,2,8,8a,8b-hexåhydro-8-(hydroximetyl)-8Å-metoxi~6-(2-fényi- -1-aziridinyl)fazirinq¿Éf,3':3,g7pyrro11fi,21g7indo1-4,7-dion- karbamatï 1,1a,2,8,8a,8b-hexafiydrofâå(hydroximetylJ-Ba-metoxi-6-(2-metoxi- karbønyl-1-aziridinyl)~az1rin6¿2f}3'z3,g7pyrru1¿fi;2-¿7indo1-4,7- dion-kašbamat; ~ 1,1a,2,8,8a,Éb-hexahydro-8-(hydrçxihetyl)-8a-metoxi-6-(Zëkarbox- amido~1-aziridinyl)~azirinq¿2',3':3,g]pyrrcl¿I,21g7indo1-4,7- dion-karbamat; _ 'u 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-Åhydroximçtyl)-8a-metoxi-6-(4§formy1- 1-piperázinyl)-azirino¿2',3':3,g]pyrrol¿fi,2-57indo144,7-dion- karbamat; ' ' ' 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-6-(4Äacéty1- fenyl-1-piperazinyl)-azirinq¿2',3':3,g?pyrro1¿Ã,2-g?indo1-4,7- dion-kafbamac; " 1,1a,2,8,8a,3b-hexahydro-É-Chydrdximetyl)-8à-metoxiÄ6-¿Ä-(1- piperidyl)-1-piperidy¿7-azirinolfi',3':3,57pyrro1¿fi,2¿g?indol- 4,7-dion-karbamat; 7 ¶ 1,1a,2,8¿8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetylJ-8a-metoxi+6-¿T6-k1or- 3-pyridylïamiqg7-azirino¿?',3':3,5?pyrro1¿ï,2-g?-indo1-4,7- dion-karbamat; 4sols9sl '3. 32. I , _ 1,1a,2;8,8a,8b-hexahydrd-8-(hydroximetyl)-8a-metbxi-6-¿T6-amino-“ 3-pyridyl)aming7-azirinQ¿ï',3':3,g7pyfr°lLï»2'â7inÖ°1“4v7'dï°fl' karbamat; ' ' ' l,ia,2,É,8e,8b-hexahydro-8-(hydrpximetyl)-Ba-metoki-6-114,S- dimetyl-2-tiazolyl)amíng7-azirino¿2',3'=3¿fi7pyrrolLäa2jà7- indol-4,7-dïon-karbamat; 7 1,ia,2,8,8e,8b«hexahydro«8«(hydroximetyl)-Ba-metoxi-6-LI4-cyanfl' 3-pyrezolyl)aming7~aziríno¿2',3'=3,57PYrr°1Lïv2'å71fld°1?4»7- dion-karbamat. _ - - Éarmaceutïsk kompnsifion.att användas vid behandling av en neoplastisk sjukdom hos ett djur, k ä.n n e t e ç k n a d av att den innehåller ett farmaceutiskt godtagbart lösningsmedel, utspädníngsmedel, adjuvans eller bärare och, såsom aktiv'kcmpo-e nent, mellan ca 0,0Ö1 och ca 5 mg av en förening med formeln 0 ' L 3 cu " H z zocu 2 ocu3 "ac NY 1 vilken: y betecknar väte e11er lägre alxyl; och z beteckna: en lägre alkoxisubstituerad klnolinyïaminoradikàl, en cyansubstitu- erad pyrazolylaminoradikal eller en lägre mnno- elIer-dielky1- substituerad tiazolaminoradikal, eller ' ' 'en kvävenaltig heterocyklisk radikal vald från gruppen' bestående av 1-pyrrolinylë¿ 1-indolinyl-, N-tiazoladinyl-, N-morfolinyl-, 1-piperazínyl- och N-tiomorfolinylradikaler, eller I h 1 ' en cyan-, fenyl-, karboxamidc- eller lägre alkoxlkarbb- nylsubstituerad 1-aziridinylradikal, eller _ en lägre alkyl-, formyl- eller acetylfenylsubštítuerad 1-piperazinylradikal, eller . f d _ en hydroxi- eller piperidylsubstituerad 1-piper1dyl- radikal, eller en lägre alkoxi-,~amino~ eller halogensubstituerad pyri- dylaminoradikal, eller '450 895 33 en karboxamido-, merkapto- eller metylendioxisubstituerad anilinradlxal, eller R en radikal med formeln -šl- R" i=vilken R betecknar väte eller lägre alkyl; och~Rf' be- tecknar en kvävehaltig heterocyklisk rádíkal vald från gruppen bestående av kinuklidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, išokinolinyl, indazolyl, bensoxazolyl, tiadiazolyl och bensotiadia2oly1, sant lägre alkyl- och halogensubstituerade derivat därav, eller en butyrolaktonylradikal, eller e en ademantylradikal, eller en uonoflägre alkoxisubstituerad fenylradikal, eller en substicuerad lägre alkylradíkal vale från gruppen be-- stående av merkapto-lägre-alkyl, mono-, di- och tri-lägre-alk- oxi-lägre-alkyl, 1ägrefalkyltio-lägre-alkyl och lägre-alkoxi- karbonylsubstítuerade derivat därav, cyan-lägre-elkyl, mono-, di- och tri-lägre-alkoxifenyl-lägre-alkyl, fenylcyklo-1ägre- I alkyl. 1-pyrrolidinyl-1ägreêalkyl, N-lägre-alky1-pyrrolidinyl- lägre-alkyl, N-morfolinyl-lägre4a1kyl och lägre-dialkylamino- lägre-alkyl. l b