SE450895B

SE450895B - MITOMYCIN ANALOGS, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF THEM

Info

Publication number: SE450895B
Application number: SE8203035A
Authority: SE
Inventors: W A Remers
Original assignee: University Patents Inc
Priority date: 1981-05-15
Filing date: 1982-05-14
Publication date: 1987-08-10
Also published as: IT1156453B; KR890000935B1; FI78100B; NO158743C; FI78100C; IE52956B1; YU97282A; ES8303417A1; ES511874A0; CA1244412A; ZA82923B; PH20358A; GR76033B; DK161078C; NO158743B; AU559686B2; DE3217769A1; YU44819B; BE893162A; FI821241A0

Description

450 895 2 kynyl, lägre alkoxikarbonyl, tienyl, formamyl, tetrahydrofuryl och bensensulfonamid. - Nämnda ansdkan beskriver även nya metoder för behandling av neoplastiska'sjukdomstillstånd hos djur, vilka metoder inne- bär administrering av en terapeutiskt effektiv mängd.av en för- ening med formeln Ia I . Cynyl, lower alkoxycarbonyl, thienyl, formamyl, tetrahydrofuryl and benzenesulfonamide. The said application also describes new methods for the treatment of neoplastic disease states in animals, which methods involve the administration of a therapeutically effective amount of a compound of formula Ia I.

.Ia i åilken: Y betecknar väte eller lägre alkyl; och Z be- tecknar en tiazolaminoradikal, en furfurylaminoradikal, en cyklopropﬁlaminoradikal, en pyridylaminoradikal eller en radi- kal med formeln R4 R5 - _ ü _ å _ R7 Ü Re och R6,'som är likà eller olika, valts från 1 vilken å4, R gruppen bestående av väte och lägre alkyl, och R7 valts från gruppen bestående av lägre alkenyl, halogenerad lägre alkenyl, lägre alkynyl, lägre alkoxikarbonyl, halogenerad lägre alkyl, lägre hydroxialkyl, pyridy1,tienyl¿ formamyl, tetrahydrofuryl, bensyl och bensensulfonamid.In which: Y represents hydrogen or lower alkyl; and Z represents a thiazole amino radical, a furfuryl amino radical, a cyclopropyl lamino radical, a pyridyl amino radical or a radical of the formula R4 R5 - _ ü _ å _ R7 Ü Re and R6, 'which are the same or different, selected from 1 which å4, R is the group consisting of hydrogen and lower alkyl, and R 7 is selected from the group consisting of lower alkenyl, halogenated lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxycarbonyl, halogenated lower alkyl, lower hydroxyalkyl, pyridyl, thienylformamyl, tetrahydrofuryl, benzyl and benzenesulfonamide.

Enligt föreliggande uppfinning erhålles nya föreningar med formeln II O 8 'i cs " ' i x 2ocNﬂ2 _ ocusg » 11 N . _ "ac 5 | - ljuv i vilken: Y betecknar väte eller lägre_a1kyl; och X be- tecknar en lägre alkoxisubstituerad kinolinylaminoradikal, en _ cyansubstituerad pyrazolylaminoradikal eller en mono- eller di- f: 45n,s9sl 3 lägre alkylsubstituerad tiazolaminoradikal, ellera _ en kvävehaltig heterocyklisk radikal vald från gruppen bestående av 1-pyrrolinyl-, l-indolinyl-, N-tiazoladinyl- och N-tiomorfolinylradikaler, eller ' , en cyan-, fenyl-, karbexamido¥ eller lägre alkokikar-l bonylsubstituerad 1-aziridinylradikal, eller I en lägre alkyl-, formyl- eller acetylfenylsubstituerad 1-piperazinylradikal, eller - ' en hydroxiﬂ eller piperidylsubstituerad piperidyl- radikal, eller “ - . en lägre alkoxi-, amíno- eller halogensubstitueradipyri- dylaminoradikal, eller I en karbokamido-, merkapto- eller metylendioxisubstituerad anilinradikal, eller R -en radikal med formeln - É Ä R' vari R betecknar väte eller lägre alkyl och R' betecknar en kvävehaltig heterocyklisk radikal vald från gruppen bestående; av kinuklidinvl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isokinolinyl, indazolyl, bensoxazolyl, tiadiazolyl och bensbtiadiazolyl samt lägre alkyl-1 och halogensubstituerade derivat därav, eller ' en butyrolaktonylradikal, eller en adamantylradikal, eller H .en substituerad lägre alkylradikal vald från gruppen be- stående av merkapto-lägre-alkyl, mono-, di- och tri-lägre-alkcxi- lägre-alkyl, lägre-alkyltio-lägre-alkyl och lägre-alkoxikarbonyl- substituerade derivat därav, cyanélägre-alkyl, mono-, di- och tri-1ägre-alkoxifenyl-lägrefalkyl,_fenylcyklo-lägre-alkyl, 1-pyrrolidinyl-1ägre-alkyl, N-1ägreëalkylpyrro1idinyl-lägre- alkyl och N-morfolinyl-lägre-alkyl.According to the present invention there are obtained new compounds of the formula II O 8 'i cs "' i x 2ocN ﬂ2 _ ocusg» 11 N. _ "Ac 5 | sweet in which: Y represents hydrogen or lower_alkyl; and X represents a lower alkoxy-substituted quinolinylamino radical, a cyano-substituted pyrazolylamino radical or a mono- or di- f: 45n, s9s 3 lower alkyl-substituted thiazolamino radical, or a nitrogen-containing heterocyclic radical selected from the group consisting of 1-indyl-pyryl , N-thiazoladinyl and N-thiomorpholinyl radicals, or ', a cyano, phenyl, carbexamido or lower alkocycarbonyl-1-aziridinyl-substituted radical, or in a lower alkyl-, formyl- or acetylphenyl-substituted 1-piperazinyl radical, or 'a hydroxy ﬂ or piperidyl-substituted piperidyl radical, or' -. a lower alkoxy-, amino- or halogen-substitutedadipyridylamino radical, or I a carbocamido-, mercapto- or methylenedioxy-substituted aniline radical, or R -a radical of the formula - É Ä R 'wherein R represents hydrogen or lower alkyl and R' represents a nitrogen-containing heterocycle radical elected from the group consisting; of quinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isoquinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, thiadiazolyl and benzothiadiazolyl and lower alkyl-1 and halogen-substituted derivatives thereof, or a butyrolactonyl radical, or an adamantyl radical radical, or H of mercapto-lower-alkyl, mono-, di- and tri-lower-alkoxy-lower-alkyl, lower-alkylthio-lower-alkyl and lower-alkoxycarbonyl-substituted derivatives thereof, cyano-lower-alkyl, mono-, di- and tri Lower-alkoxyphenyl-lower-alkyl, -phenyl-cyclo-lower-alkyl, 1-pyrrolidinyl-lower-alkyl, N-1-lower-alkyl-pyrrolidinyl-lower-alkyl and N-morpholinyl-lower-alkyl.

Enligt uppfinningen erhålles även nya sätt att behandla neoplastiska sjukdømstillstånd hos djur, vilka sätt innebär ad- ministrering av en terapeutiskt effektiv mängd av en förening med formeln IIa ' o N pnzocnx-xz . ' z ll - Û ocua 'na X n \ _ ' “ac o ' y 450 a9á 4 i vilken: Y betecknar väte eller lägre alkyl; och Z be- tecknar en lägre alkoxisubstituerad kinolinylaminoradikal, en cyansubstituerad pyrazolylaminoradikal eller en mono- eller di- lägre alkylsubstituerad tlazolaminoradikal, eller h en kvävehaltig heterocyklïsk radikal vald från gruppen bestående av 1-pyrrolinyl-, 1~indoliny1-, N-tiazoladinyl-, N-morfolinyl-, 1-piperazinyl- och N-tiomorfolinylradlkaler, eller g , en cvan-, fenyl-, karboxamido- eller lägre¿alkoXikarbo- nylsubetituerad 1-aziridinylradikal, eller en lägre alkyl-, formyl- eller acetylfenylsubstituerad 1-piperazinylradikal, eller _ l l en hydroxi- eller piperidylsubstituerad piperidylradikal, eller _ ' en lägre alkoxi-, amino- eller halogensubstituerad pyri- dylaminoradikal, eller ' en karboxamido-, merkapto- eller metyléndioxisubstituerad anilínradïkal, eller R -en radikal med formeln ~ Å - R” . vari R betecknar väte eller lägre alkyl och R" beteck- nar en kvävehaltig heterocyklisk radikal vald från gruppen be- stående av kinuklidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl§ isokinolinyl, indazolyl¿ bensoxazolyl, tiadiazolyl och bensotiadiazolyl samt lägre alkyle och halogensubstituerade-derivat därav, eller en butyrolaktonylradikal, eller en adamantylradikal, eller l en lägre monoalkoxisubstituerad fenylradikal, eller en substituerad lägre alkylradikal vald från gruppen be- stående av merkapto-lägre-alkyl, mono-, di- och tri-lägre alkoxi- lägre~alkyl, lägre-alkyltio-lägre-alkyl och lägre-alkoxikarbonyl- substltuerade derivat därav, cyan-lägre-alkyl, mono-, di- och tri-1ägre-alkoxifenyl-1ägre-alkyl, fenylcyklo-lägre-alkyl, 1-pyrrolidinyl-lägre-alkyl, N-lägre-alkylpyrrolidinyl-lägre- alkyl, N-morfolinyl-lägre-alkyl och lägre-dialkylamino-lägre- alkyl. _ Om ej annat anges skall uttrycket "lägre" då det avser "alkyl"-radikaler beteckna,sådana-radikaler med rak eller grenad kedja som innehåller 1-6 kolatomer. Sålunda avser och inkluderar "lägre alkyl" exempelvis metyl-,etyl-, propyl-, butyl-, pentyl- W 450 ses och hexylradikaler, liksom även isopropylradikaler,.tert-butyl- radikaler een liknande. Likaså ekell uttrycket "lägre" då det avser "alkoxi" beteckna en radikal med 1-6 kolatomer.According to the invention there are also obtained new methods of treating neoplastic disease states in animals, which methods involve the administration of a therapeutically effective amount of a compound of the formula IIa 'o N pnzocnx-xz. 'z ll - Û ocua' na X n \ _ '“ac o' y 450 a9á 4 in which: Y represents hydrogen or lower alkyl; and Z represents a lower alkoxy-substituted quinolinylamino radical, a cyano-substituted pyrazolylamino radical or a mono- or di-lower alkyl-substituted tlazolamino radical, or h a nitrogen-containing heterocyclic radical selected from the group consisting of 1-pyrrolinyl, 1-pyrrolinyl, N-morpholinyl, 1-piperazinyl and N-thiomorpholinyl radicals, or g, a cyano-, phenyl-, carboxamido- or lower-alkoxycarbonyl-substituted 1-aziridinyl radical, or a lower alkyl-, formyl- or acetylphenyl-substituted 1-piperazine or a hydroxy- or piperidyl-substituted piperidyl radical, or a lower alkoxy-, amino- or halogen-substituted pyridylamino radical, or a carboxamido-, mercapto- or methylenedioxy-substituted aniline radical, or R . wherein R represents hydrogen or lower alkyl and R "represents a nitrogen-containing heterocyclic radical selected from the group consisting of quinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl-isoquinolinyl, indazolylbenzoxazolyl, thiadiazolyl and benzothiadiazolyl and lower alkyl and halo-base halides; or a butyrolactonyl radical, or an adamantyl radical, or a lower monoalkoxy-substituted phenyl radical, or a substituted lower alkyl radical selected from the group consisting of mercapto-lower-alkyl, mono-, di- and tri-lower alkoxy-lower-alkyl, lower- alkylthio-lower-alkyl and lower-alkoxycarbonyl-substituted derivatives thereof, cyano-lower-alkyl, mono-, di- and tri-1-lower-alkoxy-phenyl-1-lower-alkyl, phenyl-cyclo-lower-alkyl, 1-pyrrolidinyl-lower-alkyl, N-lower-alkylpyrrolidinyl-lower-alkyl, N-morpholinyl-lower-alkyl and lower-dialkylamino-lower-alkyl. Unless otherwise indicated, the term "lower" in the case of "alkyl" radicals denotes such radicals having straight or branched chain containing 1 -6 carbon atoms. Thus, "lower alkyl" refers to and includes, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl radicals and hexyl radicals, as well as isopropyl radicals, tert-butyl radicals and the like. Likewise, the term "lower" when it refers to "alkoxy" denotes a radical having 1-6 carbon atoms.

'Alla föreningar med formeln II innefattas naturligtvis i specifikationerna för formeln Ila. Med andra ord, alla de nya antibiotiska mitomycinderivaten med formeln II är användbara vid de nya antineoplastiska terapeutiska metoderna, vilka-innebär administrering av föreningar med-formeln Ila. eMitomycinderivaten enligt uppfinningen framställes genom att mitomycin A reageras med lämpligt valda aminföreningar.' N-alkylmitomycinderivaten (t ex N-metylmitomycin)-framställes på liknande sätt genom att en vald amin reageras med N-alky1- mítomycin A framställd av mitomycin C, exempelvis enligt de me- toder som generellt beskrives av Cheng et al., J. Med. Chem., gg, nt- e, 767-770 (1977). Fremetällningereektionerne ger generellt den önskade produkten i form av ett kristallint fast ämne, vil- ket är lättlösligt i alkohol. ' , -De terapeutiska metoderna enligt uppfinningen innebär ad-i ministrering av effektiva mängder av en eller flera föreningar I med formeln Ila såsom en aktiv ingrediens, i kombination med ' önskade farmaceutiskt godtagbara utspädningsmedel, adjuvantia och bärare, till ett djur som lider av ett neoplastiskt sjukdomsd tillstånd. Enhetsdoser av föreningarna administrerade i enligheth med sättet enligt uppfinningen kan innehålla mellan ca 0,001 och ca 5,0 mg och företrädesvis mellan ca 0,004 och ca 1,0 mg av för- eningarna. Enhetsdoser innehållande dessa kvantiteter kan ges så att den dagliga dosen uppgår till mellan caJ0,1 och ca 100 mg per kg, och företrädesvis mellan ca-0,2 och ca 51,2 mg per kg kropps- vikt hos det behandlade djuret. Parenteral administrering, och i synnerhet intraperitoneal administrering, är den föredragna meto- den vid utförande av sättet enligt uppfinningen.All compounds of formula II are of course included in the specifications of formula IIa. In other words, all of the novel mitomycin antibiotic derivatives of formula II are useful in the novel antineoplastic therapeutic methods, which involve the administration of compounds of formula IIa. The mitomycin derivatives of the invention are prepared by reacting mitomycin A with appropriately selected amine compounds. The N-alkyl mitomycin derivatives (eg N-methylmitomycin) are prepared in a similar manner by reacting a selected amine with N-alkyl-mitomycin A prepared from mitomycin C, for example according to the methods generally described by Cheng et al., J. With. Chem., Gg, nt- e, 767-770 (1977). The production reactions generally give the desired product in the form of a crystalline solid, which is readily soluble in alcohol. The therapeutic methods of the invention involve administering effective amounts of one or more compounds I of formula IIa as an active ingredient, in combination with desired pharmaceutically acceptable diluents, adjuvants and carriers, to an animal suffering from a neoplastic disease state. Unit doses of the compounds administered in accordance with the method of the invention may contain between about 0.001 and about 5.0 mg and preferably between about 0.004 and about 1.0 mg of the compounds. Unit doses containing these quantities may be given so that the daily dose is between about 0.1 and about 100 mg per kg, and preferably between about 0.2 and about 51.2 mg per kg of body weight of the treated animal. Parenteral administration, and in particular intraperitoneal administration, is the preferred method of carrying out the method of the invention.

Andra syftemål och fördelar med föreliggande uppfinning kommer att framgå av följande beskrivning.Other objects and advantages of the present invention will become apparent from the following description.

Följande exempel 1-42, vilka beskriver framställningen av vissa för närvarande föredragna föreningar enligt uppfinningen, ges endast i förtydligande syfte och får ej tolkas såsom en be- gränsning av uppfinningen. Om ej annat anges utfördes alla reak- tioner vid rumstemperatur (20°C), utan värmetillförsel. Om ej annat anges användes vid all tunnskiktskromatografi (TSK) som ut- 450 8.95 6 fördes för att kontrollera framåtskridandet av reaktionerna, en i förväg överdragen silicagel-platta och en blandning av metanol och kloroform (volymförhållande 2:8) som framka1lande.lösnings- medel.f _ Exemgel 1 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximety1)-8a- metoxi-5-metyl-6-C2-cyan-1-aziridinyl)-azirino- ¿2',333,g7pyrrol¿ï,2-gyindol-4,7-dion-karbamat :ön lösning av mitomycin A (100 mg eller 0,286 mmol) i 8 ml vattenfri metanol behandlades med 2-cyanaziridin (38,9 mg eller 0,572 mmol) och 30 mg kaliumkarbonat, under kväve vid rumstemperatur. När tunnskiktskromatografi på silicagel (2:8 me- tanolzkloroform som lösningsmedel) visade att något utgångsmate- rial ej längre förefanns, späddes blandningen med 50 ml metylen- klorid, filtrerades och indunstades vid reducerat tryck. Åter- stoden renades genom preparativ tunnskiktskromatografi på sili- cagel med en blandning av metanol och kloroform (volymförhållan- de 2:8) som lösningsmedel. Detta förfarande gav 33 mg (30% utby- te av den önskade produkten med smältpunkten 87-89°C (sönderdel- ning) och med följande analys: ﬂﬂg (CDCI3, TS): '5'-värden i ppm.The following Examples 1-42, which describe the preparation of certain presently preferred compounds of the invention, are given for illustrative purposes only and are not to be construed as limiting the invention. Unless otherwise stated, all reactions were performed at room temperature (20 ° C), without heat supply. Unless otherwise indicated, all thin layer chromatography (TSK) performed to control the progress of the reactions, a pre-coated silica gel plate and a mixture of methanol and chloroform (volume ratio 2: 8) were used as the eluting solution. Example 1 Gel 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-C2-cyano-1-aziridinyl) -azirino-2 ' , 333, g7pyrrole, 2-gyindole-4,7-dione-carbamate: the solution of mitomycin A (100 mg or 0.286 mmol) in 8 ml of anhydrous methanol was treated with 2-cyanaziridine (38.9 mg or 0.572 mmol) and 30 mg of potassium carbonate, under nitrogen at room temperature. When thin layer chromatography on silica gel (2: 8 methanol / chloroform as solvent) showed that no starting material was present, the mixture was diluted with 50 ml of methylene chloride, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography on silica gel using a mixture of methanol and chloroform (2: 8 by volume) as solvent. This procedure gave 33 mg (30% yield of the desired product, m.p. 87-89 ° C (dec.) And with the following assay: ﬂﬂ g (CDCl 3, TS): '5' values in ppm.

Försvinnandet av en signal vid 4,02 (på grund av 6-met- oxigruppen hos utgångsmaterialet) vid uppträdandet av nya signaler vid 2,13 (d, 2) och 2,53 (brett s, 1) Exemgel 2 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- fmetoxi-5-metyl-6-(tiomorfolinyl)-azirino¿É',3ﬁ3,g?- pyrrollï,2-§7indo1-4,7-dion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet ütelämnades. Av 52 mg mitomycín A och 500 mg tiomorfolin erhö1ls_14 mg (22% ut- byte) av den önskade produkten med smältpunkten 90-91°C (sönder- delning) och med följande analys: NMR (cnc13, Ts) 'áßvärden i ppm.The disappearance of a signal at 4.02 (due to the 6-methoxy group of the starting material) upon the appearance of new signals at 2.13 (d, 2) and 2.53 (broad s, 1) Example gel 2 1.1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (thiomorpholinyl) -azirino [3,3-g] -pyrrole-2-§7indo1-4,7 -dione carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that the potassium carbonate was omitted. Of 52 mg of mitomycin A and 500 mg of thiomorpholine, 14 mg (22% yield) of the desired product are obtained, m.p. 90-91 ° C (dec.) And by the following assay: NMR (cnc13, Ts) 'values in ppm.

Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02,_och förhöjda toppar vid 2,8 (m,ökning med 4) och 3,6 (m, ökning med 4) Exemgel 3 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-(1-indolinyl)-a2irino¿2',3ï3,37- pyrrol¿I,2-gfindol-4,7~dion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i 450 895 7 exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 100 mg mitomycin A och 69 mg indolin erhölls 45 mg (36% utbyte) av den önskade produkten med smältpunkten 127-135°C (sönderdel- ning) och med följande analys: ﬂﬂß (CDCl3, TS) '6'¥värden i ppm 'Frànvaro_av 6-metoxítoppen-vid 4,02, och uppträdande av -nya toppar vid 2,85-3,7 (grupp, 4)_och 6,15-7,5 (grupp,4) Exempel 4 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydrof8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-ÅK6-metoxi-3-pyridyl)aming7- azirinoáï',3':3,5]pyrrol¿ﬁ,2-g7indol-4,7-dion- karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 100 mg mitomycin A och 2 droppar 3-amino-6-metoxipyridín-erhölls 96 mg (76% utbyte) av den önskade produkten med småltpunkten 260-262°C (sönderdelning)_och med följande analys: ﬂﬁß (CDCL3, TS): 'Ö'-värden i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 3,93 (s, 3), 6,77 (s, 1), 7,26 (d, 1) 7,60 (d, 1) och 7,87 (S, 1) 7 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-~ metoxi-5-metyl-6-ÅKGémetoxi-8-kinolinyl)aming7- Exempel 5 azirinoiï',3':3,g7pyrrol¿ï,2~g?indol-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 60 mg mitomycin A och S4 mg 8~aminoë6-metoxikino- | lin erhölls 26 mg (32% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 135-145°C (sönderdelning) och gav följande ana- lys: _ 7 ﬂﬂß (CDC13, TS) '6'-värden i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 6,4 (d, 1), 6,67 (d, 1), 7,30 (dd, 1), 8,0 (dd, 1) och 8,90 (dd, 1) 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-(3-kinuklidinylamino)-azirino- 12',3':3,g7pyrro11ﬁ,2-§7indol-4,7-dion-karbamat Exempel 6 « Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av) 450 8956 8 100 mg mitomycin A och 3-aminokinuklidin (framställd genom be- handling av en vattenlösning av 73 mg 3-aminokinuklidinÅhydro- klorid med natriumhydroxid) erhölls 86 mg (5Ä% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 138-146°C (sönder- delning) och gav följande analys: _ 2 ggg (cnc13, ms) '6'-värden 1 ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, förhöjda toppar vid 2,8 och 3,8, och uppträdande av nya breda toppar vid 1,2 och 2,5 Iü- ° _ Exempel 7 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-¿2-(Y-butvrolaktonyl)aming7- azirino¿2',3':3,g7pyrrol¿Ä,21g7indol-4,7-dion- karbamat I I Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag aﬁ att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 100 mg mitomycin A och 60 mg a-amino-Y-butyrolakton-hydroklorid erhölls 6É mg (57% utbyte) av'den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 87-89°C (sönderdelning) och gav följande analys: §§§r(DMS0-d6, TS) 'd'-värden i ppm d Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 1,90-2,87 (m, 2), 3,80-4,70 (m, 3) och 8,3-9,2 (brett s, 1) Exempel e 1,1a,2,8,aa,eb-ne¿ahydr°-a-(nyaroxlmetylJfaa- metoxi-5-metyl-6-(4-karboxamidoanilin)-azirino- ¿2',3':3,g7pyrro1¿i,2-g7indo1T4,7-dion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 100 mg mitomycin A och 82 mg 4-aminobensamid er~ hölls 36 mg (28% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 167-169°C (sönderdelning) och gav följande analys: NMR (aceton-ds, TS): 'S'-värden i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 6,67 (d, 3) och 7,73 (d, 2) Exempel 9 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydrofß-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-(3,4-dimetoxibensylamino)-azirino- ¿2',s':s,g7pyrr°1¿I,2-g7inao1-4,v-aian-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades, Av 450 895 29 mg mitomycin.A och 69,4 mg 3,4-dimetoxibensylamin erhölls 29 mg (72% utbyte) av_den önskade produkten, som hade en smält- punkt av 112°C (sönderdelning) och gav följande analys: gﬂg (CDCI3, TS): '&'-värden i ppm g _ Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar v1d.3,9 (S, 6), 4,65-4,75 (d, 2),_s,ss (brett s, 1) och 6,86 (S, 3) 1 Exempel 10 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-Ähydêoximetyl)-8a- I metoxi-5-metyl-6-¿I1-ety1-2-pyršolidin)metylaming7- azirinQ¿2',3':3,g7pyrrol¿ﬁ,2-gfíndol-4,7-dion- karbamat 0 'Denna-förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 150 mg mitomycin A och 2 droppar 2-aminoetyl-1-etylpyrrolidin erhölls 78 mg (41% utbyte) av den önskade produkten, vilken sön- derdelades vid temperaturer över 300°C och gav följande analys: gﬂß ¶CDCl3, TS): '¿'-varden i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 1,07 (t, 3), 1,4-2,33 (m, 5), 2,36-3,03 (m, 4), 3,3-3,83 (m, 2) och 6,77-7,20 (brett s, 1) Exempel 11 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro~8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-¿K1-metoxikarbonyl-3-metyltio)- ~propylaming7-azirinoLÉ',3':3,57pyrrol¿Ã,2-g7- indol-4,7-dion-karbamat 3 Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utbyttes mot 0,5 ml trietylamin. Av 150 mg mitomycin A och 110 mg L-metionin- metylester-hydroklorid erhölls 64 mg (30% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 83-85°C (sönderdelning) och gav följande analys: ' l 355 (CDC13, Ts): '&'-värden i ppm ) Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av ' nya tappar vid 1,63-2,40 (m, 3), 2,10 (S, 3), 2,43-3,0 (m, 2), 3,ao (S, 3) aan 8,3, 9,3 (brett s,_1).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and elevated peaks at 2.8 (m, increase of 4) and 3.6 (m, increase of 4) Exemgel 3 1.1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro -8- (hydroxymethyl) -8α-methoxy-5-methyl-6- (1-indolinyl) -amino] -2 ', 3,3,37-pyrrolyl, 2-gindole-4,7-dione carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that the potassium carbonate was omitted. Of 100 mg of mitomycin A and 69 mg of indoline, 45 mg (36% yield) of the desired product were obtained, m.p. 127-135 ° C (dec.) And with the following assay: ﬂﬂ ß (CDCl3, TS) '6' ¥ values in ppm 'Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and occurrence of new peaks at 2.85-3.7 (group, 4) and 6.15-7.5 (group, 4) Example 4 1.1a, 2,8,8a, 8b-hexahydrof8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-ÅK6-methoxy-3-pyridyl) aming7-azirinoá ', 3': 3,5] pyrrole, 2- g7indole-4,7-dione-carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that the potassium carbonate was omitted. Of 100 mg of mitomycin A and 2 drops of 3-amino-6-methoxypyridine, 96 mg (76% yield) of the desired product were obtained, m.p. 260-262 ° C (dec.) And by the following assay: ﬂﬁ ß (CDCL3, TS): 'Ö' values in ppm Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and occurrence of new peaks at 3.93 (s, 3), 6.77 (s, 1), 7.26 (d, 1) 7 , 60 (d, 1) and 7.87 (S, 1) 7 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-ÅKGemethoxy- 8-Quinolinyl) amine7- Example 5 azirinoyl, 3 ': 3,7-pyrrolyl, 2-g-indole-carbamate This compound was prepared as described in Example 1. From 60 mg of mitomycin A and S4 mg of 8-amino66 -metoxikino- | lin was obtained 26 mg (32% yield) of the desired product, which had a melting point of 135-145 ° C (decomposition) and gave the following analysis: 7 ﬂﬂ ß (CDCl 3, TS) '6' values in ppm Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and the appearance of new peaks at 6.4 (d, 1), 6.67 (d, 1), 7.30 (dd, 1), 8.0 (dd, 1) and 8.90 (dd, 1) 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-quinuclidinylamino) -azirino-12 ', 3 ': 3, g7pyrro11 ﬁ, 2-§7 indole-4,7-dione carbamate Example 6 «This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that the potassium carbonate was omitted. Av) 450 8956 8 100 mg mitomycin A and 3-aminokinuclidine (prepared by treating an aqueous solution of 73 mg of 3-aminokinuclidine hydrochloride with sodium hydroxide) obtained 86 mg (5% yield) of the desired product, which had a melting point of 138-146 ° C (dec.) and gave the following analysis: _ 2 μg (cnc13, ms) '6' values 1 ppm Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, elevated peaks at 2.8 and 3, 8, and the appearance of new broad peaks at 1,2 and 2,5 Iu- °. Example 7 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl- 6-β- (γ-Butyrolactonyl) amine7-azirino2 ', 3': 3,7-pyrrole-α, 21g7-indole-4,7-dione-carbamate II This compound was prepared in the manner described in Example 1, except a ﬁ that the potassium carbonate was omitted. Of 100 mg of mitomycin A and 60 mg of α-amino-γ-butyrolactone hydrochloride, 6 mg (57% yield) of the desired product were obtained, which had a melting point of 87-89 ° C (decomposition) and gave the following analysis: § §§R (DMS0-d6, TS) 'd'values in ppm d Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and occurrence of new peaks at 1.90-2.87 (m, 2), 3.80 -4.70 (m, 3) and 8.3-9.2 (broad s, 1) Example e 1.1a, 2.8, aa, eb-nehydah ° -a- (nyaroxylmethylJfaa-methoxy-5 -Methyl-6- (4-carboxamidoaniline) -azirino-2 ', 3': 3,7-pyrrolyl, 2-g-indole4,4-dione-carbamate This compound was prepared as described in Example 1. From 100 mg mitomycin A and 82 mg of 4-aminobenzamide were obtained 36 mg (28% yield) of the desired product, which had a melting point of 167-169 ° C (dec.) and gave the following analysis: NMR (acetone-ds, TS): 'S' values in ppm Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and appearance of new peaks at 6.67 (d, 3) and 7.73 (d, 2) Example 9 1.1a, 2.8, 8a, 8b-hexahydrophess- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3,4-dimethoxybenzylamino) -a zirino- ¿2 ', s': s, g7pyrr ° 1¿I, 2-g7inao1-4, v-aian-carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that the potassium carbonate was omitted, Av 450 895 29 mg mitomycin.A and 69.4 mg 3,4-dimethoxybenzylamine were obtained 29 mg (72% yield) of the desired product, which had a melting point of 112 ° C (decomposition) and gave the following analysis: g ﬂ g (CDCl 3, TS ): '&' - values in ppm g - Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and appearance of new peaks v1d 3.9 (S, 6), 4.65-4.75 (d, 2), _s, ss (broad s, 1) and 6.86 (S, 3) 1 Example 10 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8-α-heydoxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 (1-Ethyl-2-pyrrolidine) methylamino-7-azirineQ2 ', 3': 3,7-pyrrolidine, 2-gindole-4,7-dione-carbamate O 'This compound was prepared as described in Example 1, except that the potassium carbonate was omitted. Of 150 mg of mitomycin A and 2 drops of 2-aminoethyl-1-ethylpyrrolidine, 78 mg (41% yield) of the desired product were obtained, which decomposed at temperatures above 300 ° C to give the following analysis: g ﬂ ß ¶CDCl3, TS): The '¿' value in ppm Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and the appearance of new peaks at 1.07 (t, 3), 1.4-2.33 (m, 5), 2.36-3 , 03 (m, 4), 3.3-3.83 (m, 2) and 6.77-7.20 (broad s, 1) Example 11 1.1a, 2.8,8a, 8b-hexahydro- 8- (hydroxymethyl) -8α-methoxy-5-methyl-6-α-1-methoxycarbonyl-3-methylthio) -propylamino-7-azirino-3 ', 3': 3,57pyrrole, 2-g7-indole-4,7 -dione carbamate 3 This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that the potassium carbonate was exchanged for 0.5 ml of triethylamine. Of 150 mg of mitomycin A and 110 mg of L-methionine methyl ester hydrochloride, 64 mg (30% yield) of the desired product were obtained, which had a melting point of 83-85 ° C (decomposition) and gave the following analysis: CDCl 3, Ts): '&' values in ppm) Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and occurrence of 'new peaks at 1.63-2.40 (m, 3), 2.10 (S, 3 ), 2.43-3.0 (m, 2), 3, ao (S, 3) to 8.3, 9.3 (brett s, _1).

Exempel 12 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-(2-fenylcyk1opropy1amino)- azirino¿2',3':3,g7pyrrol¿ﬁ,2-g?indol-4,7-dion- ! karbamat n45Û 895 'Denna förening framställdes på det sätt som-beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 125 mg mitomycin A och 85 mg 2-fenylcyklopropylamin erhölls 70 mg (63%) av den önskade produkten, vilken sönderdelades vid temperaturer över 250°C och gav följande analyszn §§É(CDCl3, TS): '6'-värden i ppm Frånvaro av öémetoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid o,e;1,s3 tm, 4), 6,20-6,50 (brer: s, 1) 'och 7,18 (brett s, s) ' ' Exempel ;3 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-¿I5-klor-2-bensoxazolyl)aming7- az1rin0¿2',3'=s,g7pyrro1¿ï,2-¿7ina°1-4,7-al0n- karbamat- - Denna förening framställdes på det sätt.som beskrivits i exempel 1. Av 100 mg mitomycin A och 50 mg 2-amino¿5-klorbensox- azol erhölls 35 mg (25% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 118Ä120°C (sönderdelning) och gav följande analys: _ ' 0 ' ygg çcncla, Ts)= '6'-värden 1 ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar inom området 6,70-7,63 (m, 4) Exempel 14 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl2-8a- metoxi-5-metyl-6-1§-metyl-2-(1,3,4-tiadiazo1yl)- amin97-azirino¿2',3':3,g7pyrrol¿ﬁ,2-g7indol- 4,7-diam-karbamat f Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 100 mg mitomycin A och 53 mg 2~amino-5-metyl- 1,3,4-tiadiazol erhölls 31 mg (25% utbyte) av den önskade pro- dukten, som hade en smältpdnkt av 91-93°C (sönderdelning) och gav följande analys: Egg (CDC13, TS): '6'-värden i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya rappar via 2,68 (S, 3) och 1,47-7,63 (brett s, 1) Exempel 25 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-S-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-(2,2-dimetoxietylamino)-azirino- ¿2',3':3,g]pyrrol¿Ä,2-gfindol-4,7-dion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i 11 _ exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 60 mg mitomycin A och 35 mg 2,2-dimetosietylamin erhölls 60 mg (83% utbyte) av den önskade produkten, som sönderdelades vid temperaturer över 220°C och gav följande analys: 'ägg (CDCI3, TS): '¿'-värden i ppm _ Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya tqipar vid 3,45 (s, s), 3,3a-s,'9s (m, 2), 4,a3-4,ss 'brett s, 1) och 6,1s¿6,66 (brett S, 1) ' Exempel gå 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-(2-merkaptoetylamino)Äazirinoè » ¿2',3':3,g]pyrrol-Li,2-g7indo1-4,7-dion-karbamat 'Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att 0,5 ml trietylamin insattes'i' stället för kaliumkarbonatet. Av 150 mg mitomycin A och 100 mg 2~merkaptoetylamin-hydroklorid erhölls 50 mg (44% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 152-154°C (sönder- delning) och gav följande analys; Å 1 " _NMR (DMSO-dö, TMSJ: '6'-värden i ppm' ,Frânvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 2,53-3,10 (m, 4), 7,30-7,50 (brett S,_1) sxemgal 17 1,1a,2,8,8a,8b-naxahyaro-e-thyaroximetyi>-ea- metoxi-5-metyl-6-[X4-metyl-2ftiazolyläamingf- azirino¿2',3':3,$7pyrrol¿ﬁ,2*g7indol-4,7-dion- karbamat _ " Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 150 mg mitomycin A och 96 mg 2-amino-4-metyltiazol erhölls 85 mg (59% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 116-118°C (sönderdelning) och gav följande analys: y§§(CDCl3, TS): '6'-värden i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 2,23 (s, 3), 6,30-0,60 (brett s,.1) och 7,30 (s, 1) Exempel 18 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8*(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-(4-merkaptoanilin)¿azirino- Lä',3':3,g7pyrrol¿I,21§7indol-4,7-dion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 450 395,1 y 4 ' 12 200 mg mitomycin A och 143 mg 4-merkaptoanilin erhölls 120 mg (47% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 97-99°C (sönderdelning) och gav följande analys;y NMR (CDCI3, TS): '§'_{ärden i ppm _ _ 'Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, ooh uppträdande av nya toppar vid 6,53 (d, 2) och 7,0-7,7 (m, 32 Exemgel 19 A 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydrof8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-(3,4Ämety1endioxiani1in)- azirino¿2',3':3,57pyrrol¿ﬁ,2-g7indolf4,7-diony~ karbamat I Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag.av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 80 mg mitomycin A och 0,1 ml 3,4-metylendioxianilin erhölls 50 mg (48% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smält- punkt av 86q88°C (sönderdelning) och gav följande analys: I una (cncia, Ts)= '6 '-värden 1 ppm 7 Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av 'nya toppar vid 5,97 (5, 2), 6,0-6,7 (m, 3), 7,27 (S, 1) Exemgel 20, 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-mety1-6-¿2-K1-pyrro1idin)etylaming7- azirinq¿É',3':3,g?pyrrol¿ï,2-g7indol-4,7~dion- karbamat ' 'Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 1oo mg mitamyain A och 0,2 mi av 2¿(1-pyrr°1iain)aty1amin ar- hölls 7,5 mg (61% utbyte) av-den önskade-produkten, som sönder- delades vid temperaturer över 20Q°C och gav följande analys: Egg (CDCI3, T$): '6'-värden i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av _ nya toppar vid 1,57-1,93 (M, 41, 2,33-3,03 (m, 8) och 6,92 (t, 1) _, , 2 Exemgel 21 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroàimetyl)-8a- metoxi-5-metyl~6-(5-isokinolinylamino)-azirino- ' '. ¿2',3':3,g]pyrrol¿ﬂ,2q§7indo1~4,7-dion-karbamat I Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 90 mg mitomycin A och 810 mg 5-aminoisokinolin erhölls 28 mg (24% utbyte) av den önskade produkten, som hade 450895 '13_ ingen smältpunkt under 340°C och gav följande analys: ägg (CDCI3, TS): '$'>värden i ppm _ y 'Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 6,8-7,65 tm, 3), 7,85 (a, 11 och 8,556 ((1,1) ^ Exempel 22 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)Å8a- i metoxi-S~mety1-6-(5-indazolylamino)-azirino- ¿2',3':3,g]pyrrol¿ﬂ,2-g7indol-4,7-dion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 90 mg mitomycin A och 666 mg S-aminoindazol er- hölls 35 mg (30% utbyte) av den önskade produkten, som ej hade någon smältpunkt under 340°C och gav följande analys: NMR (CDC13, Ts)= '6'-värden-i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid s,s-1,65 tm, 3) och a,o (s, 1)' Exempel 23 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- gmetoxi-5-metyl-6-ÅÄ-(2,1,3-bensotiadiazolyl)aming7- azirinqL§',3':3,g?pyrro1LÃ,2-g?indol-4,¶-dion-- karbamat ' 6 Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Reaktionen hade ej avslutats efter 19 timmar trots an- vändningen av överskott av amin. Av 50 mg mitomycin A och 300 mg 4-amino-2,1,3-bensotiadiazol erhölls 32 mg (48¶) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 139-140°C (sönderdelning) | och gav följande analys: I J NMR (CDCI3 + CD3OD, TS): '6'-värden i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 6,6 (m, 1), 7,6 (m, 2) och 8,25 (brett s,1) Exempel 24 1,1a,2,8,8a,8b-hekahydro-8É(hydroximetyl)-8a- metoxi45-metyl-6-(N-glycinyl)-azirino¿2',3':3,g?- pyrrollï,2-g7indo1-4,7-dion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att 40 ml metanol användes och 10 ml trietylamin användes i stället för kalíumkarbonatet. Av 100 mg mitomycin A och 600 mg glycin erhölls 47,4 mg (42% utbyte) av den, önskade produkten, som ej hade någon smältpunkt under 350°C och gav följande analys: 450 895 14 NMR (cnc13 + cD3oD, 'rsn 'ößväraen i ppm fFrånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av en ny topp vid 3,45 (S, 2) Exempel 25_ 1,1a,2,8,8a,öb-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-(2-cyanetylamino)-a2irino- ¿_',3':3,g7pyrrol¿I,2-gyindol-4,7-dion-karbamat 'Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av.att 0,5 ml trietylamin insattes i. stället för kaliumkarbonatet. Av 210 mg mitomycin A och 90 mg 3-aminopropionitrilfumarat erhölls 151 mg (65% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 68-70°C (sönderdelf ning) och gav följande analysš NHR (CDC13, Ts)= '6'-värden i ppm 1 g Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 2,1-2,77 (m, 4) och 6,57 (t, 1) Exempel 26 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-Baf _metoxi-5-metyl-6-(2-fluoretylamino)-azirino- ¿2',3':3,g]pyrrol1I,2-gfindol-4,7-dion~karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att 2-fluoretylamin-hydroklorid (220m9) neutraliserades med natriummetoxid (119 mg) i 2 ml metanol vid °C innan mitomycin A (77 mg) tillsattes, ooh kaliumkarbonat an- vändes ej. 62 mg (74% utbyte) av den önskade produkten erhölls, som ej hade någon smältpunkt under 340°C och som gav följande analys: 4 gg; Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 3,3-3,9 (m, 2), 4,2 (t, 2) och 6,5 (brett s, 1) ' I ' ' Exempel 27 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-Ba- metoxi-5-metylëß-[Ä-(3-pyrro1inyll7-azirino- ¿É',3':3,g7pyrrol¿1,2-g7índol-4,7-dion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades, och en förändring var nödvändig på grund av närvaro av pyrrolidin- förorening i det kommersiella provet av 3-pyrrolin. Pyrrolidinet bildade ett kristallint derivat med mitomycin A, vilket avlägsna- _450 895 des från blandningen genom filtrering. Filtratet upparbetades sedan såsom beskrivits i exempel 1. Av 100 mg mitomycin A och 1 g kommersiell 3-pyrrolin erhölls 30 mg (27%_utbyte) av den önskade produkten, som partie1lt_sönderdelades vid 85-90°C, men ej smälte under 250°C, och som gav följande_analys: Eﬂß (CDCI3, TS) '6'-vården.i ppm I Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av en ny topp vid 5,9 (s, 2). Det var ej möjligt-att urv ' skilja 2-protontoppen i 3,4-området från annan absorp- tion Exempel 28 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- 1 pyrrolli,2-gfindol-4,7-dion-karbamat 'Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av zso mg mitømycin A och 0,5 m1 tiazoliain erhölls izs mg (4s% ut-I byte) av den önskade produkten,-som hade en smältpunkt av 105- 107°C (sönderdelning) och gav följande analys: U I ﬂﬂß (CDCl,,'TMS): 'ÖT-värden i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av 'nya toppar vid 2,62 (brett s, 2), 2,68-3,02 (brett s, 2) och 3,32-4,02 inrett s, 2)' Exempel 29' 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyll-8a- metoxi-5-metyl-6-¿ﬁ-(4-metylpiperazinl]-azirino- ¿2',3':3,g7pyrrol¿ï,2fg7indo1-4,7-dion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 100 mg mitomycin A och Q,2 ml N-metylpiperazin erhölls 50 mg (42% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 84-87°C (sönderdelning) och gav följande analys: ägg (CDCl3, TS): '&'-värden i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 2,27 (s, 3), 2,47 (t, 4) och 2,92 (t, 4) Exempel 30 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-Ba- metoxi-5-metyl-6-¿ß-(pyrazolyl)aming7-azirino- ÄR',3':3,g7pyrrol¿I,2-g7indo1-4,7-dion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i _ met°xi-s~mety1-e-<3-tiaz°11d1n>-azir1nq¿ä',s'=a,g7- 450 395 _16 exempel 1, med undantag av att kaliumkarhonatet utelämnades. Av 100 mg mitomycin A och 48 mg 3-aminopyrazol erhölls 50 mg (44% ~ utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 142- 145°C (sönderdelning) och gav fö1jande'analys: ﬂﬂß (CDCl3, TMSÄ: '6'-värden ifppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av _nya tappar vid 6,50 (d, 2), 6,67-6,83 (brett s, 1) och fs,o7 (s, 1) _ _ , Exempel 31- 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-¿2~(N-morfolin)etylamin§?- azir1n°¿â',3'=3,g7pyrt°1¿ï,2>¿71ndoi-4,7-d1°n- karbamat ' 'Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 100 mo mitomycin A och 0,5 ml N-(2-aminoetyl)morfolín erhölls 70 mg (55% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smält- punkt av 74-76°C (sönderdelning) och gav följande analys: Igﬂg lCDCl3, TS): 'Sf-värden i ppm. ,M,-a»~»««4 Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av 'nya tospar vid 2,27-2,73 (brett, s), 3,47-4,03 (brett, 4) 'och 7,27 (t, 1) Exempel 32 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetylf-8aÄ metoxi-5-metyl~6-12-(etyltio)etylamíng7-azirino- ¿2',3':3,57pyrrol¿Ã,2~¿7indol-4,7ﬁdion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att 0,5 ml trietylaminfanvändes i stället för kaliumkarbonat. Av 250 mg mitomycin A och 101,5 mg 2-(etyltio)etylamin-hydroklorid erhölls 220 mg (73% uthyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 103-106°C (sönderdeining) och gav följande analys: A NMR (CDC13, Ts): '6'-värden 1 ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 1,27 (t, 39, 2,40-2,90 (m, 4), 3,40-3,93 (m, 2) och 6,56 (t, 1) ' Exempel 33 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-1,S-dimetyl¿6-(2-merkaptoetylamino)-azirino- ¿É',3':3,¿7pyrro1¿Ã,2 1, 450 ses _Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att 0,5 ml trietylamin insattes i 1 stället för kaliumkarbonat. Av 250 mg N-metylmitomycin A och- 78 mg 2-merkaptoetylamin-hydroklorid erhölls 150 mg (54% utbyte). av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 85-87°C (sönderdelning) och gav följande analys: 7 Egg (CDC13, TS):"6'-värden i ppm “Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,05, och uppträdande av nya toppar vid 2,57-3,10 (brett s, 4) och 6,20-6,93 '(brett s, 1) 0 I I Exempel 34 I 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- ' metoxi-5-metyl-6-(2-metoxietylamino)-azirino- ¿2',3':3,gZpyrro1¿ï,2-g7indol-4,7-dion-karbamat 0Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 120 mg mitomycin A och 0,2 ml 2-metoxietylamin erhölls 99 mg (73% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 106-10§°C (sönderdelning) och gav följande analysš- r'§g§ (CDCI3, TS): '¿'-värden i ppm 2, Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nyå toppar vid 3,42 (5, 3), 3,5-3,9 (brett S, 4), 6,27- 6,97 (brett s, 1) Exempel 35_ 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-(4-metoxianilin)-azirino- ¿2',3':3,§7pyrrol¿Ã,2-gfindol-4,7-dion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 77 mg mitomycin A och 27 mg 4-metoxianilin erhölls 70 mg (74% utbyte) av den önskade produkten, som-hade en smältpunkt av 103-108°C (sönderdelning) och gav följande analyszn EEE (CDCI3, TS): '&'-värden i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 3,8 (s, 3), 6,8 (s, 4) och 7,7 (s, 1) Exempel 36 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5-metyl-6-(1-adamantylamino)-azirino- 12',3':3,g]pyrrol¿I,2-gfindol-4,7-dion-karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i 450 895 x 18 exempel 1. Reaktionen avslutades ej inom 48 timmar trots till- sats av överskott av amin. Av 147 mg mitomycin A och 666 mg 1-aminoadamantan erhölls 60 mg (30% utbyte) av den önskade pro- dukten, som hade en smältpunkt av 149-150°C (sönderdelning) med partiell sönderdelning vid 85-90°C och med följande analys: ggg (cnc13 + cD3on,'Ts> : '§'-värden 1 ppm 'Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 1,55-2,3 (m, 15) _ ' Exempel 37 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metcxi-s-metyl-6-¿í-(1,3,4-triazø1y1>amiqg7- azirino¿É',3':3,g7pyrroL¿ï,2-g7indol-A,74dion- karbamat " 4 Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i .exempel 1. Av 100 mg mitomycin A och 80 mg 1-amino-1,3,4-triazol erhölls 35 mg (30% utbyte) av den önskade produkten, som hade smältpunkten:>2S0°C (sönderdelning) och gav följande analys: ägg (CDC13,TMS): '&'-värden i ppm _ ' Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 8,00 (s, 2) ' ' Exempel 38 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi~5-metyl-6-ß3,4,5-trimetoxibensylamino)- azirinq¿2',3':3,§7pyrrol1I,21g7indol-4,7-dion- karbamat ' 'Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att-kaliumkarbonatet utelämnades. Av^ 65 mg mitomycin A och 437 mg 3,4,5-trimetoxibensylamin erhölls 55 mg (57% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smält- punkt av 94-95°C (sönderdelning) och gav följande analys: 3313 (cDc13, Ts)_= 'Sßväraen i ppm Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 3,85 (s, 9), 4,46-4,76 (d, 2) och 6,45 (s, 2) Exempel 39 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-1,5-dimetyl-6-¿2-(etyltio)etylaming7- azirinq¿É',3':3,g7pyrrol¿ﬁ,2-gyindol-4,7-dionå karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i 450 895 19 exempel 1, med undantag av att 0,5 ml trietylamin insattes i stället för kaliumkarbonat. Av 120 mg N-metyl-mitomycin A och 70 mg 2-(etyltio)etylamin-hydroklorid erhölls 100 mg (69% ut- byte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 114- 116°C (sönderdelning) och gav följande analys: ggg (cnc13, Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 1,27 (t, 3), 2,40-2,93 (m, 4), 3,40-3,93 tm, ä) och e,so~6,so (brett s, 1) ' TS): '6'-värden i ppm Exempel 40g_ 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- metoxi-5fmety1-6~¿2-(dimetylamino)etylaming7- azirinqáë',3':3,g7pyrrol¿ﬁ,2-g7indol-4,7-dion- karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att kaliumkarbonatet utelämnades. Av 150 mg mitomycin A och 0,2 ml 2-(dimetylamíno)etylamin erhölls 130 mg (75%_utbyte) av den önskade föreningen, som hade en smältpunkt av 72-75°C (sönderdelning) och gav följande analys: ygš (cnc13, Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 2,17 (s, 6), 2,37-2,63 (brett s, 2), 3,3-4,0 (brett s, 2) och 6,7-7,1 (brett s, 1) TS): '6'-värden i ppm Exempel 41 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a- 0 i metoxi-5,metyl-6111-(3-hydro¥ipiperidyll7- azirino¿2',3':3,g?pyrrol¿I,2-§7indol-4,7-dion- karbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i 'exempel 1, med undantag av att 0,5 ml trietylamin insattes i stället för kaliumkarbonat. Av 130 mg mitomycin A och 70 mg 3-hydroxipiperidin-hydroklorid erhölls 80 mg (58% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt av 98-101°C (sönder- delning) och gav följande analys: ggg Frånvaro av 6-metoxitoppen vid 4,02, och uppträdande av nya toppar vid 0,97-2,13 (brett m, 4), 2,17-3,13 (brett m, 4), 3,3-4,33 (brett m, 1) och 4,67-5,73 (brett s, 1) 450' 895 Exemgel 42 Under användning av ﬁitomycin A och den lämpliga aminen såsom ütgångsmaterial är det möjligt àtt medelst sätten enligt tidigare exempel framställa följande föreningar: (a) 1,1a,2,§,8a,8b-ﬁexahyﬁro-8-(hyﬁroximetyl)Ä8a-metoxi-6- (2-fenyl¥1-aziridinyl)-aziriniië',3':3,ﬁ2pyrrol¿ﬁ;2-g7indol- 4,7-diøn-karbamat; ' I « (b) e 1,1a,2,8,8a,Éb-hexahydro-8Ä(hydroximetyl)48a-metoxi-6- (2-metoxikarbonyl~1-azirídinyl)-azirino¿2',3”:3,g7pyrrbl- ¿ï,2-gïindol-4,7-diøn-karbamat; - ' (c) 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-6- (2-karboxamido-1-aziridinylJ-azirino¿ï',3':3,ﬁ7-pyrrol-¿Ã,2-g7- indol-4,7fdion-karbamat; " Å (d) 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydšo-8-(hydroﬁimetyl)-8a-metoxí-6- (N-mørfolinyl)-azirino¿2',3':3,g]pyrro1-¿I,2-§]indol-4,7-dion- karbamàt; l (e) 1,1a,2,8,8a,8ß-hexahydro-8-(hydroxlmetyl)-Ba-metoxi-6~ (1-piperazinyl)-azirino¿2',3':3,g7pyrrol-LI,2-g7indol-4,7- qion-karbamat; - ' (f) 1,1a,2,8,8a,8b-hexàhydró¥8-(hydroximetyl)-8aÅmetoxi-6- (4-formyl-1-pipepazinyl)-azirinoiﬁ',3':3,g?§yr;o1+¿ﬁ,2ﬁ§7indol- 4,7-dion-karbamat; - (g) 1,1a,2,8,8a,8b-hexàhydrp-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-6- (4-acetylfeny1-1-piperazinyl)-azirino¿É',3fr3,g7pyrro1-¿§,2-g?- indol-4,7-dion-karbamat; ' ' e (h) 1,1a,2,8,8a,Éb-hexahydro-8-Khydroximetyl)-Ba-metoxi-6- ¿Ä-(1-piperidyl)-1-piperidy¿7-azirinq¿ëf,3':3,37-pyrrol-¿ﬁ,2-g7_ indol-4,7-dion-karbamat; (1) l,1a,2,8,8a,8b~hexahydro-8-(hydroximetyl)-8aemetoxi-6- ¿I6-klor-3-pypidyl)aming7-azirinoië',3':3,g]pyrrol-¿I,2-g7- inaol-4, v-diøn-karbamat; ' ' (j) 1,1a,2,$,8a,Bb-hexahydroÅ8-fhydroximetyl)-8a-ñetoxi-6- LIS-amino-3-pyridyl)amingZ-azirino¿2',3':3,¿7-pyrrol-¿I,2-g]- indol-4,7-dion-karbamat; (k) 1,1a,2;8,8a,8b-hexahydro~8f(hydroximetyl)-8a-metoxi-6- [X4,5-dimetyl-2-tiazolyl)aming7-azirinolﬁ',3':3,g7pyrrol-¿ﬂ,2~g?- indol-4,7-eion-karbamat; 21 450 895 (1) l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi-6- ¿É4-cyan-3-pyrazolyl)aming7-azirino¿É',3':3,ﬁ7pyrrol-¿ï,2-g7- indol-4,7-dion-karbamat, c Med speciell hänvisning till föreningarna motsvarande formeln Ila, så framgår av ovanstående exempel följande struktu- rella variationer: i ' 1. I Éöreningarna enligt ekemplen 33 och 39 betecknar Y läg- re alkyl och närmare bestämt metyl. I alla andra exempel beteck- nar Y väte. Yzs identitet är oberoende av Z:s identitet. Jämför exemplen i6.och-33 i vilka Z betecknar detsamma medan Y beteck- nar väte respektive alkyl. Se även exemplen 32.ocn 39 vilka på samma sätt skiljer sig från varandra. ' 2. Föreningar i vilka Z betecknar en lägre alkoxisubstitu- erad_kinolinylaminoradikal; en cyansubstituerad pvrazolamino- radikal eller en lägre mono- eller disubstituerad alkyltiazol- aminoradikal förekommer i de respektive exemplen 5;"42(I), 17 och 42 3. Föreningar i vilka Z betecknar en kvävehaltig heterocyk- lisk radikal vald från gruppen bestående av 1-pyrrolinyl-, 1-inaalinyi-, N-tiazoiaainyi-, N-m°rfa1iny1+, 1-§iperaz1ny1- och N-tiomorfolinylradikaler förekommer i de respektive exemplen 27, 3, za, 42(a), 42 och 2. “ ' 4. ' Föreningar i vilka Z betecknar en cyan-, fenyl-,ikarbox-c amido- eller lägre alkoxikarbonvlsubstituerad l-aziridinylradi- kal förekommer i de respektive exemplen 1, 42(a),'42(c) och 42(b).' ' ' ' . ' Föreningar i vilka-Z betecknar en lägre alkyl-, formyl- eller_acetylfenylsubstituerad_1-piperazinylradikal förekommer i de respektive exemplen 29, 42(f) och 42(g).' ' 6. Föreningar i vilka Z betecknar en hydroxi- eller piperi- dylsubstituerad piperidylradikal förekommer i de respektive exemplen 41 och 42(h). 7. Föreningar i vilka Z betecknar en lagre alkoxi-, amino- eller halogensubstituerad.pyridylaminoradikal förekommer i de respektive exemplen 4, 42(j) och 42(i). 8. Föreningar i vilka Z betecknar en karboxamido-, merkapto- eller metylendioxisubstituerad anilinradikal förekommer i de 450 395 - 22' respektive exemplen 8, 18 och 19. 9. 'Föreningar i-vilka Z betecknar en radikal med formelm ea'- . ' g~. -É-R” och i vilka R" betecknar en kvävehaltig heterocyklisk _ radikal vald från gruppen bestående av kinuklidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isokinolinyl, indazo1yl,bensoxazoly1, tiadiazolyl och bensotiadiazolyl samt lägre alkyl- och halogensubatituerade derivat därav förekommer i exemplen 6, 30,-37, 21; 22,~i3, 14 «respektive 23. ' _ '- “*_ . 'Föreningar i vilka Z betecknar en radikal med formeln_ R .. . _ » ' -É-R” och i vilka Rf' betecknar en butyrolaktonylradikal, en adamantylradikal eller en lägre monoalkoxisubstituerad fenylra- dikal förekommer i exemplen 7, 36 respektive_35.'1 11. Föreningar i vilka Z betecknar en radikal med formeln R o , -Ü-R? och'i vilka R' 'betecknar en lägre alkylradikal vald från gruppen bestående av merkapto-lägre-alkyl, karboxi-lägre- alkyl, mono-, di- och tri-lägre-alkoxi-1ägre-alkyl, lägre-alkyl- tio-lägre-alkyl och lägre alkoxikarbonylsubstituerade derivat därav, cyan-lägre-alkyl, mono-, di- och tri-lägre-alkoxifenyl- lägre-alkyl, fenylcyklo-lägre-alkyl, 1-pyrrolidinyl-lägre-alkyl, N-lägre-alkyl-pyrrolidinyl-lägre-alkyl, N-morfolinyl-lägre-alkyl och lägre-dialkylamino-lägre-alkyl förekommer i exemplen 16, 33, 24, 34, 15, 32, 39, 11, as, 9, sa, 12, ao, 10 och 31 oçh 40.Example 12 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (2-phenylcyclopropylamino) -azirino2 ', 3': 3,7-pyrrole ﬁ, 2- g? indol-4,7-dione-! carbamate n45Û 895 'This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that the potassium carbonate was omitted. Of 125 mg of mitomycin A and 85 mg of 2-phenylcyclopropylamine, 70 mg (63%) of the desired product were obtained, which decomposed at temperatures above 250 ° C to give the following assay §§É (CDCl3, TS): '6' values in ppm Absence of the α-methoxy peak at 4.02, and occurrence of new peaks at o, e; 1, s3 tm, 4), 6.20-6.50 (brer: s, 1) 'and 7.18 (broad s, s) 'Example: 3 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-(5-chloro-2-benzoxazolyl) amin-7-azirino This compound was prepared as described in Example 1. From 100 mg of mitomycin A and 50 mg of 2 mg of 2. -aminoβ-chlorobenzox-azole was obtained 35 mg (25% yield) of the desired product, which had a melting point of 118 DEG-120 DEG C. (decomposition) and gave the following analysis: - '0' ygg çcncla, Ts) = '6' values 1 ppm Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and appearance of new peaks in the range 6.70-7.63 (m, 4) Example 14 1.1a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8 - (hydroxymethyl2-8a-methoxy-5-methyl-6-1§-methyl-2- (1,3,4- thiadiazolyl) -amine 97-azirino2 ', 3': 3, g7pyrrolo [2,2-g7indole-4,7-diam-carbamate f This compound was prepared as described in Example 1. From 100 mg of mitomycin A and 53 mg of 2-amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazole, 31 mg (25% yield) of the desired product were obtained, which had a melting point of 91-93 ° C (decomposition) and gave the following analysis: Egg (CDCl 3, TS): '6' values in ppm Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and occurrence of new raps via 2.68 (S, 3) and 1.47-7.63 (broad s, 1 Example 25 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-S- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (2,2-dimethoxyethylamino) -azirino-2 ', 3': 3, g] pyrrole-2-gindole-4,7-dione-carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that the potassium carbonate was omitted. Of 60 mg of mitomycin A and 35 mg of 2,2-dimethoethylamine, 60 mg (83% yield) of the desired product were obtained, which decomposed at temperatures above 220 ° C to give the following assay: 'eggs (CDCl 3, TS):' ¿' values in ppm - Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and occurrence of new types at 3.45 (s, s), 3.3a-s, 9s (m, 2), 4, a3-4, ss 'broad s, 1) and 6.1s¿6.66 (broad S, 1)' Examples are 1.1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5- Methyl 6- (2-mercaptoethylamino) Azirino 2 ', 2', 3 ': 3, g] pyrrole-Li, 2-g7indol-4,7-dione carbamate' This compound was prepared as described in Example 1, except that 0.5 ml of triethylamine is substituted for the potassium carbonate. Of 150 mg of mitomycin A and 100 mg of 2-mercaptoethylamine hydrochloride, 50 mg (44% yield) of the desired product were obtained, which had a melting point of 152-154 ° C (decomposition) and gave the following analysis; 1 H-NMR (DMSO-die, TMSJ: '6' values in ppm ', Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and appearance of new peaks at 2.53-3.10 (m, 4), 7 , 30-7,50 (broad S, _1) hexamgal 17 1,1a, 2,8,8a, 8b-naxahyaro-e-thyaroxymethyl-α-methoxy-5-methyl-6- [X4-methyl-2-thiazolyl] -am- azirino2 ', 3': 3, $ 7pyrrolo ﬁ, 2 * g7indole-4,7-dione-carbamate _ "This compound was prepared as described in Example 1. Of 150 mg of mitomycin A and 96 mg of 2- amino-4-methylthiazole was obtained 85 mg (59% yield) of the desired product, which had a melting point of 116-118 ° C (decomposition) and gave the following analysis: γ§§ (CDCl 3, TS): '6' values in ppm Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and appearance of new peaks at 2.23 (s, 3), 6.30-0.60 (broad s, .1) and 7.30 (s, 1) Example 18 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8 * (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-mercaptoaniline) α-azirino-La ', 3': 3,7-pyrrole I, 21§7indole-4,7-dione-carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that the potassium carbonate was omitted. 450 395.1 y 4 '12 200 mg mitomycin A and 143 mg 4-mercaptoaniline were obtained 120 mg (47% yield) of the desired product, which had a melting point of 97-99 ° C (decomposition) and gave the following analysis; NMR (CDCl 3, TS): '§' _ {values in ppm _ _ 'Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, ooh appearance of new peaks at 6.53 (d, 2) and 7.0-7.7 (m, 32 Exemgel 19 A 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydrof8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3,4-Methylenedioxianiline) -azirino2 ', 3': 3 This pyramid was prepared in the manner described in Example 1, except that the potassium carbonate was omitted. Of 80 mg of mitomycin A and 0.1 ml of 3,4-methylenedioxianiline, 50 mg (48% yield) of the desired product were obtained, which had a melting point of 86q88 ° C (decomposition) and gave the following analysis: I una (cncia , Ts) = '6' values 1 ppm 7 Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and occurrence of 'new peaks at 5.97 (5, 2), 6.0-6.7 (m, 3) , 7.27 (S, 1) Exemgel 20, 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (2-K1-pyrrolidine) ethylamine7 This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that the potassium carbonate was omitted. ../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../. Of 100 mg of mitamine A and 0.2 ml of 2- (1-pyrrolidine) ethylamine, 7.5 mg (61% yield) of the desired product were obtained, which decomposed at temperatures above 20 ° C. and gave the following analysis: Egg (CDCl 3, T $): '6' values in ppm Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and appearance of new peaks at 1.57-1.93 (M, 41, 2 33-3.03 (m, 8) and 6.92 (t, 1) -, 2 Exemgel 21 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroimethyl) -8a-methoxy- 5-Methyl-6- (5-isoquinolinylamino) -azirino-2 ', 2', 3 ': 3, g] pyrrole, 2,2-indole-4,7-dione-carbamate I This compound was prepared in this way as described in Example 1. Of 90 mg of mitomycin A and 810 mg of 5-aminoisoquinoline, 28 mg (24% yield) of the desired product were obtained, which had no melting point below 340 ° C and gave the following assay: eggs (CDCl 3, TS): '$'> values in ppm _ y 'Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and the appearance of new peaks at 6.8-7.65 tm, 3), 7.85 (a, 11 and 8.556 ((1,1) ^ Example 22 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) Å8a- i methoxy-S-methyl- 6-- (5-in dazolylamino) -azirino- ¿2 ', 3': 3, g] pyrrol ¿, 2- g7indole-4,7-dione-carbamate This compound was prepared as described in Example 1. From 90 mg of mitomycin A and 666 mg of S-aminoindazole, 35 mg (30% yield) of the desired product were obtained, which had no melting point below 340 ° C and gave the following analysis: NMR (CDCl 3, Ts) = '6' values -in ppm Absence of 6-methoxy peak at 4.02, and the appearance of new peaks at s, s-1.65 tm, 3) and a, o (s, 1). Example 23 1.1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro -8- (hydroxymethyl) -8α-methoxy-5-methyl-6-α- (2,1,3-benzothiadiazolyl) amine-7-azirinyl, 3 ': 3, g-pyrrolo [2,2-g] indole-4 6-Dione-carbamate '6 This compound was prepared as described in Example 1. The reaction had not been completed after 19 hours despite the use of excess amine. Of 50 mg of mitomycin A and 300 mg of 4-amino-2,1,3-benzothiadiazole, 32 mg (48¶) of the desired product were obtained, which had a melting point of 139-140 ° C (decomposition) | and gave the following analysis: 1 H NMR (CDCl 3 + CD 3 OD, TS): '6' values in ppm Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and appearance of new peaks at 6.6 (m, 1), 7.6 (m, 2) and 8.25 (broad s, 1) Example 24 1,1a, 2,8,8a, 8b-hekahydro-8E (hydroxymethyl) -8a-methoxy45-methyl-6- (N-glycinyl) - azirino2 ', 3': 3, g? - pyrrole, 2-g7indo1-4,7-dione carbamate This compound was prepared as described in Example 1, except using 40 ml of methanol and 10 ml of triethylamine. was used instead of the potassium carbonate. Of 100 mg of mitomycin A and 600 mg of glycine, 47.4 mg (42% yield) of the desired product were obtained, which had no melting point below 350 ° C and gave the following analysis: 450 895 NMR (cnc13 + cD3oD, The presence in ppm in the absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and the appearance of a new peak at 3.45 (S, 2) Example 25 - 1.1a, 2,8,8a, δ-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8α-methoxy-5-methyl-6- (2-cyanethylamino) -amino-β-, 3 ': 3,7-pyrrolyl, 2-gyindole-4,7-dione-carbamate' This compound was prepared in this way as described in Example 1, except that 0.5 ml of triethylamine was substituted for the potassium carbonate. Of 210 mg of mitomycin A and 90 mg of 3-aminopropionitrile fumarate, 151 mg (65% yield) of the desired product were obtained, which had a melting point of 68-70 ° C (decomposition) and gave the following analysis NHR (CDCl 3, Ts) = '6' values in ppm 1 g Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and appearance of new peaks at 2.1 -2.77 (m, 4) and 6.57 (t, 1) Example 26 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Baf-methoxy-5-methyl 1- 6- (2-Fluoroethylamino) -azirino-2 ', 3': 3, g] pyrrole-1,2-gindole-4,7-dione-carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except by neutralizing 2-fluoroethylamine hydrochloride (220m9) with sodium methoxide (119 mg) in 2 ml of methanol at ° C before adding mitomycin A (77 mg), and potassium carbonate was not used. 62 mg (74% yield) of the desired product were obtained, which had no melting point below 340 ° C and which gave the following analysis: 4 μg; Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and appearance of new peaks at 3.3-3.9 (m, 2), 4.2 (t, 2) and 6.5 (broad s, 1) 'I' Example 27 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Ba-methoxy-5-methyl-β- [α- (3-pyrrolinyl] -7-azirino-β ', 3': 3, g7pyrrole1,2-g7indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared as described in Example 1, except that the potassium carbonate was omitted, and a change was necessary due to the presence of pyrrolidine impurity in the commercial The pyrrolidine formed a crystalline derivative with mitomycin A, which was removed from the mixture by filtration. The filtrate was then worked up as described in Example 1. Of 100 mg of mitomycin A and 1 g of commercial 3-pyrroline, 30 mg were obtained. (27% yield) of the desired product, which partially decomposed at 85-90 ° C, but did not melt below 250 ° C, and which gave the following analysis: E ﬂ ß (CDCl 3, TS) '6' care.in ppm I Absence of 6 -methoxy peak at 4.02, and the appearance of a new one peak at 5.9 (s, 2). It was not possible to separate the 2-proton peak in the 3,4 region from other absorption. Example 28 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-pyrrole, 2-Gindindole-4,7-dione carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that the potassium carbonate was omitted. Of zso mg mitomycin A and 0.5 ml thiazoliain, iz mg (4s% yield) of the desired product was obtained, which had a melting point of 105-107 ° C (dec.) And gave the following analysis: ,, 'TMS):' ÖT values in ppm Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and appearance of 'new peaks at 2.62 (broad s, 2), 2.68-3.02 (broad s, 2) and 3,32-4,02 arranged s, 2) 'Example 29' 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl-8a-methoxy-5-methyl-6-β - (4-methylpiperazinyl) -azirino- 2 ', 3': 3, g7pyrrole, 2fg7indo1-4,7-dione carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that the potassium carbonate was omitted. Of 100 mg of mitomycin A and Q, 2 ml of N-methylpiperazine, 50 mg (42% yield) of the desired product were obtained, which had a melting point of 84-87 ° C (decomposition) and gave the following analysis: eggs (CDCl3, TS) : '&' values in ppm Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and occurrence of new peaks at 2.27 (s, 3), 2.47 (t, 4) and 2.92 (t, 4) Example 30 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydr oximethyl) -Ba-methoxy-5-methyl-6-β- (pyrazolyl) amine-7-azirino-AR ', 3': 3,7-pyrrolyl, 2-g-indole-4,7-dione-carbamate This compound was prepared on the procedure described in Example 1, except that the potassium carbonate was omitted. Of 100 mg of mitomycin A and 48 mg of 3-aminopyrazole, 50 mg (44% yield) of the desired product were obtained, which had a melting point of 142-145 ° C (dec.) And gave the following analysis: ﬂﬂ ß (CDCl3, TMSÄ: '6' values in the absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and the appearance of new taps at 6.50 (d, 2), 6.67-6.83 (broad s, 1) and fs, o7 (s Example 31- 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-β- (N-morpholine) ethylamine? azir1n ° ¿â ', 3' = 3, g7pyrt ° 1¿ï, 2> ¿71ndoi-4,7-d1 ° n-carbamate '' This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that Of 100 mol of mitomycin A and 0.5 ml of N- (2-aminoethyl) morpholine, 70 mg (55% yield) of the desired product were obtained, which had a melting point of 74-76 ° C (decomposition) and gave the following analysis: Ig ﬂ g 1CDCl3, TS): 'Sf values in ppm. , M, -a »~» «« 4 4 Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and appearance of 'new two pairs at 2.27-2.73 (broad, s), 3.47-4.03 (broad , 4) 'and 7.27 (t, 1) Example 32 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethylph-8a? Methoxy-5-methyl-6-12- (ethylthio) ethylamine7- azirino- ¿2 ', 3': 3,57pyrroloÃ, 2 ~ ¿7indole-4,7 ﬁ dione-carbamate This compound was prepared as described in Example 1, except that 0.5 ml of triethylamine was used instead of potassium carbonate Of 250 mg of mitomycin A and 101.5 mg of 2- (ethylthio) ethylamine hydrochloride, 220 mg (73% yield) of the desired product were obtained, which had a melting point of 103-106 ° C (decomposition) and gave the following analysis: 1 H NMR (CDCl 3, Ts): '6' values 1 ppm Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and appearance of new peaks at 1.27 (t, 39, 2.40-2.90 (m, 4 ), 3.40-3.93 (m, 2) and 6.56 (t, 1). Example 33 1.1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy- 1, S-dimethyl¿6- (2-mercaptoethylamino) -azirino- ¿É ', 3': 3, ¿7pyrro1¿Ã, 2 1, 450 see _This compound was prepared by m described in Example 1, except that 0.5 ml of triethylamine was substituted for 1 instead of potassium carbonate. Of 250 mg of N-methylmitomycin A and 78 mg of 2-mercaptoethylamine hydrochloride, 150 mg (54% yield) were obtained. of the desired product, which had a melting point of 85-87 ° C (decomposition) and gave the following analysis: 7 Eggs (CDCl 3, TS): "6 'values in ppm" Absence of the 6-methoxy peak at 4.05, and appearance of new peaks at 2.57-3.10 (broad s, 4) and 6.20-6.93 '(broad s, 1) 0 II Example 34 I 1.1a, 2,8,8a, 8b- hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a- 'methoxy-5-methyl-6- (2-methoxyethylamino) -azirino-' 2 ', 3': 3, gZpyrrole, 2-g7indole-4,7-dione- carbamate 0This compound was prepared as described in Example 1, except that the potassium carbonate was omitted, of 120 mg of mitomycin A and 0.2 ml of 2-methoxyethylamine, 99 mg (73% yield) of the desired product having a melting point were obtained. of 106-10§ ° C (decomposition) and gave the following analytical r'§g§ (CDCl3, TS): '¿' values in ppm 2, Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and appearance of new peaks at 3.42 (5, 3), 3.5-3.9 (broad S, 4), 6.27-6,97 (broad s, 1) Example 35_1, 1a, 2,8,8a, 8b -hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-methoxyaniline) -azirino- ¿2 ', 3': 3, § 7-Pyrrole, 2-gindole-4,7-dione-carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that the potassium carbonate was omitted. Of 77 mg of mitomycin A and 27 mg of 4-methoxyaniline, 70 mg (74% yield) of the desired product were obtained, which had a melting point of 103-108 ° C (decomposition) and gave the following analysis EEE (CDCl 3, TS): & 'values in ppm Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and appearance of new peaks at 3.8 (s, 3), 6.8 (s, 4) and 7.7 (s, 1) Example 36 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (1-adamantylamino) -azirino-12 ', 3': 3, g] pyrrole 1,2-gindindole-4,7-dione carbamate This compound was prepared as described in 450,895 x 18 Example 1. The reaction was not completed within 48 hours despite the addition of excess amine. Of 147 mg of mitomycin A and 666 mg of 1-aminoadamantane, 60 mg (30% yield) of the desired product were obtained, which had a melting point of 149-150 ° C (decomposition) with partial decomposition at 85-90 ° C and with following analysis: ggg (cnc13 + cD3on, 'Ts>:' § 'values 1 ppm' Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and appearance of new peaks at 1.55-2.3 (m, 15) _ Example 37 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-s-methyl-6-β- (1,3,4-triazolylamino] -7 azirino This compound was prepared in the manner described in Example 1. From 100 mg of mitomycin A and 80 mg of 1-amino-1,3-dione carbamate. , 4-triazole was obtained 35 mg (30% yield) of the desired product, which had the melting point:> 2SO ° C (decomposition) and gave the following analysis: eggs (CDCl 3, TMS): '&' values in ppm - 'Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and the appearance of new peaks at 8.00 (s, 2). Example 38 1.1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy 55-methyl-6-β (4,5,4-trimethoxybenzylamino) -azirine q¿2 ', 3': 3, §7pyrrole1I, 21g7indole-4,7-dione-carbamate '' This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that the potassium carbonate was omitted. Of 65 mg of mitomycin A and 437 mg of 3,4,5-trimethoxybenzylamine, 55 mg (57% yield) of the desired product were obtained, which had a melting point of 94-95 ° C (decomposition) and gave the following analysis: 3313 (cDc13, Ts) _ = 'The acid in ppm Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and the appearance of new peaks at 3.85 (s, 9), 4.46-4.76 (d, 2) and 6 45 (s, 2) Example 39 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-1,5-dimethyl-6-β- (ethylthio) ethylamine-7-azirine This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that 0.5 ml of triethylamine was substituted instead of 0.5 gyindole-4,7-dione carbamate. for potassium carbonate. Of 120 mg of N-methyl-mitomycin A and 70 mg of 2- (ethylthio) ethylamine hydrochloride, 100 mg (69% yield) of the desired product were obtained, which had a melting point of 114-116 ° C (decomposition) and gave the following analysis: ggg (cnc13, Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 1.27 (t, 3), 2.40-2.93 (m, 4), 3.40-3, 93 tm, ä) and e, so ~ 6, so (broad s, 1) 'TS):' 6 'values in ppm Example 40g_ 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl ) -8α-methoxy-5-methyl-6- [2- (dimethylamino) ethylamino] -azirine ', 3': 3,7-pyrrole-2-g-indole-4,7-dione-carbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that the potassium carbonate was omitted. Of 150 mg of mitomycin A and 0.2 ml of 2- (dimethylamino) ethylamine, 130 mg (75% yield) of the desired compound were obtained, which had a melting point of 72-75 ° C (decomposition) and gave the following analysis: ygš (cnc13 , Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and appearance of new peaks at 2.17 (s, 6), 2.37-2.63 (broad s, 2), 3.3-4.0 (broad s , 2) and 6.7-7.1 (broad s, 1) TS): '6' values in ppm Example 41 1.1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a - 0 in methoxy-5, methyl-6111- (3-hydroperipiperidyl] -azirino2 ', 3': 3, g, pyrrole, 2-§7indole-4,7-dione-carbamate This compound was prepared on the procedure described in Example 1, except that 0.5 ml of triethylamine was substituted for potassium carbonate, of which 130 mg of mitomycin A and 70 mg of 3-hydroxypiperidine hydrochloride were obtained, 80 mg (58% yield) of the desired product, which had a melting point of 98-101 ° C (decomposition) and gave the following analysis: ggg Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, and appearance of new peaks at 0.97-2.13 (broad m, 4) , 2.17-3.13 (brett m, 4), 3.3-4.33 (broad m, 1) and 4.67-5.73 (broad s, 1) 450 '895 Example 42 Using ﬁ itomycin A and the appropriate amine as starting material, it is possible by the methods of previous examples prepare the following compounds: (a) 1,1a, 2, §, 8a, 8b- ﬁ exahyro-8- (hydroxymethyl) 88a-methoxy-6- (2-phenyl ¥ 1-aziridinyl) -azirinyl ', 3': 3,2-pyrrole-2-g7indole-4,7-dione-carbamate; 'I «(b) e 1,1a, 2,8,8a, Éb-hexahydro-8A (hydroxymethyl) 48a-methoxy-6- (2-methoxycarbonyl-1-aziridinyl) -azirino2', 3 ': 3 , g7pyrrbl-β, 2-gindol-4,7-dione-carbamate; (c) 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- (2-carboxamido-1-aziridinyl] -azirino ', 3': 3, ﬁ7-pyrrole-2,2-g7-indole-4,7-dione-carbamate; α (d) 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydso-8- (hydro-methyl) -8a-methoxy-6- (N-morpholinyl) -azirino2 ', 3': 3, g] pyrrole-1,2-§] indole-4,7-dione-carbamate; 1 (e) 1,1a, 2,8,8a 8β-hexahydro-8- (hydroxylmethyl) -Ba-methoxy-6- (1-piperazinyl) -azirino] -2 ', 3': 3,7-pyrrole-L1,2-g-indole-4,7-ionic-carbamate; '(f) 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- (4-formyl-1-pipepazinyl) -azirinoi ﬁ', 3 ': 3, g? §yr ; o1 + ¿ﬁ, 2ﬁ§7 indole-4,7-dione-carbamate; - (g) 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydr-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- (4- acetylphenyl-1-piperazinyl) -azirino [3,3-g] pyrrole-2 ', 2-g-indole-4,7-dione-carbamate; (') 1,1a, 2,8,8a, Eb-hexahydro-8-K-hydroxymethyl) -Ba-methoxy-6-N- (1-piperidyl) -1-piperidyl-7-azirine, 3 ': 3,37-pyrrole-β, 2- [7-indole -4,7-dione carbamate; (1) 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8aemethoxy-6-β-chloro-3-pypidyl) amine-7-azirino ', 3 ': 3, g] pyrrole-β, 2-g7-inaol-4 , v-dione carbamate; (') 1,1a, 2,2,8,8a, Bb-hexahydro [8-hydroxymethyl) -8a-ethoxy-6-LIS-amino-3-pyridyl) amineZ-azirino2', 3 ': 3, ¿7 -pyrrole-1,2-g] -indole-4,7-dione carbamate; (k) 1,1a, 2; 8,8a, 8b-hexahydro-8f (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- [X4,5-dimethyl-2-thiazolyl) amine7-azirinol ﬁ ', 3': 3,7-pyrrole -¿Fl, 2 ~ g? - indole-4,7-eion-carbamate; 21 450 895 (1) 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6 - [(4-cyano-3-pyrazolyl) amine] -azirino], 3 ' : 3, ﬁ7 pyrrole-¿ï, 2-g7-indole-4,7-dione-carbamate, c With special reference to the compounds corresponding to formula IIa, the above examples show the following structural variations: i '1. In the compounds according to Examples 33 and 39 denote Y lower alkyl and more specifically methyl. In all other examples, Y represents hydrogen. Yz's identity is independent of Z's identity. Compare examples i6. and 33 in which Z represents the same while Y represents hydrogen and alkyl respectively. See also examples 32.ocn 39 which differ in the same way from each other. 2. Compounds in which Z represents a lower alkoxy-substituted_quinolinylamino radical; a cyano-substituted pvrazolamino radical or a lower mono- or disubstituted alkylthiazole amino radical are present in the respective examples 5; "42 (I), 17 and 42 3. Compounds in which Z represents a nitrogen-containing heterocyclic radical selected from the group consisting of 1 -pyrrolinyl-, 1-inaalinyi-, N-thiazolaminyl-, Nm ° rfa1iny1 +, 1-§iperazinyl- and N-thiomorpholinyl radicals occur in the respective examples 27, 3, za, 42 (a), 42 and 2. '' 4 Compounds in which Z represents a cyano-, phenyl-, icarbox-c-amido- or lower alkoxycarbonyl-substituted 1-aziridinyl radical are present in Examples 1, 42 (a), 42 (c) and 42 (b), respectively. ' Compounds in which -Z represents a lower alkyl, formyl or acetylphenyl substituted-1-piperazinyl radical are present in Examples 29, 42 (f) and 42 (g), respectively. Compounds in which Z represents a hydroxy- or piperidyl-substituted piperidyl radical are present in Examples 41 and 42 (h), respectively. 7. Compounds in which Z represents a lower alkoxy-, amino- or halogen-substituted -pyridylamino radical are present in the respective Examples 4, 42 (j) and 42 (i) 8. Compounds in which Z represents a carboxamido-, mercapto- or methylenedioxy-substituted aniline radical are present in the 450 395 - 22 'and Examples 8, 18 and 19, respectively. which Z represents a radical of formula E1''g-. -É-R "and in which R" represents a nitrogen-containing heterocyclic radical selected from the group consisting of quinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isoquinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl , thiadiazolyl and benzothiadiazolyl and lower alkyl- and halogen-substituted derivatives thereof are present in Examples 6, 30, -37, 21; 22, ~ i3, 14 «respectively 23. '_' -“ * _. 'Compounds in which Z represents a radical of the formula_R ... - '' -É-R 'and in which Rf' represents a butyrolactonyl radical, an adamantyl radical or a lower monoalkoxy-substituted phenyl radical are present in Examples 7, 36 and 35, respectively. 11. Compounds in which Z represents a radical of the formula R o, -Ü-R? and wherein R "represents a lower alkyl radical selected from the group consisting of mercapto-lower-alkyl, carboxy-lower-alkyl, mono-, di- and tri-lower-alkoxy-lower-alkyl, lower-alkyl-thio- lower alkyl and lower alkoxycarbonyl-substituted derivatives thereof, cyano-lower alkyl, mono-, di- and tri-lower alkoxyphenyl-lower alkyl, phenylcyclo-lower alkyl, 1-pyrrolidinyl-lower alkyl, N-lower alkyl -pyrrolidinyl-lower-alkyl, N-morpholinyl-lower-alkyl and lower-dialkylamino-lower-alkyl are present in Examples 16, 33, 24, 34, 15, 32, 39, 11, as, 9, sa, 12, ao , 10 and 31 and 40.

Slutligen är det värt att notera att användningen av för- eningen enligt exempel 26 innefattas i beskrivningen avseende användningen av föreningarna med formeln Ia i den~tidigare pa- tentansökningen nr 100 331. Den representeras ej av den här förevarande formeln Ila. ' f Föreningarna enligt föreliggande uppfinning, liksom de enligt den tidigare patentansökningen nr 100 331, anses ha anti- bakteriell verkan mot grampositiva och gramnegativa mikroorganis- mer pâ ett sätt liknande det som observerats för de naturligt förekommande mitomyoinerna, och de är sålunda eventuellt använd- bara som terapeutiska medel vid behandling av bakterieinfektio- ner hos människor och djur. användbarheten av föreningar med formeln IIa vid de anti- neoplastiska terapeutiska metoderna enligt uppfinningen framgår 23 _ Aâa ass av resultaten från utvärderingsförsök in vivo,'varvid förening- arna administrerades i olikartat doserade mängder till'möss hos vilka man framkallat ett P338»leukemiti1lstànd. Försöken utför- des i enlighet med "Lymphocytic Leukemia P338-Protocol 1.200", publicerad i Cancer Chemotnerapy Reports, del 3, volym 3, No 2, sid 9 (september 1972). I korthet innefattade utvärderingsförsö- ken administrering av testföreningen till CDF1-honmöss, vilka tidigare infekterats med 106 ascitesceller som implanterats intraperitonealt. Testföreningarna administrerades endast den första försöksdagen, ooh djuren kontrollerades med avseende på bl a vitaliteten under en period av 35 dagar. I Resultaten från utvärderingen av föreningarna enligt exemplen 1-H41 framgår av tabell 1 nedant De givna detaljuppgif- terna inkluderar optimal dos ("ODﬂ), dwrs den dos'i mg/kg kroppsﬂ vikt hos djuret vid vilken maximalafterapeutiska effekter konse- kvent observerades. Likaså ges medelöverlevnadstiden (MLT) ut- tryckt som MLT för testdjuren i jämförelse med MLT för kontroll- djur x 100 ("% T/C"). Inom ramen för P338Äförsöket-in vivo enligt ovan antyder ett % T/C-värde av 125 eller högre en-markant anti-0 neoplastisk terapeutisk verkan. Den lägsta dos i mg/kg_kropps- vikt vid vilken 125% T/C erhålles är känd som den minsta effek- tiva dosen ("MED"). Dessa doser är även angivna i tabell 1. Det är värt att notera att de exoeptionellt höga MLT-värden som er- hölls vid de P338-försök som sammanfattas i tabell 1 även visar frånvaro av en påtaglig toxicitet hos föreningarna vid de an- givna doseringarna. l _ 1 Tabell 1 Exempel Optimal dos MLT _ MED E mg/kg som % T/C 1 :avs ass ' 0,2 2; 3,2 ~ _ 211 _ Å 0,4 3 12,8 I 1.50 _ i o,a 4_ 6,4 _ 211 I _ _ 0,2 s 6,4 ' . 178 0,4 e 25,6 . _ “144 12,8 7 ' 6,4 _ 175 - o,e 450 895 24 Tabell 1 (fqrts) Exempel Optimal dos' _MLT MED mg/kg Ü Som % T/C 6 ~ 25,6 I " - 255 ' 1,6 9 2 25,6 1 L I 2391 I 1,6 I ' 12,6 _ , - 217 I 0,6 ¶ 11 6,4 If _131 , 3,22 12 12,6 - _ 217 _ 6 1,6¶ 13 -' 26,6 2 176 - 1,6 14 _ _ 12,6 ' . ' 222 _ ' 0,6 6 6,4 _ 200 0,6 16 12,6 313- ,<0,2. 17 6,4 ' 172 Ä "2 0,4' '16 6,4 '- 134¶ . 1,6 16 - 3,2 ~ 167 <0,2 12,6 _ 164 I _ “ _.-0,4 21 3 12,6 163 _ 0,2 22 3 ' . 25,6 206 0,2 23 - 0 12,6 - '_ _-161 _ _ 0,6 24 6,4 ' 3 ,- 261 1 0,4 26 ' 6,4 232 _ 0,4 26 _ 6,4 2 ' - >316 2 0,4 27 12,6 _ ní. - 216 _, ' _ 0,2 26* 26,6 ,_222 ._ . = 0,2 29 "_ 3,2 261 * <0,2 - 26,6 _ >333 -_ 0,6 31 ' ^2s,6 _ 160 "H 6,4 32 12,6 « 206 , 1,6 33 25,6 ' 170 _ 1,6 34 12,6 , 205 l 0,6' 45o,sès 'Tabell 1.(forts> Exempel ' Optimal dos _ MLT- MED mg/kg som % T/C oss , ' '12,s_ >31e . - il ~ . o,e 36 ' i 25,6 e _ 132 ' 1", 6,4 37 12,8 ~ - 172 L 'ﬂ i 3,2 oss :' 0 25,6 » " lse} - . 1,6 « 2.9 25,6 ' i, i zoo . , 'e,4- 40' g ' '12,e _ >21í 3 ~ .o,4 41, e ' i2,a~ e =»211 _ . <ß,2 Bland de föreningar som användes som antineoplastiska me- del enligt uppfinningen är naturligtvis de mest föredragna för- eningarna de som uppvisar mer än den dubbla relativa livsför- längande kapaciteten, och generellt betecknas som uppvisande markant terapeutisk-förmåga, d'vs de som har ett MLT %-T/C-värde_ större än 2 x 125. Denna klass av föreningar inkluderar som sy-' nes föreningarna enligt exemplen 1, 8, 16, 24, 26, 29, 30 och ss. ' _ ' ' = Som framgår av tabell 1 uppvisade-inledande enhetsdoser av så litet som 0,2 mg/kg en betydande neoplastisk verkan under lång tid. Metoderna enligt uppfinningen kan följaktligen inne- bära terapeutisk administrering av enhetsdoser innehållande så litet som 0,001 mg eller såmycketsom 5 mg, och företrädesvis mellan 0,004 och 1,0 mg, av föreningarna i form av aktiv kompo- nent i en lämplig farmaceutisk komposition. Kompositionerna kan administreras dagligen i en mängd av 0,1-100 mg per kg,.företrä- desvis mellan ca 0,2 och ca 51,2 mg per kg kroppsvikt till det djur som lider av en neoplastisk sjukdom. Företrädesvis admi- nistreras föreningarna parenteralt. Farmaceutiska kompositioner, lämpliga att använda vid praktisk tillämpning av sättet enligt uppfinningen kan bestå av enkla vattenlösningar av en eller fle- ra av föreningarna med formeln IIa, men de kan även inkludera välkända farmaceutiskt godtagbara utspädningsmedel, adjuvantia' och/eller bärare, såsom en för medicinskt bruk lämplig salt- lösning. A ' d4so 895 e 26 Det är tänkbart atf andra syftemål_och fördelar med före- liggande uppfinning kan konstateras av fackmän på omrâdet vid studium uy cvansﬁâende beskrivning, och under sådana förhållan- den skall endast de begränsningar som framgår av de bifogade kraven vara gällande. d' 'Finally, it is worth noting that the use of the compound of Example 26 is included in the description of the use of the compounds of formula Ia in the earlier patent application No. 100 331. It is not represented by the present formula IIa. The compounds of the present invention, as well as those of the previous patent application No. 100 331, are considered to have antibacterial action against gram-positive and gram-negative microorganisms in a manner similar to that observed for the naturally occurring mitomioins, and are thus optionally useful. only as therapeutic agents in the treatment of bacterial infections in humans and animals. The utility of compounds of formula IIa in the antineoplastic therapeutic methods of the invention is apparent from the results of in vivo evaluation experiments in which the compounds were administered in differently metered amounts to mice in which a P338 leukemia condition was induced. The experiments were performed in accordance with "Lymphocytic Leukemia P338-Protocol 1,200", published in Cancer Chemotnerapy Reports, Part 3, Volume 3, No 2, page 9 (September 1972). Briefly, the evaluation trials involved administration of the test compound to female CDF1 mice, which had previously been infected with 106 ascites cells implanted intraperitoneally. The test compounds were administered only on the first day of the experiment, and the animals were checked for, among other things, vitality for a period of 35 days. The results of the evaluation of the compounds according to Examples 1-H41 are shown in Table 1 below. The details given include optimal dose ("OD ﬂ"), ie the dose in mg / kg body weight of the animal at which maximum therapeutic effects were consistently observed. Similarly, the mean survival time (MLT) is expressed as MLT for the test animals compared to MLT for control animals x 100 ("% T / C"). Within the framework of the P338Ä trial in vivo as above, a% T / C value of 125 or higher single-marker anti-neoplastic therapeutic effect The lowest dose in mg / kg body weight at which 125% T / C is obtained is known as the lowest effective dose ("MED"). in Table 1. It is worth noting that the exceptionally high MLT values obtained in the P338 trials summarized in Table 1 also show the absence of a significant toxicity of the compounds at the indicated dosages. 1 Example Optimal dose MLT _ WITH E mg / kg as% T / C 1: avs ass' 0.2 2; 3.2 ~ _ 211 _ Å 0,4 3 12,8 I 1.50 _ i o, a 4_ 6,4 _ 211 I _ _ 0,2 s 6,4 '. 178 0.4 and 25.6. _ "144 12,8 7 '6,4 _ 175 - o, e 450 895 24 Table 1 (fqrts) Example Optimal dose' _MLT MED mg / kg Ü Som% T / C 6 ~ 25,6 I" - 255 ' 1,6 9 2 25,6 1 LI 2391 I 1,6 I '12,6 _, - 217 I 0,6 ¶ 11 6,4 If _131, 3,22 12 12,6 - _ 217 _ 6 1, 6¶ 13 - '26.6 2 176 - 1.6 14 _ _ 12.6'. '222 _' 0.6 6 6.4 _ 200 0.6 16 12.6 313-, <0.2. 17 6,4 '172 Ä "2 0,4' '16 6,4 '- 134¶. 1.6 16 - 3.2 ~ 167 <0.2 12.6 _ 164 I _ “_.- 0.4 21 3 12.6 163 _ 0.2 22 3 '. 25,6 206 0,2 23 - 0 12,6 - '_ _-161 _ _ 0,6 24 6,4' 3, - 261 1 0,4 26 '6,4 232 _ 0,4 26 _ 6 , 4 2 '-> 316 2 0,4 27 12,6 _ ní. - 216 _, '_ 0,2 26 * 26,6, _222 ._. = 0,2 29 "_ 3,2 261 * <0,2 - 26,6 _> 333 -_ 0,6 31 '^ 2s, 6 _ 160" H 6,4 32 12,6 «206, 1, 6 33 25.6 '170 _ 1.6 34 12.6, 205 l 0.6' 45o, see 'Table 1. (cont.> Example' Optimal dose _ MLT- MED mg / kg as% T / C us, ''12, s_> 31e. - il ~. O, e 36' i 25,6 e _ 132 '1 ", 6,4 37 12,8 ~ - 172 L' ﬂ i 3,2 oss: '0 25 , 6 »" lse} -. 1,6 «2.9 25,6 'i, i zoo.,' E, 4- 40 'g' '12, e _> 21í 3 ~ .o, 4 41, e 'i2 Of the compounds used as antineoplastic agents according to the invention, of course, the most preferred compounds are those which exhibit more than twice the relative life-prolonging capacity, and are generally referred to as exhibiting marked therapeutic ability, i.e. those having an MLT% T / C value greater than 2 x 125. This class of compounds apparently includes the compounds of Examples 1, 8, 16, 24, 26, 29, 30 and pp. '_' '= As shown in Table 1, initial unit doses of as little as 0.2 mg / kg showed a significant neoplastic effect over a long period of time. time. Accordingly, the methods of the invention may involve therapeutic administration of unit doses containing as little as 0.001 mg or as much as 5 mg, and preferably between 0.004 and 1.0 mg, of the compounds in the form of active ingredient in a suitable pharmaceutical composition. The compositions may be administered daily in an amount of 0.1-100 mg per kg, preferably between about 0.2 and about 51.2 mg per kg of body weight to the animal suffering from a neoplastic disease. Preferably, the associations are administered parenterally. Pharmaceutical compositions suitable for use in the practical application of the method of the invention may consist of simple aqueous solutions of one or more of the compounds of formula IIa, but they may also include well known pharmaceutically acceptable diluents, adjuvants and / or carriers, such as one for medical use appropriate saline solution. A 'd4so 895 e 26 It is conceivable that other objects and advantages of the present invention may be ascertained by those skilled in the art upon study of the following description, and in such circumstances only the limitations set forth in the appended claims shall apply. d ''

Claims

1. Aso 895 '27 Éetenrkrav Compounds of the formula k ä n nïe t e c k n a d e of Y denoting hydrogen. lower alkyl; and X represents a lower alkoxy-substituted quinolinylamino radical, a cyano-substituted pyrazolylamino radical or a lower mona- or dialkyl-substituted thiazoline amino radical, or a nitrogen-containing heterocyclic radical selected from the group consisting of 1-N-indrolinyl-, 1-pyrrolinyl-, -thiomorpholinyl radicals, or a cyano-, phenyl-carboxamido- or lower alkoxycarbonyl-2-substituted 1-aziridinyl radical, or a lower alkyl-, formyl- or acetyl-phenyl-substituted 1-piperazinyl radical, or a hydroxy- or piperituridyl-1-aziridinyl radical radical, or. 'n' 1 _ 'H. a lower alkoxy-, amino- or nalogen-substituted pyridylamino radical, or a carboxamido-, mercaptb- or methylenedicxy-substituted aniline radical, or' R a radical of the formula -bll-W ''. in which R represents hydrogen or lower alkyl, and R 'represents a nitrogen-containing heterocyclic radical selected from the group consisting of quinuclidinyl, pyrazolyl, triazolyl, isoquinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, tladiazolyl and benzothiazadyl. 1g 'lower alkyl and halogen substituted derivatives thereof, or a butyrolactonyl radical, or an adamantyl radical, or a substituted lower alkyl radical selected from the group consisting of mercpto-lower-alkyl, mono-, di- and tri-lower- alkoxy-lower-alkyl, lower-alkylthio-lower-alkyl and lower-alkyloxy-carbon-substituted derivatives thereof, cyano-lower-alkyl, mono-, di- and tri-lower-alkoxyphenyl-lower-alkyl, phenyl-c chloro-lower alkyl, 1-pyrrolidinyl-lower alkyl, N-lower-alrylpyrrelidinyl-lower alkyl and N-morpholinyl lower alkyl. Compounds according to claim 1, characterized in that they consist of one or more of the compounds; 1,1a, 2,8,8a, 8b «hexehydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (2-cyanel-aziridinyl] -azirino] -2 ', 3': 3,5] pyrrole N, 2-reacted-4,7-dione-carbamate; 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-E-methyl-6- - (thiomorpholinyl) -azirinQ3E ', 3': 3,7-pyrrolyl, 2-indole-4,7-dlonecarbamate; - - '1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro ~ 8- (hydroxymethyl) ~ 8a-meth9xl ¥ 5-methyl-6- (1-ina ° 1iny1> -azi: 1nq¿2 ', a' = s, ¿7pyrr ° 1¿í, 2-¿71nd ° 1 -4,7-α1 ° n-carbamate; - - 1,1,1, 2,8,8a, 8b-hexahydro-Q- (hydroxymethyl) ε8α-methoxyphE-methyl-6- [1G-methoxy-3-pyridyl Amino-7-azirinolyl, 3 ': 3,7-pyrrolo [2,2-g] -indole-4,7-dione-carbamate; 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxylmethyl) -8α-methoxy-5-methyl-6- (16-methoxy-8-quinolinyl) amin-7-agirin2Z2 ', 3': 3,3-pyrrolo [2,2-b] indole-carbamate; 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-quinuclidinylamino) -azirinq3E '; 3'š3,5? pyrrolL ﬁ , 2-g7indole-4,7-dione carbamate; 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-La-C1-butyrolactonyl) amine-7-azirin2 ', 3': 3 , gipyrrolo [1,2-g] -innol-4,7-aion-xarbamate; - "1 | 1a, 2,8, Ba, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-S-methyl-6- (4-carboxamidoaniline) -azirinq2 ', 3': 3,7-pyrrole ﬁ, 2-β] indole-4,7-dione-carbamate; V 450 895 29 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 - (3,4-dimethoxybenzylaminol-azirinyl) -3f: 3,7-pyrrole-2,7-indole-437-dione-carbamate; 1,1a, 2,8,8a, 8β-hexahydro- 84 (hydroxymethyl) -8α-methoxy-5-methyl-6- [11-ethyl-2-pyrrolidine) methylamyl] -7-azirinyl, 3 ': 3,5] pyrrole-2,2-gindol-4,7-dione carbamate-1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-S-methyl-6- (1-methoxycatbonyl-3-methylthio) propylamino-azirinq2 ', 3 ': 3, g] -pyrrole ﬂﬁ, Zqgindol-4; 7-dione carbamate; 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy [5-methyl-6- (2 -phenylcyclopropylamino) -azirino2 ', 3': 3, ﬁ7 pyrrole, 2- g7- indole-4,7-dione-carbamate; _ - - _ 1,1a, 2,8, Ea, 8b-hexahydro- 8- (hydroxymethyl) -8α-methoxy-5-ethyl-146- [1S-chloro-2-hensoxazolyl) aminol-2-amino] -2 ', 3'} 3, gypropylene, 2-37-indole -4; 7-dione carbamate; 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl-8α-methoxy-5- methyl-6-β-3-methyl-2- <1, s, 4-thiadiazolyl> aminng7-az1r1n ° ¿} ', 3' = 3, g7pyrr ° 1- ¿i, 2-¿71na ° 1-4,7 -dione carbamate; ¶ 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (2,2-dimethoxyethylamino) -azirine2 *, 3 ': 3, g ] pyrrole, 2-57indo1-4,7-axon-carbamase; 1,1 ', 1,8,8,8a, 8β-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8α-methoxy-5-methyl-6- (2-mercaptoethylaminol-azirin), 3': 3,7-pyrrole 21, 21 g7indole-4,7-dione-carbamate; '' 1,1a, z, a, aa, ab-nexanydro-α- [X4-methyl-2-thiazolyl) aming7-azirinolä ', 3': 3, ﬁ ] pyrisolII, 2,2-g7-indole-4,7-dione-carbamate; 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-1- (4-mercaptoaniline) -azirino2 ', 3': 3, § ? pyrrole, 2-g7indo1-4,7-diuno-kafbamate; 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) e8g-methoxyS-methyl- 6- (3,4-methylenedioxianiline) -azibine g, '3': 3,5-pyrrole ¿Fi, 21 g? Indo1 ~ 4,7 ~ dion-carbamate; 1,1a, z, a, aa, sb-nexanide: oa- (nyaroximeeyi) -aa-met ° x1-s-methyx-e- 12- (1-pyrrolidine) ethylamine7-azirino¿É ', 3': 3 , g] pyrrole, 2,2-g7-indole-4,7-dione carbamate; 450 895 + '30 1, ia, 2, É, 8a, 8b-hexahydro-8 »(hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (5-isoquinolinylamino)« azirinq¿É', 3 ': 3, g pyrrole, 2-gindindole-4,7-dione carbamate; '' "* - H1,1a, 2,8; 8a, 8b-hexahydrq-8- (hydroxymethyl) -Bahmethoxy-E-methyl-6- (5-indazolylamino) -azirinqLÉ ', 3': 3, g7pyrr9l¿I Zfgindol-,, 7Å¶- dione carbamate; '' 1,1a, 2, å, 8a, 8bwhexahydrn «8 ~ (hydroxymethyl) -8a« methoxy-5-methyl-6- ¿Ä- (2,1, 3-Benzothiadiazuylylamino] -7-azyrin2 ', 3': 3,1-pyrrol-11,2-gindole-4,7-dione-carbamate; 1,1a, 2,8; 8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl §-8α-mephoxy + 5-methyl-6- (2-cyanethylamino) -azirin2 ', 3': 3, gipyrrolo [1,2-gfindol-4; 7-dione carbamate; '1, 1a , 2, §, 8a, 8b-hexahydro-8 (hydroxymethyl) -8a-methoxy-S-methyl-6-Li- (3-pyrrolinyl) -7-azirip2 ', 3': 3; g] pyrrol 2,7a-di7-4,7-dione-carbamate; -> 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hyd; oxymethylL $ a-methoxy-5-methyl-6- (3-thiazolidine) - azirinoL2 ', 3' = 3,57pyrrolo [1,2-g] indo144,7-dione- carbamate; 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5 -methyl-6- Li- (4-methylpiperazyl-azirine), 3 '= 3,57pyrruryl, 2,2-indole-4,7-dione-carbamate; 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro -8- (hydroxymethyl) f8a-methoxy-5-methyl-6- [1- (pyrazolyl) amine] -azirine2 ', 3': 3,5] pyrrole-2, 2-indo1- 4,7-dione carbamate; 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy5-methyl-6-- 2- (N-morpholine) ethylamino] -7-azirino2 ', 3': 3,5] pyrrole-2,7-indole-4,7-dione carbamate; 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8β (hydroxymethylα-8α-methoxy-S-methyl146-12- (ethylthio) ethylamino] -girazine], 3 ': 3, g] pyrrole, 2-g7indol-4,7-dione-carbamate; 1. ', 2,8,8a, §b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) * 8a-methoxy-1,5-dimethyl-6- (2 ~ mecaptoethylamino) -azirin2 ', 3': 3, β-pyrrolo [1,2-d] indole-4,7-dione-carbamate; 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl ) -8α-methoxy-5-methyl-6- (2-methoxyethylamino) -azirine, 3 ': 3,57pyrrole, 2-indole-4,7-dione-carbamate; now 45o% a95 31 1, la, 2, É, 8a, 8b-hexahydro-8 «(hydroxymeth ﬂ 1) -8a-methoxy-S-methyl1-6- (1-adamantylamino) -azirino2 ', 3f: 3, g7pyrrole ¿ , 2-β-indol-4,7-dione-carbamate; 1,1a, 2,9,8a, 8b-hegahydocyl (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [α- (1,3, 4-triazolyl) amino [7-azirine ', 3': 3, g] pyrrole, 21g7-indole-4,7-dich-xarbamau; 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro -8-Hydroxymethyl) -8α-methaxyl-5-methyl- 6- (3,4,5-erimethoxybenzylamino) -azirine, 3 '= 3, pyrrolidine, 2,7-indole-4,71-dione carbamate; '¶' 1, ia, 2, å, 8a, 8b-hexghydro-Be (hydroxymethylJ-Ba-methoxy-1,5-dimethylph 6-β-Cetylthio) ethylamino-7-azirine} ', 3': 3, ¿ pyrrole, 2-indol-4,7-diohydrocarbamate; '- - 1,1a, 2,8; 8a, 8b-hexahydno-8- (hydrogimethyl) -Ba-metho-5-methyl-6- [[1- (3-hydroxypiperidyl] -Ylaziryl], 3f: 3, g7pyrrole , §, 2-β-indyl-4,7-dione-carbamate; 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8α-methoxy-6- (2-phenyl) -1- aziridinyl) fazirinq¿Éf, 3 ': 3, g7pyrro11 ﬁ, 21 g7indo1-4,7-dione carbamate 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydrophane (hydroxymethylJ-Ba-methoxy-6- (2-methoxycarbonyl) -1-aziridinyl) -azirine-6-yl} 3'z3, g7-pyrrole-2; 2-β-indo1-4,7-dione-casbamate;-1,1a, 2,8,8a, Éb-hexahydro-8- (hydroxyethyl) ) -8α-methoxy-6- (Zecarboxy-amido-1-aziridinyl) -azirine-2 ', 3': 3, g] pyrrhyl, 21g7indo1-4,7-dione-carbamate; 2,8,8a, 8b-hexahydro-8-Hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- (4-formyl-1-piperazinyl) -azirino2 ', 3': 3, g] pyrrole-2, 57indo144,7-dione carbamate; 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- (4-acetyl-phenyl-1-piperazinyl) -azirine ', 3': 3,3-pyrrolyl, 2,2-indol-4,7-dione-kafbamac; 1,1a, 2,8,8a, 3b-hexahydro-ε-hydroxyxymethyl) -8α-methoxy6 -Α- (1-piperidyl) -1-piperidyl-7-azirinol, ', 3': 3,57 pyrrole, 2β-indole-4,7-dio n-carbamate; 1,1a, 2,8a8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl-8a-methoxy + 6-β-chloro-3-pyridylamino] -7-azirino-, 3 ': 3,5-pyrrole-1 1,2-g? -indol-4,7-dione-carbamate; 4sols9sl '3. 32. 1,1a, 1,1a, 2; 8,8a, 8b-hexahydride-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy- 6-β-6-amino- (3-pyridyl) amine-7-azirine-carbon, 3 ': 3,7-piperidine-2-carbonyl-carbamate; '' '1, ia, 2, É, 8e, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Ba-methoki-6-114, S-dimethyl-2-thiazolyl) amining7-azirino2', 3 '= 3 ¿Fi7 pyrrole-2a-2-indole-4,7-dione carbamate; 7 1, ia, 2,8,8e, 8b «hexahydro« 8 «(hydroxymethyl) -Ba-methoxy-6-L14-cyano ﬂ '3-pyrezolyl) aming7-azirino2', 3 '= 3,57PYrr ° 1Lïv2 'å71 ﬂ d ° 1? 4 »7- dion carbamate. A pharmaceutical composition to be used in the treatment of a neoplastic disease in an animal, characterized in that it contains a pharmaceutically acceptable solvent, diluent, adjuvant or carrier and, as an active ingredient, between about 0.01 and about 5 mg of a compound of the formula O 'L 3 cu "H z zocu 2 ocu3" ac NY 1 which: y represents hydrogen or lower alxyl; and z represent: a lower alkoxy-substituted quinolinylamino radical, a cyano-substituted pyrazolylamino radical or a lower amino- or di-alkyl-substituted thiazolaminoradical, or "a nitrogen-containing heterocyclic radical selected from the group" N-indolin- thiazoladinyl, N-morpholinyl, 1-piperazinyl and N-thiomorpholinyl radicals, or 1 'a cyano, phenyl, carboxamide or lower alkoxycarbonyl substituted 1-aziridinyl radical, or a lower alkyl, formyl radical or acetylphenyl-substituted 1-piperazinyl radical, or. fd - a hydroxy- or piperidyl-substituted 1-piperidyl radical, or a lower alkoxy-, amino- or halogen-substituted pyridylamino radical, or a carboxamido-, mercapto- or methylenedioxy-substituted aniline radical having the formula - or R šl- R "i = which R represents hydrogen or lower alkyl; and ~ Rf 'represents a nitrogen-containing heterocyclic radical selected from the group consisting of quinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isoquinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, thiothiazanyl and b alkyl and halogen-substituted derivatives thereof, or a butyrolactonyl radical, or an ademantyl radical, or a lower alkoxy substituted phenyl radical, or a substituted lower alkyl radical vale from the group consisting of mercapto-lower-alkyl, mono-, di- and tri-lower -alk-oxy-lower-alkyl, lower-alkyl-thio-lower-alkyl and lower-alkoxycarbonyl-substituted derivatives thereof, cyano-lower-alkyl, mono-, di- and tri-lower-alkoxyphenyl-lower-alkyl, phenylcyclo-1 gre- I alkyl. 1-pyrrolidinyl-lower alkyl, N-lower-alkyl-pyrrolidinyl-lower-alkyl, N-morpholinyl-lower-alkyl and lower-dialkylamino-lower-alkyl. l b