CH655116A5

CH655116A5 - MITOMYCIN ANALOG COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM.

Info

Publication number: CH655116A5
Application number: CH2580/82A
Authority: CH
Inventors: William A Remers
Original assignee: University Patents Inc
Priority date: 1981-05-15
Filing date: 1982-04-27
Publication date: 1986-03-27
Also published as: DK219182A; SE8203035L; IT1156453B; CA1244412A; KR890000935B1; GB2106096B; GB2106096A; PH20358A; FI821241L; AU8268282A; NO158743C; FI821241A0; FR2505839B1; PT74895A; GR76033B; FR2505839A1; ES511874A0; FI78100B; IE820431L; DE3217769A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Mitosan-Verbindungen sowie solche Verbindungen als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Präparate, die sich für die Behandlung neoplastischer Krankheitzustände bei Menschen und Tieren eignen. The present invention relates generally to mitosan compounds and to pharmaceutical preparations containing such compounds as active ingredients, which are suitable for the treatment of neoplastic disease states in humans and animals.

Zur Vorgeschichte der vorliegenden Erfindung wird auf die US-Patentanmeldung Serial No. 100 331 (US-Letters Patent 4 268 676 vom 19.5. 1981) und die zugehörige US-Aus-scheidungsanmeldung Serial No. 206 529 (eingereicht am For the background to the present invention, reference is made to US patent application Serial No. 100,331 (U.S. Letters Patent 4,268,676 dated May 19, 1981) and the associated U.S. Elimination Application Serial No. 206 529 (filed on

3 3rd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

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35 35

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55 55

60 60

b5 b5

655 116 655 116

4 4th

13.11.1980) verwiesen. In diesen Anmeldungen finden sich Ausführungen zur derzeitigen Suche nach neuen und geeigneten, den Mitomycinen strukturverwandten Verbindungen, die antibiotische Wirksamkeit besitzen, geringe Toxizität aufweisen und in beträchtlichem Umfang Antitumor-Wirksamkeit bei Tieren entfalten. In den genannten Anmeldungen werden neue Verbindungen der Formel I 11/13/1980). These applications provide explanations of the current search for new and suitable compounds which are structurally related to mitomycins and which have antibiotic activity, have low toxicity and to a considerable extent have antitumor activity in animals. In the applications mentioned new compounds of formula I

offenbart, in der disclosed in the

Y Wasserstoff oder niederes Alkyl bezeichnet und X einen Thiazolamino-Rest, einen Furfurylamino-Rest oder einen Rest der Formel Y denotes hydrogen or lower alkyl and X denotes a thiazolamino radical, a furfurylamino radical or a radical of the formula

* ' 3 * '3

-N C R -N C R

i o ok

R R

bezeichnet, worin referred to in what

R, R' und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und aus der aus Wasserstoff und niederem Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind und R, R 'and R2 are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen and lower alkyl and

R3 ausgewählt ist aus der aus niederem Alkenyl, halo-geno-niederem Alkenyl, niederem Alkinyl, niederen Alkoxycarbonyl, Thienyl, Formamyl, Tetrahydrofuryl und Benzol-sulfonamid bestehenden Gruppe. R3 is selected from the group consisting of lower alkenyl, halo-geno-lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxycarbonyl, thienyl, formamyl, tetrahydrofuryl and benzene-sulfonamide.

In den genannten Anmeldungen werden auch neuartige Verfahren zur Behandlung neoplastischer Krankheitszu-stände bei Tieren offenbart, die dadurch gekennzeichnet sind, dass eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel la The cited applications also disclose novel methods for treating neoplastic disease states in animals, which are characterized in that a therapeutically effective amount of a compound of the formula Ia

Z Z

OCH OCH

C C.

3 3rd

verabreicht wird, in der is administered in the

Y Wasserstoff oder niederes Alkyl bezeichnet und Z einen Thiazolamino-Rest, einen Furfurylamino-Rest, einen Cyclopropylamino-Rest, einen Pyridylamino-Rest oder einen Rest der Formel bezeichnet, worin Y denotes hydrogen or lower alkyl and Z denotes a thiazolamino radical, a furfurylamino radical, a cyclopropylamino radical, a pyridylamino radical or a radical of the formula in which

R4, R5 und R6 gleich oder voneinander verschieden sind und aus der aus Wasserstoff und niederem Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind und R4, R5 and R6 are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen and lower alkyl and

R7 ausgewählt ist aus der aus niederem Alkenyl, halo-geno-niederem Alkenyl, niederem Alkinyl, niederem Alkoxycarbonyl, halogeno-niederem Alkyl, hydroxy-niederem Alkyl, Pyridyl, Thienyl, Formamyl, Tetrahydrofuryl, Benzyl und Benzolsulfonamid bestehenden Gruppe. R7 is selected from the group consisting of lower alkenyl, halo-geno-lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxycarbonyl, halogeno-lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, pyridyl, thienyl, formamyl, tetrahydrofuryl, benzyl and benzenesulfonamide.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierten neuen Verbindungen der Formel II. The present invention relates to the new compounds of formula II defined in claim 1.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate zur Behandlung neoplastischer Krankheitszustände bei Mensch und Tier, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie ein pharmazeutisch unbedenkliches Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Adjuvans und/oder Trägermaterial sowie als Wirkstoff eine Menge von 0,001 bis 5 mg mindestens einer Verbindung der Formel IIa nach Patentanspruch 3 enthalten. The present invention furthermore relates to pharmaceutical preparations for the treatment of neoplastic disease states in humans and animals, which are characterized in that they are a pharmaceutically acceptable solvent, diluent, adjuvant and / or carrier material and as an active ingredient an amount of 0.001 to 5 mg of at least one compound of Formula IIa included according to claim 3.

Sofern nicht anders angegeben, bezeichnet der Begriff «nieder» wie er in Verbindung mit «Alkyl»-Resten verwendet wird, geradkettige oder kettenverzweigte Reste mit einem bis sechs Kohlenstoff-Atomen. So benennt und umfasst «niederes Alkyl» Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexyl-Reste sowie Isopropyl-Reste, t-Butyl-Reste und dergleichen. In ähnlicher Weise bezeichnet der Begriff «nieder» in Verbindung mit «Alkoxy» einen Rest mit einem bis sechs Kohlenstoff-Atomen. Unless otherwise stated, the term “lower” as used in connection with “alkyl” residues denotes straight-chain or chain-branched residues with one to six carbon atoms. Thus “lower alkyl” names and includes methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl residues as well as isopropyl residues, t-butyl residues and the like. Similarly, the term "lower" in connection with "alkoxy" denotes a residue with one to six carbon atoms.

Es wird ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel II in ihrer Gesamtheit durch die Einzelangaben zu Formel IIa erfasst werden. Anders ausgedrückt sind sämtliche neuen Mitomycin-Derivate der Formel II sowie der Formel IIa als Wirkstoff-Bestandteil von pharmazeutischen Präparaten für die Behandlung neoplastischer Krankheitszustände brauchbar. It can be seen that the compounds of the formula II in their entirety are covered by the individual information on formula IIa. In other words, all new mitomycin derivatives of the formula II and the formula IIa can be used as an active ingredient in pharmaceutical preparations for the treatment of neoplastic disease states.

Mitomycin-Derivate gemäss der vorliegenden Erfindung werden durch Umsetzung von Mitomycin A mit passend ausgewählten Amin-Verbindungen hergestellt. Die N-Alkylmi-tomycin- (z.B. N-Methylmitomycin-) Derivate werden in ähnlicher Weise durch Umsetzung ausgewählter Amine mit N-Alkylmitomycin A, das aus Mitomycin C hergestellt wurde, hergestellt, z.B. mit Hilfe der allgemeinen Verfahren, wie sie von Cheng et al., J. Med. Chem. 20, No. 6,767-770 (1977) beschrieben wurden. Die präparativen Reaktionen liefern das gewünschte Produkt im allgemeinen in Form eines kristallinen Feststoffes, der in Alkohol leicht löslich ist. Mitomycin derivatives according to the present invention are prepared by reacting mitomycin A with appropriately selected amine compounds. The N-alkylmi-tomycin (e.g. N-methylmitomycin) derivatives are similarly prepared by reacting selected amines with N-alkylmitomycin A made from mitomycin C, e.g. using the general procedures described by Cheng et al., J. Med. Chem. 20, No. 6,767-770 (1977). The preparative reactions generally provide the desired product in the form of a crystalline solid that is readily soluble in alcohol.

Die pharmazeutischen Präparate gemäss der vorliegenden Erfindung können am Menschen oder Tiere verabreicht werden, die an einem neoplastischen Krankheitszustand leiden. Die Dosierungseinheiten der Verbindungen bei der Verabreichung können von etwa 0,001 bis etwa 5,0 mg, vorzugsweise von etwa 0,004 bis 1,0 mg, der Verbindungen betragen. Solche Dosierungseinheiten können in der Weise verabreicht werden, dass eine Tagesdosis, bezogen auf das Körpergewicht des behandelten Tieres, von etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise von etwa 0,2 bis 51,2 mg/kg verabfolgt wird. In der Praxis ist die parenterale Verabreichung, insbesondere die intraperitoneale Verabreichung, der bevorzugte Weg. The pharmaceutical preparations according to the present invention can be administered to humans or animals suffering from a neoplastic disease state. Dosage units of the compounds upon administration can be from about 0.001 to about 5.0 mg, preferably from about 0.004 to 1.0 mg, of the compounds. Such dosage units can be administered in such a way that a daily dose, based on the body weight of the animal being treated, of approximately 0.1 to 100 mg / kg, preferably approximately 0.2 to 51.2 mg / kg, is administered. In practice, parenteral administration, particularly intraperitoneal administration, is the preferred route.

Weitere Gesichtspunkte und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung deutlich. Die folgenden Beispiele 1 bis 39, die die Herstellung gewisser, derzeit bevorzugter Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung beschreiben, dienen allein der Erläuterung derselben, bedeuten jedoch nicht deren Begrenzung. Wenn nicht anders angegeben, wurden sämtliche Reaktionen ohne Wärmezufuhr bei Raumtemperatur (20° C) durchgeführt. Wenn nicht anders angegeben, ümfassten sämtliche Arbeitsgänge der Dünnschichtchromatographie (TLC) zur Prüfung des Fortschreitens der Reaktion die Verwendung einer vorbeschichteten Silicagel-Platte und einer Mischung aus Methanol und Chloroform (2:8 Volumenteile) als Entwicklungslösungsmittel. Further aspects and advantages of the present invention will become apparent from the following description. The following Examples 1 to 39, which describe the preparation of certain, currently preferred compounds according to the present invention, serve only to illustrate the same, but do not mean their limitation. Unless otherwise stated, all reactions were carried out at room temperature (20 ° C) without heat. Unless otherwise specified, all thin layer chromatography (TLC) operations to check the progress of the reaction involved the use of a pre-coated silica gel plate and a mixture of methanol and chloroform (2: 8 parts by volume) as the developing solvent.

Beispiel 1 example 1

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy- 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-

5 5

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bO bO

b5 b5

5 5

655 116 655 116

5-methyI-6- (2-cyano-l-aziridinyl)-azirino [2', 3':3,4]-pyrrolo [1,2-a]indoI-4,7-dioncarbamat 5-methyl-6- (2-cyano-l-aziridinyl) azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indo-4,7-dione carbamate

Eine Lösung aus Mitomycin A (100 mg oder 0,286 mmol) in 8 ml wasserfreiem Methanol wurde mit 2-Cyanoaziridin (38,9 mg oder 0,572 mmol) und 30 mg Kaliumcarbonat unter Stickstoff bei Raumtemperatur behandelt. Wenn die Dünnschicht-Chromatographie an Silicagel (2:8 Methanol-Chloro-form als Lösungsmittel) ergab, dass kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war, wurde die Mischung mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel mit einer Mischung aus Methanol und Chloroform (2:8 Volumenteile) als Lösungsmittel gereinigt. Die Arbeitsweise lieferte 33 mg (Ausbeute: 30%) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 87-89°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten: NMR (CDCb, TS) 8-Werte in ppm: Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 (entsprechend der 6-Methoxy-Gruppe des Ausgangsmaterials) und Auftreten neuer Signale bei 2,13 (d, 2) und 2,53 (breites s, 1). A solution of mitomycin A (100 mg or 0.286 mmol) in 8 ml of anhydrous methanol was treated with 2-cyanoaziridine (38.9 mg or 0.572 mmol) and 30 mg of potassium carbonate under nitrogen at room temperature. When thin layer chromatography on silica gel (2: 8 methanol-chloroform as solvent) indicated that the starting material was no longer available, the mixture was diluted with 50 ml of methylene chloride, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography on silica gel with a mixture of methanol and chloroform (2: 8 parts by volume) as a solvent. The procedure gave 33 mg (yield: 30%) of the desired product with a melting point of 87-89 ° C (dec.) And the following analysis data: NMR (CDCb, TS) 8 values in ppm: disappearance of a singlet at 4, 02 (corresponding to the 6-methoxy group of the starting material) and new signals appearing at 2.13 (d, 2) and 2.53 (broad s, 1).

Beispiel 2 Example 2

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy- l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-

5-methyl-6- (thiomorphoIino)-azirino[2', 3' :3,4]pyrrolo [1,2-a] indol-4,7-dioncarbamat 5-methyl-6- (thiomorpholino) azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Bespiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, The designated connection was made according to the procedure described in Example 1, but with the difference,

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 52 mg Mitomycin A und 500 mg Thiomorpholin wurden 14 mg (Ausbeute 22%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 90-91 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten: that the potassium carbonate was omitted. From 52 mg mitomycin A and 500 mg thiomorpholine 14 mg (yield 22%) of the desired product with a melting point of 90-91 ° C (dec.) And the following analysis data were obtained:

NMR (CDCb, TS) 8-Werte in ppm: Abwesenheit des NMR (CDCb, TS) 8 values in ppm: absence of

6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Verstärkung der Peaks bei 2,8 (m, Zunahme um 4) und 3,6 (m, Zunahme um 4). 6-methoxy peaks at 4.02 and intensification of the peaks at 2.8 (m, increase by 4) and 3.6 (m, increase by 4).

Beispiel 3 Example 3

5-methyl-6- (l-indolinyl)-azirino[2', 3':3,4] pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat 5-methyl-6- (l-indolinyl) azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2, a-indole-4,7-dione carbamate

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 69 mg Indolin wurden 45 mg (Ausbeute 36%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 127-135°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten : that the potassium carbonate was omitted. From 100 mg mitomycin A and 69 mg indoline, 45 mg (yield 36%) of the desired product with a melting point of 127-135 ° C. (dec.) And the following analysis data were obtained:

NMR (CDCb, TS); 8-Werte in ppm: Abwesenheit des NMR (CDCb, TS); 8 values in ppm: absence of

6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,85-3,7 (Gruppe 4) und 6,15-7,5 (Gruppe 4). 6-methoxy peaks at 4.02 and new peaks at 2.85-3.7 (group 4) and 6.15-7.5 (group 4).

Beispiel 4 Example 4

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]-azirino-[2',3':3,4] pyrrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 - [(6-methoxy-3-pyridyl) amino] -azirino- [2 ', 3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, The designated connection was made according to the procedure described in Example 1, but with the difference

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 2 Tropfen 3-Amino-6-methoxypyri-din wurden 96 mg (Ausbeute 76%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 260-262 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten: that the potassium carbonate was omitted. From 100 mg of mitomycin A and 2 drops of 3-amino-6-methoxypyridine, 96 mg (yield 76%) of the desired product with a melting point of 260-262 ° C. (dec.) And the following analysis data were obtained:

NMR (CDCb, TS); 8-Werte in ppm: NMR (CDCb, TS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,93 (s, 3), 6,77 (s, 1), 7,26 (d, 1), 7,60 (d, l) und 7,87 (s, 1). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 3.93 (s, 3), 6.77 (s, 1), 7.26 (d, 1), 7.60 (d, l ) and 7.87 (s, 1).

Beispiel 5 Example 5

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyL-6-[(6-methoxy-8-chinolinyl)amino]-azirino-[2',3':3,4] pyrrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat 5 Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 60 mg Mitomycin A und 54 mg 8-Amino-6-methoxychinolin wurden 26 mg (Ausbeute 32%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 135-145 °C (Zers.) und den nachstehenden io Analysendaten erhalten: 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyL-6 - [(6-methoxy-8-quinolinyl) amino] -azirino- [2 ', 3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dionecarbamate 5 The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1. From 60 mg mitomycin A and 54 mg 8-amino-6-methoxyquinoline, 26 mg (yield 32%) of the desired product with a melting point of 135-145 ° C. (dec.) And the following io analysis data were obtained:

NMR (CDC13, TS); 5-Werte in ppm: NMR (CDC13, TS); 5 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,4 (d, 1), 6,67 (d, 1), 7,30 (dd, 1), 8,0 (dd, 1) und 8,90 (dd, 1). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 6.4 (d, 1), 6.67 (d, 1), 7.30 (dd, 1), 8.0 (dd, 1 ) and 8.90 (dd, 1).

15 15

Beispiel 6 Example 6

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-chinuclidinylamino)-azirino[2',3':3,4]pyr-rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat 20 Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-quinuclidinylamino) -azirino [2 ', 3': 3,4] pyr -rolo [l, 2-a] indole-4,7-dione carbamate 20 The designated compound was obtained according to the procedure described in Example 1, but with the difference that

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 3-Aminochinuclidin (hergestellt durch Behandeln einer wässrigen Lösung von 73 mg 3-Ami-25 nochinuclidin-hydrochlorid mit Natriumhydroxid) wurden 86 mg (Ausbeute 54%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 138-146 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten: that the potassium carbonate was omitted. From 100 mg of mitomycin A and 3-aminoquinuclidine (prepared by treating an aqueous solution of 73 mg of 3-ami-25-stillinuclidine hydrochloride with sodium hydroxide) became 86 mg (yield 54%) of the desired product with a melting point of 138-146 ° C (Dec.) And the following analysis data:

NMR (CDCI3, TS); 5-Werte in ppm: NMR (CDCI3, TS); 5 values in ppm:

30 Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02, Verstärkung der Peaks bei 2,8 und 3,8 und Auftreten neuer breiter Peaks bei 1,2 und 2,5. 30 Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, intensification of the peaks at 2.8 and 3.8 and the appearance of new broad peaks at 1.2 and 2.5.

35 Beispiel 7 35 Example 7

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2(y-butyrolactonyl)amino]-azirino [2',3' :3,4]pyr-rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2 (y-butyrolactonyl) amino] -azirino [2 ', 3': 3 , 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 40 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, The designated connection was made according to the procedure described in Example 1 40, but with the difference

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 60 mg x-Amino-y-butyrolacton-hydrochlorid wurden 68 mg (Ausbeute 57%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 87-89°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten: that the potassium carbonate was omitted. From 100 mg mitomycin A and 60 mg x-amino-y-butyrolactone hydrochloride, 68 mg (yield 57%) of the desired product with a melting point of 87-89 ° C. (dec.) And the following analytical data were obtained:

NMR (DMSO-dg, TS); 8-Werte in ppm: NMR (DMSO-dg, TS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,90-2,87 (m, 2), 3,80-4,70 (m, 3) und 8,3-9,2 (breites s, 1). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 1.90-2.87 (m, 2), 3.80-4.70 (m, 3) and 8.3-9.2 ( broad s, 1).

50 50

Beispiel 8 Example 8

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-carboxamidoanilino)-azirino[2',3':3,4]-pyr-rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat 55 Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 . beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 82 mg 4-Aminobenzamid wurden 36 mg (Ausbeute 28%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 167-169°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten b0 erhalten: 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-carboxamidoanilino) -azirino [2 ', 3': 3.4] - pyr-rolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate 55 The designated compound was prepared according to that in Example 1. described working method. 36 mg (yield 28%) of the desired product with a melting point of 167-169 ° C. (dec.) And the following analytical data b0 were obtained from 100 mg mitomycin A and 82 mg 4-aminobenzamide:

NMR (Aceton-d6, TS); 8-Werte in ppm: NMR (acetone-d6, TS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,67 (d, 3) und 7,73 (d, 2). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 6.67 (d, 3) and 7.73 (d, 2).

65 Beispiel 9 65 Example 9

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-

5-methyl-6-(3,4-dimethoxybenzylamino)-azirino-[2',3':3,4]pyr- 5-methyl-6- (3,4-dimethoxybenzylamino) azirino- [2 ', 3': 3,4] pyr-

rolo[l,2-a]indoI-4,7-dioncarbamat rolo [1,2-a] indo-4,7-dione carbamate

655 116 655 116

6 6

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 29 mg Mitomycin A und 69,4 mg 3,4-Dimethoxybenzylamin wurden 29 mg (Ausbeute 72%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 112°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten: that the potassium carbonate was omitted. 29 mg mitomycin A and 69.4 mg 3,4-dimethoxybenzylamine gave 29 mg (yield 72%) of the desired product with a melting point of 112 ° C. (dec.) And the following analytical data:

NMR (CDCI3, TS); 8-Werte in ppm: NMR (CDCI3, TS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,9 (s, 6), 4,65-4,75 (d, 2), 6,55 (breites s, 1) und 6,86 (s, 3). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 3.9 (s, 6), 4.65-4.75 (d, 2), 6.55 (broad s, 1) and 6, 86 (s, 3).

Beispiel 10 Example 10

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[( 1 -ethyl-2-pyrroIidin-ye)methylamino]-azi-rino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat 1,1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 - [(1 -ethyl-2-pyrrolidin-ye) methylamino] -azirino [ 2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 150 mg Mitomycin A und 2 Tropfen 2-Aminomethyl-l-ethyl-pyrrolidin wurden 78 mg (Ausbeute 41%) des gewünschten Produkts mit einem Zersetzungspunkt oberhalb von 300 °C und den nachstehenden Analysendaten erhalten: NMR (CDC13, TS); 8-Werte in ppm: that the potassium carbonate was omitted. From 150 mg of mitomycin A and 2 drops of 2-aminomethyl-l-ethyl-pyrrolidine, 78 mg (yield 41%) of the desired product with a decomposition point above 300 ° C. and the following analysis data were obtained: NMR (CDC13, TS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,07 (t, 3), 1,4-2,33 (m, 5), 2,36-3,03 (m, 4), 3,3-3,83 (m, 2) und 6,77-7,20 (breites s, 1). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 1.07 (t, 3), 1.4-2.33 (m, 5), 2.36-3.03 (m, 4) , 3.3-3.83 (m, 2) and 6.77-7.20 (broad s, 1).

Beispiel 11 Example 11

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[( 1 -methoxycarbonyl-3-methylthio)propylamino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 - [(1-methoxycarbonyl-3-methylthio) propylamino] azirino [2 ', 3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate

dass das Kaliumcarbonat durch 0,5 ml Triethylamin ersetzt wurde, hergestellt. Aus 150 mg Mitomycin A und 110 mg L-Methioninmethylester-hydrochlorid wurden 64 mg (Ausbeute 30%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 83-85 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten: that the potassium carbonate was replaced by 0.5 ml of triethylamine. From 150 mg of mitomycin A and 110 mg of L-methionine methyl ester hydrochloride, 64 mg (yield 30%) of the desired product with a melting point of 83-85 ° C. (dec.) And the following analysis data were obtained:

NMR (CDCI3, TS); 8-Werte in ppm: NMR (CDCI3, TS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,63-2,40 (m, 3), 2,10 (s, 3), 2,43-3,0 (m, 2), 3,80 (s, 3) und 8,3-9,3 (breites s, 1). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 1.63-2.40 (m, 3), 2.10 (s, 3), 2.43-3.0 (m, 2) , 3.80 (s, 3) and 8.3-9.3 (broad s, 1).

Beispiel 12 Example 12

5-methyl-6-(2-phenylcyclopropylamino)-azirino-[2',3':3,4]pyr- 5-methyl-6- (2-phenylcyclopropylamino) azirino- [2 ', 3': 3,4] pyr-

rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat rolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 125 mg Mitomycin A und 85 mg 2-Phenylcyclopropylamin wurden 70 mg (Ausbeute 63%) des gewünschten Produkts mit einem Zersetzungspunkt oberhalb von 250 °C und den nachstehenden Analysendaten erhalten: that the potassium carbonate was omitted. From 125 mg mitomycin A and 85 mg 2-phenylcyclopropylamine, 70 mg (yield 63%) of the desired product with a decomposition point above 250 ° C. and the following analytical data were obtained:

NMR (CDCI3, TS); 8-Werte in ppm: NMR (CDCI3, TS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 0,6-1,53 (m, 4), 6,20-6,50 (breites s, I) und 7,18 (breites s, 5). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 0.6-1.53 (m, 4), 6.20-6.50 (broad s, I) and 7.18 (broad s, 5).

Beispiel 13 Example 13

5-methyl-6-[(5-chloro-2-benzoxazolyl)amino]-azi- 5-methyl-6 - [(5-chloro-2-benzoxazolyl) amino] -azi-

rino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat rino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 50 mg 2-Amino-5-chlorobenzoxazol wurden 35 mg The designated compound was produced according to the procedure described in Example 1. 35 mg became 100 mg mitomycin A and 50 mg 2-amino-5-chlorobenzoxazole

(Ausbeute 25%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 118-120°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten: (Yield 25%) of the desired product with a melting point of 118-120 ° C (dec.) And the following analysis data:

NMR (CDCI3, TS); 8-Werte in ppm: NMR (CDCI3, TS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks in der Region 6,70-7,63 (m, 4). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks in the region 6.70-7.63 (m, 4).

Beispiel 14 Example 14

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[5-methyl-2-( 1,3,4-thiadiazolyl)amino]-azi-rino[2',3':3,4]pyrroIo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [5-methyl-2- (1,3,4-thiadiazolyl) amino] -azi -rino [2 ', 3': 3,4] pyrrole [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 53 mg 2-Amino-5-methyl-l,3,4-thiadiazol wurden 31 mg (Ausbeute 25%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 91-93 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten.: The designated compound was produced according to the procedure described in Example 1. From 100 mg of mitomycin A and 53 mg of 2-amino-5-methyl-l, 3,4-thiadiazole, 31 mg (yield 25%) of the desired product with a melting point of 91-93 ° C (dec.) And the following were Receive analysis data .:

NMR (CDClj, TS); 8-Werte in ppm: NMR (CDClj, TS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,68 (s, 3) und 7,47-7,63 (breites s, 1). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 2.68 (s, 3) and 7.47-7.63 (broad s, 1).

Beispiel 15 Example 15

5-methyl-6-(2,2-dimethoxyethyIamino)-azirino-[2',3':3,4]pyr- 5-methyl-6- (2,2-dimethoxyethylamino) azirino- [2 ', 3': 3,4] pyr-

rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat rolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 60 mg Mitomycin A und 35 mg 2,2-Dimethoxyethylamin wurden 60 mg (Ausbeute 83%) des gewünschten Produkts mit einem Zersetzungspunkt oberhalb von 220 °C und den nachstehenden Analysendaten erhalten: that the potassium carbonate was omitted. From 60 mg of mitomycin A and 35 mg of 2,2-dimethoxyethylamine, 60 mg (yield 83%) of the desired product with a decomposition point above 220 ° C. and the following analysis data were obtained:

NMR (CDCI3, TS); 8-Werte in ppm: NMR (CDCI3, TS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,45 (s, 6), 3,33-3,93 (m, 2), 4,33-4,85 (breites s, 1) und 6,15-6,66 (breites s, 1). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 3.45 (s, 6), 3.33-3.93 (m, 2), 4.33-4.85 (broad s, 1 ) and 6.15-6.66 (broad s, 1).

Beispiel 16 Example 16

5-methyl-6-(2-mercaptoethylamino)-azirino[2',3':3,4]-pyr- 5-methyl-6- (2-mercaptoethylamino) azirino [2 ', 3': 3,4] pyr-

rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat rolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate

dass das Kaliumcarbonat durch 0,5 ml Triethylamin ersetzt wurde, hergestellt. Aus 150 mg Mitomycin A und 100 mg 2-Mercaptoethylamin-hydrochlorid wurden 50 mg (Ausbeute 44%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 152-154°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten.: that the potassium carbonate was replaced by 0.5 ml of triethylamine. From 150 mg mitomycin A and 100 mg 2-mercaptoethylamine hydrochloride, 50 mg (yield 44%) of the desired product with a melting point of 152-154 ° C. (dec.) And the following analysis data were obtained:

NMR (DMSO-d6, TS); 8-Werte in ppm: NMR (DMSO-d6, TS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,53-3,10 (m, 4), und 7,30-7,50 (breites s, 1). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 2.53-3.10 (m, 4), and 7.30-7.50 (broad s, 1).

Beispiel 17 Example 17

5-methyl-6-[(4-methyl-2-thiazolyl)amino]-azirino- 5-methyl-6 - [(4-methyl-2-thiazolyl) amino] azirino-

[2',3':3,4]pyrrolo[I,2-a]indol-4,7-dioncarbamat [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel I beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 150 mg Mitomycin A und 96 mg 2-Amino-4-methylthiazol wurden 85 mg (Ausbeute 59%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 116-118°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten: The designated compound was prepared according to the procedure described in Example I. From 150 mg mitomycin A and 96 mg 2-amino-4-methylthiazole 85 mg (yield 59%) of the desired product with a melting point of 116-118 ° C (dec.) And the following analysis data were obtained:

NMR (CDCI3, TS); 8-Werte in ppm: NMR (CDCI3, TS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,23 (s, 3), 6,30-6,60 (breites s, 1) und 7,30 (s, Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 2.23 (s, 3), 6.30-6.60 (broad s, 1) and 7.30 (s,

1). 1).

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

7 7

655 116 655 116

Beispiel 18 Example 18

5-methyl-6-(4-mercaptoanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a] 5-methyl-6- (4-mercaptoanilino) azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [l, 2-a]

indol-4,7-dioncarbamat indole-4,7-dione carbamate

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 200 mg Mitomycin A und 143 mg 4-Mercaptoanilin wurden 120 mg (Ausbeute 47%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 97-99°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten : that the potassium carbonate was omitted. From 200 mg mitomycin A and 143 mg 4-mercaptoaniline, 120 mg (yield 47%) of the desired product with a melting point of 97-99 ° C (dec.) And the following analysis data were obtained:

NMR (CDC13, TS); 8-Werte in ppm; NMR (CDC13, TS); 8 values in ppm;

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,53 (d, 2) und 7,0-7,7 (m, 3). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 6.53 (d, 2) and 7.0-7.7 (m, 3).

Beispiel 19 Example 19

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,4-methyIendioxyanilino)-azirino-[2',3':3,4]pyr-rol o[ 1,2-a]i n dol -4,7 - d i o n carb amat l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3,4-methylenedioxyanilino) -azirino- [2 ', 3': 3,4 ] pyr-rol o [1,2-a] in dol -4,7 - dione carb amate

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 80 mg Mitomycin A und 0,1 ml 3,4-Methylendioxyanilin wurden 50 mg (Ausbeute 48%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 86-88°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten: that the potassium carbonate was omitted. From 80 mg mitomycin A and 0.1 ml 3,4-methylenedioxyaniline 50 mg (yield 48%) of the desired product with a melting point of 86-88 ° C (dec.) And the following analysis data were obtained:

NMR (CDCI3, TS); 8-Werte in ppm: NMR (CDCI3, TS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 5,97 (s, 2), 6,0-6,7 (m, 3) und 7,27 (s, 1). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 5.97 (s, 2), 6.0-6.7 (m, 3) and 7.27 (s, 1).

Beispiel 20 Example 20

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyI)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-( 1 -pyrrolidino)ethylamino]-azirino-[2',3' :3,4]pyrrolo[ 1,2-a]indoI-4,7-dioncarbamat l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (1-pyrrolidino) ethylamino] azirino- [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indo-4,7-dione carbamate

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 0,2 ml 2-(l-Pyrrolidino)-ethylamin wurden 75 mg (Ausbeute 61%) des gewünschten Produkts mit einem Zersetzungspunkt oberhalb von 200 °C und den nachstehenden Analysendaten erhalten: that the potassium carbonate was omitted. From 100 mg of mitomycin A and 0.2 ml of 2- (l-pyrrolidino) ethylamine, 75 mg (yield 61%) of the desired product with a decomposition point above 200 ° C. and the following analysis data were obtained:

NMR (CDClj, TS); 8-Werte in ppm: NMR (CDClj, TS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,57-1,93 (m, 4), 2,33-3,03 (m, 8 und 6,92 (t, Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 1.57-1.93 (m, 4), 2.33-3.03 (m, 8 and 6.92 (t,

Ii- II

Beispiel 21 Example 21

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(5-isochinolinylamino)-azirino[2',3':3,4]-pyr-rolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (5-isoquinolinylamino) -azirino [2 ', 3': 3.4] - pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 90 mg Mitomycin A und 810 mg 5-Aminoisochinolin wurden 28 mg (Ausbeute 24%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt nicht unterhalb von 340 °C und den nachstehenden Analysendaten erhalten : The designated compound was produced according to the procedure described in Example 1. From 90 mg mitomycin A and 810 mg 5-aminoisoquinoline, 28 mg (yield 24%) of the desired product with a melting point not below 340 ° C and the following analysis data were obtained:

NMR (CDCI3, TS); 8-Werte in ppm: NMR (CDCI3, TS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,8-7,65 (m, 3), 7,85 (d, I) und 8,55 (d, 1). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 6.8-7.65 (m, 3), 7.85 (d, I) and 8.55 (d, 1).

Beispiel 22 Example 22

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(5-indazoIylamino)-azirino[2',3' :3,4]pyrrolo[ 1,2-a] indol-4,7-dioncarbamat 1,1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (5-indazolylamino) -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 90 mg Mitomycin A und 666 mg 5-Aminoindazol wurden 35 mg (Ausbeute 30%) The designated compound was produced according to the procedure described in Example 1. 90 mg mitomycin A and 666 mg 5-aminoindazole became 35 mg (yield 30%)

des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt nicht unterhalb von 340°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten: of the desired product with a melting point not below 340 ° C (dec.) and the following analysis data:

NMR (CDClj, TS); 8-Werte in ppm: NMR (CDClj, TS); 8 values in ppm:

5 Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,8-7,65 (m, 3) und 8,0 (s, 1). 5 Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 6.8-7.65 (m, 3) and 8.0 (s, 1).

Beispiel 23 Example 23

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-10 5-methyl-6-[4-(2,l,3-benzothiadiazolyl)amino]-azi-rino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat 1,1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-10 5-methyl-6- [4- (2,1, 3-benzothiadiazolyl) amino] -azi-rino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Die Reaktion verlief, trotz des Einsatzes eines Amin-Überschusses, im Laufe von 15 19 h nicht bis zum vollständigen Umsatz. Aus 50 mg Mitomycin A und 300 mg 4-Amino-2,I,3-benzothiadiazol wurden 32 mg (Ausbeute 48%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 139-140°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten: The designated compound was produced according to the procedure described in Example 1. Despite the use of an excess of amine, the reaction did not proceed to complete conversion within 15-19 h. From 50 mg mitomycin A and 300 mg 4-amino-2, I, 3-benzothiadiazole 32 mg (yield 48%) of the desired product with a melting point of 139-140 ° C (dec.) And the following analysis data were obtained:

20 NMR (CDCI3 + CD3OD, TS); 8-Werte in ppm: 20 NMR (CDCI3 + CD3OD, TS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,6 (m, 1), 7,6 (m, 2) und 8,25 (breites s, 1). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 6.6 (m, 1), 7.6 (m, 2) and 8.25 (broad s, 1).

Beispiel 24 Example 24

25 1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-cyanoethylamino)-azirino[2',3':3,4]pyr-rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat 25 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (2-cyanoethylamino) -azirino [2 ', 3': 3.4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, 30 dass das Kaliumcarbonat durch 0,5 ml Triethylamin ersetzt wurde, hergestellt. Aus 210 mg Mitomycin A und 90 mg 3-Aminopropionitrilfumarat wurden 151 mg (Ausbeute 65%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 68-70 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten 35 erhalten: The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1, but with the difference that the potassium carbonate was replaced by 0.5 ml of triethylamine. From 210 mg mitomycin A and 90 mg 3-aminopropionitrile fumarate 151 mg (yield 65%) of the desired product with a melting point of 68-70 ° C (dec.) And the following analysis data 35 were obtained:

NMR (CDCI3, TS); 8-Werte in ppm: NMR (CDCI3, TS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,1-2,77 (m, 4) und 6,57 (t, 1). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 2.1-2.77 (m, 4) and 6.57 (t, 1).

40 Beispiel 25 40 Example 25

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[l-(3-pyrrolinyl)]-azirino[2',3':3,4]-pyrroIo[l,2-a] indol-4,7-dioncarbamat 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [1- (3-pyrrolinyl)] azirino [2 ', 3': 3 , 4] pyrrole [1,2a] indole-4,7-dione carbamate

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 43 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, The designated connection was made according to the procedure described in Example 1 43, but with the difference

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde und dass die Anwesenheit von Pyrrolidin als Verunreinigung in einer handelsüblichen Probe 3-Pyrrolin eine Abänderung erforderte, hergestellt. Das Pyrrolidin bildete mit dem Mitomycin A ein 50 kristallines Derivat, das aus der Mischung durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde dann wie in Beispiel 1 beschriebenen aufgearbeitet. Aus 100 mg Mitomycin A und 1 g handelsüblichem 3-Pyrrolin wurden 30 mg (Ausbeute 27%) des gewünschten Produkts mit einer Temperatur teilwei-55 ser Zersetzung von 85-90°C und einem Schmelzpunkt nicht unterhalb von 250°C und den nachstehenden Analysendaten erhalten: that the potassium carbonate was omitted and that the presence of pyrrolidine as an impurity in a commercially available 3-pyrroline sample required modification. The pyrrolidine formed with mitomycin A a 50 crystalline derivative which was removed from the mixture by filtration. The filtrate was then worked up as described in Example 1. From 100 mg mitomycin A and 1 g of commercially available 3-pyrroline, 30 mg (yield 27%) of the desired product with a temperature of partial decomposition of 85-90 ° C and a melting point not below 250 ° C and the analysis data below receive:

NMR (CDCl,, TS); 8-Werte in ppm: NMR (CDCl ,, TS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten 60 eines neuen Peaks bei 5,9 (s, 2). Es war nicht möglich, den Peak des 2-Protons in der Region um 3,4 von anderweitiger Absorption zu unterscheiden. Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and 60 occurrence of a new peak at 5.9 (s, 2). It was not possible to distinguish the 2 proton peak in the region by 3.4 from other absorption.

Beispiel 26 Example 26

65 1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyI)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-thiazolidino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a] indol-4,7-dioncarbamat 65 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-thiazolidino) -azirino [2 ', 3': 3.4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 The designated compound was after that in Example 1

655 116 655 116

8 8th

beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, described method of operation, but with the deviation,

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 250 mg Mitomycin A und 0,5 ml Thiazolidin wurden 125 mg (Ausbeute 43%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 105-107 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten: that the potassium carbonate was omitted. From 250 mg mitomycin A and 0.5 ml thiazolidine, 125 mg (43% yield) of the desired product with a melting point of 105-107 ° C. (dec.) And the following analytical data were obtained:

NMR (CDCI3, TMS); 8-Werte in ppm: NMR (CDCI3, TMS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,62 (breites s, 2), 2,68-3,02 (breites s, 2) und 3,32-4,02 (breites s, 2). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 2.62 (broad s, 2), 2.68-3.02 (broad s, 2) and 3.32-4.02 (broad s , 2).

Beispiel 27 Example 27

5-methyl-6-[l-(4-methylpiperazino)]-azirino-[2',3':3,4]pyr- 5-methyl-6- [1- (4-methylpiperazino)] - azirino- [2 ', 3': 3,4] pyr-

rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat rolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 0,2 ml N-Methylpiperazin wurden 50 mg (Ausbeute 42%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 84-87 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten: that the potassium carbonate was omitted. From 100 mg of mitomycin A and 0.2 ml of N-methylpiperazine, 50 mg (42% yield) of the desired product with a melting point of 84-87 ° C. (dec.) And the following analysis data were obtained:

NMR (CDCI3, TS); 8-Werte in ppm: NMR (CDCI3, TS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,27 (s, 3), 2,47 (t, 4) und 2,92 (t, 4). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 2.27 (s, 3), 2.47 (t, 4) and 2.92 (t, 4).

Beispiel 28 Example 28

5-methyl-6-[3-(pyrazolyl)amino]-azirino[2',3':3,4]-pyr- 5-methyl-6- [3- (pyrazolyl) amino] azirino [2 ', 3': 3,4] pyr-

rolo[l,2-a]indoi-4,7-dioncarbamat rolo [1,2-a] indoi-4,7-dione carbamate

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 48 mg 3-Aminopyrazol wurden 50 mg (Ausbeute 44%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 142-145 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten: that the potassium carbonate was omitted. From 100 mg mitomycin A and 48 mg 3-aminopyrazole, 50 mg (yield 44%) of the desired product with a melting point of 142-145 ° C. (dec.) And the following analytical data were obtained:

NMR(CDC13, TMS); 8-Werte in ppm: NMR (CDC13, TMS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,50 (d, 2), 6,67-6,83 (breites s, 1) und 8,07 (s, Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 6.50 (d, 2), 6.67-6.83 (broad s, 1) and 8.07 (s,

1). 1).

Beispiel 29 Example 29

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(morpholino)ethylamino]-azirino-[2',3':3,4]pyr-rolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (morpholino) ethylamino] -azirino- [2 ', 3': 3 , 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 0,5 ml N-(2-Aminoethyl)morpholin wurden 70 mg (Ausbeute 55%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 74-76 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten: that the potassium carbonate was omitted. From 100 mg of mitomycin A and 0.5 ml of N- (2-aminoethyl) morpholine, 70 mg (yield 55%) of the desired product with a melting point of 74-76 ° C. (dec.) And the following analysis data were obtained:

NMR (CDCI3, TS); 8-Werte in ppm: NMR (CDCI3, TS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,27-2,73 (breit, 8), 3,47-4,03 (breit, 4) und 7,27 (t, 1). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 2.27-2.73 (broad, 8), 3.47-4.03 (broad, 4) and 7.27 (t, 1) .

Beispiel 30 Example 30

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(ethylthio)ethylamino]-azirino-[2',3':3,4]pyr-rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (ethylthio) ethylamino] azirino- [2 ', 3': 3 , 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate

dass das Kaliumcarbonat durch 0,5 ml Triethylamin ersetzt wurde, hergestellt. Aus 250 mg Mitomycin A und 101,5 mg 2-(Ethylthio)ethylamin-hydrochlorid wurden 220 mg (Ausbeute 73%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 103-106 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten: that the potassium carbonate was replaced by 0.5 ml of triethylamine. From 250 mg mitomycin A and 101.5 mg 2- (ethylthio) ethylamine hydrochloride, 220 mg (yield 73%) of the desired product with a melting point of 103-106 ° C. (dec.) And the following analysis data were obtained:

NMR (CDClj, TS); 8-Werte in ppm: NMR (CDClj, TS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,27 (t, 3), 2,40-2,90 (m, 4), 3,40-3,93 (m, 2) und 6,56 (t, 1). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 1.27 (t, 3), 2.40-2.90 (m, 4), 3.40-3.93 (m, 2) and 6.56 (t, 1).

Beispiel 31 Example 31

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-1,5-dimethyl-6-(2-mercaptoethylamino)-azirino-[2',3' :3,4]pyr-roIo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-1,5-dimethyl-6- (2-mercaptoethylamino) -azirino- [2 ', 3': 3, 4] pyr-roIo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate

dass das Kaliumcarbonat durch 0,5 ml Triethylamin ersetzt wurde, hergestellt. Aus 250 mg N-Methylmitomycin A und 78 mg 2-Mercaptoethylamin-hydrochlorid wurden 150 mg (Ausbeute 54%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 85-87 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten: that the potassium carbonate was replaced by 0.5 ml of triethylamine. From 250 mg of N-methylmitomycin A and 78 mg of 2-mercaptoethylamine hydrochloride, 150 mg (yield 54%) of the desired product with a melting point of 85-87 ° C. (decomp.) And the following analysis data were obtained:

NMR (CDCI3, TS); 8-Werte in ppm: NMR (CDCI3, TS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,57-3,10 (breites s, 4) und 6,20-6,93 (breites s, 1). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 2.57-3.10 (broad s, 4) and 6.20-6.93 (broad s, 1).

Beispiel 32 Example 32

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyI)-8a-methoxy- 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-

5-methyl-6-(2-methoxyethylamino)-azirino[2',3':3,4]-pyr- 5-methyl-6- (2-methoxyethylamino) azirino [2 ', 3': 3,4] pyr-

roIo[l,2-a]indoI-4,7-dioncarbamat roIo [1,2-a] indo-4,7-dione carbamate

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 120 mg Mitomycin A und 0,2 ml 2-MethoxyethyIamin wurden 99 mg (Ausbeute 73%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 106-109 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten: that the potassium carbonate was omitted. From 120 mg mitomycin A and 0.2 ml 2-methoxyethylamine 99 mg (yield 73%) of the desired product with a melting point of 106-109 ° C (dec.) And the following analysis data were obtained:

NMR (CDClj, TS); 8-Werte in ppm: NMR (CDClj, TS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,42 (s, 3), 3,5-3,9 (breites s, 4) und 6,27-6,77 (breites s, 1). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 3.42 (s, 3), 3.5-3.9 (broad s, 4) and 6.27-6.77 (broad s, 1).

Beispiel 33 Example 33

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6( 1 -adamantylamino)-arzirino[2',3' :3,4]pyer-rolo[l,2-a]indol-dioncarbamat 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 (1-adamantylamino) -arzirino [2 ', 3': 3.4] pyer- rolo [1,2-a] indole dione carbamate

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel I beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Die Reaktion verlief, trotz des Einsatzes eines Amin-Überschusses, im Laufe von 48 h nicht bis zum vollständigen Umsatz. Aus 147 mg Mitomycin A und 666 mg 1-Aminoadamantan wurden 60 mg (Ausbeute 30%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 149-150°C (Zers.) unter teilweiser Zersetzung bei 85-90 °C und den nachstehenden Analsyendaten erhalten: The designated compound was prepared according to the procedure described in Example I. Despite the use of an excess of amine, the reaction did not proceed to complete conversion within 48 h. From 147 mg of mitomycin A and 666 mg of 1-aminoadamantane, 60 mg (yield 30%) of the desired product with a melting point of 149-150 ° C. (decomp.) With partial decomposition at 85-90 ° C. and the following analysis data were obtained:

NMR (CDCI3 + CD3OD, TS); 8-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,55-2,3 (m, 15). NMR (CDCI3 + CD3OD, TS); 8 values in ppm: absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and occurrence of new peaks at 1.55-2.3 (m, 15).

Beispiel 34 Example 34

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydrö-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[l -( 1,3,4-triazolyl)amino[-azirino-]2',3' :3,4[pyr-rolo[ 1,2a]indol-4,7-dioncarbamat 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [l - (1,3,4-triazolyl) amino [-azirino-] 2 ', 3': 3,4 [pyrrolo [1,2a] indole-4,7-dione carbamate

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 80 g l-Amino-l,3,4-triazol wurden 35 mg (Ausbeute 30%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt oberhalb von 250 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten: The designated compound was produced according to the procedure described in Example 1. From 100 mg mitomycin A and 80 g l-amino-l, 3,4-triazole, 35 mg (yield 30%) of the desired product with a melting point above 250 ° C. (dec.) And the following analysis data were obtained:

NMR (CDCI3, TMS); 8-Werte in ppm: NMR (CDCI3, TMS); 8 values in ppm:

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

bO bO

65 65

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 8,00 (s, 2). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 8.00 (s, 2).

Beispiel 35 Example 35

1,1 a,2,8,8a8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- 1.1 a, 2.8.8a8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-

5-methyl-6-(3,4,5-trimethoxybenzyIamino)-azirino- 5-methyl-6- (3,4,5-trimethoxybenzylamino) azirino

[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 65 mg Mitomycin A und 437 mg 3,4,5-Trimethoxybenzylamin wurden 55 mg (Ausbeute 57%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 94-95 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten: that the potassium carbonate was omitted. From 65 mg mitomycin A and 437 mg 3,4,5-trimethoxybenzylamine, 55 mg (yield 57%) of the desired product with a melting point of 94-95 ° C. (dec.) And the following analysis data were obtained:

NMR(CDCI3, TS);8-Werte in ppm: NMR (CDCI3, TS); 8 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,85 (s, 9), 4,46-4,76 (d, 2) und 6,45 (s, 2). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 3.85 (s, 9), 4.46-4.76 (d, 2) and 6.45 (s, 2).

Beispiel 36 Example 36

l,5-dimethyl-6-[2-(ethylthio)ethylamino]-azirino[2',3':3,4]pyr- 1,5-dimethyl-6- [2- (ethylthio) ethylamino] azirino [2 ', 3': 3,4] pyr-

rolo[l,2-a]indol-4,7-diocarbamat rolo [1,2-a] indole-4,7-diocarbamate

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung dass das Kaliumcarbonat durch 0,5 ml Triethylamin ersetzt wurde, hergestellt. Aus 120 mg N-Methylmitomycin A und 70 mg The designated compound was prepared according to the procedure described in Example 1, but with the difference that the potassium carbonate was replaced by 0.5 ml of triethylamine. From 120 mg of N-methylmitomycin A and 70 mg

2-(Ethylthio)ethyIamin-hydrochlorid wurden 100 mg (Ausbeute 69%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 114-116°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten: 2- (ethylthio) ethylamine hydrochloride were obtained 100 mg (yield 69%) of the desired product with a melting point of 114-116 ° C (dec.) And the following analysis data:

NMR (CDClj, TS);S-Werte in ppm: NMR (CDClj, TS); S values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,27 (t, 3), 2,40-2,93 (m, 4), 3,40-3,93 (m, 2) und 6,50-6,80 (breites s, 1). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 1.27 (t, 3), 2.40-2.93 (m, 4), 3.40-3.93 (m, 2) and 6.50-6.80 (broad s, 1).

Beispiel 37 Example 37

5-methyl-6-[2-(dimethylamino)ethylamino]-azirino- 5-methyl-6- [2- (dimethylamino) ethylamino] azirino-

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 150 mg Mitomycin A und 0,2 ml 2-(Dimethylamino)-ethyl-amin wurden 130 mg (Ausbeute 75%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 72-75° C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten: that the potassium carbonate was omitted. From 150 mg of mitomycin A and 0.2 ml of 2- (dimethylamino) ethylamine, 130 mg (yield 75%) of the desired product with a melting point of 72-75 ° C. (decomp.) And the following analysis data were obtained:

NMR (CDCb, TS);5-Werte in ppm: NMR (CDCb, TS); 5 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,17 (s, 6), 2,37-2,63 (breites s, 2), 3,3-4,0 (breites s, 2) und 6,7-7,1 (breites s, 2). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 2.17 (s, 6), 2.37-2.63 (broad s, 2), 3.3-4.0 (broad s, 2) and 6.7-7.1 (broad s, 2).

Beispiel 38 Example 38

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[ 1 -(3-hydroxypiperidyl)]-azirino[2',3' :3,4]pyr-rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [1 - (3-hydroxypiperidyl)] - azirino [2 ', 3': 3, 4] pyr-rolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate

dass das Kaliumcarbonat durch 0,5 ml Triethylamin ersetzt wurde, hergestellt. Aus 130 mg Mitomycin A und 70 mg that the potassium carbonate was replaced by 0.5 ml of triethylamine. From 130 mg mitomycin A and 70 mg

3-Hydroxypiperidin-hydrochlorid wurden 80 mg (Ausbeute 58%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 98-101 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten : 3-hydroxypiperidine hydrochloride gave 80 mg (yield 58%) of the desired product with a melting point of 98-101 ° C. (dec.) And the following analysis data:

NMR (CDClj, TS);5-Werte in ppm: NMR (CDClj, TS); 5 values in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 0.97-2,13 (breites m, 4) 2,17-3,13 (breites m, 4), 3,3-4,33 (breites m, 1) und 4,67-5,73 (breites s, 1). Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and new peaks at 0.97-2.13 (broad m, 4) 2.17-3.13 (broad m, 4), 3.3-4.33 (broad m, 1) and 4.67-5.73 (broad s, 1).

655 116 655 116

Beispiel 39 Example 39

Unter Verwendung von Mitomycin A und der entsprechenden Amin-Ausgangsstoffe eignen sich die Arbeitsweisen der vorhergehenden Beispiele zur Herstellung der nachstehenden Verbindungen: Using mitomycin A and the corresponding amine starting materials, the procedures of the preceding examples are suitable for the preparation of the following compounds:

(a) 1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(2-phenyl-1 -aziridinyl)-azirino-[2', 3' :3,4]pyr-rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat; (a) 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- (2-phenyl-1-aziridinyl) -azirino- [2 ', 3': 3 , 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

(b) 1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(2-methoxycarbonyl-a-aziridinyl)-azinrino-[2',3' :3,4]pyrrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat ; (b) 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- (2-methoxycarbonyl-a-aziridinyl) -azinrino- [2 ', 3': 3 , 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

(c) 1,1 a,2,8,8a,8b- Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(2-carboxamido-1 -aziridinyl)-azirino-[2',3' :3,4]pyr-rolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat ; (c) 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- (2-carboxamido-1-aziridinyl) -azirino- [2 ', 3': 3 , 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

(d) 1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(morpholino)-azirino[2',3' :3,4]pyrrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat; (d) 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- (morpholino) -azirino [2 ', 3': 3.4] pyrrolo [1, 2-a] indole-4,7-dione carbamate;

(e) l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydröxymethyl)-8a-methoxy-6-( 1 -piperazinyl)-azirino[2',3' :3,4]pyrrolo[ 1,2-a] indol-4,7-dioncarbamat; (e) l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- (1-piperazinyl) -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1 , 2-a] indole-4,7-dione carbamate;

(01,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(4-formyl-1 -piperazinyl)-azirino-[2',3' :3,4]pyr-rolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat ; (01.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- (4-formyl-1-piperazinyl) -azirino- [2 ', 3': 3.4 ] pyr-rolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

(g) 1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(4-acetylphenyl-1 -piperazinyl)-azirino-[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat; (g) 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- (4-acetylphenyl-1-piperazinyl) -azirino- [2 ', 3': 3 , 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

(h) l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-[4-( 1 -piperidyl)-1 -piperidyl]-azirino-[2',3' :3,4]pyr-rolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat ; (h) l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- [4- (1-piperidyl) -1 -piperidyl] azirino- [2 ', 3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

(i) 1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-[(6-chloro-3-pyridyl)amino]-azirino-[2',3':3,4]pyr-rolo[l ,2-a]indol-4,7-dioncarbamat ; (i) 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6 - [(6-chloro-3-pyridyl) amino] azirino- [2 ', 3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

(j) 1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-[6-amino-3-pyridyl)amino]-azirino-[2',3':3,4]pyr-rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat; (j) 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- [6-amino-3-pyridyl) amino] -azirino- [2 ', 3' : 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

(k) 1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)amino]-azi-rino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat; (k) 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- (4,5-dimethyl-2-thiazolyl) amino] -azirino [2 ' , 3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

(1) 1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-[4-cyano-3-pyrazolyl)amino]-azirino-[2',3':3,4]pyr-rolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat. (1) 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- [4-cyano-3-pyrazolyl) amino] -azirino- [2 ', 3' : 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate.

Unter besonderer Bezugnahme auf die durch die Formel IIa bezeichneten Verbindungen zeigen die vorstehenden Beispiele die folgenden Variationen hinsichtlich der Strukturen auf: With particular reference to the compounds designated by Formula IIa, the above examples show the following structural variations:

1. In den Verbindungen der Beispiele 31 und 36 ist Y ein niederes Alkyl, speziell Methyl. In allen anderen Beispielen ist Y Wasserstoff. Die Idendität von Y ist unabhängig von der Idendität von Z (vgl. hierzu die Beispiele 16 und 31, in denen Z gleich ist und Y Wasserstoff bzw. niederes Alkyl ist; vgl. auch die Beispiele 30 und 36, die sich in gleicher Weise voneinander unterscheiden). 1. In the compounds of Examples 31 and 36, Y is a lower alkyl, especially methyl. In all other examples, Y is hydrogen. The identity of Y is independent of the identity of Z (see Examples 16 and 31, in which Z is the same and Y is hydrogen or lower alkyl; see also Examples 30 and 36, which differ from one another in the same way distinguish).

2. Verbindungen, in denen Z ein durch niederes Alkoxy substituierter Chinolinylamino-Rest, ein durch Cyano substituierter Pyrazolamino-Rest oder ein durch niederes Alkyl mono- oder disubstituierter Thiazolamino-Rest ist, werden durch die Beispiele 5,39 (1), 17 und 39 (k) wiedergegeben. 2. Compounds in which Z is a quinolinylamino radical substituted by lower alkoxy, a pyrazolamino radical substituted by cyano or a thiazolamino radical mono- or disubstituted by lower alkyl are described by Examples 5, 39 (1), 17 and 39 (k) reproduced.

3. Verbindungen, in denen Z ein stickstoffhaltiger hetero-cyclischer Rest auswählt aus der aus 1-Pyrrollinyl-, 1-Indoli-nyl-, N-Thiazolidinyl-, N-Morpholinyl, 1-Piperazinyl- und N-Thiomorpholinyl-Resten bestehenden Gruppe ist, werden jeweils durch die Beispiele 25,3,26, 39 (d), 39 (e) und 2 wiedergegeben. 3. Compounds in which Z selects a nitrogen-containing heterocyclic radical from the group consisting of 1-pyrrollinyl, 1-indolino-nyl, N-thiazolidinyl, N-morpholinyl, 1-piperazinyl and N-thiomorpholinyl radicals are represented by Examples 25, 3, 26, 39 (d), 39 (e) and 2, respectively.

4. Verbindungen, in denen Z ein durch Cyano, Phenyl, Carboxamido oder niederes Alkoxycarbonyl substituierter 1-Aziridinyl-Rest ist, werden jeweils durch die Beispiele 1,39 (a), 39 (c) und 39 (b) wiedergegeben. 4. Compounds in which Z is a 1-aziridinyl radical substituted by cyano, phenyl, carboxamido or lower alkoxycarbonyl are represented by Examples 1.39 (a), 39 (c) and 39 (b), respectively.

5. Verbindungen, in denen Z ein durch niederes Alkyl, 5. Compounds in which Z is a lower alkyl,

9 9

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

655 116 655 116

10 10th

Formyl oder Acethylphenyl substituierter 1 -Piperazinyl-Rest ist, werden jeweils durch die Beispiele 27,39 (f) und 39 (g) wiedergegeben. Formyl or acethylphenyl substituted 1 -piperazinyl is represented by Examples 27, 39 (f) and 39 (g), respectively.

6. Verbindungen, in denen Z ein durch Hydroxy oder Piperidyl substituierter Piperidyl-Rest ist, werden jeweils durch die Beispiele 38 und 39 (h) wiedergegeben. 6. Compounds in which Z is a piperidyl radical substituted by hydroxy or piperidyl are given by Examples 38 and 39 (h), respectively.

7. Verbindungen, in denen Z ein durch niederes Alkoxy, Amino oder Halogen substituierter Pyridylamino-Rest ist, werden jeweils durch die Beispiele 4,39 (j) und 39 (i) wiedergegeben. 7. Compounds in which Z is a pyridylamino radical substituted by lower alkoxy, amino or halogen are represented by Examples 4.39 (j) and 39 (i), respectively.

8. Verbindungen, in denen Z ein durch Carboxamido, Mercapto oder Methylendioxy substituierter Anilin-Rest ist, werden jeweils durch die Beispiele 8, 18 und 19 wiedergegeben. 8. Compounds in which Z is aniline residue substituted by carboxamido, mercapto or methylenedioxy are given by Examples 8, 18 and 19, respectively.

9. Verbindungen, in denen Z ein Rest der Formel 9. Compounds in which Z is a radical of the formula

R R

-N-R" -NO"

ist, in der R" für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Chinuclidinyl, Pyrazolyl, 1-Tria-zolyl, Isochinolinyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Thiadiazolyl und Benzothiadiazolyl sowie deren durch niederes Alkyl und Halogen substituierten Derivaten steht, werden jeweils durch die Beispiele 6,28,34,21,22,13 14 und 23 wiedergegeben. in which R "stands for a nitrogen-containing heterocyclic radical selected from the group consisting of quinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isoquinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, thiadiazolyl and benzothiadiazolyl and their derivatives substituted by lower alkyl and halogen, are in each case by the examples 6,28,34,21,22,13 14 and 23 reproduced.

10. Verbindungen, in denen Z ein Rest der Formel 10. Compounds in which Z is a radical of the formula

R R

-N-R" -NO"

ist, in der R" für einen Butyroiacetonyl-Rest oder einen Ada-mantyl-Rest steht, werden jeweils durch die Beispiele 7 und 33 wiedergegeben. in which R "represents a butyroiacetonyl radical or an adamantyl radical are represented by Examples 7 and 33, respectively.

11. Verbindungen, in denen Z ein Rest der Formel 11. Compounds in which Z is a radical of the formula

R R

-N-R" -NO"

ist, in der R" einen substituierten niederen Alkyl-Rest ausgewählt aus der aus Mercapto-Niederalkyl, Carboxy-Niederal-kyl, Mono-, Di- und Tri-niederes Alkoxy-Niederalkyl, niederes Alkylthio-Niederalkyl und dessen durch niederes Alkoxycarbonyl substituierten Derivaten, Cyano-Niederalkyl, is in which R "is a substituted lower alkyl radical selected from the group consisting of mercapto-lower alkyl, carboxy-lower alkyl, mono-, di- and tri-lower alkoxy-lower alkyl, lower alkylthio-lower alkyl and its derivatives substituted by lower alkoxycarbonyl , Cyano-lower alkyl,

Mono-, Di- und Tri-niederes Alkoxyphenyl-Niederalkyl, Phe-nylcyclo-Niederalkyl, 1-Pyrrolidinyl-Niederalkyl, N-niederes Alkyl-pyrrolidinyl-Niederalkyl, N-Morpholinyl-Niederalkyl und niederes Dialkylamino-Niederalkyl bestehenden Gruppe bezeichnet, werden jeweils durch die Beispiele 16,31,32, 15, 30,36, 11,24,9,35, 12,20, 10,29 und 37 wiedergegeben. Mono-, di- and tri-lower alkoxyphenyl-lower alkyl, phenylcyclo-lower alkyl, 1-pyrrolidinyl-lower alkyl, N-lower alkyl-pyrrolidinyl-lower alkyl, N-morpholinyl-lower alkyl and lower dialkylamino-lower alkyl group are referred to respectively represented by Examples 16,31,32, 15, 30,36, 11,24,9,35, 12,20, 10,29 and 37.

Es wird angenommen, dass die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung, ähnlich denjenigen der früheren US-Anmeldung der Serial-No. 100 331, antibakterielle Wirksamkeit gegenüber grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen in einer Weise besitzen, die derjenigen ähnelt, die bei den natürlich vorkommenden Mitomycinen beobachtet wurde; die Verbindungen sind somit von potentiellem Wert als therapeutische Mittel für die Behandlung bakterieller Infektionen bei Menschen und Tieren. The compounds according to the present invention are believed to be similar to those of the earlier US application Serial. 100 331, have antibacterial activity against gram-positive and gram-negative microorganisms in a manner similar to that observed with the naturally occurring mitomycins; the compounds are thus of potential value as therapeutic agents for the treatment of bacterial infections in humans and animals.

Der Wert der Verbindungen der Formel IIa im Rahmen antineoplastischer therapeutischer Verfahren wird durch die Ergebnisse von In Vivo-Screening-Untersuchungen, bei denen die Verbindungen unter Variationen der Dosierung Mäusen verabreicht wurde, bei denen P338-Leukämie induziert worden war. Die Untersuchungen wurden nach dem «Lymphocytic Leukemia P338 - Protocol 1,200» veröffentlicht in: Cancer Chemotherapy Reports, Teil 3, Band 3, Nr. 2, Seite 9 (September 1972). Die Screening-Untersuchungen umfassten, kurz dargestellt, die Verabreichung der Testverbindungen an weibliche CDF'-Mäuse, die zuvor mit 106 Aszi-tes-Zellen durch intraperitonle Implantation infiziert worden waren. Die Testverbindungen wurden nur am ersten Tag des The value of the compounds of formula IIa in the context of antineoplastic therapeutic methods is determined by the results of in vivo screening tests in which the compounds were administered under variations in the dose to mice in which P338 leukemia had been induced. The investigations were published in accordance with the “Lymphocytic Leukemia P338 - Protocol 1,200” in: Cancer Chemotherapy Reports, Part 3, Volume 3, No. 2, Page 9 (September 1972). Briefly, the screening tests included the administration of the test compounds to female CDF 'mice that had previously been infected with 106 ascetic cells by intraperitoneal implantation. The test compounds were only on the first day of the

Tests verabreicht, und die Tiere wurden während eines Zeitraums von 35 Tagen, unter anderem, auf ihre Vitalität überwacht. Tests were administered and the animals were monitored for vitality over a period of 35 days, among others.

Die Ergebnisse der Screening-Untersuchungen der Ver-5 bindungen der Beispiele 1 bis 38 sind in der nachstehenden Tabelle I aufgeführt. Angegeben sind die Werte für die optimale Dosis («O.D.»), d.h. diejenige Dosis, bezogen auf das Körpergewicht des Tieres, in mg/kg, bei der gleichbleibend die maximalen therapeutischen Wirkungen beobachtet wer-io den. Weiterhin angegeben ist jeweils die mittlere Überlebensdauer («MST»), ausgedrückt als die MST der Testtiere im Vergleich zur MST der Kontrolltiere multipliziert mit 100 («% T/C»), Im Zusammenhang mit der oben zitierten In Vivo-Untersuchungesmethode P338 bedeutet ein «% T/C»-Wert i5 von 125 oder höher eine signifikante antineoplastische therapeutische Aktivität. Die niedrigste Dosis, bezogen auf das Körpergewicht, in mg/kg, bei der der T/C-Wert von 125% erreicht wird, ist als die wirksame Mindestdosis («MED») bekannt. Auch deren Zahlenwerte sind in Tabelle 1 angege-20 ben. Es ist daraufhinzuweisen, dass die bei den P338-Screen-ing-Untersuchungen erhaltenen ausserordentlich hohen MST-Werte auch das Fehlen einer nennenswerten Toxizität der Verbindungen bei den angewandten Dosierungen anzeigen. The results of the screening tests on the compounds of Examples 1 to 38 are shown in Table I below. The values for the optimal dose («O.D.») are given, i.e. that dose, based on the body weight of the animal, in mg / kg, at which the maximum therapeutic effects are observed consistently. The mean survival («MST»), expressed as the MST of the test animals compared to the MST of the control animals multiplied by 100 («% T / C»), is also given. In connection with the In Vivo test method P338 cited above, means a "% T / C" value i5 of 125 or higher is a significant antineoplastic therapeutic activity. The lowest dose, based on body weight, in mg / kg, at which the T / C value of 125% is reached, is known as the effective minimum dose («MED»). Their numerical values are also given in Table 1. It should be pointed out that the extraordinarily high MST values obtained in the P338 screening tests also indicate the absence of any significant toxicity of the compounds at the dosages used.

25 Tabelle 1 25 Table 1

Beispiel example

Optimale Dosis O.D. Optimal dose O.D.

MST MST

MED MED

Nr. No.

mg/kg mg / kg

% TC % TC

mg/kg mg / kg

1 1

12,8 12.8

339 339

0,2 0.2

2 2nd

3,2 3.2

211 211

0,4 0.4

3 3rd

12,8 12.8

150 150

0,8 0.8

4 4th

6,4 6.4

211 211

0,2 0.2

5 5

6,4 6.4

178 178

0,4 0.4

6 6

25,6 25.6

144 144

12,8 12.8

7 7

6,4 6.4

175 175

0,8 0.8

8 8th

25,6 25.6

255 255

1,6 1.6

9 9

25,6 25.6

239 239

1,6 1.6

10 10th

12,8 12.8

217 217

0,8 0.8

11 11

6,4 6.4

131 131

3,2 3.2

12 12

12,8 12.8

217 217

1,6 1.6

13 13

25,6 25.6

178 178

1,6 1.6

14 14

12,8 12.8

222 222

0,8 0.8

15 15

6,4 6.4

200 200

0,8 0.8

16 16

12,8 12.8

313 313

<0,2 <0.2

17 17th

6,4 6.4

172 172

0,4 0.4

18 18th

6,4 6.4

134 134

1,6 1.6

19 19th

3,2 3.2

167 167

<0,2 <0.2

20 20th

12,8 12.8

194 194

0,4 0.4

21 21st

12,8 12.8

183 183

0,2 0.2

22 22

25,6 25.6

206 206

0,2 0.2

23 23

12,8 12.8

161 161

0,8 0.8

24 24th

6,4 6.4

232 232

0,4 0.4

25 25th

12,8 12.8

216 216

0,2 0.2

26 26

25,6 25.6

222 222

0,2 0.2

27 27th

3,2 3.2

261 261

<0,2 <0.2

28 28

25,6 25.6

>333 > 333

0,8 0.8

29 29

25,6 25.6

150 150

6,4 6.4

30 30th

12,8 12.8

205 205

1,6 1.6

31 31

25,6 25.6

170 170

1,6 1.6

32 32

12,8 12.8

205 205

0,8 0.8

33 33

25,6 25.6

132 132

6,4 6.4

34 34

12,8 12.8

172 172

3,2 3.2

35 35

25,6 25.6

188 188

1,6 1.6

36 36

25,6 25.6

200 200

6,4 6.4

37 37

12,8 12.8

>211 > 211

0,4 0.4

38 38

12,8 12.8

>211 > 211

>0,2 > 0.2

Zu den in besonderem Masse bevorzugten Verbindungen, die als antineoplastische Mittel gemäss der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, zählen zweifellos die, die mehr als die zweifache lebensverlängernde Fähigkeit derjenigen besitzen, die im allgemeinen als Nachweisgrösse für ein signifikantes therapeutisches Potential gekennzeichnet ist, d.h. die Verbindungen, die einen MST-Wert (in % T/C) besitzen, der grösser als 2 x 125 ist. Es ist zu ersehen, dass zu dieser Gruppe von Verbindungen die Verbindungen der Beispiele I, 8, 16, 27 und 28 gehören. The most preferred compounds used as antineoplastic agents in accordance with the present invention undoubtedly include those which have more than twice the life-prolonging ability of those generally identified as being indicative of significant therapeutic potential, i.e. the compounds that have an MST value (in% T / C) that is greater than 2 x 125. It can be seen that this group of compounds includes the compounds of Examples I, 8, 16, 27 and 28.

Wie aus Tabelle 1 zu ersehen ist, zeigten so niedrige anfängliche Einzeldosen wie nur 2,0 mg/kg eine beträchtliche antineoplastische Langzeit-Wirkung. Demenentsprechend kann die therapeutische Verabreichung von Dosierungseinheiten der Verbindungen erfolgen, die so niedrig sind, dass sie nur 0,001 mg betragen, oder die so hoch sind, dass sie As can be seen from Table 1, initial single doses as low as only 2.0 mg / kg showed a significant long-term antineoplastic effect. Accordingly, the dosage units of the compounds can be administered therapeutically which are so low that they are only 0.001 mg or which are so high that they are

11 655 116 11 655 116

5 mg betragen, vorzugsweise von Dosierungseinheiten im Bereich von 0,004 bis 1,0 mg der Verbindungen als Wirkstoffe in Form geeigneter pharmazeutischer Präparate. Derartige Präparate können nach einer Behandlungsvorschrift verab-5 reicht werden, die, bezogen auf das Körpergewicht des an einer neoplastischen Erkrankung leidenden Tieres, eine Tagesdosierung von etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise von etwa 0,2 bis 51,2 mg/kg festlegt. Vorzugsweise werden die Verbindungen parenteral verabreicht. Pharmazeutische io Zusammensetzungen, die für eine praktische Anwendung geeignet sind, können einfach aus Lösungen einer oder mehreren Verbindungen der Formel IIa in Wasser bestehen, aber sie können auch wohlbekannte, pharmazeutisch unbe-kendlche Verdünnungsmittel, Adjuvanten und/oder Träger, 15 beispielsweise Kochsalzlösung für den medizinischen Gebrauch, enthalten. 5 mg, preferably of dosage units in the range from 0.004 to 1.0 mg of the compounds as active ingredients in the form of suitable pharmaceutical preparations. Such preparations can be administered in accordance with a treatment regimen which, based on the body weight of the animal suffering from a neoplastic disease, a daily dose of approximately 0.1 to 100 mg / kg, preferably approximately 0.2 to 51.2 mg / kg. The compounds are preferably administered parenterally. Pharmaceutical compositions suitable for practical use can simply consist of solutions of one or more compounds of formula IIa in water, but they can also be well-known, pharmaceutically acceptable diluents, adjuvants and / or carriers, for example saline for the medical use.

G G

Claims

655 116 PATENT CLAIMS 1. Compounds of the formula: Y denotes hydrogen or a lower alkyl and X a) a nitrogen-containing heterocyclic radical, selected from the group consisting of l-pyrrolinyl, 1-indolynyl, 3-thiazolidinyl and thiomorpholino, by cyano , Phe-nyl, carboxamido or lower alkoxycarbonyl-substituted 1-aziridinyl, 1-piperazinyl substituted by lower alkyl, formyl or acetyl-phenyl and 1-piperidyl substituted by hydroxy or piperidyl, or b) a radical of the formula RI -NR 'in the R represents hydrogen or lower alkyl and R 'a) represents a nitrogen-containing heterocyclic radical selected from the group consisting of quinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isoquinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, thiadiazolyl and benzothiadiazolyl and the corresponding radicals substituted by lower alkyl and halogen existing group, or ß) for a substituted lower alkyl radical selected from the group consisting of mercapto-lower alkyl, mono-, di- or T ri-lower alkoxy-lower alkyl, optionally substituted by lower alkoxycarbonyl-lower alkylthio-lower alkyl, cyano-lower alkyl, mono-, di- or tri-lower alkoxyphenyl-lower alkyl, 1-pyrrolidinyl-lower alkyl, N-lower alkyl-pyrrolidinyl-lower alkyl and morpholino-lower alkyl existing group, or y) for a butyrolactonyl radical or 8) for an adamantyl radical or e) for a phenyl-cyclo-lower alkyl radical or R stands for hydrogen and R 'for a chinolinyl radical substituted by a lower alkoxy , a cyano-substituted pyrazolyl radical, a thiazolyl radical mono- or disubstituted by lower alkyl, a pyridyl radical substituted by lower alkoxy, amino or halogen, or a phenyl radical substituted by carboxamido, mercapto or methylenedioxy .

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- [(4-cyano-3-pyrazolyl) amino] -azirino [2 ', 3': 3, 4] pyrrolo [1,2-a] indo-4,7-dione carbamate;

1,1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- [(4,5-dimethyl-2-thiazolyl) amino] -azirino- [2 ', 3' : 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate; and

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- [(6-amino-3-pyridyl) amino] -azirino [2 ', 3': 3, 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- [(6-chloro-3-pyridyl) amino] -azirino [2 ', 3': 3, 4] pyr-rolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyi) -8a-methoxy-6- [4- (1-piperidyl) -1 -piperidyl] azirino [2 ', 3': 3 , 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- (4-acetylphenyl-1-piperazinyl) -azirino [2 ', 3': 3.4] - pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1,1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- (2-carboxamido-l-aziridinyl) -azirinof2 ', 3': 3,4] pyrrolof 1, 2-a] indole-4,7-dione carbamate;

l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- (4-formyI-l-piperazinyl) -azirino [2 ', 3': 3,4] pyr- rolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- (2-methoxycarbonyl-l-aziridinyI) -azirino [2 ', 3': 3.4] - pyrrollo [1,2-a] indo-4,7-dione carbamate;

1,1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- (2-phenyl-l-aziridinyl) -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo - [1,2-a] indoI-4,7-dione carbamate;

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [1 - (3-hydroxypiperidyl)] - azirino- [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indo-4,7-dione carbamate;

1,1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-1,5-dimethyl-6- [2- (ethylthio) ethylamino] -azirinò- [2 ', 3' : 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [1 - (1,3,4-triazolyl) amino] -azirino- [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3,4,5-trimethoxybenzylamino) -azirino- [2 ', 3': 3 , 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1,1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (l-adamantylamino) -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (2-methoxyethylamino) -azirino [2 ', 3': 3.4] - pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-1,5-dimethyl-6- (2-mercaptoethylamino) -azirino [2 ', 3': 3.4 ] - pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (ethylthio) ethylamino] azirino- [2 ', 3': 3 , 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (morpholino) ethylamino] -azirino- [2 ', 3': 3 , 4] pyrro! O [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [3- (pyrazolyl) amino] -azirino [2 ', 3': 3, 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1,1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [l- (4-methylpiperazino)] - azirino- [2 ', 65 3' : 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-55 methoxy-5-methyl-6- (2-cyanoethylamino) -azirino [2 ', 3': 3.4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

l, Ia, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [l .- (3-pyrrolinyl)] azirino [2 ', 3': 3 , 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate; 60 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-thiazolidino) -azirino [2 ', 3': 3.4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1,1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [4- (2,1,3-benzothiadiazolyl) amino] -azirino [ 2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (5-indazolylamino) -azirino [2 ', 3': 3,4] pyr -5o rolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-mercaptoanilino) -azirino [2 ', 3': 3.4] - pyrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1, 1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a- methoxy-5-methyl-6- (3,4-methylenedioxyanilino) -azirino- [2 ', 3' : 3,4] pyrrolo] 1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (1-pyrrolidino) ethylamino] azirino- [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate; 45 l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (5-isoquinolinylamino) -azirino [2 ', 3': 3,4] - pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [(4-methyl-2-thiazolyl) amino] -azirino-35 [2 ' , 3 ': 3,4] pyrrole [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (2,2-dimethoxyethylamino) -azirino- [2 ', 3': 3, 4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate; 30 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (2-mercaptoethylamino) -azirino [2 ', 3': 3.4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-25 methoxy-5-methyl-6- [5-methyl-2- (l, 3,4-thiadiazolyl) amino] -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [(5-chloro-2-benzoxazolyI) amino] -azi-rino- [2 ', 3': 3,4:] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1,1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-15 methoxy-5-methyl-6- [l-methoxycarbonyl-3-methylthio) propylamino] - azirino [2 ' , 3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dioncar-bamate;

l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (2-phenylcyclopropylamino) -azirino-20 [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [1-ethyl-2-pyrrolidino) methylamino] azirino [2 ', 3' : 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3,4-dimethoxybenzylamino) - azirino- [2 ', io 3': 3 , 4] pyrrolo [1,2-a] indoI-4,7-dione carbamate;

1,1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (y-butyrolactonyl) amino] - azirino- [2 ', 3' : 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate; 5 1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-carboxamidoanilino) - azirino [2 ', 3': 3.4] -pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [6-methoxy-8-quinolinyI) amino] - azirino- [2 ', 3 ': 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

l, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-quinuclidinylamino) -azirino [2 ',

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [(6-methoxy-3-pyridyl) amino] azirino- [2 3 ' : 3,4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1.1 a, 2.8.8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxy methyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (l-indolinyl) -azirino [2 ', 3': 3.4] pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

1,1 a, 2,8,8a, 8b-H exahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (thiomorpholino) -azirino [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [ 1,2-a] indo-4,7-dione carbamate;

1,1 a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (2-cyano-l-aziridinyl) -azirino [2 ', 3': 3 , 4] - pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

2. Compounds according to claim 1, characterized in that it is the following compounds:

3. Pharmaceutical preparation for the treatment of a neoplastic disease, containing a pharmaceutically acceptable solvent, diluent, adjuvant and / or carrier material and as an active ingredient an amount of 0.001 to 5 mg of at least one compound of the formula:

655116

■ OCH

H3

m in the

Y denotes hydrogen or a lower alkyl and Z a) a nitrogen-containing heterocyclic radical selected from the group consisting of 1-pyrrolilnyl, 1-indolynyl, 3-thiazolidinyl, morpholino, 1-piperazinyl and thio-morpholino, by cyano, phenyl , Carboxamido or lower alkoxycarbonyl-substituted 1-aziridinyl, 1-piperazinyl substituted by lower alkyl, formyl or acetylphenyl, 1-piperidyl substituted by hydroxy or piperidyl, or b) a radical of the formula:

R

-NO"

in which R represents hydrogen or lower alkyl and

R "a) for a nitrogen-containing heterocyclic radical selected from the group consisting of quinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isoquinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, thiadiazolyl and benzothiadiazolyl and the corresponding group consisting of lower alkyl and halogen-substituted radicals, or

β) for a substituted lower alkyl radical selected from the group consisting of mercapto-lower alkyl, mono-, di- or tri-lower alkoxy-lower alkyl, optionally substituted by lower alkoxycarbonyl-lower alkylthio-lower alkyl, cyano-lower alkyl, mono-, di or tri- Lower alkoxyphenyl lower alkyl, 1-pyrrolidinyl lower alkyl, N-lower alkyl pyrrolidinyl lower alkyl, morpholino lower alkyl and dialkylamino lower alkyl, or y) for a butyrolactonyl radical or 5) for an adamantyl radical or e ) represents a phenyl-cyclo-lower alkyl radical or ç) represents a phenyl radical mono-substituted by lower alkoxy or

R represents hydrogen and

R "is a quinolinyl radical substituted by a lower alkoxy, a cyano-substituted pyrazolyl radical, a thiazole radical mono- or disubstituted by lower alkyl, a pyridyl radical substituted by lower alkoxy, amino or halogen or by Carboxamido, mercapto or methylenedioxy substituted phenyl radical is called.

3 ': 4 [-pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate;

4. Pharmaceutical preparation according to claim 3, characterized in that it contains at least one compound according to claim 1 or 2 as active ingredient.