FI78100C

FI78100C - Process for the preparation of antineoplastic active mitosan compounds

Info

Publication number: FI78100C
Application number: FI821241A
Authority: FI
Inventors: William A Remers
Original assignee: University Patents Inc
Priority date: 1981-05-15
Filing date: 1982-04-07
Publication date: 1989-06-12
Also published as: IE820431L; IT8267321A0; FI821241A0; CA1244412A; AT375943B; NO158743B; FI78100B; ES511874A0; HU186510B; IT1156453B; FR2505839B1; IE52956B1; KR830009102A; CH655116A5; DK219182A; BE893162A; FI821241L; ZA82923B; IL64998A0; YU97282A

Description

1 781001 78100

Menetelmä antineoplastisesti aktiivisten mitosaaniyhdis-teiden valmistamiseksiA process for the preparation of antineoplastic active mitosan compounds

Keksintö koskee menetelmää uusien mitosaaniyh-5 disteiden valmistamiseksi. Näitä uusia yhdisteitä voidaan käyttää eläinten neoplastisten tautitilojen hoitoon.The invention relates to a process for the preparation of novel mitosan compounds. These new compounds can be used to treat neoplastic disease states in animals.

US-patenttihakemuksessa 100 331 (julkaistu US-patenttina 4 268 676, 19.5.1981), jonka sisältöön tässä erityisesti viitataan, esitetään taustaa käynnissä ole-10 valle tutkimukselle, jota alalla suoritetaan uusien ja hyödyllisten yhdisteiden löytämiseksi, jotka ovat rakenteellisesti mitomysiinien sukulaisia ja joilla on antibioottista aktiivisuutta, vähäinen myrkyllisyys ja huomattavassa määrin kasvaimia vastustavaa aktiivisuutta 15 eläimissä. Mainitussa US-patenttihakemuksessa esitetään uusia yhdisteitä, joilla on kaava IU.S. Patent Application 100,331 (issued as U.S. Patent 4,268,676, issued May 19, 1981), the contents of which are incorporated herein by reference, provides a background to ongoing research in the art to find new and useful compounds that are structurally related to mitomycins and that has antibiotic activity, low toxicity and significant antitumor activity in 15 animals. Said U.S. patent application discloses novel compounds of formula I.

0 ?0?

Il CH-OCNH-The CH-OCNH-

Yrf-Yrf-

Hj/I U>' jossa Y' on vety tai alempi alkyyli, ja X' on tiatsoli-25 aminoradikaali, furfuryyliaminoradikaali tai kaavan R R1 -N—C—R3 1 2 mukainen radikaali, jossa R, R ja R ovat samoja tai 30 erilaisia, ja ne on valittu joukosta, jonka muodostavat 3 vety ja alempi alkyyli, ja R on valittu joukosta, jonka muodostavat alempi alkenyyli, halogeeni-alempi alkenyy-li, alempi alkynyyli, alempi alkoksikarbonyyli, tienyy-li, formamyyli, tetrahydrofuryyli ja bentseenisulfonami-35 di.Hj / IU> 'wherein Y' is hydrogen or lower alkyl, and X 'is a thiazole-25 amino radical, a furfurylamino radical or a radical of formula R R1 -N-C-R312, wherein R, R and R are the same or different , and are selected from the group consisting of 3 hydrogen and lower alkyl, and R is selected from the group consisting of lower alkenyl, halo-lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxycarbonyl, thienyl, formamyl, tetrahydrofuryl, and benzenesulfonamine. di.

2 781002 78100

Keksinnön mukaisesti valmistetaan mitosaaniyhdis-teitä, joilla on kaava IIAccording to the invention, mitosan compounds of formula II are prepared

? χ h _ c„2ocN„2 I I l/0CH3 10 Η3Ε^ g| ]> jossa Y on vety tai alempi alkyyli;? χ h _ c „2ocN„ 2 I I l / 0CH3 10 Η3Ε ^ g | ]> wherein Y is hydrogen or lower alkyl;

15 X on alempi alkoksisubstituoitu kinolinyyliaminoradikaa-li, alempi alkyylisubstituoitu tiatsolyyliaminoradikaali, typpeä sisältävä heterosyklinen radikaali, joka on 1-pi-peratsinyyli-, 1-pyrrolinyyli-, 1-indolinyyli-, N-tiatso-liadinyyli- tai N-tiomorfolinyyliradikaali, syaani-, fe-20 nyyli-, karboksiamido- tai alempi alkoksikarbonyylisubs-tituoitu 1-atsiridinyyliradikaali, alempi alkyyli- tai formyylisubstituoitu 1-piperatsinyyliradikaali, hydroksi-substituoitu 1-piperidyyliradikaali, alempi alkoksisubstituoitu pyridyyliaminoradikaali, karboksiamido-, merkap-25 to- tai metyleenidioksisubstituoitu anilinoradikaali, tai HX is a lower alkoxy-substituted quinolinylamino radical, a lower alkyl-substituted thiazolylamino radical, a nitrogen-containing heterocyclic radical which is 1-piperazinyl, 1-pyrrolinyl, 1-indolinyl, N-thiazolinyl, n-thiazolyl, or , phenyl-carboxyamido or lower alkoxycarbonyl-substituted 1-aziridinyl radical, lower alkyl- or formyl-substituted 1-piperazinyl radical, hydroxy-substituted 1-piperidyl-radical-oxyubenoxycarboxylate, carboxy-substituted-carboxylate or H

: I: I

kaavan -N-R1 mukainen radikaali, jossa R' on typpeä sisältävä heterosyklinen radikaali, joka on kinuklidinyyli-, pyratsolyyli-, 1-triatsolyyli-, isokinolinyyli-, indatsol-30 yyli-, bentsoksatsolyyli-, tiadiatsolyyli- tai bentsotia-diatsolyyliradikaali tai sen alempi alkyyli- tai halogee-nisubstituoitu johdannainen, butyrolaktonyyliradikaali, adamantyyliradikaali tai substituoitu alempi alkyyliradi-kaali, joka on merkapto-alempi alkyyli, mono-, di- tai 35 tri-alempi alkoksi-alempi alkyyli, alempi alkyylitio- alempi alkyyli tai niiden alempi alkoksikarbonyylisubsti-tuoitu johdannainen, syaani-alempi alkyyli, mono-, di- 3 78100 tai tri-alempi alkoksi-fenyyli-alempi alkyyli, fenyyli-syklo-alempi alkyyli, 1-pyrrolidinyyli-alempi alkyyli, N-alempi alkyyli-pyrrolidinyyli-alempi alkyyli tai N-morfolinyyli-alempi alkyyli.a radical of the formula -N-R1 in which R 'is a nitrogen-containing heterocyclic radical which is a quinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isoquinolinyl, indazol-30-yl, benzoxazolyl, thiadiazolyl or benzothiadiazolyl radical or a lower alkyl or halogen substituted derivative, a butyrolactonyl radical, an adamantyl radical or a substituted lower alkyl radical which is mercapto-lower alkyl, mono-, di- or tri-lower alkoxy-lower alkyl, lower alkylthio-lower alkyl or lower alkyl thereof -produced derivative, cyano-lower alkyl, mono-, di-3,7100 or tri-lower alkoxy-phenyl-lower alkyl, phenyl-cyclo-lower alkyl, 1-pyrrolidinyl-lower alkyl, N-lower alkyl-pyrrolidinyl-lower alkyl or N-morpholinyl-lower alkyl.

5 Keksinnön mukaisesti kaavan II mukaisia mito- saaniyhdisteitä valmistetaan siten, että mitomysiini A, jolla on kaavaAccording to the invention, the mitosan compounds of formula II are prepared such that mitomycin A of formula

OO

0 II0 II

10 CH3Ox A /CH2OCNH2 i i>0CH310 CH3Ox A / CH2OCNH2 i i> 0CH3

I I NYI I NY

O I-U"' 15 jossa Y on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava XH, jossa X on edellä määritelty, ja muodostunut yhdiste eristetään reaktioseokses-ta.Wherein Y is as defined above, is reacted with an amine of formula XH, wherein X is as defined above, and the resulting compound is isolated from the reaction mixture.

20 Lähtöaineena käytettävä N-alkyylimitomysiini A20 N-alkylmithomycin A to be used as starting material

voidaan valmistaa mitomysiini C: stä esim. niiden menetelmien mukaisesti, jotka on yleisesti esitetty julkaisussa Cheng, et. ai., J. Med. Chem., 20 No. 6 (1977), ss.can be prepared from mitomycin C, e.g., according to the methods generally set forth in Cheng, et. ai., J. Med. Chem., 20 No. 6 (1977), ss.

757 - 770. Preparatiiviset reaktiot tuottavat yleensä 25 halutun tuotteen kiteisenä kiinteänä aineena, joka on helposti liukeneva alkoholiin.757-770. Preparative reactions generally yield the desired product as a crystalline solid that is readily soluble in alcohol.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää aktiivisena aineosana yhdessä haluttujen farmaseuttisesti hyväksyttävien lai- 30 mentimien, apuaineiden ja kantaja-aineiden kanssa eläimelle, joka kärsii neoplastisesta tautitilasta. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden annosyksiköt vaihtelevat noin 0,001 - 5,0 mg, ja edullisesti noin 0,1 - 100 mg/kg, edullisimmin noin 0,2 - 51,2 mg/kg käsi- 35 teltävän eläimen ruumiin painosta. Parenteraalinen ja erikoisesti intraperitoneaalinen anto on edullinen antotapa keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käytettäessä.The compounds of formula II prepared according to the invention can be used as an active ingredient in combination with the desired pharmaceutically acceptable diluents, excipients and carriers for an animal suffering from a neoplastic disease state. Dosage units of the compounds of the invention will range from about 0.001 to 5.0 mg, and preferably from about 0.1 to 100 mg / kg, most preferably from about 0.2 to 51.2 mg / kg of the body weight of the animal being treated. Parenteral and especially intraperitoneal administration is the preferred route of administration using the compounds of the invention.

4 7 810 04 7 810 0

Kaikki keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan II mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia antineoplasti-sissa terapeuttisissa menetelmissä, kuten ilmenee in vivo seulontakokeiden tuloksista, joissa kokeissa yhdisteitä 5 annettiin eri annosmääriä hiirille, joihin oli aiheutettu P338 leukemiatila. Menettelyt suoritettiin julkaisun "Lymphocytic Leukemia P 338 - Protocol 1,200" mukaan, Cancer Chemotherapy Reports, osa 3, nide 3, n:o 2 (syyskuu 1972), s. 9. Lyhyesti esitettynä seulontamenettelyt 10 sisältävät kokeiltavan yhdisteen antamisen SDF-naaras-hiirille, jotka aikaisemmin on infektoitu 10 -vesivatsa-soluilla, jotka on sijoitettu vatsakalvon sisään. Kokeiltavat yhdisteet annettiin vain ensimmäisenä kokeilupäi-vänä ja eläinten elinvoimaisuutta tarkkailtiin 35 päivän 15 jakson ajan.All of the compounds of formula II prepared according to the invention are useful in antineoplastic therapeutic methods, as evidenced by the results of in vivo screening experiments in which compounds 5 were administered in different doses to mice induced with P338 leukemia. The procedures were performed according to "Lymphocytic Leukemia P 338 - Protocol 1,200", Cancer Chemotherapy Reports, Volume 3, Volume 3, No. 2 (September 1972), p. 9. Briefly, screening procedures 10 include administration of a test compound to female SDF mice. , previously infected with 10 gastric cells located within the peritoneum. Test compounds were administered only on the first day of the experiment and the viability of the animals was monitored over a period of 35 days.

Esimerkkien 1-38 yhdisteiden seulontatulokset on esitetty taulukossa I. Annetut tulokset sisältävät optimiannoksen ("O.D."), so. sen annoksen mg/kg eläimen ruumiinpainosta, jolla johdonmukaisesti saadaan suurim-20 mat terapeuttiset vaikutukset. Mukaan kuuluu myös elinajan mediaani ("MTS") ilmoitettuna suureena "% T/C", joka on yhdisteillä käsiteltyjen ja vertailueläinten MST-arvojen suhde x 100. Edellä esitetyn in vivo P338 menettelyn yhteydessä 5 T/C-arvo 125 tai sitä suurempi tar-25 koittaa merkittävää antineoplastista terapeuttista aktii visuutta. Matalin annos mg/kg ruumiinpainosta, jolla 125 % T/C-arvo saadaan, tunnetaan pienimpänä tehokkaana annoksena ("MED"). Nämä annokset on myös luetteloitu taulukossa I. On huomion arvoista, että taulukon I esit-30 tämät P338-seulonnoissa saadut poikkeuksellisen korkeat MTS-arvot osoittavat myös, että yhdisteet eivät ole merkittävästi toksisia ilmoitettuina annoksina.The screening results for the compounds of Examples 1-38 are shown in Table I. The results given include the optimum dose ("O.D."), i. the dose in mg / kg body weight of the animal which consistently produces the greatest therapeutic effect. Also included is the median survival ("MTS") expressed as "% T / C", which is the ratio of the MST values of the compound-treated and control animals x 100. In the in vivo P338 procedure described above, a T / C value of 125 or greater is required. -25 exhibits significant antineoplastic therapeutic activity. The lowest dose in mg / kg body weight at which a T / C value of 125% is obtained is known as the lowest effective dose ("MED"). These doses are also listed in Table I. It is noteworthy that the exceptionally high MTS values obtained in the P338 screens shown in Table I also indicate that the compounds are not significantly toxic at the reported doses.

i.i.

5 781005 78100

Taulukko 1table 1

Esimerkki Optimiannos MSTExample Optimal dose MST

mg/kg ilmoitettuna MEDmg / kg expressed as MED

_% T/C_ 5 1 12,8 339 0,2 2 3,2 211 0,4 3 12,8 150 0,8 4 6,4 211 0,2 5 6,4 178 0,4 10 6 25,6 144 12,8 7 6,4 175 0,8 8 25,6 255 1,6 9 25,6 239 1,6 10 12,8 217 0,8 15 11 6,4 131 3,2 12 12,8 217 1,6 13 25,6 178 1,6 14 12,8 222 0,8 15 6,4 200 0,8 20 16 12,8 313 <0,2 17 6,4 172 0,4 18 6,4 134 1,6 19 3,2 167 <0,2 20 12,8 194 0,4 25 21 12,8 183 0,2 22 25,6 206 0,2 23 12,8 161 0,8 24 6,4 232 0,4 25 12,8 216 0,2 30 26 25,6 222 0,2 27 3,2 261 <0,2 28 25,6 >333 0,8 29 25,6 150 6,4 30 12,8 205 1,6 (jatkuu..) 78100 6_% T / C_ 5 1 12.8 339 0.2 2 3.2 211 0.4 3 12.8 150 0.8 4 6.4 211 0.2 5 6.4 178 0.4 10 6 25, 6,144 12.8 7 6.4 175 0.8 8 25.6 255 1.6 9 25.6 239 1.6 10 12.8 217 0.8 15 11 6.4 131 3.2 12 12.8 217 1.6 13 25.6 178 1.6 14 12.8 222 0.8 15 6.4 200 0.8 20 16 12.8 313 <0.2 17 6.4 172 0.4 18 6.4 134 1.6 19 3.2 167 <0.2 20 12.8 194 0.4 25 21 12.8 183 0.2 22 25.6 206 0.2 23 12.8 161 0.8 24 6.4. 232 0.4 25 12.8 216 0.2 30 26 25.6 222 0.2 27 3.2 261 <0.2 28 25.6> 333 0.8 29 25.6 150 6.4 30 12, 8,205 1.6 (continued ..) 78100 6

Taulukko 1 (jatkoa)Table 1 (continued)

Optimiannos MSTOptimiannos MST

_ . , , . ilmoitettuna „„„_. ,,. indicated by "" "

Esimerkki mg/kg % T(C MEDExample mg / kg% T (C MED

31 25,6 170 1,6 5 32 12,8 205 0,8 33 25,6 132 6,4 34 12,8 172 3,2 35 25,6 188 1,6 36 25,6 200 6,4 10 37 12,8 >211 <0,2 38 (a) 3,2 311 0,2 38 (b) 6,4 147 1,6 38 (c) 6,4 206 0,8 38 (d) 25,6 271 0,4 15 38 (e) 12,8 200 0,2 38 (f) 6,4 294 0,2 20 Selvästi edullisimpien keksinnön mukaisesti antineoplastisina aineina käytettävien yhdisteiden joukossa ovat ne, joilla on on enemmän kuin kaksinkertaisesti suhteellinen elämää jatkava kyky, jota yleensä pidetään todisteena merkittävästä terapeuttisesta tehosta, 25 so. ne yhdisteet, joilla MST % T/C-arvo on suurempi kuin 2 x 125. Näiden yhdisteiden luokka sisältää esimerkkien 1, 8, 16, 29 ja 30 yhdisteet.31 25.6 170 1.6 5 32 12.8 205 0.8 33 25.6 132 6.4 34 12.8 172 3.2 35 25.6 188 1.6 36 25.6 200 6.4 10 37 12.8> 211 <0.2 38 (a) 3.2 311 0.2 38 (b) 6.4 147 1.6 38 (c) 6.4 206 0.8 38 (d) 25.6 271 0.4 15 38 (e) 12.8 200 0.2 38 (f) 6.4 294 0.2 20 By far the most preferred compounds to be used as antineoplastic agents according to the invention are those which have more than twice the relative life-sustaining ability , which is generally considered to be evidence of significant therapeutic efficacy, 25 i.e. those compounds having an MST% T / C greater than 2 x 125. The class of these compounds includes the compounds of Examples 1, 8, 16, 29, and 30.

Keksinnön mukaisesti valmistetuille uusille yhdisteille on ominaista hyvin vähäinen toksisuus. Esimer-30 kiksi mitomysiini C:n LD^-kerta-annos i.p. on 7,5 mg/kg ja esimerkin 16 yhdisteellä 23,4 mg/kg urospuolisilla BD2F^-hiirillä. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden optimiannos on lähes sama tai suurempi kuin esim. DE-hakemuksjulkaisusta 2 873 383 tunnettujen yhdis-35 teiden LD^Q-arvo.The novel compounds according to the invention are characterized by very low toxicity. Example 30 A single LD dose of mitomycin C i.p. is 7.5 mg / kg and the compound of Example 16 23.4 mg / kg in male BD2F2 mice. The optimum dose of the compounds according to the invention is almost equal to or greater than the LD50 value of the compounds known, for example, from DE-A-2 873 383.

7 7 810 07 7 810 0

Kuten taulukosta 1 voidaan todeta, yksittäiset jopa niinkin pienet kuin 0,2 mg/kg lähtöannokset osoittavat huomattavaa pitkävaikutteista antineoplastista aktiivisuutta. Sen mukaisesti niitä voidaan käyttää jopa 5 niin pieninä kuin 0,001 mg tai niin suurina kuin 5 mg määrinä, edullisesti välillä 0,004 - 1,0 mg yhdisteitä aktiivisena aineosana sopivassa farmaseuttisessa valmisteessa terapeuttiseen antamiseen. Tällaiset valmisteet voidaan antaa päivittäisenä annoksena, jossa on 0,1 mg -10 1000 mg/kg, edullisesti 0,2 -noin 51,2 mg/kg, neoplasti- sesta taudista kärsivän eläimen ruumiinpainosta. Yhdisteet on edullista antaa parenteraalisesti.As can be seen from Table 1, single starting doses as low as 0.2 mg / kg show significant long-acting antineoplastic activity. Accordingly, they can be used in amounts as low as 0.001 mg or as high as 5 mg, preferably between 0.004 and 1.0 mg of the compounds as an active ingredient in a suitable pharmaceutical preparation for therapeutic administration. Such preparations may be administered in a daily dose of 0.1 mg to 1000 mg / kg, preferably 0.2 to about 51.2 mg / kg, of the body weight of an animal suffering from a neoplastic disease. The compounds are preferably administered parenterally.

Käytettäviksi soveltuvat farmaseuttiset seokset voivat sisältää yhden tai useamman kaavan II mukaisen 15 yhdisteen yksinkertaisia vesiliuoksia, mutta ne voivat myös sisältää tunnettuja farmaseuttisesti hyväksyttäviä laimentimia, apuaineita ja/tai kantaja-aineita, kuten lääkekäyttöön soveltuvaa suolaliuosta.Pharmaceutical compositions suitable for use may contain simple aqueous solutions of one or more compounds of formula II, but may also contain known pharmaceutically acceptable diluents, excipients and / or carriers, such as saline suitable for pharmaceutical use.

Seuraavat esimerkit 1 - 38, jotka kuvaavat tiet-20 tyjen keksinnön mukaisten edullisten yhdisteiden valmistusta, on tarkoitettu vain kuvaaviksi eikä niitä pidä ymmärtää keksintöä rajoittaviksi.The following Examples 1 to 38, which illustrate the preparation of certain preferred compounds of the invention, are intended to be illustrative only and are not to be construed as limiting the invention.

Mikäli muuta ei ole ilmoitettu, kaikki reaktiot suoritettiin huoneen lämpötilassa (20°C) lämpöä lisää-25 mättä. Samoin mikäli muuta ei ole ilmoitettu, kaikki reaktion kulun tarkistamiseen käytetyt ohutkerroskromato-grafiset (TCL) menetelmät käyttivät esipinnoitettua si-likageelilevyä ja kehiteliuottimena metanolin ja kloroformin seosta (2:8 tilavuudesta).Unless otherwise indicated, all reactions were performed at room temperature (20 ° C) without additional heat. Similarly, unless otherwise indicated, all thin layer chromatography (TCL) methods used to check the progress of the reaction used a precoated silica gel plate and a mixture of methanol and chloroform (2: 8 by volume) as the developing solvent.

8 781 008 781 00

Esimerkki 1 1, la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(2-syaano-l-atsiridinyyli)-atsirino^2',31:3,4)pyrrolo/l,2-a/indoli-4,7-5 dionikarbamaattiExample 1 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (2-cyano-1-aziridinyl) -azirino [2 ', 31: 3 , 4) pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-5 dione carbamate

Liuosta, joka sisälsi mitomysiini A:ta (100 mg tai 0,286 mmoolia) 8 ml:ssa vedetöntä metanolia, käsiteltiin 2-syaaniatsiridiinilla (38,9 mg tai 0,572 mmoolia) ja 30 mg :11a kaliumkarbonaattia typpi-ilmakehässä huo-10 neen lämpötilassa. Kun ohutkerroskromatografia silikagee-lillä (liuottimena metanoli-kloroformi; 2:8) osoitti, ettei lähtöainetta enää ollut läsnä, seos laimennettiin 50 ml :11a metyleenikloridia, suodatettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin 15 preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä silikagee-lillä liuottimena metanolin ja kloroformin seos (2:8 tilavuudesta) . Tämä menettely tuotti 33 mg (30 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 87-89°C (hajosi) , ja josta saatiin seuraava analyysi: 20 NMR (CDCl^, TS): 'ί' arvot ppm:ssä.A solution of mitomycin A (100 mg or 0.286 mmol) in 8 mL of anhydrous methanol was treated with 2-cyanaziridine (38.9 mg or 0.572 mmol) and 30 mg of potassium carbonate under nitrogen at room temperature. When thin layer chromatography on silica gel (methanol-chloroform as solvent; 2: 8) showed no more starting material, the mixture was diluted with 50 ml of methylene chloride, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography on silica gel as a solvent with a mixture of methanol and chloroform (2: 8 by volume). This procedure afforded 33 mg (30% yield) of the desired product, m.p. 87-89 ° C (decomposed), which gave the following analysis: 20 NMR (CDCl 3, TS): 'ί' values in ppm.

Singletin häviäminen kohdalla 4,02 (johtuen 6-metoksiryhmästä lähtöaineessa) uusien signaalien ilmetessä kohdilla 2,13 (d, 2) ja 2,53 (leveä s, 1).Disappearance of the singlet at 4.02 (due to the 6-methoxy group in the starting material) with new signals occurring at 2.13 (d, 2) and 2.53 (broad s, 1).

Esimerkki 2 25 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a- metoksi-5-metyyli-6-(tiomorfolinyyli)atsirino-(2',3':3,4/pyrrolo/i,2-a7indoli-4,7-dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuva-30 tulla menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 52 mg:sta mitomysiini A:ta ja 500 mg:sta tiomorfoliinia saatiin 14 mg (22 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 90-91°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: 35 NMR (CDCl^, TS) ' arvot ppm:ssä.Example 2 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (thiomorpholinyl) azirino- (2 ', 3': 3,4 / pyrrolo [1,2-a] Indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, except that potassium carbonate was omitted, and 52 mg of mitomycin A and 500 mg of thiomorpholine gave 14 mg (22% yield). ) desired product, m.p. 90-91 ° C (decomposed), from which the following analysis was obtained: 35 NMR (CDCl 3, TS) values in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja huippujen korostuminen kohdilla 2,8 (m, kasvu 4) ja 3,6 (m, kasvu 4).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and peak highlighting at 2.8 (m, growth 4) and 3.6 (m, growth 4).

9 781009 78100

Esimerkki 3 1, la,2,8,8a-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-me-toksi-5-metyyli-6-(1-indolinyyli)atsirino-/2',3':3,47pyrrolo^l,2-a7indoli-4,7-dionikarba-5 maatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 100 mg:sta mitomysiiniA:ta ja 69 mg:sta indoliinia saatiin 45 mg (36 % saanto) haluttua tuotetta, jonka 10 sulamispiste oli 127-135°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TS) arvot ppm:ssä.Example 3 1,1a, 2,8,8a-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (1-indolinyl) azirino [2 ', 3': 3,47pyrrolo 1,2-α-Indole-4,7-dionicarbamate 5 This compound was prepared by the method described in Example 1, except that potassium carbonate was omitted. 100 mg of mitomycin A and 69 mg of indoline gave 45 mg (36% yield) of the desired product with a melting point of 127-135 ° C (decomposed) and the following analysis was obtained: NMR (CDCl 3, TS) values in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmeneminen kohdilla 2,85-3,7 (ryhmä, 15 4) ja 6,15-7,5 (ryhmä, 4).Absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 2.85-3.7 (group, 15 4) and 6.15-7.5 (group, 4).

Esimerkki 4 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-/"(6-metoksi-3-pyridyyli) -amino^-atsirino^2',3':3,4^-pyrrolo^l,2-a7indoli-4,7-20 dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 100 mg:sta mitomysiini A:ta ja 2 tipasta 3-amino-6-metoksipyridiiniä saatiin 96 mg (76 % saanto) 25 haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 260-262°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TS): '<£' arvot ppm:ssä.Example 4 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 - [(6-methoxy-3-pyridyl) -amino] -azirino-2 ', 3': 3,4'-pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-20 dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, except that potassium carbonate was omitted: 100 mg of mitomycin A and 2 drops of 3 -amino-6-methoxypyridine gave 96 mg (76% yield) of the desired product, m.p. 260-262 ° C (dec), and the following analysis was obtained: NMR (CDCl 3, TS): :in.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 3,93 (s, 3), 6,77 30 (s, 1), 7,26 (d, 1), 7,60 (d, 1) ja 7,87 (s, 1).The absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 3.93 (s, 3), 6.77 (s, 1), 7.26 (d, 1), 7.60 (d, 1) and 7.87 (s, 1).

Esimerkki 5 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8 a-metoksi-5-metyyli-6-^J6-metoksi-8-kinolinyyli)-amino)atsirinq/2*' ,3' :3, ^-pyrrolo^T, 2-a7~ 35 indolikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä. 60 mg:sta mitomysiini A:ta ja 54 mg:staExample 5 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (6-methoxy-8-quinolinyl) amino) azirino [2 * ' , 3 ': 3β-pyrrolo [1,2-a] -35 indole carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1. 60 mg mitomycin A and 54 mg

8-amino-6-metoksikinoliinia saatiin 26 mg (32 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 135-145°C8-Amino-6-methoxyquinoline gave 26 mg (32% yield) of the desired product, m.p. 135-145 ° C.

781 00 ίο (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^f TS) arvot ppm:ssä.781 00 ίο (decomposed), and the following analysis was obtained: NMR (CDCl 3 f TS) values in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 6,4 (d, 1), 6,67 5 (d, 1), 7,30 (dd, 1), 8,0 (dd, 1) ja 8,90 (dd, 1).The absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 6.4 (d, 1), 6.67 5 (d, 1), 7.30 (dd, 1), 8.0 (dd, 1) and 8.90 (dd, 1).

Esimerkki 6 1,1a,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(3-kinuklidinyyliamino)-atsirino/2' ,3' : 3 ,_4/pyrrolo^l, 2^a/indoli-4,7-10 dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä paitsi, että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 100 mg:sta mitomysiini A:ta ja 3-aminokinuklidiinis-ta (valmistettu käsittelemällä 73 mg 3-aminokinuklidii-15 nihydrokloridin vesiliuosta natriumhydroksidilla) saatiin 86 mg (54 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 138-146°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl-jf TS) 'S* arvot ppm:ssä.Example 6 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3-quinuclidinylamino) -azirino [2 ', 3': 3, 4 / pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-10 dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1 except that potassium carbonate was omitted. 100 mg of mitomycin A and 3-aminoquinuclidine (prepared by treating 73 mg of an aqueous solution of 3-aminoquinuclidine-15 hydrochloride with sodium hydroxide) gave 86 mg (54% yield) of the desired product, m.p. 138-146 ° C (decomposed). , and from which the following analysis was obtained: NMR (CDCl 3 / TS) 1 S * values in ppm.

20 6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02, huippujen korostuminen kohdilla 2,8 ja 3,8 ja uusien leveiden huippujen ilmestyminen kohdille 1,2 ja 2,5.20 Absence of the 6-methoxy peak at 4.02, highlighting of the peaks at 2.8 and 3.8, and appearance of new broad peaks at 1.2 and 2.5.

Esimerkki 7 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-25 8a-metoksi-5-metyyli-6-/_2- (^-butyrolaktonyyli) - amino)'atsirino/2 ’ ,3' : 3 , jl/pyrrolo/_l, 2-a/indoli- 4,7-dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi, että kaliumkarbonaatti jätet-30 tiin pois. 100 mg:sta mitomysiini A:ta ja 60 mg:sta »^-amino-lf^-butyrolaktonihydrokloridia saatiin 68 mg (57 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 87-89°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (DMS-dg, TS) '<P' arvot ppm:ssä.Example 7 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -25 8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (t-butyrolactonyl) amino) 'azirino [2', 3 ': 3, pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, except that potassium carbonate was omitted. 100 mg of mitomycin A and 60 mg of N-amino-tert-butyrolactone hydrochloride gave 68 mg (57% yield) of the desired product, m.p. 87-89 ° C (decomposed), which gave the following analysis. : NMR (DMS-d 6, TS) '<P' values in ppm.

35 6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 1,90-2,87 (m, 2), 3,80-4,70 (m, 3) ja 8,3-9,2 (leveä s, 1).35 Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 1.90-2.87 (m, 2), 3.80-4.70 (m, 3) and 8.3-9.2 (broad s , 1).

li 78100 11li 78100 11

Esimerkki 8 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(4-karboksiamidoanilino)-atsirino^2',3':3,4^pyrrolo^l,2-a^indoli-4,7-5 dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1 kuvatulla menetelmällä. 100 mg:sta mitomysiini A:ta ja 82 mg:sta 4-aminobentsamidia saatiin 36 mg (28 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 167-169°C (hajosi), ja 10 josta saatiin seuraava analyysi: NMR (asetoni-dg, TS): arvot ppm:ssä.Example 8 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-carboxamidoanilino) azirino 2 ', 3': 3,4 ' pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-5 dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1. 100 mg of mitomycin A and 82 mg of 4-aminobenzamide gave 36 mg (28% yield) of the desired product, m.p. 167-169 ° C (decomposed), and 10 of which gave the following analysis: NMR (acetone- dg, TS): values in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdilla 6,67 (d, 3) ja 7,73 (d, 2).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 6.67 (d, 3) and 7.73 (d, 2).

15 Esimerkki 9 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-Same toksi-5-metyyli-6-(3,4-dimetoksibentsyyliamino)-atsirino^2',3':3,J/pyrrolo/l,2-a/indoli-4,7-dionikarbamaatti 20 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatul la menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 29 mgssta mitomysiini A:ta ja 69,4 mg:sta 3,4-dimetoksibentsyyliamiinia saatiin 29 mg (72 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 112°C (hajosi), 25 ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TS): arvot ppm:ssä.Example 9 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Samethoxy-5-methyl-6- (3,4-dimethoxybenzylamino) -azirino-2 ', 3': 3, J / pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, except that potassium carbonate was omitted. 29 mg of mitomycin A and 69.4 mg of 3,4-dimethoxybenzylamine gave 29 mg (72% yield) of the desired product, m.p. 112 ° C (decomposed), 25, from which the following analysis was obtained: NMR (CDCl 3). , TS): values in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 3,9 (s, 6), 4,65-4,75 (d, 2), 6,55 (leveä s, 1) ja 6,86 (s, 3).Absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 3.9 (s, 6), 4.65-4.75 (d, 2), 6.55 (broad s, 1), and 6.86 (s , 3).

30 Esimerkki 10 I, la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-£il-etyyli-2-pyrrolidinyyli)- metyyliamino^atsirino£2',3':3,4^pyrrolo- II, 2-a)'indoli-4,7-dionikarbamaatti 35 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 ku vatulla menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 150 mg:sta mitomysiini A:ta ja 2 tipasta 12 781 0 0 2-aminometyyli-l-etyylipyrrolidiinia saatiin 78 mg (41 % saanto) haluttua tuotetta, joka hajosi yli 300°C:n lämpötilassa, ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TS): 'S' arvot ppm:ssä.Example 10 I, 1α, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-yl-ethyl-2-pyrrolidinyl) -methylamino-amino} 2 ', 3 ': 3,4-Pyrrolo-II, 2-a)' indole-4,7-dione carbamate 35 This compound was prepared by the method described in Example 1, except that potassium carbonate was omitted. 150 mg of mitomycin A and 2 drops of 12,781,0 2-aminomethyl-1-ethylpyrrolidine gave 78 mg (41% yield) of the desired product, which decomposed above 300 ° C, and was subjected to the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): 'S' values in ppm.

5 6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 1,-7 (t, 3), 1,4-2,33 (m, 5), 2,36-3,03 (m, 4), 3,3-3,83 (m, 2), ja 6,77-7,20 (leveä s, 1).The absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 1, -7 (t, 3), 1.4-2.33 (m, 5), 2.36-3.03 (m, 4), 3.3-3.83 (m, 2), and 6.77-7.20 (broad s, 1).

Esimerkki 11 10 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a- metoksi-5-metyyli-6-^Tl-metoksikarbonyyli-3-metyylitio)propyyliamino^atsirino {2',3':3,4>-pyrrolo^l,2-a}indoli-4,7-dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuva-15 tulla menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti korvattiin 0,5 ml:11a trietyyliamiinia. 150 mg:sta mitomy-siiniA:ta ja 110mg:sta L-metioniini metyyliesterin hydrokloridia saatiin 64 mg (saanto 30 %) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 83°-85°C (hajosi), ja 20 josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TS): '£' arvot ppm:ssä.Example 11 10,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8α-methoxy-5-methyl-6- (1H-methoxycarbonyl-3-methylthio) propylamino] azino [2 ', 3 ': 3,4'-Pyrrolo [1,2-a} indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, Figure 15, except that potassium carbonate was replaced with 0.5 mL of triethylamine. 150 mg of mitomycin A and 110 mg of L-methionine methyl ester hydrochloride gave 64 mg (30% yield) of the desired product with a melting point of 83 ° -85 ° C (decomposed), which gave the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): 'E' values in ppm.

6-metoksihuipun muuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 1,63-2,40 (m, 3), 2,10 (s, 3), 2,43-3,0 (m, 2), 3,80 (s, 3) 25 ja 8,3, 9,3 (leveä s, 1).6-methoxy peak change at 4.02 and new peaks appear at 1.63-2.40 (m, 3), 2.10 (s, 3), 2.43-3.0 (m, 2), 3, 80 (s, 3) 25 and 8.3, 9.3 (broad s, 1).

Esimerkki 12 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(2-fenyylisyklopropyyliamino)-atsirino^"' ,3' : 3,4^pyrrolo/J., 2-a/indoli-4,7-30 dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulle menetelmälle, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 125 mg:sta mitomysiini A:ta ja 85 mg:sta 2-fenyylisyklopropyyliamiinia saatiin 70 mg (63 %) ha-35 luttua tuotetta, joka hajosi lämpötilan 250°C yläpuolella ja josta saatiin seuraava analyysi: I: i3 781 0 0 NMR: (CDCl^, RS): arvot ppm:ssä.Example 12 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (2-phenylcyclopropylamino) -azirino [3 ', 3': 3,4 ^ pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-30 dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, except that potassium carbonate was omitted, and 125 mg of mitomycin A and 85 mg of 2-phenylcyclopropylamine gave 70 mg. (63%) ha-35 product which decomposed above 250 ° C and gave the following analysis: I: 13 781 0 NMR: (CDCl 3, RS): values in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 0,6-1,53 (m, 4), 6,20-6,50 (leveä s, 1) ja 7,18 (leveä s, 5).Absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 0.6-1.53 (m, 4), 6.20-6.50 (broad s, 1), and 7.18 (broad s, 5).

5 Esimerkki 13 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-Same toksi-5-metyyli-6-£f5-kloori-2-bentsoksatsolyy-li)amino/atsirino/^' , 3 ' : 3,4/pyrrolo^l, 2-&J-indoli-4,7-dionikarbamaatti 10 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatul la menetelmällä. 100 mg:sta mitomysiini A:ta ja 50 mg:sta 2-amino-5-klooribentsoksatsolia saatiin 35 mg (25 % saanto) haluttua tuotetta ; sulamispiste 118 - 120°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: 15 NMR (CDCl^f TS): 'S' arvot ppm:ssä.Example 13 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Samethoxy-5-methyl-6- [5-chloro-2-benzoxazolyl) amino] azino] 3 ': 3,4 / pyrrolo [1,2-N] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1. 100 mg of mitomycin A and 50 mg of 2-amino-5-chlorobenzoxazole gave 35 mg (25% yield) of the desired product; melting point 118-120 ° C (decomposed), from which the following analysis was obtained: 15 NMR (CDCl 3 f TS): 'S' values in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen alueelle 6,70-7,63 (m ,4).Absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks in the range 6.70-7.63 (m, 4).

Esimerkki 14 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-20 8a-metoksi-5-metyyli-6-£5-metyyli-2-(l,3,4-tia- diatsolyyli) amino)'atsirino£2 1 ,3' :3,J^pyrrolo-/1,2-a^indoli-4,7-dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä. 100 mg:sta mitomysiini A:ta ja 53 mg:sta 25 2-amino-5-metyyli-l,3,4-tiadiatsolia saatiin 31 mg (25 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 91-93°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TS): '4' arvot ppm:ssä.Example 14 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -208a-methoxy-5-methyl-6- [5-methyl-2- (1,3,4-thiadiazolyl) ) amino) 'azirino E 2 1,3': 3, N, pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1. 100 mg of mitomycin A and 53 mg of 2-amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazole gave 31 mg (25% yield) of the desired product, m.p. 91-93 ° C (decomposed). ), and the following analysis was obtained: NMR (CDCl 3, TS): '4' values in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja 30 uusien huippujen ilmestyminen kohdille 2,68 (s, 3) ja 7,47-7,63 (leveä s, 1).Absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.68 (s, 3) and 7.47-7.63 (broad s, 1).

14 7 81 0 014 7 81 0 0

Esimerkki 15 1,la ,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(2,2-dimetoksietyyliami-no^atsirino^21,3':3,47pyrrolo^l,2-a^indoli-5 4,7-dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 60 mg:sta mitomysiini Asta ja 35 mg:sta 2,2-di-metoksietyyliamiinia saatiin 60 mg (83 % saanto) halut-10 tua tuotetta, joka hajosi lämpötilan 220°C yläpuolella ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TS): arvot ppm:ssä.Example 15 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (2,2-dimethoxyethylamino) amino] 21.3 ': 3, 47pyrrolo [1,2-a] indole-5,4,7-dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, except that potassium carbonate was omitted, 60 mg of mitomycin A and 35 mg of 2,2-dimethoxyethylamine gave 60 mg (83% yield) of the desired product, which decomposed above 220 ° C and gave the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): values in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 3,45 (s, 6), 15 3,33-3,93 (m, 2), 4,33-4,85 (leveä s, 1) ja 6,15-6,66 (leveä s, 1).The absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 3.45 (s, 6), 3.33-3.93 (m, 2), 4.33-4.85 (broad s, 1) and 6.15-6.66 (broad s, 1).

Esimerkki 16 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(2-merkaptoetyyliamino)-20 atsirino/2',3':3,^pyrrolo^l,2-a^indoli-4,7- dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että 0,5 ml trietyyliamiinia käytettiin kaliumkarbonaatin asemesta. 150 mg:sta mito-25 mysiini A: ta ja 100 mg:sta 2-merkaptoetyyliamiinihydro- kloridia saatiin 50 mg (44 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 152-154°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (DMSO-dg, TMS): '<?' arvot ppm:ssä.Example 16 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (2-mercaptoethylamino) -20 azino [2 ', 3': 3, pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, except that 0.5 ml of triethylamine was used instead of potassium carbonate. 150 mg of Mito-25 mycin A and 100 mg of 2-mercaptoethylamine hydrochloride gave 50 mg (44% yield) of the desired product, m.p. 152-154 ° C (decomposed), which gave the following analysis: NMR (DMSO-d 6, TMS): '<?' values in ppm.

30 6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 2,53-3,10 (m, 4), 7,30-7,50 (leveä s, 1).30 Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.53-3.10 (m, 4), 7.30-7.50 (broad s, 1).

is 78100is 78100

Esimerkki 17 1,1a,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-£(4-metyyli-2-tiatsolyyli)-amino)1 atsirino^2' ,3' :3,^pyrrolo/l,2-^a^indoli-5 4,7-dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä. 150 mgrsta mitomysiiniA:ta ja 96 mg:staExample 17 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 - [(4-methyl-2-thiazolyl) amino] -1] azino [2 ' , 3 ': 3'-pyrrolo [1,2-b] indole-5,4,7-dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1. 150 mg of mitomycin A and 96 mg

2-amino-4-metyylitiatsolia saatiin 85 mg (59 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 116-118°C2-Amino-4-methylthiazole gave 85 mg (59% yield) of the desired product, m.p. 116-118 ° C.

10 (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDClj, TS): 'S' arvot ppm:ssä.10 (decomposed), and the following analysis was obtained: NMR (CDCl 3, TS): 'S' values in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 2,23 (s, 3), 6,30-6,60 (leveä s, 1) ja 7,30 (s, 1).Absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.23 (s, 3), 6.30-6.60 (broad s, 1), and 7.30 (s, 1).

15 Esimerkki 18 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(4-merkaptoanilino)atsirino-/2',3':3,4/pyrrolo£L,2-a^indoli-4,7-dionikarbamaatti 20 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatul la menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 200 mg:sta mitomysiini A:ta ja 143 mg:sta 4-mer-kaptoaniliinia saatiin 120 mg (47 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 97-99°C (hajosi) , ja 25 josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^/ TS): '5' arvot ppm:ssä.Example 18 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-mercaptoanilino) azirino [2 ', 3': 3.4 / pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, except that potassium carbonate was omitted. 200 mg of mitomycin A and 143 mg of 4-mercaptoaniline gave 120 mg (47% yield) of the desired product, m.p. 97-99 ° C (decomposed), which gave the following analysis: NMR ( CDCl 3 / TS): '5' values in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 6,53 (d, 2) ja 7,0-7,7 (m, 3).Absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 6.53 (d, 2) and 7.0-7.7 (m, 3).

30 Esimerkki 19 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(3,4-metyleenidioksianilino)-atsirino£2',3':3,£/pyrrolo)l,2-a)indoli-4,7-dionikarbamaatti 35 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatul la menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätet- ie 78100 16 tiin pois. 80 mg:sta mitomysiini A:ta ja 0,1 ml:sta 3,4-metyleenidioksianiliinia saatiin 50 mg (48 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 86-88°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: 5 NMR (CDCl^, TS): '«S*1 arvot ppm:ssä.Example 19 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3,4-methylenedioxyanilino) -azirino E 2 ', 3': 3 (E / pyrrolo) 1,2-a) Indole-4,7-dione carbamate 35 This compound was prepared by the method described in Example 1, except that potassium carbonate was discarded. 80 mg of mitomycin A and 0.1 ml of 3,4-methylenedioxyaniline gave 50 mg (48% yield) of the desired product, m.p. 86-88 ° C (decomposed), which gave the following analysis: 5 NMR (CDCl 3, TS): δ S * 1 values in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 5,98 (s, 2), 6,0-6,7 (m, 3), 7,27 (s, 1).Absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 5.98 (s, 2), 6.0-6.7 (m, 3), 7.27 (s, 1).

Esimerkki 20 10 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)- 8a-metoksi-5-metyyli-6-^2-(1-pyrrolidino)etyy-liamino/atsirino^/2 ' ,3' : 3,47pyrrolo£l, 2-a/indoli- 4,7-dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatul-15 la menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 100 mg:sta mitomysiini A:ta ja 0,2 ml:sta 2-(1-pyrrolidino)etyyliamiinia saatiin 7,5 mg (61 % saanto) haluttua tuotetta, joka hajosi lämpötilan 200°C yläpuolella ja josta saatiin seuraava analyysi: 20 NMR (CDC13, TS): 'ci1 arvot ppmtssä.Example 20 10,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (1-pyrrolidino) ethylamino] azino [2 ' , 3 ': 3,47pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, except that potassium carbonate was omitted. 100 mg of mitomycin A and 0.2 ml of 2- (1-pyrrolidino) ethylamine gave 7.5 mg (61% yield) of the desired product, which decomposed above 200 ° C and gave the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): 'ci1 values in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 1,57-1,93 (m, 4), 2,33-3,03 (m, 8) ja 6,92 (t, 1).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 1.57-1.93 (m, 4), 2.33-3.03 (m, 8) and 6.92 (t, 1).

Esimerkki 21 25 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)- 8a-metoksi-5-metyyli-6-(5-isokinolinyyliamino)-atsirino£2‘,3’:3,4^pyrrolo£l,2-a/indoli-4,7-dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatul-30 la menetelmällä. 90 mg:sta mitomysiini A:ta ja 810 mg:sta 5-aminoisokinoliinia saatiin 28 mg (24 % saanto) haluttua tuotetta, jolla ei ollut sulamispistettä340°C:een lämpötilan alapuolella, ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDC1,, TS): '<?' arvot ppm:ssä.Example 21 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (5-isoquinolinylamino) -azirino E 2 ', 3': 3.4 Pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1-30a. 90 mg of mitomycin A and 810 mg of 5-aminoisoquinoline gave 28 mg (24% yield) of the desired product, which had no melting point below 340 ° C, and the following analysis was obtained: NMR (CDCl 3, TS ): '<?' values in ppm.

J * 35 6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien li i7 781 00 huippujen ilmestyminen kohdille 6,8-7,65 (m, 3), 7,85 (d, 1) ja 8,55 (d, 1).J * 35 Absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new li i7 781 00 peaks at 6.8-7.65 (m, 3), 7.85 (d, 1) and 8.55 (d, 1) .

Esimerkki 22 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-5 metoksi-5-metyyli-6-(5-indatsolyyliamino)atsirino- ^2',3':3,^/pyrrolo^l, 2-ji7indoli-4,7-dionikarba-maatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä. 90 mg:sta mitomysiini A:ta ja 666 mg:sta 10 5-aminoindatsolia saatiin 35 mg (30 % saanto) haluttua tuotetta, jolla ei ollut sulamispistettä 340°C:een lämpötilan alapuolella, ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDC13, TS): arvot ppmtssä.Example 22 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-5-methoxy-5-methyl-6- (5-indazolylamino) azirino-2 ', 3': 3, [Pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1. 90 mg of mitomycin A and 666 mg of 10-aminoindazole gave 35 mg (30% yield) of the desired product, which had no melting point below 340 ° C, and the following analysis was obtained: NMR (CDCl 3, TS): values in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja 15 uusien huippujen ilmestyminen kohdille 6,8-7,65 (m, 3) ja 8,0 (s, 1).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 6.8-7.65 (m, 3) and 8.0 (s, 1).

Esimerkki 23 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8 a-metoksi-5-metyyli-6-/4-(2,1,3-bentsotiadiatso-20 lyyli)aming}atsirino/2',3':3,^/pyrrolo/l,2-aTin- doli-4,7-dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Reaktio ei päättynyt 19 tunnissa, vaikka käytettiin ylimäärin amiinia. 50 mg:sta mitomysiini 25 A:ta ja 300 mg: sta 4-amino-2,1,3-bentsotiadiatsolia saatiin 32 mg (48 %) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 139-140°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDC13 + CD30D, TS): **' arvot ppm:ssä.Example 23 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [4- (2,1,3-benzothiadiazol-20-yl) amine} azirino [2 ', 3': 3 ', pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared as described in Example 1. The reaction was not complete in 19 hours, although an excess of amine was used. 50 mg of mitomycin 25 A and 300 mg of 4-amino-2,1,3-benzothiadiazole gave 32 mg (48%) of the desired product, m.p. 139-140 ° C (decomposed), from which following analysis: NMR (CDCl 3 + CD 3 OD, TS): ** 'values in ppm.

30 6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 6,6 (m, 1), 7,6 (m, 2) ja 8,25 (leveä s, 1).30 Absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 6.6 (m, 1), 7.6 (m, 2), and 8.25 (broad s, 1).

n ie 7 810 0n ie 7 810 0

Esimerkki 24 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(2-syaanoetyyliamino)-atsirino£2',3':3,4/pyrrolo/l,2-a/indoli-4,7-5 dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että 0,5 ml trietyyliamiinia käytettiin kaliumkarbonaatin asemesta. 210 mg:sta mito-mysiini A:ta ja 90mg:sta 3-aminopropionitriilifumaraat-10 tia saatiin 151 mg (65 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 68-70°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl-j, TS): arvot ppm:ssä.Example 24 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (2-cyanoethylamino) azirino E 2 ', 3': 3.4 / pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-5 dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, except that 0.5 ml of triethylamine was used instead of potassium carbonate. 210 mg of mitomycin A and 90 mg of 3-aminopropionitrile fumarate-10 gave 151 mg (65% yield) of the desired product, m.p. 68-70 ° C (decomposed), which gave the following analysis: NMR (CDCl-j, TS): values in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja ib uusien huippujen ilmestyminen kohdille 2,1-2,77 (m, 4 ja 6,57 (t, 1) .Absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and ib appearance of new peaks at 2.1-2.77 (m, 4 and 6.57 (t, 1)).

Esimerkki 25 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-/l- (3-pyrrolinyyli)j7~ 2 0 atsirino/_2 ' , 3 ' : 3,47pyrrolo/l, 2-a7indoli-4,7- dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois ja kaupallisessa 3-pyrroliininäytteessä esiin-25 tynyt pyrrolidiiniepäpuhtaus teki tarpeelliseksi muutoksen. Pyrrolidiini muodosti kiteisen johdannaisen mitomysiini A:n kanssa,joka poistettiin seoksesta suodattamalla. Sitten suodos käsiteltiin edelleen esimerkissä 1 kuvatusti. 100 mg:sta mitomysiini A:ta ja 1 g:sta 30 kaupallista 3-pyrroliinia saatiin 30 mg (27 % saanto) haluttua tuotetta, jonka osittainen hajoamislämpötila oli 85-90°C, mutta joka ei sulanut alle 250°C:ssa, ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR {CDCl^, TS): 'arvot ppm:ssä.Example 25 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [1- (3-pyrrolinyl)] - [2 'azirino [2', 3 ': 3,47-pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, except that potassium carbonate was omitted and the pyrrolidine impurity present in the commercial 3-pyrroline sample necessitated the change. Pyrrolidine formed a crystalline derivative with mitomycin A, which was removed from the mixture by filtration. The filtrate was then further treated as described in Example 1. 100 mg of mitomycin A and 1 g of 30 commercial 3-pyrroline gave 30 mg (27% yield) of the desired product having a partial decomposition temperature of 85-90 ° C but not melting below 250 ° C, and from which the following analysis was obtained: NMR (CDCl 3, TS): values in ppm.

35 6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uuden huipun ilmestyminen kohdalle 5,9 (s, 2). Ei ollut mahdollista erottaa 2-protonihuippua 3,4-alueella muusta absorptiosta.35 Absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of a new peak at 5.9 (s, 2). It was not possible to distinguish the 2-proton peak in the 3.4 region from other absorption.

I: 19 781 00I: 19 781 00

Esimerkki 26 1,1a,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8-metoksi-5-metyyli-6-(3-tiatsolidino)atsirino-/2',3':3,4/pyrrolo/T,2-a/indoli-4,7-dionikarba-5 maatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 250 mgrsta mitomysiini A:ta ja 0,5 ml:ssa tiatsolidiinia saatiin 125 mg (43 % saanto) haluttua 10 tuotetta, jonka sulamispiste oli 105-107°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDC13, TMS): '4' arvot ppm:ssä.Example 26 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8-methoxy-5-methyl-6- (3-thiazolidino) azirino- [2 ', 3': 3,4 / pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dionicarbamate 5 This compound was prepared by the method described in Example 1, except that potassium carbonate was omitted. 250 mg of mitomycin A and 0.5 ml of thiazolidine gave 125 mg (43% yield) of the desired product 10, m.p. 105-107 ° C (decomposed), which gave the following analysis: NMR (CDCl 3, TMS) : '4' values in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 2,62 (leveä 15 s, 2), 2,68-3,02 (leveä s, 2) ja 3,32-4,02 (leveä s, 2).Absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 2.62 (broad 15 s, 2), 2.68-3.02 (broad s, 2) and 3.32-4.02 (broad s, 2) ).

Esimerkki 27 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-^i-(4-metyylipiperatsino^-atsirino^2',3':3,47pyrrolo£l,2-a7indoli-4,7-20 dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 100 mg:sta mitomysiini A:ta ja 0,2 mL.sta N-metyylipiperatsiinia saatiin 50 mg (42 % saanto) ha-25 luttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 84-87°C (hajosi) , ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TS): arvot ppm:ssä.Example 27 11a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [1- (4-methylpiperazino] azirino] 2 ', 3': 3 .47-pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-20 dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, except that potassium carbonate was omitted, and 50 mg of 100 mg of mitomycin A and 0.2 mL of N-methylpiperazine were obtained. (42% yield) of a product with a melting point of 84-87 ° C (decomposed), from which the following analysis was obtained: NMR (CDCl 3, TS): values in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 2,27 (s, 3), 2,47 (t, 4) 30 ja 2,92 (t, 4) .Absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 2.27 (s, 3), 2.47 (t, 4) 30 and 2.92 (t, 4).

20 781 0020 781 00

Esimerkki 28 1, la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-^3-(pyratsolyyli)amino/-atsirino^2‘,3':3,4^pyrrolo^l,2-a7indoli-4,7-5 dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä kuvatulla 1 menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 100 mg:sta mitomysiini A:ta ja 48 mg:sta 3-ami-nopyratsolia saatiin 50 mg (44 % saanto) haluttua tuo-10 tetta, jonka sulamispiste oli 142-145°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TMS): arvot ppm:ssä.Example 28 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [3- (pyrazolyl) amino] azirino [2 ', 3': 3 1,4-pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-5 dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, except that potassium carbonate was omitted. 100 mg of mitomycin A and 48 mg of 3-aminopyrazole gave 50 mg (44% yield) of the desired product, m.p. 142-145 ° C (decomposed), which gave the following analysis: NMR (CDCl 3, TMS): values in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 6,50 (d, 2), 15 6,67-6,83 (leveä s, 1) ja 8,07 (s, 1).Absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 6.50 (d, 2), 6.67-6.83 (broad s, 1), and 8.07 (s, 1).

Esimerkki 29 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-^2-(N-morfolino)etyyliamino^-atsirino£2' ,3' : 3, j^pyrrolo^l, 2-a^indoli-4,7-20 dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 100 mg:sta mitomysiini A:ta ja 0,5 ml:sta N-(2-aminoetyyli)morfoliinia saatiin 70 mg (55 % saanto) 25 haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 74-76°C (hajo-si), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^/ TS): arvot ppm:ssä.Example 29 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (N-morpholino) ethylamino] azirino [2 ', 3' : 3, pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-20 dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, except that potassium carbonate was omitted. 100 mg of mitomycin A and 0.5 ml of N- (2-aminoethyl) morpholine gave 70 mg (55% yield) of the desired product having a melting point of 74-76 ° C (decomposed), and from which the following analysis was obtained: NMR (CDCl 3 / TS): values in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 2,27-2,73 (leveä 30 8), 3,47-4,03 (leveä 4) ja 7,27 (t, 1).Absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 2.27-2.73 (broad 30 8), 3.47-4.03 (broad 4), and 7.27 (t, 1).

21 7810021 78100

Esimerkki 30 1, la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-,/2- (etyylitio)etyyliamino/-atsirino£2 1 ,3':3,3^pyrrolo^l,2-afindoli-4,7-5 dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että 0,5 ml trietyyliamiinia käytettiin kaliumkarbonaatin asemesta. 250 mg:sta mito-mysiiniA: ta ja 101,5 mg:sta 2-(etyylitio)etyyliamiini-10 hydrokloridia saatiin 220 mg (73 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 103-106°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl-j, TS): 'S' arvot ppm:ssä. 6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja 15 uusien huippujen ilmestyminen kohdille 1,27 (t, 3), 2,40-2,90 (m, 4), 3,40-3,93 (m, 2) ja 6,56 (t, 1).Example 30 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 -, [2- (ethylthio) ethylamino] azirino E 2 1,3 ': 3,3-pyrrolo [1,2-afindole-4,7-5 dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, except that 0.5 ml of triethylamine was used instead of potassium carbonate. 250 mg of mitomycin A and 101.5 mg of 2- (ethylthio) ethylamine-10 hydrochloride gave 220 mg (73% yield) of the desired product, m.p. 103-106 ° C (decomposed), of which the following analysis was obtained: NMR (CDCl 3, TS): 'S' values in ppm. Absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 1.27 (t, 3), 2.40-2.90 (m, 4), 3.40-3.93 (m, 2) and 6 .56 (t, 1).

Esimerkki 31 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-1,5-dimetyyli-6-(2-merkaptoetyyliamino)-20 atsirino/2', 3' :3,4^pyrrolo^l,2^a)rindoli-4,7- dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että käytettiin 0,5 ml trietyyliamiinia kaliumkarbonaatin asemesta. 250 mg:sta N-me-25 tyylimitomysiini A:ta ja 78 mg:sta 2-merkaptoetyyliamii-nihydrokloridia saatiin 150 mg (54 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 85-87°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDC13, TS): arvot ppm:ssä.Example 31 11a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-1,5-dimethyl-6- (2-mercaptoethylamino) -20 azirino [2 ', 3': 3 1,4-pyrrolo [1,2-a] rindole-4,7-dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, except that 0.5 ml of triethylamine was used instead of potassium carbonate. 250 mg of N-methyl-25-mitomycin A and 78 mg of 2-mercaptoethylamine hydrochloride gave 150 mg (54% yield) of the desired product, m.p. 85-87 ° C (decomposed), to give the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): values in ppm.

30 6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,05 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 2,57-3,10 (leveä s, 4) ja 6,20-6,93 (leveä s, 1).30 Absence of a 6-methoxy peak at 4.05 and the appearance of new peaks at 2.57-3.10 (broad s, 4) and 6.20-6.93 (broad s, 1).

22 781 0022 781 00

Esimerkki 32 1,1a,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(2-metoksietyyliamino)-atsirinoZ_2 1 , 3 1 : 3,47pyrrolo/l, 2-a/indoli-4,7-5 dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 120 mg:sta mitomysiini A:ta ja 0,2 ml:sta 2-metoksietyyliamiinia saatiin 99 mg (73 % saanto) ha-10 luttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 106-019°C (hajosi) , ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDC13, TS): '<£' arvo ppm:ssä.Example 32 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (2-methoxyethylamino) -azirinoZ_2 1,3: 3,47pyrrolo [1], 2-α / Indole-4,7-5 dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, except that potassium carbonate was omitted. 120 mg of mitomycin A and 0.2 ml of 2-methoxyethylamine gave 99 mg (73% yield) of the desired product, m.p. 106-019 ° C (decomposed), which gave the following analysis: NMR (CDCl 3, TS): '<E' value in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 3,42 (s, 3), 15 3,5-3,9 (leveä s, 4), 6,27 - 6,77 (leveä s, 1).Absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and the appearance of new peaks at 3.42 (s, 3), 3.5-3.9 (broad s, 4), 6.27-6.77 (broad s, 1) .

Esimerkki 33 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(1-adamantyyliamino)atsirino-/2 1 , 3 ' : 3,4y'pyrrolo/l, 2-a7indoli-4,7-dioni-20 karbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä. Reaktio ei päättynyt 48 tunnissa, vaikka käytettiin ylimäärin amiinia. 147 mg:sta mitomysiini A:ta ja 666 mg:sta 1-aminoadamantaania saatiin 60 mg 25 (30 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 149-150°C (hajosi) (hajosi osittain 85 - 90°C:ssa), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^ + CD30D, TS): arvot ppm:ssä.Example 33 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (1-adamantylamino) azirino- [1,2,3 ': 3,4y' pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione-20-carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1. The reaction did not complete in 48 hours, although an excess of amine was used. 147 mg of mitomycin A and 666 mg of 1-aminoadamantane gave 60 mg of the desired product (30% yield) with a melting point of 149-150 ° C (decomposed) (partially decomposed at 85-90 ° C). , and the following analysis was obtained: NMR (CDCl 3 + CD 3 OD, TS): values in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja 30 uusien huippujen ilmestyminen kohdille 1,55-2,3 (m, 15).Absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 1.55-2.3 (m, 15).

Esimerkki 34 1,1a,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-Same toksi-5-metyyli-6-/1-(1,3,4-triatsolyyli)-amino/atsirino/2',3' :3 ,J^pyrrolo£l,2-a^indoli-35 4,7-dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, 100 mg:sta mitomysiini A:ta ja 80 mg:sta 1-amino-l,3,4-triatsolia saatiin 35 mg (30 % saanto) ha- 7 810 0 23 luttua tuotetta, jonka sulamispiste oli >250°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TMS): 'rf*' arvot ppm:ssä.Example 34 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -Samethoxy-5-methyl-6- [1- (1,3,4-triazolyl) amino] azirino [2 ' , 3 ': 3, N, pyrrolo [1,2-a] indole-35 4,7-dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, from 100 mg of mitomycin A and 80 mg of 1-amino-1 , 3,4-triazole gave 35 mg (30% yield) of the desired product, m.p.> 250 ° C (decomposed), which gave the following analysis: NMR (CDCl 3, TMS): * 'values in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja 5 uusien huippujen ilmestyminen kohdille 8,00 (s, 2).Absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 8.00 (s, 2).

Esimerkki 35 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(3,4,5-trimetoksibentsyyli-amino)atsirino£2 ' ,3' : 3,4^pyrrolo£L, 2-a/rindoli-10 4,7-dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 65 mg:sta mitomysiini A:ta ja 437 mg:sta 3,4,5-trime-toksibentsyyliamiinia saatiin 55 mg (57 % saanto) halut-15 tua tuotetta, jonka sulamispiste oli 94-95°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TS): arvot ppm:ssä.Example 35 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (3,4,5-trimethoxybenzylamino) azirino 2 ', 3' : 3,4-Pyrrolo [1,2-a] quinol-10,7,7-dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, except that potassium carbonate was omitted. 65 mg of mitomycin A and 437 mg of 3,4,5-trimethoxybenzylamine gave 55 mg (57% yield) of the desired product, m.p. 94-95 ° C (decomposed), from which the following analysis was obtained: NMR (CDCl 3, TS): values in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 3,85 (s, 9), 20 4,46-4,76 (d, 2) ja 6,45 (s, 2).Absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 3.85 (s, 9), 4.46-4.76 (d, 2) and 6.45 (s, 2).

Esimerkki 36 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-1,5-dimetyyli-6-£2- (etyylitio)etyyliaminoT'-atsirino^2’,3':3,47pyrrolo^l,2-a^indoli4,7-dioni-25 karbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että 0,5 ml trietyyliamiinia käytettiin kaliumkarbonaatin asemesta. 120 mg:sta N-metyyli-mitomysiini A:ta ja 70mg:sta 2-(etyylitio)-etyyliamiini-30 hydrokloridia saatiin 100 mg (69 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 114-116°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TS): arvot ppm:ssä.Example 36 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-1,5-dimethyl-6- [2- (ethylthio) ethylamino] -'-azino [2 ', 3' : 3,47-pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione-25-carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, except that 0.5 ml of triethylamine was used instead of potassium carbonate. 120 mg of N-methyl-mitomycin A and 70 mg of 2- (ethylthio) -ethylamine-30 hydrochloride gave 100 mg (69% yield) of the desired product, m.p. 114-116 ° C (decomposed), and from which the following analysis was obtained: NMR (CDCl 3, TS): values in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja 35 uusien huippujen ilmestyminen kohdille 1,27 (t, 3), 2,40-2,93 (m, 4), 3,40-3,93 (m, 2) ja 6,50 - 6,80 (leveä s, 1).Absence of a 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 1.27 (t, 3), 2.40-2.93 (m, 4), 3.40-3.93 (m, 2) and 6 , 50 - 6.80 (broad s, 1).

24 7810024 78100

Esimerkki 37 1,1a,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8 a-metoksi-5-metyyli-6-£l-(3-hydroksipiperidyyli atsirino/2' ,3' :3,^)pyrrolo^l,2-a^indoli-4,7-5 dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että 0,5 ml trietyyliamiinia käytettiin kaliumkarbonaatin asemesta. 130 mgrsta mito-mysiini A:ta ja 70mg:sta 3-hydroksipiperidiinihydro-10 kloridia saatiin 80 mg (58 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 98-101°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TS): '<?' arvot ppm:ssä.Example 37 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [1- (3-hydroxypiperidyl azirino] [2 ', 3': 3, ^) pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-5 dione carbamate This compound was prepared by the method described in Example 1, except that 0.5 ml of triethylamine was used instead of potassium carbonate. 130 mg of mitomycin A and 70 mg of 3-hydroxypiperidine hydrochloride-10 chloride gave 80 mg (58% yield) of the desired product, m.p. 98-101 ° C (decomposed), which gave the following analysis: NMR (CDCl 3). ^, TS): '<?' values in ppm.

6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja 15 uusien huippujen ilmestyminen kohdille 0,97-2,13 (leveä m, 4), 2,17-3,13 (leveä m, 4), 3,3-4,33 (leveä m, 1) ja 4,67-5,73 (leveä s, 1).Absence of the 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of 15 new peaks at 0.97-2.13 (broad m, 4), 2.17-3.13 (broad m, 4), 3.3-4.33 ( broad m, 1) and 4.67-5.73 (broad s, 1).

Esimerkki 38 Käyttämällä mitomysiiniä A ja sopivia amiiniläh-20 töaineita edellä esitettyjen esimerkkien mukaisilla menetelmillä valmistettiin seuraavat yhdisteet: (a) 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli) -8a-metoksi-6-(2-fenyyli-l-atsiridinyyli)atsirino- 25 [2' ,3':3,4/pyrrolo/l,2-a7indoli-4,7-dionikarbamaatti; (b) 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-6-(2-metoksikarbonyyli-l-atsiridinyyli)-atsirino/2',3':3,ί/pyrrolo/l»2-a7indoli-4,7-dionikar- bamaatti; 30 (c) 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)- 8a-metoksi-6-(2-karboksiamido-l-atsiridinyyli)atsirino-/_2',3' : 3 , jTpyrrolo^T, 2-a7indoli-4,7-dionikarbamaatti; 25 7 81 0 0 (d) 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-6- (N-morfolinyyli) atsirino^2 ' , 3 ' : 3 ,^pyrrolo-f\, 2-a/ indoli-4,7-dionikarbamaatti? (e) 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)- 5 8a-metoksi-6-(1-piperatsinyyli)atsirino/2',3':3,4)- pyrrolo^l, 2-a^indoli-4,7-dionikarbamaatti; (f) 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)- 8a-metoksi-6-(4-formyyli-l-piperatsinyyli)atsirino- £2',3':3,4^pyrrolo£l,2-a^indoli-4,7-dionikarbamaatti.Example 38 Using mitomycin A and appropriate amine starting materials by the methods of the above examples, the following compounds were prepared: (a) 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- ( 2-phenyl-1-aziridinyl) azirino [2 ', 3': 3,4-pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate; (b) 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- (2-methoxycarbonyl-1-aziridinyl) -azirino [2 ', 3': 3, ί [pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate; (C) 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- (2-carboxyamido-1-aziridinyl) azirino-2 ', 3': 3, pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate; 25 7 81 0 0 (d) 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- (N-morpholinyl) azirino 2 ', 3': 3, ^ pyrrolo [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate? (e) 1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -5,8a-methoxy-6- (1-piperazinyl) azirino [2 ', 3': 3,4) -pyrrolo [4 1,2-α-indole-4,7-dione carbamate; (f) 1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-6- (4-formyl-1-piperazinyl) azirino-ε 2 ', 3': 3,4 pyrrolo ^ £ l, 2-a ^ indole-4,7-dionikarbamaatti.

10 Tällöin saatiin seuraavat tulokset:10 The following results were obtained:

Esimerkki Saanto % Sulamispiste,°C NMR-huiput 38 (a) 37 160-167 (haj.) 1,16-2,1 (dd, 1) 2,2-2,9 (m, 2) 6,9-7,4 (m, 5) 38 (b) 73 125-130 (haj.) 2,4-2,7 (m, 3) 15 3,73 (s, 3) 38 (c) 47 80 (haj.) 2,25-2,75 (m, 3) 6,25-7,15 (d, 2) 38 (d) 95 200 (haj.) 2,90 (t, 4) 3,74 (t, 4) 38 (e) 34 200 (haj.) 1,83 (leveä s, 1) 20 2,96 (s, 8) 38 (f) 41 94-96 (haj.) 2,38-3,05 (m, 4) 3,06-3,88 (m, 4) 8,13 (s, 1) 25 Edellä esitetyt esimerkit kuvaavat seuraavia kaavan II mukaisia rakennetyyppejä: 1) Esimerkkien 31 ja 36 yhdisteissä Y on alempi alkyyli ja tarkemmin metyyli. Kaikissa muissa esimerkeissä Y on vety. Y ja X ovat toisistaan riippumattomia.Example Yield% Melting point, ° C NMR peaks 38 (a) 37 160-167 (dec.) 1.16-2.1 (dd, 1) 2.2-2.9 (m, 2) 6.9- 7.4 (m, 5) 38 (b) 73 125-130 (dec.) 2.4-2.7 (m, 3) 15 3.73 (s, 3) 38 (c) 47 80 (dec.) ) 2.25-2.75 (m, 3) 6.25-7.15 (d, 2) 38 (d) 95,200 (dec.) 2.90 (t, 4) 3.74 (t, 4 ) 38 (e) 34,200 (dec.) 1.83 (broad s, 1) 20 2.96 (s, 8) 38 (f) 41 94-96 (dec.) 2.38-3.05 (m , 4) 3.06-3.88 (m, 4) 8.13 (s, 1) The above examples illustrate the following types of structures of formula II: 1) In the compounds of Examples 31 and 36, Y is lower alkyl and more specifically methyl. In all other examples, Y is hydrogen. Y and X are independent of each other.

30 Vertaa esimerkkejä 16 ja 31, joissa X on sama ja Y on vety ja alempi alkyyli vastaavasti; katso myös esimerkkejä 30 ja 36, jotka eroavat samalla tavalla.Compare Examples 16 and 31, wherein X is the same and Y is hydrogen and lower alkyl, respectively; see also Examples 30 and 36, which differ in the same way.

2) Yhdisteitä, joissa X on alempi alkoksisubsti-tuoitu kinolinyyliaminoradikaali, alempi alkyylisubsti- 35 tuoitu tiatsolyyliaminoradikaali, esittävät vastaavasti esimerkit 5 ja 17.2) Compounds in which X is a lower alkoxy-substituted quinolinylamino radical, a lower alkyl-substituted thiazolylamino radical are shown in Examples 5 and 17, respectively.

26 781 00 3) Yhdisteitä, joissa X on typpeä sisältävä hetero-syklinen radikaali, joka on valittu joukosta, jonka muodostavat 1-pyrrolinyyli-, 1-indolinyyli-, N-tiatsoliadin-yyli-, N-morfolinyyli-, 1-piperatsinyyli- ja N-tiomorfo- 5 linyyliradikaalit, esittävät vastaavasti esimerkit 25, 3, 26, 38 (d), 38 (e) ja 2.26 781 00 3) Compounds in which X is a nitrogen-containing heterocyclic radical selected from the group consisting of 1-pyrrolinyl, 1-indolinyl, N-thiazoliadinyl, N-morpholinyl, 1-piperazinyl- and N-thiomorpholinyl radicals, show Examples 25, 3, 26, 38 (d), 38 (e) and 2, respectively.

4) Yhdisteitä, joissa X on syaani-, fenyyli-, karb-oksiamido- tai alempi alkoksikarbonyylisubstituoitu 1-atsiridinyyliradikaali, esittävät vastaavasti esimerkit 10 1,38 (a), 38 (c) ja 38 (b).4) Compounds in which X is a cyano, phenyl, carboxamido or lower alkoxycarbonyl-substituted 1-aziridinyl radical are shown in Examples 10, 1.38 (a), 38 (c) and 38 (b), respectively.

5) Yhdisteitä, joissa X on alempi alkyyli- tai formyyli-substituoitu 1-piperatsinyyliradikaali, esittävät vastaavasti esimerkit 27 ja 38 (f).5) Compounds in which X is a lower alkyl or formyl-substituted 1-piperazinyl radical are shown in Examples 27 and 38 (f), respectively.

6) Yhdisteitä, joissa X on hydroksisubstituoitu pi-15 peridyyliradikaali, esittää esimerkki 37.6) Compounds in which X is a hydroxy-substituted pi-15 peridyl radical are shown in Example 37.

7) Yhdisteitä, joissa X on alempi alkoksisubsituoi-tu pyridyyliaminoradikaali, esittää esimerkki 4.7) Compounds in which X is a lower alkoxy-substituted pyridylamino radical are shown in Example 4.

8) Yhdisteitä, joissa X on karboksiamido-, merkapto- tai metyleenidioksisubstituoitu anilinoradikaali, esittä-8) Compounds in which X is a carboxyamido, mercapto- or methylenedioxy-substituted anilinoradical radical are shown in

20 vät vastaavasti esimerkit 8, 18 ja 19. H20 Examples 8, 18 and 19, respectively. H

9) Yhdisteitä, joissa X on kaavan -N-R' mukainen radikaali, jossa R' on typpeä sisältävä heterosyklinen radikaali, joka on kinuklidinyyli-, pyratsolyyli-, 1-triatsolyyli-, isokinolinyyli-, indatsolyyli-, bentsoks- 25 atsolyyli-, tiadiatsolyyli- ja bentsotiadiatsolyyliradi-kaali tai sen alempi alkyyli- tai halogeenisubstituoitu johdannainen, esittävät esimerkit 6, 28, 34,21, 22, 13,9) Compounds wherein X is a radical of formula -NR ', wherein R' is a nitrogen-containing heterocyclic radical selected from quinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isoquinolinyl, indazolyl, benzoxyazolyl, thiadiazolyl and a benzothiadiazolyl radical or a lower alkyl or halogen substituted derivative thereof, show Examples 6, 28, 34, 21, 22, 13,

14 ja 23. H14 and 23. H

10) Yhdisteitä, joissa X on kaavan -N-R' mukainen 30 radikaali, jossa R' on butyrolaktonyyliradikaali tai adamantyyliradikaali esittävät vastaavasti esimerkit 710) Compounds in which X is a radical of formula -N-R ', wherein R' is a butyrolactonyl radical or an adamantyl radical are shown in Examples 7, respectively.

ja 37. Hand 37. H

11) Yhdisteitä, joissa X on kaavan -N-R' mukainen radikaali, jossa R’ on substituoitu alempi alkyyliradi- 35 kaali, joka on merkapto-alempi alkyyli, mono-, di- tai tri-alempi alkoksi-alempi alkyyli, alempi alkyylitio-alempi alkyyli tai niiden alempi alkoksikarbonyylisubsti- 27 7 8 1 00 tuoitu johdannainen, syaani-alempi alkyyli, mono-, di-tai tri-alempi alkoksi-fenyyli-alempi alkyyli, fenyyli-syklo-alempi alkyyli, 1-pyrrolidinyyli-alempi alkyyli, N-alempi alkyyli-pyrrolidinyyli-alempi alkyyli tai N-5 morfolinyyli-alempi alkyyli, esittävät esimerkit 16, 31, 32, 15, 30, 36, 11, 24, 9, 35, 12, 20, 10 ja 29.11) Compounds in which X is a radical of formula -NR ', wherein R' is a substituted lower alkyl radical which is mercapto-lower alkyl, mono-, di- or tri-lower alkoxy-lower alkyl, lower alkylthio-lower alkyl or a lower alkoxycarbonyl-substituted derivative thereof, cyano-lower alkyl, mono-, di- or tri-lower alkoxy-phenyl-lower alkyl, phenyl-cyclo-lower alkyl, 1-pyrrolidinyl-lower alkyl, N -lower alkyl-pyrrolidinyl-lower alkyl or N-5 morpholinyl-lower alkyl, show Examples 16, 31, 32, 15, 30, 36, 11, 24, 9, 35, 12, 20, 10 and 29.

Claims

A process for the preparation of antineoplastically active mitosan compounds of the formula II [XII] CH2 and CH2 [II] L ° CH3 II H3c / Tf O L

Y is hydrogen or lower alkyl; and X is a lower alkoxy-substituted quinolinylamino radical, a lower alkyl-substituted thiazoleamino radical, a nitrogen-containing heterocyclic radical which is 1-piperazinyl, 1-pyrrolininyl, 1-indolinyl, N-thiazoladinyl or N-thiomorpholin-20 phenyl, carboxamido or lower alkoxycarbonyl-substituted 1-azirinyl radical, a lower alkyl or formyl substituted 1-piperazinyl radical, a hydroxy-substituted 1-piperidyl radical, a lower alkoxy-substituted pyridinylamino radical, H radical of the formula -N-R ', wherein R' is a nitrogen-containing heterocyclic radical which is a quinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isoquinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, thiadiazolyl or benzothiazolyl radical or a lower alkyl - or halogen-substituted derivatives thereof, a butyrolactonyl radical, an adamantyl radical or a substituted lower alkyl radical which is mercapto-lower alkyl, mono-, di- or tri-lower alk oxy-lower alkyl, lower alkylthio-lower alkyl or a lower alkoxycarbonylsubstituted derivative thereof, cyano-lower alkyl, mono-, di- or tri-lower alkoxy-phenyl-lower alkyl, phenyl-cyclo-lower alkyl, 1- pyrrolidinyl-lower alkyl, N-lower alkyl-pyrrolidinyl-lower alkyl or N-morpholinyl-lower alkyl, characterized in that mitomycin A or N-alkylmitomycin A of formula 5? O H Il. CH-OCNH0 | Where Y is as defined above, reacted with an amine of formula XH, where X is as defined above, and the formed compound is isolated from the reaction mixture.

Process according to claim 1, characterized in that 1, 1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (2-cyano-1- aziridinyl) azirino (1 ', 3': 3, 4) pyrrolo-20 / 1,2-a-indole-4,7-dione carbamate.

Process according to claim 1, characterized in that 1, 1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (4-carboxamidoanilino) azirino 1,3 ': 3,4 ^ pyrrolo-25 [1,2-a] indole-4,7-dione carbamate.

Process according to claim 1, characterized in that 1, 1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (2-mercaptoethylamino) azirino 2 ', 3': 3, 47-pyrrolo-30 (\, 2-a-indole-4,7-dione carbamate.

Process according to claim 1, characterized in that 1, 1a, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- [3- (pyrazolyl) amine] are prepared. azirino / 21,3 ': 3,4 ^ pyrrolo-35 {1,2-a ^ indole-4,7-dione carbamate.