KR20230033647A - 난소암 백신에서 백혈병 유래 세포의 용도 - Google Patents

난소암 백신에서 백혈병 유래 세포의 용도 Download PDF

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에릭 한스 맨팅
새트윈더 카우르 싱
제뢴 로버스
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멘두스 비.브이.
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Abstract

본 개시는 동종이계 백혈병 유래 세포를 사용하여 진행성 난소암을 치료하는 방법을 제공한다. 또한 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함하는 면역원성 조성물 및 이의 약학적 조성물 및 제형이 제공된다.

Description

난소암 백신에서 백혈병 유래 세포의 용도
관련 출원
본 출원은 2020년 6월 30일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 63/046,520 및 2020년 11월 9일에 출원된 63/111,390에 대한 우선권을 주장하며, 전체 개시가 본 발명에 참조로 포함된다.
난소암(OC)은 두 번째로 흔하고 가장 치명적인 부인과 악성종양에 해당한다. 난소 악성종양 중에서 모든 사례의 95%가 상피성 난소암(EOC)에 해당한다. 난소암은 종종 말기에 진단되어 예후가 좋지 않다. 약 75%의 환자는 종양이 복부로 전이된 말기 질환으로 진단되어 5년 생존율이 10-30%에 불과하다. 1기 환자의 생존율은 90%에 이르지만, 효과적인 선별 전략과 조기 검출 마커의 부족으로 이 환자들을 진단하는 것은 어렵다.
일선 치료는 축소 수술 및 보조 또는 신보조 화학요법을 포함한다. 수술 절차 및 화학 요법 양식의 발전은 OC의 생존율을 어느 정도 개선시켰지만 대부분의 여성들이 완치가 어려운 최말기에 진단된다. 일선 치료에도 불구하고, 많은 환자들이 난소암에 대한 초기 치료 후에 지속되는(예를 들어, 재발현 또는 재발) 난소암인 진행성 난소암을 앓고 있다.
난소암은 최근의 면역 종양학 접근법에 대한 도전이 되고있다: 종양 침윤성 림프구의 존재는 EOC에서 증가된 환자 생존과 관련이 있고; 난소암은 강력한 면역억제성 종양 미세환경(MDSC, TAM, Treg)으로 특징지어 지며; 그리고 난소암은 면역 관문 저해제에 대한 반응성이 좋지 않다.
따라서, 난소암을 치료하기 위한 새로운 면역치료적 접근이 당업계에 필요하다. 특히, 진행성 난소암을 치료하기 위한 새로운 접근법이 필요하다.
본 개시는 적어도 부분적으로 특정 백혈병 유래 세포(예를 들어, 동종이계 백혈병 유래 세포)가 진행성 난소암의 치료를 위한 백신으로서 투여될 때 효과적이라는 발견에 기초한다. DCP-001은 DCOne 백혈병 세포주에서 유래한 백신으로, 이의 DCOne 세포는 면역원성이 높은 성숙 수지상세포(mDC) 표현형을 가질 수 있다. DCOne 세포는 복수의 공통 종양 관련 항원을 발현한다. DCOne mDC는 DCOne 종양 관련 항원 레퍼토어를 mDC 공동자극 프로파일과 결합하고 동결 조사 생성물인 DCP-001의 근간을 이룬다. DCP-001은 AML의 Ph I 연구에서 양성 안전성 프로파일과 조합된 유망한 효능의 징후를 보였으며 현재 Ph II 연구에서 재발 백신으로서 테스트되고 있다. 난소암의 치료 용도를 위한 동종이계 백혈병 유래 세포(예를 들어, DCP-001)를 포함하는 면역원성 조성물이 본 발명에 기재된다.
일 측면에서, 난소암에 대한 초기 치료를 받은 대상체를 선택하는 단계; 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함하는 유효량의 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 진행성 난소암을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 예시적 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 대상체가 난소암의 재발 또는 재발현을 발생시키기 전에 수행된다.
특정 예시적 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 난소암에 대한 초기 치료 후 약 2주 내지 약 6개월 이내에 수행된다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 난소암에 대한 초기 치료 후 약 2주 내지 약 1개월 이내에 수행된다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 난소암에 대한 초기 치료 후 약 4주 후에 수행된다.
특정 예시적 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 대상체가 난소암에 대한 초기 치료 후 객관적인 반응을 나타낼 때 수행된다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 초기 치료 후 객관적 반응은 완전 반응 또는 부분 반응이다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 대상체가 재발현성 암을 앓고 있을 때 수행된다.
특정 예시적 구현예에서, 상기 대상체는 CA-125, 트랜스페린, 트랜스티레틴, 아포지단백 A1(apoA1), 베타-2 마이크로글로불린(β2M), 인간 부고환 단백질 4(HE4), 인간 융모막 성선 자극 호르몬(HCG), 알파-페토단백(AFP), 젖산 탈수소효소(LDH), 인히빈, 에스트로겐, 테스토스테론 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 마커의 증가된 혈청 수준을 포함한다.
특정 예시적 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 WT-1, MUC-1, RHAMM, PRAME, p53 및 서바이빈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 종양 관련 항원을 발현한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 WT-1, MUC-1, PRAME 및 서바이빈을 발현한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 수지상 세포 표현형을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 성숙 수지상세포 표현형을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 염색체 11p15.5 내지 11p12 사이의 유전적 이상을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 유전적 이상은 약 16Mb의 게놈 영역을 포괄한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 CD34-양성, CD1a-양성 및 CD83-양성이다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 CD14, DC-SIGN, 랑게린, CD80, CD86, CD70, CD40 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포 표면 마커를 발현한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 DCOne 세포주로부터 유래된다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 불활성화되었다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 조사를 통해 불활성화되었다.
특정 예시적 구현예에서, 상기 면역원성 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 면역원성 조성물은 피내 투여용으로 제형화된다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 피내이다.　특정 예시적 구현예에서, 상기 면역원성 조성물은 복강내 투여용으로 제형화된다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 복강내이다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 면역원성 조성물은 종양내 투여용으로 제형화된다.　특정 예시적 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 종양내이다.
특정 예시적 구현예에서, 상기 방법은 적어도 1회 용량의 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 방법은 4회 용량의 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 4회 용량 각각은 약 2천5백만 개의 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 방법은 2회 용량의 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하며, 2회 용량 각각은 약 1천만 개의 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함한다.
특정 예시적 구현예에서, 상기 난소암은 고등급 장액성 난소암이다.
특정 예시적 구현예에서, 상기 초기 치료는 화학요법 및/또는 축소 수술을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 초기 치료는 보조 화학요법과 병용된 1차 축소 수술을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 초기 치료는 6주기의 보조 화학요법과 병용된 1차 축소 수술을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 초기 치료는 신보조 화학요법 및 간격 축소 수술을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 초기 치료는 3주기의 신보조 화학요법 및 간격 축소 수술을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 초기 치료는 3주기의 보조 화학요법을 추가로 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 화학요법은 카보플라틴 및/또는 파클리탁셀의 투여를 포함한다.
또 다른 측면에서, 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함하는 유효량의 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 진행성 난소암을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 예시적 실시예에서, 상기 대상체는 난소암에 대한 초기 치료를 받았다.
특정 예시적 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 대상체가 난소암의 재발 또는 재발현을 발생시키기 전에 수행된다.
특정 예시적 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 난소암에 대한 초기 치료 후 약 2주 내지 약 6개월 이내에 수행된다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 난소암에 대한 초기 치료 후 약 2주 내지 약 1개월 이내에 수행된다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 난소암에 대한 초기 치료 후 약 4주 후에 수행된다.
특정 예시적 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 대상체가 난소암에 대한 초기 치료 후 객관적인 반응을 나타낼 때 수행된다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 초기 치료 후 객관적 반응은 완전 반응 또는 부분 반응이다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 대상체가 재발현성 암을 앓고 있을 때 수행된다.
특정 예시적 구현예에서, 상기 대상체는 CA-125, 트랜스페린, 트랜스티레틴, 아포지단백 A1(apoA1), 베타-2 마이크로글로불린(β2M), 인간 부고환 단백질 4(HE4), 인간 융모막 성선 자극 호르몬(HCG), 알파-페토단백(AFP), 젖산 탈수소효소(LDH), 인히빈, 에스트로겐, 테스토스테론 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 마커의 증가된 혈청 수준을 포함한다.
특정 예시적 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 WT-1, MUC-1, RHAMM, PRAME, p53 및 서바이빈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 종양 관련 항원을 발현한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 WT-1, MUC-1, PRAME 및 서바이빈을 발현한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 수지상 세포 표현형을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 성숙 수지상세포 표현형을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 염색체 11p15.5 내지 11p12 사이의 유전적 이상을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 유전적 이상은 약 16Mb의 게놈 영역을 포괄한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 CD34-양성, CD1a-양성 및 CD83-양성이다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 CD14, DC-SIGN, 랑게린, CD80, CD86, CD70, CD40 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포 표면 마커를 발현한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 DCOne 세포주로부터 유래된다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 불활성화되었다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 조사를 통해 불활성화되었다.
특정 예시적 구현예에서, 상기 방법은 적어도 1회 용량의 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 방법은 4회 용량의 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 4회 용량 각각은 약 2천5백만 개의 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 방법은 2회 용량의 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하며, 2회 용량 각각은 약 1천만 개의 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함한다.
특정 예시적 구현예에서, 상기 난소암은 고등급 장액성 난소암이다.
특정 예시적 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 난소암의 초기 치료 후에 수행된다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 초기 치료는 화학요법 및/또는 축소 수술을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 초기 치료는 보조 화학요법과 병용된 1차 축소 수술을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 초기 치료는 6주기의 보조 화학요법과 병용된 1차 축소 수술을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 초기 치료는 신보조 화학요법 및 간격 축소 수술을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 초기 치료는 3주기의 신보조 화학요법 및 간격 축소 수술을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 초기 치료는 3주기의 보조 화학요법을 추가로 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 화학요법은 카보플라틴 및/또는 파클리탁셀의 투여를 포함한다.
특정 예시적 구현예에서, 상기 면역원성 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 면역원성 조성물은 피내 투여용으로 제형화된다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 피내이다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 면역원성 조성물은 복강내 투여용으로 제형화된다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 복강내이다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 면역원성 조성물은 종양내 투여용으로 제형화된다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 종양내이다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 면역원성 조성물은 국부 림프절 투여용으로 제형화된다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 국부 림프절내이다.
특정 예시적 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 난소암의 초기 치료 동안 수행된다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 초기 치료는 수술을 포함한다.
특정 예시적 구현예에서, 상기 면역원성 조성물은 국부 림프절 투여용으로 제형화된다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 국부 림프절내이다.
특정 예시적 구현예에서, 상기 방법은 유효량의 면역 관문 저해제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 면역 관문 저해제는 항-CTLA-4, 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-CD47, 항-NKG2A, 항-B7-H3, 및 항-B7-H4로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체이다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 항체는 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙 및 세미플리맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 예시적 구현예에서, 상기 방법은 유효량의 항혈관신생 요법을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 항혈관신생 요법은 베바시주맙, 애플리버셉트, 수니티닙 및 소라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항혈관신생제를 포함한다.
특정 예시적 구현예에서, 상기 방법은 유효량의 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP) 저해제 요법을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 PARP 저해제 요법은 올라파립, 니라파립, 루카파립 및 벨리파립으로 이루어진 군으로부터 선택되는 PARP 저해제를 포함한다.
본 개시의 상기 및 기타 특징 및 이점은 첨부된 도면과 함께 나타낸 예시적 구현예의 다음의 상세한 설명으로부터 보다 완전히 이해될 것이다.
도 1a 내지 도 1d는 DCOne mDC(DCP001)에 의해 발현된 항원에 대한 항원 특이적 T 세포 클론의 반응을 보여주는 플롯을 도시한다. 도 1a는 DCP-001에 대한 PRAME T 세포 클론의 반응을 나타내고; 도 1b는 DCP-001에 대한 WT-1 T 세포 클론의 반응을 나타내고; 도 1c는 DCP-001에 대한 MUC-1 T 세포 클론의 반응을 나타내고; 그리고 도 1d는 DCP-001에 대한 RHAMM T 세포 클론의 반응을 나타낸다.
도 2는 일 구현예에 따른, SKOV3 이식 난소암 마우스 모델의 백신접종 전략을 나타내는 개략도를 도시한다.
도 3은 도 2에 따른 백신접종 전략을 투여한 SKOV3 종양 이식 마우스에서 시간 경과에 따라 측정된 종양 부피(㎣)를 나타내는 그래프를 도시한다.
도 4는 일 구현예에 따른, SKOV3 이식 난소암 마우스 모델의 백신접종 전략을 나타내는 개략도를 도시한다.
도 5a 내지 도 5d는 대조군 백신접종(PBS; 도 5a); 또는 재발 백신접종(도 5b)을 투여한 SKOV3 종양 이식 마우스에서 시간 경과에 따라 측정된 종양 부피(㎣)를 나타내는 그래프를 도시한다. 도 5c는 대조군 백신접종(PBS) 또는 재발 백신접종을 투여한 SKOV3 종양 이식 마우스에서 시간 경과에 따라 측정된 군당 평균 종양 부피(㎣)를 나타내는 그래프를 도시한다. 도 5d는 종양 이식 후 5일부터 연구 종료까지의 평균 종양 성장률을 나타내는 그래프를 도시한다.
도 6a 내지 도 6b는 DCOne mDC가 각각 SKOV3 및 OV90 난소암 세포주에 대해 세포독성 T 세포 반응을 유도함을 나타내는 그래프를 도시한다. 도 6c는 항-HLA 클래스 I 항체 또는 동형 대조군의 존재 하에 SKOV3 난소암 세포주에 대한 DCOne mDC 유도 세포독성 T 세포 반응을 나타내는 그래프를 도시한다. 도 6d는 배지 단독에 비해 DCP-001과의 21일 공동 배양 후 PBMC가 난소암 세포주 SKOV3 또는 OV90에 대한 IFNγ+CD107a+CD8+ T 세포의 증가된 백분율을 나타낸 개체 총 수 대비 개체 수를 나타내는 표이다.
생체내에서 면역 세포(예를 들어, 유전적으로 변형된 면역 세포)의 효과를 향상시키는 방법이 제공된다. 특히, 불활성화 및 변형된 백혈병 기원 세포가 상기 변형된 면역으로 입양 세포 요법을 받은 대상체에게 투여되는 것인 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 그러한 방법은 유전적으로 변형된 면역 세포의 임상적 효과의 기간을 연장시킬 수 있고/있거나 입양 세포 요법 후 대상체를 안정화시키는 기능을 할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 변형된 백혈병 기원 세포는 불활성화된다(예를 들어, 조사를 통해). 특정 구현예에서, 상기 불활성화 및 변형된 백혈병 기원 세포는 조사된 DCOne 유래 세포이다.
본 발명에 기재된 방법은 본 발명에 개시된 특정 방법 및 실험 조건에 제한되지 않으며 이러한 방법 및 조건은 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본 발명에 사용된 용어는 특정 구현예를 설명하기 위한 목적일 뿐 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 본 발명에 기재된 방법은 통상의 기술자의 기술 내에 있는 종래의 분자 및 세포 생물학적 및 면역학적 기술을 사용한다. 이러한 기술은 숙련된 기술자에게 잘 공지되어 있으며 과학 문헌에 설명되어 있다.
A. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본 발명에 사용되는 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 잠재된 모호성이 있는 경우 본 발명에 제공된 정의가 사전 또는 외부 정의보다 우선한다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수형 용어는 복수형을 포함하고 복수형 용어는 단수형을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한 "또는"의 사용은 "및/또는"을 의미한다. "포함한다" 및 "포함되는"과 같은 다른 형태뿐만 아니라 "포함하는"이라는 용어의 사용은 제한되지 않는다.
일반적으로, 본 발명에 기재된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학 및 단백질 및 핵산 화학 및 혼성화와 관련하여 사용되는 명명법은 잘 공지되어 있고 당업계에서 통상적으로 사용된다. 본 발명에서 제공된 방법 및 기술은 일반적으로 당업계에 잘 공지된 종래의 방법에 따라 그리고 달리 나타내지 않는 한 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같이 수행된다. 효소 반응 및 정제 기술은 당업계에서 통상적으로 달성되거나 본 발명에 기재된 바와 같이 제조자의 설명에 따라 수행된다. 본 방명에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 의약 및 제약 화학과 관련하여 사용되는 명명법 및 실험실 절차 및 기술은 당업계에서 잘 공지되어 있고 통상적으로 사용되는 것이다. 표준 기술은 화학 합성, 화학 분석, 약제 조제, 제형화, 전달 및 환자 치료에 사용된다.
본 개시가 더 쉽게 이해될 수 있도록, 선택된 용어를 아래에 정의한다.
관사 "일" 및 "하나"는 본 발명에서 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭하는 데 사용된다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
양, 시간적 기간 등과 같은 측정 가능한 값을 언급할 때 본 발명에서 사용되는 "약"은 명시된 값으로부터 ±20% 또는 ±10%, 예를 들어 ±5%, 예를 들어 ±1%, 예를들어 ±0.1%의 변동을 포괄하는 것을 의미하는데, 이러한 변화는 개시된 방법을 수행하는 데 적절하기 때문이다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 질병을 "완화시킨다"는 것은 질병의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, "자가의"라는 용어는 이후에 개체에게 재도입될 동일한 개체로부터 유래된 임의의 물질을 지칭하는 것을 의미한다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "동종이계"는 치료가 필요한 대상체와 관련하여 유전적으로 유사하지 않고 면역학적으로 양립할 수 없는 살아있는 조직 또는 세포의 관여를 지칭한다. 유전적으로는 다르지만, 동종이계 세포, 예를 들어 본 발명에 기재된 동종이계 백혈병 유래 세포는 동일한 종으로부터 유래된다. 예를 들어, 대상체에게 동종이계 백혈병 유래 세포를 투여하는 것을 포함하는 본 발명에 기재된 방법은 여전히 동일한 종이지만 대상체와 유전적으로 다른 백혈병 유래 세포의 투여를 지칭한다.
"질병"은 동물이 항상성을 유지할 수 없으며 질병이 개선되지 않으면 동물의 건강은 계속 악화되는 동물의 건강 상태이다. 대조적으로, 동물의 "장애"는 동물이 항상성을 유지할 수 있는 건강 상태이지만 동물의 건강 상태는 장애가 없을 때보다 덜 유리하다. 치료하지 않고 방치하면 장애가 반드시 동물의 건강 상태를 추가로 저하시키는 것은 아니다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량"은 본 발명에서 상호교환적으로 사용되며, 특정 생물학적 결과를 달성하거나 치료적 또는 예방적 이점을 제공하는 데 효과적인 본 발명에 기재된 바와 같은 화합물, 제형, 물질 또는 조성물의 양을 지칭한다. 이러한 결과는 본 개시의 조성물의 부재에서 검출된 면역 반응과 비교하여 검출가능한 수준의 면역 억제 또는 관용을 유발하는 양을 포함할 수 있지만, 포유동물에게 투여되었을 때의 양에 제한되지 않는다. 면역 반응은 당업계에 인정된 수많은 방법에 의해 쉽게 평가될 수 있다. 숙련된 기술자는 본 발명에서 투여되는 조성물의 양이 다양하고 치료되는 질병 또는 상태, 치료되는 포유동물의 연령 및 건강 및 신체적 상태, 질병의 중증도 및 투여되는 특정 화합물 등의 다수의 요인에 기초하여 용이하게 결정될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명에서 사용된 바와 같이 "내인성"은 유기체, 세포, 조직 또는 계로부터 또는 그 내부에서 생성된 임의의 물질을 지칭한다.
면역원성 조성물의 "비경구" 투여는 예를 들어 피하(sc), 정맥내(iv), 근육내(im) 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이 용어 "대상체"는 본 발명에 기재된 바와 같은 방법의 수용자, 즉 세포 면역 반응을 개시할 수 있는 수용자를 지칭하며, 포유동물이다. 특정 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다. 특정 구현예에서, 상기 대상체는 가축, 예를 들어, 말, 소, 돼지, 양, 개, 고양이 등이다. "환자" 및 " 대상체"라는 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 대상체는 종양(예를 들어, 고형 종양)을 앓고 있는 인간이다. 특정 구현예에서, 상기 대상체는 종양(예를 들어, 고형 종양)을 앓고 있는 가축이다.
본 발명에서 사용된 바와 같이 용어 "치료"는 치료 및/또는 예방을 의미한다. 치료 효과는 질병 상태의 억제, 차도 또는 퇴치에 의해 얻어진다.
본 발명에서 사용되는 용어로서 질병을 "치료한다"는 것은 대상체가 경험하는 질병 또는 장애의 적어도 하나의 징후 또는 증상의 빈도 또는 중증도를 감소시키는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이 용어 "종양"은 비정상적으로 높은 속도로 증식하는 세포 물질, 예를 들어 조직에 대한 지칭을 포함한다. 신생 세포를 포함하는 성장은 "종양"으로도 알려진 신생물이며, 일반적으로 대상체의 신체에서 뚜렷한 조직 덩어리를 형성한다. 종양은 정상 조직과의 구조적 체계 및 기능적 조정의 부분적인 또는 전체적인 결여를 나타낼 수 있다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 종양은 고형 종양뿐만 아니라 조혈 종양을 포괄하는 것으로 의도된다. 특정 구현예에서, 상기 종양은 고형 종양이다. 본 발명에서 사용된 바와 같이 용어 "종양"은 종양 미세환경 또는 종양 부위, 즉 종양 내의 영역 및 종양성 조직 바로 외부의 영역에 대한 지칭을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 종양 미세환경 또는 종양 부위는 종양 조직의 경계 내의 영역을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 종양 미세환경 또는 종양 부위는 종양의 종양 간질 구간을 포함하며, 이는 본 발명에서 신생 세포의 원형질막과 새로 형성된 신생혈관의 혈관벽 사이에 개재된 모든 것으로 정의된다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "종양 미세환경" 또는 "종양 부위"는 종양을 바로 둘러싼 영역을 포함하여 종양이 존재하는 대상체 내의 위치를 지칭한다.
특정 예시적 구현예에서, 상기 종양은 난소암(예를 들어, 장액성, 투명 세포, 자궁내막모양, 점액성, 또는 혼합 상피성 난소암으로 추가 하위 유형화될 수 있는 상피성 난소암(EOC))이다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, "난소암"은 난소 조직 또는 난소 근처에서 형성된 암을 지칭한다.
악성 난소암의 약 85% 내지 90%는 EOC이다. EOC에는 상피성 난소 암종을 다른 유형으로 분류하는 데 사용될 수 있는 몇 가지 특징이 있다. 장액성 유형은 지금까지 가장 통상적이며 고등급 및 저등급의 종양을 포함할 수 있다. 다른 주요 유형에는 점액성, 자궁내막모양 및 투명 세포(장액성 암종(52%), 투명 세포 암종(6%), 점액성 암종(6%), 자궁내막모양 암종(10%))가 포함된다.
상피성 난소 종양은 일반적으로 난소의 외부 표면을 덮는 세포로부터 시작된다. 대부분의 난소 종양은 상피 세포 종양이다. 생식 세포 종양은 일반적으로 난자를 생산하는 세포로부터 시작된다. 간질성 난소 종양은 일반적으로 난소를 함께 지탱하고 여성 호르몬인 에스트로겐과 프로게스테론을 생성하는 구조적 조직 세포에서 시작된다. 난소 종양은 양성, 경계성(즉, 낮은 악성 가능성) 또는 악성으로 분류될 수 있다.
세포학적 이상이 명백한 정도에 따라 종양 등급을 지정하면 장액성 및 자궁내막모양 EOC에 대한 계층화의 추가 정도가 가능하다. 따라서, 조직학적 외관 및 용어에서 일부 유사성을 공유함에도 불구하고, 난소의 고등급 및 저등급 장액성 암종은 별개의 발암 방식, 분자 유전적 특징 및 기원 부위를 갖는 2개의 상이한 신생물로 간주된다.
난소암의 가장 흔한 유형인 고등급 장액성 난소암(HGSOC)에서는 종양을 단순히 저등급과 고등급으로 구분하며 등급 번호를 부여하지 않는다. 흔하지 않은 저등급 장액성 대응물이 있다. 다른 모든 난소암은 1, 2 및 3으로 등급 매겨진다. 1등급(잘 분화된) 암에는 정상 세포와 매우 유사한 세포가 있으며 퍼지거나 재발현할 가능성이 적다. 2등급(중등도 분화) 암과 3등급(저분화) 암은 정상 세포에 비해 외형의 비정상적임이 증가하는 양상을 나타낸다. 또한 확산 및 재발현 가능성이 점점 더 높아지고 있다.
EOC는 유형 1과 유형 2라는 두 가지 광범위한 범주로 하위유형화 될 수 있다(검토를 위해, 모든 목적을 위해 본 발명에 참조로 포함된 Lisio 등 (2019) Int. J. Mol. Sci. 20(4): 952를 참고하라). 유형 1 신생물은 일반적으로 다른 많은 상피암에 공통적인 방식으로 전악성 또는 경계선 병변으로부터 단계적 진행에 따라 발생한다. 유전적 관점에서, 이들 종양은 RAS-MAPK 및 PI3K-AKT와 같은 많은 세포 신호 전달 경로에 대한 빈번한 발암성 변경을 나타내지만 그렇지 않으면 게놈적으로 안정하고 p53 야생형이다. 임상적 관점에서, 이들 종양은 일반적으로 무통성으로 성장하는 크고 일방적인 낭포성 신생물로 나타나며 난소에 국한될 때 우수한 예후를 보인다. 이 범주에는 저등급 장액성, 투명 세포, 점액성 및 이행 세포(브레너) 아형이 포함된다.
대조적으로, 유형 2 범주는 훨씬 더 공격적인 질병 행동 패턴이 특징이다. 2형 종양은 급격하게 발생하고 일반적으로 발생 시점에 광범위하게 전파되어 전반적인 예후가 좋지 않다. 유전적 관점에서 이들 종양은 p53 돌연변이와 DNA 복구에 기여하는 경로의 결함으로 인한 게놈 불안정성을 특징으로 한다. 원형 2형 신생물인 고등급 장액성 난소암(HGSOC)은 임상적으로 진단되는 단연 우세한 아형이며 모든 형태의 난소암으로 인한 사망의 70-80%를 차지한다.
HGSOC는 p53의 거의 보편적인 돌연변이 및 기능 장애, 드라이버 돌연변이보다는 게놈 불안정성, 발병 시 진행된 병기 및 가능한 나팔관 상피 기원을 특징으로 하는, 독특한 유형의 상피암이며, 장액성 난관의 인시츄 암종 전구체이다(그 전체가 참조로 본 발명에 포함된, Kohn 및 Ivy (2017) Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book 37: 443를 참고한다). PALB2 및 RAD51c와 같이 DNA 복구에 관여하는 덜 널리알려진 다른 유전자뿐만 아니라 BRCA1 및 BRCA2의 생식계열 유해 돌연변이는 발암과 관련이 있으며 DNA 손상 제제 및 DNA 복구 저해제를 포함한 치료제 등급에 대한 감수성을 예측할 수 있다. 이러한 유전자의 기능 상실은 상동 재조합 기능 장애(HRD)와 관련이 있다. 식별 가능한 HRD 표현형을 가진 야생형 BRCA1 및 BRCA2가 있는 HGSOC가 존재 할 수 있음이 현재 인정된다.
본 발명에서 사용된 바와 같이 용어 "면역원성 조성물"은 상기 면역원에 대한 면역 반응이 필요한 대상체에서 면역원에 대한 특이적 면역 반응을 유도하는 물질을 지칭한다. 상기 조성물은 보조제 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 면역원성 조성물은 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함한다.
범위: 본 개시 전반에 걸쳐, 본 개시의 다양한 양태가 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식의 설명은 단지 편의와 간결함을 위한 것이며 본 개시의 범위에 대한 비융통적 제한으로 해석되어서는 안 됨을 이해해야 한다. 따라서 범위에 대한 설명은 모든 가능한 하위 범위뿐만 아니라 해당 범위 내의 개별 수치 값을 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 설명은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 구체적으로 개시된 하위 범위뿐만 아니라 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3 및 6과 같이 해당 범위 내의 개별 숫자를 갖는 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용한다.
B. 동종이계 백혈병 유래 세포
백혈병 유래 세포의 사용을 포함하는 방법이 본 발명에 제공된다. 본 발명에서 사용된 바와 같이 용어 "백혈병 유래 세포"는 MHC 클래스 I 복합체 또는 MHC 클래스 II 복합체와 함께 항원 또는 그의 면역원성 부분을 제시할 수 있는 백혈병 기원 세포를 지칭한다. "동종이계 백혈병 유래 세포"라는 용어는 치료에 사용되는 대상체에 대해 유전적으로 다르지만 동일한 종인 백혈병 유래 세포를 지칭한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 제공된 동종이계 백혈병 유래 세포는 수지상 세포 표현형을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 제공된 동종이계 백혈병 유래 세포는 성숙 수지상 세포 표현형을 포함한다. 본 발명에서 사용된 바와 같이 용어 "수지상 세포"는 항원을 취할 수 있고 항원 또는 이의 면역원성 부분을 MHC 클래스 I 복합체 또는 MHC 클래스 II 복합체와 함께 제시할 수 있는 전문 항원 제시 세포 (APC)를 지칭한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 기재된 바와 같은 동종이계 백혈병 유래 세포는 성숙 수지상 세포의 기능과 유사한 기능을 수행할 수 있는 성숙 수지상 세포 표현형을 갖는다. 수지상 세포라는 용어는 성숙도에 따라 미성숙 수지상 세포("imDC") 및 성숙 수지상 세포("mDC") 모두 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 2012년 11월 15일에 수탁 번호 DSMZ ACC3189로 DSMZ와의 부다페스트 조약의 조건 하에 기탁된 세포주 DCOne으로부터 유래된 세포이다. 기탁된 DCOne 세포주로부터 성숙 세포를 얻는 과정은 예시로 EP2931878B1에 기재되어 있으며, 이의 개시는 그 전체가 참조로 본 발명에 포함된다.
특정 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 백혈병 세포로부터 유래된다. 특정 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 백혈병에 걸린 대상체(예를 들어, 백혈병 유래 세포가 치료에 사용되는 대상체와 관련하여 유전적으로 다른 대상체)로부터 유래된다. 특정 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 백혈병에 걸린 환자의 말초혈액에서 유래된다. 특정 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 급성 골수성 백혈병에 걸린 환자의 말초 혈액으로부터 유래된다. 숙련된 기술자는 동종이계 백혈병 유래 세포가 임의의 환자로부터 얻은 말초 혈액으로부터 유래될 수 있음을 인지할 것이며, 상기 환자는 임의의 유형의 백혈병에 걸렸으며, 이렇게 유래된 백혈병 유래 세포는 본 발명에 개시된 특징을 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 CD34-양성, CD1a-양성 및 CD83-양성이다. 특정 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 CD14, DC-SIGN, 랑게린, CD40, CD70, CD80, CD83, CD86 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포 표면 마커를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 CD14, DC-SIGN, 랑게린, CD40, CD70, CD80, CD83, CD86 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포 표면 마커를 발현한다. 특정 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 MHC 클래스 I 분자를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 MHC 클래스 II 분자를 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 염색체 11p15.5 내지 11p12 사이의 유전적 이상을 포함한다. 특정 구현예에서, 유전적 이상은 약 16Mb의 게놈 영역(예를 들어, 약 20.7Mb 내지 약 36.6Mb)을 포괄한다. 특정 구현예에서, 유전적 이상은 약 60개의 공지된 및 공지되지 않은 유전자 손실을 함유한다.
특정 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 공동자극 분자를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 공동자극 분자는 MHC 클래스 I 분자, BTLA 및 톨 리간드 수용체를 제한 없이 포함한다. 공동자극 분자의 예는 CD27, CD28, CD8, 4-1BB(CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능 관련 항원-1(LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3 및 CD83 등과 특이적으로 결합하는 리간드를 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 적어도 하나의 내인성 항원을 포함한다. 백혈병 유래 세포의 백혈병 기원에 따라, 백혈병 유래 세포는 백혈병 기원에 특이적인 적어도 하나의 공지된 내인성 항원을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 내인성 항원은 종양 관련 항원이다. 특정 구현예에서, 상기 내인성 종양 관련 항원은 WT-1, RHAMM, PRAME, p53, 서바이빈 및 MUC-1로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시의 동종이계 백혈병 유래 세포는 PCT 공개 번호 WO 2014/006058 및 WO 2014/090795에 기재된 바와 같은 세포주 DCOne의 세포이며, 이들의 개시는 그 전체가 참조로 본 발명에 포함된다. 특정 구현예에서, 본 개시의 동종이계 백혈병 유래 세포는 세포주 DCOne의 세포이고 CD34-양성, CD1a-양성 및 CD83-양성인 성숙 수지상 세포 표현형을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 세포주 DCOne의 세포이고 CD34-양성, CD1a-양성 및 CD83-양성이다. 특정 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 세포주 DCOne의 세포이고 CD14, DC-SIGN, 랑게린, CD80, CD86, CD40, CD70 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포 표면 마커를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 세포주 DCOne의 세포이고 MHC 클래스 I을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 세포주 DCOne의 세포이고 MHC 클래스 II를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 세포주 DCOne의 세포이고 염색체 11p15.5 내지 11p12 사이의 유전적 이상을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 세포주 DCOne의 세포이고 약 16Mb의 게놈 영역(예를 들어, 약 20.7Mb 내지 약 36.6Mb)을 포괄하는 유전적 이상을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 세포주 DCOne의 세포이고 약 60개의 공지된 및 공지되지 않은 유전자의 손실을 함유하는 유전적 이상을 포함한다.
본 발명에 제공된 바와 같이, 특정 방법은 동종이계 백혈병 유래 세포의 사용을 이용하며, 동종이계 백혈병 유래 세포는 불활성화된다. 본 개시의 동종이계 백혈병 유래 세포를 불활성화시키는 다양한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 특정 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 조사된다. 특정 구현예에서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 본 발명에 개시된 방법에 사용하기 전에 조사된다. 예를 들어 조사는 표준 조사 장치(가마셀 또는 동등물)를 사용하여 1 내지 3시간의 기간 동안 30 내지 150Gy, 예를 들어 100Gy의 감마선 조사에 의해 달성될 수 있다. 조사는 동종이계 백혈병 유래 세포, 예를 들어 CD34 양성 세포를 포함하는 조성물에 남아 있는 임의의 전구 세포가 계속해서 분열할 수 없도록 한다. 예를 들어, 세포는 환자에게 주사 전에, 백신으로 사용될 때, 또는 배양이 중단된 직후에 조사될 수 있다.
C. 치료 방법
대상체에서 진행성 난소암을 치료하는 방법이 본 발명에 제공된다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, "진행성 난소암"은 난소암에 대한 초기 치료 후에 지속되는(예를 들어, 재발현 또는 재발) 난소암을 지칭한다. 특정 구현예에서, 대상체에서 진행성 난소암을 치료하는 방법은 본 발명에 기재된 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함하는 유효량의 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 대상체에서 진행성 난소암을 치료하는 방법은 (1) 난소암에 대한 초기 치료를 받은 대상체를 선택하는 단계; 및 (2) 본 발명에 기재된 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함하는 유효량의 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 또는 "개체" 또는 "환자"는 본 발명에서 상호교환적으로 사용되며, 진단 또는 치료가 요구되는 임의의 대상체, 특히 포유동물 대상체를 지칭한다. 포유동물 대상체는 예를 들어 인간, 가축, 농장 동물 및 동물원, 스포츠, 또는 개와 같은 애완동물, 고양이, 기니피그, 토끼, 쥐, 생쥐, 말, 소 및 암소를 포함한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, "치료하다" 또는 "치료"라는 용어는 치료적 처치 및 예방적 또는 방지적 조치 모두를 지칭하며, 목적은 바람직하지 않은 생리학적 변화 또는 장애, 예를 들어 암의 발생 또는 확산을 방지하거나 늦추는 것(감소시키는 것)이다. 유익한 또는 원하는 임상 결과에는 증상의 완화, 질병 정도의 감소, 질병의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질병 진행의 지연 또는 둔화, 질병 상태의 개선 또는 경감, 및 감지 가능하거나 감지할 수 없는 차도(부분적이든 전체적이든)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존 기간과 비교하여 생존 기간을 연장하는 것을 의미할 수도 있다.치료를 필요로 하는 사람들은 상태 또는 장애를 이미 가지고 있는 사람들뿐만 아니라 상태 또는 장애를 갖기 쉽거나 가질 위험이 있는 사람들 또는 상태 또는 장애가 방지되어야 하는 사람들을 포함한다. 특정 구현예에서, 치료는 또한 질환 또는 장애, 예를 들어 진행성 난소암의 재발현을 방지하고 및 재발현을 지연하는 것을 지칭한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, "유효량"은 예를 들어, 핵산 전달 및/또는 발현, 원하는 이펙터 분자(들)(예를 들어, 사이토카인)의 발현 및/또는 원하는 치료 평가변수(예를 들어, 종양 크기의 부분적 또는 전체적 감소) 달성의 유효량 같은 유익한 또는 원하는 결과를 초래하기에 충분한 양이다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있다. 일 측면에서, 폴리시스트론 핵산 제작물의 유효량은 적어도 2개의 세포를 포함하는 세포 집단에서 적어도 하나의 세포를 형질전환/형질도입/형질감염시키기에 충분한 양이다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, "치료적 유효량"은 비정상적인 생리학적 반응 또는 바람직한 반응의 측정가능한 개선(예를 들어, 향상된 적응 면역 반응)을 예방, 교정 및/또는 정상화하기에 충분한 양을 의미하는 데 사용된다. 일 측면에서, "치료적 유효량"은 병리학의 임상적으로 중요한 특징, 예를 들어, 종양 덩어리의 크기를 적어도 약 30%, 적어도 50%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 감소시키기에 충분한 양이다.
본 발명에 제공된 진행성 난소암을 치료하는 방법으로부터 이익을 얻을 대상체는 난소암, 예를 들어 진행성 난소암이 있는 이들을 포함한다. 또한 이전에 난소암에 대한 초기 치료를 받은 대상체가 적합하다. 특정 구현예에서, 상기 초기 치료는 진행성 난소암에 대한 표준 관리 치료를 포함한다. 난소암에 대한 관리 표준에는 수술, 화학 요법 및/또는 방사선 요법이 포함된다. 특정 구현예에서, 상기 초기 치료는 축소 수술을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 초기 치료는 화학요법 및 축소 수술을 포함한다.
수술은 난소암의 주요 치료법이며 대부분의 암 또는 영향을 받은 조직이 성공적으로 제거될 수 있는 대상체를 위한 선택이다. 초기 난소암 환자는 생식력을 보존하기 위해 난소 종양을 제거하는 최소 침습 절차가 적합할 수 있다. 다른 난소암 수술 절차에는 자궁 및/또는 자궁경부(즉, 부분 또는 전체 자궁절제술), 난소 및 나팔관(일측 또는 양측 난관난소절개술), 대망(즉, 대망절제술) 및/또는 인근 림프절의 제거를 제한 없이 포함한다. 암의 정도에 따라 골반, 복부, 결장, 방광, 위, 간 비장, 맹장, 췌장 및/또는 복부의 체액에서 조직을 제거할 수 있으며 암의 존재 및/또는 정도를 결정하기 위한 분석을 위해 샘플이 채취될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 초기 치료는 축소 수술을 포함한다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "축소 수술"은 가능한 한 많은 종양을 제거하는 것을 지칭한다. 축소는 화학요법이나 방사선 요법이 모든 종양 세포를 죽일 가능성을 높일 수 있다. 축소 수술은 또한 증상을 완화하거나 대상체가 더 오래 살도록 돕기 위해 수행될 수 있다. 이와 같이, 본 발명에 기재된 진행성 난소암을 치료하는 방법은 난소암에 대한 초기 치료를 받은 대상체를 선택하는 것을 포함하며, 상기 초기 치료는 축소 수술을 포함한다.
난소암 치료의 관리 표준은 화학요법을 포함한다. 화학요법은 보조 또는 신보조 환경에서 활용될 수 있다. 보조 화학요법은 종종 1차 치료 후에 대상체에게 제공된다. 예를 들어, 1차 축소 수술은 종종 보조 화학요법을 수반한다. 신보조 화학요법은 화학 요법이 주요 치료 전에 제공되는 경우 진행한다. 특정 구현예에서, 신보조 화학요법은 수술 전에 화학요법에 반응하여 종양에 대한 임의의 변화를 모니터링하게 할 수 있다. 특정 구현예에서, 보조 및 신보조 화학요법은 화학요법이 주입에 의해 투여되는 정맥내 화학요법; 화학요법이 복강 내로 직접 투여되는 복강내 화학요법; 및 대상체가 보조 치료 후에 추가적인 화학요법을 제공 받는 것인 공고 화학요법을 제한 없이 포함한다.
진단 시 암 병기 및 외과적 세포수감소 정도가 화학요법 치료 기간과 경로를 결정한다. 일선 치료의 유형은 치료할 암과 암의 병기에 따라 다르다. 여러 병기 시스템, 예를 들어 종양/림프절/전이(TNM) 병기 시스템, 또는 난소암에 대한 FIGO 병기가 당업자에게 공지되어 있다. 이와 같이, 일부 구현예에서, 대상체가 포괄적인 외과적 병기를 받는 것이 중요하다.
수많은 연구에서 난소암 치료의 관리 표준이 된 초기 축소 수술 후, 백금 제제와 탁산, 예를들어, 파클리탁셀의 병용의 효능이 나타났다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, "탁산"은 탁사디엔 코어 구조를 특징으로 하는 디테르펜의 화합물 클래스를 지칭한다. 예시적인 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀 및 카바지탁셀을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명에서 사용된 바와 같이 "백금제"는 금속 착물을 지칭하며, 백금은 금속 성분이다. 백금은 예를 들어 백금 착물을 형성하기 위해 하나 이상의 유기 또는 무기 화합물의 산소 또는 질소 원자에 의해 착화될 수 있다. 예시적인 백금제는 카보플라틴 및 시스플라틴을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이와 같이, 본 발명에 기재된 진행성 난소암을 치료하는 방법은 난소암에 대한 초기 치료를 받은 대상체를 선택하는 것을 포함하며, 초기 치료는 보조 또는 신보조 화학요법을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 보조 화학요법은 대상체에게 탁산 및/또는 백금제를 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 보조 화학요법에 사용되는 탁산은 파클리탁셀이다. 특정 구현예에서, 보조 화학요법에 사용되는 백금제는 카르보플라틴이다. 따라서, 특정 구현예에서, 상기 보조 화학요법은 파클리탁셀 및/또는 카보플라틴을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
최적의 축소 수술이 대상체에게 실행 가능하지 않은 경우, 예를 들어 동반이환, 열악한 수행 상태 또는 다량의 복수가 있는 대상체의 경우, 신보조 화학요법 후 축소 수술이 초기 치료 요법의 일부가 될 수 있다. 특정 구현예에서, 신보조 화학요법은 대상체에게 탁산 및/또는 백금제를 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 신보조 화학요법에 사용되는 탁산은 파클리탁셀이다. 특정 구현예에서, 신보조 화학요법에 사용되는 백금제는 카르보플라틴이다. 따라서, 특정 구현예에서, 상기 신보조 화학요법은 파클리탁셀 및/또는 카보플라틴을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
화학요법의 효과적인 정맥내 치료 양식은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 3시간에 걸쳐 정맥내(IV)로 파클리탁셀 175 mg/m2에 이어 1일 1시간에 걸쳐 카보플라틴 곡선하 면적(AUC) 5-7.5 IV, 이를 6주기 동안 3주마다 반복; 1시간에 걸쳐 도세탁셀 60-75 mg/m2 IV 후 1일 1시간에 걸쳐 카보플라틴 AUC 5-6 IV, 이를 6주기 동안 3주마다 반복; 및 1일, 8일 및 15일에 1시간에 걸쳐 분할 파클리탁셀 80mg/m2 IV 및 1일에 1시간에 걸쳐 카보플라틴 AUC 6 IV, 이를 6주기 동안 3주마다 반복하는 것을 포함 한다. 화학요법의 효과적인 복강내 치료 요법 또한 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 1일 24시간에 걸쳐 파클리탁셀 135 mg/m2 IV 연속 주입, IV 파클리탁셀 완료 후 2일에 시스플라틴 75-100 mg/m2 복강내(IP), 8일에 파클리탁셀 60 mg/m2 IP, 이를 6주기 동안 3주마다 반복; 및 1일 3시간에 걸쳐 파클리탁셀 135 mg/m2 IV, 2일에 시스플라틴 75-100 mg/m2 IP, 8일에 파클리탁셀 60 mg/m2 IP, 이를 6주기 동안 3주마다 반복하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 대상체에서 진행성 난소암을 치료하는 방법은 난소암에 대한 초기 치료를 받은 대상체를 선택하는 것을 포함하며, 상기 초기 치료는 보조 화학요법과 병용된 1차 축소 수술을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 초기 치료는 6주기의 보조 화학요법과 병용된 1차 축소 수술을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 초기 치료는 신보조 화학요법 및 간격 축소 수술을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 초기 치료는 3주기의 신보조 화학요법 및 간격 축소 수술을 포함한다. 특정 구현예에서, 초기 치료는 3주기의 보조 화학요법을 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 진행된 난소암이 있는 대상체의 대다수는 세포감소 수술 및 병용 화학요법 후에 완전한 임상적 차도를 달성하지만, 장기적 차도를 경험하는 사람은 거의 없을 것이다. 그러한 경우 대상체는 암 재발 위험이 있다고 한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 기재된 대상체에서 진행성 난소암을 치료하는 방법은 본 발명에 기재된 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함하는 유효량의 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 투여는 대상체에서 난소암의 재발이 발생하기 전에 수행된다. 특정 구현예에서, 본 발명에 기재된 대상체에서 진행성 난소암을 치료하는 방법은 본 발명에 기재된 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함하는 유효량의 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 투여는 대상체가 난소암에 대한 초기 치료 후 차도에 있을 때 수행된다. 특정 구현예에서, 본 발명에 기재된 대상체에서 진행성 난소암을 치료하는 방법은 본 발명에 기재된 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함하는 유효량의 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 투여는 대상체가 재발현성 난소암을 앓고 있을 때 수행된다(예를들어, 재발된 암).
특정 구현예에서, 본 발명에 기재된 대상체에서 진행성 난소암을 치료하는 방법은 본 발명에 기재된 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함하는 유효량의 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 투여는 난소암에 대한 초기 치료 후 대상체가 객관적인 반응을 나타내었을 때 수행된다. 특정 구현예에서, 상기 초기 치료 후 객관적 반응은 완전 반응이다. 본 발명에서 사용된 바와 같이 용어 "완전 반응"은 치료에 대한 반응으로 대상체에서 질병의 모든 징후가 사라지는 것을 지칭한다. 예를 들어, 대상체는 치료에 대한 반응으로 암의 모든 징후가 사라졌을 때 완전 반응을 보인다. 완전 반응이 반드시 암이 치료되었음을 의미하지는 않는다. 특정 구현예에서, 상기 초기 치료 후의 객관적 반응은 부분적 반응이다. 본 발명에서 사용된 바와 같이 "부분적 반응"이라는 용어는 대상체에서 질병의 축소 또는 감소를 지칭한다. 예를 들어, 암이 있는 대상체의 경우, 부분 반응은 치료에 대한 반응으로 종양의 크기 또는 신체의 암 정도의 감소를 지칭할 수 있다.
난소암의 진단 및 모니터링 방법은 당업계에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 난소암은 바이오마커 분석을 사용하여 진단 및/또는 모니터링 될 수 있다. 특정 구현예에서, 진행성 난소암이 있는 대상체는 난소암과 관련된 하나 이상의 바이오마커의 상승된 혈청 수준을 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 기재된 방법을 위해 환자를 선택하는 데 유용한 바이오마커는 CA-125 또는 MUC-16으로도 알려진 암 항원 125; 트랜스페린; 트랜스티레틴; 아포지단백질 A1(apoA1); 베타-2 마이크로글로불린(β2M); 인간 부고환 단백질 4(HE4); 인간 융모막 성선 자극 호르몬(HCG); 알파태아단백(AFP); 젖산 탈수소효소(LDH); 인히빈; 에스트로겐; 및 테스토스테론을 제한 없이 포함한다. 특정 구현예에서, 재발현성 암을 앓고 있는 대상체는 CA-125; 트랜스페린; 트랜스티레틴; 아포지단백질 A1(apoA1); 베타-2 마이크로글로불린(β2M); 인간 부고환 단백질 4(HE4); 인간 융모막 성선 자극 호르몬(HCG); 알파태아단백(AFP); 젖산 탈수소효소(LDH); 인히빈; 에스트로겐; 및 테스토스테론으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커를 분석하여 식별 할 수 있다. 예를들어, 이의 개시 전체가 참조로 본 발명에 포함된, Hentze 등 Contemporary Clin. Trials Comm. (2017) 8:167-174를 참고하라. 일부 구현예에서, 난소암은 당업계에 인정된 검정, 예를 들어 5개의 상이한 마커(CA-125-II, 트랜스페린, 트랜스티레틴, apoA1 및 β2M)의 혈청 농도를 평가하는 OVA1이라고 하는 다변량 지수 검정에 의해 검출될 수 있다.
특정 구현예에서, 재발현성 암을 앓고 있는 대상체는 진행성 난소암의 하나 이상의 미세병변의 존재에 의해 식별될 수 있다. 이러한 미세병변은 예를 들어 초음파 이미징, 양전자 방출 단층 촬영 - 컴퓨터 단층 촬영(PET-CT) 이매진, 동적 조영 증강 자기 공명 이미징(MRI), 확산 강조 MRI 및 관류 CT를 사용하는 당업계에 공지된 이미징 기술을 사용하여 검출할 수 있다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 미세병변은 초음파 이미징 또는 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔에 의해 검출된다.
일부 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 난소암에 대한 초기 치료 후 적절한 시간 내에 수행된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 난소암에 대한 초기 치료 후 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일(1주), 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주 및 이들 사이의 임의의 간격 동안 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 난소암에 대한 초기 치료 후 약, 예를 들어, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주 또는 이들 사이의 임의의 간격 내에 수행된다. 특정 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 난소암에 대한 초기 치료 후 약 2주 내에 수행된다. 일부 구현예에서, 투여는 난소암에 대한 초기 치료 후 약, 예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월 또는 이들 사이의 임의의 간격 내에 수행된다. 특정 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 난소암에 대한 초기 치료 후 약 1개월 내에 수행된다. 특정 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 난소암에 대한 초기 치료 후 약 2주 내지 약 1개월 이내에 수행된다. 특정 구현예에서, 상기 투여하는 단계는 난소암에 대한 초기 치료 후 약 4주 후에 수행된다.
일부 구현예에서, 본 발명에 제공된 진행성 난소암을 치료하는 방법은 대상체에게 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함하는 유효량의 면역원성 조성물의 1회 이상의 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 면역원성 조성물의 각 용량은 약 1,000만 내지 약 2,500백만 개의 동종이계 백혈병 유래 세포(예를 들어, 본 발명에 기재된 바와 같은 동종이계 백혈병 유래 세포)를 포함한다. 예를 들어, 면역원성 조성물의 각 용량은 약 1백만, 약 2백만, 약 3백만, 약 4백만, 약 5백만, 약 6백만, 약 7백만, 약 8백만, 약 9백만, 약 1천만, 약 1천백만, 약 1천2백만, 약 1천3백만, 약 1천4백만, 약 1천5백만, 약 1천6백만, 약 1천7백만, 약 1천8백만, 약 1천9백만, 약 2천만, 약 2천1백만, 약 2천2백만, 약 2천3백만, 약 2천4백만, 약 2천5백만, 약 2천6백만, 약 2천7백만, 약 2천8백만, 약 2천9백만, 약 3천만, 약 3천1백만, 약 3천2백만, 약 3천3백만, 약 3천4백만 및 약 3천5백만 개의 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 면역원성 조성물의 각 용량은 약 1백만 내지 약 3천5백만 개의 동종이계 백혈병 유래 세포 또는 이들 사이의 임의의 간격을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 면역원성 조성물의 각 용량은 약 1천만 개의 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 면역원성 조성물의 각 용량은 약 2천5백만 개의 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함한다.
일부 구현예에서, 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함하는 면역원성 조성물의 1회 이상의 용량이 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함하는 면역원성 조성물의 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 또는 그 이상의 용량이 대상체에 투여된다. 1회 이상의 용량 각각은 실질적으로 동일한 수의 동종이계 백혈병 유래 세포를 함유할 수 있거나, 상이한 수의 동종이계 백혈병 유래 세포를 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 진행성 난소암을 치료하는 방법은 대상체에게 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함하는 유효량의 면역원성 조성물의 적어도 1회 용량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 진행성 난소암을 치료하는 방법은 대상체에게 4회 용량의 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 4회 용량 각각은 약 2천5백만 개의 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 진행성 난소암을 치료하는 방법은 대상체에게 2회 용량의 면역원성 조성물을 투여하는 것을 추가로 포함하며, 2회 용량 각각은 약 1천만 개의 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함한다. 이와 같이, 특정 구현예에서, 대상체는 적어도 6회 용량의 면역원성 조성물, 각각 약 2천 5백만 개의 동종이계 백혈병 유래 세포를 갖는 4회 용량 및 각각 약 1천만 개의 동종이계 백혈병 유래 세포를 갖는 2회 용량을 받는다. 따라서, 특정 구현예에서, 대상체는 총 약 1억 2천만 개의 동종이계 백혈병 유래 세포를 투여받는다. 일부 구현예에서, 대상체는 총 약 5천만 내지 약 2억 개의 동종이계 백혈병 유래 세포, 예를 들어 약 5천만 개의 세포, 약 6천만 개의 세포, 약 7천만 개의 세포, 8천만 개의 세포, 약 9천만 개의 세포, 약 1억 개의 세포, 약 1억 1천만 개의 세포, 약 1억 2천만 개의 세포, 약 1억 3천만 개의 세포, 약 1억 4천만 개의 세포, 약 1억 5천만 개의 세포, 약 1억 6천만 개의 세포, 약 1억 7천만 개의 세포, 약 1억 8천만 개의 세포, 약 1억 9천만 개의 세포, 약 2억 개의 세포 또는 그 사이의 임의의 수의 세포를 투여 받는다.
일부 구현예에서, 면역원성 조성물(즉, 동종이계 백혈병 유래 세포 포함)의 용량은 시간 간격으로, 예를 들어 1주 간격, 2주 간격, 3주 간격, 4주 간격, 5주 간격, 6주 간격, 7주 간격, 8주 간격, 9주 간격, 10주 간격, 11주 간격, 12주 간격 또는 그 이상으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 용량 사이의 시간은 약 1일 내지 약 21일, 약 1일 내지 약 22일, 약 1일 내지 약 23일, 약 1일 내지 약 24일, 약 1일 내지 약 3주, 약 1일 내지 약 4주, 약 1일 내지 약 5주, 약 1일 내지 약 10주, 약 1일 내지 약 15주, 약 1일 내지 약 20주, 약 1일 내지 약 25주, 약 1일 내지 약 30주, 약 1일 내지 약 35주, 약 1일 내지 약 40주, 약 1일 내지 약 45주, 약 1일 내지 약 50주, 약 1일에서 약 1년, 그리고 이들 시간의 임의의 중간 기간이다. 일부 구현예에서, 용량 사이의 시간은 약 1일 내지 약 1개월, 14일 내지 약 2개월, 1개월 내지 약 3개월, 2개월 내지 약 5개월, 4개월 내지 약 6개월, 5개월 내지 약 7개월, 6개월 내지 약 8개월, 7개월 내지 약 9개월, 8개월 내지 약 10개월, 9개월 내지 약 11개월, 10개월 내지 약 12개월, 11개월 내지 약 13개월, 12개월 내지 약 14개월, 13개월 내지 약 15개월, 14개월 내지 약 16개월, 15개월 내지 약 17개월, 16개월 내지 약 18개월, 17개월 내지 약 19개월, 18개월 내지 약 20개월, 19개월 내지 약 21개월, 20개월 내지 약 22개월, 21개월 내지 약 23개월, 22개월 내지 약 24개월, 3개월 내지 약 1년, 6개월 내지 약 1년, 및 이들의 시간의 임의의 중간 범위이다.
본 발명에 제공된 방법은 난소암, 예를 들어 진행성 난소암을 치료하는 데 적합하다. 난소암은 상피성 또는 비상피성 기원일 수 있다. 상피성 기원 난소암은 예를 들어 고등급 장액성 난소암, 투명 세포 난소암, 자궁내막모양성 난소암, 점액성 난소암 및 저등급 장액성 난소암을 포함한다. 비상피성 기원 난소암은 예를 들어 생식 세포 종양, 과립막 세포 종양 및 세르톨리 라이디히 세포 종양과 같은 간질 종양을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 제공된 진행성 난소암을 치료하는 방법은 고등급 장액성 난소암을 치료하는 데 유용하다.
본 발명에 기재된 진행성 난소암을 치료하는 방법은 대상체에게 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함하는 유효량의 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 기재된 바와 같이, 본 발명에 기재된 방법은 면역원성 조성물의 1회 이상의 용량의 투여를 포함하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 1회 이상의 용량은 동일한 전달 경로를 통해 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 1회 이상의 용량은 상이한 전달 경로를 통해 투여된다.
특정 구현예에서, 면역원성 조성물은 종양내 또는 종양부근에 투여된다. 이러한 경우, 면역원성 조성물은 종양내 투여용으로 제형화된다. 면역원성 조성물의 종양내 투여는 면역원성 조성물을 종양으로, 예를 들어 종양의 중심으로, 또는 종양 덩어리 내의 임의의 위치로의 직접 투여를 포함한다. 종양내 투여는 또한 종양, 예를 들어 종양 주변 공간에 근접한 면역원성 조성물의 투여를 포함한다.
특정 구현예에서, 면역원성 조성물은 종양외로 투여된다. 그러한 경우에, 면역원성 조성물은 특정 종양외 투여를 위해 제형화된다. 종양외 투여는 예를 들어 정맥내, 동맥내, 피하, 피내, 결절내, 림프내 및 근육내 투여를 포함하는 비경구 투여를 포함하며, 이는 모두 당업자에게 잘 공지되어 있다. 특정 구현예에서, 본 발명에 기재된 면역원성 조성물의 투여는 근육내 주사, 피하 주사, 정맥내 주사, 동맥내 주사, 복강내 주사, 흉골내 주사, 피내 주사, 경피 주사, 피부경유 주사 및 조직의 간질 공간으로의 전달로 이루어진 군으로부터 선택되는 방식에 의해 전달된다.
종양외 투여는 또한 종양 부위로 원위 부위로의 투여를 포함한다. 예를 들어, 종양외 투여는 종양으로부터(예를 들어, 종양의 가장자리 또는 종양의 중심) 적어도 약 0.1 mm, 적어도 약 0.2 mm, 적어도 약 0.3 mm, 적어도 약 0.4 mm, 적어도 약 0.5 mm, 적어도 약 0.6 mm, 적어도 약 0.7 mm, 적어도 약 0.8 mm, 적어도 약 0.9 mm, 적어도 약 1 mm, 적어도 약 2 mm, 적어도 약 3 mm, 적어도 약 4 mm, 적어도 약 5 mm, 적어도 약 6 mm, 적어도 약 7 mm, 적어도 약 8 mm, 적어도 약 9 mm, 적어도 약 10mm, 적어도 약 15mm, 적어도 약 20mm, 적어도 약 25mm, 적어도 약 30 mm, 적어도 약 35 mm, 적어도 약 40 mm, 적어도 약 45 mm, 적어도 약 50 mm, 적어도 약 60 mm, 적어도 약 70 mm, 적어도 약 80 mm, 적어도 약 90mm, 적어도 약 10 cm, 적어도 약 20 cm, 적어도 약 30 cm, 적어도 약 40 cm, 적어도 약 50 cm 및 50 cm 이상 떨어진 부위에 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
종양외 투여는 또한 종양이 존재하는 기관계와 상이한 기관계 내의 부위에 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 종양이 난소에 또는 난소내에 존재하는 경우(예를 들어, 상피성 난소암, 진행성 난소암), 방법은 난소가 아닌 기관계, 예를 들어 간, 신장 등의 한 부위에 면역원면역원 조성물을 원위로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에서 사용된 바와 같이 용어 "기관" 또는 "기관계"는 유사한 기능을 가진 조직군을 지칭한다. 기관계의 예는 근육계, 소화계(예를 들어, 위, 소장, 대장, 간, 췌장 등), 호흡계(예를 들어, 폐), 비뇨계(예를 들어, 신장, 방광 등), 생식기(예를 들어, 남녀 생식기, 난소, 태반, 전립선 등), 내분비계, 순환계, 신경계(예를 들어, 중추 및 말초신경계) 및 외피계(예를 들어, 피부, 피하 조직)를 제한 없이 포함한다.
면역원성 조성물의 투여는 또한 종양 부위와 반대측 부위에서 수행될 수 있다. 특정 구현예에서, 방법은 종양 부위(종양이 존재하는 부위)와 반대측 부위에 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 종양이 난소에 또는 그 안에 존재하는 경우, 방법은 반대측 난소에 또는 그 안에 면역원성 조성물을 원위로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 종양이 좌측 난소에 또는 그 안에 존재하는 경우, 방법은 우측 난소에 면역원성 조성물을 원위로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 종양이 우측 난소에 또는 그 안에 존재하는 경우, 방법은 좌측 난소에 면역원성 조성물을 원위로 투여하는 것을 포함한다.
D. 약학적 조성물 및 제형
단위 용량 형태 조성물과 같은 약학적 조성물 및 제형을 포함하는 본 개시의 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함하는 면역원성 조성물이 또한 제공된다. 상기 약학적 조성물 및 제형은 일반적으로 하나 이상의 선택적인 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 추가 치료제(예를 들어, 세포증식억제 또는 항암 활성을 갖는 제2 치료)를 포함한다. 본 개시의 요법은 조성물, 예를 들어 동종이계 백혈병 유래 세포 및 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학적 조성물(예를 들어, 면역원성 약학적 조성물)로 구성될 수 있다.
용어 "약학적 제형"은 그 안에 함유된 활성 성분의 생물학적 활성이 유효하도록 하는 형태로 되어 있고, 제형이 투여될 대상체에게 허용할 수 없을 정도로 유독한 추가 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다. "약학적으로 허용되는 담체"는 대상체에게 독성이 없는 활성 성분 이외의 약학적 제형 내의 성분을 지칭한다. 따라서 다양한 적합한 제형이 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 완충제, 부형제, 안정화제 또는 보존제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 담체의 선택은 부분적으로 특정 세포 및/또는 투여 방법에 의해 결정된다. 약학적으로 허용되는 담체는 생리학적으로 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 특정 구현예에서, 동종이계 백혈병 유래 세포를 함유하는 조성물용 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입에 의해)에 적합하다. 특정 구현예에서, 예를 들어 소분자 기반 제2 요법이 적합한 경우, 제2 요법을 함유하는 조성물용 담체는 비경구적, 예를 들어 경구 투여에 적합하다. 본 개시의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염, 항산화제, 수성 및 비수성 담체 및/또는 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 예를 들어 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산나트륨 및 염화벤잘코늄을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 2개 이상의 보존제 혼합물이 사용된다. 보존제 또는 이의 혼합물은 일반적으로 총 조성물 중량의 약 0.0001% 내지 약 2%의 양으로 존재한다. 담체는 예를 들어 레밍턴의 약학 16판, 오솔, A. Ed. (1980)에 기재되어 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 일반적으로 사용된 용량 및 농도에서 수여자에게 무독성이며 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는다: 인산염, 구연산염 및 기타 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제(예를 들어, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드; 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 고분자; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산; 포도당, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 단당류, 이당류 및 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트제; 수크로즈, 만니톨, 트레할로즈 또는 소르비톨과 같은 당류; 나트륨과 같은 염 형성 반대 이온; 금속 착물(예: Zn-단백질 착물); 및/또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 비이온성 계면활성제.
특정 구현예에서 완충화제는 조성물에 포함된다. 적합한 완충화제는 예를 들어 시트르산, 시트르산나트륨, 인산, 인산칼륨 및 기타 다양한 산 및 염을 포함한다. 특정 구현예에서, 둘 이상의 완충화제의 혼합물이 사용된다. 완충화제 또는 이의 혼합물은 일반적으로 총 조성물 중량의 약 0.001% 내지 약 4%의 양으로 존재한다. 투여 가능한 약학적 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있다. 예시적인 방법은 예를 들어, 레밍턴: 약학의 과학과 실습, 리핀콧 윌리엄스 & 윌킨스; 21판. (2005년 5월 1일)에 자세히 기재되어 있다.
제형은 수용액을 포함할 수 있다. 제형 또는 조성물은 또한 세포로 치료되는 특정 징후, 질병 또는 상태에 유용한, 예를 들어 각각의 활성이 서로 역으로 영향을 미치지 않는 세포에 상보적인 활성을 갖는 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 활성 성분은 의도된 목적에 효과적인 양으로 병용되어 적절하게 존재한다. 따라서, 일부 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 다른 약학적 활성제 또는 약물 예를 들어, 화학요법제, 예를 들어 아스파라기나제, 부술판, 카르보플라틴, 시스플라틴, 다우노루비신, 독소루비신, 플루오로우라실, 젬시타빈, 히드록시우레아, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 리툭시맙, 빈블라스틴 및/또는 빈크리스틴을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 질병 또는 상태를 치료하거나 예방하는데 효과적인 양, 예를 들어 치료적 유효량 또는 예방적 유효량의 세포를 함유한다. 일부 구현예에서, 치료적 또는 예방적 효능은 치료 대상체의 주기적 평가에 의해 모니터링된다. 원하는 용량은 세포의 단일 일회분 투여, 세포의 다중 일회분 투여 또는 세포의 연속 주입 투여에 의해 전달될 수 있다.
제형은 경구, 정맥내, 복강내, 피하, 폐, 경피, 근육내, 비강내, 협측, 설하 또는 좌약 투여용 제형을 포함한다. 특정 구현예에서, 세포군은 비경구적으로 투여된다. 본 발명에서 사용된 바와 같이 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 피하, 직장, 질 및 복강내 투여를 포함한다. 특정 구현예에서, 세포는 정맥내, 복강내 또는 피하 주사에 의한 말초 전신 전달을 사용하여 대상체에게 투여된다.
특정 구현예에서, 진행성 암을 치료하는 방법은 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함하는 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 면역원성 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 면역원성 조성물은 피내 투여용으로 제형화된다. 특정 구현예에서, 면역원성 조성물의 투여는 피내이다. 특정 구현예에서, 상기 면역원성 조성물은 복강내 투여용으로 제형화된다. 특정 구현예에서, 상기 면역원성 조성물의 투여는 복강내이다. 특정 구현예에서, 상기 면역원성 조성물은 종양내 투여용으로 제형화된다. 특정 구현예에서, 상기 면역원성 조성물의 투여는 종양내이다.
특정 구현예에서, 상기 면역원성 조성물은 국부 림프절 투여용으로 제형화된다. 특정 구현예에서, 상기 면역원성 조성물의 투여는 국부 림프절내이다. 특정 구현예에서, 상기 국부 림프절 투여는 난소암의 초기 치료 동안 또는 이후에 수행된다. 특정 구현예에서, 상기 국부 림프절 투여는 난소암의 초기 치료 동안 또는 이후에 수행되며, 초기 치료는 수술을 포함한다.
특정 구현예에서 조성물은 멸균 액체 제제, 예를 들어 등장성 수용액, 현탁액, 에멀젼, 분산액 또는 점성 조성물로서 제공되며, 이는 일부 측면에서 선택된 pH로 완충될 수 있다. 액체 제제는 정상적으로 겔, 기타 점성 조성물 및 고체 조성물보다 제조하기가 더 쉽다. 추가로, 액체 조성물은 특히 주사로 투여하기에 다소 더 편리하다. 한편, 점성 조성물은 특정 조직과 더 긴 접촉 시간을 제공하기 위해 적절한 점도 범위 내에서 제형화될 수 있다. 액체 또는 점성 조성물은 예를 들어 물, 식염수, 인산염 완충 식염수, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜) 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있는 담체를 포함할 수 있다.
멸균 주사 용액은 멸균수, 생리식염수, 글루코스, 덱스트로스 등과 같은 적합한 담체, 희석제 또는 부형제와의 혼합 같은 용매에 세포를 혼입시켜 제조할 수 있다. 조성물은 원하는 투여 경로 및 제제에 따라 습윤제, 분산제 또는 유화제(예를 들어, 메틸셀룰로오스), pH 완충화제, 겔화제 또는 점도 향상 첨가제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제와 같은 보조 물질을 함유할 수 있다. 적절한 제제를 제조하기 위해 일부 측면에서 표준 텍스트를 참조할 수 있다. 생체내투여를 위해 사용되는 제형은 일반적으로 멸균되어 있다. 멸균성은 예를 들어 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성될 수 있다.
항미생물 보존제, 항산화제, 킬레이트제 및 완충제를 포함하여 조성물의 안정성 및 멸균성을 향상시키는 다양한 첨가제가 추가될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 및 소르브산과 같은 다양한 항균 및 항진균제로 가능하다. 주사용 약학적 형태의 지속되는 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 유발될 수 있다.
본 개시의 약학적 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 과도한 독성 없이 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 달리할 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용되는 본 개시의 특정 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 기타 약물, 사용되는 특정 조성물과 병용하여 사용되는 화합물 및/또는 물질, 치료받는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 약동학적인자에 따라 달라질 것이다. 본 개시의 조성물은 당업계에 잘 알려진 하나 이상의 다양한 방법을 사용하여 하나 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 숙련된 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 원하는 결과에 따라 달라질 것이다.
E. 병용 요법
본 발명에서 제공되는 방법은 진행성 난소암의 단독 또는 다른 요법과 병용으로 치료하는 데 유용하다. 이와 같이, 본 발명에 기재된 방법과 병용하기 위한 병용 요법이 또한 본 발명에 제공된다. 예를 들어, 본 발명에 제공된 방법은 방사선 요법, 또는 세포증식억제 또는 항암 활성을 갖는 2차 요법과 병용될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명에 기재된 바와 같은 진행성 난소암을 치료하는 방법은 대상체에게 제2 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 요법은 유효량의 제2 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 요법은 방사선 요법을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 요법은 면역 관문 요법을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 요법은 항혈관신생 요법을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 요법은 폴리(ADP-리보스) 중합효소(PARP) 저해제 요법을 포함한다. 당업자(예를 들어, 의사)는 본 발명에 기재된 병용 요법에 유용한 특정 투여량 및 투여 양식을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
특정 측면에서, 본 발명에 제공된 방법은 세포증식억제 또는 항암 활성을 갖는 제2 요법과 병용하면 유용하다. 적합한 세포증식억제 화학요법 화합물은 DNA 가교제, DNA-단편화제, 삽입제, 단백질 합성 저해제, 토포이소머라제 I 및 II 저해제, 항대사물질, 미세소관 유도제, 키나제 저해제, 호르몬 및 호르몬 길항제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
특정 측면에서, 본 발명에 제공된 방법은 하나 이상의 면역종양(IO) 제제를 포함하는 제2 요법과 병용하면 유용하다. IO 제제는 대상체의 면역 반응을 향상, 자극 및/또는 상향 조절하는 데 효과적인 것으로 알려져 있다. 특정 구현예에서, 본 발명에 기재된 진행성 난소암 치료 방법과 병용된 IO 제제의 사용은 진행성 난소암 치료에서 상승 효과를 가져온다. IO 제제의 예에는 소분자 약물, 항체 및 세포 기반 제제가 제한없이 포함된다. 특정 구현예에서, IO 제제는 인간 항체 또는 인간화 항체일 수 있는 단일클론 항체이다.
IO 제제는 자극 수용체(예를 들어, 공동자극 수용체)의 작용제 또는 T 세포 상의 억제 신호의 길항제일 수 있다. 둘의 결과는 항원 특이적 T 세포 반응의 증폭을 포함한다. 이러한 IO 제제는 또한 당업계에서 면역 관문 조절제(예를 들어, 면역 관문 저해제)로 지칭된다. 일부 구현예에서, IO 제제는 공동자극 및/또는 공동억제 경로를 조절하고, 항원-특이적 T 세포 반응의 기능을 증대 및/또는 복원할 수 있다. 공동자극 및/또는 공동억제 경로에 관여하는 분자의 예에는 면역글로불린 수퍼패밀리(IgSF)의 구성원; B7 계열 막 단백질 구성원, 예를 들어 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA) 및 B7-H6; 및 종양 괴사 인자(TNF) 수퍼패밀리의 구성원, 예를 들어, CD40, CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fnl4, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림프톡신 α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림프톡신 α1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY 및 NGFR을 제한 없이 포함한다.
따라서, 특정 구현예에서, 면역 관문 요법은 (i) 예를 들어 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1 및 TIM-4을 포함하는 T 세포 활성화를 저해하는 단백질의 길항제(예를 들어, 면역 관문 저해제); 및 (ii) 예를 들어, B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD28H를 포함하는 T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 작용제인 하나 이상의 면역 관문 조절제의 사용을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 기재된 바와 같은 제2 요법은 하나 이상의 면역 관문 조절제를 표적으로 할 수 있다. 본 개시의 제2 요법(예를 들어, 면역 관문 저해제)에 의해 표적화될 수 있는 면역 관문 조절제는 비제한적으로 아데노신 A2A 수용체(A2AR), B7-H3(CD276으로도 알려짐), B 및 T 림프구 감쇠자(BTLA), 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4, CD152라고도 함), 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO), 킬러 세포 면역글로불린(KIR), 림프구 활성화 유전자-3(LAG3), 프로그램화된 사멸 1(PD-1), T-세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3(TIM-3), T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제자(VISTA) 및 NKG2A를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명에 기재된 바와 같은 진행성 난소암을 치료하는 방법은 유효량의 면역 관문 저해제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 면역 관문 저해제는 CTLA-4, PD-1, PD-L1, NKG2A, B7-H3 및 B7-H4로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역 관문 조절제를 표적으로 한다. 특정 구현예에서, 면역 관문 저해제는 소분자, 재조합 리간드, 재조합 수용체 또는 항체일 수 있다. 면역 관문 저해제 항체는 인간화, 인간, 키메라화 또는 당업계에 공지된 임의의 형태의 항체일 수 있다. 따라서, 특정 예시적 구현예에서, 상기 면역 관문 저해제는 항-CTLA-4, 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-CD47 항-NKG2A, 항-B7-H3 및 항-B7-H4으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체이다. 특정 구현예에서, 상기 면역 관문 저해제는 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 및 세미플리맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체이다.
특정 구현예에서, 상기 면역 관문 저해제는 PD-1의 리간드 결합 파트너에 대한 결합을 저해할 수 있는 분자인 PD-1 결합 길항제이다. 특정 구현예에서, PD-1 리간드 결합 파트너는 PD-L1 및/또는 PD-L2이다. 일부 구현예에서, PD-L1 결합 길항제는 그의 결합 파트너에 대한 PDL1의 결합을 저해하는 분자이다. 일부 구현예에서, PD-L1 결합 파트너는 PD-1 및/또는 B7-1이다. 일부 구현예에서, PD-L2 결합 길항제는 결합 파트너에 대한 PD-L2의 결합을 저해하는 분자이다. 일부 구현예에서, PD-L2의 결합 파트너는 PD-1이다. 예시적인 항체는 미국 특허번호 8,735,553, 8,354,509 및 8,008,449에 기재되어 있고, 이의 개시는 그 전체가 참조로 본 발명에 포함된다.
일부 구현예에서, 면역 관문 저해제는 항-PD-1 항체(예를 들어, 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체)이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 CT-011로 이루어진 군으로부터 선택된다. MDX-1106-04, MDX-1106, ONO-4538, BMS-936558 및 OPDIVO로도 알려진 니볼루맙은 국제 특허 출원 번호 WO2006/121168에 기재된 항-PD-1 항체이며, 이의 개시는 그 전체가 본 발명에 포함된다. MK-3475, Merck 3475, 람브롤리주맙, KEYTRUDA 및 SCH-900475로도 알려진 펨브롤리주맙은 국제 특허 출원 번호 WO2009/114335에 기재된 항-PD-1 항체이며, 이의 개시는 그 전체가 본 발명에 포함된다. 피딜리주맙으로도 알려진 CT-011은 국제 특허 출원 번호 WO2009/101611에 기재된 항-PD-1 항체이며, 이의 개시는 그 전체가 본 발명에 포함된다. 추가적인 항-PD-1 항체는 PDR001(노바티스; WO2015/112900 참고), MEDI-0680(AMP-514)(아스트라제네카; WO2012/145493참고), REGN-2810(사노피/리제네론; WO2015/112800 참고), JS001 (타이저우 준시), BGB-A317(베이진; WO2015/35606 참고), INCSHR1210(SHR-1210)(인사이트/지앙수 헹루이 메디신; WO2015/085847 참고), TSR-042(ANB001)(테사라/아납티스바이오; WO2014/179664 참고), GLS-010(우시/하얼빈 글로리아 제약), AM-0001(아르모/리간드) 또는 STI-1110(소렌토; WO2014/194302 참고)을 포함한다.
특정 구현예에서, 면역 관문 저해제는 길항 PD-L1 항체 같은 PD-L1 결합 길항제이다. 예시적인 항-PD-L1 항체는 테센트리크 (아테졸리주맙), 더발루맙, 아벨루맙, 세미플리맙, STI-1014(소렌토; WO2013/181634 참고) 또는 CX-072(사이톰엑스; WO2016/149201 참고)로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 관문 저해제는 MEDI4736으로도 알려진 더발루맙, MPDL3280A로도 알려진 아테졸리주맙, 또는 MSB00010118C로도 알려진 아벨루맙 같은 PD-L1 길항제이다.
특정 구현예에서, 면역 관문 저해제는 CTLA-4의 리간드 결합 파트너에 대한 결합을 저해할 수 있는 분자인 CTLA-4 결합 길항제이다. CTLA-4는 T 세포의 표면에서 발견되며 항원 제시 세포의 표면에서 각각 B7-1 및 B7-2라고도 하는 CD80 또는 CD86에 결합할 때 "오프" 스위치 역할을 한다. CTLA4는 헬퍼 T 세포의 표면에서 발현되고 T 세포에 저해 신호를 전달하는 면역글로불린 수퍼패밀리의 구성원이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 저해제는 항-CTLA-4 항체(예를 들어, 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체)이다. 항-CTLA-4 항체는 미국 특허 번호 8,119,129, 국제 특허 출원 번호 WO 01/14424, WO 98/42752; WO 00/37504 (트레멜리무맙으로도 알려진 CP675,206; 이전에는 티실리무맙), 미국 특허 번호 6,207,156; 허위츠 등, 1998에 기재되어 있으며, 이들의 개시는 그 전체가 참고로 본 발명에 포함된다. CTLA-4에 대한 결합에 대해 이러한 당업계에 인정된 임의의 항체와 경쟁하는 항체가 또한 사용될 수 있는데, 예를 들면, 인간화 CTLA-4 항체는 국제 특허 출원 번호 WO2001014424, WO2000037504 및 미국 특허 번호 8,017,114에 기재되어 있으며 이들의 개시는 그 전체가 참고로 본 발명에 포함된다. 예시적인 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙(10D1, MDX-010, MDX-101 및 예르보이로도 알려짐)을 포함한다.
특정 구현예에서, 면역 관문 저해제는 B7-H4에 대한 항체이다(예를 들어, 국제 특허 출원 번호 WO 2013025779 및 WO2013067492에 기재되어 있는 항체, 이의 개시는 그 전체가 참고로 본 발명에 포함됨). 특정 구현예에서, 면역 관문 저해제는 인간 B7-H3(예를 들어, BRCA84D로 개시된 MGA271 및 미국 특허 공개 번호 20120294796의 유도체, 이의 개시는 그 전체가 참고로 본 발명에 포함됨)을 중화시키는 항체를 제한 없이 포함하는 B7-H3에 대한 항체이다. 특정 구현예에서, 면역 관문 저해제는 NKG2A에 대한 항체이며, 예를 들어 Montfoort 등 Cell (2018) 175(7):1744-1755을 참고하며, 이의 개시는 그 전체가 참고로 본 발명에 포함된다.
특정 구현예에서, 면역 관문 저해제는 대식세포 관문 차단제이다. 예를 들어, CD47은 우세한 대식세포 관문으로 확인되었으며, 대식세포에 의한 식균작용의 종양 회피로 이어지는 골수성 악성종양에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. CD47 차단은 백혈병 세포의 삼킴을 초래하는 것으로 나타났으며 전임상 데이터는 AML 및 골수이형성 증후군(MDS)을 포함한 다수의 혈액 악성 종양에서 항암 활성을 나타낸다. 예를 들어, Chao 등 Frontiers in Oncology (2019) 9:1380를 참고한다. 따라서, 특정 구현예에서, 면역 관문 저해제는 CD47에 대한 항체이다.
특정 측면에서, 본 발명에 제공되는 방법은 하나 이상의 항혈관신생제를 포함하는 제2 요법과 병용하면 유용하다. 따라서, 본 발명에 제공되는 방법은 항혈관신생 요법과 병용하면 유용하다. 새로운 혈관의 형성 또는 혈관신생은 성장에 필요한 산소와 필수 영양소를 제공하기 위해 종양에 전용 혈액 공급을 제공함으로써 암의 성장과 전이를 촉진한다. 혈관 신생 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 및 섬유아세포 성장 인자(FGF)를 제한 없이 포함하는 관련 성장 인자를 표적으로 하는 요법은 새로운 혈관 성장을 저해하는 것으로 나타났다.
많은 항혈관신생제가 당업계에 공지되어 있고 본 발명에서 제공된 방법과 병용하여 사용하기에 적합할 것이다. 예시적인 항혈관신생제는 성장 인자(예를 들어, ANG-2, NK1, 2, 4(HGF), 형질전환 성장 인자 베타(TGF-β)), 사이토카인(예를 들어, IFN-α, -β, -γ 같은 인터페론, 혈소판 인자 4(PF-4), PR-39), 프로테아제(예를 들어, 절단된 AT-III, 콜라겐 XVIII 단편(엔도스타틴)), Hmw칼리크레인-d5 플라스민 단편(안지오스타틴), 프로트롬빈-F1-2, TSP-1), 프로테아제 저해제(예를 들어, TIMP-1, -2 또는 -3과 같은 메탈로프로테아제의 조직 저해제, 마스핀, PAI-1과 같은 플라스미노겐 활성화제-저해제, 색소 상피 유래 인자(PEDF)), 튬스타틴, 항체 제품(예를 들어, 콜라겐 결합 항체 HUIV26, HU177, XL313; 항-VEGF: 항-인테그린(예를 들어, 비탁신, (Lxsys))) 및 글리코시다제(예: 헤파리나제-I 또는 - II)와 같은 생리학적 제제를 제한 없이 포함한다. 혈관신생 관련 항원(단백질 및 폴리펩타이드 포함)에 대한 길항제인 분자 또한 적합한데, 예를 들어, VEGF, VEGF 수용체, EGFR, bFGF, PDGF-B, PD-ECGF, TGF-α를 포함한 TGF, 엔도글린, Id 단백질, 다양한 프로테아제, 산화질소 합성효소, 아미노펩티다아제, 트롬보스폰딘, k-ras, Wnt, 사이클린-의존성 키나아제, 미세소관, 열 충격 단백질, 헤파린 결합 인자, 신타아제, 콜라겐 수용체, 인테그린 및 표면 프로테오글리칸 NG2에 직접 대항하는 분자들을 제한 없이 포함한다. 항-혈관신생 잠재력을 갖는 것으로 알려지거나 여겨지는 "화학" 또는 변형된 생리학적 제제는 예를 들어, 빈블라스틴, 탁솔, 케토코나졸, 탈리도마이드, 돌레스타틴, 콤브레스타틴 A, 라파마이신(Guba 등 Nature Medicine (2002) 8:128-135, 이의 개시는 그 전체가 참조로 본 발명에 포함된다), CEP-7055(주식회사 세팔론에서 입수 가능), 플라본 아세트산, 베이 12-9566(주식회사 베이어) AG3340(주식회사 아구론.). CGS. 27023A(노바티스), 테트라사이클린 유도체 (예를 들어, COL-3(주식회사 콜라제닉스)), 네오바스타트(에테르나), BMS-275291(브리스톨-마이어스 스큅), 저 용량 5-FU, 저용량 메토트렉세이트(MTX), 이르소플라딘, 라디시콜, 사이클로스포린, 캅토프릴, 셀레콕시브, D45152-황화 다당류, 양이온성 단백질(프로타르닌), 양이온성 펩타이드-VEGF, 수라민(폴리설폰화 나프틸 우레아), VEGF의 기능 또는 생산을 방해하는 화합물(예를 들어, SU5416 또는 SU6668(수겐), PTK787/ZK22584(노바티스)), 디스타마이신 A, 안지오자임(리보자임), 이소플라비노이드, 스타우로스포린 유도체, 제니스테인, EMD121974(머크 KcgaA), 티르포스틴, 이소퀴놀론, 레티노산, 카르복시아미도트리아졸, TNP-470, 옥트레오타이드, 2-메톡시에스트라디올, 아미노스테롤(예를 들어, 스쿠알라민), 글루타티온 유사체(예를 들어, N-아세틸-L-시스테인), 콤브레타스타틴 A-4(옥시겐), Eph 수용체 차단제(히마넨 등 Nature (2001) 414(6866):933-938, 이의 개시는 그 전체가 참조로 본 발명에 포함된다), Rh-안지오스타틴, Rh-엔도스타틴(국제특허출원 WO 01/93897 참고, 이의 개시는 그 전체가 참조로 본 발명에 포함된다), 사이클릭-RGD 펩타이드, 아큐틴-디스인테그린, 벤조디아제펜, 인간화 항-avb3 Ab, Rh-PAI-2, 아밀로라이드, p-아미도벤즈아미딘, 항-uPA ab, 항-uPAR Ab, L-페닐알라닌-N-메틸아미드(예를 들어, 바티미스타트, 마리마스타트), AG3340 및 미노사이클린을 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 항혈관신생제는 항-VEGF 항체이다. 예시적인 항-VEGF 항체는 VEGF에 충분한 친화도 및 특이성으로 결합하고 VEGF의 생물학적 활성을 감소시키거나 저해할 수 있는 임의의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 항-VEGF 항체는 하이브리도마 ATCC HB 10709에 의해 생성된 단일클론 항-VEGF 항체 A4.6.1과 동일한 에피토프에 결합하는 단일클론 항체; 및 이의 개시 전체가 참조로 본 발명에 포함되는 Presta 등 Cancer Research (1997) 57:4593-4599에 따라 생성된 재조합 인간화 항-VEGF 단일클론 항체를 제한 없이 포함한다. 특정 구현예에서, 항-VEGF 항체는 rhuMAb VEGF 또는 아마스틴으로도 알려진 베바시주맙(BV)이다. 베바시주맙 및 기타 인간화 항-VEGF 항체는 미국 특허 번호 6,884,879호에 추가로 기재되어 있으며, 이의 개시는 그 전체가 참조로 본 발명에 포함된다. 추가적인 항체는 예를 들어 국제 특허 출원 번호 WO2005/012359 및 WO2005/044853에 기재된 바와 같이 G6-31 및 B20-4.1을 포함하고 이의 개시는 그 전체가 참조로 본 발명에 포함된다. 추가적인 항-VEGF 항체는 다음의 미국 특허 번호 7,060,269, 6,582,959, 6,703,020 및 6,054,297; 국제 특허 공개 번호 WO98/45332, WO 96/30046 및 WO94/10202; 유럽 특허 번호 EP 0666868B1; 미국 특허 공개 번호 2006009360, 20050186208, 20030206899, 20030190317, 20030203409 및 20050112126; 및 Popkov 등, Journal of Immunological Methods 288:149-164 (2004)에 기재되어 있으며, 이들의 개시는 그 전체가 참조로 본 발명에 포함된다. 추가적인 VEGF 억제제에는 VEGFR 및 PDGFR 모두에 대해 활성이 있는 VEGF-수용체 티로신-키나아제 저해제(RTKI) 군에 속하는 수니티닙 (SUTENT®, 화이자) 및 소라페닙(NEXAVAR®, 오닉스 및 베이어 헬스케어 제약)을 포함한다. 특정 구현예에서, 항혈관신생제는 수니티닙이다. 또 다른 VEGF 저해제는 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR)에 대한 리간드 결합을 방지하는 융합 단백질을 포함한다. 이러한 융합 단백질은 때때로 VEGF 트랩이라고도 지칭되며, 애플리버셉트를 포함한다. 따라서, 특정 구현예에서, 상기 항혈관신생 요법은 베바시주맙, 애플리버셉트, 수니티닙 및 소라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항혈관신생제를 포함한다.
특정 측면에서, 본 발명에서 제공된 방법은 하나 이상의 폴리(ADP-리보스) 중합효소(PARP) 저해제를 포함하는 제2 요법과 병용하면 유용하다. 따라서, 본 발명에서 제공된 방법은 PARP 저해제 요법과 병용하면 유용하다. PARP는 DNA 복구, 유전자 발현, 세포 주기 제어, 세포 내 트래피킹 및 에너지 대사를 포함하여 세포 내 많은 기능에 관여하는 단백질 계열이다. PARP 단백질은 염기 절단 복구 경로를 통한 단일 가닥 파손 복구에서 중요한 역할을 한다. PARP 저해제는 BRCA1 및 BRCA2와 같은 기존 DNA 복구 결함이 있는 종양에 대한 단일 요법 및 DNA 손상을 유발하는 항암제와 함께 투여될 때 병용 요법으로 활성을 나타냈다. PARP 저해제는 소분자, 핵산, 핵산 유사체 또는 유도체, 펩티드, 펩티드 모방체, 단백질, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 단당류, 이당류, 삼당류, 올리고당류, 다당류, 지질, 글리코사미노글리칸, 생물학적 물질로부터 제조된 추출물, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예시적인 PARP 저해제는 올라파립, 벨리파립 또는 이의 전구약물, 루카파립, 탈라조파립, 니라파립, INO-1001, AZD2461, SC10914, BGB-290 및 플루조파립을 제한 없이 포함한다. 따라서, 특정 구현예에서, PARP 저해제 요법은 올라파립, 니라파립, 루카파립 및 벨리파립으로 이루어진 군으로부터 선택되는 PARP 저해제를 포함한다.
진행성 난소암의 치료에 유용한 방법(예를 들어, 본 발명에 기재된 진행성 난소암 요법) 및 제2 요법(예를 들어, 면역 관문 요법, 항혈관신생 요법, PARP 저해제 요법)을 포함하는 본 발명에 기재된 병용 요법은 치료 양식을 포함하며, 진행성 난소암 요법 및 제2 요법은 대상체에게 동시에(예를 들어, 실질적으로 동시에) 또는 순차적으로 투여된다. 예를 들어, 본 발명에 기재된 진행성 난소암 요법은 제2 요법과 함께 대상체에게 실질적으로 동시에 투여될 수 있다. 실질적으로 동시 투여는, 예를 들어 각 요법의 고정된 비율을 갖는 단일 투여 형태 또는 각 요법에 대한 복수 및 단일 투여 형태로 대상체에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 각각의 요법은 경구 경로, 정맥내 경로, 종양내 경로, 근육내 경로 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 제한 없이 포함하는 임의의 적절한 경로에 의해 순차적으로 또는 실질적으로 동시에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 진행성 난소암 요법 및 제2 요법은 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여된다. 예를 들어, 선택된 병용의 진행성 난소암 요법은 정맥 주사에 의해 투여될 수 있는 반면, 병용의 제2 요법은 종양내 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 모든 요법은 정맥내로 투여될 수 있거나 모든 치료제는 종양내로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 병용 요법은 다른 생물학적 활성 성분 및 비약물 요법(예를 들어, 수술 또는 방사선 치료)과 병용하여 진행성 난소암 요법 및 제2 요법의 투여를 포함할 수 있다. 병용 요법이 비약물 치료를 추가로 포함하는 경우, 비약물 치료는 요법과 비약물 치료의 병용의 공동 작용으로부터 유익한 효과가 달성되는 한 임의의 적절한 시간에 수행될 수 있다.
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본 개시가 특정 구현예를 참조하여 기재되었지만, 본 개시의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경이 이루어질 수 있고 등가물이 대체될 수 있음을 당업자는 이해해야 한다. 본 발명에 개시된 구현예의 범위를 벗어나지 않고 적절한 등가물을 사용하여 본 발명에 기재된 방법의 다른 적절한 수정 및 개조가 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 특정 상황, 재료, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 본 개시의 목적, 사상 및 범위에 맞추기 위해 많은 수정이 이루어질 수 있다. 그러한 모든 수정은 본 발명에 첨부된 청구 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 이제 특정 구현예를 상세히 기술하였으나, 이는 단지 예시의 목적으로 포함되고 제한하려는 의도가 아님을 하기 실시예를 참고하여 보다 명확하게 이해될 것이다.
F. 실험예
실시예 1: DCP-001(DCOne 유래 mDCs)은 생체 외 내인성 및 외인성 항원 모두에 대해 유도된 T 세포를 자극할 수 있다.
DCOne mDC는 DCOne 세포주에 의해 발현되는 내인성 항원에 대해 유도된 항원-특이적 T-세포 클론을 자극하는 것으로 밝혀졌다(도1a 내지 도 1d). 도 1a 는 DCP-001에 대한 PRAME T 세포 클론의 반응을 나타내고; 도 1b는 DCP-001에 대한 WT-1 T 세포 클론의 반응을 나타내고; 도 1c는 DCP-001에 대한 MUC-1 T 세포 클론의 반응을 나타내고; 그리고 도 1d는 DCP-001에 대한 RHAMM T 세포 클론의 반응을 나타낸다.
도 1a에서, 조사된 DCOne 전구체 또는 DCP-001을 5:1의 자극자:반응자 비율로 3개의 PRAME 특이적 T 세포 클론 및 1개의 CMV pp65 특이적 T 세포 클론과 함께 둥근 바닥 96-웰 배양 플레이트에서 18시간 동안 인큐베이션하였다. ELISA를 사용하여 배양액 상층에서 IFN-γ 생성을 분석하였다. DCOne 유래 세포가 없는 T 세포 클론만 음성 대조군으로 사용되었다. 나타낸 데이터는 3개의 상이한 DCOne 유래 세포 배치로부터 도출되었고 각각은 중복으로 수행됐다. IFN-γ 수준(pg/mL)은 평균 ± SD로 표시된다. 일원분산분석 다중 비교를 사용하여 p-값을 계산했다. * = p < 0.05
도 1b에서, 조사된 DCOne 전구체 또는 DCP-001 세포를 1:5의 자극자:반응자 비율로 WT[126-134]에 특이적인 HLA-A2 제한 CD8+ T 세포 클론과 함께 둥근 바닥 96-웰 배양 플레이트에서 24 시간 동안 인큐베이션하였다. ELISA를 사용하여 배양액 상층에서 IFN-γ 생성을 분석하였다. DCOne 유래 세포가 없는 T 세포 클론만 음성 대조군으로 사용되었다. 수평선은 n=8 실험에서 평균 ± SD를 나타낸다. 일원분산분석 다중 비교를 사용하여 p-값을 계산했다. *** = p < 0.0005.
도 1c에서, 조사된 DCOne 전구체 또는 DCP-001 세포는 1:5의 자극자:반응자 비율로 MUC-1[950-958]에 특이적인 HLA-A2 제한 CD8+ T 세포 클론과 함께 둥근 바닥 96-웰 배양 플레이트에서 24 시간 동안 인큐베이션하였다. ELISA를 사용하여 배양액 상층에서 IFN-γ 생성을 분석하였다. DCOne 없는 T 세포 클론만 음성 대조군으로 사용되었다. 나타낸 데이터는 4개의 상이한 DCP-001 배치로부터 도출되었고 각각은 3회 수행됐다. 일원분산분석 다중 비교를 사용하여 p-값을 계산했다. * = p < 0.05
도 1d에서, 조사된 DCP-001 세포를 1:5의 자극자:반응자 비율로 RHAMM[165-173]에 특이적인 HLA-A2 제한 CD8+ T 세포 클론과 함께 둥근 바닥 96-웰 배양 플레이트에서 24 시간 동안 인큐베이션하였다. ELISA를 사용하여 배양액 상층에서 IFN-γ 생성을 분석하였다. DCP-001이 없는 T 세포 클론만 음성 대조군으로 사용되었다. 나타낸 데이터는 3개의 상이한 DCP-001 배치로부터 도출되었고 각각은 3회 수행됐다. 일원분산분석 다중 비교를 사용하여 p-값을 계산했다. * = p < 0.05.
실시예 2: 인간화 난소암 마우스 모델에서 DCP-001의 효능: 종양 부위 원거리에서 백신접종
도 2는 SKOV3 이식 난소암 마우스 모델의 백신접종 전략을 나타내는 개략도를 도시한다. SKOV3 종양을 인간화 마우스에 이식시켰다. DCP-001은 프라임 부스트 방식으로 0.2E6 세포/마우스의 복강내(IP) 백신접종을 통해 투여되었다. 종양 크기가 75-100 mm3인 것으로 측정되었을 때 이식 후 36일에 프라임 백신접종이 발생했다. 부스트 백신접종은 이식 후 43일에 발생하였다. 대조군은 이식 후 36일 및 43일에 인산염 완충 식염수(PBS)로 백신접종하였다. 종양 부피는 이식 후 63일까지 한 주에 세 번 측정되었다.
도 3 은 도 2에 따라 백신 접종을 받은 SKOV3 종양 이식 마우스에서 시간 경과에 따라 측정된 종양 부피(mm3)를 나타내는 그래프를 도시한다. 도 3에 나타낸 바와 같이, DCP-001 백신접종된 마우스에서 종양 성장은 대조군(PBS로 백신접종됨)에 비해 감소된 것으로 밝혀졌다. DCP-001 백신접종된 군의 한 마우스에서 종양 퇴화가 관찰되었다.
실시예 3: 인간화 난소암 마우스 모델에서 DCP-001의 효능: 다양한 백신접종 전략
도 4는 SKOV3 이식 난소암 마우스 모델의 백신접종 전략을 나타내는 개략도를 도시한다. SKOV3 종양을 인간화 마우스에 이식시켰다. DCP-001 재발 백신접종을 시험하였다(n=9). 재발 백신접종은 초기 치료 후 종양 재발현을 방지하는 것을 목표로 한다. 실험 환경에서는 종양 이식 전에 동물에게 백신을 접종하여 모방한다. 재발 백신접종 일정에서: 0.2E6 세포/마우스의 DCP-001 재발 백신접종을 -13일 및 -6일에 IP 투여하였다. 대조군은 -13, -6, 13 및 43일(n=8)에 PBS로 백신접종하였다.
도 5a 및 도 5b 는 대조군 백신접종(PBS; 도 5a); 또는 재발 백신접종 (도 5b)을 투여한 SKOV3 종양 이식 마우스에서 시간 경과에 따라 측정된 종양 부피(mm3)를 나타내는 그래프를 도시한다. 도 5a 및 도 5b에 나타낸 바와 같이, DCP-001 재발 백신접종된 마우스에서 종양 성장은 대조군과 비교하여 감소되었다. 또한, 재발 백신접종군 마우스 5마리(전체 3마리, 부분 퇴화 2마리)에서 종양 퇴화가 관찰되었다. 도 5c는 대조군 백신접종(PBS) 또는 재발 백신접종을 투여한 SKOV3 종양 이식 마우스에서 시간 경과에 따라 측정된 군당 평균 종양 부피(mm3)를 나타내는 그래프를 도시한다. 도 5c에서, 56일부터 군당 동물의 수는 건강 상태에 따라 희생되어야 하므로 감소하여 연구 종료 시 군당 6마리가 되었다. *는 p < 0.05로, 61일차의 독립표본 t 검정을 나타낸다.
도 5d는 종양 이식 후 5일부터 연구 종료까지의 평균 종양 성장 속도를 나타내는 그래프를 도시하고, 이는 Hather 등 Cancer Inform. (2014) 13(Suppl 4):65-72의 방법으로 결정되었으며, 이의 개시는 그 전체가 참조로 본 발명에 포함된다. 기호 및 막대(±SEM)는 각 개별 동물 및 처리 군당 평균 종양 성장 속도를 나타낸다. *는 p < 0.05로, 독립표본 t 검정을 나타낸다. 도 5d에서 나타낸 바와 같이, 대조군으로서 PBS를 투여한 동물과 비교하여 재발 백신접종을 투여한 동물에서 종양 성장 속도가 감소하였다.
실시예 4: DCP-001은 난소암 환자의 PBMC에서 난소암 세포에 대한 세포독성 T 세포 반응을 자극한다.
도 6a 및 도 6b는 DCOne mDC가 각각 SKOV3 및 OV90 난소암 세포에 대한 세포독성 T 세포 반응을 유도함을 나타내는 그래프를 도시한다. DCP-001 활성화 PBMC의 세포독성 용량은 난소암 표적 세포인 SKOV3 및 OV90과의 공동 배양에서 결정되었다. 난소암 환자(OC; n=8) 또는 건강한 대조군(HC; n=7)의 PBMC를 배지 또는 DCP-001과 함께 21일 동안 공동 배양하였다. 항-CD107a 항체(세포독성 마커)의 존재 하에 1:10의 표적 : 이펙터 비율로 난소암 세포주 SKOV3(도 6a) 또는 OV90(도 6b)(표적 세포) 유래 세포와 함께 약 6시간 동안 배지- 또는 DCP-001-자극된 PBMC(이펙터 세포)의 인큐베이션에 의해 세포독성이 측정되었다. 이후 세포를 T 세포 표면 마커에 대해 염색한 후 세포내 IFN-γ 염색하고 유세포 분석으로 측정했다. 5개의 독립적인 실험의 데이터를 나타냈다; 각 점은 한 개별 공여자 유래 PBMC를 사용하여 얻은 결과의 평균을 나타낸다; 가로 막대는 모든 공여자의 평균을 나타낸다. 도 6a에서, *는 일원분산분석 반복측정에 의한 p < 0.05를 나타낸다.
4명의 난소암 환자로부터의 PBMC에 대한 SKOV3를 사용한 세포독성 시험 동안 항-HLA 클래스 I 항체 또는 동형 대조군의 존재 하에 동일한 절차를 반복하였다(도 6c). 도 6c에 나타낸 바와 같이, 난소암 환자로부터 얻은 DCP-001-활성화 PBMC의 세포독성은 항-HLA 클래스 I 항체의 존재 하에 줄어들었다.
도 6d는 배지 단독 대 DCP-001과의 21일 공동 배양 후 PBMC가 난소암 세포주 SKOV3 또는 OV90에 대해 IFNy+CD107a+ CD8+ T 세포의 증가된 백분율을 나타낸 개체의 수/개체의 총 수를 나타내는 표이다. 1+++는 ≥ 10배 증가를 나타낸다; ++는 5 내지 10배 증가를 나타낸다; +는 3배 내지 5배 증가를 나타내거나 배지 단독 배양이 DCP-001 공동 배양 백분율 > 0에서 백분율 ≤ 0을 생성한 경우를 나타낸다. 1명의 OC 환자는 SKOV3 및 OV90 모두에 대한 기존 존재 반응으로 인해 음의 반응 점수를 나타냈으며 DCP-001을 사용한 생체외 자극에 의해 추가로 향상되지 않았다. OC는 난소암을 나타낸다.
위의 예는 DCP-001 백신접종이 인간화 마우스 모델에서 난소암 종양 성장을 감소시켰음을 나타낸다. 임의의 이론에 얽매이지 않고, DCP-001은 시험관 내에서 난소암 환자의 PBMC에서 난소암 세포에 대한 세포성 면역의 활성화를 초래하는 것으로 나타났다. 데이터는 DCOne 세포가 난소암에 대한 백신의 기초로 사용될 수 있음을 확인한다.
실시예 5: 난소암 환자에서 재발백신으로서의 DCP-001
이론적근거:
난소암(OC)은 5년 생존율이 40% 미만인 부인과 악성종양으로 인한 주요 사망의 원인이다. 현재의 표준 치료(수술 및 화학 요법)는 처음에는 효과적이지만 거의 모든 환자가 화학 요법 저항성 재발을 겪는다. 세포감소 수술 (완전/차선) 후, 대부분의 환자는 재발 때까지 미세한 최소 잔류 질환 상태로 남아있다. 따라서 OC 환자의 치료 결과를 개선하는 새로운 접근이 시급히 필요하다. 이 예에서는 OC의 새로운 유지 요법으로서 종양 관련 항원과 수지상 세포(DC)의 특성을 가진 세포로 구성된 동종이계 세포 기반 백신(DCP-001)을 사용하는 새로운 면역 요법이 제안된다. 수지상 세포는 전문 항원 제시 세포(APC)이며 항암 면역 반응을 유도하는 데 매우 적합하다.
초기 치료 후 백신의 투여는 완전히 형성된 억제 환경 내에서 암세포를 표적으로 하는 대신 잔여 종양 세포를 근절하는 이점이 있어 임상적 재발을 방지하기 위한 면역계에 최적의 조건을 제공한다는 가설을 세웠다. 이 예에서는 동종이계 세포 기반 백신인 DCP-001을 사용한 유지 요법의 사용이 제안된다.
DCP-001은 동종 DC 백신의 긍정적인 특징과 복수의 종양 관련 항원의 발현을 독특하게 병용한 급성 골수성 백혈병(AML) 유래 세포주로부터 개발되었다. 12명의 관해 후 AML 환자에서 DCP-001을 사용한 백신접종은 최소 잔여 질병 상태를 연장하였고 개선된 무진행 생존(PFS) 및 전신 면역원성과 관련이 있었다. 백신 투여는 발열, 주사 부위 반응, 선병증 및 피로와 같은 제한된 부작용과만 관련이 있었다. AML에 대한 2상 시험이 현재 진행 중이다. van de Loosdrecht 등 Cancer Immunol. Immunother. (2018) 67(10):1505-1518을 참고하며, 이의 개시는 그 전체가 참고로 본 발명에 포함된다.
DCP-001에 의해 발현되는 종양 관련 항원(TAA's)은 상이한 종양 유형, 특히 난소암에 걸쳐 공유되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 항원에는 WT-1, MUC-1, 서바이빈 및 PRAME 등 일부 특징적인 OC 항원이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 실시예 2 및 3에 기재된 바와 같이 난소암 마우스 모델에서의 전임상 연구는 종양 성장을 감소시키는 DCP-001의 효능을 나타낸다. 추가적으로, 실시예 4에 기재된 바와 같이 OC 환자의 말초 혈액 세포에서 DCP-001의 전임상 연구는 일반적으로 그리고 구체적으로 OC 세포주에 대한 강력한 백신-유도 T 세포 반응을 초래하였다.
목표:
1차적 목표:
Figure pct00001
고등급 장액성 난소암(HGSOC) 암 환자에서 DCP-001 백신접종의 전신 면역원성.
2차적 목표:
Figure pct00002
DCP-001 백신의 안전성과 관용성.
Figure pct00003
DCP-001 백신으로 치료받은 1차 HGSOC 환자의 임의의 암 징후나 증상 없이 환자가 생존하는 개월수의 시간으로 측정한 무재발현 생존(RFS).
Figure pct00004
DCP-001 백신으로 치료받은 1차 HGSOC 환자의 진단에서 사망까지의 개월수의 시간으로 측정한 전체 생존(OS)
탐색 목표:
Figure pct00005
순환 혈장 바이오마커 CA125 및 순환 종양 DNA는 DCP-001 백신접종 후 연구 후속 조치 동안 모니터링 될 것이다.
Figure pct00006
DCP-001 백신접종 후 HGSOC 재발현 진단을 위해 진단 이미징(컴퓨터 단층촬영, CT)을 수행하고 분석할 것이다.
Figure pct00007
전처리 종양내 T 세포와 관련하여 말초 백신 유도 T 세포의 표현형, 특이성 및 양의 분석.
Figure pct00008
DCP-001 백신접종 전 HGSOC 환자의 전반적인 말초 면역 프로파일의 특징화 및 이후 이 프로파일에 대한 변화.
Figure pct00009
DCP-001 백신접종을 통해 유도되거나 확장된 특정 T 세포 하위 집합을 식별하고 진단된 1차 OC에 반응하는 능력을 평가한다.
1상 알리슨 연구 설계:
고도 HGSOC에 대한 관리 표준(SoC) 치료는 6주기의 보조 화학요법(ACT) 또는 3주기의 신보조 화학요법(NACT), 간격 축소 수술(IDS) 및 3주기 이상의 보조 화학요법을 병용한 1차 축소 수술로 이루어진다. 이 예에서 DCP-001 백신접종은 SoC 치료 후에 예정된다.
카보플라틴/파클리탁셀의 마지막 주기 후 4주 부터 시작하여 항종양 면역 반응을 유도하기 위해 6회 용량(백신접종 4회 및 부스터 2회)의 DCP-001 백신을 투여한다. 전신 면역 반응은 백신접종 전, 동안 및 후에 수집된 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 사용하여 결정된다. 표준 관리 후속 조치에 따라 질병의 진행이 모니터링 된다.
중재 :
백신접종:
환자는 보조 화학 요법의 마지막 주기 후 4주에 시작하여 매 2주에 한 번 4회의 피내(i.d.) 백신접종(0.5mL, 백신접종 당 2천5백만 세포)을 받았고, 한달 간격으로 2회의 부스터(백신접종 당 1천만 세포) 백신접종을 받았다. 일반적인 독성 기준 등급(미국 국립 암 연구소의 유해 사례에 대한 공통 용어 기준(NCI CTCAE) 버전 5.0)을 사용하여 병력, 신체 검사 및 독성 점수를 포함하여 백신 접종 전, 동안 및 후에 환자 평가를 수행한다. 정맥 천자에 의한 생체 모니터링을 위한 혈액 샘플 수집은 기준선, 처음 4회 백신 접종 전후 및 부스터 백신 접종(백혈구 성분채집술) 전후 기준선에서 수행된다.
1차 평가변수를 위한 혈액 수집:
200 mL의 정맥혈을 기준선에서 수집하고 백혈구 성분채집술(200 mL)을 최종 6차 백신접종(부스터) 후 28일에 수행하여 1차 평가변수를 결정할 것이다. 또한, 백신접종 기간 동안 PBMC(100 mL)를 4개의 선택된 시점에서 수집하여 전신 면역 반응의 유도를 평가한다.
2차 평가변수:
재발까지의 관리 표준 후속 조치, 연구 후속 조치 기간은 각 환자에 대한 등록으로부터 2년이다.
탐색 평가변수를 위한 혈액 수집:
고전적인 종양 마커 CA125 데이터 id는 3-4개월마다 수집되었다. 또한 순환 종양 DNA(ctDNA)도 동시에 수집된다. ctDNA는 모든 말기 OC 환자의 약 56%의 혈액에 존재하며 환자 재발을 예측하기 위한 보다 민감한 마커로 제안되었다. 또한, ctDNA에서 DCP-001 종양 관련 항원의 존재가 결정된다. 총 14 mL의 말초 혈액(CA125(4 mL), ctDNA(10 mL))을 백신접종 후 3-4개월마다 수집한다.
탐색 평가변수를 위한 이미징 수집:
CT 스캔은 기준선 및 백신접종 후 2년에 수행된다. 후속 조치 동안, 표준 관리의 일부로, 치료(부인과) 종양 전문의가 판단한 재발(예를 들어, 난소암 관련 불만 및/또는 상승하는 CA125 수치)에 대해 환자가 의심되는 경우 이미징을 수행할 수 있다.
탐색 평가변수에 대한 종양 조직 및 PBMC:
백신 유도된 T 세포 특이성의 확장 및 백신접종 전 종양에 존재하는 전반적인 면역 프로파일을 분석하기 위한 종양 물질은 표준 관리 간격 수술(SoC) 동안 기존 바이오뱅킹 프로토콜에 따라 일상적으로 수집된다. 환자가 포함되면(수술 및 보조 화학 요법 완료 후) 기존 바이오뱅크에서 종양 조직을 요청한다. DCP-001 백신 접종 전 HGSOC의 전반적인 면역 프로파일을 분석하기 위해 기준선에서 수집된 PBMC를 유세포 분석을 사용하여 분석한다.
주요 연구 평가변수:
시험에 대한 1차 평가변수를 평가하기 위하여:
- 전신 DCP-001 항원 특이적 반응은 백신 접종 후 PBMC 샘플에서 IFN-γ 엘리스폿 검정에 기초한 DCP-001 백신접종 및 / 또는 기준선과 비교하여 적어도 다음 하나의 WT-1, MUC-1 또는 PRAME DCP-001 백신 항원에 대한 새로운 또는 증가된 면역 반응이 있는 환자의 수로 측정된다.
시험에 대한 이차 평가변수를 평가하기 위하여:
- 부작용(AE) 및 심각한 부작용(SAE)의 수를 분석한다(백혈구 성분채집술 후 최대 3일).
- 질병 진단으로부터 2년에 임의의 원인으로 인한 임의의 재발현(국소적 또는 국지적 또는 원위) 및 사망없이 생존한 환자의 수로 정의된 RFS가 모니터링된다.
- 질병의 재발현(국소적 또는 국지적 또는 원거리)은 표준 관리 후속 조치에 따라 모니터링된다.
- 전체 생존(OS)은 질병 진단으로부터 2년에 임의의 원인으로 인한 진단으로부터 사망까지의 개월수의 시간으로 측정된다.
탐색 평가변수를 평가하기 위하여:
- ctDNA, CA125 수준 및 CT 스캔을 분석한다.
- 종양 부위 유래 세포는 유세포 분석 및 면역조직화학법에 의해 상이한 면역 세포군에 대해 프로파일링된다. RNA 및 단일 종양내 T 세포를 분리하고 분석한다(T 세포 수용체 시퀀싱).
- PBMC는 유세포 분석 및 T 세포 수용체 (TCR) 시퀀싱 의해 상이한 면역 세포군에 대해 프로파일링된다.
- DCP-001 백신 접종 후 환자의 종양 조직에 대한 세포 독성 T 세포를 분석한다.
- NY-ESO 및 MAGE-A3와 같이 DCP-001에 존재하지 않는 항원에 대한 T 세포 반응을 분석한다.

Claims (91)

  1. 필요로 하는 대상체에서 진행성 난소암을 치료하는 방법으로서,
    난소암에 대한 초기 치료를 받은 대상체를 선택하는 단계; 및
    동종이계 백혈병 유래 세포를 포함하는 유효량의 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 대상체가 난소암의 재발 또는 재발현을 발생시키기 전에 수행되는 것인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 난소암에 대한 초기 치료 후 약 2주 내지 약 6개월 이내에 수행되는 것인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 난소암에 대한 초기 치료 후 약 2주 내지 약 1개월 이내에 수행되는 것인, 방법.
  5. 제3항 또는 4항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 난소암에 대한 초기 치료 후 약 4주 후에 수행되는 것인, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 대상체가 난소암에 대한 초기 치료 후 객관적인 반응을 나타낼 때 수행되는 것인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 초기 치료 후 객관적 반응은 완전 반응 또는 부분 반응인 것인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 대상체가 재발현성 암을 앓고 있을 때 수행되는 것인, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 대상체는 CA-125, 트랜스페린, 트랜스티레틴, 아포지단백 A1(apoA1), 베타-2 마이크로글로불린(β2M), 인간 부고환 단백질 4(HE4), 인간 융모막 성선 자극 호르몬(HCG), 알파-페토단백(AFP), 젖산 탈수소효소(LDH), 인히빈, 에스트로겐, 테스토스테론 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 마커의 증가된 혈청 수준을 포함하는 것인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 WT-1, MUC-1, RHAMM, PRAME, p53 및 서바이빈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 종양 관련 항원을 발현하는 것인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 WT-1, MUC-1, PRAME 및 서바이빈을 발현하는 것인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 수지상 세포 표현형을 포함하는 것인, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 성숙 수지상세포 표현형을 포함하는 것인, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 염색체 11p15.5 내지 11p12 사이의 유전적 이상을 포함하는 것인, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 유전적 이상은 약 16Mb의 게놈 영역을 포괄하는(encompass) 것인, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 CD34-양성, CD1a-양성 및 CD83-양성인 것인, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 CD14, DC-SIGN, 랑게린, CD80, CD86, CD70, CD40 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포 표면 마커를 발현하는 것인, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 DCOne 세포주로부터 유래되는 것인, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 불활성화된 것인, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 조사를 통해 불활성화된 것인, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역원성 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 것인, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역원성 조성물은 피내 투여용으로 제형화되는 것인, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 피내인 것인, 방법.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역원성 조성물은 복강내 투여용으로 제형화되는 것인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 복강내인 것인, 방법.
  26. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역원성 조성물은 종양내 투여용으로 제형화되는 것인, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 종양내인 것인, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 적어도 1회 용량의 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 4회 용량의 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 4회 용량 각각은 약 2천5백만 개의 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함하는 것인, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 방법은 2회 용량의 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하며, 2회 용량 각각은 약 1천만 개의 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함하는 것인, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 난소암은 고등급 장액성 난소암인 것인, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 치료는 화학요법 및/또는 축소 수술을 포함하는 것인, 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 치료는 보조 화학요법과 병용된 1차 축소 수술을 포함하는 것인, 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 치료는 6주기의 보조 화학요법과 병용된 1차 축소 수술을 포함하는 것인, 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 치료는 신보조 화학요법 및 간격 축소 수술을 포함하는 것인, 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 치료는 3주기의 신보조 화학요법 및 간격 축소 수술을 포함하는 것인, 방법.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 초기 치료는 3주기의 보조 화학요법을 추가로 포함하는 것인, 방법.
  38. 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학요법은 대상체에게 카보플라틴 및/또는 파클리탁셀의 투여를 포함하는 것인, 방법.
  39. 필요로 하는 대상체에서 진행성 난소암을 치료하는 방법으로서,
    동종이계 백혈병 유래 세포를 포함하는 유효량의 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 추가로 상기 대상체는 난소암에 대한 초기 치료를 받은 것인, 방법.
  41. 제39항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 대상체가 난소암의 재발 또는 재발현을 발생시키기 전에 수행되는 것인, 방법.
  42. 제39항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 난소암에 대한 초기 치료 후 약 2주 내지 약 6개월 이내에 수행되는 것인, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 난소암에 대한 초기 치료 후 약 2주 내지 약 1개월 이내에 수행되는 것인, 방법.
  44. 제42 항 또는 제43항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 난소암에 대한 초기 치료 후 약 4주 후에 수행되는 것인, 방법.
  45. 제39항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 대상체가 난소암에 대한 초기 치료 후 객관적인 반응을 나타낼 때 수행되는 것인, 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 초기 치료 후 객관적 반응은 완전 반응 또는 부분 반응인 것인, 방법.
  47. 제39항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 대상체가 재발현성 암을 앓고 있을 때 수행되는 것인, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 대상체는 CA-125, 트랜스페린, 트랜스티레틴, 아포지단백 A1(apoA1), 베타-2 마이크로글로불린(β2M), 인간 부고환 단백질 4(HE4), 인간 융모막 성선 자극 호르몬(HCG), 알파-페토단백(AFP), 젖산 탈수소효소(LDH), 인히빈, 에스트로겐, 테스토스테론 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 마커의 증가된 혈청 수준을 포함하는 것인, 방법.
  49. 제39항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 WT-1, MUC-1, RHAMM, PRAME, p53 및 서바이빈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 종양 관련 항원을 발현하는 것인, 방법.
  50. 제39항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 WT-1, MUC-1, PRAME 및 서바이빈을 발현하는 것인, 방법.
  51. 제39항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 수지상 세포 표현형을 포함하는 것인, 방법.
  52. 제39항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 성숙 수지상세포 표현형을 포함하는 것인, 방법.
  53. 제39항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 염색체 11p15.5 내지 11p12 사이의 유전적 이상을 포함하는 것인, 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 유전적 이상은 약 16Mb의 게놈 영역을 포괄하는 것인, 방법.
  55. 제39항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 CD34-양성, CD1a-양성 및 CD83-양성인 것인, 방법.
  56. 제39항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 CD14, DC-SIGN, 랑게린, CD80, CD86, CD70, CD40 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포 표면 마커를 발현하는 것인, 방법.
  57. 제39항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 DCOne 세포주로부터 유래되는 것인, 방법.
  58. 제39항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 불활성화된 것인, 방법.
  59. 제39항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동종이계 백혈병 유래 세포는 조사를 통해 불활성화된 것인, 방법.
  60. 제39항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 적어도 1회 용량의 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
  61. 제39항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 4회 용량의 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 4회 용량 각각은 약 2천5백만 개의 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함하는 것인, 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 방법은 2회 용량의 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하며, 2회 용량 각각은 약 1천만 개의 동종이계 백혈병 유래 세포를 포함하는 것인, 방법.
  63. 제39항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 난소암은 고등급 장액성 난소암인 것인, 방법.
  64. 제39항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 난소암의 초기 치료 후에 수행되는 것인, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 초기 치료는 화학요법 및/또는 축소 수술을 포함하는 것인, 방법.
  66. 제64 항 또는 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 치료는 보조 화학요법과 병용된 1차 축소 수술을 포함하는 것인, 방법.
  67. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 치료는 6주기의 보조 화학요법과 병용된 1차 축소 수술을 포함하는 것인, 방법.
  68. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 치료는 신보조 화학요법 및 간격 축소 수술을 포함하는 것인, 방법.
  69. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 치료는 3주기의 신보조 화학요법 및 간격 축소 수술을 포함하는 것인, 방법.
  70. 제68 항 또는 제69항에 있어서, 상기 초기 치료는 3주기의 보조 화학요법을 추가로 포함하는 것인, 방법.
  71. 제65항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학요법은 카보플라틴 및/또는 파클리탁셀의 투여를 포함하는 것인, 방법.
  72. 제39항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역원성 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 것인, 방법.
  73. 제39항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역원성 조성물은 피내 투여용으로 제형화되는 것인, 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 피내인 것인, 방법.
  75. 제39항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역원성 조성물은 복강내 투여용으로 제형화되는 것인, 방법.
  76. 제75항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 복강내인 것인, 방법.
  77. 제39항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역원성 조성물은 종양내 투여용으로 제형화되는 것인, 방법.
  78. 제77항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 종양내인 것인, 방법.
  79. 제39항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역원성 조성물은 국부 림프절 투여용으로 제형화되는 것인, 방법.
  80. 제79항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 국부 림프절내인 것인, 방법.
  81. 제39항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 난소암의 초기 치료 동안 수행되는 것인, 방법.
  82. 제81항에 있어서, 상기 초기 치료는 수술을 포함하는 것인, 방법.
  83. 제81항 또는 제82항에 있어서, 상기 면역원성 조성물은 국부 림프절 투여용으로 제형화되는 것인, 방법.
  84. 제81항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 국부 림프절내인 것인, 방법.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 면역 관문 저해제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인, 방법.
  86. 제85항에 있어서, 상기 면역 관문 저해제는 항-CTLA-4, 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-CD47, 항-NKG2A, 항-B7-H3, 및 항-B7-H4로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체인 것인, 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 항체는 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙 및 세미플리맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  88. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 항혈관신생 요법을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인, 방법.
  89. 제88항에 있어서, 상기 항혈관신생 요법은 베바시주맙, 애플리버셉트, 수니티닙 및 소라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항혈관신생제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
  90. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP) 저해제 요법을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인, 방법.
  91. 제90항에 있어서, 상기 PARP 저해제 요법은 올라파립, 니라파립, 루카파립 및 벨리파립으로 이루어진 군으로부터 선택되는 PARP 저해제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.



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