CN112384513A

CN112384513A - Gabaa正变构调节剂化合物、其制备方法和用途

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Publication number: CN112384513A
Application number: CN201980041321.7A
Authority: CN
Inventors: 马修·托茨科; 杰德·哈布斯
Original assignee: Nurosek Medical Co
Current assignee: Nurosek Medical Co
Priority date: 2018-04-18
Filing date: 2019-04-17
Publication date: 2021-02-19
Also published as: WO2019204446A1; MX2020010878A; JP7449272B2; CL2020002663A1; CA3096890A1; US20210040103A1; JP2024063136A; US20230139418A1; AU2019255282A1; TW202012402A; EP3781566A4; JP2021522330A; BR112020021104A2; SG11202010220QA; US11542263B2; KR20210011921A; IL278067A; EP3781566A1

Abstract

本文描述了包含2’,6‑二氟‑5’‑[3‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)‑咪唑并[1,2‑b][1,2,4]三嗪‑7‑基]联苯基‑2‑甲腈(TPA023B)或其盐的多晶型物。一方面，本文披露了TPA023B与磷酸的结晶多晶型盐或共晶体。本文还描述了其制备和使用方法。

Description

GABAA正变构调节剂化合物、其制备方法和用途

交叉引用

本申请要求2018年4月18日提交的美国临时申请号62/659,226的权益，将其通过引用以其全部内容并入本文。

发明内容

本披露总体上涉及2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈(在本文中称为TPA023B)的盐和多晶型物，包括但不限于TPA023B与磷酸的盐的稳定多晶型物：

MW:489.37g·mol^-1

MF:C₂₁H₁₅F₂N₅O·H₃PO₄

还描述了游离碱化合物的多晶型物。这些多晶型物适合用作旨在在人或动物中用于治疗用途的产品的活性药物成分，并且还适合用作活性药物成分合成中的化学中间体。

一方面，本文披露了2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的结晶盐或共晶体，其中结晶盐或共晶体具有以下特性中的至少一种：(a)当使用表1中所述的参数测量时，与图19所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；(b)当使用表1中所述的参数测量时，与图1所示基本相同的XRPD图谱；(c)当使用表1中所述的参数测量时，特征峰位置在选自下组的至少三个2θ值处的XRPD图谱：约6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2和32.1±0.2度；(d)当使用表1中所述的参数测量时，特征峰位置在选自下组的至少三个2θ值处的XRPD图谱：约6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2和32.1±0.2度；(e)与图2A所示基本相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图；(f)在约205℃具有吸热峰的DSC热谱图；(g)在约40℃稳定至少一周；和(h)在约25℃稳定至少一周。在一些实施方案中，当使用表1中所述的参数测量时，结晶盐或共晶体提供与图19所示基本相同的XRPD图谱。在一些实施方案中，当使用表1中所述的参数测量时，结晶盐或共晶体提供与图1所示基本相同的XRPD图谱。在一些实施方案中，当使用表1中所述的参数测量时，结晶盐或共晶体提供特征峰位置在选自下组的至少三个2θ值处的XRPD图谱：约6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2和32.1±0.2度。在一些实施方案中，当使用表1中所述的参数测量时，结晶盐或共晶体提供特征峰位置在选自下组的至少六个2θ值处的XRPD图谱：约6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2和32.1±0.2度。在一些实施方案中，当使用表1中所述的参数测量时，结晶盐或共晶体提供特征峰位置在选自下组的至少三个2θ值处的XRPD图谱：约6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2和32.1±0.2度。在一些实施方案中，结晶盐或共晶体提供与图2A所示基本相同的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶盐或共晶体提供在约205℃具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶盐或共晶体在约40℃稳定至少一个月。在一些实施方案中，结晶盐或共晶体在约25℃稳定至少一个月。在一些实施方案中，在40℃和75％RH下储存至少一周后，结晶盐或共晶体提供基本相同的XRPD图谱。在一些实施方案中，在40℃和75％RH下储存至少两周后，结晶盐或共晶体提供基本相同的XRPD图谱。在一些实施方案中，结晶盐或共晶体是盐。在一些实施方案中，结晶盐或共晶体是共晶体。

在另一方面，本文披露了2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物形式C，当使用表1中所述的参数测量时，其提供特征峰位置在选自下组的至少三个2θ值处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：约：5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8、15.9、16.3、16.4、17.3、17.8、19.3、20.4、21.5、21.7、22.7、23.4、24.4、24.7、25.0、26.1、26.6、27.0、27.2、27.5、28.4、28.7、29.0、29.6、30.2和32.3±0.2度。在一些实施方案中，当使用表1中所述的参数测量时，结晶多晶型物表现出特征峰位置在选自下组的至少三个2θ值处的XRPD图谱：约：5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8、16.2、17.3、19.3、20.4、21.7、22.7、23.4、24.4、25.0、27.2、29.6和32.2±0.2度。在一些实施方案中，结晶多晶型物提供与图12中标记为形式C的XRPD图谱基本相同的XRPD图谱。在一些实施方案中，结晶多晶型物具有包括在约210℃的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。在一些实施方案中，结晶多晶型物具有与图13所示基本相同的DSC热谱图。2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物形式B，当使用表1中所述的参数测量时，其提供特征峰位置在选自下组的至少三个2θ值处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：约：7.4、7.7、10.0、13.2、17.2、20.4和29.9±0.2度。在一些实施方案中，结晶多晶型物提供与图11所示基本相同的XRPD图谱。在一些实施方案中，结晶多晶型物是乙醇溶剂化物。

在另一方面，本文披露了2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与甲苯磺酸的结晶盐或共晶体，当使用表1中所述的参数测量时，其提供特征峰位置在选自下组的至少三个2θ值处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：约：7.0、12.4、12.6、13.0、14.1、15.4、15.7、16.3、17.5、18.3、19.0、21.0、22.3、23.0和24.9±0.2度。在一些实施方案中，结晶盐或共晶体提供与图17所示基本相同的XRPD图谱。在一些实施方案中，结晶盐或共晶体是水合物或溶剂化物。在一些实施方案中，结晶盐或共晶体提供包括在约170℃的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。在一些实施方案中，结晶盐或共晶体提供与图18所示基本相同的DSC热谱图。

一方面，本文披露了包含所描述的化合物的治疗组合物或预防组合物。

在另一方面，本文披露了在有需要的受试者中治疗病症或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所描述的化合物或组合物。在一些实施方案中，所述病症或障碍与α2/α3GABAA受体有关。在一些实施方案中，所述病症或障碍选自：疼痛、焦虑、癫痫、肌肉痉挛、瘙痒(pruritus)、发痒(itch)、认知损害、酒精依赖、药物成瘾、精神分裂症、抑郁、自闭症、惊恐障碍和广泛性焦虑障碍。在一些实施方案中，所述病症或障碍是疼痛。在一些实施方案中，所述疼痛是纤维肌痛、炎性疼痛、神经性疼痛、糖尿病性周围神经病变、化学疗法诱导的疼痛、HIV相关的神经病变、疱疹后神经痛、肌肉骨骼疼痛、类风湿关节炎、骨关节炎、术后疼痛、烧伤疼痛、晒伤疼痛或幻肢疼痛。在一些实施方案中，所述病症或障碍是发痒。在一些实施方案中，所述发痒是慢性发痒、神经性发痒、尿毒症瘙痒、神经性皮炎、特应性皮炎、结节性痒疹、感觉异常性背痛(Notalgia Parasthetica)、牛皮癣、精神性发痒或水源性发痒。在一些实施方案中，所述病症或障碍是癫痫。在一些实施方案中，所述癫痫是局灶性癫痫、全身性癫痫、Dravet综合征、童年失神癫痫(CEA)、青少年失神癫痫、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、韦斯特综合征(West Syndrome)、伦诺克斯-盖索特综合征(Lennox-Gastaut syndrome，LGS)、向日葵综合征、静态性癫痫(Staticus epilepticus)、神经药物诱发的癫痫发作、酒精戒断引起的震颤、创伤性脑损伤、结节性硬化症、多泽综合征(Doose Syndrome)、拉斯穆森氏综合征(Rasmussen’s Syndrome)、早期肌阵挛性脑病、婴儿的恶性迁移性部分性癫痫发作、慢波睡眠时伴有连续棘波的癫痫、失语综合征(Landau-Kleffner syndrome)、良性癫痫伴中央颞区棘波、良性家族性新生婴儿癫痫发作、皮质发育不良局灶性癫痫综合征、全身性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)、肌阵挛性失张力癫痫、婴儿的恶性迁移性部分性癫痫发作、大田原综合征(又称早期婴儿型癫痫性脑病)或部分性癫痫和热性惊厥附加症。在一些实施方案中，所述病症或障碍是自闭症。在一些实施方案中，所述自闭症是由SCN2a突变、脆性X综合征引起的自闭症或与离子通道功能障碍相关的自闭症。

一方面，本文披露了制备2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的结晶盐或共晶体的方法，所述方法包括使2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈磷酸盐从包含以下中的一种或多种的溶液中结晶：乙酸乙酯、甲基乙基酮、2-甲基丁酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、水、四氢呋喃(THF)、2-甲基-THF、乙酸异丙酯(IPAC)、乙腈和二氯甲烷，其中当使用表1中所述的参数测量时，结晶盐或共晶体提供特征峰位置在选自下组的至少三个2θ值处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：约6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2和32.1±0.2度。在一些实施方案中，当使用表1中所述的参数测量时，结晶盐或共晶体提供特征峰位置在选自下组的至少三个2θ值处的XRPD图谱：约6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2和32.1±0.2度。在一些实施方案中，当使用表1中所述的参数测量时，结晶盐或共晶体提供与图19所示基本相同的XRPD图谱。

附图说明

图1示出TPA023B磷酸盐形式A的XRPD图谱

图2A-2C示出TPA023B磷酸盐形式A的DSC/TGA热谱图(图2A)；TPA023B磷酸盐形式A的NMR波谱(图2B)；以及TPA023B磷酸盐形式A的另外DSC/TGA热谱图(图2C)

图3示出TPA023B磷酸盐图谱B的XRPD图谱

图4示出TPA023B磷酸盐图谱B的DSC/TGA热谱图

图5示出TPA023B游离碱形式C的XRPD图谱

图6示出TPA023B游离碱形式C的DSC/TGA热谱图

图7示出包含TPA023B磷酸盐形式A的TPA023B磷酸盐混合物的XRPD图谱

图8示出包含TPA023B磷酸盐形式A的TPA023B磷酸盐混合物的DSC/TGA热谱图

图9示出TPA023B游离碱形式A的XRPD图谱

图10A和10B示出TPA023B游离碱形式A的DSC/TGA热谱图(图10A)；和TPA023B游离碱形式A的NMR波谱(图10B)

图11示出TPA023B游离碱形式B的XRPD图谱

图12示出TPA023B游离碱形式C的XRPD图谱

图13示出TPA023B游离碱形式C的DSC热谱图

图14示出包含游离碱形式A的TPA023B游离碱混合物的XRPD图谱

图15示出TPA023B氯化物图谱A的XRPD图谱

图16示出TPA023B氯化物图谱A的DSC/TGA热谱图

图17A和17B示出了TPA023B甲苯磺酸盐形式A的XRPD图谱(图17A)；和TPA023B甲苯磺酸盐形式A的NMR波谱(图17B)

图18示出TPA023B甲苯磺酸盐形式A的DSC/TGA热谱图

图19示出TPA023B磷酸盐形式A的XRPD图谱

图20示出TPA023B盐酸盐筛选的XRPD图谱

图21示出TPA023B硫酸盐筛选的XRPD图谱

图22示出TPA023B磷酸盐筛选的XRPD图谱

图23示出TPA023B甲苯磺酸盐筛选的XRPD图谱

图24示出TPA023B甲磺酸盐筛选的XRPD图谱

图25示出丙酮体系中TPA023B盐酸盐(包含TPA023B游离碱形式C和TPA023B氯化物图谱A的混合物)的TGA和DSC结果

图26示出ACN体系中TPA023B磷酸盐(TPA023B磷酸盐形式A)的TGA和DSC结果

图27示出溶剂(I)中的TPA023B浆液的XRPD谱叠加

图28示出溶剂(II)中的TPA023B浆液的XRPD谱叠加

图29示出使用浆液法通过多晶型物筛选获得的TPA023B磷酸盐固体的XRPD图谱

图30示出使用加热-冷却法通过多晶型物筛选获得的TPA023B磷酸盐固体的XRPD图谱

图31示出TPA023B磷酸盐图谱D的DSC/TGA热谱图

图32示出使用反溶剂法通过多晶型物筛选获得的TPA023B磷酸盐固体的XRPD图谱

图33示出通过加热-冷却法筛选TPA23B多晶型物的另外XRPD图谱

图34显示了通过加热-冷却法在IPA中筛选TPA023B多晶型物的另外DSC/TGA热谱图

具体实施方式

本文描述了新颖的游离碱多晶型物、药物盐和盐多晶型物，以及药物共晶体和共结晶多晶型物，其具有有益特性，包括改善的溶解度、改善的口服生物利用度、更一致的口服生物利用度、改善的稳定性、改善的可制造性以及相应改善的配制。TPA023B的盐、共晶体、多晶型物、盐多晶型物和共晶体多晶型物在本文中进行了描述，并且可用于治疗包括发痒在内的若干种障碍。本领域技术人员将理解，此类化合物可用于治疗据报道能由α2/α3GABAA正变构调节剂治疗的任何障碍，以及能由非选择性GABAA正变构调节剂治疗的障碍。这些包括但不限于疼痛、焦虑、癫痫、肌肉痉挛、瘙痒、发痒、认知损害、酒精依赖、精神分裂症、抑郁、自闭症等。

磷酸盐

磷酸盐形式A

在一个或多个实施方案中，本披露介绍2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐或共晶体的新颖稳定的多晶型物。在一个或多个实施方案中，质子化的2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的pKa如实施例23中所测量为2.19。据报道磷酸的pKa为2.16。由于pKa相似，因此意外地发现2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈可与磷酸形成稳定的晶体多晶型物。在一个或多个实施方案中，该晶型是盐。在一个或多个实施方案中，该晶型是共晶体。该结晶多晶型物被称为“磷酸盐多晶形式A”(即磷酸盐形式A)并且当使用表1中所述的参数测量时，表现出特征峰位置在选自下组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个或所有2θ值处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：约6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2和32.1±0.2度。在一个或多个实施方案中，磷酸盐多晶形式A表现出与图1所示的XRPD图谱基本相同的XRPD图谱。在一个或多个实施方案中，磷酸盐多晶形式A表现出与图19所示的XRPD图谱基本相同的XRPD图谱。在一些实施方案中，当使用表1中所述的参数测量时，磷酸盐多晶形式A提供特征峰位置在选自下组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有2θ值处的XRPD图谱：约6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2和32.1±0.2度。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A表现出具有位于2θ约6.4±0.2度处的特征峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A表现出具有位于2θ约7.5±0.2度处的特征峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A表现出具有位于2θ约13.3±0.2度处的特征峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A表现出具有位于2θ约17.4±0.2度处的特征峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A表现出具有位于2θ约18.5±0.2度处的特征峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A表现出具有位于2θ约19.1±0.2度处的特征峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A表现出具有位于2θ约26.7±0.2度处的特征峰的XRPD图谱。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A表现出具有位于2θ约30.2±0.2度处的特征峰的XRPD图谱。在一个或多个实施方案中，磷酸盐多晶形式A表现出与图30中标记为磷酸盐形式A的XRPD图谱基本相同的XRPD图谱。

表1 XRPD参数

在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A是稳定型。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A可以在各种温度和相对湿度下储存。例如，磷酸盐多晶形式A可在约-20℃、约-10℃、约0℃、约5℃、约15℃、约25℃、约40℃、约60℃和约80℃储存。又例如，磷酸盐多晶形式A可以在10％RH、20％RH、30％RH、40％RH、50％RH、60％RH、75％RH、90％RH或95％RH储存。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A在约25℃稳定至少7天、至少14天、至少21天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月或至少24个月。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A在约25℃稳定至少36个月、至少48个月或至少60个月。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A在约40℃稳定至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月或至少24个月。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A在约60℃稳定至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少12个月或至少24个月。在一些实施方案中，稳定的磷酸盐多晶形式A在给定储存期结束时，具有初始磷酸盐的量的约80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％w/w或更多。在一些实施方案中，稳定的磷酸盐多晶形式A在给定的储存期结束时，具有约20％、15％、10％、5％、2％、1％w/w或更少的总杂质或相关物质。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A在约40℃和75％RH储存至少一周后提供基本相同的XRPD图谱。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A在约40℃和75％RH储存至少两周后提供基本相同的XRPD图谱。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A在约40℃和75％RH储存至少一个月后提供基本相同的XRPD图谱。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A在约40℃和75％RH储存至少三个月后提供基本相同的XRPD图谱。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A在约40℃和75％RH储存至少六个月后提供基本相同的XRPD图谱。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A在约40℃和75％RH储存至少九个月后提供基本相同的XRPD图谱。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A在约40℃和75％RH储存至少十二个月后提供基本相同的XRPD图谱。

在一个或多个实施方案中，磷酸盐多晶形式A具有约199℃至约209℃的熔融范围。在一个或多个实施方案中，磷酸盐多晶形式A表现出包括在约205℃的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。在一个或多个实施方案中，磷酸盐多晶形式A提供包括在约206℃的吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A提供包括具有203℃的起始温度的单吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A提供包括具有204℃的起始温度的单吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A提供包括具有205℃的起始温度的单吸热峰的DSC热谱图。在一个或多个实施方案中，磷酸盐多晶形式A表现出与图2A所示的DSC热谱图基本相同的DSC热谱图。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A提供与图2C所示基本相同的DSC热谱图。在一个或多个实施方案中，磷酸盐多晶形式A表现出与图26所示的DSC热谱图基本相同的DSC热谱图。该熔点是使用DSC以10℃/min的加热速率获得的。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A在偏振光下显示双折射。可以使用实施例5的方法合成磷酸盐多晶形式A。在一个或多个实施方案中，描述了包含磷酸盐多晶形式A的药物组合物。在一个或多个实施方案中，本披露包括结晶磷酸盐多晶形式A的纯化型。

在一个或多个实施方案中，如本文所述通过HPLC测得的，本文所述的磷酸盐多晶形式A的纯度为至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％。在一些实施方案中，本文所述的磷酸盐多晶形式A包含杂质。在一些实施方案中，如本文所述通过HPLC测得的，磷酸盐多晶形式A中的杂质为至多0.1％、至多0.5％、至多1％、至多2％、至多3％、至多4％、至多5％、至多6％、至多7％、至多8％、至多9％、至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多40％或至多50％。

在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A在大鼠血浆中的血浆半衰期为至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时或至少15小时。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A在大鼠血浆中的血浆半衰期为至多5小时、至多6小时、至多7小时、至多8小时、至多9小时、至多10小时、至多11小时、至多12小时、至多13小时、至多14小时、至多15小时、至多20小时或至多40小时。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A在大鼠血浆中的血浆半衰期为约8小时至约15小时。在一些实施方案中，磷酸盐多晶形式A在大鼠血浆中的血浆半衰期为约10小时至约13小时。

磷酸盐多晶形式A的溶解度可以比TPA023B的游离碱形式更高。例如，可以如实施例15中所述确定溶解度。在一些实施方案中，在模拟胃液(SGF)中，磷酸盐多晶形式A的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些实施方案中，在禁食状态的模拟肠液(FaSSIF)中，磷酸盐多晶形式A的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些实施方案中，在进食状态的模拟肠液(FeSSIF)中，磷酸盐多晶形式A的溶解度比游离碱多晶形式A的溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。

磷酸盐图谱

在一些实施方案中，本文描述了包含2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐或共晶体的结晶多晶型物的混合物。该结晶多晶型物混合物被称为“磷酸盐多晶图谱B”(即，磷酸盐图谱B)，并且当使用表1中所述的参数测量时，表现出特征峰位置在选自下组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有2θ值处的XRPD图谱：约：6.3、7.0、8.0、9.4、10.9、12.7、13.2、14.0、14.7、16.1、17.3、19.4、19.7、22.1、24.1、24.3、26.6、27.0和28.2±0.2度。TPA023B磷酸盐多晶图谱B可以包含TPA023B磷酸盐形式A。磷酸盐多晶图谱B也可以包含磷酸盐图谱G。在一个或多个实施方案中，磷酸盐多晶图谱B表现出与图3所示的XRPD图谱基本相同的XRPD图谱。在一个或多个实施方案中，磷酸盐多晶图谱B具有约80℃至约205℃的熔融/脱水/去溶剂化范围。在一个或多个实施方案中，磷酸盐多晶图谱B表现出包括在约193℃和203℃的吸热峰的DSC热谱图。在一个或多个实施方案中，磷酸盐多晶图谱B表现出与图4A所示的DSC热谱图基本相同的DSC热谱图。在一个或多个实施方案中，可以使用实施例6的方法合成磷酸盐多晶图谱B。在一个或多个实施方案中，描述了包含磷酸盐多晶图谱B的药物组合物。

在一些实施方案中，本文描述了包含2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐或共晶体的结晶多晶型物的另一种混合物。该结晶多晶型物混合物被称为“磷酸盐多晶图谱D”(即，磷酸盐图谱D)，并且当使用表1中所述的参数测量时，表现出特征峰位置在选自下组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有2θ值处的XRPD图谱：约：5.3、6.3、7.4、10.8、12.2、12.6、13.1、13.3、14.6、15.8、16.0、16.9、17.1、18.9、19.0、19.4、20.1、22.5、23.1、24.3、24.9、26.0、26.5、27.2、29.5和30.0±0.2度。TPA023B磷酸盐多晶图谱D可包含TPA023B磷酸盐形式A。TPA023B磷酸盐多晶图谱D也可包含TPA023B游离碱形式C。在一个或多个实施方案中，磷酸盐多晶图谱D表现出与图30所示标记为磷酸盐图谱D的XRPD图谱基本相同的XRPD图谱。在一个或多个实施方案中，磷酸盐多晶图谱D具有约190℃至约210℃的熔融/脱水/去溶剂化范围。在一个或多个实施方案中，磷酸盐多晶图谱D表现出包括在约202℃的吸热峰的DSC热谱图。在一个或多个实施方案中，磷酸盐多晶图谱D表现出与图31所示的DSC热谱图基本相同的DSC热谱图。在一个或多个实施方案中，可以使用实施例27中描述的方法合成磷酸盐多晶图谱D。在一个或多个实施方案中，描述了包含磷酸盐多晶图谱D的药物组合物。

在一个或多个实施方案中，描述了包含2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐或共晶体的结晶多晶型物的混合物。该结晶多晶型物混合物被称为“磷酸盐多晶图谱E”，并且当使用表1中所述的参数测量时，表现出特征峰位置在选自下组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个或所有2θ值处的XRPD图谱：约：6.4、7.6、13.0、13.3、15.5、15.8、17.0、17.4、19.1、19.5、20.3、20.7、26.8和30.1±0.2度。TPA023B磷酸盐多晶图谱E可能是包含TPA023B磷酸盐形式A的混合物。在一个或多个实施方案中，磷酸盐多晶图谱E表现出与图7所示的XRPD图谱基本相同的XRPD图谱。在一个或多个实施方案中，磷酸盐多晶图谱E具有约60℃至约95℃的熔融/脱水/去溶剂化范围。在一个或多个实施方案中，磷酸盐多晶图谱E表现出包括在约191℃的吸热峰的DSC热谱图。在一个或多个实施方案中，磷酸盐多晶图谱E表现出包括在约199℃的吸热峰的DSC热谱图。在一个或多个实施方案中，磷酸盐多晶图谱E表现出与图8所示的DSC热谱图基本相同的DSC热谱图。该熔点是使用DSC以10℃/min的加热速率获得的。在一个或多个实施方案中，可以使用实施例8的方法合成磷酸盐多晶图谱E。在一个或多个实施方案中，描述了包含磷酸盐多晶图谱E的药物组合物。

甲苯磺酸盐

在一个或多个实施方案中，还描述了2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与对甲苯磺酸的盐的结晶多晶型物。该结晶多晶型物被称为“甲苯磺酸盐多晶形式A”(即甲苯磺酸盐形式A)，并且当使用表1中所述的参数测量时，表现出特征峰位置在选自下组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有2θ值处的XRPD图谱：约：7.0、12.4、12.6、13.0、14.1、15.4、15.7、16.3、17.5、18.3、19.0、21.0、22.3、23.0、24.9和±0.2度。在一个或多个实施方案中，甲苯磺酸盐多晶形式A表现出与图17A所示的XRPD图谱基本相同的XRPD图谱。在一个或多个实施方案中，甲苯磺酸盐多晶形式A具有约155℃至约175℃的熔融范围。在一个或多个实施方案中，甲苯磺酸盐多晶形式A表现出包括在约170℃的吸热峰的DSC热谱图。在一个或多个实施方案中，甲苯磺酸盐多晶形式A表现出与图18所示的DSC热谱图基本相同的DSC热谱图。该熔点是使用DSC以10℃/min的加热速率获得的。在一些实施方案中，可以使用实施例9的方法合成甲苯磺酸盐多晶形式A。在一个或多个实施方案中，描述了包含甲苯磺酸盐多晶形式A的药物组合物。在一个或多个实施方案中，本披露提供结晶甲苯磺酸盐多晶形式A的纯化型。

游离碱

在一个或多个实施方案中，还鉴定了2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物。该结晶多晶型物被称为“游离碱多晶形式A”，并且当使用表1中所述的参数测量时，表现出特征峰位置在选自下组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有2θ值处的XRPD图谱：约：5.5、11.0、12.0、12.5、14.7、16.5、17.1、18.1、18.4、19.3、20.6、22.1、23.5、24.6、25.3、26.8、27.7、28.1、29.3和30.5±0.2度。在一个或多个实施方案中，游离碱多晶形式A表现出与图9所示的XRPD图谱基本相同的XRPD图谱。在一个或多个实施方案中，游离碱多晶形式A具有约195℃至约210℃的熔融范围。在一个或多个实施方案中，游离碱多晶形式A表现出包括在约206℃的吸热峰的DSC热谱图。在一个或多个实施方案中，游离碱多晶形式A表现出与图10A所示的DSC热谱图基本相同的DSC热谱图。该熔点是使用DSC以10℃/min的加热速率获得的。在一些实施方案中，游离碱多晶形式A在偏振光下显示双折射。在一些实施方案中，游离碱多晶形式A是无水物。在一些实施方案中，游离碱多晶形式A可以使用实施例10的方法合成。在一个或多个实施方案中，描述了包含游离碱多晶形式A的药物组合物。在一个或多个实施方案中，本披露包括结晶游离碱多晶形式A的纯化型。

在一个或多个实施方案中，本披露进一步提供2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物。该结晶多晶型物被称为“游离碱多晶形式B”，并且当使用表1中所述的参数测量时，表现出特征峰位置在选自下组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有2θ值处的XRPD图谱：约：6.3、7.4、7.7、10.0、13.2、15.6、15.8、16.7、17.2、19.1、19.4、20.0、20.4、26.0、26.7、27.9和29.9±0.2度。在一个或多个实施方案中，游离碱多晶形式B表现出与图11所示的XRPD图谱基本相同的XRPD图谱。在一个或多个实施方案中，游离碱多晶形式B具有约40℃至约150℃的熔融/去溶剂化范围。在一个或多个实施方案中，游离碱多晶形式B可以使用实施例11的方法合成。在一个或多个实施方案中，描述了包含游离碱多晶形式B的药物组合物。在一个或多个实施方案中，本披露提供乙醇溶剂化物。在一个或多个实施方案中，本披露提供结晶游离碱多晶形式B的纯化型。

在一个或多个实施方案中，本文描述了2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的另一种结晶多晶型物。该结晶多晶型物被称为“游离碱多晶形式C”(即游离碱形式C)，并且当使用表1中所述的参数测量时，表现出特征峰位置在选自下组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有2θ值处的XRPD图谱：约：5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8、16.2、17.3、19.3、20.4、21.7、22.7、23.4、24.4、25.0、27.2、29.6和32.2±0.2度。在一些实施方案中，当使用表1中所述的参数测量时，游离碱多晶形式C提供特征峰位置在选自下组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有2θ值处的XRPD图谱：约：5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8、15.9、16.3、16.4、17.3、17.8、19.3、20.4、21.5、21.7、22.7、23.4、24.4、24.7、25.0、26.1、26.6、27.0、27.2、27.5、28.4、28.7、29.0、29.6、30.2和32.3±0.2度。在一个或多个实施方案中，TPA023B游离碱多晶形式C表现出与图5所示的XRPD图谱基本相同的XRPD图谱。在一个或多个实施方案中，游离碱多晶形式C表现出与图12所示的XRPD图谱基本相同的XRPD图谱。

在一个或多个实施方案中，游离碱多晶形式C具有约205℃至约215℃的熔融范围。在一个或多个实施方案中，游离碱多晶形式C具有约195℃至约215℃的熔融范围。在一个或多个实施方案中，游离碱多晶形式C表现出包括在约209至211℃的吸热峰的DSC热谱图。在一个或多个实施方案中，游离碱多晶形式C表现出包括在约209℃的吸热峰的DSC热谱图。在一个或多个实施方案中，游离碱多晶形式C表现出包括在约210℃的吸热峰的DSC热谱图。在一个或多个实施方案中，游离碱多晶形式C表现出包括在约211℃的吸热峰的DSC热谱图。在一个或多个实施方案中，游离碱多晶形式C表现出包括具有约209℃的起始温度的吸热峰的DSC热谱图。在一个或多个实施方案中，游离碱多晶形式C表现出与图13所示基本相同的DSC热谱图。在一个或多个实施方案中，游离碱多晶形式C表现出与图6所示的DSC热谱图基本相同的DSC热谱图。该熔点是使用DSC以10℃/min的加热速率获得的。在一些实施方案中，游离碱多晶形式C在偏振光下显示双折射。在一个或多个实施方案中，可以使用实施例12的方法合成游离碱多晶形式C。在一些实施方案中，游离碱多晶形式C是无水物。在一个或多个实施方案中，描述了包含游离碱多晶形式C的药物组合物。在一个或多个实施方案中，本披露提供结晶游离碱多晶形式C的纯化型。

在一些实施方案中，游离碱多晶形式C是稳定型。在一些实施方案中，游离碱多晶形式C可以在各种温度和相对湿度下储存。例如，游离碱多晶形式C可以在约-20℃、约-10℃、约0℃、约5℃、约15℃、约25℃、约40℃和约60℃储存。又例如，游离碱多晶形式C可以在10％RH、20％RH、30％RH、40％RH、50％RH、60％RH、75％RH、90％RH或95％RH储存。在一些实施方案中，游离碱多晶形式C在约25℃稳定至少至少约7天、至少14天、至少21天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少24个月、至少36个月、至少48个月或至少60个月。在一些实施方案中，游离碱多晶形式C在约40℃稳定至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月或至少24个月。在一些实施方案中，游离碱多晶形式C在约60℃稳定至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月或至少24个月。在一些实施方案中，稳定的TPA023B游离碱多晶形式，例如游离碱形式C，在给定储存期结束时，具有初始游离碱的量的约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％w/w或更多。在一些实施方案中，稳定的TPA023B游离碱多晶形式，例如游离碱形式C，在给定储存期结束时，具有约20％、约15％、约10％、约5％、约2％、1％w/w或更少的总杂质或相关物质。在一些实施方案中，在约40℃和75％RH储存至少一周后，游离碱多晶形式C提供基本相同的XRPD图谱。在一些实施方案中，在约40℃和75％RH储存至少两周、至少1个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月或至少24个月后，游离碱多晶形式C提供基本相同的XRPD图谱。

在一个或多个实施方案中，如本文所述通过HPLC测得的，本文所述的游离碱多晶形式例如游离碱形式C的纯度为至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％。在一些实施方案中，游离碱多晶形式例如游离碱形式C包含杂质。在一些实施方案中，如本文所述通过HPLC测得的，游离碱形式例如游离碱形式C中的杂质为至多0.1％、至多0.5％、至多1％、至多2％、至多3％、至多4％、至多5％、至多6％、至多7％、至多8％、至多9％、至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多40％或至多50％。

在一个或多个实施方案中，描述了2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物混合物。该结晶多晶型物混合物被称为“游离碱多晶图谱D”，并且当使用表1中所述的参数测量时，表现出特征峰位置在选自下组的至少三个、至少六个、至少九个、至少十二个、至少十五个或所有2θ值处的XRPD图谱：约：5.4、10.8、11.0、12.0、12.4、13.5、14.7、15.8、16.2、16.5、17.2、18.0、19.3、20.6、21.6、22.6、23.3、24.5、26.8、27.1、28.4、29.5和30.2±0.2度。在一个或多个实施方案中，TPA023B游离碱多晶图谱D可包含游离碱形式A。在一个或多个实施方案中，TPA023B游离碱多晶图谱D可包含游离碱形式C。在一个或多个实施方案中，游离碱多晶图谱D包含二噁烷溶剂化物。在一个或多个实施方案中，游离碱多晶图谱D表现出与图14所示的XRPD图谱基本相同的XRPD图谱。在一个或多个实施方案中，游离碱多晶图谱D具有约50℃至约225℃的熔融/去溶剂化范围。可以使用实施例13的方法合成游离碱多晶图谱D。在一个或多个实施方案中，描述了包含游离碱多晶图谱D的药物组合物。在一个或多个实施方案中，本披露提供结晶游离碱多晶图谱D的纯化型。

氯化物

在一个或多个实施方案中，描述了包含2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物的混合物。该结晶多晶型物混合物被称为“氯化物多晶图谱A”(即，氯化物图谱A)，并且当使用表1中所述的参数测量时，表现出特征峰位置在选自下组的至少三个或所有2θ值处的XRPD图谱：约：7.0、7.7、8.2、14.0和14.3±0.2度。氯化物图谱A可包含游离碱形式C。氯化物图谱A可包含游离碱形式F。在一个或多个实施方案中，氯化物多晶图谱A表现出与图15所示的XRPD图谱基本相同的XRPD图谱。在一个或多个实施方案中，氯化物多晶图谱A具有约150℃至约210℃的熔融/去溶剂化范围。在一个或多个实施方案中，氯化物多晶图谱A具有与图16所示基本相同的DSC热谱图。可以使用实施例1的方法合成氯化物多晶图谱A。在一个或多个实施方案中，描述了包含氯化物多晶图谱A的药物组合物。在一个或多个实施方案中，本披露提供结晶氯化物多晶图谱A的纯化型。

在一个或多个实施方案中，描述了2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与药学上可接受的酸的盐或共晶体的另一种无水、水合或溶剂化的结晶多晶型物，所述药学上可接受的酸包括但不限于以任何描述的比例的乙酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸、月桂基磺酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、油酸、草酸、棕榈酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、硬脂酸、酒石酸或对甲苯磺酸。使用实施例19的方法或本领域技术人员已知的任何其他方法合成其他结晶多晶形式。在一个或多个实施方案中，描述了包含多晶形式的药物组合物。在一个或多个实施方案中，本披露提供结晶多晶形式的纯化型。

在一个或多个实施方案中，描述了2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的另一种无水、水合或溶剂化的结晶多晶型物。使用实施例20的方法合成其他结晶多晶形式。在一个或多个实施方案中，描述了包含多晶形式的药物组合物。在一个或多个实施方案中，本披露提供结晶多晶形式的纯化型。

盐

一方面，本文披露了2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的盐。在一些实施方案中，所披露的盐由TPA023B和酸形成。酸可以是有机酸或无机酸。在一些实施方案中，酸包含以下中的一种或多种：乙酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸、月桂基磺酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、油酸、草酸、棕榈酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、硬脂酸、酒石酸、对甲苯磺酸，等等。在一些实施方案中，酸是药学上可接受的酸。在一些实施方案中，盐包含以一定比例的TPA023B游离碱和酸，例如TPA023B游离碱与酸的摩尔比为5:1、4:1、3:1、2:1或1:1。在一些实施方案中，TPA023B游离碱与酸之间的比例可以是任何比例，例如摩尔比为1:10至10:1。在一些实施方案中，盐是无水型。在一些实施方案中，盐是水合型。在一些实施方案中，盐是溶剂化型，例如乙醇、二噁烷、THF、甲醇或丙酮溶剂化物。在一些实施方案中，盐不含任何溶剂。在一些实施方案中，盐是结晶型。在一些实施方案中，盐是部分结晶的。在一些实施方案中，盐是无定型。

在一些实施方案中，盐是TPA023B磷酸盐。在一些实施方案中，盐是TPA023B甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，盐是TPA023B羧酸盐。在一些实施方案中，盐是TPA023B葡糖酸盐。在一些实施方案中，盐是TPA023B马来酸盐。在一些实施方案中，盐是TPA023苯甲酸盐。

一方面，本文披露了包含TPA023B或其盐的混合物。在一些实施方案中，披露的混合物包含TPA023B游离碱。在一些实施方案中，混合物包含一种或多种TPA023B游离碱形式，例如游离碱形式C、游离碱形式A，或形式C与形式A的组合。在一些实施方案中，混合物包含TPA023B的盐，例如，TPA023B磷酸盐。在一些实施方案中，混合物包含一种或多种TPA023盐形式，例如TPA023B磷酸盐形式A和TPA023B磷酸盐形式E。在一些实施方案中，混合物包含TPA023B游离碱和TPA023B盐，例如游离碱形式C和磷酸盐形式A。

在一个或多个实施方案中，如本文所述通过HPLC测得的，本文所述的TPA023B盐的纯度为至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％。在一些实施方案中，本文所述的TPA023B盐包含杂质。在一些实施方案中，如本文所述通过HPLC测得的，TPA023B盐中的杂质为至多0.1％、至多0.5％、至多1％、至多2％、至多3％、至多4％、至多5％、至多6％、至多7％、至多8％、至多9％、至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多40％或至多50％。

共晶体

一方面，本文披露了2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的共晶体。在一些实施方案中，所披露的共晶体由TPA023B和酸形成。酸可以是有机酸或无机酸。在一些实施方案中，酸包含以下中的一种或多种：乙酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸、月桂基磺酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、油酸、草酸、棕榈酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、硬脂酸、酒石酸、对甲苯磺酸，等等。在一些实施方案中，酸是药学上可接受的酸。在一些实施方案中，共晶体包含以一定比例的TPA023B游离碱和酸，例如TPA023B游离碱与酸的摩尔比为5:1、4:1、3:1、2:1或1:1。在一些实施方案中，TPA023B游离碱与酸之间的比例可以是任何比例，例如摩尔比为1:10至10:1。在一些实施方案中，共晶体是无水型。在一些实施方案中，共晶体是水合型。在一些实施方案中，共晶体是溶剂化型，例如乙醇、二噁烷、THF、甲醇、乙酸乙酯或丙酮溶剂化物。在一些实施方案中，共晶体不含任何溶剂。在一些实施方案中，共晶体是结晶型。在一些实施方案中，共晶体是部分结晶的。

在一些实施方案中，共晶体是TPA023B磷酸盐。在一些实施方案中，共晶体是TPA023B葡糖酸盐。在一些实施方案中，共晶体是TPA023B马来酸盐。在一些实施方案中，共晶体是TPA023苯甲酸盐。

一方面，本文披露了包含TPA023B或其共晶体的混合物。在一些实施方案中，披露的混合物包含TPA023B游离碱。在一些实施方案中，混合物包含一种或多种TPA023B游离碱形式，例如游离碱形式C、游离碱形式A，或形式C与形式A的组合。在一些实施方案中，混合物包含TPA023B的共晶体，例如，TPA023B磷酸盐。在一些实施方案中，混合物包含一种或多种TPA023共晶体型。在一些实施方案中，混合物包含TPA023B游离碱和TPA023B共晶体，例如游离碱形式C和磷酸盐形式A的共晶体。

在一个或多个实施方案中，如本文所述通过HPLC测得的，本文所述的TPA023B共晶体的纯度为至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％。在一些实施方案中，本文所述的TPA023B共晶体包含杂质。在一些实施方案中，如本文所述通过HPLC测得的，TPA023B共晶体中的杂质为至多0.1％、至多0.5％、至多1％、至多2％、至多3％、至多4％、至多5％、至多6％、至多7％、至多8％、至多9％、至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多40％或至多50％。

在一些实施方案中，2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与酸的盐或共晶体可以比TPA023B的游离碱形式具有更高的溶解度。例如，可以如实施例15中所述确定溶解度。在一些实施方案中，在模拟胃液(SGF)中，盐或共晶体的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些实施方案中，在禁食状态的模拟肠液(FaSSIF)中，盐或共晶体的溶解度比游离碱形式A的溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些实施方案中，在进食状态的模拟肠液(FeSSIF)中，盐或共晶体的溶解度比游离碱多晶形式A的溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。

在本申请的上下文中，“多晶型物”是化学化合物的固态的特定结晶排列或晶体“型”。化合物的晶体形式或多晶型物包含以有序、重复、三维样式排列的组成分子。一些化学化合物能够形成多个多晶型物，每个多晶型物在其晶体结构中具有不同的原子和/或分子排列。当化合物是生物活性化合物，例如活性药物成分时，晶体结构的差异可能导致每种多晶型物具有不同的化学、物理和生物学特性。可能受影响的特性包括晶体形状、密度、硬度、颜色、化学稳定性、熔点、吸湿性、悬浮性、溶解速率和生物利用度。这样，特定的多晶型物的性质可使其在特定应用中相对于相同母体化合物的另一多晶型物具有出乎意料的优势。尤其是，上面列出的物理、化学和生物学特性会对生产方法和制剂的开发以及活性药物成分的质量和功效产生重大影响。一些化合物和分子复合物(例如溶剂化物、共晶体、配位化合物)可以以多种多晶型物存在，每种多晶型物表现出不同的物理特性。此外，在合适的条件下，较不稳定的多晶型物可转化或部分转化为较稳定的多晶型物。由于这些原因，在开发将会用于人或动物的治疗益处的产品时，必须控制活性药物成分的特定结晶型。注意，不可能预测化合物的固态是否可以形成一种或多种多晶型物，也不可能预测任何这些晶体型的特性。

在一个或多个实施方案中，如本文所述通过HPLC测得的，本文所述的结晶多晶型物的纯度为至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9％。在一些实施方案中，本文所述的结晶多晶型物包含杂质。在一些实施方案中，如本文所述通过HPLC测得的，结晶多晶型物中的杂质为至多0.1％、至多0.5％、至多1％、至多2％、至多3％、至多4％、至多5％、至多6％、至多7％、至多8％、至多9％、至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多40％或至多50％。

可以通过本领域已知的常规方法来测定固相是否存在晶体。例如，使用粉末X射线衍射技术既方便又常规。可以使用的其他技术包括差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)和拉曼或红外光谱、NMR、气相色谱法或HPLC。

在一个或多个实施方案中，本披露提供预防和/或治疗组合物，其包含分散在药学上可接受的载体中的本文所述的一种或多种化合物。本文所用的术语“载体”是指稀释剂、赋形剂、媒介物等，化合物可分散在其中以供施用。合适的载体是药学上可接受的。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不是生物学上或其他方面不期望的，即其可以在没有过度毒性、刺激或变态反应应答的情况下施用于受试者，并且不会引起不可接受的生物学效应或与包含它的组合物中的任何其他组分以有害方式相互作用。如本领域技术人员所熟知的，自然将会选择药学上可接受的载体以使化合物或其他试剂的任何降解最小化并且使受试者中的任何不利副作用最小化。药学上可接受的成分包括兽医用以及人药用方面可接受的那些成分，并且取决于施用途径。例如，适于通过注射施用的组合物通常是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。示例性载体包括水溶液，例如生理(n.)盐水(约0.9％NaCl)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、无菌水/蒸馏高压灭菌水(DAW)、其他可接受的媒介物等。组合物中可包括其他成分，例如佐剂、其他活性剂、防腐剂、缓冲剂、盐、其他药学上可接受的成分。组合物可包含治疗有效量的分散在载体中的化合物。

在一个或多个实施方案中，本披露提供用于治疗有需要的受试者的病症或障碍的方法，其中所述方法通常包括施用治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物。如本文所用，“治疗有效”量是指将会引起组织、系统或受试者的由研究者或临床医生寻求的生物学或医学应答的量，并且特别是针对目标疾病或病症引起某些期望的治疗或预防作用的量。本领域技术人员认识到，即使未完全根除或预防病症，但病症或其症状和/或影响在受试者中得到部分改善或减轻，也可认为该量是治疗“有效的”。在某些盐或共晶体的情况下，应当理解，可以以提供足够水平的活性化合物的量施用制剂。

在一些实施方案中，所述病症或障碍与α2/α3GABAA受体有关。在一些实施方案中，所述病症或障碍是疼痛、焦虑、癫痫、肌肉痉挛、瘙痒、发痒、认知损害、酒精依赖、药物成瘾、精神分裂症、抑郁、自闭症、惊恐障碍或广泛性焦虑障碍。

在一些实施方案中，所述病症或障碍是疼痛。在一些实施方案中，所述疼痛是纤维肌痛、炎性疼痛、神经性疼痛、糖尿病性周围神经病变引起的疼痛、化学疗法诱导的疼痛、HIV相关的神经病变引起的疼痛、疱疹后神经痛引起的疼痛、肌肉骨骼疼痛、类风湿关节炎引起的疼痛、骨关节炎引起的疼痛、术后疼痛、烧伤疼痛、晒伤疼痛或幻肢疼痛。在一些实施方案中，疼痛是急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性(包括炎性)疼痛、躯体疼痛、内脏疼痛或功能障碍性疼痛。在一些实施方案中，在疼痛下潜在存在脑或脊柱病症。在一些实施方案中，疼痛具有神经性、伤害性和/或炎性性质。在一些实施方案中，疼痛可影响躯体或内脏系统，或可影响多个系统。在一些实施方案中，疼痛是生理性疼痛。在一些实施方案中，疼痛是急性疼痛。在一些实施方案中，疼痛与明确的损伤相关，例如手术、牙科治疗、劳损或扭伤。在一些实施方案中，疼痛是慢性疼痛。在一些实施方案中，慢性疼痛是神经性疼痛(例如，疼痛性糖尿病性神经病变或带状疱疹后神经痛)、腕管综合征、背部疼痛、头痛、癌症疼痛、关节炎性疼痛或慢性术后疼痛。在一些实施方案中，疼痛是影响任何系统的慢性疼痛病症。在一些实施方案中，神经性疼痛与疾病或创伤相关，例如周围神经病变、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、三叉神经痛、癌症神经病变、HIV神经病变、幻肢疼痛、背部疼痛、腕管综合征、中枢性中风后疼痛以及与慢性酒精中毒、甲状腺功能低下、尿毒症、脊髓损伤、多发性硬化症、帕金森病、癫痫和维生素缺乏症相关的疼痛。在一些实施方案中，病症或障碍是纤维肌痛或慢性局部疼痛综合征。在一些实施方案中，疼痛是中度至重度急性伤害性疼痛，其可与以下相关：术后疼痛、创伤后疼痛、癌症疼痛、背部疼痛、痛风相关疼痛，或因劳损、扭伤、烧伤、心肌梗死或急性胰腺炎导致的疼痛。在一些实施方案中，癌症疼痛是慢性疼痛，例如，肿瘤相关的骨疼痛、头疼痛、面部疼痛或内脏疼痛。在一些实施方案中，癌症疼痛是与癌症疗法相关的疼痛，例如，响应于化学疗法、免疫疗法、激素疗法或放射疗法而产生的疼痛。在一些实施方案中，疼痛是背部疼痛。在一些实施方案中，疼痛与关节炎例如类风湿性关节炎相关。

在一些实施方案中，病症或障碍是药物成瘾或酒精依赖。在一些实施方案中，病症或障碍是惊恐障碍、广泛性焦虑障碍、焦虑或精神分裂症。在一些实施方案中，病症或障碍是应激障碍，例如创伤后应激障碍、急性应激障碍或物质诱导的应激障碍。在一些实施方案中，病症或障碍是恐惧症，例如广场恐惧症、社交恐惧症或动物恐惧症。在一些实施方案中，病症或障碍是强迫症。在一些实施方案中，焦虑是分离性焦虑或儿童焦虑障碍。

在一些实施方案中，病症或障碍是发痒，例如慢性或急性发痒。在一些实施方案中，病症或障碍是慢性发痒、神经性发痒、尿毒症瘙痒、神经性皮炎、特应性皮炎、感觉异常性背痛、结节性痒疹、牛皮癣、精神性发痒或水源性发痒。在一些实施方案中，发痒是感知性发痒。感知性发痒可由变态反应、炎症、干燥或其他皮肤损伤引起。感知性发痒可与特应性皮炎(湿疹)、风团(荨麻疹)、牛皮癣、药物反应、螨或干燥皮肤相关。在一些实施方案中，发痒是神经病理性发痒。神经病理性发痒可由神经系统受损引起，并常伴有麻木和刺痛感。带状疱疹后、中风或烧伤后以及感觉异常性背痛(皮肤发痒的区域，通常在背部)中可见神经病理性发痒。神经性发痒可能与响应于阿片类神经肽而产生的慢性肝和肾疾病相关。神经病理性发痒精神性发痒。可响应于化学物质血清素或去甲肾上腺素(其会影响应激、抑郁和寄生虫妄想症(对寄生虫感染的错误观念))而诱发精神性发痒。在一些实施方案中，病症或障碍是胆汁郁积型瘙痒、尿毒症瘙痒、神经性皮炎、感觉异常性背痛、特应性皮炎、接触性皮炎、结节性痒疹、牛皮癣、虫咬、寄生虫、真菌感染、水源性发痒、荨麻疹、变态反应性发痒或寄生虫妄想症。

在一些实施方案中，病症或障碍是慢性咳嗽或肠道易激综合征。在一些实施方案中，病症或障碍是癫痫。在一些实施方案中，癫痫是常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)、局灶性癫痫、全身性癫痫、Dravet综合征、童年失神癫痫(CEA)、青少年失神癫痫、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、韦斯特综合征、伦诺克斯-盖索特综合征(LGS)、向日葵综合征、静态性癫痫、神经药物诱发的癫痫发作、酒精戒断引起的震颤、创伤性脑损伤、结节性硬化症、多泽综合征、拉斯穆森氏综合征、早期肌阵挛性脑病、婴儿的恶性迁移性部分性癫痫发作、慢波睡眠时伴有连续棘波的癫痫、失语综合征、良性癫痫伴中央颞区棘波、良性家族性新生婴儿癫痫发作、儿童良性中央颞叶癫痫、儿童良性枕叶癫痫(BOEC)、皮质发育不良局灶性癫痫综合征、全身性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)、肌阵挛性失张力癫痫、婴儿的恶性迁移性部分性癫痫发作、大田原综合征(又称早期婴儿型癫痫性脑病)、原发性阅读癫痫、症状性局灶相关性癫痫、颞叶癫痫(TLE)、拉斯穆森脑炎、进行性肌阵挛性癫痫，或部分性癫痫和热性惊厥附加症。在一些实施方案中，病症或障碍是痉挛(例如中风后痉挛或全身性和局灶性痉挛)、肌肉痉挛、特发性震颤、肌张力障碍或早泄。在一些实施方案中，病症或障碍是自闭症。在一些实施方案中，病症或障碍是由SCN2a突变、脆性X综合征引起的自闭症或与离子通道功能障碍相关的任何形式的自闭症。在一些实施方案中，病症或障碍是抑郁障碍(例如抑郁)、双相障碍或环性心境。在一些实施方案中，病症或障碍是精神分裂症，例如偏执型精神分裂症、紊乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、未分化型精神分裂症、残余型精神分裂症、精神分裂症后抑郁和单纯精神分裂症。

在一些实施方案中，本文所述的化合物和组合物可以用作止吐剂，例如用于化学疗法或放射诱导的呕吐、术后恶心和呕吐或晕车。在一些实施方案中，本文所述的化合物和组合物可以用作认知增强剂。

在一些实施方案中，在施用化合物之前，受试者罹患或患有病症(例如，感染、疾病或障碍)，其中本文所述的方法可用于治疗所述病症和/或改善所述病症的影响。在一个或多个实施方案中，所述方法可用于逆转疾病或病症的进展。在其他实施方案中，受试者在施用所述化合物之前没有给定的病症，其中本文所述的方法可用于预防所述病症的发生或发作和/或预防所述病症的可观察到的影响。可以将所披露的实施方案配制成用于各种施用途径，这取决于所用的特定载体和其他成分。例如，可以通过肌肉内、皮下、皮内或静脉内注射预防性和/或治疗性化合物或组合物。它们也可以通过粘膜例如鼻内或口服施用。化合物或组合物也可以通过透皮贴剂或微针通过皮肤施用。本文中考虑到悬浮液、粉剂、片剂、明胶胶囊等。

在一些实施方案中，化合物或组合物可以以单位剂型在合适的容器中提供。术语“单位剂型”是指适合用作人或动物用途的单位剂量的物理上离散的单位。每个单位剂型可包含在载体中的预定量的本发明化合物(和/或其他活性剂)，所述预定量经计算可产生所希望的效果。在其他实施方案中，化合物可以与载体分开提供(例如在其自身的小瓶、安瓿、小药囊或其他合适的容器中)，以便在施用于受试者之前进行现场混合。本文还披露了包含一种或多种化合物的试剂盒。所述试剂盒进一步包括用于将所述化合物施用于受试者的说明书。所述一种或多种化合物能以已经分散在药学上可接受的载体中的剂量单位的一部分提供，或者可以与载体分开提供。所述试剂盒可进一步包括用于准备向受试者施用的化合物的说明书，包括例如用于将化合物分散在合适的载体中的说明书。

应当理解，本文所述的治疗方法和预防方法适用于人以及任何合适的动物，包括但不限于狗、猫和其他宠物，以及啮齿动物、灵长类动物、马、牛、猪等。所述方法也可以用于临床研究和/或科研。

在另一个实施方案中，本文描述了制备本文所述化合物的结晶型的方法。所述方法通常包括以下技术中的一种或多种：在加热或不加热的情况下，将化合物在一种或多种溶剂中浆化一段时间；在加热或不加热的情况下将化合物溶解在一种或多种溶剂中，然后通过诸如蒸发或蒸馏的方法去除部分或全部的溶剂；将化合物溶解在一种或多种溶剂中，并添加反溶剂、反溶剂的组合或溶剂与反溶剂的混合物；在加热或不加热的情况下将化合物溶解在一种或多种溶剂中，然后让溶液冷却，或主动冷却任何溶液；在没有溶剂的情况下加热化合物；在大气压或减压下加热化合物直至其升华并将其收集在冷却的表面上；使固体熔化并让其冷却；使化合物暴露于水蒸气或溶剂蒸气；添加少量种子材料；本领域技术人员已知的任何其他方法；以及任何或所有以上过程的组合。

在另一个实施方案中，本披露涉及根据本文所述的各种实施方案的化合物在制备治疗药物或预防药物中的用途，所述治疗药物或预防药物用于在动物和人中治疗或预防可由α2/α3GABAA正变构调节剂治疗的疾病或病症以及可由非选择性GABAA正变构调节剂治疗的障碍。

通过阅读本文的披露和以下的工作实施例，本披露的各种实施方案的其他优点对本领域技术人员将显而易见。将理解的是，除非本文另外指出，否则本文描述的各种实施例不必相互排斥。例如，在一个实施方案中描述或描绘的特征也可以被包括在其他实施方案中，但是不是必须被包括。因此，本披露涵盖本文描述和要求保护的特定实施方案的各种组合和/或集成。

如本文中所用，短语“和/或”在用于两个或更多个项的列表中时表示可以单独使用所列出的项中的任何一个，或者可以使用所列出的项中的两个或更多个的任何组合。例如，如果组合物被描述为包含或不包含组分A、B和/或C，则所述组合物可以包含或不包含单独的A；单独的B；单独的C；A和B的组合；A和C的组合；B和C的组合；或A、B和C的组合。

如本文所用，当与测量值结合使用或用于修饰值、单位、常数或一系列值时，术语“约”指+/-3％的变化。

如本文中用于限定图的术语“基本相同”旨在表示，考虑到本领域可接受的偏差，本领域技术人员认为所述图与参考图相同。这种偏差可能是由本领域已知的与仪器、操作条件和人为因素等有关的因素引起。例如，本领域技术人员可以理解，通过差示扫描量热法(DSC)测量的吸热起始和峰值温度可以随实验而显著变化。在一些实施方案中，当两个图的特征峰的位置的变化不超过+/-5％、+/-4％、+/-3％、+/-2％或+/-1％时，则为认为这两个图基本相同。例如，本领域技术人员可以容易地鉴定两个X射线衍射图谱或两个DSC热谱图是否基本相同。在一些实施方案中，当两个X射线衍射图谱的特征峰的变化不超过±0.3°2θ、±0.2°2θ或±0.1°2θ时，认为所述X射线衍射图谱基本相同。

本说明书还使用数值范围来量化与本披露的各种实施方案有关的某些参数。应该理解的是，当提供数值范围时，这样的范围将被解释为向仅陈述该范围的下限值的权利要求限制以及仅陈述该范围的上限值的权利要求限制提供字面支持。例如，披露的约10至约100的数值范围向陈述“大于约10”(无上限)的权利要求和陈述“小于约100”(无下限)的权利要求提供字面支持。

实施例

以下实施例列出了与本披露一致的方法。然而，应当理解，这些实施例仅作为示例提供，并且其中的任何内容均不应视为对本披露的整体范围的限制。

实施例1

盐筛选

使用五种酸在四种溶剂或溶剂混合物中初步进行通过反应结晶的盐筛选。对于盐酸、硫酸、磷酸和甲磺酸，在约0.5mL溶剂中搅拌约20mg的TPA023B，并添加约1.1摩尔当量的相应酸溶液。对于对甲苯磺酸，在约0.5mL的每种溶剂中搅拌约20mg的TPA023B和约1.1摩尔当量的相应的酸。作为对照，在约0.5mL的相应溶剂中搅拌约20mg的TPA023B。将所得混合物加热至约50℃，伴随连续搅拌持续约4小时，并缓慢冷却至约20-25℃过夜。

由于TPA023B具有在芳香族环α位的叔醇，因此它易于在酸性条件下通过消除而降解。对丙酮样品进行HPLC分析，以确定发生的降解程度(如果有)。结果表明，丙酮中的在H₃PO₄情况下的TPA023B的降解低于其他酸。

表2.HPLC分析

对于产生可观察到的固体的任何实验，通过离心(约14,000rpm进行约5分钟)分离固体，并通过XRPD分析。对于澄清溶液，通过真空干燥在35℃蒸发而产生固体，并通过XRPD检查。对于通过XRPD证明新颖结晶度的任何固体，收集TGA和DSC表征数据。结果显示在表3中，并且XRPD图谱显示在图20至图24中。图25提供来自“丙酮中的盐酸”实验的所得固体的DSC/TGA。图26提供来自“乙腈中的磷酸”实验的所得固体的DSC/TGA。

表3.实施例1的结果

发现磷酸盐容易形成稳定的新结晶型。另外，观察到痕量的新结晶型，可能是盐酸盐或游离碱的新多晶型物。它被标记为氯化物多晶图谱A。考虑到TPA023B的pKa(约2.19)和TPA023B的高度平面芳香族结构，出乎意料的是，在所测试的强酸中，只有磷酸容易形成具有适于制造和在药物制剂中使用的特性的高度结晶固体，尤其是考虑到TPA023B和磷酸的pKa非常相似。与其他强酸相比，在磷酸情况下TPA023B的相对稳定性为磷酸盐或共晶体的可制造性带来了先前无法预测的显著优势。盐或共晶体的形成是最终的颗粒形成步骤是非常有益的，因为此阶段之后的任何另外的纯化步骤都会显著增加商品成本。因此，由磷酸盐或共晶体提供的减少的杂质形成降低了需要另外纯化的风险，并且具有优于其他抗衡离子的优势。

实施例2

TPA023B的无定形盐的结晶筛选

还进行了另外尝试来寻找TPA023B的结晶盐型。将实施例1中形成的无定形TPA023B盐和约0.5ml的所示相应溶剂(表4)加热至约50℃，伴随连续搅拌约2天。仅在甲苯中的对甲苯磺酸的情况下，才获得结晶固体。在所有其他情况下，获得无定形固体。该盐被标记为甲苯磺酸盐多晶形式A。

表4实施例2的结果

实施例3

磷酸盐多晶形式A和游离碱多晶形式A的加速稳定性测试

在加速条件下评估了磷酸盐多晶形式A和游离碱多晶形式A的稳定性。

表5一周加速稳定性测试

*测定标准：95/-105％

表6光稳定性箱室的详细信息

	条件	时间
			VIS(光)	30千勒	43小时
VIS(UV)	200瓦	7.92小时

实施例4

磷酸盐多晶型物形式A的吸湿性通过动态蒸气吸附(DVS)测量。观察到可逆的质量增加约1.08％。在DVS之后，XRPD确认保留了结晶型(见图19)。

实施例5

制备2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐或共晶体的多晶形式A。

(磷酸盐多晶形式A)

将乙腈中0.5M磷酸溶液(44mL，22mmol，1.1Eq)添加到乙腈(200mL)中的2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈(8.0g，20mmol，1.0Eq)，并在约50℃搅拌约4小时。将所得混合物缓慢冷却至室温过夜。收集所得固体并干燥以提供磷酸盐多晶形式A(9.2g，92％产率)。TPA023B磷酸盐多晶形式A的XRPD图谱在图1中示出。TPA023B磷酸盐多晶形式A的DSC/TGA热谱图和NMR波谱分别在图2A和2B中示出。TPA023B磷酸盐多晶形式A的另外DSC/TGA热谱图在图2C中示出。图1、图2A和图2B的磷酸盐多晶形式A样品取自同一批次；图2C的样品取自不同批次。

实施例6

制备2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐或共晶体的多晶图谱B。

(磷酸盐多晶图谱B)

将2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐或共晶体(20.9mg，0.041mmol)在约20℃至25℃在甲醇(0.2mL)中搅拌约3天。通过离心(以14000rpm转速进行5min)分离得到的固体，并在加热到约30℃的真空烘箱中干燥过夜，以提供磷酸盐多晶图谱B。TPA023B磷酸盐图谱B可能包含磷酸盐形式A和磷酸盐形式G的混合物。

TPA023B磷酸盐多晶图谱B的XRPD图谱在图3中示出。TPA023B磷酸盐多晶图谱B的DSC/TGA热谱图在图4中示出。如图4所示，DSC迹线显示了起始温度分别为189℃(10.49J/g)和201℃(76.46J/g)两个吸热峰。TGA结果表明，初始形式表现出三步式失重，其中从30℃到120℃失重为3.428％，这可能归因于残留溶剂的去除。

实施例7

游离碱多晶形式C的制备。

将2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐或共晶体(100mg，0.204mmol)转移到含有甲醇(约1.0mL)的小瓶中。将混合物加热至约60℃，搅拌约4小时，并且然后冷却至20℃至25℃。该加热和冷却循环重复两次以上。通过离心收集所得固体，并在真空烘箱中在约30℃干燥以提供游离碱形式C。

TPA023B游离碱多晶形式C的XRPD图谱在图5中示出。TPA023B游离碱多晶形式C的DSC/TGA热谱图在图6中示出。如图6所示，DSC迹线显示了一个起始温度为195℃(96.04J/g)的吸热峰。它的TGA迹线表明三步式失重，其中从30℃到120℃失重为0.7862％，这可能归因于残留溶剂的去除。

实施例8

制备2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐或共晶体的多晶图谱E。

(磷酸盐多晶图谱E)

将水(约1.0mL)逐滴添加到小瓶中直至形成沉淀，所述小瓶含有2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的盐(150mg，0.307mmol)在二甲基亚砜中的0.2ml的100mg/ml储备溶液。通过离心收集沉淀物，并在约30℃的真空烘箱中干燥过夜，以提供磷酸盐多晶图谱E。TPA023B磷酸盐多晶图谱E的XRPD图谱在图7中示出。TPA023B磷酸盐多晶图谱E的DSC/TGA热谱图在图8中示出。如图8所示，DSC图显示了起始温度分别为185℃(63.40J/g)和196℃(19.60J/g)的两个吸热峰。据信TPA023B磷酸盐图谱E可能包含混合物，所述混合物包含磷酸盐形式A和另一种形式。

实施例9

制备2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与4-甲基苯磺酸的盐的多晶形式A。

(甲苯磺酸盐多晶形式A)

将2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈(100mg，0.256mmol)和甲苯(1.5ml)加热至110℃，并剧烈搅拌15min。将混合物冷却至95℃，并缓慢添加1,4-二噁烷(0.8mL)。添加4-甲基苯磺酸在1,4-二噁烷中的0.5M溶液(0.05mL，0.1当量)，然后添加约1mg种子材料。历经30min额外添加4-甲基苯磺酸在1,4-二噁烷中的0.5M溶液(0.49mL，0.95Eq)，并将得到的混合物在95℃搅拌30min。然后将混合物冷却至室温，并通过离心(1000rpm，5分钟)收集固体。将分离出的固体用正庚烷洗涤，并在约30℃的真空烘箱中干燥4小时，以提供甲苯磺酸盐多晶形式A。TPA023B甲苯磺酸盐形式A的XRPD图谱提供在图17A中，并且TPA023B甲苯磺酸盐的NMR波谱提供在图17B中。TPA023B甲苯磺酸盐在偏振光下显示双折射。

实施例10

制备2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的多晶形式A。

(游离碱多晶形式A)

将2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈(25mg，0.064mmol)添加到含有乙腈(0.5ml)的小瓶中。将混合物在约20℃至25℃混合约4小时，然后加热至约50℃过夜。使浆液冷却至环境温度。通过以约14000rpm离心5分钟来分离得到的固体，并在约35℃的真空烘箱中干燥以提供游离碱多晶形式A。TPA023B游离碱多晶形式A的XRPD图谱提供在图9中。TPA023B游离碱多晶形式A的DSC/TGA热谱图和NMR波谱分别提供在图10A和10B中。

实施例11

制备2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的多晶形式B。

(游离碱多晶形式B)

将2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈(25mg，0.064mmol)添加到含有乙醇(0.5ml)的小瓶中。将混合物在约20℃至25℃混合约4小时，然后加热至约50℃过夜。如果最终混合物为澄清溶液，则将溶液在约35℃的真空干燥烘箱中蒸发，并通过XRPD检查所得固体。通过以约14,000rpm离心约5分钟来分离得到的固体，并在约35℃的真空烘箱中干燥，以提供游离碱多晶形式B。初步分析表明，这是一种去除Pd、且为关键中间体的乙醇溶剂化物多晶型物。

实施例12

制备2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的多晶形式C。

(游离碱多晶形式C)

将2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈(25mg，0.064mmol)添加到含有二氯甲烷(0.5ml)的小瓶中，并将小瓶密封。将混合物在约20℃至约25℃搅拌约4小时，然后加热至约50℃过夜。让所得浆液冷却至环境温度，并通过以约14000rpm离心约5分钟来分离出所得固体，并在约35℃真空烘箱中干燥以提供游离碱多晶形式C。

实施例13

制备2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的多晶图谱D。

(游离碱多晶图谱D)

将2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈(25mg，0.064mmol)添加到含有1,4-二噁烷(0.5ml)的小瓶中，并将小瓶密封。将混合物在约20℃至25℃搅拌约4小时，然后加热至约50℃过夜。将所得溶液冷却至约20℃至25℃，并在约35℃的真空烘箱中蒸发至干，以提供游离碱多晶图谱D。游离碱图谱D可能包含混合物，所述混合物包含游离碱形式A和可能是二噁烷溶剂化物的新形式。

实施例14

竞争性浆液实验。

可以通过本领域已知的常规方法来实验确定哪种多晶形式在热力学上更稳定。例如，可以进行竞争性浆液实验，其中在两种多晶形式均部分可溶的溶剂中搅拌该多晶形式的1:1混合物一段时间。本领域技术人员可以接受的是，如果1:1混合物完全转化为一种多晶形式，则两者中该多晶形式在热力学上更稳定，而另一形式则是亚稳定的。

实施例15

游离碱多晶形式A和磷酸盐多晶形式A的溶解度

将约2mg的测试制品添加至1.5mL的小瓶中，所述小瓶包含约1.0mL的表7和表8中列出的一种介质，然后将所述小瓶密封。将混合物在约20-25℃搅拌约24小时。之后，将混合物用0.45μm滤膜过滤，然后通过HPLC分析上清液。结果示于表7和表8。结果表明，在模拟胃液(SGF)、禁食状态的模拟肠液(FaSSIF)和进食状态的模拟肠液(FeSSIF)中，磷酸盐多晶形式A比游离碱多晶形式A具有更高的溶解度。

表7游离碱多晶形式A的溶解度测试结果

表8磷酸盐多晶形式A的溶解度测试结果

LOQ:0.1μg/mL

实施例16

游离碱多晶形式A和磷酸盐多晶形式A的固有溶解速率

称量约100mg的游离碱多晶形式A或磷酸盐多晶形式A到固有溶解装置中，并以约4MPa的压缩力将样品压缩1分钟，以在不锈钢模具中形成压实的团块。从模具表面去除所有松散的粉末。固有溶解杆与不锈钢模具连接并固定，因此团块的仅一个表面被暴露(表面积＝0.496cm²)。调节心轴中的杆，以确保压实的片材的暴露表面在降低后距离容器底部约3.8cm。箱室内水的温度设置为37℃±0.5℃，杆旋转速度为100rpm，并且采样时间点为2min、5min、10min、15min、30min、45min、60min、120min。将SGF用作溶解介质(900mL)。在每个时间点，过滤溶液样品，并通过HPLC-UV分析上清液。

SGF中游离碱多晶形式A的固有溶解速率为5x10^-5 mg.cm².min^-1(线性范围为2min至120min)。SGF中磷酸盐多晶形式A的固有溶解速率为0.184mg.cm^-2min^-1(线性范围为2min至120min)。

实施例17

磷酸盐多晶形式A在大鼠中的药代动力学实验

为了评估磷酸盐多晶形式A的药代动力学(PK)，在正常、健康的雄性Sprague-dawley大鼠中，通过口服强饲法(0.5％甲基纤维素)或IV(60％PEG400/40％盐水)给予悬浮液或溶液，其中连续采血集中在暴露的前48小时。以1mg/kg(IV)或2mg/kg(PO)向大鼠给予媒介物或测试化合物。在每个时间点收集约0.2mL血液。所有血液样品均经颈静脉穿刺采集。将所有血液样品转移到含有5μL EDTA-K₂作为抗凝剂的塑料微量离心管中，或转移到预冷的商购EDTA-K₂管中，并且置于湿冰上直至离心。将收集的血液样品在采集的30min内以7,000rpm离心10分钟。通过LC/MS/MS分析提取物的化合物浓度。使用IV非房室模型201(IV推注输入)和PO非房室模型200(血管外输入)方法，用Phoenix WinNonlin6.3分析数据。

表9静脉内施用的磷酸盐多晶形式A的结果

PK参数	平均IV
		T<sub>1/2</sub>(h)	12.4
Vd<sub>ss</sub>(L/kg)	1.49
		Cl(mL/min/kg)	1.41
AUC<sub>0-最后</sub>(ng.h/mL)	11260
		AUC<sub>0-inf</sub>(ng.h/mL)	12097

表10口服施用的磷酸盐多晶形式A的结果

PK参数	平均PO
		C<sub>max</sub>(ng/mL)	794
T<sub>max</sub>(h)	7.00
		T<sub>1/2</sub>(h)	11.1
AUC<sub>0-最后</sub>(ng.h/mL)	14981
		AUC<sub>0-inf</sub>(ng.h/mL)	15995
AUC<sub>Extra</sub>(％)	6.25
		生物利用度(％)<sup>a</sup>	66.1

实施例18

磷酸盐多晶形式A的犬药代动力学实验

为了评估磷酸盐多晶形式A的药代动力学(PK)，在正常、健康的雄性比格犬中，通过口服强饲法(0.5％甲基纤维素)或IV(60％PEG400/40％盐水)给予悬浮液或溶液，其中连续采血集中在暴露的前48小时。以1mg/kg(IV)或2mg/kg(PO)向狗给予媒介物或测试化合物。在每个时间点收集约0.5mL血液。从外周静脉收集所有血液样品。将血液收集到含有钾(K₂)EDTA*2H₂O的商购试管(Jiangsu Kangjian medical supplies co.,LTD)中，并置于湿冰上直至进行血浆处理。在收集的一小时内将样品离心(在2至8℃下3,000x g持续10分钟)。通过LC/MS/MS分析提取物的化合物浓度。使用IV非房室模型201(IV推注输入)和PO非房室模型200(血管外输入)方法，用Phoenix WinNonlin 6.3分析数据。

表11静脉内施用的磷酸盐多晶形式A的结果

表12口服施用的磷酸盐多晶形式A的结果

磷酸盐多晶形式A的生物利用度比先前报道的TPA023B在犬中的生物利用度高3倍以上。这对于意在治疗狗的治疗剂来说是高度有利的，并且大大减少了为完成GLP毒理学研究而需要准备的活性药物成分的量。

实施例19

TPA023B盐或共晶体的多晶形式的制备

将TPA023B和药学上可接受的酸和/或先前制备的TPA023B盐或共晶体如下处理：在有或没有加热和/或冷却步骤的情况下，在一种或多种溶剂中合并且搅拌一段时间；和/或在加热或不加热的情况下溶解在一种或多种溶剂中，然后除去部分或全部的溶剂；和/或溶解在一种或多种溶剂中，添加反溶剂或反溶剂的组合或溶剂与反溶剂的混合物；本领域技术人员已知的任何其他方法；以及任何或所有以上过程的组合。

实施例20

TPA023B游离碱的多晶形式的制备

将TPA023B如下处理：在加热或不加热的情况下，在一种或多种溶剂中浆化一段时间；和/或在加热或不加热的情况下溶解在一种或多种溶剂中，然后通过蒸发或蒸馏等方法除去部分或全部的溶剂；和/或溶解在一种或多种溶剂中，并且添加反溶剂、反溶剂的组合或溶剂与反溶剂的混合物；和/或在加热或不加热的情况下溶解在一种或多种溶剂中，然后让溶液冷却或主动冷却；和/或在没有溶剂的情况下加热；和/或在大气压或减压下加热，直到其升华并将其收集在冷却的表面上；和/或熔化并让其冷却；和/或在加热或不加热的情况下暴露于水蒸气或溶剂蒸气；和/或本领域技术人员已知的任何其他方法；以及通过使用任何或所有以上过程的组合。

实施例21

HPLC方案

表13提供用于HPLC的一组示例性参数和条件。

表13.HPLC条件和参数

实施例22

纯度测试

准确称量2mg化合物到玻璃小瓶中，然后添加稀释剂(ACN/水，50/50)并超声处理2分钟，以稀释目标浓度0.2mg/mL。将溶液平衡至室温，然后通过HPLC确定化合物的纯度。

实施例23

pKa测量

10mg TPA023B用于pKa测量。

溶液制备：

ISA水(经离子强度调节的水，0.15M KCl)：准确称量5.591g KCl到500mL容量瓶中，用水溶解样品，加至一定体积并充分混合。60％(v/v)DMSO助溶剂：将2.795g氯化钾溶于100mL蒸馏水或去离子水中，并用分析级DMSO补足至250mL(经离子强度调节的DMSO溶液)。

80％(v/v)MeOH助溶剂：将2.795g氯化钾溶解在50mL蒸馏水或去离子水中，并用分析级MeOH补足至250mL(经离子强度调节的MeOH溶液)。

通过pH度量方法(使用或不使用助溶剂)测定pKa：

将约1mg样品称量到样品小瓶中，将约1.5mL ISA水或1.5mL助溶剂(80％MeOH或60％DMSO)自动添加到该小瓶中。通过仪器自动用0.5M HCl将样品溶液预先酸化至pH 2.0，然后用碱滴定三次，以得到从pH 2至pH 12的pKa值，然后外推以获得水性pKa值。使用该方法，TPA023B的pKa被确定为2.19。

实施例24

TPA023B在有机溶剂中的近似溶解度研究

将约25mg的化合物(TPA023B)添加到含有0.5mL的表14中的一种有机溶剂的2.0mL小瓶中，然后密封小瓶。将混合物在RT(25℃)下以800rpm搅拌混合4小时。之后，如果化合物没有完全溶解在溶剂中，则将混合物在800rpm，50℃搅拌混合过夜。如果最终混合物为澄清溶液，则将溶液在约35℃的真空干燥烘箱中蒸发，并通过XRPD检查所得固体。如果最终混合物为浆液，则将浆液在14000rpm下离心5分钟，然后将残余物通过35℃的真空干燥箱干燥，并通过XRPD检查。

将TPA023B原材料的形式命名为“游离碱形式A”，并将其相应的XRPD图谱命名为“图谱A”。表15提供TPA023B的溶解度测试样品的表征。图27和图28提供在溶剂中的TPA023B浆液的相应XRPD谱叠加图。

表14.TPA023B在溶剂中的近似溶解度结果

表15.TPA023B溶解度测试样品的表征

实施例25

TPA023B磷酸盐的近似溶解度研究

在每个1.5mL小瓶中称量约2mg的TPA023B磷酸盐形式A，然后在搅拌下逐步添加溶剂，直到看不到颗粒。记录溶剂的总量以计算在这些溶剂中的近似溶解度。溶解度结果示于表16中。TPA023B磷酸盐在DMF和DMSO中显示出较高的溶解度。

表16.TPA023B磷酸盐在溶剂中的近似溶解度结果

实施例26

通过浆液法对TPA023B磷酸盐的多晶型物筛选

将TPA023B磷酸盐(约20mg)分别加入适当的各种溶剂中。将悬浮液在室温以500rpm搅拌3天。将化合物(TPA023B磷酸盐)的残余物通过离心分离(在14000rpm下5分钟)，并在30℃的真空烘箱中进一步干燥过夜。将干燥的固体通过XRPD分析。如果XRPD改变，则通过PLM、DSC和TGA分析干燥的固体。表17示出使用所选溶剂的浆液筛选方法的结果。例如，当将TPA023B磷酸盐的形式命名为“形式A”时，则将其相应的XRPD图谱命名为“图谱A”。

表17.通过浆液法对TPA023B磷酸盐的多晶型物筛选

实施例27

通过加热-冷却法对TPA023B磷酸盐的多晶型物筛选

称量TPA023B磷酸盐(约20mg)，并转移到含有200μL每种选定溶剂的小瓶中。将悬浮液在60℃以700rpm搅拌4小时，并让悬浮液冷却至室温。将该循环重复两次。离心收集任何所得固体，并在30℃真空烘箱中干燥。通过XRPD分析样品。如果XRPD图谱不同，则通过PLM、DSC和TGA分析样品。如表18和图30中所示，除了TPA023B磷酸盐图谱A外，还观察到游离碱图谱C和磷酸盐图谱D。

TPA023B磷酸盐多晶图谱D的DSC/TGA热谱图在图31中示出。如图31所示，DSC迹线显示了具有199℃(95.92J/g)的起始温度的单吸热峰，并且TGA结果表明，初始形式表现出三步式失重，其中从30℃到150℃失重为1.489％，这可能是由于残留溶剂的去除。

表18.通过加热-冷却法对TPA023B磷酸盐的多晶型物筛选

*游离碱形式C是以扩展方法获得的，参见实施例29。

实施例28

通过反溶剂法对TPA023B磷酸盐的多晶型物筛选

将TPA023B磷酸盐(约150mg)溶于1.5mL DMSO或DMF中以制备储备溶液(100mg/mL)。添加反溶剂直至出现沉淀，或者直至添加的反溶剂量达到溶剂量的5倍。通过离心收集沉淀物，并在30℃真空烘箱中干燥过夜。通过XRPD来分析获得的样品。如果XRPD图谱改变，则通过PLM、DSC和TGA分析干燥的固体。如表19和图32所示，观察到TPA023B游离碱形式C和TPA023B磷酸盐图谱E(包含磷酸盐形式A的混合物)。

表19.通过反溶剂法对TPA023B磷酸盐的多晶型物筛选

实施例29

通过加热-冷却法对TPA023B磷酸盐的多晶型物筛选的扩展

将TPA023B磷酸盐(约100mg)用于实施例27中的实验的放大重复中，其中分别使用溶剂甲醇和异丙醇。使用甲醇获得的固体表现出游离碱形式C的XRPD图谱，与实施例27中所示的图谱相同。使用异丙醇(IPA)获得的固体也在扩展中表现出游离碱形式C的XRPD图谱。所得固体的XRPD图谱显示在图33中。扩展实验的产率在表20中示出。

如图34所示，通过加热-冷却法在IPA中产生的产物通过DSC的DSC/TGA热谱图显示了具有188℃(112.9J/g)的起始温度的一个吸热峰。它的TGA迹线表明出三步式失重，其中从30℃到120℃失重为0.32％，这可能归因于残留溶剂的去除。

表20.加热-冷却法情况下TPA023B磷酸盐的扩展的产率

Claims

1.一种2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的结晶盐或共晶体，其中所述结晶盐或共晶体具有以下特性中的至少一种：

(a)当使用表1中所述的参数测量时，与图19所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；

(b)当使用表1中所述的参数测量时，与图1所示基本相同的XRPD图谱；

(c)当使用表1中所述的参数测量时，特征峰位置在选自下组的至少三个2θ值处的XRPD图谱：约6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2和32.1±0.2度；

(d)当使用表1中所述的参数测量时，特征峰位置在选自下组的至少三个2θ值处的XRPD图谱：约6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2和32.1±0.2度；

(e)与图2A所示基本相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图；

(f)在约205℃具有吸热峰的DSC热谱图；

(g)在约40℃稳定至少一周；和

(h)在约25℃稳定至少一周。

2.如权利要求1所述的结晶盐或共晶体，其中当使用表1中所述的参数测量时，所述结晶盐或共晶体提供与图19所示基本相同的XRPD图谱。

3.如权利要求1所述的结晶盐或共晶体，其中当使用表1中所述的参数测量时，所述结晶盐或共晶体提供与图1所示基本相同的XRPD图谱。

4.如权利要求1所述的结晶盐或共晶体，其中当使用表1中所述的参数测量时，所述结晶盐或共晶体提供特征峰位置在选自下组的至少三个2θ值处的XRPD图谱：约6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2和32.1±0.2度。

5.如权利要求1所述的结晶盐或共晶体，其中当使用表1中所述的参数测量时，所述结晶盐或共晶体提供特征峰位置在选自下组的至少六个2θ值处的XRPD图谱：约6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2和32.1±0.2度。

6.如权利要求1所述的结晶盐或共晶体，其中当使用表1中所述的参数测量时，所述结晶盐或共晶体提供特征峰位置在选自下组的至少三个2θ值处的XRPD图谱：约6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2和32.1±0.2度。

7.如权利要求1所述的结晶盐或共晶体，其中所述结晶盐或共晶体提供与图2A所示基本相同的DSC热谱图。

8.如权利要求1所述的结晶盐或共晶体，其中所述结晶盐或共晶体提供在约205℃具有吸热峰的DSC热谱图。

9.如权利要求1所述的结晶盐或共晶体，其中所述结晶盐或共晶体在约40℃稳定至少一个月。

10.如权利要求1所述的结晶盐或共晶体，其中所述结晶盐或共晶体在约25℃稳定至少一个月。

11.如权利要求1所述的结晶盐或共晶体，其中在40℃和75％RH储存至少一周后，所述结晶盐或共晶体提供基本相同的XRPD图谱。

12.如权利要求1所述的结晶盐或共晶体，其中在40℃和75％RH储存至少两周后，所述结晶盐或共晶体提供基本相同的XRPD图谱。

13.如权利要求1所述的结晶盐或共晶体，其中所述结晶盐或共晶体是盐。

14.如权利要求1所述的结晶盐或共晶体，其中所述结晶盐或共晶体是共晶体。

15.一种2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物形式C，当使用表1中所述的参数测量时，其提供特征峰位置在选自下组的至少三个2θ值处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：约：5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8、15.9、16.3、16.4、17.3、17.8、19.3、20.4、21.5、21.7、22.7、23.4、24.4、24.7、25.0、26.1、26.6、27.0、27.2、27.5、28.4、28.7、29.0、29.6、30.2和32.3±0.2度。

16.如权利要求15所述的结晶多晶型物，其中当使用表1中所述的参数测量时，所述结晶多晶型物表现出特征峰位置在选自下组的至少三个2θ值处的XRPD图谱：约：5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8、16.2、17.3、19.3、20.4、21.7、22.7、23.4、24.4、25.0、27.2、29.6和32.2±0.2度。

17.如权利要求15或16所述的结晶多晶型物，其中所述结晶多晶型物提供与图12中标记为形式C的XRPD图谱基本相同的XRPD图谱。

18.如权利要求15至17中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述结晶多晶型物具有包括在约210℃的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

19.如权利要求15至18中任一项所述的结晶多晶型物，其中所述结晶多晶型物具有与图13所示基本相同的DSC热谱图。

20.一种2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈的结晶多晶型物形式B，当使用表1中所述的参数测量时，其提供特征峰位置在选自下组的至少三个2θ值处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：约：7.4、7.7、10.0、13.2、17.2、20.4和29.9±0.2度。

21.如权利要求20所述的结晶多晶型物，其提供与图11所示基本相同的XRPD图谱。

22.如权利要求20或21所述的结晶多晶型物，其中所述结晶多晶型物是乙醇溶剂化物。

23.一种2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与甲苯磺酸的结晶盐或共晶体，当使用表1中所述的参数测量时，其提供特征峰位置在选自下组的至少三个2θ值处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：约：7.0、12.4、12.6、13.0、14.1、15.4、15.7、16.3、17.5、18.3、19.0、21.0、22.3、23.0和24.9±0.2度。

24.如权利要求23所述的结晶盐或共晶体，其提供与图17所示基本相同的XRPD图谱。

25.如权利要求23或24所述的结晶盐或共晶体，其中所述结晶盐或共晶体是水合物或溶剂化物。

26.如权利要求23至25中任一项所述的结晶盐或共晶体，其中所述结晶盐或共晶体提供包括在约170℃的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

27.如权利要求23至26中任一项所述的结晶盐或共晶体，其中所述结晶盐或共晶体提供与图18所示基本相同的DSC热谱图。

28.一种治疗性或预防性组合物，其包含根据权利要求1-27中任一项所述的化合物。

29.一种在有需要的受试者中治疗病症或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-27中任一项所述的化合物或根据权利要求28所述的组合物。

30.如权利要求29所述的方法，其中所述病症或障碍与α2/α3GABAA受体有关。

31.如权利要求29所述的方法，其中所述病症或障碍选自：疼痛、焦虑、癫痫、肌肉痉挛、瘙痒、发痒、认知损害、酒精依赖、药物成瘾、精神分裂症、抑郁、自闭症、惊恐障碍和广泛性焦虑障碍。

32.如权利要求31所述的方法，其中所述病症或障碍是疼痛。

33.如权利要求32所述的方法，其中所述疼痛是纤维肌痛、炎性疼痛、神经性疼痛、糖尿病性周围神经病变、化学疗法诱导的疼痛、HIV相关的神经病变、疱疹后神经痛、肌肉骨骼疼痛、类风湿关节炎、骨关节炎、术后疼痛、烧伤疼痛、晒伤疼痛或幻肢疼痛。

34.如权利要求31所述的方法，其中所述病症或障碍是发痒。

35.如权利要求34所述的方法，其中所述发痒是慢性发痒、神经性发痒、尿毒症瘙痒、神经性皮炎、感觉异常性背痛、特应性皮炎、结节性痒疹、牛皮癣、精神性发痒或水源性发痒。

36.如权利要求31所述的方法，其中所述病症或障碍是癫痫。

37.如权利要求36所述的方法，其中所述癫痫是局灶性癫痫、全身性癫痫、Dravet综合征、童年失神癫痫(CEA)、青少年失神癫痫、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、韦斯特综合征、伦诺克斯-盖索特综合征(LGS)、向日葵综合征、静态性癫痫、神经药物诱发的癫痫发作、酒精戒断引起的震颤、创伤性脑损伤、结节性硬化症、多泽综合征、拉斯穆森氏综合征、早期肌阵挛性脑病、婴儿的恶性迁移性部分性癫痫发作、慢波睡眠时伴有连续棘波的癫痫、失语综合征、良性癫痫伴中央颞区棘波、良性家族性新生婴儿癫痫发作、皮质发育不良局灶性癫痫综合征、全身性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)、肌阵挛性失张力癫痫、婴儿的恶性迁移性部分性癫痫发作、大田原综合征(又称早期婴儿型癫痫性脑病)或部分性癫痫和热性惊厥附加症。

38.如权利要求31所述的方法，其中所述病症或障碍是自闭症。

39.如权利要求38所述的方法，其中所述自闭症是由SCN2a突变、脆性X综合征引起的自闭症或与离子通道功能障碍相关的自闭症。

40.一种制备2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈与磷酸的结晶盐或共晶体的方法，所述方法包括：

使2’,6-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈磷酸盐从包含以下中的一种或多种的溶液中结晶：乙酸乙酯、甲基乙基酮、2-甲基丁酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、水、四氢呋喃(THF)、2-甲基-THF、乙酸异丙酯(IPAC)、乙腈和二氯甲烷，

其中当使用表1中所述的参数测量时，所述结晶盐或共晶体提供特征峰位置在选自下组的至少三个2θ值处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：约6.4、7.5、10.2、12.7、13.3、14.5、16.0、17.1、17.4、17.9、18.5、19.1、19.7、20.3、20.9、21.5、22.6、23.7、26.2、26.7、26.9、27.5、28.4、30.2和32.1±0.2度。

41.如权利要求40所述的方法，其中当使用表1中所述的参数测量时，所述结晶盐或共晶体提供特征峰位置在选自下组的至少三个2θ值处的XRPD图谱：约6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2和32.1±0.2度。

42.如权利要求40或41所述的方法，其中当使用表1中所述的参数测量时，所述结晶盐或共晶体提供与图19所示基本相同的XRPD图谱。