JP2011520976A - 2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イル−メチル)−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドの塩及びそれを調製することに関する方法 - Google Patents
2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イル−メチル)−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドの塩及びそれを調製することに関する方法 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】図1
Description
411(6835):355-365)。今までのところ、腫瘍形成性のタンパク質キナーゼは、癌の介入及び薬剤の開発に関するタンパク質標的の最大且つ最も魅力的な群の1つを代表する。
J. G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26)。c−Metの唯一の高親和性リガンドは、散乱因子としても知られる肝細胞増殖因子(HGF)である。c−MetへのHGFの結合は、自己リン酸化を介した受容体の活性化を誘導し、結果的に受容体依存性のシグナル伝達の上昇を生じる。c−Met及びHGFの双方は様々な臓器に広く発現されるが、その発現は正常では、それぞれ、上皮起源及び間葉性起源の細胞に限定される。正常組織及び癌のようなヒトの悪性腫瘍におけるc−Metの生物学的機能(又はc−Metのシグナル伝達経路)ははっきりと立証されている(Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et
al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284-292)。
Boccaccio, C. et al., Nat. Rev. Cancer 2006, 6(8):637-645; Christensen, J.G. et
al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26)。HGF及び/又はc−Metはヒトの癌のほとんどで重要な部分に過剰発現され、たとえば、さらに悪性の疾患、疾患の進行、腫瘍の転移及び患者の余命の短縮のような不幸な臨床的結果に関連することが多い。さらに、高レベルのHGF/cMetタンパク質を持つ患者は、化学療法及び放射線療法にさらに耐性である。異常なHGF/c−Metの発現に加えて、遺伝的突然変異(生殖細胞系列及び体細胞の双方で)及び遺伝子増幅を介して癌患者においてc−Met受容体を活性化することもできる。遺伝子の増幅や突然変異は、患者で報告されている最も一般的な遺伝子変化ではあるが、異常な受容体のプロセッシングや負の調節機構の欠損と同様に、欠失、切り捨て、遺伝子再構成によっても受容体を活性化することができる。
225(1):1-26)。
Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al.,
Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284-292)。たとえば、試験によって、tpr−met融合遺伝子、c−metの過剰発現及び活性化されたc−metの変異はすべて、種々のモデルの細胞株で腫瘍形成性の形質転換を引き起こし、マウスにおいて結果的に腫瘍の形成及び転移を生じることが示された。さらに重要なことに、HGF/c−Metのシグナル伝達を特異的に損傷する及び/又は遮断する剤によって試験管内及び生体内で有意な抗腫瘍(時には腫瘍の退行)及び抗転移の活性が明らかにされている。これらの剤には、抗HGF抗体及び抗c−Met抗体、HGFペプチド拮抗剤、おとりc−Met受容体、c−Metペプチド拮抗剤、優性阻害c−Met変異、c−Met特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド及びリボザイム、並びに選択的小分子c−Metキナーゼ阻害剤が挙げられる(Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26)。
Lab. Invest. 2002, 82(8):1015-1022; Sequra-Flores, A.A. et al., Rev.
Gastroenterol. Mex. 2004, 69(4)243-250; Morishita, R. et al., Curr. Gene Ther.
2004, 4(2)199-206; Morishita, R. et al., Endocr. J. 2002, 49(3)273-284; Liu,
Y., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002, 11(1):23-30; Matsumoto, K. et al.,
Kidney Int. 2001, 59(6):2023-2038; Balkovetz, D.F. et al., Int. Rev. Cytol.
1999, 186:225-250; Miyazawa, T. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998,
18(4)345-348; Koch, A.E. et al., Arthritis Rheum. 1996, 39(9):1566-1575;
Futamatsu, H. et al., Circ. Res. 2005, 96(8)823-830; Eguchi, S. et al., Clin. Transplant.
1999, 13(6)536-544)。
(a)水を含む溶媒中で2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドと水を含む第1の混合物を少なくとも2当量の塩酸と反応させて第2の混合物を形成することと、
(b)第2の混合物をメチルtert−ブチルエーテルと組み合わせることを含む。
(a)イソプロパノールを含む溶媒中で2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドとメタノールを含む第1の混合物を少なくとも2当量の塩酸と反応させて第2の混合物を形成することと、
(b)第2の混合物をアセトンと組み合わせることを含む。
(a)イソプロパノールを含む溶媒中で2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドとメタノールを含む第1の混合物を少なくとも2当量のベンゼンスルホン酸と反応させて第2の混合物を形成することと、
(b)第2の混合物をメチルtert−ブチルエーテルと組み合わせることを含む。
a)式IIの化合物
b)触媒の存在下で式VIの化合物をZn(CN2)及びZnと反応させることを含み、式中、X6はクロロ、ブロモ又はヨードである。
二塩酸塩は、以下の実施例1に記載されるように、過剰モルの塩酸塩に2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドを組み合わせることによって調製することができる。二塩酸塩は、図1に示すXRPDのパターンから明らかであるように、結晶固形物として得ることができる(以下の実施例2も参照のこと)。二塩酸塩は、図3に示すTGAの結果に基づいて水和物としても得ることができる(以下の実施例4も参照のこと)。DSCは、二塩酸塩が約220〜約224℃、特に222℃で融解することを示している(図2及び実施例3を参照のこと)。25℃における溶解度は、水にて約4.5mg/mL、pH7.4の緩衝液にて0.002mg/mL、pH8.0の緩衝液にて0.002mg/mL、及び0.1NのHCl水溶液にて約24mg/mLであることが分かった。実施例1の方法によって調製された塩は、良好な溶解度特性と共に望ましく再現性があることが分かった。
ジベンゼンスルホン酸塩(ジ−ベシレート塩)は、以下の実施例5に記載されるように、過剰モルのベンゼンスルホン酸に2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドを組み合わせることによって調製することができる。ジベンゼンスルホン酸塩は、図4に示すXRPDのパターンから明らかであるように、結晶固形物として得ることができる(以下の実施例5も参照のこと)。DSCは、ジベンゼンスルホン酸塩が約268〜約272℃、特に270℃で融解することを示している(図5及び実施例7を参照のこと)。25℃における溶解度は、水にて約3.9mg/mL、pH7.4の緩衝液にて0.003mg/mL、pH8.0の緩衝液にて0.003mg/mL、0.1NのHCl水溶液にて少なくとも29mg/mLであることが分かった。
本発明は、上記で記述した塩の水和物又は溶媒和物を包含する。溶媒和物は、結晶格子の成分の中に又は成分として溶媒を含有する塩を指す。用語「水和物」は、本明細書で使用されるとき、溶媒が水である特定の溶媒和物であり、水和の水を有する物質を指すことが意図される。例となる水和物には、半水和物、一水和物、二水和物などが挙げられる。
本発明の塩による、タンパク質キナーゼを発現する細胞(試験管内又は生体内で)の処理は、結果的に、リガンド/キナーゼのシグナル伝達経路の阻害を生じ、たとえば、細胞増殖や細胞の移動性の増大のようなシグナル伝達に関連する下流の事象の阻害を生じる。たとえば、本発明の塩は、c−Metキナーゼの活性化(たとえば、c−Metのリン酸化)及びシグナル伝達(細胞性物質、たとえば、Gab1、Grb2、Shc及びc−Cb1の活性化と動員、及びPI−3キナーゼ、PLC−γ、STATs、ERK1/2及びFAKを含む多数のシグナル伝達物質のそれに続く活性化)、細胞の増殖及び生き残り、細胞の移動性、移動及び侵入、転移、血管形成などを含むが、これらに限定されないc−Met経路の活性化の結果生じる生化学的な及び生物学的な過程を遮断する又は損傷することができる。従って、本発明はさらに、細胞を本発明の塩に接触させることによって、細胞におけるHGF/c−Metキナーゼのシグナル伝達経路のようなリガンド/キナーゼのシグナル伝達経路を阻害する方法を提供する。本発明はさらに、細胞を本発明の塩に接触させることによって、細胞の増殖活性を阻害する又は細胞の移動性を阻害する方法を提供する。
本明細書で記載される疾患、障害又は症状を治療するために本発明の塩と併用で、1以上の追加の医薬剤又は治療法、たとえば、化学療法、抗癌剤、細胞傷害剤、又は抗癌療法(たとえば、放射線、ホルモンなど)を使用することができる。剤又は療法は、本発明の塩と一緒に投与することができ(たとえば、単一剤形に合わせる)、或いは剤又は治療法は、別々の投与経路によって同時に又は順次、投与することができる。
一部の実施態様では、本発明は、
a)水を含む溶媒中で2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドと水を含む第1の混合物を少なくとも2当量の塩酸と反応させて第2の混合物を形成することと、
b)第2の混合物とメチルtert−ブチルエーテルを組み合わせることを含む方法によって二塩酸塩の特定の形態を調製する過程を提供する。
a)イソプロパノールを含む溶媒中で2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドとメタノールを含む第1の混合物を少なくとも2当量の塩酸と反応させて第2の混合物を形成することと、
b)第2の混合物とアセトンを組み合わせることを含む方法によって二塩酸塩の特定の形態を調製する過程を提供する。
a)イソプロパノールを含む溶媒中で2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドとメタノールを含む第1の混合物を少なくとも2当量のベンゼンスルホン酸と反応させて第2の混合物を形成することと、
b)第2の混合物とメチルtert−ブチルエーテルを組み合わせることを含む。
a)式IVの化合物
b)式VIの化合物又はその塩をCH3NH2と反応させて式Vの化合物
Heck, J. Org. Chem.1976, 41, 265-272, or Littke and Fu, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123,
6989-7000を参照のこと)。一部の実施態様では、パラジウム触媒は、Pd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))である。一部の実施態様では、パラジウム触媒は、約0.01〜約0.1当量、約0.01〜約0.05当量、約0.01〜約0.02当量、又は約0.015当量の量で存在する。一部の実施態様では、反応はさらに、ホスフィン配位子又はその塩の存在下での反応を含む。一部の実施態様では、ホスフィン配位子又はその塩は、テトラフルオロホウ酸トリス(t−ブチル)ホスホニウムである。一部の実施態様では、配位子は、約0.01〜約0.05当量、又は約0.03当量の量で存在する。
Ziesel, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 757;
Kelly, Lee, and Mears, J. Org. Chem.
1997, 62, 2774の方法を用いたソノガシラカップリング)ことを含む方法によって式IIeの化合物を調製することを含む。
Negron, J. Org. Chem., 1987,
52, 3441-3442)。一部の実施態様では、式IIgの化合物は、約1〜約3当量、又は約1.5〜約2.5当量、又は1.75当量の量で存在する。
Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483を参照のこと)。一部の実施態様では、パラジウム触媒は酢酸パラジウム(II)である。一部の実施態様では、パラジウム触媒は、約0.01〜約0.1当量、約0.01〜約0.1当量、約0.02〜約0.07当量、又は約0.05当量の量で存在する。
Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483,を参照のこと)で実施する。一部の実施態様では、パラジウム触媒は、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(Pb(dppf)2Cl2)である。一部の実施態様では、パラジウム触媒は、約0.1〜約0.5当量、約0.2〜約0.4当量、又は約0.3当量の量で存在する。
a)式IIIcの化合物
b)工程a)の後、式IIIdの化合物を酸と反応させ、その後、ピナコールと反応させて式IIIb−1の化合物を形成することを含む方法によって式IIIb−1の化合物を調製することを含み、式中、R1はC1〜6のアルキルであり、各R2は独立してC1〜6のアルキルであり、X5はクロロ、ブロモ又はヨードである。
a)式IIの化合物
b)触媒の存在下で式VIaの化合物をZn(CN)2及びZnと反応させて式Iの化合物又はその塩を形成することを含み、式中、X6はクロロ、ブロモ又はヨードである。
医薬製剤及び投与形態
本発明の別の態様は、画像化のみならず、ヒトを含む組織試料におけるタンパク質キナーゼ標的を局在化する及び定量するための、及び標識化合物の阻害結合によりキナーゼのリガンドを特定するための試験管内及び生体内双方でのアッセイにも有用である、蛍光染料、スピンラベル、重金属又は放射性同位元素で標識された本発明の塩に関する。従って、本発明は、標識された塩を含有するキナーゼ酵素のアッセイを含む。
本発明はまた、たとえば、癌及び本明細書で言及されるそのほかの疾患のような疾患の治療又は予防に有用な、治療上有効な量の本発明の塩を含む医薬組成物を含有する1以上の容器を含む医薬キットも含む。そのようなキットはさらに、所望であれば、当業者に容易に明らかであるように、1以上の種々の従来の医薬キット成分、たとえば、1以上の薬学上許容可能なキャリアを伴った容器、追加の容器などを含む。投与される成分の品質、投与のための指針及び/又は成分を混合するための指針を指示する挿入物又はラベルとしての指示書もキットに含むことができる。
メタノール(MeOH、6600mL)中の2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾロ[1,2−b][1,2,4]トリアジン2−イル]ベンズアミド(421.2g、1.021モル)(調製については米国特許出願、出願番号11/942,130を参照のこと、その開示はその全体が参照によって本明細書に組み入れられる)の懸濁液を55℃に加熱した後、濃塩酸水溶液(濃HCl、37重量%、12M、420mL、5.10モル、5.0当量)のイソプロピルアルコール(IPA、1510mL)プレミックス溶液を55℃で一滴ずつ加えた。得られた透明の溶液を55℃で30分間撹拌した後、添加漏斗を介してメチルtert−ブチルエーテル(MTBE、6750mL)を30分かけて加えた。メチルtert−ブチルエーテルの添加の後、固形物をゆっくり析出させた。得られた混合物をさらに1時間55℃で撹拌した後、室温まで徐々に冷却した。混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を濾過によって回収し、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE、500mLで3回)で洗浄し、45〜55℃にて真空オーブンで一定の重量まで乾燥させた。灰色がかった白色から淡黄色の結晶固形物として所望の2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾロ[1,2−b][1,2,4]トリアジン2−イル]ベンズアミド二塩酸塩(470.7g、理論的には495.5g、収率95%)が得られた。融点(分解)222℃;1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、9.46(s,1H)、9.25(dd,1H,J=5.4Hz,1.4Hz)、9.12(d,1H,J=8.3Hz)、8.51(m,1H)、8.47(d,1H,J=0.9Hz),8.34(d,1H,J=1.3Hz)、8.23(s,1H)、8.21(dd,1H,J=9.0Hz,1.8Hz)、8.09−8.02(m,3H)、7.79(dd,1H,J=7.5Hz,8.3Hz)、4.77(s,2H)、2.78(s,3H,J=4.5Hz);13C−NMR(100MHz、DMSO−d6)δppm、163.4、159.4(d,J=249.9Hz)、145.8、145.4、144.5、143.8、140.4、138.8、136.8、135.9、135.7(J=8.6Hz)、131.2(J=3.1Hz)、130.7、128.7、128.2、126.2(J=14.9Hz)、126.0、123.1(J=3Hz)、122.5、121.0、114.9(J=5.6Hz)、28.4、26.3;19F−NMR(376.3MHz、DMSO−d6)δppm、−113.2;C23H17FN6O(遊離の塩基:MW、412.42)、LCMS(EI)m/e413.1(M++H)及び435.0(M++Na)。
二塩酸塩のX線粉末回折
Rigaku MiniFlex X−ray Powder Diffractometer機器(X線照射は、出発角−3;停止角−45;試料採取−0.02;走査速度−2にてKβフィルターと共に1.054056Åにて銅(Cu)からである)を用いてXRPDを実施した。ゼロ−バックグラウンド試料ホルダーにて試料粉末を分散した。実施例1の過程で調製した二塩酸塩のXRPDのパターンを図1に提供する。2−シータのピーク値は以下の表1に提供する。
二塩酸塩の示差走査熱量測定
図2に示すDSCトレースによって、実施例1の過程により調製した二塩酸塩を特徴付けた。DSCの温度記録図は、216.1℃でのピークの始まりと221.91℃でのピークを伴う吸熱事象を示した。アルミニウムの試料皿(40μL)で、10℃/分の加熱速度を用いた30℃の開始温度〜280℃の最終温度にてMettler Toledo Differential Scanning Calorimetry (DSC) 822機器において実験を行った。
二塩酸塩の熱重量分析
図3に示すTGAによって実施例1の過程により調製した二塩酸塩を特徴付けた。TGAは、加熱速度20℃/分で20℃から600℃に加熱した場合、150℃で開始する有意な重量損失を示した。このことは、融点ピークであると考えられる221.9℃にピークを持つ発熱事象によって追随された。実験はTA機器Q500にて行った。
2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾロ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドジベンゼンスルホン酸塩の調製
メタノール(MeOH、12mL)中の2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾロ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミド(500mg、1.212ミリモル)の懸濁液を55℃に加熱した後、予備混合されたベンゼンスルホン酸(578mg、3.65ミリモル、3.01当量)のイソプロピルアルコール(IPA、3.66mL)溶液を55℃にて一滴ずつ加えた。得られた透明な溶液を55℃にて30分間撹拌した後、添加漏斗を介してメチルtert−ブチルエーテル(MTBE、12mL)を一滴ずつ加えた。メチルtert−ブチルエーテルの添加後、固形物をゆっくり析出させた。得られた混合物を55℃にてさらに1時間撹拌した後、室温まで徐々に冷却した。混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を濾過によって回収し、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE、10mLで2回)で洗浄し、45〜55℃にて真空オーブンで一定の重量まで乾燥させた。灰色がかった白色の結晶固形物として所望のジベンゼンスルホン酸生成物(848mg、理論的には883.3mg、収率96%)が得られた。融点(分解)270.5℃。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、9.51(s,1H)、9.30(dd,1H,J=5.4Hz,1.4Hz)、9.13(d,1H,J=8.3Hz)、8.45(m,1H)、8.36(d,1H,J=0.9Hz)、8.30(s,1H)、8.21(dd,2H,J=9.0Hz,1.8Hz)、8.10−8.04(m,3H)、7.80(dd,1H,J=7.5Hz,8.3Hz)、7.62−7.56(m,4H)、7.33−7.27(m,6H)、4.79(s,2H)、2.78(d,3H,J=4.5Hz);19F−NMR(376.3MHz,DMSO−d6)δppm、−113.2;C23H17FN6O(遊離の塩基、MW:412.42)、LCMS(EI)m/e413.0(M++H)及び435.0(M++Na)。
ジベンゼンスルホン酸塩のX線粉末回折
Rigaku MiniFlex X−ray Powder Diffractometer機器(X線照射は、出発角−3;停止角−45;試料採取−0.02;走査速度−2にてKβフィルターと共に1.054056Åにて銅(Cu)からである)を用いてXRPDを実施した。実施例5の過程で調製したジベンゼンスルホン酸塩のXRPDのパターンを図4に提供する。2−シータのピーク値は以下の表2に提供する。
ジベンゼンスルホン酸塩の示差走査熱量測定
図5に示すDSCトレースによって、実施例5の過程により調製したジベンゼンスルホン酸塩を特徴付けた。DSCの温度記録図は、269.4℃で始まる吸熱事象1つとその後の270.45℃にピークを持つ発熱事象を示した。10℃/分の加熱速度を用いた30℃の開始温度〜280℃の最終温度にてMettler Toledo Differential Scanning Calorimetry (DSC) 822機器において実験を行った。
ジベンゼンスルホン酸塩の物理学的特徴
ジベンゼンスルホン酸塩は、白色の背景に対する視覚的検査で一般に灰色がかった白色から淡黄色の粉末である。
ジベンゼンスルホン酸塩の溶解性
ジベンゼンスルホン酸塩は一般に、白色の背景に対する視覚的検査で灰色がかった白色から淡黄色の粉末として得られる。25℃におけるジベンゼンスルホン酸塩の溶解性は、水にて約3.9mg/mL、pH7.4の緩衝液にて0.003mg/mL、pH8.0の緩衝液にて0.003mg/mL、及び0.1NのHCl水溶液にて少なくとも29mg/mLであることが分かった。
4−ブロモ−3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(3)
室温にて4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸(1、967.9g、4.4モル)のジクロロメタン(5.9L)とDMF(21mL)の懸濁液に、塩化オキサリル((COCl)2、560mL,6.4モル、1.45当量)のジクロロメタン(520mL)溶液をゆっくり加えた。得られた反応混合物を室温で20時間撹拌し、次いで氷水槽によって0℃に冷却した。0℃にて、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(826g、8.4モル、1.9当量)を加え、その後、トリエチルアミン(TEA、2.5L、17.7モル、4.0当量)をゆっくり加えた。次いで反応混合物を徐々に室温に温め、室温にて一晩撹拌した。いったんカップリング反応が完了すると、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(NaHCO3、2L)で反応混合物を洗浄した。ジクロロメタン(1L)によって水性相を逆抽出した。合わせた有機相を水(1L)、ブライン(1L)で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた固形残留物をメチルtert−ブチルエーテル(MTBE、5L)に溶解し、水(1Lで5回)、ブライン(1L)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)上で乾燥させた。濾過した溶液を減圧下で濃縮し、得られた固形物を45℃の真空オーブンで乾燥させて4−ブロモ−3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(3、1106g、理論的には1153g、収率95.9%)を得たが、さらに精製することなくそれをその後の反応に用いた。3について1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、7.78(t,1H,J=7.47Hz)、7.56(dd,1H,J=9.3,1.6Hz)、7.18(d,1H,J=8.1Hz)、3.53(s,3H)、3.25(s,3H);C9H9BrFNO2(MW:262.08)、LCMS(EI)m/e262.0/264.0(M++H)。
1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)エタノン(4)
粗精製した4−ブロモ−3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(3、1106g、4.2モル)の無水テトラヒドロフラン(THF、11L)溶液に、0℃にてTHF中の塩化メチルマグネシウム(MeMgCl、2.5L、7.5モル、1.7当量)の3.0M溶液をゆっくり加えた。得られた反応混合物を0℃にて2時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液(NH4Cl,1.5L)で非常に慎重に反応を止めた。得られた溶液を減圧下での濃縮し、ほとんどのTHFを除いた。次いで残留物を酢酸エチル(EtOAc、5L)で希釈し、得られた溶液を水(2L)で洗浄した。水性相を酢酸エチル(EtOAc、2Lで2回)抽出した。合わせた有機相を水(2L)、ブライン(2L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)上で乾燥させた。濾過した溶液を減圧下で濃縮し、得られた固形物を45℃の真空オーブンで乾燥させて1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)エタノン(4、890.8g、理論的には911.6g、収率97.7%)を固形物として得たが、さらに精製することなくそれをその後の反応に用いた。4について1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、7.89−7.84(m,2H)、7.71(dd,1H,J=8.30,1.87Hz)、2.57(s,3H)。
2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−オキソアセトアルデヒド(5)
1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)エタノン(4、890.8g、4.1モル)のDMSO(4L)溶液に、臭化水素(HBr、1420mL、12.5モル、3.0当量)の48%水溶液をゆっくり加えた。添加の経過中、反応温度を20℃から50℃に徐々に上げた。その後、反応混合物を60℃に加熱し、60℃にて一晩撹拌した。得られた硫化ジメチルを蒸留によって取り除き、残留物を氷水L(28L)に注いだ。得られた黄色の沈殿物を濾過によって回収し(濾液を保存する)、水(5L)で洗浄した。黄色の固形物を酢酸エチル(EtOAc、5L)に溶解し、ブライン(1L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)上で乾燥させた。次いで溶液を減圧下で濃縮し、得られた固形物を45℃の真空オーブンで乾燥させてその水和物として所望の生成物、2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−オキソアセトアルデヒド(5の水和物、730.6g、理論的には1020.9g、収率71.6%)を得た。水性相(濾液)を酢酸エチル(5Lで3回)で抽出し、合わせた有機相を水(2Lで2回)、ブライン(2L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、得られた固形物を45℃の真空オーブンで乾燥させて第2の収穫物、2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−オキソアセトアルデヒドの水和物(5の水和物、289.4g、理論的には1020.9g、収率28.3%;合計1020g、理論的には1020.9g、収率99.9%)を得たが、さらに精製することなくそれをその後の反応に用いた。5の水和物について1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、8.00−7.70(m,3H)、6.69(br s,2H)、5.59(s,1H)。
1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2,2−ジエトキシエタノン(6)
室温にて22Lのフラスコに、(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−オキソアセトアルデヒドの水和物(5、1020g、4.41モル)と、トルエン(7.5L)と、オルト蟻酸トリエチル(1633g、1.8L、11.04モル、2.5当量)と、パラ−トルエンスルホン酸(33.5g、0.176モル、0.4当量)を充填し、得られた混合物を110℃に加熱し、110℃にて6時間撹拌した。HPLCによって反応が完了したことが示されたら、反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル(7.5L)及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(NaHCO3、3L)と共に50Lの分離漏斗に注いだ。混合物を撹拌し、層を分離した。水性層を酢酸エチル(2L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(4L)で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製の1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2,2−ジエトキシエタノン(6、1240g、理論的には1345.7g、収率92.1%)を得たが、さらに精製することなくそれをその後の反応に用いた。6について、1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、7.94−7.94(m,2H)、7.78(dd,1H,J=8.51,2.08Hz)、5.40(s,1H)、3.77−3.60(m,4H)、1.16−1.14(m,6H)。
6−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアジン−3−アミン(7)
室温にて22Lのフラスコに、1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2,2−ジエトキシエタノン(6、1240g、4.07モル)と、エタノール(11L)と、水(1.4L)と、水酸化カリウム(KOH、910g、16.3モル、4.0当量)と、重炭酸アミノグアニジン(1105g、8.13モル、2.0当量)を充填した。次いで得られた反応混合物を75℃にて14時間加熱した。HPLCによって反応が完了したことが示されたら、反応混合物を室温に冷却した後、濾過した。次いで減圧下で濾液を濃縮してほとんどの溶媒を取り除いた。残った水溶液を酢酸エチル(EtOAc、6Lで3回)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して暗褐色の固形物を得た。固形物をエタノール(4L)に溶解し、得られた溶液を0.2Mの塩酸水溶液(4L)で処理した。その後、得られたスラリーを50℃で6時間加熱した後、室温に冷却した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(NaHCO3、2L)をスラリーにゆっくり加え、得られた混合物を減圧下で濃縮してほとんどの溶媒を除いた。次いで水性の残留物を酢酸エチル(20L)で処理し、固形物を溶解した。2つの層を分離し、水性層を酢酸エチル(2Lで2回)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。暗褐色の固形物をメチルtert−ブチルエーテル(MTBE、4L)で処理し、得られたスラリーを30℃に加熱し、30℃にて30分間撹拌した。混合物を濾過し、固形物(緑色〜橙色)を回収し(濾液を保存する)、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE、2L)で洗浄して粗精製の所望の生成物(7)の第1の収穫物を得た。減圧下で濾液を蒸発させ、得られた暗褐色の固形物をメチルtert−ブチルエーテル(MTBE、2L)で処理した。得られたスラリーを30℃に加熱し、30℃にて30分間撹拌した。混合物を濾過し、粗精製の所望の生成物(7)の第2の収穫物を得て、それをMTBE(1L)で洗浄した。合わせた固形物を40〜45℃の真空にて乾燥させて6−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアジン−3−アミン(7、585g、理論的には1095.1g、収率53.4%)を得たが、さらに精製することなくそれをその後の反応に用いた。7について、1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、8.86(s,1H)、7.97(d,1H,J=10.79Hz)、7.81(m,2H)、7.52(br s,2H);C9H6BrFN4(MW:269.07)、LCMS(EI)m/e269.0/271.1(M++H)。
6−((2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル)メチル)キノリン(12)
1−(2−クロロ−1−ヒドロキシ−3−(キノリン−6−イル)プロピル)ピロリジン−2,5−ジオン(11、228g、0.74モル、1.1当量)と6−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアジン−3−アミン(7、181g、0.673モル)を1−ブタモール(1800mL)に懸濁し、得られた懸濁液を110℃に加熱し、110℃で18時間撹拌した(この時点で反応混合物は均質になる)。次いで反応混合物を徐々に室温に冷却した後、氷槽でさらに10℃に冷却した。得られた黄色の固形物を濾過によって回収し(1−ブタノール濾液を保存する)、冷却1−ブタノール(100mLで3回)で洗浄して吸引により乾燥させた。次いでこの固形物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(NaHCO3、500mL)に懸濁し、得られた懸濁液を室温で1時間撹拌し、相当する塩酸塩を中和した。次いで遊離の塩基を濾過し、水(500mL)で洗浄し、45℃の真空オーブンで18時間乾燥させて粗精製の6−((2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル)メチル)キノリン(12、125.1g、理論的には292.3g、収率42.8%)の第1の収穫物を得た。次いで1−ブタノール濾液を減圧下で濃縮し、得られた固形物をジクロロメタン(CH2Cl2、2L)に溶解した。溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(NaHCO3、1L)で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2,0〜10%のMeOH−CH2Cl2の勾配溶出)によって精製して6−((2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル)メチル)キノリン(12、19.7g、理論的には292.3g、収率6.7%;合計144.8g、理論的には292.3g、収率49.5%)の第2の収穫物を黄色の固形物として得た。12について、1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、9.23(s,1H)、9.11(dd,1H,J=4.98,1.55Hz)、8.85(d,1H,J=8.09Hz)、8.25−8.18(m,2H)、8.12−8.00(m,3H)、7.93−7.86(m,3H)、4.70(s,2H);C21H13BrFN5(MW:434.26)、LCMS(EI)m/e434.00/435.95(M++H)。
2−フルオロ−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンゾニトリル(13)
N,N−ジメチルアセトアミド(DMAC、2000mL)と水(H2O、40mL)のプレミックス溶液に、6−((2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル)メチル)キノリン(12、200g、0.461モル)と、シアン化亜鉛(ZnCN2、32.7g、0.277モル、0.6当量)と、亜鉛粉末(Zn、6.0g、0.093モル、0.2当量)と、Pd(dppf)2Cl2(22.6g、0.028モル、0.06当量)を懸濁した。次いで、得られた懸濁液を窒素流で20分間脱気した後、110℃に加熱し、110℃にて1〜2時間撹拌した(均質な溶液が認められた)。LC/MSによって反応が完全であると判断されることが示されたら、反応混合物を先ず室温に冷却し、次いで氷槽にて5℃に冷却した。塩化アンモニウム水溶液(水性NH4Cl)と濃縮した水酸化アンモニウム水溶液(水性NH4OH)と水(体積比4:1:4)の混合物(8.1L)で冷却反応混合物を希釈し、得られた混合物を室温にて30分間撹拌した。得られた固形物を濾過によって回収し、45℃の真空オーブンにて乾燥させて粗精製の所望の生成物(13)を得た。次いでこの粗精製物質をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、順次、ジクロロメタン中1%のトリエチルアミンと、ジクロロメタン中2.5%のアセトン及び1%のトリエチルアミンと、ジクロロメタン中5.0%のアセトン及び1%のトリエチルアミンとジクロロメタン中10.0%のアセトン及び1%のトリエチルアミンによる勾配溶出)によって精製し、純粋な2−フルオロ−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンゾニトリル(13、127.4g、理論的には175.4g、収率72.6%)を黄色の固形物として得た。13について1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、9.24(s,1H)、8.81(dd,1H,J=4.15,1.66Hz)、8.26−8.12(m,4H)、8.02(s,1H)、7.95−7.93(m,2H)、7.76(dd,1H,J=8.71,2.08Hz)、7.47(dd,1H,J=8.70,4.15Hz)、4.62(s,2H);C22H13FN6(MW:380.38)、LCMS(EI)m/e381.0(M++H)。
6−(3,3−ジエトキシプロプ−1−イニル)キノリン(22)
5分間、窒素を吹き込むことによって、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、15.6mL、202ミリモル)中の6−ブロモキノリン(8、2.63g、12.6ミリモル)と、プロパルギルアルデヒドジエチルアセタール(3.73mL、25.2ミリモル、2.0当量)と、トリエチルアミン(TEA、12.7mL、90.8ミリモル、7.2当量)と、ヨウ化第一銅(CuI、24.0mg、0.126ミリモル、0.01当量)とトリフェニルホスフィン(PPh3、0.39716g、1.5142ミリモル、0.12当量)の混合物を脱気した。酢酸パラジウム(Pd(OAc)2、0.08499g、0.3786ミリモル、0.03当量)を加え、5分間窒素を吹き込むことによって、混合物を脱気した。窒素のもとで撹拌しながら反応混合物を90℃に加熱した。3時間10分後、HPLCによって反応が完了したことが示された。反応混合物を酢酸エチル(EtOAc、100mL)によって希釈し、水(H2O、100mLで2回)で洗浄した。水性層を酢酸エチル(EtOAc、20mL)で抽出した。次いで合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して黒色油として粗精製の生成物を得た。粗精製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン中0〜40%のEtOAcの勾配溶出)によって精製して無色の油として6−(3,3−ジエトキシプロプ−1−イニル)キノリン(22、3.2g、理論的には3.22g、収率99%)を得た。22について1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、8.92(dd,1H,J=4.35Hz,1.86Hz)、8.36(d,1H,J=8.40Hz,1.66Hz)、8.20(d,1H,J=1.78Hz)、7.99(d,1H,J=8.71Hz)、7.76(dd,1H,J=8.71Hz,1.87Hz)、7.57(dd,1H,J=8.09Hz,4.05Hz)、5.58(s,1H)、3.75−3.55(m,4H)、1.17(t,6H,J=7.16Hz);C16H17NO2(MW:255.31)、LCMS(EI)m/e256.0(M++H)。
6−(3,3−ジエトキシプロピル)キノリン(23)
方法A:テトラヒドロフラン中の9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(THF中の9−BBN溶液、8.4L、4.2モル、1.75当量)の0.5M溶液を充填した22Lのフラスコに室温(40℃まで上昇する内部温度)にて1時間かけて3,3−ジエトキシ−1−プロペン(548g、4.2モル、1.75当量)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その時点で、反応混合物のアリコートの1H−NMRによって3,3−ジエトキシ−1−プロペンがすべて消費されたことが示された。6−ブロモキノリン(8、500g、2.4モル、1.0当量)と、炭酸カリウム(K2CO3、662g、4.8モル、2.0当量)と、トリシクロヘキシルホスフィン(67.4g、0.24モル、0.1当量)と、酢酸パラジウム(Pd(OAc)2、27g、0.12モル、0.05当量)と水(90mL)をこの順に反応混合物に加え、その後、窒素によって0.5時間脱気した。次いで反応混合物を4時間加熱して還流した。いったん、TLCとLC/MSによって出発物質が消費されたことが示されたら、撹拌しながら、反応混合物を室温に冷却した後、水(7.5L)及び酢酸エチル(EtOAc、7.5L)によって反応を止めた。層を分離し、水性層を酢酸エチル(EtOAc、4L)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液(NaCl、4L)で洗浄し、硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ(SiO2、ヘプタン中10〜60%の酢酸エチルで勾配溶出)によって精製して無色の油として6−(3,3−ジエトキシプロピル)キノリン(23、520g、理論的には622.4g、収率83.5%)を得た。23について1H−NMR(DMSO−d6,300MHz)δppm、8.81(dd,1H,J=4.23Hz,1.73Hz)、8.28(d,1H,J=8.07Hz)、7.91(d,1H,J=8.62Hz)、7.75(s,1H)、7.61(dd,1H,J=8.63Hz,1.92Hz)、7.46(dd,1H,J=8.25Hz,4.22Hz)、4.46(t,1H,J=5.60Hz)、3.61−3.38(m,4H)、2.79(t,2H,J=8.53Hz)、1.95−1.85(m,2H)、1.11(t,6H,J=6.84Hz);C16H21NO2(MW:259.34)、LCMS(EI)m/e260.2(M++H)。
3−(キノリン−6−イル)プロパナール(9)
方法1:室温にて22Lのフラスコに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(70.0g、0.076モル、0.015当量)と、テトラフルオロホウ酸トリ−tert−ブチルホスホニウム(44g、0.152モル、0.03当量)とジオキサン(12L)を充填した。次いで窒素の安定した流れによって得られた溶液を20分間脱気した後、室温にて6−ブロモキノリン(8、1055g、5.07モル、1.0当量)と、アリルアルコール(588g、10.1モル、2.0当量)とN−メチル−N−シクロヘキシルシクロヘキシルアミン(1186g、6.08モル、1.2当量)を加えた。得られた反応混合物を50〜55℃にて8〜12時間撹拌した。TLC及びLC/MSによって反応が完全であると判断されることが示されたら、反応混合物を室温に冷却した後、反応混合物にメチルtert−ブチルエーテル(MTBE、10L)を加えた。得られた混合物を室温で10分間撹拌した後、セライトのプラグを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、ヘプタン中20〜80%の酢酸エチルによる勾配溶出)によって精製して黄色の油として3−(キノリン−6−イル)プロパナール(9、495g、理論的には939.1g、収率52.7%)を得たが、それは、0〜5℃で静置すると部分的に固化した。9について1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、9.75(t,1H,J=1.24Hz)、8.83(dd,1H,J=4.15Hz,1.66Hz)、8.25(dd,1H,J=8.3,1.03Hz)、7.93(d,1H,J=8.71Hz)、7.76(d,1H,J=1.45Hz)、7.64(dd,1H,J=8.72Hz,2.08Hz)、7.48(dd,1H,J=8.30Hz,4.36Hz)、3.05(t,2H,J=7.26Hz)、2.89(t,2H,J=7.26Hz);C12H11NO(MW:185.22)、LCMS(EI)m/e186(M++H)。
1−(2−クロロ−1−ヒドロキシ−3−(キノリン−6−イル)プロピル)ピロリジン−2,5−ジオン(11)
方法I:3−(キノリン−6−イル)プロパナール(9、407g、2.2モル、1.0当量)のクロロホルム(CHCl3、1700mL)溶液を0℃に冷却した後、プロリン(52g、0.44モル、0.2当量)とN−クロロスクシンイミド(NCS、303g、2.31モル、1.05当量)を加えた。得られた反応混合物をゆっくり室温に温め(均質になる)、室温で一晩撹拌した。反応は室温に達する40℃前後まで発熱性であり、この時点で沈殿物を生じていた。いったんTLC及びLC/MSによって反応が完全であると判断されることが示されたら、反応混合物を酢酸エチル(EtOAc、1700mL)で希釈し、反応混合物を0℃に冷却した。濾過によって固形物を回収し、回収された湿った固体ケーキをフラスコに入れ、水(750mL)で粉砕した。得られた懸濁液を室温にて30分間撹拌した後、濾過によって固形物を回収した。回収した固形物を水(250mL)とメチルtert−ブチルエーテル(MTBE、500mL)で洗浄し、45℃の真空オーブンにて一定の重量まで乾燥して、灰色がかった白色の粉末として1−(2−クロロ−1−ヒドロキシ−3−(キノリン−6−イル)プロピル)ピロリジン−2,5−ジオン(11、378.7g、理論的には701.3g、収率54%)を得た。11について1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δppm、8.86(dd,1H,J=4.15Hz,1.66Hz)、8.33(dd,1H,J=8.51Hz,1.04Hz)、7.98(d,1H,J=8.72Hz)、7.85(d,1H,J=1.66Hz)、7.68(dd,1H,J=8.51Hz,1.87Hz)、7.51(dd,1H,J=8.29Hz,4.15Hz)、7.36(d,1H,J=7.05Hz)、5.28(dd,1H,J=9.54Hz,6.85Hz)、5.07(dt,1H,J=9.75Hz,2.70Hz)、3.65(dd,1H,J=14.52Hz,2.49Hz)、3.09(dd,1H,J=14.52Hz,9.75Hz)、2.64(s,4H);C16H15ClN2O3(MW:318.75)、LCMS(EI)m/e319.2(M++H)。
2−フルオロ−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)安息香酸(14)
濃塩酸(2500mL)と水(250mL)における2−フルオロ−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンゾニトリル(13、277.5g、0.73モル、1.0当量)の懸濁液を100℃に加熱し(この時点で均質)、100℃前後で18時間撹拌した。LC/MSによって反応が完全であると判断されることが示されたら、反応混合物を70〜80℃に冷却した後、水(2500mL)で希釈した。次いで得られた希釈した反応混合物を室温(40〜50℃で黄色の固形物を生じる)に、続いて0〜5℃に冷却した。次いで固形物を濾過によって回収し、少量の1NのHCl水溶液(100mL)で洗浄し、45℃の真空オーブンで一定の重量まで乾燥させて黄色から鮮黄色の粉末として2−フルオロ−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)安息香酸(14、271g、理論的には291.5g、収率93%)を得た。14について1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、9.34(s,1H)、9.23(dd,1H,J=5.19Hz,1.45Hz)、9.08(d,1H,J=8.29Hz)、8.38(d,1H,J=8.92Hz)、8.30(d,1H,J=1.24Hz)、8.18(dd,1H,J=8.72Hz,1.87Hz)、8.12(s,1H)、8.08−8.00(m,4H)、4.75(s,2H);C22H16Cl2FN5O2(MW:472.30)、C22H14FN5O2(遊離の塩基:MW:399.38)、LCMS(EI)m/e400.0(M++H)。
2−フルオロ−N−メチル−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンズアミド(15)
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、3700mL)中の2−フルオロ−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)安息香酸(14、431.4g、0.914モル、1.0当量)とヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム(PyBOP、570g、1.1モル、1.2当量)の懸濁液をTHF(1830mL、3.656モル、4.0当量)中の2Mのメチルアミンの溶液によって室温にて15分かけて処理した。メチルアミンの添加の間、反応温度を30℃に上げ、一旦メチルアミンの添加を完了すると、反応混合物が均質になった。次いで、トリエチルアミン(TEA、382mL、2.742モル、3.0当量)を反応混合物に加え、得られた反応混合物を室温にて2〜4時間撹拌した。LC/MSによってカップリング反応が完全であると判断されることが示されたら、反応混合物を水(950mL)で処理した。得られた懸濁液を氷槽にて0〜5℃に冷却し、0〜5℃にて30分間撹拌した。濾過によって固形物を回収し、水(200mL)で洗浄した。次いで、湿った固体のケーキを水とアセトニトリルの混合物(体積比1/1、2000mL)に懸濁し、得られた懸濁液を室温にて1時間撹拌した。濾過によって固形物を回収し、水とアセトニトリルで洗浄し、40〜45℃の真空オーブンで一定の重量まで乾燥させて、黄色〜鮮黄色の粉末として2−フルオロ−N−メチル−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンズアミド(15、322g、理論的には377g、収率85.4%)を得た。15について、1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、9.20(s,1H)、8.82(dd,1H,J=4.05,1.56Hz)、8.38(br m,1H)、8.27(dd,1H,J=8.50Hz,1.25Hz)、8.06−7.93(m,5H)、7.81−7.74(m,2H)、7.49(dd,1H,J=8.40Hz,4.35Hz)、4.62(s,2H)、2.78(d,3H,J=4.36Hz);C23H17FN6O(MW:412.42)、LCMS(EI)m/e413.1(M++H)。
2−フルオロ−N−メチル−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンズアミド二塩酸塩(21、二塩酸塩)
メタノール(MeOH、6600mL)中の2−フルオロ−N−メチル−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンズアミド(15、421.2g、1.021モル)の懸濁液を55℃に加熱した後、予備混合された水性濃塩酸(濃HCl、37重量%、12M、420mL、5.10モル、5.0当量)のイソプロピルアルコール(IPA、1510mL)溶液を55℃にて一滴ずつ加えた。得られた透明な溶液を55℃で30分間撹拌した後、添加漏斗を介してメチルtert−ブチルエーテル(MTBE、6750mL)を30分かけて加えた。メチルtert−ブチルエーテルを添加した後、固形物をゆっくり沈殿させた。得られた混合物を55℃にてさらに1時間撹拌した後、徐々に室温に冷却した。混合物を室温にて一晩撹拌した。濾過によって固形物を回収し、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE、500mLで3回)で洗浄し、45〜55℃の真空オーブンで一定の重量まで乾燥させた。灰色がかった白色から淡黄色の結晶固形物として所望の2−フルオロ−N−メチル−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンズアミド二塩酸塩(21、二塩酸塩、470.7g、理論的には495.5g、収率95%)が得られた。21(二塩酸塩)について、融点(分解)222℃;1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、9.46(s,1H)、9.25(dd,1H,J=5.4Hz,1.4Hz)、9.12(d,1H,J=8.3Hz)、8.51(m,1H)、8.47(d,1H,J=0.9Hz)、8.34(d,1H,J=1.3Hz)、8.23(s,1H)、8.21(dd,1H,J=9.0Hz,1.8Hz)、8.09−8.02(m,3H)、7.79(dd,1H,J=7.5Hz,8.3Hz)、4.77(s,2H)、2.78(s,3H,J=4.5Hz);13C−NMR(100MHz,DMSO−d6)δppm、163.4,159.4(d,J=249.9Hz)、145.8,145.4,144.5,143.8,140.4,138.8,136.8,135.9,135.7(J=8.6Hz),131.2(J=3.1Hz),130.7,128.7,128.2,126.2(J=14.9Hz),126.0,123.1(J=3Hz),122.5,121.0,114.9(J=5.6Hz),28.4,26.3;19F−NMR(376.3MHz,DMSO−d6)δppm、−113.2;C23H17FN6O(遊離の塩基、MW:412.42)、LCMS(EI)m/e413.1(M++H)及び435.0(M++Na)。
1,2,4−トリアジン−3−アミン(16)
室温にてグリオキサル(57kgの40重量%の水溶液、393モル、0.73当量)の水溶液を重炭酸アミノグアニジン(73kg、536.3モル)の水(400L)懸濁液に加えた。ほとんど直ちに二酸化炭素(CO2)の放出が始まった。次いで反応混合物を室温で18時間撹拌し、気体の放出は約2時間後に事実上止まった。次いで反応混合物を濾過し、減圧下で濾液を乾燥するまで蒸発させた。次いで残留物を冷メタノール(MeOH、120Lで3回)で抽出し、合わせたメタノール溶液を0〜5℃に冷却した後、濾過して残留固形物を除いた。次いで濾液を減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリルで再結晶化させて微細な白色の針状物として1,2,4−トリアジン−3−アミン(16、34kg、理論的には37.76kg、収率90%)を得た。16について、1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、8.54(d,1H,J=2.33Hz)、8.20(d,1H,J=2.33Hz)、7.15(br s,2H)。
6−ブロモ−1,2,4−トリアジン−3−アミン(17)
5〜15℃にて、水(500L)とアセトニトリル(300L)における1,2,4−トリアジン−3−アミン(16、33kg、343.4モル)の溶液をN−ブロモスクシンイミド(NBS、66kg、370モル、1.08当量)で処理し、得られた反応混合物を10〜15℃にて1〜4時間撹拌した。TLC及びLC/MSによって臭素化反応が完全であると判断されることが示されたら、反応混合物を炭酸ナトリウム(Na2CO3)の飽和水溶液で処理した。次いで得られた溶液を酢酸エチル(EtOAc、500Lで3回)で抽出した。合わせた有機層を水(100Lで2回)で洗浄し、硫酸マグネシウム(MaSO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色から褐色の粉末として6−ブロモ−1,2,4−トリアジン−3−アミン(17、10.3kg、理論的には60kg、収率17.2%)を得た。17について1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、8.39(s,1H)、7.47(br,2H);C3H3BrN4(MW:174.99)、LCMS(EI)m/e175.0/176.9(M++H)。
2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(19)
ステップ1:室温にて、2−フルオロ−4−ブロモベンゾニトリル(18、12.5kg、62.5モル)の無水テトラヒドロフラン(THF、30L)溶液を、マグネシウム(Mg、1.8kg、150モル、1.2当量)と2−クロロプロパン(7.2kg、92モル、1.47当量)から生成された塩化イソプロピルマグネシウムと2−(2−ジメチルアミノ)エトキシ)−N,N−ジメチルエタンアミン(11kg、69モル、1.1当量)のTHF(20L)溶液で処理した。次いで得られた混合物を12〜20℃にてさらに2時間撹拌した後、10〜15℃にてホウ酸トリメチル(9kg、86.7モル、1.4当量)で処理した。反応混合物を7〜16℃にて40分間撹拌した。TLC及びLC/MSによって反応が完全であると判断されることが示されたら、室温にて1Nの塩酸(HCl、35Kg)水溶液によって反応混合物の反応を止めた。次いで反応を止めた水性反応混合物を酢酸エチル(EtOAc、35Lで4回)で抽出した。合わせた有機層を水(50L)で洗浄し、硫酸マグネシウム(MaSO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで残留固形物をアセトニトリル(20L)とヘキサン(45L)から再結晶化させて相当する粗精製の3−フルオロ−4−シアノフェニルボロン酸(5.0kg、収率48%)を得た。
4−(3−アミノ−1,2,4−トリアジン−6−イル)−2−フルオロベンゾニトリル(20)
1,4−ジオキサン(1200mL)中の6−ブロモ−1,2,4−トリアジン−3−アミン(17、100.0g、571.47ミリモル)と2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(19、145.43g、588.61ミリモル、1.03当量)の混合物を室温にて10分間撹拌した後、炭酸カリウム(K2CO3、355.4g、2572ミリモル)水(600mL)溶液を加えて深紅色の溶液を得た。窒素を吹き込むことによって混合物を10分間脱気した後、室温にて1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(1:1)(pd(dppf)2Cl2、14.14g、17.14ミリモル、0.03当量)を加えた。窒素を吹き込むことによって、得られた反応混合物を10分間脱気し、次いで窒素のもとで86℃にて加熱した。2時間後、HPLCによって反応が完全であると判断されることが示されたら、反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水槽にて0〜5℃に冷却した。冷却した反応混合物に1,4−ジオキサン(400mL)を加えた後、撹拌しながら、3.3M塩酸の水溶液(HCl、1900mL)を一滴ずつ加えてpHを0.40〜0.93に調整した。混合物を室温にて30分間撹拌し、濾過した。回収された固形物を1,4−ジオキサン(260mL)と共に撹拌し、次いで1NのHCl(400mL)を加えた。混合物を室温にて10分間撹拌し、濾過した。濾液を前に得られた濾液と合わせ、酢酸エチル(EtOAc、2Lで2回)で洗浄した。合わせた酢酸エチル抽出物を1Nの塩酸水溶液(HCl、200mLで3回)で抽出した。次いで合わせた水溶液を活性炭(20g)で処理し、室温にて30分間撹拌した。セライト床を介して混合物を濾過し、氷水槽にて濾液を0〜5℃に冷却した。5〜12℃にて50%の水酸化ナトリウム水溶液(NaOH、240mL、4500ミリモル)を一滴ずつ加えてpHを10.6〜11.6に調整した。混合物を0〜5℃にて30分間撹拌し、次いで濾過した。回収された固形物を水酸化アンモニウム水溶液(水に対して28%濃度のNH4OHを1〜3、1900mL)で洗浄し、40〜45℃の真空下にて一定の重量まで乾燥させて、灰色がかった白色の粉末として4−(3−アミノ−1,2,4−トリアジン−6−イル)−2−フルオロベンゾニトリル(20、101.2g、理論的には122.9g、収率82.3%)を得た。20について、1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、8.94(s,1H)、8.12(d,1H,J=11.41Hz)、8.08−8.00(m,2H)、7.71(br s,2H);C10H6FN5(MW:215.19)、LCMS(EI)m/e215.9(M++H)。
2−フルオロ−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンゾニトリル(13)
ステップ1:間接撹拌と、熱電温度計と、蒸留装置と、窒素注入口を備えた22Lの反応器を窒素でパージした後、室温にて4−(3−アミノ−1,2,4−トリアジン−6−イル)−2−フルオロベンゾニトリル(20、300g、1.39モル)と、1−(2−クロロ−1−ヒドロキシ−3−(キノリン−6−イル)プロピル)ピロリジン−2,5−ジオン(11、635g、1.99モル、1.43当量)と、エチレングリコール(3.0L)を反応器に充填した。連続的に窒素を吹き込みながら、得られた反応混合物を130〜140℃に加熱した。蒸留装置によって蒸留物を回収した。3〜4時間後、HPLCによって反応が完全であると判断されることが示された(出発物質20の<1.5%の存在)。反応混合物を徐々に室温に冷却した。撹拌しながら、2.5%の炭酸ナトリウム水溶液(Na2CO3、14.1L)を60分かけて反応器に加え、混合物を室温にて1〜2時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、固形物を水(9.6L)で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の粗精製の生成物(13、980.4g)を得たが、以下に記載するような精製のためにそれを幾つかのほかのバッチと合わせた。
2−フルオロ−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)安息香酸(14)
室温にて、間接撹拌と、熱電温度計と、窒素注入口を備えた22Lの反応器に、化合物13(900g、2.37モル)と、水(0.9L)と、濃塩酸HCL(9.1L)を充填した。得られた反応混合物を100℃にて12時間加熱した。HPLCによって反応が完了することが示されたら、反応混合物を90℃に冷却し、65〜90℃の温度を維持しながら、水(4.9L)を15分かけて加えた。反応混合物をさらに室温に冷却し、室温にて3時間撹拌した。濾過によって固形物を回収し、水(1.2L)で洗浄し、40〜45℃の真空にて一定の重量まで乾燥させて、淡黄色の固形物として2−フルオロ−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)安息香酸(14、946g、理論的には946.5g、収率99.8%)を得たが、それは前の方法で作製された物質と同一であることが分かった。14について、1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、9.34(s,1H)、9.23(dd,1H,J=5.19Hz,1.45Hz)、9.08(d,1H,J=8.29Hz)、8.38(d,1H,J=8.92Hz)、8.30(d,1H,J=1.24Hz)、8.18(dd,1H,J=8.72Hz,1.87Hz)、8.12(s,1H)、8.08−8.00(m,4H)、4.75(s,2H);C22H16Cl2FN5O2(MW:472.30)、C22H14FN5O2(遊離の塩基:MW:399.38)、LCMS(EI)m/e400.0(M++H)。
2−フルオロ−N−メチル−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンズアミド(15)
方法A:室温にて、アセトニトリル(5L)とCH2Cl2(10L)における2−フルオロ−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)安息香酸(14、1000g、2.12モル)の撹拌された溶液に、HOBt(358g、2.65モル、1.25当量)とEDC塩酸塩(508.4g、2.65モル、1.25当量)を充填した。次いで、反応混合物に別の部分のCH2Cl2(10L)を加え、得られた反応混合物を室温にて20分間撹拌した。温度を15〜30℃に維持する一方で、撹拌しながら、2.0Mのメチルアミン(MeNH2)のTHF(3.44L、6.88モル、3.25当量)溶液を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、2.0Mのメチルアミン(MeNH2)のTHF(1.06L、2.12モル、1当量)溶液の追加部分を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、EDC塩酸塩(406g、2.12モル、1当量)の第2の部分を加え、6時間撹拌を継続した。HPLCによって1%未満の出発物質(14)が残っていることが示されたら、反応混合物を減圧下<50℃にて濃縮した。蒸留の間、アセトニトリル(20L)を加え、残りの体積が約20Lになるまで蒸留を継続した。残留物を2.5%の炭酸ナトリウム水溶液(Na2CO3、40L)で処理し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。濾過によって固形物を回収し、水(4.0Lで3回)で洗浄し、フィルター上で真空にすることによって風乾し、粗精製の所望の生成物(15)を得た。粗精製の固形物を室温にてCH2Cl2(17.6L)とMeOH(5.2L)で処理し、透明な溶液が得られるまで得られた混合物を撹拌した。溶液を濾過し、不溶性の物質を取り除いた。激しく撹拌しながら、2.5%の炭酸ナトリウム水溶液(Na2CO3、17.6L)を濾液に加えて、混合物を室温で60分撹拌して懸濁液を得た。ヘプタン(20L)を加え、混合物をさらに60分間撹拌した。混合物を濾過し、固形物を水(4.0Lで3回)とヘプタン(4.0L)で順次洗浄し、真空で乾燥させて、鮮黄色の固形物として2−フルオロ−N−メチル−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンズアミド(15、1095.3g、理論的には874.3g)を得たが、それは完全に乾燥しておらず、約25%の残留溶媒を含有することが分かった。さらに乾燥させることなく、この湿った固形物をそのままその後の二塩酸塩(21)の形成に用いた。少量の試料を分光分析用に完全に乾燥させ、データは前の方法によって得られたものと一致した。15について、1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、9.20(s,1H)、8.82(dd,1H,J=4.05,1.56Hz)、8.38(br m,1H)、8.27(dd,1H,J=8.50Hz,1.25Hz)、8.06−7.93(m,5H)、7.81−7.74(m,2H)、7.49(dd,1H,J=8.40Hz,4.35Hz)、4.62(s,2H)、2.78(d,3H,J=4.36Hz);C23H17FN6O(MW:412.42)、LCMS(EI)m/e413.1(M++H)。
2−フルオロ−N−メチル−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンズアミド二塩酸塩(21、二塩酸塩)
室温にて、2−フルオロ−N−メチル−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンズアミド(15、2100g、最高約25%までの残留溶媒を含有する)と濾過したUSP水(7.6L)を50Lの反応器に充填した。撹拌しながら、添加漏斗によって6Mの塩酸水溶液(HCl、3L)を加えた。得られた反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。1時間の間に撹拌しながら、アセトン(30.5L)を反応器に加え、得られた混合物を室温にて2.5時間撹拌した。固形物を濾過によって回収し、アセトン(4.3Lで2回)で洗浄し、真空で一定の重量まで乾燥させて、淡黄色かかった結晶粉末として2−フルオロ−N−メチル−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンズアミド二塩酸塩(21、二塩酸塩、1629.2g、理論的には1830.6g、収率89%)を得たが、それは、匹敵する態様ごとに以前の方法で作製された物質と同一であることが分かった。21(二塩酸塩)について、1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、9.46(s,1H)、9.25(dd,1H,J=5.4Hz,1.4Hz)、9.12(d,1H,J=8.3Hz)、8.51(m,1H)、8.47(d,1H,J=0.9Hz)、8.34(d,1H,J=1.3Hz)、8.23(s,1H)、8.21(dd,1H,J=9.0,1.8Hz)、8.09−8.02(m,3H)、7.79(dd,1H,J=7.5,8.3Hz)、4.77(s,2H)、2.78(s,3H,J=4.5Hz);13C−NMR(100MHz,DMSO−d6)δppm、163.4,159.4(d,J=249.9Hz)、145.8、145.4、144.5、143.8、140.4、138.8、136.8、135.9、135.7(J=8.6Hz)、131.2(J=3.1Hz)、130.7、128.7、128.2、126.2(J=14.9Hz)、126.0、123.1(J=3Hz)、122.5、121.0、114.9(J=5.6Hz)、28.4、26.3;19F−NMR(376.3MHz,DMSO−d6)δppm、−113.2;C23H17FN6O(遊離の塩基、MW:412.42)、LCMS(EI)m/e413.1(M++H)及び435.0(M++Na)。
2−フルオロ−N−メチル−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンズアミド二塩酸塩(21)の物理的特徴
二塩酸塩は、白色の背景に対する視覚的検査で一般に灰色がかった白色から淡黄色の粉末である。
溶解性試験
二塩酸塩(21:実施例21を参照)の25℃における溶解度は、水にて約4.9mg/mL、pH7.4の緩衝液にて0.002mg/mL、pH8.0の緩衝液にて0.002mg/mL、0.1NのHCl水溶液にて約24mg/mLであることが分かった。選択された水性溶媒(0.1NのHCl、水、pH7.4の緩衝液、pH8.0の緩衝液)に試料を少なくとも12時間混合することによって平衡溶解度を決定した。単一点較正を用いたHPLCによって次いで試料の濃度を測定した。
試験管内でのc−Metキナーゼ酵素のアッセイ
c−Metキナーゼ活性を阻害するその能力用の試験管内にて2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドをスクリーニングした。c−Metキナーゼの阻害についてのIC50値は、一部の改変と共に文献に記載されたように決定した(Wang, X. et al,
Mol. Cancer Ther. 2003, 2(11):1085-1092; Calic, M. et al., Croatica Chemical
ACTA. 2005, 78(3):367-374)。手短には、ヒスチジンのタグを付けたc−Met触媒ドメインの融合タンパク質(Invitrogen、#PV3143)をアッセイに用いた。IC50の測定は、96穴マイクロプレート((R&D systems、#DY990)上に被覆された(0.01mg/ウェル)ポリGlu−Tyr(Sigma−Aldrich、#P0275)のリン酸化の程度に基づいた。反応は、50mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMnCl2、10mMのMgCl2、0.5mMのDTT、100μMのNa3VO4、5μMのATP(Cell Signaling Technology、#9804)及び連続希釈した試験化合物を含有する50μLの溶液で行った。反応は30℃にて25分間続いた。反応が完了した後、プレートの内容物を捨てた。次いでTBS−T(250μL/ウェルで5回)でプレートを洗浄し、次いで1%BSAを含有するTBS−Tで2時間ブロックした。プレートの内容物を捨て、次いで1%BSAを含有するTBS−T中で希釈された(1:60,000)ペルオキシダーゼ標識の抗ホスホチロシン抗体(Sigma、#A5964)100μL(ウェル当たり)を加え、1時間インキュベートした。プレートをTBS−T(250μL/ウェルで5回)で洗浄し、その後、H2O2とテトラメチルベンジジン(R&D Systems、#DY999)100μL(1:1の混合物)を用いた発色反応を行った。100μLの2NのH2SO4によって反応を停止させた。540nmでの波長補正を伴う450nmでのマイクロプレートリーダーを用いて光学密度を直ちに測定した。GraphPad PrismソフトウエアによってIC50を計算した。線形範囲(すなわち、初期速度と同等の速度が続く時間)をキナーゼ用に決定し、この範囲内でIC50の決定を行った。
細胞の増殖/生き残りアッセイ
種々のヒトの癌を代表する細胞株(SNU−1及びSNU−5胃癌、A549及びNCI−H441肺癌、U−87膠芽細胞腫、HT−29結腸癌、786−O腎臓癌、PC−3膵臓癌)は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから入手することができ、ATCCによって推奨される培養の培地及び条件にて日常的に維持することができる。増殖/生き残りアッセイに使用される最適な細胞密度は、個々の細胞株について予備決定することができる。細胞の増殖/生き残りを阻害する能力用に化合物を選択し、IC50値を決定する。以下は、SNU−5及びSNU−1の細胞の増殖/生き残りアッセイの試料プロトコールである。2%FBSを含有し、連続希釈した個々の化合物で補完され、最終体積100μL/ウェルの適当な培地に、SNU−5及びSNU−1の細胞をそれぞれ、4000細胞/ウェル及び2000細胞/ウェルにて96穴細胞培養プレートに播く。72時間のインキュベーションの後、24μLのCellTiter 96 AQueous One Solution試薬(Promega、#G3581)を各ウェルに加え(最終濃度:333μg/mL)、37℃のインキュベータにてプレートをさらに2時間インキュベートする。650nmに波長補正を持つ490nmにてマイクロプレートリーダーを用いて線形範囲内で光学密度を測定する。GraphPad PrismソフトウエアによってIC50 の値をを計算する。A549、NCI−H441、U−87、HT−29、786−0及びPC−3の細胞を用いた増殖アッセイについては、細胞を先ず、低血清条件(適当な培養培地中0.1〜0.5%FBS)にて48時間飢餓状態にし、次いで様々な濃度の化合物で2時間処理する。細胞をHGF(50ng/mL)(R&D、#294−HGN)で24時間処理した後、CellTiter 96 AQueous One Solution試薬を加え、プレートを2時間インキュベートする。結果をプレートリーダーで記録する。
細胞に基づいたc−Metリン酸化アッセイ
関連する細胞株(SNU−5胃癌、A549及びNCI−H441肺癌、U−87膠芽細胞腫、HT−29結腸癌、786−O腎臓癌、PC−3膵臓癌及びHUVEC細胞株)におけるc−Metリン酸化に対する化合物の阻害効果は、イムノブロットアッセイ及びELISAに基づいたc−Metリン酸化アッセイを用いて評価することができる。細胞を適当な培養培地にて増殖させ、種々の濃度の個々の化合物で処理する。SNU−5、HT−29、786−Oの細胞については、細胞を0.2%又は2%のFBAを補完した適当な培地で増殖させて化合物で3〜4時間処理する。Biosource Internationalから入手される試薬及びプロトコール(#FNN0011)を少々の改変と共に用いて細胞の全タンパク質抽出物を調製する。手短には、プロテアーゼ及びホスファターゼの阻害剤を伴った溶解緩衝液[50mMのHEPES(pH7.5)、100mMのNaCl、1.5mMのMgCl2、10%のグリセロール、1%のトリトンX−100、1mMのオルトバナジウム酸ナトリウム、1mMのフッ化ナトリウム、アプロチニン(2μg/mL)、リューペプチン(2μg/mL)、ペプスタチン(2μg/mL)、及びフッ化フェニルメチルスルホニル(1mM)]にて4℃でインキュベートすることによってタンパク質抽出物を作製する。14,000×gにて20分間遠心分離することによってタンパク質抽出物から細胞残渣を取り除く。A549、H441、U−87及びPC−3の細胞については、細胞を少なくとも24時間血清(0.2%FBS)飢餓状態にし、次いで種々の濃度の化合物で1時間予備処理する。細胞をHGF(50ng/mL)で10分間処理した後、細胞の全抽出物を調製する。
関連する抗体は商業的供給元から得られる:ウサギのポリクローナル抗体には、抗ヒトc−Met(Santa Cruz Biotechnology、#sc−161)及び抗リン酸化c−Met(Biosource International、pY1230/4/5及びpY1003)が含まれた。イムノブロットについては、個々の処理条件からの10〜20μgのタンパク質抽出物を10%SDS−PAGE上での電気泳動によって分解し、ニトロセルロース(又はPVDF)膜上に電気的に移す。3%のミルク及び0.1%のツイーン20を含有するPBSにて1時間膜をブロックし、次いでブロッキング溶液中で第一次抗c−Met一次抗体と共に1時間インキュベートする。3回洗浄した後、適当な西洋ワサビを共役した二次抗体と共に1時間インキュベートする。最終の洗浄の後、化学発光検出試薬と共にブロットを5分間インキュベートし、X線フィルムに感光させる。画像を走査し、定量し、全c−Metによって補正し、IC50値を計算する。10μM以下のIC50を有する化合物を活性があるとみなす。
製造元の指示書(R&D Systems、#DYC2480)に従って、ヒトホスホ−c−MetELISAキットを用いて細胞のタンパク質抽出物を分析する。個々の細胞株についてタンパク質抽出物の最適な量をあらかじめ決定する。手短には、アッセイについては、96穴マイクロプレートにて捕捉抗ヒトc−Met抗体によって2時間、適当量のタンパク質抽出物を捕捉する。洗浄の後、検出抗体(HRP−共役の抗ホスホ−チロシン抗体)を加え、2時間インキュベートする。追加の洗浄の後、100μLの基質溶液(H2O2とテトラメチルベンジジンの1:1混合物)を各ウェルに加え、発色の間の適当量の時間内に2NのH2SO4によって反応を停止させる。540nmでの波長補正を伴う450nmにてマイクロプレートリーダーを用いて線形範囲内で光学密度を測定する。GraphPad PrismソフトウエアによってIC50を計算する。
Claims (83)
- 2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミド二塩酸塩である塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
- 請求項1の塩の水和物。
- 約220〜約224℃の融点を特徴とする請求項2の水和物。
- 約220の融点を特徴とする請求項2の水和物。
- 結晶である請求項2の水和物。
- 約222℃での吸熱ピークを特徴とするDSCの温度記録図を有する請求項2の水和物。
- 実質的に図2に示すようなDSCの温度記録図を有する請求項2の水和物。
- 実質的に図3に示すようなTGAを有する請求項2の水和物。
- 約26.0にて度2θで表される特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する請求項2の水和物。
- 約24.7にて度2θで表される特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する請求項2の水和物。
- 約18.2にて度2θで表される特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する請求項2の水和物。
- 約29.3にて度2θで表される特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する請求項2の水和物。
- 約7.8にて度2θで表される特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する請求項2の水和物。
- 約26.0と24.7にて度2θで表される特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する請求項2の水和物。
- 約26.0、24.7、18.2、29.3及び7.8にて度2θで表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを有する請求項2の水和物。
- 2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドジベンゼンスルホン酸塩である塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
- 前記塩が無水物である請求項16の塩。
- 約268〜約272℃の融点を特徴とする請求項16の塩。
- 約270℃の融点を特徴とする請求項16の塩。
- 結晶である請求項16の塩。
- 約270℃での吸熱ピークを特徴とするDSCの温度記録図を有する請求項16の塩。
- 実質的に図5に示されるようなDSCの温度記録図を有する請求項16の塩。
- 約20.2にて度2θで表される特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する請求項16の塩。
- 約15.0にて度2θで表される特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する請求項16の塩。
- 約16.3にて度2θで表される特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する請求項16の塩。
- 約18.3にて度2θで表される特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する請求項16の塩。
- 約23.8にて度2θで表される特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する請求項16の塩。
- 約4.9にて度2θで表される特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する請求項16の塩。
- 約15.0、16.3、18.3、20.2、23.8、及び4.9にて度2θで表される特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する請求項16の塩。
- 請求項1〜29のいずれか1項の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物、及び少なくとも1つの薬学上許容可能なキャリアを含む組成物。
- 受容体型又は非受容体型のチロシンキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記キナーゼを請求項1〜29のいずれか1項の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物に接触させることを含む方法。
- 前記キナーゼがc−Metである請求項31の方法。
- 細胞においてHGF/c−Metキナーゼのシグナル伝達経路を阻害する方法であって、前記細胞を請求項1〜29のいずれか1項の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物に接触させることを含む方法。
- 細胞の増殖活性を阻害する方法であって、前記細胞を請求項1〜29のいずれか1項の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物に接触させることを含む方法。
- 患者において腫瘍の増殖を抑制する方法であって、治療上有効な量の請求項1〜29のいずれか1項の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む方法。
- 患者において腫瘍の転移を抑制する方法であって、治療上有効な量の請求項1〜29のいずれか1項の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む方法。
- 患者において疾患を治療する方法であって、前記疾患がHGF/c−Metのシグナル伝達経路の調節異常と関係し、治療上有効な量の請求項1〜29のいずれか1項の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む方法。
- 前記疾患が、癌、アテローム性硬化症、肺線維症、腎線維症及び再生、肝疾患、アレルギー性障害、炎症性疾患、自己免疫性障害、脳血管系疾患、循環器疾患、臓器移植に関連する症状である請求項37の方法。
- 患者において癌を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1〜29のいずれか1項の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む方法。
- 前記癌が、癌腫、筋骨格系の肉腫、軟組織の肉腫又は造血系の悪性腫瘍である請求項39の方法。
- 前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頚部の癌、腎臓の癌、肝癌、肺癌、鼻咽腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、MFH/線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人T細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄白血病、膠芽細胞腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮種又はウイルムズ腫瘍である請求項39の方法。
- a)水を含む溶媒中で2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドと水を含む第1の混合物を少なくとも2当量の塩酸と反応させて第2の混合物を形成することと、
b)第2の混合物をメチルtert−ブチルエーテルと組み合わせることを含む請求項2の水和物を調製する過程。 - 過程a)が約20〜約30℃の温度で実施される請求項42の過程。
- 過程a)及びb)がほぼ室温で実施される請求項42の過程。
- a)イソプロパノールを含む溶媒中で2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドとメタノールを含む第1の混合物を少なくとも2当量の塩酸と反応させて第2の混合物を形成することと、
b)第2の混合物をアセトンと組み合わせることを含む請求項2の水和物を調製する過程。 - ステップa)及びb)が約50〜約60℃の温度で実施される請求項45の過程。
- ステップa)及びb)が約55℃の温度で実施される請求項45の過程。
- a)イソプロパノールを含む溶媒中で2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドとメタノールを含む第1の混合物を少なくとも2当量のベンゼンスルホン酸と反応させて第2の混合物を形成することと、
(b)第2の混合物をメチルtert−ブチルエーテルと組み合わせることを含む請求項16の塩を調製する過程。 - ステップa)及びb)が約50〜約60℃の温度で実施される請求項48の過程。
- ステップa)及びb)が約55℃の温度で実施される請求項48の過程。
- 前記酸が濃塩酸である請求項52に記載の過程。
- 前記カップリング剤が、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム及びこれらの塩から選択される請求項54に記載の過程。
- 前記ハロゲン化剤が塩化チオニルである請求項56に記載の過程。
- 式IIaの化合物と式IIbの化合物との反応がプロリンの存在下で行われる請求項58の過程。
- X1はクロロである請求項58〜59のいずれか1項の過程。
- 水素化触媒が炭素上のパラジウムである請求項63の過程。
- 触媒が、酢酸パラジウムとCuIの混合物である請求項65の過程。
- カップリング触媒が、二酢酸パラジウム(II)である請求項67の過程。
- さらに、1,2,4−トリアジン−3−アミンをハロゲン化剤と反応させることによって式IIIaの化合物を調製することを含む請求項69又は70の過程。
- 前記触媒が、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(Pb(dppf)2Cl2)である請求項73の過程。
- 前記塩基が水酸化カリウムである請求項75の過程。
- 前記酸がp−トルエンスルホン酸である請求項77の過程。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015512425A (ja) * | 2012-04-03 | 2015-04-27 | ノバルティス アーゲー | チロシンキナーゼ阻害剤との組合せ製品及びそれらの使用 |
JP2017521469A (ja) * | 2014-07-25 | 2017-08-03 | ノバルティス アーゲー | 2−フルオロ−n−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドの錠剤 |
JP2021522330A (ja) * | 2018-04-18 | 2021-08-30 | ニューロサイクル・セラピューティクス・インコーポレイテッド | Gabaa陽性アロステリックモジュレーター化合物、その作製の方法および使用 |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LT3034075T (lt) | 2006-11-22 | 2018-11-26 | Incyte Holdings Corporation | Imidazotriazinai ir imidazopirimidinai kaip kinazės inhibitoriai |
NZ589622A (en) * | 2008-05-21 | 2012-10-26 | Incyte Corp | Salts of 2-fluoro-N-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same |
AU2011269788B2 (en) * | 2010-02-03 | 2015-12-10 | Incyte Holdings Corporation | Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazines as c-Met inhibitors |
BR112014006223A8 (pt) | 2011-09-15 | 2018-01-09 | Novartis Ag | 3-(quinolin-6-iltio)-[1,2,4-triazol[4,3-a] piradinas 6-substituídas, seus usos, composições farmacêuticas, e combinação |
DE102013100596B4 (de) | 2012-01-27 | 2023-09-07 | Samsung Electronics Co. Ltd. | Nichtflüchtiges Speichersystem mit Programmier- und Löschverfahren und Blockverwaltungsverfahren |
KR102245985B1 (ko) * | 2012-08-16 | 2021-04-30 | 노파르티스 아게 | Pi3k 억제제와 c-met 억제제의 조합물 |
CN105209073A (zh) | 2013-03-21 | 2015-12-30 | 诺华股份有限公司 | 包含B-Raf抑制剂和第二抑制剂的组合疗法 |
WO2014174478A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
AU2015229103C9 (en) | 2014-03-14 | 2020-11-26 | Immutep S.A.S | Antibody molecules to LAG-3 and uses thereof |
WO2016011658A1 (en) * | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
MX2017001461A (es) | 2014-07-31 | 2017-05-11 | Novartis Ag | Terapia de combinacion. |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
TWI716362B (zh) | 2014-10-14 | 2021-01-21 | 瑞士商諾華公司 | 針對pd-l1之抗體分子及其用途 |
JP6692826B2 (ja) | 2015-03-10 | 2020-05-13 | アドゥロ バイオテック,インク. | 「インターフェロン遺伝子刺激因子」依存性シグナル伝達の活性化のための組成物及び方法 |
LT3317301T (lt) | 2015-07-29 | 2021-07-26 | Novartis Ag | Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3 |
US20180222982A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-08-09 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
EP3316902A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-05-09 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
US20180371093A1 (en) | 2015-12-17 | 2018-12-27 | Novartis Ag | Antibody molecules to pd-1 and uses thereof |
CA3222584A1 (en) | 2016-01-27 | 2017-08-03 | Universitat Zurich | Use of gabaa receptor modulators for treatment of itch |
US11098077B2 (en) | 2016-07-05 | 2021-08-24 | Chinook Therapeutics, Inc. | Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof |
CN106496000A (zh) * | 2016-10-19 | 2017-03-15 | 蚌埠学院 | 一种3‑氟‑4‑溴‑苯乙酮的合成方法 |
UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
CN110785187B (zh) | 2017-06-22 | 2024-04-05 | 诺华股份有限公司 | 针对cd73的抗体分子及其用途 |
EP3642240A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Novartis AG | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
CN110526916B (zh) * | 2018-05-23 | 2021-07-13 | 海创药业股份有限公司 | 氘代Capmatinib化合物及其用途 |
TW202015726A (zh) | 2018-05-30 | 2020-05-01 | 瑞士商諾華公司 | Entpd2抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法 |
WO2019232244A2 (en) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
MX2021009863A (es) | 2019-03-21 | 2021-11-12 | Onxeo | Una molecula dbait en combinacion con inhibidor de quinasa para el tratamiento del cancer. |
JP2022548881A (ja) | 2019-09-18 | 2022-11-22 | ノバルティス アーゲー | Entpd2抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法 |
KR20220098759A (ko) | 2019-11-08 | 2022-07-12 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법 |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
WO2021165818A1 (en) * | 2020-02-17 | 2021-08-26 | Novartis Ag | Process and intermediates for the preparation of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2yl]benzamide |
CN111825678A (zh) * | 2020-06-05 | 2020-10-27 | 连庆泉 | 一种卡马替尼的制备方法 |
WO2022007752A1 (zh) * | 2020-07-06 | 2022-01-13 | 苏州晶云药物科技股份有限公司 | 苯甲酰胺类化合物及其二盐酸盐的新晶型及其制备方法 |
WO2022063869A2 (en) * | 2020-09-24 | 2022-03-31 | Merck Patent Gmbh | Compounds for the treatment of viral infections |
CN112480017A (zh) * | 2020-11-13 | 2021-03-12 | 金仓(上海)医药生物科技有限公司 | 一种3-氨基-1,2,4-三嗪的制备方法 |
EP4395769A1 (en) | 2021-09-01 | 2024-07-10 | Novartis AG | Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers |
CN113896732B (zh) * | 2021-10-13 | 2023-09-12 | 沈阳红旗制药有限公司 | 抗癌药物卡马替尼的制备方法及其应用 |
WO2023249994A1 (en) * | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for treating cancer |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007064797A2 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-met and uses thereof |
WO2008008539A2 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives useful as inhibitors of the hepatocyte growth factor receptor |
WO2008036272A1 (en) * | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | HETEROCYCLIC INHIBITORS OF c-MET AND USES THEREOF |
WO2008051805A2 (en) * | 2006-10-23 | 2008-05-02 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Triazolo-pyridazine protein kinase modulators |
JP2010510319A (ja) * | 2006-11-22 | 2010-04-02 | インサイト・コーポレイション | キナーゼ阻害剤としてのイミダゾトリアジンおよびイミダゾピリミジン |
Family Cites Families (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1411859A (en) | 1920-12-08 | 1922-04-04 | Marchand Robert | Process for preparing hydrate of terpin |
US2837520A (en) | 1955-05-26 | 1958-06-03 | Ind Chimica Profarmaco S R L | Fluorescent materials on the basis of tetrazoindenes |
US4220450A (en) | 1978-04-05 | 1980-09-02 | Syva Company | Chemically induced fluorescence immunoassay |
US4209621A (en) | 1979-04-27 | 1980-06-24 | American Cyanamid Company | (Substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]-pyrimidines and (substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines |
US4405619A (en) | 1981-09-02 | 1983-09-20 | Diamond Shamrock Corporation | Antiinflammatory substituted-1,2,4-triazolo[4,3-b]-1,2,4-triazines |
DE3311753A1 (de) | 1983-03-31 | 1984-10-04 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte 6-aryl-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazine - ihre herstellung und verwendung - |
DE3421029C2 (de) | 1984-06-06 | 1986-04-24 | Walter Steinhausen Mathis | Verfahren und Vorrichtung zum trockenen Bedrucken eines Werkstückes unter Verwendung einer Heißprägefolie |
JPS6337347A (ja) | 1986-08-01 | 1988-02-18 | Fuji Photo Film Co Ltd | 直接ポジカラ−画像形成方法 |
JPS63199347A (ja) | 1987-02-14 | 1988-08-17 | Konica Corp | 鮮鋭性の向上した高感度ハロゲン化銀写真感光材料 |
JPS63310891A (ja) | 1987-06-12 | 1988-12-19 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 縮合ピリダジン化合物 |
US5236917A (en) | 1989-05-04 | 1993-08-17 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
JPH0313934A (ja) | 1989-06-12 | 1991-01-22 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
IL96432A0 (en) | 1989-11-30 | 1991-08-16 | Schering Ag | Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives |
JP2664264B2 (ja) | 1990-02-15 | 1997-10-15 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真乳剤及びこれを用いた写真感光材料 |
FR2662163A1 (fr) | 1990-05-16 | 1991-11-22 | Lipha | Nouvelles 8-amino-1,2,4-triazolo(4,3-a) pyrazines, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
JPH04251243A (ja) | 1991-01-09 | 1992-09-07 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
FR2671551B1 (fr) | 1991-01-15 | 1993-03-12 | Adir | Nouveaux composes de structure aryl triazinique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
JPH05232618A (ja) | 1992-02-21 | 1993-09-10 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
DE4309285A1 (de) | 1993-03-23 | 1994-09-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung |
ES2137113B1 (es) | 1997-07-29 | 2000-09-16 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos. |
JP4251243B2 (ja) | 1998-11-26 | 2009-04-08 | 株式会社日立メディコ | 領域拡張装置 |
JP4025468B2 (ja) | 1999-07-29 | 2007-12-19 | 三井化学株式会社 | 有機電界発光素子 |
PL348924A1 (en) | 1999-11-10 | 2002-06-17 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Substituted 2−aryl−3−(heteroaryl)−imidazo[1,2−a |
WO2001034603A2 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Neurogen Corporation | Bicyclic and tricyclic heteroaromatic compounds |
AU1560802A (en) | 2000-06-28 | 2002-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Wet milling process |
MXPA03008144A (es) | 2001-03-09 | 2003-12-12 | Pfizer Prod Inc | Nuevos compuestos antiinflamatorios de triazolopiridinas. |
GB0107751D0 (en) | 2001-03-28 | 2001-05-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
EP1396490A1 (en) | 2001-05-24 | 2004-03-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | 3-quinoline-2-(1h)-ylideneindolin-2-one derivatives |
KR20040087335A (ko) | 2002-03-01 | 2004-10-13 | 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 | 질소 함유 복소환 화합물 |
AU2003223295A1 (en) | 2002-03-19 | 2003-10-08 | Merck And Co., Inc. | Process and intermediates to substituted imidazopyrimidines |
US6790852B2 (en) | 2002-04-18 | 2004-09-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles |
GB0210127D0 (en) | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB0210124D0 (en) | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB0211649D0 (en) | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE10230605A1 (de) | 2002-07-08 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Substituierte Imidazotriazine |
DE10230604A1 (de) | 2002-07-08 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine |
PA8580301A1 (es) * | 2002-08-28 | 2005-05-24 | Pfizer Prod Inc | Nuevos derivados de benzoimidazol utiles como agentes antiproliferativos |
CA2496812A1 (en) | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Pfizer Products Inc. | Novel processes and intermediates for preparing triazolo-pyridines |
US6784297B2 (en) | 2002-09-04 | 2004-08-31 | Kopran Limited | Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate |
ATE473980T1 (de) | 2002-12-18 | 2010-07-15 | Vertex Pharma | Triazolopyridazine als proteinkinase-inhibitoren |
US20060173009A1 (en) | 2003-01-07 | 2006-08-03 | Hiroyuki Kanoh | Agent inducing increase in bone mass |
RS53118B (en) | 2003-02-26 | 2014-06-30 | Sugen Inc. | AMINOHETEROARYL UNITS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS |
US7037909B2 (en) | 2003-07-02 | 2006-05-02 | Sugen, Inc. | Tetracyclic compounds as c-Met inhibitors |
US20060009493A1 (en) | 2003-07-02 | 2006-01-12 | Sugen, Inc. | Indolinone hydrazides as c-Met inhibitors |
US7122548B2 (en) | 2003-07-02 | 2006-10-17 | Sugen, Inc. | Triazolotriazine compounds and uses thereof |
EP1643836A4 (en) | 2003-07-02 | 2006-12-06 | Sugen Inc | ARYLMETHYL TRIAZOLO AND IMIDAZOPYRAZINE C-MET INHIBITORS |
ES2298798T3 (es) | 2003-07-30 | 2008-05-16 | Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. | Imidazopirimidinas sustituidas para la prevencion y el tratamiento del cancer. |
TWI339206B (en) | 2003-09-04 | 2011-03-21 | Vertex Pharma | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
US7169800B2 (en) | 2003-09-24 | 2007-01-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Imidazole compositions useful as inhibitors of protein kinases |
SI2392564T1 (sl) | 2003-09-26 | 2014-02-28 | Exelixis, Inc. | c-Met modulatorji in postopki uporabe |
US7144889B2 (en) | 2003-10-16 | 2006-12-05 | Hoffman-La Roche Inc. | Triarylimidazoles |
US7169781B2 (en) | 2003-10-17 | 2007-01-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents |
US7419978B2 (en) | 2003-10-22 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors |
GB0325031D0 (en) | 2003-10-27 | 2003-12-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
TW200536851A (en) | 2004-01-23 | 2005-11-16 | Amgen Inc | Compounds and methods of use |
WO2005073224A2 (en) | 2004-01-23 | 2005-08-11 | Amgen Inc | Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer |
CA2556404A1 (en) | 2004-02-18 | 2005-08-25 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogenous fused heteroaromatic ring derivative |
MY143225A (en) | 2004-04-02 | 2011-03-31 | Osi Pharm Inc | 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors |
US20050277650A1 (en) | 2004-04-20 | 2005-12-15 | Sundaram Venkataraman | Process for preparing aripirazole hydrate |
WO2005113494A2 (en) | 2004-05-07 | 2005-12-01 | Amgen Inc. | Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer |
WO2005121125A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Pfizer Inc. | Ether-linked heteroaryl compounds |
CA2572331A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
MY139689A (en) * | 2004-07-20 | 2009-10-30 | Osi Pharm Inc | Imidazotriazines as protein kinase inhibitors |
KR100859891B1 (ko) | 2004-08-26 | 2008-09-23 | 화이자 인코포레이티드 | 단백질 키나제 억제제로서 거울상이성질체적으로 순수한아미노헤테로아릴 화합물 |
US7456289B2 (en) | 2004-12-31 | 2008-11-25 | National Health Research Institutes | Anti-tumor compounds |
CN101137412B (zh) | 2005-01-13 | 2012-11-07 | 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 | 用作凝血因子XIa抑制剂的取代的二芳基化合物 |
EP1881986A2 (en) | 2005-05-12 | 2008-01-30 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO2007008539A2 (en) | 2005-07-11 | 2007-01-18 | Smithkline Beecham Corporation | Pyranopyridine compounds |
WO2007015866A2 (en) | 2005-07-20 | 2007-02-08 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders |
US20100216798A1 (en) | 2005-07-29 | 2010-08-26 | Astellas Pharma Inc | Fused heterocycles as lck inhibitors |
WO2007025090A2 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase |
US20070078136A1 (en) * | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
RS55630B1 (sr) | 2005-12-21 | 2017-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Triazolopiridazini kao modulatori tirozin kinaze |
PL1973545T3 (pl) | 2005-12-23 | 2013-05-31 | Ariad Pharma Inc | Bicykliczne Związki Heteroarylowe |
WO2007096764A2 (en) | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
US7683060B2 (en) | 2006-08-07 | 2010-03-23 | Incyte Corporation | Triazolotriazines as kinase inhibitors |
CA2667487C (en) | 2006-11-06 | 2017-04-04 | Supergen, Inc. | Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
JP2010528991A (ja) | 2007-05-21 | 2010-08-26 | エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | 複素環式キナーゼ調節因子 |
NZ589622A (en) * | 2008-05-21 | 2012-10-26 | Incyte Corp | Salts of 2-fluoro-N-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same |
AU2011269788B2 (en) | 2010-02-03 | 2015-12-10 | Incyte Holdings Corporation | Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazines as c-Met inhibitors |
-
2009
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2020
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-
2021
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-
2022
- 2022-08-18 US US17/820,779 patent/US20230098850A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007064797A2 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-met and uses thereof |
WO2008008539A2 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives useful as inhibitors of the hepatocyte growth factor receptor |
WO2008036272A1 (en) * | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | HETEROCYCLIC INHIBITORS OF c-MET AND USES THEREOF |
WO2008051805A2 (en) * | 2006-10-23 | 2008-05-02 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Triazolo-pyridazine protein kinase modulators |
JP2010510319A (ja) * | 2006-11-22 | 2010-04-02 | インサイト・コーポレイション | キナーゼ阻害剤としてのイミダゾトリアジンおよびイミダゾピリミジン |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
BYRN,S. ET AL., PHARMACEUTICAL RESEARCH, vol. 12, no. 7, JPN6014008492, 1995, pages 945 - 954, ISSN: 0003123626 * |
GOULD PHILIP L.: "Salt selection for basic drugs", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, vol. 33, JPN6013060611, 1986, pages 201 - 217, ISSN: 0002927546 * |
JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 66, no. 1, JPN6014023656, 1977, pages 1 - 19, ISSN: 0003123625 * |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015512425A (ja) * | 2012-04-03 | 2015-04-27 | ノバルティス アーゲー | チロシンキナーゼ阻害剤との組合せ製品及びそれらの使用 |
JP2018052974A (ja) * | 2012-04-03 | 2018-04-05 | ノバルティス アーゲー | チロシンキナーゼ阻害剤との組合せ製品及びそれらの使用 |
JP2020172504A (ja) * | 2012-04-03 | 2020-10-22 | ノバルティス アーゲー | チロシンキナーゼ阻害剤との組合せ製品及びそれらの使用 |
JP2017521469A (ja) * | 2014-07-25 | 2017-08-03 | ノバルティス アーゲー | 2−フルオロ−n−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドの錠剤 |
JP2020114852A (ja) * | 2014-07-25 | 2020-07-30 | ノバルティス アーゲー | 2−フルオロ−n−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドの錠剤 |
JP7002587B2 (ja) | 2014-07-25 | 2022-01-20 | ノバルティス アーゲー | 2-フルオロ-n-メチル-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミドの錠剤 |
JP2022046659A (ja) * | 2014-07-25 | 2022-03-23 | ノバルティス アーゲー | 2-フルオロ-n-メチル-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミドの錠剤 |
JP2021522330A (ja) * | 2018-04-18 | 2021-08-30 | ニューロサイクル・セラピューティクス・インコーポレイテッド | Gabaa陽性アロステリックモジュレーター化合物、その作製の方法および使用 |
JP7449272B2 (ja) | 2018-04-18 | 2024-03-13 | ニューロサイクル・セラピューティクス・インコーポレイテッド | Gabaa陽性アロステリックモジュレーター化合物、その作製の方法および使用 |
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