ES2298798T3 - Imidazopirimidinas sustituidas para la prevencion y el tratamiento del cancer. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula general (I), (Ver fórmula) sus estereoisómeros y las mezclas de los mismos, sus polimorfos y las mezclas de los mismos, y los solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables de todos ellos, donde: A1, A2, A3, A4, A5, B1, B2, B3, B4 y B5 son radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, (C1-C4)-alquilo, (C3-C7)-cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, (CH2)nOR1, (CH2)nNR1R2, CONR1R2, F, Cl, Br, I, NR1R2, NR2COR1, OR1, COR1, COOR1, COSR1, OCOR1, SR1, SOR1, S(O)OH, SO2R1, SO2NR2R3, SO2NHCOR1 y SCOR1; donde n es un entero de 1 a 3; R1 es un radical seleccionado entre H, CH2OCOR2, CF3, (C1-C4)-alquilo, y (C3-C7)-cicloalquilmetilo y (C3-C7)-cicloalquilo; R2 es un radical seleccionado entre H y (C1-C4)-alquilo; R3 es un radical seleccionado entre COR1 y SO2R1; alternativamente, o bien A2 y A3 o bien B2 y B3 pueden formar un birradical R4-(C1-C3)-alquilo-R5; donde R4 y R5 son seleccionados independientemente de entre CR1R2, O, NR1, S; y P1, P2, y P3 son radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, NR1R2, NR2COR1, CF3, F, Cl, Br, OH, SH, (C1-C4)-alquilo, (C1-C4)-alcoxilo y (C1-C4)-alquilsulfanilo; con la condición de que la fórmula (I) no cumple ninguna de las siguientes condiciones: simultáneamente B3 es SO2NH2 o SO2CH3; A3, A4 o A5 son H, F, Cl, Br, (C1-C3)-alquilo, CF3, (C1-C3)-alcoxilo o OCF3; y P1 o P2 son H, CH3, Cl, Br o CH3O; simultáneamente B3 es CH3O o H; A3 es CH3O o H; y P1, P2 y P3 son H; simultáneamente B3 es F; A3 es SO2CH3; y P1 es metilo; simultáneamente A1, A2, A3, A4, A5, B1, B2, B3, B4, B5 son H; P1 es metilo; P2 es H; y P3 es OH; simultáneamente A3 y B3 son CH3O; A1, A2, A4, A5, B1, B2, B4 y B5 son H; y uno de los grupos P1, P2 o P3 son H, OH, (C1-C4)-alquilo o (C1-C4)-alcoxilo, estando los dos grupos restantes P1, P2 o P3 representando H; o simultáneamente A3 y B3 son CH3O; A1, A2, A4, A5, B1, B2, B4 y B5 son H; P1 es OH o (C1-C4)-alcoxilo; P2 es H; y P3 es (C1-C4)-alquilo.
Description
Imidazopirimidinas sustituidas para la
prevención y el tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos y a su utilización para la quimioprevención y el
tratamiento tanto de lesiones precancerosas [por ejemplo poliposis
adenomatosa familiar (PAF) y queratosis actínica (QA)] como de
cáncer (por ejemplo cáncer colorrectal, de próstata, de mama, de
vejiga o de piel).
El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los
cánceres más comunes a nivel mundial, con una mortalidad global que
excede el 40%. Un 15% de los pacientes con CCR presentan un
historial familiar de la enfermedad. El CCR hereditario se
desarrolla generalmente a partir de dos síndromes: poliposis
adenomatosa familiar (PAF) y el cáncer colorrectal hereditario no
asociado a poliposis (CCHNP). La PAF está causada por mutaciones en
la línea germinal del gen supresor de tumores APC (adenomatous
polyposis coli) y se caracteriza por el desarrollo temprano de
adenomas múltiples en el intestino grueso. Si no se eliminan estas
lesiones, pueden evolucionar a carcinomas.
Se cree que aproximadamente un 90% de los casos
de CCR y muertes asociadas pueden preverse. El objetivo de las
estrategias quimiopreventivas es evitar la formación de pólipos
adenomatosos y su progresión subsiguiente a CCR. Los agentes
quimiopreventivos pueden actuar a niveles diversos, incrementando la
apoptosis, reduciendo la proliferación celular y/o disminuyendo el
daño en el ADN inducido por un carcinógeno. Se han estudiado varios
agentes farmacológicos para la prevención de CCR, incluyendo
fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs)
e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa
(COX)-2. Parte de la acción preventiva de estos
compuestos reside en su inhibición de la actividad enzimática de
COX-2 (en células tumorales existe una
sobreexpresión de COX-2), aunque se han descrito
también mecanismos independientes de COX-2 (Hsu A.L.
J. Biol. Chem. 2000, 275, 11397-403). Algunos
derivados AINEs que no inhiben COX, retienen su actividad
quimiopreventiva en procesos precancerosos y cancerosos, actuando
así a través de un mecanismo independiente de la inhibición de la
COX (Piazza G.A. Cancer Res. 1997, 57,
2909-15).
La queratosis actínica (QA) y el cáncer de piel
son enfermedades dermatológicas cada vez más frecuentes entre la
población. Aparecen en regiones de exposición solar crónica, tales
como cara y dorso de las manos. Aunque se desconoce la incidencia
exacta de QA, un 40-50% de los australianos de más
de 40 años de edad presenta QA, y la incidencia incrementa con la
edad. Existe una gran evidencia de que la QA puede progresar a
carcinoma celular escamoso (CCE), de hecho, aproximadamente un 60%
de CCE proviene de una QA pre-existente. La
incidencia de cáncer de piel está aumentando debido a muchos
factores, incluyendo la mayor esperanza de vida de la población y
el incremento de radiación ultravioleta ambiental. La luz UV induce
rutas de señalización molecular y resulta en alteraciones genéticas
específicas (por ejemplo la mutación de p53) que son probablemente
críticas para el desarrollo del cáncer de piel. Se ha demostrado
que celecoxib, un inhibidor COX-2, reduce el
desarrollo de tumores murinos de piel inducidos por UVB, aunque no
se ha elucidado completamente su mecanismo de acción exacto.
Adicionalmente, informes recientes sobre fibroblastos con el gen de
la ciclooxigenasa deleccionado, confirman que algunos de los
efectos antiproliferativos y antineoplásticos de los AINEs son
independientes de la inhibición tanto de COX-1 como
de COX-2 (Zhang X. J. Exp. Med. 1999, 190,
451-459).
El desarrollo de AINEs seguros y eficaces para
la quimioprevención es complicado por el hecho de que la toxicidad
severa puede contrarrestar los beneficios en el tratamiento con
estos fármacos cuando se administra a individuos sanos con una
probabilidad baja de desarrollo de la enfermedad. Además, existe una
preocupación creciente por el riesgo de reacciones
gastrointestinales graves, seguridad cardiovascular y el potencial
para reacciones dérmicas graves y reacciones de hipersensibilidad,
relacionadas con el uso de inhibidores de COX-2, que
actualmente limitan su aplicación clínica en la prevención y/o
tratamiento de lesiones precancerosas y cáncer. Así, es esencial el
desarrollo de nuevos agentes terapéuticos, menos tóxicos, y más
eficaces para estas patologías.
Entre los muchos compuestos antiproliferativos
propuestos, algunos de ellos son estructuralmente similares a los
de la presente invención, como los de las fórmulas descritas en los
documentos WO 99/51590 y US 5700826, que aún se encuentran en fase
de desarrollo.
El documento WO 00/08024 describe algunos
compuestos estructuralmente similares a los de la presente
invención. Dichos compuestos son inhibidores selectivos de
COX-2 y, como tales, son útiles para el tratamiento
de inflamación y cáncer.
Wang y colaboradores (J. Med. Chem. 2002, 45,
1697-1711) han descrito derivados
4,5-difenilimidazol con potente actividad
antitubulina y citotóxica.
Por las razones mencionadas anteriormente, es
necesario proporcionar nuevos compuestos para la quimioprevención y
el tratamiento tanto de lesiones precancerosas como de cáncer.
Los compuestos de la presente invención inhiben
la proliferación e inducen apoptosis en líneas celulares de cáncer,
a través de un mecanismo independiente de COX-2,
minimizando por ello la toxicidad asociada a la inhibición de
COX-2.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general (I):
donde:
A_{1}, A_{2}, A_{3}, A_{4}, A_{5},
B_{1}, B_{2}, B_{3}, B_{4} y B_{5} son radicales
seleccionados independientemente del grupo que consiste en H,
(C1-C4)-alquilo,
(C3-C7)-cicloalquilo, CF_{3},
OCF_{3}, CN, (CH_{2})nOR1, (CH_{2})nNR1R2,
CONR1R2, F, Cl, Br, I, NR1R2, NR2COR1, OR1, COR1, COOR1, COSR1,
OCOR1, SR1, SOR1, S(O)OH, SO_{2}R1, SO_{2}NR2R3,
SO_{2}NHCOR1 y SCOR1; donde n es un entero de 1 a 3; R1 es un
radical seleccionado entre H, CH_{2}OCOR2, CF_{3},
(C1-C4)-alquilo, y
(C3-C7)-cicloalquilmetilo y
(C3-C7)-cicloalquilo; R2 es un
radical seleccionado entre H y
(C1-C4)-alquilo; R3 es un radical
seleccionado entre COR1 y SO_{2}R1;
alternativamente, A_{2}, A_{3}, B_{2} o
B_{3} pueden representar NO_{2};
alternativamente, o bien A_{2} y A_{3} o
bien B_{2} y B_{3} pueden formar un birradical
R4-(C1-C3)-alquil-R5,
donde R4 y R5 son seleccionados independientemente de entre CR1R2,
O, NR1, S;
P_{1}, P_{2} y P_{3} son radicales
seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, NR1R2,
NR2COR1, CF_{3}, F, Cl, Br, OH, SH,
(C1-C4)-alquilo,
(C1-C4)-alcoxilo y
(C1-C4)-alquilsulfanilo.
En algunos documentos del estado de la técnica
(compárense los documentos WO 00/08024; US 3455924; JP 01/43978;
Almansa C. et al., J. Med. Chem. 2001, 44,
350-361; Bell S. C. et al., J. Amer. Chem.
Soc. 1960, 82, 1469-1471; y Kaiser D. G. et
al., J. Pharm. Sci 1975, 64, 2011-13; Kruglenko
V. P., Chem. Heterocycl. Compounds, 1999, 35, 374; y Kruglenko V.
P. et al., Ukr. Khim. Zh. 2001, 67, 108), se han descrito
químicamente algunos compuestos que quedan incluidos dentro de la
fórmula general (I). Por ello, se excluyen del alcance de la
protección de la presente invención los productos de fórmula (I) en
los que se da alguna de las siguientes circunstancias:
simultáneamente B_{3} es SO_{2}NH_{2} o
SO_{2}CH_{3}; A_{3}, A_{4} o A_{5} son H, F, Cl, Br,
(C1-C3)-alquilo, CF_{3},
(C1-C3)-alcoxilo o OCF_{3}; y
P_{1} o P_{2} son H, CH_{3}, Cl, Br o CH_{3}O; o
simultáneamente B_{3} es CH_{3}O o H;
A_{3} es CH_{3}O o H; y P_{1}, P_{2} y P_{3} son H; o
simultáneamente B_{3} es F; A_{3} es
SO_{2}CH_{3}; y P_{1} es metilo; o
simultáneamente A_{1}, A_{2}, A_{3},
A_{4}, A_{5}, B_{1}, B_{2}, B_{3}, B_{4}, B_{5} son
H; P_{1} es metilo; P_{2} es H; y P_{3} es OH; o
simultáneamente A_{3} y B_{3} son CH_{3}O;
A_{1}, A_{2}, A_{4}, A_{5}, B_{1}, B_{2}, B_{4} y
B_{5} son H; y uno de los grupos P_{1}, P_{2} o P_{3} son H,
OH, (C1-C4)-alquilo o
(C1-C4)-alcoxilo, estando los dos
grupos restantes P_{1}, P_{2} o P_{3} representando H; o
simultáneamente A_{3} y B_{3} son CH_{3}O;
A_{1}, A_{2}, A_{4}, A_{5}, B_{1}, B_{2}, B_{4} y
B_{5} son H; P_{1} es OH o
(C1-C4)-alcoxilo; P_{2} es H; y
P_{3} es (C1-C4)-alquilo.
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\newpage
En una realización particular de este aspecto de
la invención, en los compuestos de fórmula (I), A_{3} y B_{3}
son radicales seleccionados de entre H,
(C1-C4)-alquilo,
(C3-C7)-cicloalquilo, CF_{3},
OCF_{3}, CN, CONR1R2, F, Cl, Br, I, NR1R2, NR2COR1, OR1, COR1,
COOR1, COSR1, OCOR1, SR1, SOR1 y SCOR1. En otra realización
particular B_{3} es un radical seleccionado entre SR1 y SOR1.
Compuestos preferidos de la presente invención
incluyen:
3-(4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
2-(4-bromofenil)-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
7-metil-3-(4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
7-metil-2-(4-metilsulfonilfenil)-3-p-tolilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(3-cloro-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(3-cloro-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(3-metil-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(3-cloro-4-metilsulfanilfenil)-7-metil-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(3-bromo-4-metilsulfanilfenil)-2-m-tolilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(3-bromo-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(3-metil-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(3-cloro-4-propilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(4-isopropilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(3-cloro-4-isopropilsulfanilfenil)-2-p-tolilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(3-cloro-4-isopropilsulfanilfenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
y
3-(3-cloro-4-metilsulfinilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) de la
presente invención pueden tener uno o más centros quirales. La
presente invención abarca todos los posibles estereómeros y sus
mezclas, en particular sus mezclas racémicas. La obtención de un
único enantiómero puede conseguirse mediante alguno de los
procedimientos comúnmente empleados, por ejemplo por separación
cromatográfica de la mezcla racémica sobre una fase estacionaria
quiral, por resolución de la mezcla racémica mediante técnicas de
cristalización fraccionada de sus sales diastereoméricas, por
síntesis quiral, por resolución enzimática o por
biotransformación.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen,
entre otras, las sales de adición de ácidos inorgánicos tales como
clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico y fosfórico, así como
las sales de adición con ácidos orgánicos tales como acético,
bencenosulfónico, benzoico, camfosulfónico, mandélico,
metanosulfónico, oxálico, succínico, fumárico, tartárico y maleico.
Asimismo, cuando existe un protón ácido en los compuestos de tipo
(I) éste puede ser reemplazado por un ión metálico, como por
ejemplo un ión de un metal alcalino, un ión de un metal
alcalinotérreo, o un ión aluminio; o bien puede coordinarse con una
base orgánica o inorgánica. Una base orgánica aceptable incluye
dietilamina y trietilamina. Una base inorgánica aceptable incluye
hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido potásico,
carbonato sódico e hidróxido sódico. Puede haber más de un catión o
anión dependiendo del número de funciones con carga y de la valencia
de los cationes y aniones.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) de la
presente invención pueden existir como formas no solvatadas o como
solvatos, por ejemplo como hidratos. La presente invención comprende
todas las formas anteriormente citadas que sean farmacéuticamente
activas. Algunos de los compuestos de fórmula general (I) pueden
presentar polimorfismo, comprendiendo esta invención todas las
formas polimórficas posibles, y sus mezclas.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser sintetizados utilizando los métodos que se describen a
continuación, así como otros procedimientos conocidos en el campo de
la síntesis orgánica. Los métodos preferidos incluyen, pero no
quedan limitados, a los procedimientos generales que se presentan en
los esquemas adjun-
tos.
tos.
\newpage
Según el Esquema 1,
\alpha-bromodesoxibenzoína (III) puede obtenerse
por bromación de desoxibenzoína (II) usando Br_{2}/HBr/AcOH,
Br_{2}/CCl_{4}, o CuBr_{2} en acetato de etilo (AcOEt). La
reacción del compuesto (III) con 2-aminopirimidina
(IV), en presencia de una base tal como carbonato de potasio o un
exceso de aminopirimidina, da una mezcla de compuestos (Ia) y
(Ib).
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Esquema
1
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\newpage
Como se muestra en el Esquema 2, la
desoxibenzoína (II) de partida puede prepararse al menos por una de
las cuatro rutas diferentes: la ruta 1 consiste en una reacción de
Friedel-Crafts de un sustrato aromático (VI) con un
cloruro de fenacetilo sustituido (V); la ruta 2 consiste en una
condensación de Perkin entre un benzaldehído (VIII) y un derivado
de un ácido fenilacético (VII) para rendir un ácido
2,3-difenilacrílico, posterior transposición de
Curtius, y subsiguiente tratamiento hidrolítico; la ruta 3 consiste
en la adición de un bencilmagnesiano (IX) sobre benzaldehído
(VIII), y subsiguiente oxidación del compuesto obtenido; y la ruta 4
consiste en la adición de benzonitrilo (X) al bencilmagnesiano
(IX).
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Esquema
2
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\newpage
Alternativamente, según el Esquema 3, un
compuesto (Ia) puede obtenerse por reacción de bromoacetofenona (XI)
con 2-aminopirimidina (IV), y posterior bromación
selectiva con N-bromosuccinimida (NBS) del compuesto
obtenido (XII) para dar compuesto (XIII), y subsiguiente reacción
de Suzuki con un ácido arilborónico adecuado (XIV) en presencia de
Pd y una base.
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Esquema
3
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Cuando en un compuesto (I) o bien uno de los
sustituyentes A_{1} a A_{5}, o bien uno de los sustituyentes
B_{1} a B_{5} (siendo el resto de ellos como se han definido
anteriormente) es un metilsulfuro, éste puede transformarse en la
correspondiente sulfonamida como se muestra en el Esquema 4 (donde
sólo se ha representado el sustituyente sulfonamida en el anillo A,
aunque lo mismo sería aplicable al anillo B, y donde el resto de
las posiciones en los anillos A y B pueden estar sustituidas como se
ha definido anteriormente). Así, el metilsulfuro (XV) se oxida con
ácido metacloroperbenzoico (mCPBA) para obtener el sulfóxido (XVI).
La reacción de Pummerer de (XVI) rinde el acetoximetiltio (XVII),
que puede oxidarse con la sal hexahidratada de magnesio del ácido
monoperoxiftálico (MMPP) para dar el compuesto (XVIII). El
tratamiento de (XVIII) con NaOH (1N) en MeOH permite la obtención
del sulfinato (XIX). Éste se trata primero con cloruro de sulfurilo
en diclorometano (DCM), y posteriormente con hidróxido amónico
acuoso en tetrahidrofurano (THF) para dar la sulfonamida (XX).
El compuesto (XVIII) también se puede convertir
en la sulfonamida (XX) por tratamiento con NaAcO y K2CO3 y
posterior reacción con HOSA (ácido
hidroxilamina-O-sulfónico).
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Esquema
4
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Con el propósito de simplificar, los posibles
sustitituyentes en los anillos A y B no se especifican en el
esquema 4 anterior.
Alternativamente, la sulfonamida (XX) puede
obtenerse partiendo del sulfóxido (XVI) por reacciones sucesivas
con: a) TFAA (anhídrido trifluoroacético); b) trietilamina en MeOH;
c) cloro en ácido acético; y, finalmente, d) hidróxido amónico.
La N-acetilación del grupo
sulfamoílo en (XX) con anhídrido acético en presencia de
trietilamina permite la obtención del correspondiente derivado
acetilo (XXI). Por otro lado, el compuesto (XX) donde B_{3} es una
sulfonamida puede obtenerse también partiendo del compuesto (II)
donde B_{3} es H mediante clorosulfonación y aminación
posterior.
Como se muestra en el esquema 5, algunas
sustituciones sobre el anillo de pirimidina (es decir, P_{1},
P_{2} y P_{3}), pueden obtenerse por tratamiento de
hidroxiimidazopirimidina (XXII) con oxicloruro de fósforo para
rendir el cloroderivado (XXIII), que posteriormente reacciona o bien
con tiourea para dar el correspondiente mercaptano (XXIV), o bien
con un alcohol o amina para dar el correspondiente éter (XXV) o
aminoderivado (XXVI), respectivamente.
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Esquema
5
Los compuestos de la presente invención son
capaces de inducir la apoptosis de las células cancerosas y/o
precancerosas. Así pues, un aspecto de la presente invención se
refiere al uso de dichos compuestos para la manufactura de un
medicamento para la quimioprevención y el tratamiento tanto de
lesiones precancerosas (tales como la poliposis adenomatosa
familiar o la queratosis actínica) como de los propios cánceres
(particularmente el cáncer colorrectal, de próstata, de mama, de
vejiga o de piel). Por tanto, este aspecto de la invención se
refiere a un método para el tratamiento profiláctico y/o curativo de
un animal, incluyendo un ser humano, que padece alguna de las
patologías mencionadas anteriormente, que comprende la
administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una
compuesto de fórmula (I).
Otro aspecto de la invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), como
principio activo, junto con cantidades apropiadas de excipientes
farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, el compuesto se
administra por vía oral, parenteral o tópica.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variaciones,
tales como "comprendiendo", no pretenden excluir otros
aditivos, componentes, elementos o pasos. Las descripciones en el
resumen que acompaña a esta solicitud y en la solicitud de la cual
se reivindica prioridad, se incorporan aquí como referencia. En
esta descripción los términos "alquilo" y "alcoxilo"
incluyen tanto cadenas lineales como ramificadas. Aspectos
adicionales, ventajas y nuevas características de la invención se
indicarán en parte en la descripción y, en parte, resultarán
evidentes para aquellos expertos en la materia al examinar la
descripción o pueden desprenderse de la práctica de la invención.
La presente invención se ilustrará adicionalmente mediante los
siguientes ejemplos. Los ejemplos se proporcionan sólo a modo de
ilustración, y no se pretende que sean limitativos.
La estructura de los diferentes compuestos de la
presente invención está confirmada bien por
^{1}H-RMN, (en CDCl_{3}, si no se indica lo
contrario, y usando un equipo VARIAN UNITY 300 MHz, donde los
desplazamientos químicos se expresan como ppm (\delta), usando
como patrón de referencia TMS), o bien por espectrometría de masas
obteniendo los iones moleculares con una sonda de electrospray (ESI)
de un modelo Agilent 1100 VL. Todas las reacciones bajo irradiación
con microondas fueron conducidas en tubos Pyrex de paredes gruesas.
El calentamiento con microondas se llevó a cabo mediante un
sintetizador de microondas tipo Discover (CEM corporation) de una
única cavidad. La nomenclatura utilizada en el presente documento se
basa en el programa informático del instituto Beilstein denominado
AUTONOM (Automatic Nomenclature), que usa la nomenclatura
sistemática de la IUPAC. Los siguientes ejemplos se proporcionan
sólo a modo de ilustración, y no se pretende que sean
limitativos.
a) A una mezcla de un derivado de desoxibenzoína
(50 mmol) en cloroformo (210 mL) y CCl_{4} (826 mL), se le añadió
gota a gota bromo (50 mmol) disuelto en CCl_{4}. Cuando se
completó la decoloración, la fase orgánica se lavó con bicarbonato
sódico al 5% y solución saturada de cloruro sódico. Posteriormente,
se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó el disolvente
para dar la \alpha-bromodesoxibenzoína de
interés.
b) A una solución de un derivado de
desoxibenzoína (50 mmol) en AcOEt (210 mL), se le añadió bromuro de
cobre (II) (24, 5 g, 110 mmol), y posteriormente se agitó la mezcla
a 60ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se
filtró a través de Celite, y se evaporó el disolvente para dar la
\alpha-bromodesoxibenzoína de interés.
A una solución de un derivado de
bromoacetofenona (7,37 mmol) en dimetilformamida (DMF, 75 mL), se le
añadió un derivado de 2-aminopirimidina (18,4
mmol). Se agitó la mezcla a 70ºC durante 12 h. Posteriormente, se
dejó enfriar y se diluyó con AcOEt. La solución se lavó primero con
bicarbonato sódico al 5% y posteriormente con agua, se secó sobre
sulfato sódico anhidro, y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido
se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (flash).
A una suspensión de un derivado de
2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina
(4,60 mmol) en acetonitrilo (50 mL), se le añadió NBS (750 mg, 4,20
mmol) en una porción a 0ºC. La solución resultante se agitó a la
misma temperatura durante 1 h, después de lo cual se concentra la
mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo
obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(flash).
Ejemplos 1 y
2
A una solución de 1,1 g (2,9 mmol) de
2-bromo-2-(4-etoxifenil)-1-(4-metilsulfanilfenil)etanona
en 30 mL de DMF, se le añadieron 0,7 g (7,4 mmol) de 2
aminopirimidina. La mezcla se calentó a 70ºC bajo agitación durante
12 h. Posteriormente, se dejó enfriar y se diluyó con AcOEt. La
solución se lavó primero con bicarbonato sódico al 5% y
posteriormente con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se
evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (flash), usando AcOEt como
eluyente, para dar 300 mg del Ejemplo 1, y 70 mg del Ejemplo 2.
Ejemplo
3
A una solución de 750 mg de
2-bromo-2-(4-metilsulfanilfenil)-1-(4-metoxifenil)etanona
(2,1 mmol) en 21 mL de acetonitrilo, se le añadieron 660 mg de 2
amino-4,6-dimetilpirimidina (5,3
mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo agitación
durante 72 h, Posteriormente, se dejó enfriar y se diluyó con AcOEt.
La solución se lavó, primero con bicarbonato sódico al 5% y
posteriormente con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se
evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (flash), usando AcOEt como
eluyente, para dar 30 mg del compuesto bajo este título.
Ejemplo
4
Una solución de 150 mg de
3-bromo-2-p-tolilimidazo[1,2-a]pirimidina
(0,55 mmol), 92 mg de ácido 4-fluoroborónico (0,66
mmol), 120 mg de Na_{2}CO_{3} (2,10 mmol), y 0,5 mg de
tetraquis(trifenilfosfina) (0,005 mmol) en 2 mL de THF y 2
mL de agua se expuso a irradiación por microondas (60 W) a una
temperatura de 170ºC durante 20 min. La presión en el tubo cerrado
de reacción estaba comprendida entre 965-1035 kPa.
Después de la irradiación, la solución se diluyó con AcOEt, y se
lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico
anhidro, y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice (flash), usando AcOEt:DCM
(1:1) como eluyente, para dar 100 mg del compuesto bajo este
título.
Ejemplo
73
Una solución de 200 mg del Ejemplo 72 (0,55
mmol) en 5 mL de POCl_{3} se calentó a reflujo bajo agitación
durante 3 h y posteriormente se dejó enfriar. Se evaporó el
disolvente, el residuo obtenido se diluyó con agua, y se añadió
amoniaco hasta pH básico. La solución se extrajo con AcOEt, y los
extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se
evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (flash), usando AcOEt como
eluyente, para obtener 80 mg del compuesto bajo este título.
Ejemplo
102
A una solución de 750 mg (2,1 mmol) de
2-bromo-2-(4-metilsulfanilfenil)-1-(4-metoxifenil)etanona
en 21 mL de acetonitrilo, se le añadieron 826 mg (5,3 mmol) de
2-amino-4,6-dimetoxipirimidina.
La mezcla se calentó a reflujo durante 72 h, y se dejó enfriar.
Posteriormente, se diluyó con AcOEt, y se le añadió bicarbonato
sódico al 5%. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro,
y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (flash), usando AcOEt como
eluyente, para dar 40 mg del compuesto bajo este
título.
título.
Ejemplo
220
A una solución de 550 mg del Ejemplo 166 (1,58
mmol) en 7 mL de anhídrido acético, se le añadieron 700 mg de
acetato de potasio (7,12 mmol). La mezcla se calentó a reflujo
durante 10 h, y posteriormente se dejó enfriar. Se evaporó el
disolvente, el residuo obtenido se diluyó con AcOEt, y la solución
se lavó con una solución saturada de NH_{4}Cl y solución saturada
de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico
anhidro, y se evaporó a sequedad para obtener 610 mg del compuesto
bajo este título.
Ejemplo
221
A una solución de 610 mg del Ejemplo 220 (1,56
mmol) en 20 mL de DCM:MeOH (3:1), se le añadieron 1,06 g de MMPP
(1,72 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 h.
La mezcla de reacción se neutralizó con bicarbonato saturado y se
evaporó el disolvente. El residuo obtenido se diluyó con DCM y la
solución se lavó con bicarbonato sódico al 5%. La fase orgánica se
secó sobre sulfato sódico anhidro, y se evaporó a sequedad. El
residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(flash), usando AcOEt como eluyente, para dar 260 mg del compuesto
bajo este título.
Ejemplo
216
A una solución de 250 mg del Ejemplo 221 (0,60
mmol) en 6 mL de MeOH, se le añadieron 460 mg de acetato de potasio
(4,74 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10
min. Posteriormente, se le añadieron 170 mg de carbonato de potasio
(1,18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h.
Posteriormente, se le añadieron 270 mg de HOSA (2,37 mmol) y la
solución se agitó durante 2 h. Se evaporó el disolvente y el
residuo obtenido se diluyó con AcOEt. La solución se lavó con
bicarbonato sódico al 5%. La fase orgánica se secó sobre sulfato
sódico anhidro,
y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se lavó con MeOH para dar 90 mg del compuesto bajo este título.
y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se lavó con MeOH para dar 90 mg del compuesto bajo este título.
Los siguientes ejemplos se prepararon usando
alguno de los métodos de los descritos previamente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Para determinar si el efecto antiproliferativo
de los compuestos de la presente invención es debido a un proceso
apoptótico y no meramente necrótico, se determinó la generación de
fragmentos de ADN asociados a histonas (mono- y oligonucleosomas)
después de la incubación de líneas celulares de cáncer de colon
humano HCT-116 con los compuestos de la presente
invención a diferentes concentraciones. La fragmentación del ADN en
forma de nucleosomas, que es un indicador de fenómenos de
apoptosis, se cuantificó mediante un inmunoensayo de sandwich
usando anticuerpos monoclonales dirigidos contra ADN e histonas
(Cell Death Detection ELISA^{PLUS}, Roche Diagnostics, cat
#1920685). La cantidad de ADN fragmentado se expresó con el
parámetro Enrichment Factor (EF), que es un coeficiente entre la
absorbancia de los nucleosomas liberados en el citosol de las
células cultivadas en presencia de los productos respecto a la de
las células control.
La capacidad inhibidora de la proliferación
celular de los compuestos se determinó en dos líneas celulares de
adenocarcinoma de colon de origen humano (HCT-116)
obtenidas de ATCC (American Type Collection). Las células se
sembraron en placas de 96 pocillos y se mantuvieron durante 24 horas
a 37ºC en una estufa de CO_{2}, para permitir la adhesión de las
mismas al sustrato. Posteriormente, las células se trataron con los
productos en estudio a concentraciones en el intervalo entre de 1 y
100 \muM durante 48 horas. Transcurrido el periodo de
tratamiento, se eliminó el medio y las células se tiñeron con
sulforodamina B. Por último, se realizó un lavado del colorante con
10 mM de Tris base de las células teñidas y las placas se leyeron a
493-530 nm en un lector de placas. Se calculó la
IC_{50} como la concentración de producto que produce una
inhibición del 50% del crecimiento respecto a células control no
tratadas.
La siguiente Tabla 2 muestra resultados
biológicos de los dos ensayos mencionados para algunos de los
ejemplos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención son más
potentes que celecoxib como agentes antiproliferativos y
pro-apoptóticos, pero mucho menos potentes que
celecoxib como agentes inhibidores de COX-2. Estos
resultados y el hecho de que la línea celular de cáncer humano
HCT-116 no expresa la isoenzima
COX-2 muestran que su mecanismo de acción es
independiente de sus propiedades inhibidoras de
COX-2.
Claims (10)
1. Compuesto de fórmula general (I),
sus estereoisómeros y las mezclas
de los mismos, sus polimorfos y las mezclas de los mismos, y los
solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables de todos
ellos,
donde:
A_{1}, A_{2}, A_{3}, A_{4}, A_{5},
B_{1}, B_{2}, B_{3}, B_{4} y B_{5} son radicales
seleccionados independientemente del grupo que consiste en H,
(C1-C4)-alquilo,
(C3-C7)-cicloalquilo, CF_{3},
OCF_{3}, CN, (CH_{2})nOR1, (CH_{2})nNR1R2,
CONR1R2, F, Cl, Br, I, NR1R2, NR2COR1, OR1, COR1, COOR1, COSR1,
OCOR1, SR1, SOR1, S(O)OH, SO_{2}R1, SO_{2}NR2R3,
SO_{2}NHCOR1 y SCOR1; donde n es un entero de 1 a 3; R1 es un
radical seleccionado entre H, CH_{2}OCOR2, CF_{3},
(C1-C4)-alquilo, y
(C3-C7)-cicloalquilmetilo y
(C3-C7)-cicloalquilo; R2 es un
radical seleccionado entre H y
(C1-C4)-alquilo; R3 es un radical
seleccionado entre COR1 y SO_{2}R1;
alternativamente, o bien A_{2} y A_{3} o
bien B_{2} y B_{3} pueden formar un birradical
R4-(C1-C3)-alquilo-R5;
donde R4 y R5 son seleccionados independientemente de entre CR1R2,
O, NR1, S; y
P_{1}, P_{2}, y P_{3} son radicales
seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, NR1R2,
NR2COR1, CF_{3}, F, Cl, Br, OH, SH,
(C1-C4)-alquilo,
(C1-C4)-alcoxilo y
(C1-C4)-alquilsulfanilo;
con la condición de que la fórmula (I) no cumple
ninguna de las siguientes condiciones:
simultáneamente B_{3} es SO_{2}NH_{2} o
SO_{2}CH_{3}; A_{3}, A_{4} o A_{5} son H, F, Cl, Br,
(C1-C3)-alquilo, CF_{3},
(C1-C3)-alcoxilo o OCF_{3}; y
P_{1} o P_{2} son H, CH_{3}, Cl, Br o CH_{3}O;
simultáneamente B_{3} es CH_{3}O o H;
A_{3} es CH_{3}O o H; y P_{1}, P_{2} y P_{3} son H;
simultáneamente B_{3} es F; A_{3} es
SO_{2}CH_{3}; y P_{1} es metilo;
simultáneamente A_{1}, A_{2}, A_{3},
A_{4}, A_{5}, B_{1}, B_{2}, B_{3}, B_{4}, B_{5} son
H; P_{1} es metilo; P_{2} es H; y P_{3} es OH;
simultáneamente A_{3} y B_{3} son CH_{3}O;
A_{1}, A_{2}, A_{4}, A_{5}, B_{1}, B_{2}, B_{4} y
B_{5} son H; y uno de los grupos P_{1}, P_{2} o P_{3} son H,
OH, (C1-C4)-alquilo o
(C1-C4)-alcoxilo, estando los dos
grupos restantes P_{1}, P_{2} o P_{3} representando H; o
simultáneamente A_{3} y B_{3} son CH_{3}O;
A_{1}, A_{2}, A_{4}, A_{5}, B_{1}, B_{2}, B_{4} y
B_{5} son H; P_{1} es OH o
(C1-C4)-alcoxilo; P_{2} es H; y
P_{3} es (C1-C4)-alquilo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde A_{3} y B_{3} son radicales seleccionados entre H,
(C1-C4)-alquilo o
(C3-C7)-cicloalquilo, CF_{3},
OCF_{3}, CN, CONR1R2, F, Cl, Br, I, NR1R2, NR2COR1, OR1, COR1,
COOR1, COSR1, OCOR1, SR1, SOR1, y SCOR1.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, donde B_{3} es un radical seleccionado entre SR1 y SOR1.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
3-(4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
2-(4-bromofenil)-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
7-metil-3-(4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
7-metil-2-(4-metilsulfonilfenil)-3-p-tolilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(3-cloro-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(3-metil-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(3-cloro-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(3-cloro-4-metilsulfanilfenil)-7-metil-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(3-bromo-4-metilsulfanilfenil)-2-m-tolilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(3-bromo-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(3-metil-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(3-cloro-4-propilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(4-isopropilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(3-cloro-4-isopropilsulfanilfenil)-2-p-tolilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(3-cloro-4-isopropilsulfanilfenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
y
3-(3-cloro-4-metilsulfinilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina.
5. Una composición farmacéutica que comprende,
como principio activo, una cantidad terapéuticamente efectiva del
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
4 junto con cantidades apropiadas de excipientes farmacéuticamente
aceptables.
6. Uso del compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, para la manufactura de un medicamento para
la quimioprevención y/o el tratamiento de una lesión
precancerosa.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el
que la lesión precancerosa es poliposis adenomatosa familiar o
queratosis actínica.
8. Uso del compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, para la manufactura de un medicamento para
la quimioprevención y/o el tratamiento de un cáncer.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el
que el cáncer es cáncer colorrectal, de próstata, de mama, de
vejiga o de piel.
10. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 9, en el que el medicamento se administra por
vía oral, parenteral o tópica.
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