MXPA06001262A - Imidazopirimidinas sustituidas para la prevencion y el tratamiento del cancer - Google Patents
Imidazopirimidinas sustituidas para la prevencion y el tratamiento del cancerInfo
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Abstract
Compuestos de fórmula general (I), (ver fórmula (I)) donde de A1 a A5, y de B1 a B5 son H, alquilo, alcoxilo, halógeno, derivados carboxílicos o derivados de azufre, entre otros;y de P1 a P3 son H, halógeno, alquilo o alcoxilo, entre otros;dichos compuestos pueden ser utilizados para la quimioprevención y el tratamiento de lesiones precancerosas y cáncer.
Description
WO 2005/014598 Al liMílilíH
BY. KG. KZ. MD. RU. TJ. TM). European patent (AT. BE. before the expiration of the' time limit far amending the BG. CH. CY. CZ. DE. DK. EE. ES. Fl. FR. GB, GR. HU. 1E. claims and lo be republished in the event of receipt of 1T, LU. MC. NL, PL. PT. RO. SE. SI. SK, TR). OAP1 patent arnendments (BF. BJ. CF. CG. Cl, CM, GA, GN. GQ. GW. ML. MR, NE, SN, TD. TG) — of invento rship (Rule 4.17(iv)) for US only For two-letler codes and other abbrevialions, referió the "Guíd- Published: ance Notes on Codes andAbbreviatipns" appearing at the begin- — with intemalional search report ning ofeach regular issue ofthe PCT Gazette.
IM1DAZ0PIRIMIDINAS SUSTITUIDAS PARA LA PREVENCIÓN Y EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER
MEMORIA DESCRIPTIVA
La presente invención se refiere a nuevos compuestos y a su utilización para la quimioprevención y el tratamiento tanto de lesiones precancerosas [por ejemplo, poliposis adenomatosa familiar (PAF) y queratosis actínica (QA)] como de cáncer (por ejemplo, cáncer colorrectal, de próstata, de mama, de vejiga o de piel). El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los cánceres más comunes a nivel mundial, con una mortalidad global que excede el 40%. Un 15% de los pacientes con CCR presentan un historial familiar de la enfermedad. El CCR hereditario se desarrolla generalmente a partir de dos síndromes: poliposis adenomatosa familiar (PAF) y el cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis (CCHNP). La PAF está causada por mutaciones en la línea germinal en el gen supresor de tumores APC (adenomatous polyposis coli) y se caracteriza por el desarrollo temprano de adenomas múltiples en el intestino grueso. Si no se eliminan estas lesiones, pueden evolucionar a carcinomas. Se cree que aproximadamente un 90% de los casos de CCR y muertes asociadas pueden preverse. El objetivo de las estrategias quimiopreventivas es evitar la formación de pólipos adenomatosos y su progresión subsiguiente a CCR. Los agentes quimiopreventivos pueden actuar a niveles diversos, incrementando la apoptosis, reduciendo la proliferación celular y/o disminuyendo el daño en el ADN inducido por un carcinógeno. Se han estudiado varios agentes farmacológicos para la prevención de CCR, incluyendo fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX)-2. Parte de la acción preventiva de estos compuestos reside en su inhibición de la actividad enzimática de COX-2 (en células tumorales existe una sobreexpresión de COX-2), aunque se han descrito también mecanismos independientes de COX-2 (Hsu A.L. J. Biol. Chem. 2000, 275, 11397-403). Algunos derivados AINEs que no inhiben COX, retienen su actividad quimiopreventiva en procesos precancerosos y cancerosos, actuando así a través de un mecanismo independiente de la inhibición de la COX (Piazza G.A. Cáncer Res. 1997, 57, 2909-15). La queratosis actínica (QA) y el cáncer de piel son enfermedades dermatológicas cada vez más frecuentes entre la población. Aparecen en regiones de exposición solar crónica, tales como cara y dorso de las manos. Aunque se desconoce la incidencia exacta de QA, un 40-50% de los australianos de más de 40 años de edad presenta QA, y la incidencia incrementa con la edad. Existe una gran evidencia de que la QA puede progresar a carcinoma celular escamoso (CCE), de hecho, aproximadamente un 60% de CCE proviene de una QA pre-existente. La incidencia de cáncer de piel está aumentando debido a muchos factores, incluyendo la mayor esperanza de vida de la población y el incremento de radiación ultravioleta ambiental. La luz UV induce rutas de señalización molecular y resulta en alteraciones genéticas específicas (por ejemplo, la mutación de p53) que son probablemente críticas para el desarrollo del cáncer de pie!. Se ha demostrado que celecoxib, un inhibidor COX-2, reduce el desarrollo de tumores murinos de piel inducidos por UVB, aunque no se ha elucidado completamente su mecanismo de acción exacto. Adicionalmente, informes recientes sobre fibroblastos knoc out de ciclooxigenasa, confirman que algunos de los efectos antiproliferativos y antineoplásticos de los AINEs son independientes de la inhibición tanto de COX-1 como de COX-2 (Zhang X. J. Exp. Med. 1999, 190, 451-459). El desarrollo de AINEs seguros y eficaces para la quimioprevención es complicado por el hecho de que la toxicidad severa puede contrarrestar los beneficios en el tratamiento con estos fármacos cuando se administra a individuos sanos con una probabilidad baja de desarrollo de la enfermedad. Además, existe una preocupación creciente por el riesgo de reacciones gastrointestinales graves, seguridad cardiovascular y el potencial para reacciones dérmicas graves y reacciones de hipersensibilidad, relacionadas con el uso de inhibidores de COX-2, que actualmente limitan su aplicación clínica en la prevención y/o tratamiento de lesiones precancerosas y cáncer. Así, es esencial el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos, menos tóxicos, y más eficaces para estas patologías. Entre los muchos compuestos antiproliferativos propuestos, algunos de ellos son estructuralmente similares a los de la presente invención, como los de las fórmulas siguientes, descritas en los documentos WO 99/51590 y US 5700826, que aún se encuentran en fase de desarrollo. WO 00/08024 describe algunos compuestos estructuralmente similares a los de la presente invención. Dichos compuestos son inhibidores selectivos de COX-2, y como tales, son útiles para el tratamiento de inflamación y cáncer. Wang y colaboradores (J. Med. Chem. 2002, 45, 1697-1711) han descrito derivados 4,5-difenilimidazol con potente actividad antitubulina y citotóxica.
Por las razones mencionadas anteriormente, es necesario proporcionar nuevos compuestos para la quimioprevención y el tratamiento tanto de lesiones precancerosas como de cáncer. Los compuestos de la presente invención inhiben la proliferación e inducen apoptosis en líneas celulares de cáncer, a través de una ruta independiente de COX-2, con ello minimizando la toxicidad asociada a la inhibición de COX-2. La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I):
donde: A1, A2, A3, A4, A5, B1 , B2, B3, B4 y B5 son radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de (C1-C4), cicloalquilo de (C3-C7), CF3, OCF3, CN, (CH2)nOR1 , (CH2)nNR1R2, CONR1R2, F, Cl, Br, I, NR1R2, NR2COR1, OR1, COR1, COOR1 , COSR1, OCOR1 , SR1 , SOR1 , S(0)OH, S02R1 , SO2NR2R3, SO2NHCOR1 , y SCOR1; donde n es un entero de 1 a 3; R1 es un radical seleccionado entre H, CH20COR2, CF3, alquilo de (C1-C4), y cicloalquil etilo de (C3-C7) y cicloalquilo de (C3-C7); R2 es un radical seleccionado entre H y alquilo de (C1-C4); R3 es un radical seleccionado entre COR1 , y SO2R1 ; alternativamente, A2, A3, B2 o B3 pueden representar N02; alternativamente, o bien A2 y A3, o bien B2 y B3 pueden ser formando un birradical R4-(C1-C3)-alquil-R5, donde R4 y R5 son seleccionados independientemente de entre CR1 R2, O, NR1 , S; P1 , P2, y P3 son radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, NR1 R2, NR2COR1 , CF3, F, Cl, Br, OH, SH, alquilo de (C1-C4), alcoxilo de (C1-C4) y alquilsulfanilo de (C1-C4).
En algunos documentos de la técnica anterior (cf. WO 00/08024; US 3455924; JP 01/43978; Almansa C, eí al., J. Med. Chem. 2001, 44, 350-361 ; Bell S. C. et al., J. Amer. Chem. Soc. 1960, 82, 1469-1471 ; y Kaiser D. G. et al., J. Pharm. Sci 1975, 64, 2011-13, Kruglenko V.P. Chem. Heterocycl. Compounds, 1999, 35, 374; y Kruglenko V.P. ef al. Ukr. Khim. Zh. 2001 , 67, 108), se han descrito químicamente algunos compuestos que quedan incluidos dentro de la fórmula general (l). Por ello, se excluyen del alcance de la protección de la presente invención los compuestos de fórmula (I) en los que se da alguna de las siguientes circunstancias: que simultáneamente B3 sea S02NH2 o SO2CH3, A3, A4 o A5 sean H, F, Cl, Br, alquilo de (C1-C3), CF3, alcoxilo de (C1-C3) u OCF3, y P1 o P2 sean H, CH3, Cl, Br o CH3O; que simultáneamente B3 sea CH3O o H, A3 sea CH30 o H, y P1 , P2 y P3 sean H; o que simultáneamente B3 sea F, A3 sea SO2CH3, y P1 sea metilo; o que simultáneamente A1, A2, A3, A4, A5, B1 , B2, B3, B4, B5 sean H, P1 sea metilo, P2 sea H y P3 sea OH; o que simultáneamente A3 y B3 sean CH3O, A1 , A2, A4, A5, B1 , B2, B4 y B5 sean H, y uno de los grupos P1 , P2 o P3 sean H, OH, alquilo de (C1-C4) o alcoxilo de (C1-C4), representando los dos grupos restantes P1 , P2 o P3 H; o que simultáneamente A3 y B3 sean CH30, A1 , A2, A4, A5, B1 , B2, B4 y B5 sean H, P1 sea OH o alcoxilo de (C1-C4), P2 sea H, y P3 sea alquilo de
(C1-C4).
C. Almansa V. P. Kruglenko
US 3455924 S.C.Bell En una modalidad particular de este aspecto de la invención, en los compuestos de fórmula (I), A3 y B3 son radicales seleccionados de entre H, alquilo de (C1-C4), cicloalquilo de (C3-C7), CF3, OCF3, CN, CONR1 R2, F, Cl, Br, I, NR1 R2, NR2COR1 , OR1 , COR1 , COOR1, COSR1 , OCOR1 , SR1 , SOR1 , y SCOR1. En otra modalidad particular B3 es un radical seleccionado entre SR1 y SORL Compuestos preferidos de la presente invención incluyen: 2-(4-metoxifenil)-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimid¡na; 2-(4-bromofenil)-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 2-(4-metoxifenil)-7-metil-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-ajpirimidina; 2-(4-metanosulfonilfenil)-7-metil-3-p-tol¡limidazo[1,2-a]pirimidina; 3-(3-cloro-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-ajpirimidina; 3-(3-cloro-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2-ajpirimidina; 3-(3-metil-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-ajpirimidina; 3-(3-cloro-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)-7-metilimidazo[1 ,2-a]pirimidina; 3-(3-bromo-4-metilsulfanilfen¡l)-2-/77-tolilimidazo[1 ,2-a]p¡rimidina; 3-(3-bromo-4-metiIsulfanilfenil)-2-(4-clorofeni!)imidazo[1 ,2-ajpirimidina;
2-(4-metoxifenil)-3-(3-metil-4-metilsulfanilfenil) imidazo[1 ,2-ajpirimidina; 3-(3-cloro-4-propilsulfanilfenil)-2-(4-metoxífenil)imidazo[1 ,2-ajpirimidina; 3-(4-isopropilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2-ajpirimidina; 3-(3-cloro-4-isopropilsulfanilfenil)-2-p-tolilimidazo[1 ,2-ajpirimidina; 3-(3-cloro-4-isopropilsulfanilfenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; y 3-(3-cloro-4-metanosulfinilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2-ajpirimidina. Algunos de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales. La presente invención abarca todos los posibles estereómeros y sus mezclas, en particular sus mezclas racémicas. La obtención de un único enantiómero puede conseguirse mediante alguno de los procedimientos comúnmente empleados, por ejemplo, por separación cromatográfica de la mezcla racémica sobre una fase estacionaria quiral, por resolución de la mezcla racémica mediante técnicas de cristalización fraccionada de sus sales diastereoméricas, por síntesis quiral, por resolución enzimática o por biotransformación. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otras, las sales de adición de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico y fosfórico, así como las sales de adición de ácidos orgánicos tales como acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, mandélico, metanosulfónico, oxálico, succínico, fumárico, tartárico y maleico. Asimismo, cuando existe un protón ácido en los compuestos de tipo (I) éste puede ser reemplazado por un ion metálico, como por ejemplo un ion de un metal alcalino, un ion de un metal alcalinotérreo o un ion aluminio; o bien puede coordinarse con una base orgánica o inorgánica. Una base orgánica aceptable incluye dietilamina y trietilamina. Una base inorgánica aceptable incluye hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. Puede haber más de un catión o anión dependiendo del número de funciones con carga y de la valencia de los cationes y aniones. Algunos de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden existir como formas no solvatadas o como solvatos, por ejemplo como hidratos. La presente invención comprende todas las formas anteriormente citadas que sean farmacéuticamente activas. Algunos de los compuestos de fórmula general (I) pueden presentar polimorfismo, comprendiendo esta invención todas las formas polimórficas posibles, y sus mezclas. Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados utilizando los métodos que se describen a continuación, así como otros procedimientos conocidos en el campo de la síntesis orgánica. Los métodos preferidos incluyen, pero no quedan limitados, a los procedimientos generales que se presentan en los esquemas adjuntos. Según el esquema 1, a-bromodesoxibenzoína (III) puede obtenerse por bromación de desoxibenzoína (II) usando Br2/HBr/AcOH, Br2/CCl4, o CuBr2 en acetato de etilo (AcOEt). La reacción del compuesto (III) con 2-aminopirimidina (IV), en presencia de una base tal como carbonato de potasio o un exceso de aminopirimidina, da una mezcla de compuestos (la) y (Ib). ESQUEMA 1
Como se muestra en el esquema 2, la desoxibenzoína (II) de partida puede prepararse al menos por una de las cuatro rutas diferentes: la ruta 1 consiste en una reacción de Friedel-Crafts de un sustrato aromático (VI) con un cloruro de fenacetilo sustituido (V); la ruta 2 consiste en una condensación de Perkin entre un benzaldehído (Vil!) y un derivado de un ácido fenilacético (Vil) para producir un ácido 2,3-difenilacrílico, seguido por una transposición de Curtius, y subsiguiente tratamiento hidrolítico; la ruta 3 consiste en la adición de un bencilmagnesiano (IX) sobre benzaldehído (VIII), y subsiguiente oxidación del compuesto obtenido; y la ruta 4 consiste en la adición de benzonitrilo (X) al bencilmagnesiano (IX).
ESQUEMA 2
Alternativamente, según el esquema 3, un compuesto (la) puede obtenerse por reacción de bromoacetofenona (XI) con 2-aminopirimidina (IV), y posterior bromación selectiva con ?/-bromosuccinimida (NBS) del compuesto obtenido (XII) para dar compuesto (XIII), y subsiguiente reacción de Suzuki con un ácido arüborónico adecuado (XIV) en presencia de Pd y una base.
ESQUEMA 3
Cuando en un compuesto (I) o bien uno de los sustituyentes Ai a A5, o bien uno de los sustituyentes Bi a B5 (siendo el resto de ellos como se han definido anteriormente) es un sulfuro de metilo, éste puede transformarse en la correspondiente sulfonamida como se muestra en el esquema 4 (donde sólo se ha representado el sustituyente sulfonamida en el anillo A, aunque lo mismo sería aplicable al anillo B, y donde el resto de las posiciones en los anillos A y B pueden estar sustituidas como se ha definido anteriormente). Así, el sulfuro de metilo (XV) se oxida con ácido metacloroperbenzoico (mCPBA) para obtener el sulfóxido (XVI). La reacción de Pummerer de (XVI) rinde el acetoximetiltio (XVII), que puede oxidarse con la sal hexahidratada de magnesio del ácido monoperoxiftálico (MMPP) para dar el compuesto (XVlll). El tratamiento de (XVlll) con NaOH (1N) en MeOH permite la obtención del sulfinato (XIX). Éste se trata primero con cloruro de sulfurilo en diclorometano (DCM), y posteriormente con hidróxido de amonio acuoso en tetrahidrofurano (THF) para dar la sulfonamida (XX).
El compuesto (XVlll) también se puede convertir en la sulfonamida (XX) por tratamiento con NaAcO y K2C03 y posterior reacción con HOSA (ácido hidroxilamina-O-sulfónico).
ESQUEMA 4
Con el propósito de simplificar, los posibles sustituyentes en los anillos A y B no se especifican en el esquema 4 anterior. Alternativamente, la sulfonamida (XX) puede obtenerse partiendo del sulfóxido (XVI) por reacciones sucesivas con: a) TFAA (anhídrido trifluoroacético); b) trietilamina en MeOH; c) cloro en ácido acético; y, finalmente, d) hidróxido de amonio.
La N-acetilación del grupo sulfamoílo en (XX) con anhídrido acético en presencia de trietilamina permite la obtención del correspondiente derivado acetilo (XXI). Por otro lado, el compuesto (XX) donde B3 es una sulfonamida puede obtenerse también partiendo del compuesto (II) donde B3 es H mediante clorosulfonación y aminación posterior. Como se muestra en el esquema 5, algunas sustituciones sobre el anillo de pirimidina (o sea P1 , P2 y P3), pueden obtenerse por tratamiento de hidroxiimidazopirimidina (XXII) con oxicloruro de fósforo para rendir el cloroderivado (XXIII), que posteriormente reacciona o bien con tiourea para dar el correspondiente mercaptano (XXIV), o bien con un alcohol o amina para dar el correspondiente éter (XXV) o aminoderivado (XXVI), respectivamente.
ESQUEMA 5
Los compuestos de la presente invención son capaces de inducir la apoptosis de las células cancerosas y/o precancerosas. Así pues, un aspecto de la presente invención se refiere al uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento para la quimioprevención y el tratamiento tanto de lesiones precancerosas (tales como la poliposis adenomatosa familiar o la queratosis actínica) como de los cánceres (particularmente, el cáncer colorrectal, de próstata, de mama, de vejiga o de piel). Por tanto, este aspecto de la invención se refiere a un método para el tratamiento profiláctico y/o curativo de un animal, incluyendo un ser humano, que padece alguna de las patologías mencionadas anteriormente, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una compuesto de fórmula (I). Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), como principio activo, junto con cantidades apropiadas de excipientes farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, el compuesto se administra por vía oral, parenteral o tópica. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variaciones, tales como "comprendiendo", no pretenden excluir otros aditivos, componentes, elementos o pasos. Las descripciones en el resumen que acompaña a esta solicitud y en la solicitud de la cual se reclama prioridad, se incorporan aquí como referencia. En toda esta descripción y en las reivindicaciones, los términos "alquilo" y "alcoxilo" incluyen tanto cadenas lineales como ramificadas. Aspectos adicionales, ventajas y nuevas características de la invención se indicarán en parte en la descripción y, en parte, resultarán evidentes para aquellos expertos en la materia al examinar la descripción o pueden desprenderse de la práctica de la invención. La presente invención se ilustrará además por los siguientes ejemplos. Los ejemplos se proporcionan solamente a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos.
EJEMPLOS
La estructura de los diferentes compuestos de la presente invención está confirmada bien por 1H-RMN, (en CDCI3, si no se indica lo contrario, y usando un equipo VARÍAN UNITY-300 MHz, donde los desplazamientos químicos se expresan como ppm (d), usando como referencia interna TMS) o bien por espectrometría de masas obteniendo los iones moleculares con una sonda de electrodispersión de un modelo Agilent 1100 VL. Todas las reacciones bajo irradiación con microondas fueron conducidas en tubos Pyrex de paredes gruesas. El calentamiento con microondas se llevó a cabo mediante un sintetizador de microondas tipo
Discover (CEM Corporation) de una única cavidad. La nomenclatura utilizada en el presente documento se basa en el programa informático del instituto Beilstein denominado AUTONOM (Automatic Nomenclature), que usa la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Los siguientes ejemplos se proporcionan sólo a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos.
Métodos generales para la bromación de desoxibenzoína a) A una mezcla de un derivado de desoxibenzoína (50 mmol) en cloroformo (210 mi) y CCI4 (826 mi), se le añadió gota a gota bromo (50 mmol) disuelto en CCI4. Cuando se completó la decoloración, la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio al 5% y solución salina. Posteriormente, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó el solvente para dar la a-bromodesoxibenzoína de interés. b) A una solución de un derivado de desoxibenzoína (50 mmol) en AcOEt (210 mi), se le añadió bromuro de cobre (II) (24, 5 g, 110 mmol), y posteriormente se agitó la mezcla a 60°C durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se filtró a través de Celite, y se evaporó el solvente para dar la a-bromodesoxibenzoína de interés.
Método general para derivados de 2-fenilimidazop ,2-alpirimidinas A una solución de un derivado de bromoacetofenona (7.37 mmol) en dimetilformamida (DMF, 75 mi), se le añadió un derivado de 2-aminopirimidina (18.4 mmol). Se agitó la mezcla a 70 °C durante 12 h. Posteriormente, se dejó enfriar y se diluyó con AcOEt. La solución se lavó primero con bicarbonato de sodio al 5% y posteriormente con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (instantánea).
Método general para 3-bromo-2-fenilimidazor1 ,2-atoirimidinas A una suspensión de un derivado de 2-fenilimidazo[1 ,2-ajpirimidina (4.60 mmol) en acetonitrilo (50 mi), se le añadió NBS (750 mg,
4.20 mmol) en una porción a 0 °C. La solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 1h, después de lo cual se concentra la mezcla de reacción a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (instantánea).
EJEMPLOS 1 Y 2 2-(4-Etoxifenil)-3-(4-meti]sulfanilfeniDimidazoH ,2-alpirimidina y 3-(4- etoxifenil)-2°(4-metilsulfan?lfenil)imidazon.2-a1pirímidina. respectivamente
A una solución de 1.1 g (2.9 mmol) de 2-bromo-2-(4-etoxífenil)-1-(4-metilsulfanilfenil)etanona en 30 mi de DMF, se le añadieron 0.7 g (7.4 mmol) de 2-aminopirimidína. La mezcla se calentó a 70 °C bajo agitación durante 12 h. Posteriormente, se dejó enfriar y se diluyó con AcOEt. La solución se lavó primero con bicarbonato de sodio al 5% y posteriormente con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (instantánea), usando AcOEt como eluyente, para dar 300 mg del ejemplo 1 , y 70 mg del ejemplo 2.
EJEMPLO 3 2-(4-metox¡fenil)-5.7-dimetil-3-(4-metílsulfani!feni!)imidazop.2- lpirimidina
A una solución de 750 mg de 2-bromo-1-(4-metoxifenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)etanona (2.1 mmol) en 21 mi de acetonitrilo, se le añadieron 660 mg de 2-amino-4,6-dimetilpir¡midina (5.3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo agitación durante 72 h, posteriormente, se dejó enfriar y se diluyó con AcOEt. La solución se lavó, primero con bicarbonato de sodio al 5% y posteriormente con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (instantánea), usando AcOEt como eluyente, para dar 30 mg del compuesto del título.
EJEMPLO 4 3-(4-Fluorofenih-2-g-tolilimidazoí1,2-alpirimidina
Una solución de 150 mg de 3-bromo-2-p-toliiimidazo[1 ,2-ajpirimidina (0.55 mmol), 92 mg de ácido 4-fluoroborónico (0.66 mmol), 120 mg de Na2C03 (2.10 mmol), y 0.5 mg de tetrakis(trifenilfosfina) (0.005 mmol) en 2 mi de THF y 2 mi de agua se expuso a irradiación por microondas (60 W) a una temperatura de 170 °C durante 20 minutos. La presión en el recipiente cerrado de reacción estaba comprendida entre 9.84-10.54 kg/cm2. Después de la irradiación, la solución se diluyó con AcOEt, y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (instantánea), usando AcOE DCM (1 :1) como eluyente, para dar 100 mg del compuesto del título.
EJEMPLO 73 7-Cloro-2-(4-meíilsulfanilfenii)-3-{4-metoxifenipimidazop,2-alpirimidina
Una solución de 200 mg del ejemplo 72 (0.55 mmol) en 5 mi de
POCI3 se calentó a reflujo bajo agitación durante 3 h y posteriormente se dejó enfriar. Se evaporó el solvente, el residuo obtenido se diluyó con agua, y se añadió amoniaco hasta pH básico. La solución se extrajo con AcOEt, y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (instantánea), usando AcOEt como eluyente, para obtener 80 mg del compuesto del título.
EJEMPLO 102 5-metoxi-2-f4-metox¡fenil)-3-(4-Metilsulfanilfenil) imidazori,2-alpirimidin- 7-oi
A una solución de 750 mg (2.1 mmol) de 2-bromo-1-(4-metoxifenil)-2-(4-metilsulfanilfenil) etanona en 21 mi de acetonitrilo, se le añadieron 826 mg (5.3 mmol) de 2-am¡no-4,6-dimetoxipir¡mid¡na. La mezcla se calentó a reflujo durante 72 h, y se dejó enfriar. Posteriormente, se diluyó con AcOEt, y se le añadió bicarbonato de sodio al 5%. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (instantánea), usando AcOEt como eluyente, para dar 40 mg del compuesto del título.
EJEMPLO 220 Éster 4-(7-metil-3-fenilimidazoH ,2-a1pirimidin-2-?0fen.lsulfan?lmetílieo del ácido acético
A una solución de 550 mg del ejemplo 166 (1.58 mmol) en 7 mi de anhídrido acético, se le añadieron 700 mg de acetato de potasio (7.12 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 10 h, y posteriormente se dejó enfriar. Se evaporó el solvente, el residuo obtenido se diluyó con AcOEt, y la solución se lavó con una solución saturada de NH4CI y solución salina. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó a sequedad para obtener 610 mg del compuesto del título.
EJEMPLO 221 Éster 4-(7-metil-3-fenilimidazoii ,2-a]pirimidin-2- íObencenosulfonilmetílico del ácido acético
A una solución de 610 mg del ejemplo 220 (1.56 mmol) en 20 mi de DCM:MeOH (3:1), se le añadieron 1.06 g de MMPP (1.72 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 h. La mezcla de reacción se neutralizó con bicarbonato saturado y se evaporó el solvente. El residuo obtenido se diluyó con DCM y la solución se lavó con bicarbonato de sodio al 5%. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (instantánea), usando AcOEt como eluyente, para dar 260 mg del compuesto del título.
EJEMPLO 216 4-(7-metii-3-fenilinp?idazof1,2-alp¡rim'idin-2-ipbencenosulfonamida
A una solución de 250 mg del ejemplo 221 (0.60 mmol) en 6 mi de MeOH, se le añadieron 460 mg de acetato de potasio (4.74 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durantelO min. Posteriormente, se le añadieron 170 mg de carbonato de potasio (1.18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 h. Posteriormente, se le añadieron 270 mg de HOSA (2.37 mmol) y la solución se agitó durante 2 h. Se evaporó el solvente y el residuo obtenido se diluyó con AcOEt. La solución se lavó con bicarbonato de sodio al 5%. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se lavó con MeOH para dar 90 mg del compuesto del título. Los siguientes ejemplos se prepararon usando alguno de los métodos descritos previamente.
CUADRO 1
Ej. 2-(4-Etoxifenil)-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimid¡na; 1 H-RMN: 1.49 (t, 3H, J=7), 2.47 (s, 3H), 4.13 (q, 2H, J=7), 6.80 (dd, 1H, J=6.5, J=4), 7.07 (d, 2H, J=9), 7.17 (d, 2H, J=8.5), 7.35 (d, 2H, J=8.5), 7.71 (d, 2H, J=9), 8.19 (dd, 1 H, J=6.5, J=2), 8.53 (dd, 1H, J=6.5, J=2); EM [M+1]+: 362 3-(4-Etoxifenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1H-RMN: 1.41 (t, 3H, J=7), 2.57 (s, 3H), 4.04 (q, 2H, J=7), 6.80 (dd, 1H, J=6.5, J=4), 6.84 (d, 2H, J=8.5), 7.36 (d, 2H, J=8.5), 7.40 (d, 2H, J=8.5), 7.69 (d, 2H, J=8.5), 8.22 (dd, 1H, J=6.5, J=2), 8.52 (dd, 1 H, J=6.5, J=2); EM [M+1]+: 362 2-(4-metoxifenil)-5,7-dimetil-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.08 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.39 (s,
1 H), 6.78 (d, 2H, J=9), 7.30 (d, 2H, J=8.5), 7.38 (d, 2H, J=8.5), 7.59 (d,
2H, J=9); EM [M+1]+: 376 3-(4-Fluorofenil)-2-p-tolilimidazo[1 ,2-a]pirim¡dina; 1 H-RMN: 2.34 (s, 3H), 6.83 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.13 (d, 2H, J=8), 7.27
(t, 2H, J=8.5), 7.46 (d, 1H, J=8.5), 7.47 (d, 1H, J=8.5), 7.64 (d, 2H,
J=8.5), 8.22 (dd, J=6.5, J=1), 8.61 (dd, 1 H, J=4, J=1); EM [M+1]+: 304 CUADRO 1 (cont.)
CUADRO 1 (cont.)
Ej. 3-(4-Metoxifenil)-2-(3-nitrofenil)imidazo[1 ,2-a]pirimid¡na; 1H-RMN: 3.92 (s, 3H), 6.86 (dd, 1H, J=7, J=4), 7.12 (d, 2H, J=9), 7.38
(d, 2H, J=8.5), 7.47 (t, 1H, J=8), 8.09-8.15 (m, 2H), 8.22 (dd, 1H, J=7,
J=2), 8.61 (dd, 1 H, J=4, J=2), 8.64 (t, 1 H, J=1.5); EM [M+1]+: 347 3-(4-Metoxifenil)-2-(3-trifluorometilfenil)imidazo[1 ,2-a3pirimidina; 1H-RMN: 3.91 (s, 3H), 6.84 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.10 (d, 2H, J=9), 7.36
(d, 2H, J=9), 7.38 (t, 1 H, J=8), 7.51 (d, 1 H, J=8), 7.87 (d, 1H, J=8), 8.12 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.57 (dd, 1H, J=4, J=2); EM [M+1]+: 370 2-(4-metilsulfani!fenil)-3-fenilimidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1H-RMN: 2.45 (s, 3H), 6.79 (dd, 1 H, J=6.5, J=4), 7.14 (d, 2H, J=8.5),
11 7.42-7.45 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 3H), 7.66 (d, 2H, J=8.5), 8.21 (dd, 1H, J=6.5, J=2), 8.53 (dd, 1H, J=4, J=2) 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pir¡midina; 1H-RMN: 2.57 (s, 3H), 6.85 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.01 (d, 1H, J=8.5), 2 7.03 (d, 1H, J=9), 7.37 (d, 2H, J=9), 7.42 (d, 2H, J=9), 7.76 (d, 1 H, J=9), 7.77 (d, 1 H, J=9), 8.25 (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.58 (dd, 1 H, J=4, J=2)
CUADRO 1 (cont.)
Ej. 2-(4-Bromofenil)-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1H-RMN: 2.57 (s, 3H), 6.83 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.34 (d, 2H, J=8.5),
13 7.37 (d, 1 H, J=8.5), 7.41 (d, 2H, J=8.5), 7.43 (d, 2H, J=9), 7.64 (d, 1 H, J=8.5), 8.22 (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.57 (dd, 1H, J=4, J=2); MS [M/M+2J+: 396/398
3-(4-Bromofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 2.45 (s, 3H), 6.80 (dd, 1H, J=7, J=4), 7.14 (d, 2H, J=8.5),
14 7.30 (d, 2H, J=8.5), 7.60 (d, 2H, J=8.5), 7.66 (d, 2H, J=8.5), 8.19 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.50 (dd, 1H, J=4, J=2); EM [M/M+2J+: 396/398
3-(3,4-D¡fluorofenil)-2-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]p¡r¡midina; 1 H-RMN: 3.19 (s, 3H), 7.09 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.38-7.43 (m, 1 H),
7.68 (dt, 1 H, J=11 , J=8.5) 7.80 (tdd, 1H, J=11, J=8, J=2), 7.86 (d, 2H, J=9), 7.91 (d, 2H, J=9), 8.57 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.66 (dd, 1 H, J=4, J=2)
3-(4-Clorofenil)-2-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidÍna; 1H-RMN: 3.04 (s, 3H), 6.88 (dd, 1 H, J=7, J=4), 6.38 (d, 2H, J=8.5),
16 7.56 (d, 2H, J=8.5) 7.85 (d, 2H, J=8.5), 7.91 (d, 2H, J=8.5), 8.21 (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.60 (dd, 1H, J=4, J=2) 7-metil-2-(4-metilsulfanilfenil)-3-fenilimidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 2.46 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 6.66 (d, 1H, J=7), 7.15 (d, 2H,
17 J=8.5), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.49-7.55 (m, 3H), 7.67 (d, 2H, J=8.5), 8.07 (d, 1 H, J=7); EM [M+1]+: 332 CUADRO 1 (cont.)
3-(4-Fluorofenil)-7-metil-2-(4-metilsulfanilfenil)imÍdazo[1,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 2.57 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 6.69 (d, 1H, J=7), 6.98 (d, 1H,
18 J=8.5), 7.01 (d, 1 H, J=8.5), 7.34 (d, 2H, J=8.5), 7.40 (d, 2H, J=8.5), 7.72-7.77 (m, 2H), 8.08 (d, 1H, J=7);
EM [M+1]+: 350
3-(4-Bromofenil)-7-metil-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 2.46 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 6.68 (d, 1 H, J=7), 7.14 (d, 2H,
19 J=8.5), 7.30 (d, 2H, J=8.5), 7.62 (d, 2H, J=9), 7.65 (d, 2H, J=9), 8.04 (d, 1 H, J=7); EM [M/M+2]+: 410/412 3-(4-Etoxifenil)-7-metil-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 1.40 (t, 3H, J=7), 2.56 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 4.03 (q, 2H,
J=7), 6.65 (d, 1H, J=7), 6.82 (d, 2H, J=9), 7.33 (d, 2H, J=9), 7.38 (d, 2H, J=9), 7.70 (d, 2H, J=9), 8.06 (d, 1H, J=7) 7-Metil-2,3-bis-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 2.47 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 6.67 (d, 1H, J=7),
21 7.17 (d, 2H, J=8.5), 7.33 (d, 2H, J=8.5), 7.39 (d, 2H, J=8.5), 7.69 (d, 2H, J=8.5), 8.06 (d, 1H, J=7); EM [M+1]+: 365 CUADRO 1 (cont.)
Ej- 7-met¡l-3-fenil-2-(4-propilsulfanilfenil)im¡dazo[1,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 1.01 (t, 3H, J=7), 1.66 (m, 2H, J=7), 2.62 (s, 3H), 2.88 (t, 2H,
22 J=7), 6.66 (d, 1H, J=7), 7.20 (d, 2H, J=8.5), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.48- 7.57 (m, 3H), 7.66 (d, 2H, J=8.5), 8.06 (d, 1 H, J=7); EM [M+1]+: 360 7-metil-3-(4-metilsulfanilfenil)-2-fenilimidazo[1 ,2-ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.57 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 6.68 (d, 1H, J=7), 7.26-7.33 (m, 3 3H), 7.34 (d, 2H, J=8.5), 7.38 (d, 2H, J=8.5), 7.75-7.79 (m, 2H), 8.08 (d, 1H, J=7) 2-(4-metoxifenil)-7-metil-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1H-RMN: 2.56 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.65 (d, 1 H, J=7), 4 6.83 (d, 2H, J=9), 7.33 (d, 2H, J=9), 7.38 (d, 2H, J=9), 7.71 (d, 2H, J=9), 8.05 (d, 1H, J=7); EM [M+1]+: 396 2-(3-metoxi-4-metilfenil)-7-metil-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1H-RMN: 2.00 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.57- 5 6.63 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J=8.5), 7.09 (d, 2H, J=8.5), 7.12 (d, 2H,
J=8.5), 7.69 (s, 1H), 7.95 (d, 1 H, J=7); EM [M+1]+: 376
CUADRO 1 (cont.)
Ej. 2-(4-metoxi-3-metilfenil)-7-metil-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1,2- ajpirimidina; 1H-RMN: 2.13 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.57 (d,
26 1H, J=7), 6.63 (d, 1H, J=8.5), 7.25 (d, 2H, J=8.5), 7.30 (d, 2H, J=8.5),
7.37 (dd, 1 H, J=8.5, J=1), 7.66 (s, 1H), 7.98 (d, 1 H, J=7); EM [M+1]+: 376 2-(4-metanosulfonilfenil)-7-metil-3-fenilimidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 2.63 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 6.71 (d, 1 H, J=7), 7.39-7.42 (m,
27 2H), 7.53-7.56 (m, 3H), 7.79 (d, 2H, J=9), 7.91 (d, 2H, J=9), 8.06 (d, 1 H, J=7) 2-(4-metanosulfonilfenil)-7-metil-3-p-tolilimidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1H-RMN: 2.48 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 6.72 (d, 1 H, J=7),
28 7.31 (d, 2H, J=8), 7.38 (d, 2H, J=8), 7.83 (d, 2H, J=8.5), 7.96 (d, 2H, J=8.5), 8.07 (d, 1H, J=7) 2-(4-metanosulfonilfenil)-5,7-dimetil-3-fenilimidazo[1 ,2-a]p¡r¡midina; 1 H-RMN: 2.05 (d, 3H, J=0.5), 2.58 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 6.46 (d, 1 H,
29 J=0.5), 7.19 (d, 1 H, J=8.5), 7.49-7.61 (m, 5H), 7.76 (d, 2H, J=8.5), 7.81 (d, 2H, J=8.5) 3-(4-F!uorofenil)-2-(4-metanosulfonilfenil)-5,7-dimetilim¡dazo[1,2- ajpirimidina; 0 1 H-RMN: 2.07 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 6.46 (s, 1 H), 7.19 (d,
1 H, J=8.5), 7.22 (d, 1 H, J=8.5), 7.46 (d, 1H, J=8.5), 7.48 (d, 1H,
J=8.5), 7.77 (s, 4H) CUADRO 1 (cont.)
Ej. 3-(3-Fluorofenil)-2-(4-metanosuifonilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1H-RMN (d6-DMSO): 3.19 (s, 3H), 7.09 (dd, 1H, J=7, J=4), 7.38 (dt,
31 1 H, J=8, J=1), 7.45 (tdd, 1H, J=9, J=2.5, J=1), 7.52 (ddd, 1H, J=9.5, J=2.5, J=1), 7.66 (td, 1H, J=8, J=6), 7.84 (d, 2H, J=8.5), 7.91 (d, 2H, J=8.5), 8.56 (ddd, 1 H, J=6.5, J=2, J=1), 8.66 (dd, 1H, J=4, J=2)
2-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 2.19 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.73 (d, 1 H, J=8.5), 6.79 (dd, 1H, J=7, J=4), 7.37 (d, 2H, J=8.5), 7.41 (d, 2H, J=8.5), 7.45 2 (dd, 1H, J=8.5, J=2), 7.72 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.53 (dd, 1 H, J=4, J=2); EM [M+1]+: 362 2-(4-metanosulfonilfenil)-3-feni!imidazo[1,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 3.06 (s, 3H), 6.88 (dd, 1H, J=7, J=4), 7.43-7.47 (m, 2H), 3 7.57-7.62 (m, 3H), 7.85 (d, 2H, J=8.5), 7.96 (d, 2H, J=8.5), 8.26 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.62 (dd, 1H, J=4, J=2) 3-(4-Fluorofenil)-2-(4-metanosuIfonilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN (d6-DMSO): 3.19 (s, 3H), 7.08 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.45 (d, 4 1 H, J=9), 7.48 (d, 1H, J=9) 7.63 (d, 1 H, J=9), 7.65 (d, 1 H, J=9), 7.84 (d, 2H, J=8.5), 7.90 (d, 2H, J=8.5), 8.48 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.65 (dd, 1 H, J=4, J=2) 2-(4-Etoxi-3-fluorofenil)-7-metil-3-fenilimidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 1.43 (t, 3H, J=7), 2.63 (s, 3H), 4.09 (q, 2H, J=7), 6.67 (d, 1H, 5 J=7), 6.86 (t, 1H, J=8.5), 7.41-7.58 (m, 5H), 8.05 (d, 1H, J=7); EM [M+1]+: 348 CUADRO 1 (cont.)
CUADRO 1 (cont.)
N-[5-Dimetilamino-2-(4-metoxifenil)-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidin-7-il]-2,2,2-trifluoroacetamida; EM [M+1]+: 406 2-(3-Cloro-4-isopropilsulfanilfenil)-3-(4-metilsulfanilfeni!)imidazo[1 ,2-ajpirimidina; 1 H-RMN: 1.35 (d, 6H, J=6.5), 2.58 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H,
J=7, J=4.5), 7.25 (d, 1 H, J=8.5), 7.35 (d, 2H, J=8.5), 7.42 (d, 2H,
J=8.5), 7.53 (dd, 1 H, J=8.5, J=1.5), 7.88 (d, 1 H, J=1.5), 8.22 (dd, 1H,
J=7, J=2), 8.59 (dd, 1H, J=7, J=2); EM [M/M+2]+: 426/428 2-(3-Cloro-4-isopropilsulfanilfenil)-7-metil-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1H-RMN: 1.32 (d, 6H, J=6.5), 2.55 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.47 (m, 1H),
6.67 (d, 1 H, J=7), 7.21 (d, 1H, J=8.5), 7.35 (d, 2H, J=8.5), 7.38 (d, 2H,
J=8.5), 7.50 (dd, 1 H, J=8.5, J=2), 7.88 (d, 1 H, J=2), 8.03 (dd, 1 H, J=7)
3-(4-metoxifenil)-7-metil-2-(3-trifluorometilfenil)imidazo[1 ,2-ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.64 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.79 (d, 1H, J=7), 7.08 (d, 2H,
J=9), 7.35 (d, 2H, J=9), 7.35 (t, 1 H, J=7.5), 7.48 (d, 1H, J=7.5), 7.86
(d, 1H, J=7.5), 8.05 (d, 1 H, J=7), 8.14 (s, 1 H); EM [M+1]+: 384 CUADRO 1 (cont.)
Ej. 2-(3-Cloro-4-metoxifenil)-3-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1H-RMN: 3.89 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.80 (dd, 1 H, J=7, J=4), 6.86 (d,
1H, J=8.5), 7.08 (d, 2H, J=9), 7.36 (d, 2H, J=9), 7.60 (dd, 1 H, J=8.5,
45 J=2), 7.85 (d, 1 H, J=2), 8.17 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.53 (dd, 1 H, J=4,
J=2); EM [M/M+2]+: 366/368 3-(2-Bromo-5-metoxifenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1H-RMN: 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.83 (dd, 1 H, J=7, J=4), 6.85 (d,
2H, J=8.5), 6.89 (d, 1 H, J=3), 6.99 (dd, 1H, J=8.5, J=3), 7.68 (d, 2H,
46 J=8.5), 7.71 (d, 1 H, J=8.5), 7.89 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.56 (dd, 1 H, J=4,
J=2); EM [M/M+2]+: 410/412 3-(2-Bromo-5-metoxifenil)-2-(4-metoxifenil)-7-metilimidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1H-RMN: 2.65 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.69 (d, 1H, J=7),
47 6.83 (d, 2H, J=8.5), 6.89 (d, 1 H, J=3), 6.97 (dd, 1 H, J=8.5, J=3), 7.67
(d, 2H, J=8.5), 7.70 (d, 1 H, J=8.5), 7.75 (d, 1 H, J=7); EM [M/M+2J+: 424/426 3-(3-Cloro-4-metoxifenil)-2-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1H-RMN: 3.79 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.86 (d, 1H, J=9), 6.88 (dd, 1H,
48 J=7, J=4), 6.90 (s, 1 H), 7.48 (dd, 1H, J=9, J=2), 7.68 (s, 1H), 7.90-7.93
(m, 2H), 8.61 (dd, 1H, J=4, J=2); EM [M/M+2/M+4/M+6]+: 434/436/438/440 CUADRO 1 (cont.)
Ej. 3-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)-7- metilimidazo[1 ,2-a]pirimidina; 49 1 H-RMN: 2.66 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.74 (d, 1 H, J=7), 6.85 (d, 1H. J=9), 6.89 (s, 1 H), 7.48 (dd, 1H, J=9, J=2), 7.67 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H, J=7); 7.88 (d, 1 H, J=2) 3-(3-Fluorofenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirim¡dina; 1 H-RMN: 3.81 (s, 3H), 6.83 (dd, 1 H, J=7, J=4), 6.85 (d, 2H, J=9), 7.15- 50 7.25 (m, 3H), 7.53 (td, 1H, J=8, J=6), 7.68 (d, 2H, J=9), 8.24 (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.55 (d, 1H, J=4, J=2); EM [M+1]+: 320 3-(3-Fluorofenil)-2-(4-metoxifenil)-7-metilimidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 2.63 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.68 (d, 1 H, J=7), 6.84 (d, 2H,
51 J=9), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.23 (d, 1H, J=8), 7.51 (td, 1 H, J=8, J=6), 7.67 (d, 2H, J=9), 8.09 (d, 1H, J=7) 3-(3-Clorofenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 3.81 (s, 3H), 6.83 (dd, 1 H, J=7, J=4), 6.86 (d, 2H, J=9), 7.32- 52 7.37 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.68 (d, 2H, J=9), 8.22 (dd, 1H, J=7,
J=2), 8.55 (d, 1 H, J=4, J=2); EM [M/M+2J+: 336/338 2-(4-Metoxifenil)-3-(3-trifluorometilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1H-RMN: 3.81 (s, 3H), 6.84 (dd, 1H, J=7, J=4), 6.85 (d, 2H, J=9), 7.64
53 (d, 2H, J=9), 7.62-7.78 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.57 (d, 1 H, J=4, J=2); EM [M+1]+: 370 CUADRO 1 (cont.)
Ej. 3-(3-Metoxifenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1H-RMN: 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.78 (dd, 1H, J=7, J=4), 6.83 (d,
54 2H, J=9), 6.96-6.97 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.46 (t, 1H, J=8), 7.72 (d, 2H, J=9), 8.23 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.51 (d, 1H, J=4, J=2); EM [M+1]+: 332 2-(4-Metoxifenil)-3-(3-nitrofenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1H-RMN: 3.79 (s, 3H), 6.83 (d, 2H, J=9), 6.88 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.59
(d, 2H, J=9), 7.71 (td, 1 H, J=7.5, J=1), 7.76 (dt, 1H, J=7.5, J=1), 7.99 5 (s, 1 H), 8.25 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.34 (dt, 1H, J=7.5, J=1), 8.60 (dd,
1 H, J=4, J=2); EM [M+1]+: 347 2-(4-Metoxifenil)-3-p-tolilimidazo[1 ,2-a]p¡rimidina; 1H-RMN: 2.48 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.78 (dd, 1H, J=7, J=4), 6.84 (d, 6 2H, J=9), 7.33 (d, 2H, J=8.5), 7.36 (d, 2H, J=8.5), 7.72 (d, 2H, J=9),
8.20 (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.52 (dd, 1H, J=4, J=2); EM [M+1]+: 315 3-(4-lsopiOpilfenil)-2-(4-metoxifenil)-7-metilimidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 1.33 (d, 6H, J=7), 2.62 (s, 3H), 3.00 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 7 6.63 (d, 1H, J=7), 6.82 (d, 2H, J=8.5), 7.34 (d, 2H, J=8.5), 7.39 (d, 2H, J=8.5), 7.71 (d, 2H, J=9), 8.08 (d, 1H, J=7); EM [M+1]+: 358
CUADRO 1 (cont.)
CUADRO 1 (cont.)
Ej. 2-(4-metoxifenil)--7-metil-3-(4-nitrofenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 2.67 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.76 (d, 1H, J=7), 6.86 (d, 2H,
63 J=9), 7.60 (d, 2H, J=9), 7.64 (d, 2H, J=9), 8.19 (d, 1H, J=7), 8.37 (d, 2H, J=9); EM [M+1]+: 361 4-[2-(4-Metoxifenil)im¡dazo[1,2-a]pirimidin-3-il]fenilamina; 1 H-RMN: 3.80 (s, 3H), 6.76 (dd, 1H, J=7, J=4), 6.83 (d, 2H, J=8.5), 4 6.84 (d, 2H, J=9), 7.21 (d, 2H, J=8.5), 7.76 (d, 2H, J=8.5), 8.19 (dd,
1 H, J=7, J=2), 8.50 (dd, 1H, J=4, J=2); EM [M+1]+: 317 4-[2-(4-metoxifenil)-7-metilimidazo[1 ,2-a]pirimidin-3-iljfenilamina; 1H-RMN: 2.61 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.62 (d, 1 H, J=7), 6.81 (d, 2H, 5 J=8.5), 6.82 (d, 2H, J=9), 7.19 (d, 2H, J=8.5), 7.75 (ó, 2H, J=9), 8.02 (d, 1H, J=7); EM [M+1]+: 331 3-(3-Cloro-4-metoxifenil)-2-(4-metoxifenil)-7-metilim¡dazo[1 ,2- ajpirimidina; 1H-RMN: 2.62 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.80 (d, 1H, J=7), 6 6.84 (d, 2H, J-9), 7.08 (d, 1H, J=8.5), 7.28 (dd, 1H, J=8.5, J=2), 7.45
(d, 1 H, J=2), 7.69 (d, 2H, J=9), 8.01 (d, 1H, J=7); EM [M/M+2]+: 380/382 3-(3-metoxifenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)limidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1H-RMN: 2.47 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.80 (d, 1 H, J=7), 6.96 (dd, 1 H, J=2, J=1), 7.03 (tdd, 1 H, J=9, J=2, J=1), 7.17 (d, 2H, J=8.5), 7.52 (t, 7 1H, J=8), 7.71 (d, 2H, J=8.5), 8.24 (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.54 (dd, 1 H, J=4, J=2); EM [M+1]+: 348 CUADRO 1 (cont.)
Ej. 3-(3-metoxifenil)-7-metil-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1H-RMN: 2.47 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.66 (d, 1 H, J=7),
168 6.95 (dd, 1 H, J=2.5, J=2), 7.02 (tdd, 1 H, J=9, J=2, J=1), 7.17 (d, 2H, J=8.5), 7.45 (t, 1H, J=9), 7.71 (d, 2H, J=8.5), 8.08 (d, 1H, J=7); EM [M+1]+: 362 3-(4-Clorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1H-RMN: 2.48 (s, 3H), 6.83 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.18 (d, 2H, J=8.5),
169 7.39 (d, 2H, J=8.5), 7.54 (d, 2H, J=8), 7.63 (d, 2H, J=8), 8.20 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.56 (dd, 1 H, J=4, J=2); EM [M/M+2]+: 352/354 3-(4-Clorofenil)-7-metil-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina;
1 H-RMN: 2.47 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 6.68 (d, 1 H, J=7), 7.17 (d, 2H,
70 J=8), 7.37 (d, 2H, J=8), 7.52 (d, 2H, J=8), 7.64 (d, 2H, J=8), 8.05 (dd,
1 H, J=7); EM [M/M+2J+: 366/368 4-[2-(4-Metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidin-3-il]benzonitrilo; 1 H-RMN: 2.48 (s, 3H), 6.89 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.18 (d, 2H, J=8.5),
71 7.58 (d, 2H, J=8.5), 7.59 (d, 2H, J=8.5), 7.83 (d, 2H, J=8.5), 8.29 (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.60 (dd, 1H, J=4, J=2); EM [M+1]+: 343 3-(4-Metoxifenil)-2-(4-metilsulfanil)fenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidin-7-ol; 1 H-RMN: 2.30-2.50 (br, 1 H), 2.43 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.08 (d, 1 H,
72 J=8), 7.02 (d, 2H, J=8.5), 7.12 (d, 2H, J=8.5), 7.28 (d, 2H, J=8.5), 7.41 (d, 2H, J=8.5), 7.59 (d, 1H, J=8); EM [M+1J+: 364 CUADRO 1 (cont.)
Ej. 7-Cloro-3-(4-metoxifenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.46 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.79 (d, 1H, J=7), 7.07 (d, 2H,
73 J=8.5), 7.15 (d, 2H, J=8.5), 7.34 (d, 2H, J=8.5), 7.66 (d, 2H, J=8.5),
8.06 (d, 1H, J=7); EM [M/M+2J+: 382/384 5-Cloro-3-(4-metoxifenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.45 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.82 (d, 1 H, J=4.5), 6.98 (d, 2H, 4 J=8.5), 7.12 (d, 2H, J=8.5), 7.36 (d, 2H, J=8.5), 7.59 (d, 2H, J=8.5),
8.39 (d, 1 H, J=4.5); EM [M/M+2]+: 382/384 5,7-Dicloro-3-(4-metoxifenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 5 1 H-RMN: 2.45 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.67 (s, 1 H), 6.88 (d, 2H, J=9),
7.07 (d, 2H, J=8.5), 7.14 (d, 2H, J=8.5), 7.83 (d, 2H, J=9); EM [M/M+2/M+4]+:416/418/420 7-Cloro-5-metoxi-3(4-metilsulfanilfenil)-2-(4- metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 6 1 H-RMN: 2.42 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.60 (s, 1 H), 6.85 (d,
2H, J=9), 7.10 (d, 2H, J=8.5), 7.15 (d, 2H, J=8.5), 7.84 (d, 2H, J=9);
EM [M/M+2J+: 412/414 CUADRO 1 (cont.)
CUADRO 1 (cont.)
Ej. 3-(3-cloro-4-metoxifen¡l)-2-(4-metiIsulfanilfen¡l)im¡dazo[1,2-a]pir¡midina;
1H-RMN: 2.47 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.82 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.08 (d,
1 H, J=8.5), 7.17 (d, 2H, J=9), 7.29 (dd, 1H, J=8.5, J=2.5), 7.47 (d, 1H,
81 J=2.5), 7.67 (d, 2H, J=9), 8.17 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.54 (dd, 1 H, J=4,
J=2); EM [M+1J+: 382/384 3-(3-Cloro-4-metoxifenil)-7-metil-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.47 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.68 (d, 1 H, J=7),
82 7.08 (d, 1H, J=8.5), 7.17 (d. 2H, J=9), 7.28 (dd, 1H, J=8.5, J=2), 7.45
(d, 1 H, J=2), 7.67 (d, 2H, J=9), 8.01 (d, 1 H, J=7); EM [M/M+2]+: 382/383 3-(2-Fluoro-4-metoxifenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.48 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.82-6.88 (m, 3H), 7.19 (d, 2H,
83 J=8.5), 7.27 (t, 1 H, J=8.5), 7.70 (d, 2H, J=8.5), 8.04 (dt, 1 H, J=6.5,
J=2), 8.57 (dd, 1 H, J=4, J=2); EM [M+1J+: 366 3-(3-Fluoro-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.49 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 6.84 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.13 (dd,
84 1 H, J=10.5, J=2), 7.19 (d, 2H, J=8.5), 7.20 (dd, 1H, J=8, J=2), 7.38 (t,
1H, J=8), 7.67 (d, 2H, J=8.5), 8.24 (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.56 (dd, 1H,
J=4, J=2); EM [M+1]+: 382 CUADRO 1 (cont.)
Ej. 3-(3-Fluoro-4-metilsulfanilfenil)-7-metil-2-(4- metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 2.48 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 6.69 (d, 1 H, J=7),
85 7.11 (dd, 1H, J=10, J=2), 7.17 (d, 2H, J=9), 7.18 (dd, 1 H, J=8, J=2),
7.35 (t, 1 H, J=8), 7.66 (d, 2H, J=9), 8.08 (d, 2H, J=7); EM [M+1]+: 396 3-(3-Cloro-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.49 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 6.84 (dd, 1H, J=7, J=4), 7.19 (d,
86 2H, J=8.5), 7.29 (d, 1 H, J=8), 7.32 (dd, 1H, J=8, J=1.5), 7.46 (d, 1H,
J=1.5), 7.68 (d, 2H, J=8.5), 8.21 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.56 (dd, 2H, J=4,
J=2); EM [M/M+2]+: 398/400 3-(3-Cloro-4-metilsulfanilfenil)-7-metil-2-(4- metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 2.48 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 6.69 (d, 1 H, J=7),
87 7.18 (d, 2H, J=8.5), 7.27 (d, 1H, J=8.5), 7.30 (dd, 1H, J=8.5, J=1.5),
7.43 (d, 1 H, J=1.5), 7.67 (d, 2H, J=8.5), 8.06 (d, 2H, J=7); EM [M/M+2]+: 412/414 3-(3-Metil-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1H-RMN: 2.37 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 6.79 (dd, 1H, J=7,
88 J=4), 7.18 (d, 2H, J=8.5), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.72 (d, 2H, J=8.5), 8.21
(dd, 1 H, J=7, J=2), 8.53 (dd, 2H, J=4, J=2); EM [M+1]+: 378 CUADRO 1 (cont.)
Ej. 7-Metil-3-(3-metil-4-metilsulfan¡lfenil)-2-(4- metilsulfanilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidina; 1H-RMN: 2.37 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 6.65 (d,
89 1H, J=7), 7.17 (d, 2H, J=8.5), 7.18-7.35 (m, 3H), 7.71 (d, 2H, J=8.5),
8.04 (d, 1H, J=7); EM [M+1]+: 392 2-(3-Bromo-4-metilsulfanilfenil)-3-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1H-RMN: 2.45 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.80 (dd, 1 H, J=7, J=2), 7.00 (d,
90 1H, J=8), 7.09 (d, 2H, J=8), 7.35 (d, 2H, J=8), 7.61 (d, 1H, J=8), 8.06
(s, 1H), 8.17 (dd, 1 H, J=7, J=4), 8.53 (dd, 1 H, J=4, J=2); EM [M/M+2]+: 426/428 2-(3-Cloro-4-etilsulfan¡lfenil)-3-(4-metilsulfanilfenil)im¡dazo[1 ,2- ajpirimidina; 1H-RMN: 1.37 (t, 3H, J=7.5), 2.58 (s, 3H), 2.96 (q, 2H, J=7.5), 6.84
91 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.14 (d, 1 H, J=8.5), 7.35 (d, 2H, J=8.5), 7.42 (d,
2H, J=8.5), 7.55 (dd, 1 H, J=8.5, J=2), 7.87 (d, 1H, J=2), 8.22 (dd, 1H,
J=7, J=2), 8.58 (dd, 1H, J=4, J=2) 2-(3-Cloro-4-isoprop¡lsulfanilfenil)-3-p-tol¡limidazo[1 ,2-a]pirim¡dina; 1 H-RMN: 1.34 (d, 6H, J=7), 2.48 (s, 3H), 3.44-3.55 (m, 1 H), 6.80 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.24 (d, 1H, J=8.5), 7.32 (d, 2H, J=8), 7.38 (d, 2H, J=8),
92 7.55 (dd, 1 H, J=8.5, J=2), 7.89 (d, 1H, J=2), 8.19 (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.53 (dd, 1H, J=4, J=2); EM [M/M+2]+: 394/396 CUADRO 1 (cont)
2-(3-Cloro-4-propilsulfanilfenil)-3-p-tolilimidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 1.06 (t, 3H, J=7.5), 1.66-1.78 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.90 (t, 2H, J=7.5), 6.80 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.13 (d, 1H, J=8.5), 7.32 (d, 2H, J=8), 7.38 (d, 2H, J=8), 7.56 (dd, 1 H, J=8, J=2), 7.86 (d, 1 H, J=2), 8.19 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.55 (dd, 1H, J=4, J=2); EM [M/M+2]+: 394/396 2-(3-fluorofeni!)-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 2.57 (s, 3H), 6.82 (dd, 1H, J=7, J=4), 6.97 (tdd, 1H, J=8.5,
J=2.5, J=1), 7.23 (td, 1H, J=8.5, J=6), 7.35 (d, 2H, J=8.5), 7.41 (d, 2H,
J=8.5), 7.51-7.55 (m, 2H), 8.22 (dd, 1 H, J=7, J=4), 8.57 (dd, 1 H, J=4,
J=2); EM [M+1]+: 336 2-(3-Fluorofenil)-7-metil-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 2.57 (s, 3H), 2.64 (S, 3H), 6.68 (d, 1H, J=7), 6.94 (tdd, 1H, J=8.5, J=2.5, J=1), 7.22 (td, 1 H, J=8.5, J=6), 7.33 (d, 2H, J=8.5), 7.40 (d, 2H, J=8.5), 7.49-7.55 (m, 2H), 8.05 (dd, 1 H, J=7); EM [M+1]+: 366 2-(3-Clorofenil)-3-(4-met¡lsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 2.57 (s, 3H), 6.84 (dd, 1H, J=7, J=4), 7.19 (t, 1H, J=8), 7.26 (d, 1H, J=8), 7.35 (d, 2H, J=8.5), 7.41 (d, 2H, J=8.5), 7.54 (d, 1H, J=7.5), 7.8g (s, 1 H), 8.23 (dd, 1H, J=7, J=4), 8.57 (dd, 1 H, J=4, J=2); EM [M/M+2J+: 352/354 CUADRO 1 (cont.)
Ej. 2-(3-Clorofenil)-7-metil-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.57 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 6.69 (d, 1H, J=7), 7.18 (t, 1 H, g7 J=7.5), 7.22 (dd, 1 H, J=7, J=1.5), 7.33 (d, 2H, J=8.5), 7.40 (d, 2H,
J=8.5), 7.54 (dt, 1 H, J=7, J=1.5), 7.87 (t, 1 H. J=1.5), 8.06 (d, 1 H,
J=7); EM [M/M+2]+: 366/368 4-[3-(4-Metilsulfan¡lfenil)¡midazo[1 ,2-a]pirimidin-2-il]benzonitrilo; 1 H-RMN: 2.57 (s, 3H), 6.86 (dd, 1H, J=7, J=4), 7.33 (d, 2H, J=8),
98 7.41 (d, 2H, J=8), 7.58 (d, 2H, J=8.5), 7.88 (d, 2H, J=8.5), 8.21 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.59 (dd, 1H, J=4, J=2); EM [M+1]+: 343 2-(3-metoxifenil)-3-(4-Metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 2.56 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.81 (dd, 1H, J=7, J=4), 6.82 9 (ddd, 1 H, J=7.5, J=2.5, J=1), 7.16 (t, 1H, J=7.5), 7.24 (dt, 1H, J=7.5, J=1), 7.36 (d, 2H, J=9), 7.37 (d, 2H, J=9), 7.47 (dd, 1H, J=2.5, J=1), 8.22 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.55 (dd, 1 H, J=4, J=2) 2-(3-metoxifenil)-7-metil-3-(4-metilsulfanilfenil)im¡dazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.56 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.67 (d, 1 H, J=7), 00 6.81 (ddd, 1H, J=8, J=2.5, J=1.5), 7.15 (t, 1 H, J=8), 7.23 (dt, 1 H,
J=8, J=1.5), 7.35 (d, 2H, J=8.5), 7.39 (d, 2H, J=8.5), 7.50 (dd, 1 H,
J=2.5, J=1.5), 8.05 (d, 1 H, J=7); EM [M+1]+: 362 CUADRO 1 (cont.)
Ej. 2-(4-metoxifenil)-3-(4-metilsulfanilfenil)¡midazo[1 ,2-a]pirimidin-7-ol; 1 H-RMN: 2.30-2.50 (br, 1 H), 2.43 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.08 (d, 1 H,
101 J=8), 7.02 (d, 2H, J=8.5), 7.12 (d, 2H, J=8.5), 7.28 (d, 2H, J=8.5), 7.41 (d, 2H, J=8.5), 7.59 (d, 1H, J=8); EM [M+1]+: 364 5-metoxi-2-(4-Metoxifenil)-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2- a]pirimidin-7-ol; 1H-RMN: 2.51 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.32 (s, 1H), 6.83
102 (d, 2H, J=9), 7.20 (d, 2H, J=9), 7.22 (d, 2H, J=8.5), 7.32 (d, 2H,
J=8.5); EM [M+1]+: 393 3-(-metoxifenil)-2-(4-Metilsulfanilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidina; 1H-RMN: 2.47 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.81 (dd, 1H, J=7, J=4), 7.07 (d, 03 2H, J=g), 7.16 (d, 2H, J=g), 7.36 (d, 2H, J=9), 7.70 (d, 2H, J=9), 8.18 (dd, 1 H, J=6.5, J=2), 8.54 (dd, 1 H, J=4, J=2); EM [M+1]+: 348 2-(4-metoxifepil)-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidin-7- ilamina; 1H-RMN (d6-DMSO): 2.47 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.12 (s, 1H), 6.gi (d, 04 2H, J=8.5), 7.25 (s, 4H), 7.34 (d, 2H, J=8.5), 8.37 (s, 1H), 11.49 (s,
2H); EM [M+1]+: 363 2-(4-metoxifenil)-5-Metil-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1,2- a]pirimidin-7-ol; 1 H-RMN: 1.90 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.55 (s, 1H), 6.74 05 (d, 2H, J=9), 7.22 (d, 2H, J=8.5), 7.29 (d, 2H, J=8.5), 7.32 (d, 2H,
J=8.5); EM [M+1J+: 378 CUADRO 1 (cont.)
Ej. 2-(4-metoxifenil)-5-Metil-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1,2- a]pirimidina-7-tiol; 1H-RMN: 2.02 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.73
106 (d, 2H, J=9), 6.91 (s, 1H), 7.17 (d, 2H, J=9), 7.18 (d, 2H, J=8), 7.30
(d, 2H, J=8); EM [M+1]+: 394 7-metoxi-2-(4-metoxifenil)-5-metil-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1H-RMN: 2.40 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.5g
107 (s, 1H), 6.7g (d, 2H, J=9), 7.23 (d, 2H, J=8.5), 7.32 (d, 2H, J=8.5),
7.45 (d, 2H, J=9); EM [M+1]+: 392 2-(4-metoxifenil)-3-(4-Metilsulfanilfenil)-6-nitroimidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1H-RMN: 2.48 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.15 (d, 2H, J=8.5), 7.18 (d, 2H,
108 J=8.5), 7.39 (d, 2H, J=8.5), 7.72 (d, 2H, J=8.5), 9.09 (d, 1H, J=2),
9.27 (d, 1 H, J=2); EM [M+1]+: 393 5-Cloro-2-(4-metoxifenil)-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2- a]pirimidin-7-ilamina; 109 1H-RMN (d6-DMSO): 2.48 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.47 (s, 2H), 6.84 (d,
2H, J=9), 7.20 (s, 4H), 7.23 (d, 2H, J=9); EM [M/M+2]+: 397/399 CUADRO 1 (cont.)
Ej. 2-(4-metoxifenil)-N°,N -dimetil-3-(4-metilsulfaniIfenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina-5,7-diamina; 1H-RMN (d6-DMSO): 2.47 (s, 3H), 2.g3 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 5.62 (s,
110 2H), 5.94 (s, 1 H), 6.82 (d, 2H, J=9), 7.11 (d, 4H, J=8.5), 7.20 (d, 2H,
J=8.5); EM [M+1]+: 406 7-Cloro-2-(4-metoxifenil)-5-Metil-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1,2- ajpirimidina; 111 1 H-RMN: 2.56 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.79 (d, 2H, J=9),
7.2g (d, 2H, J=8.5), 7.35 (d, 2H, J=8.5), 7.60 (d, 2H, J=g); EM [M/M+2]+: 396/398 6-Bromo-2-(4-metoxifenil)-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.58 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.85 (d, 2H, J=9), 7.35 (d, 2H,
112 J=8.5), 7.42 (d, 2H, J=8.5), 7.69 (d, 2H, J=9), 8.28 (d, 1H, J=2), 8.48
(d, 1H, J=2); EM [M/M+2J+: 426/428 2-(3-terc-butil-4-metoxifenil)-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1,2- a]pirimidina; 1 H-RMN: 1.24 (s, 9H), 2.56 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.79 (dd, 1H, J=7,
113 J=4), 6.83 (d, 1H, J=9), 7.37 (d, 2H, J=8.5), 7.41 (d, 2H, J=8.5), 7.66
(dd, 1H, J=8.5, J=2.5), 7.66 (d, 1 H, J=2.5), 8.20 (dd, 1H, J=7, J=2),
8.52 (dd, 1 H, J=4, J=2); EM [M+1J+: 404 CUADRO 1 (cont.)
Ej. 2-(3-terc-butil-4-metoxifenil)-7-metil-3-(4- metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a3pirimidina; 1 H-RMN: 1.25 (s, 9H), 2.55 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.64
114 (d, 1H, J=7), 6.81 (d, 1H, J=8.5), 7.35 (d, 2H, J=8.5), 7.40 (d, 2H,
J=8.5), 7.63 (dd, 1 H, J=8.5, J=2.5), 7.70 (d, 1 H, J=2.5), 8.04 (d, 1 H,
J=7); EM [M+1j+: 418 2-(6-metoxibifenil-3-il)-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1H-RMN: 2.57 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.80 (dd, 1H, J=7, J=4), 6.93 (d,
115 1H, J=8.5), 7.26-7.44 (m, 9H), 7.72 (dd, 1H, J=8.5, J=2.5), 7.76 (d, 1H, J=2.5), 8.24 (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.53 (dd, 1 H, J=4, J=2); EM [M+13+: 424 2-(6-metoxibifenil-3-il)-7-metil-3-(4-metilsulfanilfenil)¡midazo [1,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.57 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.66 (d, 1 H, J=7), 16 6.g2 (d, 1 H, J=8.5), 7.26-7.44 (m, gH), 7.70 (dd, 1 H, J=8.5, J=2.5),
7.76 (d, 1H, J=2.5), 8.08 (d, 1 H, J=7); EM [M+1]+: 438 2-(4-metoxifenil-2-metiIfenil)-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.17 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.60 (dd, 1 H, J=8.5, 17 J=2.5), 6.74 (d, 1 H, J=2.5), 6.85 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.20 (d, 2H,
J=8.5), 7.25 (d, 1H, J=8.5), 7.27 (d, 2H, J=8.5), 8.52 (dd, 1 H, J=7,
J=2), 8.57 (dd, 1 H, J=4, J=2); EM [M+13+: 362 CUADRO 1 (cont.)
CUADRO 1 (cont.)
Ej. 3-(3-fluoro-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.55 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.92 (d, 2H, J=9), 7.00 (dd, 1H,
122 j=7, J=4), 7.32 (dd, 1H, J=8, J=2), 7.42 (dd, 1 H, J=10.5, J=2), 7.51
(t, 1H, J=8), 7.55 (d, 2H, J=9), 8.51 (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.55 (dd, 2H,
J=4, J=2); EM [M+1J+: 366 3-(3-Fluoro-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)-7-metilimidazo[1,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.55 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.6g (d, 1H, J=7),
123 6.85 (d, 2H, J=9), 7.12 (dd, 2H, J=10.5, J=1.5), 7.19 (dd, 1H, J=8,
J=1.5), 7.36 (t, 1 H, J=8), 7.68 (d, 2H, J=9), 8.08 (d, 2H, J=7); EM [M+1J+: 380 3-(3-Cloro-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.56 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.83 (dd, 1H, J=7, J=4), 6.86 (d, 24 2H, J=9), 7.29 (d, 1 H, J=8), 7.32 (dd, 1H, J=8, J=1.5), 7.46 (d, 1H,
J=1.5), 7.70 (d, 2H, J=9), 8.21 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.55 (dd, 2H, J=4,
J=2); EM [M/M+23+: 382/384 3-(3-cloro-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)-7-metilimidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.55 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.69 (d, 1H, J=7), 25 6.85 (d, 2H, J=9), 7.27 (d, 1H, J=8), 7.31 (dd, 1H, J=8, J=1.5), 7.44
(d, 1 H, J=1.5), 7.6g (d, 2H, J=g), 8.06 (d, 2H, J=7); EM [M/M+23+: 396/398 CUADRO 1 (cont.)
Ej. 3-(3-Cloro-4-metilsulfanilfenil)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazo[1,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.50 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.85 (dd, 1H, J=7, J=4), 6.89 (d,
126 1 H, J=8.5), 7.25 (d, 2H, J=1), 7.34-7.39 (m, 3H), 8.19 (dd, 1H, J=7,
J=2), 8.50 (dd, 1H, J=4, J=2); EM [M/M+2]+: 400/402 3-(3-Cloro-4-metilsulfanilfenil)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7- metílimidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 2.56 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.70 (d, 1H, J=7),
127 6.91 (d, 1H, J=8.5), 7.30 (d, 2H, J=1), 7.42-7.43 (m, 1H), 7.46-7.49
(m, 1H), 7.54 (d, 1 H, J=2), 8.03 (d, 1 H, J=7); EM [M/M+23+: 414/416 2-(3-Cloro-4-metoxifenil)-3-(3-cloro-4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.57 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.85 (dd, 1 H, J=7, J=4), 6.86 (d, 28 1 H, J=8.5), 7.32 (d, 2H, J=1), 7.45-7.46 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H, J=8.5,
J=2), 7.gi (d, 1H, J=2), 8.21 (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.57 (dd, 2H, J=4,
J=2) EM [M/M+2/M+43+ 416/418/420 2-(3-Cloro-4-metoxifenil)-3-(3-cloro-4-metilsulfanilfenil)-7- metilimidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 2.56 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.71 (d, 1H, J=7), 29 6.85 (d, 1 H, J=8.5), 7.29-7.30 (m 2H), 7.42-7.43 (m, 1H), 7.54 (dd,
1 H, J=8.5, J=2), 7.89 (d, 1 H, J=2), 8.05 (d, 1 H, J=7); EM [M/M+2/M+4]+: 430/432/434 CUADRO 1 (cont.)
3-(3-Cloro-4-metilsulfanilfenil)-2-(2-fluoro-4-metoxifen¡l)im¡dazo[1,2- ajpirimidina; 1H-RMN: 2.52 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.55 (dd, 1H, J=12, J=2.5), 6.79
130 (dd, 1 H, J=8.5, J=2.5), 6.89 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.22 (s, 2H), 7.37 (s,
1 H), 7.72 (t, 1 H, J=8.5), 8.41 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.59 (dd, 2H, J=4,
J=2); EM [M/M+2J+: 400/402 3-(3-Cloro-4-metilsulfanilfenil)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-7- metilimidazo[1 ,2-a3pirimidina; 1 H-RMN: 2.52 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.55 (dd, 1 H, J=12,
131 J=2.5), 6.74 (d, 1 H, J=7), 6.78 (dd, 1 H, J=8.5, J=2.5), 7.21 (s, 2H),
7.36 (s, 1 H), 7.74 (t, 1H, J=8.5), 8.25 (d, 1 H, J=7, J=2); EM [M/M+2]+: 414/416 3-(3-Bromo-4-metilsulfanilfenil)-2-m-tol¡limidazo[1,2-a3pirim¡dina; 1 H-RMN: 2.35 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 6.85 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.12 (d, 1H, J=8), 7.17 (t, 1H, J=7.5), 7.25 (d, 1H, J=8), 7.35-7.39 (m, 2H), 32 7.64 (d, 1H, J=2), 7.79 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H, J=6.5, J=2), 8.55 (dd, 1H, J=4, J=2); EM [M/M+23+ 410/412 3-(3-Bromo-4-metilsulfanilfenil)-7-metil-2-m-tolilimidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.34 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 6.70 (d, 1H, J=7), 33 7.09 (d, 1 H, J=8), 7.15 (t, 1 H, J=8), 7.24 (d, 1H, J=8.5), 7.35 (dd, 1H,
J=8.5, J=2), 7.38 (d, 1 H, J=8), 7.62 (d, 1H, J=2), 7.78 (s, 1 H), 8.07
(d, 1H, J=7); EM [M/M+2]+: 424/426 CUADRO 1 (cont.)
Ej. 3-(3-Bromo-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2- a]pirimidina; 1 H-RMN: 2.56 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.83 (dd, 1H, J=6.5, J=4), 6.87
134 (d, 2H, J=0), 7.26 (d, 1 H, J=8), 7.37 (dd, 1 H, J=8, J=2), 7.64 (d, 1H,
J=2), 7.71 (d, 2H, J=9), 8.21 (dd, 1 H, J=6.5, J=2), 8.55 (dd, 1H, J=4,
J=2); EM [M/M+23+: 3426/428 3-(3-Bromo-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)-7-metilimidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.56 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.69 (d, 1H, J=7),
135 6.86 (d, 2H, J=8.5), 7.26 (d, 1 H, J=8), 7.36 (dd, 1H, J=8, J=1.5), 7.62
(d, 1 H, J=1.5), 7.70 (d, 2H, J=8.5), 8.06 (d, 1 H, J=7); EM [M/M+23+: 440/442 3-(3-Bromo-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-clorofen¡l)imidazo[1,2- a]pirimidina; 1H-RMN: 2.56 (s, 3H), 6.87 (dd, 1H, J=7, J=4), 7.26 (d, 1H, J=8), 36 7.30 (d, 2H, J=9), 7.34 (dd, 1H, J=8, J=2), 7.63 (d, 1H, J=2), 7.70 (d,
2H, J=9), 8.23 (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.59 (dd, 1 H, J=4, J=2); EM [M/M+2/M+4]+: 430/432/434 3-(3-Bromo-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-clorofenil)-7-metilimidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.56 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 6.72 (d, 1 H, J=7), 7.25 (d, 1H, 37 J=8), 7.28 (d, 2H, J=8.5), 7.33 (dd, 1H, J=8, J=2), 7.61 (d, 1H, J=2),
7.69 (d, 2H, J=8.5), 8.06 (d, 1H, J=7); EM [M/M+2/M+4]+: 444/446/448 CUADRO 1 (cont.)
Ej. 2-(4-metoxifenil)-3-(3-metil-4-metilsulfanilfen¡l)¡midazo[1,2- a]pirimidina; 1 H-RMN: 2.37 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.82 (dd, 1 H, J=7,
138 J=4), 6.85 (d, 2H, J=9), 7.21 (s, 1 H), 7.25 (d, 1H, J=8), 7.28 (d, 1H,
J=8), 7.74 (d, 2H, J=g), 8.21 (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.54 (dd, 1H, J=4,
J=2); EM [M+1]+: 362 2-(4-metoxifenil)-7-Metil-3-(3-metil-4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.36 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.64
139 (d, 1 H, J=7), 6.83 (d, 2H, J=9), 7.ig (s, 1 H), 7.25-7.35 (m, 2H) 7.73
(d, 2H, J=g), 8.04 (d, 1 H, J=7); EM [M+1J+: 376 3-(3-terc-Butil-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 1.47 (s, 9H), 2.59 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.80 (dd, 1H, J=7, 40 J=4), 6.85 (d, 2H, J=9), 7.27 (dd, 1H, J=7, J=2), 7.42 (d, 1 H, J=2),
7.43 (d, 1 H, J=7), 7.73 (d, 2H, J=9), 8.27 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.53
(dd, 1H, J=4, J=2); EM [M+1J+: 404 3-(3-Cloro-5-metil-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1H-RMN: 2.35 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.82 (dd, 1H, J=7, 41 J=4), 7.10 (d, 2H, J=8.5), 7.36 (d, 2H, J=8.5), 7.66 (s, 1H), 7.67 (s,
1 H), 8.18 (d, 1 H, J=7, J=2), 8.56 (dd, 1 H, J=4, J=2); EM [M/M+2J+: 396/398 CUADRO 1 (cont.)
3-(3-cloro-5-metil-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)-7-metilimidazo[1 ,2-aJpirim¡dina; 1 H-RMN: 2.33 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.67
(d, 1H, J=7), 7.09 (d, 2H, J=8.5), 7.34 (d, 2H, J=8.5), 7.66 (s, 1H),
7.67 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=7); EM [M/M+2]+: 410/412 3-(2,3-dicloro-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2-ajpirimidina; 1H-RMN: 2.56 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.84 (dd, 1H, J=7, J=4), 6.86 (d,
2H, J=9), 7.14 (d, 1H, J=8.5), 7.27 (d, 1H, J=8.5), 7.65 (d, 2H, J=g),
7.8g (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.5g (dd, 1H, J=4, J=2); EM [M/M+2/M+43+: 416/418/420 3-(3-Cloro-4-etilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a3pirimidina; 1 H-RMN: 1.45 (t, 3H, J=7.5), 3.06 (q, 2H, J=7.5), 3.82 (s, 3H), 6.83 (dd, 1H, J=7, J=4), 6.86 (d, 2H, J=0), 7.28 (dd, 1 H, J=8, J=2), 7.35 (d, 1 H, J=8), 7.46 (d, 1H, J=2), 7.70 (d, 2H, J=9), 8.22 (d, J=7, J=2), 8.54 (dd, 1 H, J=4, J=2); EM [M/M+2J+: 3g6/398 3-(3-Cloro-4-etilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)-7-metilimidazo[1 ,2-ajpirimidina; 1H-RMN: 1.45 (t, 3H, J=7), 2.64 (s, 3H), 3.05 (q, 2H, J=7), 3.81 (s,
3H), 6.68 (d, 1 H, J=7), 6.85 (d, 2H, J=g), 7.26 (dd, 1 H, J=8, J=1.5),
7.34 (d, 1 H, J=8), 7.45 (d, 1 H, J=1.5), 7.6g (d, 2H, J=g), 8.06 (d,
J=7); EM [M/M+2]+: 410/412 CUADRO 1 (cont.)
Ej. 3-(3-Cloro-4-prop¡lsulfanilfenil)-2-p-tolilimidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 1.13 (t, 3H, J=7), 1.77-1.88 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.00 (t, 2H, J=7), 6.83 (dd, 1H, J=7, J=4), 7.13 (d, 2H, J=8), 7.27 (dd, 1H,
146 J=8, J=1.5), 7.35 (d, 1H, J=8), 7.46 (d, 1 H, J=1.5), 7.64 (d, 2H, J=8), 8.22 (dd, J=7, J=2), 8.55 (dd, 1 H, J=4, J=2); EM [M/M+2J+: 394/396 3-(3-Cloro-4-propilsulfanilfenil)-7-metil-2-p-tolilimidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 1.13 (t, 3H, J=7), 1.77-1.88 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.64 (s,
147 3H), 3.00 (t, 2H, J=7), 6.69 (d, 1H, J=7), 7.12 (d, 2H, J=8), 7.26 (dd,
1H, J=8, J=2), 7.33 (d, 1H, J=8), 7.44 (d, 1 H, J=2), 7.64 (d, 2H, J=8),
8.07 (d, J=7); EM [M/M+2]+: 408/410 3-(3-Cloro-4-propilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 1.13 (t, 3H, J=7.5), 1.76-1.86 (m, 2H), 3.00 (t, 2H, J=7.5),
148 3.82 (s, 3H), 6.83 (dd, 1 H, J=7, J=4), 6.85 (d, 2H, J=9), 7.27 (dd, 1 H,
J=8, J=2), 7.35 (d, 1H, J=8), 7.46 (d, 1 H, J=2), 7.70 (d, 2H, J=9),
8.22 (d, J=7, J=2), 8.54 (dd, 1 H, J=4, J=2); EM [M/M+23+: 410/412 3-(3-Cloro-4-propilsulfanilfenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1H-RMN: 1.13 (t, 3H, J=7), 1.76-1.88 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.00 (t,
149 2H, J=7), 6.84 (dd, 1H, J=7, J=4), 7.19 (d, 2H, J=8.5), 7.26 (dd, 1H,
J=8.5, J=2), 7.35 (d, 1 H, J=8.5), 7.46 (d, 1 H, J=2), 7.68 (d, 2H,
J=8.5), 8.22 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.56 (dd, 1 H, J=4, J=2); EM [M/M+23+: 426/428 CUADRO 1 (cont.)
Ej. 3-(3-Cloro-4-propilsulfanilfenil)-7-metil-2-(4- metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1H-RMN: 1.13 (t, 3H, J=7), 1.76-1.87 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.64 (s,
150 3H), 3.00 (t, 2H, J=7), 6.70 (d, 1 H, J=7), 7.18 (d, 2H, J=8.5), 7.25
(dd, 1H, J=8, J=2), 7.34 (d, 1 H, J=8), 7.44 (d, 1H, J=2), 7.68 (d, 2H,
J=8.5), 8.06 (d, 1H, J=7); EM [M/M+2]+: 440/442 3-(4-lsopropilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a3pirimidina; 1 H-RMN: 1.37 (d, 6H, J=7), 3.51 (m, 1H, J=7), 3.78 (s, 3H), 6.77 (dd,
151 1 H, J=7, J=4), 6.81 (d, 2H, J=8), 7.33 (d, 2H, J=8), 7.47 (d, 2H, J=8), 7.67 (d, 2H, J=g), 8.22 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.48 (dd, 1 H, J=4, J=2); EM [M+1J+: 376 3-(4-lsopropilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)-7-metilimidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1H-RMN: 1.38 (d, 6H, J=6.5), 2.62 (s, 3H), 3.41-3.73 (m, 1 H), 3.7g
152 (s, 3H), 6.65 (d, 1H, J=7), 6.82 (d, 2H, J=g), 7.33 (d, 2H, J=8.5), 7.48
(d, 2H, J=8.5), 7.68 (d, 2H, J=g), 8.07 (d, 1 H, J=7); EM [M+1]+: 3g? 3-(3-Cloro-4-isopropilsulfanilfenil)-2-p-tolilimidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 1.45 (d, 6H, J=6.5), 2.35 (s, 3H) 3.55-3.66 (m, 1 H), 6.84 (dd, 1H, J=7, J=4), 7.14 (d, 2H, J=8), 7.28 (dd, 1H, J=8, J=2), 7.45
153 (d, 1 H, J=8), 7.49 (d, 1H, J=2), 7.64 (d, 2H, J=8), 8.25 (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.57 (dd, 1H, J=4, J=2); EM [M/M+23+: 394/3g6 CUADRO 1 (cont.)
3-(3-Cloro-4-isopropilsulfanilfenil)-7-metil-2-p-tolilimidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 1.44 (d, 6H, J=6.5), 2.34 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.39-3.79
(m, 1H), 6.70 (d, 1H, J=7), 7.12 (d, 2H, J=8), 7.26 (dd, 1 H, J=8, J=2),
7.44 (d, 1H, J=8), 7.47 (d, 1 H, J=2), 7.64 (d, 2H, J=8), 8.00 (d, J=7);
EM [M/M+2J+: 408/410 3-(3-Cloro-4-isopropilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a3pirimidina; 1H-RMN: 1.45 (d, 6H, J=7), 3.56-3.65 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 6.84 (dd,
1 H, J=7, J=4), 6.86 (d, 2H, J=9), 7.28 (dd, 1 H, J=8, J=2), 7.56 (d, 1 H,
J=8), 7.40 (d, 1 H, J=2), 7.6g (d, 2H, J=g), 8.24 (d, J=7, J=2), 8.55
(dd, 1H, J=4, J=2); EM [M/M+2j+: 410/412 3-(3-Cloro-4-isopropilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)-7-metilimidazo[1 ,2-a3pirimidina; 1H-RMN: 1.44 (d, 6H, J=6.5), 2.64 (s, 3H), 3.55-3.64 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.60 (d, 1H, J=7), 6.85 (d, 2H, J=9), 7.27 (dd, 1H, J=8, J=2), 7.44 (d, 1 H, J=8), 7.47 (d, 1 H, J=2), 7.69 (d, 2H, J=9), 8.00 (d, J=7); EM [M/M+23+: 424/426
CUADRO 1 (cont.)
Ej. 3-(3-Cloro-4-isopropilsulfanilfenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 1.45 (d, 6H, J=6.5), 2.4g (s, 3H), 3.61 (m, 1 H, J=6.5), 6.85
157 (dd, 1H, J=7, J=4), 7.20 (d, 2H, J=9), 7.28 (dd, 1H, J=8, J=2), 7.46
(d, 1 H, J=8), 7.4g (d, 1H, J=2), 7.68 (d, 2H, J=g), 8.25 (dd, J=7, J=2),
8.58 (d, 1H, J=4, J=2); EM [M/M+2J+: 426/428 3-(3-Cioro-4-isopropilsulfanilfenil)-7-metil-2-(4- met¡lsulfanilfenil)im¡dazo[1 ,2-a]pir¡midina; 1 H-RMN: 1.45 (d, 6H, J=6.5), 2.40 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.60 (m, 1 H, 58 J=6.5), 6.71 (d, 1 H, J=7), 7.19 (d, 2H, J=8.5), 7.26 (dd, 1 H, J=8,
J=2), 7.45 (d, 1 H, J=8), 7.47 (d, 1 H, J=2), 7.68 (d, 2H, J=8.5), 8.08
( , 1 H, J=7); EM [M/M+2J+: 440/442 3-(4-Ciclopropilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a3pirimidina; 1 H-RMN: 0.76 (dt, 2H, J=6.5, J=5), 1.15 (dt, 2H, J=6.5, J=5), 2.18- 2.26 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.78 (dd, 1H, J=7, J=4), 6.84 (d, 2H, 59 J=8.5), 7.34 (d, 2H, J=8.5), 7.51 (d, 2H, J=8.5), 7.71 (d, 2H, J=8.5), 8.22 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.50 (dd, 1 H, J=4, J=2); EM [M+13+: 374
CUADRO 1 (cont.)
Ej. 3-(4-Ciclopropilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)-7-metilimidazo[1,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 0.76 (dt, 2H, J=6.5, J=5), 1.15 (dt, 2H, J=6.5, J=5), 2.18- 160 2.26 (m, 1 H), 2.62 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.65 (d, 1 H, J=7), 6.83 (d,
2H, J=9), 7.33 (d, 2H, J=8.5), 7.49 (d, 2H, J=8.5), 7.71 (d, 2H, J=9),
8.06 (d, 1H, J=7); EM [M+1]+: 388 3-(4-Ciclohexilmetilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 0.90-1.35 (m, 5H), 1.55-1.80 ( , 4H), 1.88-2.00 (m, 2H), 61 2.90 (d, 2H, J=7), 3.81 (s, 3H), 6.78 (dd, 1H, J=7, J=4), 6.84 (d, 2H,
J=9), 7.33 (d, 2H, J=8.5), 7.42 (d, 2H, J=8.5), 7.71 (d, 2H, J=g), 8.22
(dd, 1H, J=7, J=2), 8.52 (dd, 1 H, J=4, J=2); EM [M+13+: 430 3-(4-Ciclohexilmetilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)-7-metilimidazo[1 ,2- a]pirimidina; 1H-RMN: 0.90-1.37 (m, 5H), 1.50-1.82 (m, 4H), 1.85-2.05 (m, 2H), 62 2.62 (s, 3H), 2.90 (d, 2H, J=6.5), 3.80 (s, 3H), 6.65 (d, 1 H, J=7), 6.83
(d, 2H, J=8.5), 7.31 (d, 2H, J=8), 7.41 (d, 2H, J=8.5), 7.70 (d, 2H,
J=8.5), 8.06 (dd, 1H, J=7); EM [M+1J+: 444
CUADRO 1 (cont.)
Ej. 3-(4-Ciclohexilmetilsulfanilfenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 0.80-1.35 (m, 5H), 1.55-1.80 (m, 4H), 1.88-2.00 (m, 2H),
163 2.48 (s, 3H), 2.00 (d, 2H, J=7), 6.81 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.17 (d, 2H,
J=8.5), 7.33 (d, 2H, J=8.5), 7.42 (d, 2H, J=8.5), 7.60 (d, 2H, J=8.5),
8.23 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.54 (dd, 1 H, J=4, J=2); EM [M+13+: 446 3-(4-Ciclohexilmetilsulfanilfenil)-7-metil-2-(4- metilsulfan¡lfenil)imidazo[1 ,2-a]pirim¡d¡na; 1 H-RMN: 0.00-1.40 (m, 5H), 1.45-2.05 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.63 (s,
164 3H), 2.00 (d, 2H, J=6.5), 6.67 (d, 1H, J=7), 7.16 (d, 2H, J=8), 7.31 (d,
2H, J=8), 7.41 (d, 2H, J=8.5), 7.68 (d, 2H, J=8.5), 8.07 (dd, 1 H, J=7);
EM [M+13+: 460 2-[3-Cloro-4-(propano-1-sulfinil)fenil3-3-p-tolilimidazo[1,2-a3pirimidina; 1H-RMN: 1.07 (t, 3H, J=7.5), 1.61-1.08 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.72- 2.86 (m, 1H), 3.03 (ddd, 1 H, J=7, J=9.5, J=13), 6.85 (dd, 1H, J=7, 65 J=4), 7.32 (d, 1 H, J=8), 7.39 (d, 2H, J=8), 7.69 (dd, 1H, J=8.5, J=1.5), 7.74 (d, 2H, J=8.5), 8.03 (d, 1 H, J=2), 8.22 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.59 (dd, 1 H, J=4, J=2); EM [M/M+23+: 410/412 2-(4-metanosulfinilfenil)-7-metil-3-fenilimidazo[1 ,2-a3pirimidina; 1 H-RMN: 2.64 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 6.70 (d, 1H, J=7), 7.40-7.43 (m, 66 2H,), 7.52-7.56 (m, 5H), 7.90 (d, 2H, J=8.5), 8.08 (d, 1H, J=7); EM [M+1]+: 348 CUADRO 1 (cont)
Ej- 3-(4-Clorofenil)-2-(4-metanosulfinilfenil)imidazo[1 ,2-a]pir¡midina; 1 H- RMN: 2.73 (s, 3H), 6.88 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.40 (d, 2H, J=8.5), 7.56
167 (d, 2H, J=8.5), 7.50 (d, 2H, J=8.5), 7.8g (d, 2H, J=8.5), 8.23 (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.61 (dd, 1H, J=4, J=2); MS [M/M+2J+: 368/370 3-(4-Bromofenil)-2-(4-metanosulfinilfenil)-7-metilimidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.66 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 6.74 (d, 1H, J=7), 7.31 (d, 2H,
168 J=8.5), 7.58 (d, 2H, J=8.5), 7.70 (d, 2H, J=8.5), 7.88 (d, 2H, J=8.5),
8.07 (d, 1H, J=7); EM [M/M+23+: 426/428 3-(3-Fluoro-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metanosulfinilfenil)imidazo[1 ,2- a]pirimidina; 1H-RMN: 2.57 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 6.80 (dd, 1H, J=7, J=4), 7.13 68 (dd, 1H, J=10, J=2), 7.20 (dd, 1 H, J=8, J=2), 7.30 (t, 1H, J=8), 7.60
(d, 2H, J=9), 7.91 (d, 2H, J=9), 8.27 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.61 (dd, 1 H,
J=4, J=2); EM [M+1]+: 398 3-(3-Fluoro-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metanosulfinilfenil)-7- metilimidazo[1 ,2-a3pirimidina; 1 H-RMN: 2.56 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 6.74 (d, 1H, J=7), 70 7.11 (dd, 1 H, J=10, J=2), 7.18 (dd, 1 H, J=8, J=2), 7.38 (t, 1H, J=8),
7.58 (d, 2H, J=8.5), 7.90 (d, 2H, J=8.5), 8.11 (d, 2H, J=7); EM [M+1j+: 412 CUADRO 1 (cont)
Ej. 3-(3-Cloro-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metanosulfinilfenil)imidazo[1,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.56 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 6.89 (d, 2H, J=1), 7.45 (s, 1 H),
171 7.59 (d, 2H, J=8.5), 7.90 (d, 2H, J=8.5), 8.25 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.60
(dd, 2H, J=4, J=2); EM [M/M+2J+: 414/416 3-(3-Cloro-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metanosulfinilfenil)-7- metilimidazo[1 ,2-a3pirimidina; 1H-RMN: 2.55 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 6.73 (d, 1 H, J=7),
172 7.27 (d, 1 H, J=8.5), 7.30 (dd, 1H, J=8.5, J=1.5), 7.42 (d, 1 H, J=1.5),
7.56 (d, 2H, J=8.5), 7.88 (d, 2H, J=8.5), 8.08 (d, 2H, J=7); EM [M/M+23+: 428/430 3-(3-Cloro-4-metanosulfinilfenil)-2-(4-metanosulfinilfenil)-7- metilimidazo[1 ,2-a3pirimidina; 1 H-RMN: 2.67 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 6.79 (d, 1 H, J=7),
173 7.47 (dd, 1 H, J=4, J=1.5), 7.60 (d, 2H, J=8.5), 7.63 (m, 1 H), 7.85 (d,
2H, J=8.5), 8.13 (dd, 1H, J=8, J=1.5), 8.15 (d, 2H, J=7); EM [M/M+23+: 444/446 3-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-2-(4-metanosulfinilfenil)-7- metilimidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1H-RMN: 2.64 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.73 (d, 1 H, J=7),
174 7.12-7.19 (m, 3H), 7.57 (d. 2H, J=8.5), 7.90 (d, 2H, J=8.5), 8.06 (d,
1 H, J=7); EM [M+1]+: 396 CUADRO 1 (cont)
2-(3-Cloro-4-metanosulfinilfenil)-3-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1H-RMN: 2.81 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 6.85 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.11 (d,
175 1 H, J=8.5), 7.36 (d, 2H, J=8.5), 7.73 (dd, 1 H, J=8.5, J=2), 7.70 (d,
1H, J=8.5), 8.03 (d, 1H, J=2), 8.20 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.59 (dd, 1H,
J=4, J=2); MS [M/M+23+: 398/400 3-[3-Cloro-4-(propano-1-sulfinil)fenil3-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1H-RMN: 1.13 (t, 3H, J=7.5), 1.71-1.87 (m, 1 H), 1.02-2.07 (m, 1 H), 2.82-2.04 (m, 1H), 3.14 (ddd, 1H, J=7, J=9.5, J=13), 3.82 (s, 3H),
176 6.86 (d, 2H, J=9), 6.87 (dd, 1H, J=7, J=4), 7.49 (d, 1 H, J=1.5), 7.61 (dd, 1 H, J=8, J=1.5), 7.63 (d, 2H, J=8), 8.06 (d, 1H, J=8), 8.28 (d, 1 H, J=7, J=2), 8.58 (dd, 1H, J=4, J=2); EM [M/M+2]+: 426/428 3-[3-Cloro-4-(propano-1-sulfinil)fenil3-2-(4-metoxifenil)-7- metilimidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1 H-RMN: 1.13 (t, 3H, J=7), 1.72-1.85 (m, 1 H), 1.01-2.07 (m, 1H),
2.65 (s, 3H), 2.83-2.93 (m, 1H), 3.13 (ddd, 1H, J=7, J=9, J=13), 3.81 77 (s, 3H), 6.73 (d, 1 H, J=7), 6.85 (d, 2H, J=9), 7.47 (d, 1H, J=1.5), 7.59
(dd, 1 H, J=8, J=1.5), 7.62 (d, 2H, J=9), 8.05 (d, 1 H, J=8), 8.13 (d,
1 H, J=7); EM [M/M+2J+: 440/442 CUADRO 1 (cont.)
3-(4-metanosulfinilfenil)-7-metil-2-fenilimidazo[1 ,2-a3pirimidina; 1 H-RMN: 2.66 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 6.73 (d, 1H, J=7), 7.28-7.32 (m, 3H), 7.62 (d, 2H, J=8.5), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.82 (d, 2H, J=8.5), 8.12 (d, 1H, J=7); EM [M+13+: 348 3-(4-metanosulfinilfenil)-2-(4-metoxifenil)-7-metilimidazo[1 ,2-a3pirimidina; 1 H-RMN: 2.65 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.71 (d, 1 H, J=7),
6.84 (d, 2H, J=9), 7.62 (d, 2H, J=8.5), 7.64 (d, 2H, J=9), 7.81 (d, 2H,
J=8.5), 8.12 (d, 1H, J=7); EM [M+1J+: 378 3-(4-Metanosulfiniifenil)-2-(4-metoxi-3-metilfenil)-7-metilimidazo[1 ,2-a3pirimidina; 1 H-RMN: 2.16 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.70
(d, 1H, J=7), 6.72 (d, 1 H, J=8.5), 7.40 (dd, 1 H, J=8.5, J=2), 7.61 (d,
1H, J=2), 7.62 (d, 2H, J=8.5), 7.81 (d, 2H, J=8.5), 8.12 (d, 1H, J=7);
EM [M+1]+: 302 3-(4-metanosulfinilfenil)-2-(6-metoxibifenil-3-il)-7-metilimidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1H-RMN: 2.57 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.7g (s, 3H), 6.65 (d, 1 H, J=7),
6.87 (d, 1 H, J=8.5), 7.20-7.44 (m, 5H), 7.58 (d, 2H, J=8.5), 7.61 (dd,
1H, J=8.5, J=2), 7.75 (d, 2H, J=8.5), 7.76 (d, 1H, J=2.5), 8.08 (d, 1H,
J=7); EM [M+1J+: 354 CUADRO 1 (cont)
2-(4-Etoxi-3-fluorofenil)-3-(4-metanosulfinilfenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 1.45 (t, 3H, J=7), 2.85 (s, 3H), 4.12 (q, 2H, J=7), 6.85 (dd,
182 1 H, J=7, J=4), 6.88 (t, 1 H, J=9), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.64 (d, 2H,
J=8.5), 7.85 (d, 2H, J=8.5), 8.25 (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.59 (dd, 1 H,
J=4, J=2); EM [M+13+: 396 2-(4-Etoxi-3-fluorofenil)-3-(4-metanosulfinilfenil)-7-metilimidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1H-RMN: 1.43 (t, 3H, J=7), 2.63 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 4.09 (q, 2H,
183 J=7), 6.71 (d, 1 H, J=7), 6.85 (t, 1 H, J=9), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.61 (d,
2H, J=8.5), 7.82 (d, 2H, J=8.5), 8.00 (d, 1H, J=7); EM [M+1}+: 410 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-metanosulfinilfenil)-7-metilimidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1H-RMN: 2.66 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 6.74 (d, 1H, J=7), 6,08 (d, 1H,
184 J=8.5), 7.01 (d, 1H, J=8.5), 7.61 (d, 1H, J=8), 7.66 (d, 1H, J=8.5)
7.68 (d, 1H, J=8.5), 7.83 (d, 2H, J=8), 8.13 (d, 1H, J=7); EM [M+1]+: 366 2-(3-terc-butil-4-metoxifenil)-3-(4-metanosulfinilfenil)-7- metillimidazo[1 ,2-a]pirimid¡na; 1 H-RMN: 1.21 (s, 9H), 2.64 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.70
185 (d, 1 H, J=7), 6.84 (d, 1H, J=8.5), 7.50 (d, 1H, J=2), 7.63 (d, 2H,
J=8.5), 7.67 (dd, 1 H, J=8.5, J=2), 7.82 (d, 2H, J=8.5), 8.10 (d, 1H,
J=7); EM [M+13+: 334 CUADRO 1 (cont.)
Ej. 3-(4-Metanosulfinilfenil)-2-(6-metoxibifenil-3-¡l)¡midazo[1 l2- a]pirimidina; 1 H-RMN: 2.80 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.85 (dd, 1H, J=7, J=4), 6.03 (d,
186 1 H, J=8.5), 7.26-7.41 (m, 7H), 7.60 (d, 1H, J=2.5), 7.67 (d, 2H,
J=8.5), 7.70 (dd, 1H, J=8.5, J=2.5), 8.28 (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.56 (dd,
1 H, J=4, J=2); EM [M+1]+: 440 3-(3-Fluoro-4-metanosulfinilfenil)-2-(4-metoxifenii)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.05 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.88 (d, 2H, J=g), 6.8g (dd, 1H,
187 J=7, J=4), 7.23 (dd, 1H, J=10, J=1.5), 7.53 (dd, 1H, J=8, J=1.5), 7.64
(d, 2H, J=0), 8.04 (t, 1 H, J=8), 8.32 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.60 (dd, 2H,
J=4, J=2); EM [M+1]+: 382 3-(3-Fluoro-4-metanosulfinilfenil)-2-(4-metoxifenil)-7- metilimidazo[1 ,2-ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.66 (s, 3H), 2.04 (d, 3H, J=1), 3.82 (s, 3H), 6.74 (d, 1H, 88 J=7), 6.87 (d, 2H, J=?), 7.21 (dd, 2H, J=10, J=1.5), 7.50 (dd, 1 H, J=8, J=2), 7.63 (d, 2H, J=?), 8.02 (t, 1H, J=8), 8.16 (d, 2H, J=7); EM [M+1]+: 306 3-(3-Cloro-4-metanosulfinilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2- a]pir¡midina; 1 H-RMN: 2.g3 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.87 (dd, 1H, J=7, J=4), 6.87 (d, 89 2H, J=g), 7.50 (d, 1 H, J=1.5), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.63 (d, 2H, J=?),
8.11 (d, 1 H, J=8.5), 8.30 (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.58 (dd, 2H, J=4, J=2);
EM [M/M+23+: 308/400 CUADRO 1 (cont)
3-(3-Cloro-4-metanosulfinilfenil)-2-(4-metoxifenil)-7-metilimidazo[1,2- ajpirimidina; 1H-RMN: 2.65 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.74 (d, 1H, J=7),
100 6.86 (d, 2H, J=8.5), 7.48 (s, 1H), 7.63 (m, 3H), 8.10 (d, 1H, J=8),
8.14 (d, 2H, J=7); EM [M/M+2J+: 412/414 3-(3-Cloro-4-metanosulfinilfenil)-2-(3-cloro-4-metoxifenil)-7- metilimidazo[1 ,2-a]pir¡midina; 1 H-RMN: 2.67 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 6.76 (d, 1H, J=7),
101 6.87 (d, 1H, J=8.5), 7.48 (d, 1H, J=1.5), 7.51 (dd, 1H, J=8.5, J=2),
7.63 (dd, 1H, J=8.5, J=2), 7.77 (d, 1H, J=2), 8.13 (d, 1H, J=8), 8.14
(d, 1H, J=7); EM [M/M+2/M+43+: 446/448/450 3-(3-Cloro-4-metanosulfinil-5-metilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.63 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.85 (dd, 1 H, J=7, 92 J=4), 7.11 (d, 2H, J=9), 7.36 (d, 2H, J=g), 7.61 (s, 1H), 7.62 (s, 1H),
8.20 (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.59 (dd, 1H, J=4, J=2); EM [M/M+23+: 412/414 3-(3-Cloro-4-metanosulfinil-5-metilfenil)-2-(4-metoxifenil)-7- metilimidazo[1 ,2-a3pirimidina; 1 H-RMN: 2.62 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.70 93 (d, 1H, J=7), 7.10 (d, 2H, J=9), 7.34 (d, 2H, J=9), 7.60 (m, 1 H), 7.61
(s, 3H), 8.03 (d, 1H, J=7); EM [M/M+2J+: 420/422 CUADRO 1 (cont)
3-(3-terc-Butil-4-metanosulfinilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2-ajpirimidina; 1 H-RMN: 1.40 (s, OH), 2.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.84 (dd, 1H, J=7,
J=4), 6.85 (d, 2H, J=9), 7.45 (d, 1H, J=1.5), 7.62 (dd, 1H, J=8,
J=1.5), 7.65 (d, 2H, J=9), 8.33 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.41 (d, 1H, J=8),
8.57 (dd, 1 H, J=4, J=2); EM [M+13+: 420 3-[3-Cloro-4-(propano-1-sulfinil)fenil3-2-p-tol¡limidazo[1,2-a]pirim¡dina; 1 H-RMN: 1.14 (t, 3H, J=7), 1.71-1.87 (m, 1H), 1.03-2.07 (m, 1 H), 2.36 (s, 3H), 2.82-2.02 (m, 1H), 3.13 (ddd, 1 H, J=7, J=g, J=13), 6.80 (dd, 1H, J=7, J=4), 7.14 (d, 2H, J=8), 7.40 (d, 1 H, J=1.5), 7.58 (d, 2H, J=8), 7.61 (dd, 1H, J=8, J=1.5), 8.06 (d, 1H, J=8), 8.30 (dd, J=7, J=2), 8.50 (dd, 1H, J=4, J=2); EM [M/M+23+: 410/412 3-(3-Cloro-4-metoxifenil)-2-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-ajpirimidina; 1H-RMN: 3.05 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.00 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.12 (d,
1H, J=8.5), 7.20 (dd, 1 H, J=8.5, J=2), 7.48 (d. 1 H, J=2), 7.86 (d, 2H,
J=8.5), 7.05 (d, 2H, J=8.5), 8.21 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.62 (dd, 1 H,
J=4, J=2); EM [M/M+2]+: 414/416 CUADRO 1 (cont.)
Ej. 2-(4-Metoxifenil)-3-[4-(propano-2-sulfinil)fenil]imidazo[1 ,2- a]pirimidina; 1 H-RMN: 1.22 (d, 3H, J=6.5), 1.32 (d, 6H, J=6.5), 2.93 ( , 1H), 3.81
197 (s, 3H), 6.83 (d, 2H, J=9), 6.85 (dd, 1H, J=7, J=4), 7.61 (d, 2H, J=8),
7.62 (d, 2H, J=9), 7.77 (d, 2H, J=8), 8.26 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.57
(dd, 1 H, J=4, J=2); EM [M+1]+: 3g2 2-(4-metoxifenil)-7-metil-3-[4-(propano-2-sulfinil)fenil3imidazo[1,2- ajpirimidina; 1H-RMN: 1.23 (d, 3H, J=7), 1.32 (d, 6H, J=7), 2.65 (s, 3H), 2.g3 (m,
108 1 H), 3.81 (s, 3H), 6.71 (d, 1H, J=7), 6.83 (d, 2H, J=g), 7.60 (d, 2H,
J=8), 7.62 (d, 2H, J=8.5), 7.75 (d, 2H, J=8.5), 8.11 (d, 1 H, J=7); EM [M+1J+: 406 3-[3-Cloro-4-(propano-2-sulfinil)fenil3-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2- a3pirimidina; 1 H-RMN: 1.12 (d, 3H, J=7), 1.52 (d, 6H, J=7), 3.27 (m, 1 H), 3.83 (s, igg 3H), 6.86 (d, 2H, J=g), 6.87 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.4g (d, 2H, J=1.5),
7.60 (dd, 1 H, J=8, J=1.5), 7.62 (d, 2H, J=?), 7.08 (d, 1H, J=8), 8.28
(dd, 1H, J=7, J=2), 8.50 (dd, 1H, J=4 J=2); EM [M/M+2]+: 426/428
CUADRO 1 (cont.)
Ej. 3-(4-Ciclohexilmetanosulfinilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1H-RMN: 1.10-1.43 (m, 5H), 1.70-1.81 (m, 4H), 1.08-2.00 (m, 1H),
2.10-2.20 (m, 1H), 2.61 (dd, 1 H, J=13, J=0.5), 2.01 (dd, 1H, J=13,
200 J=4.5), 3.81 (s, 3H), 6.82 (dd, 1 H, J=7, J=4), 6.85 (d, 2H, J=0), 7.62
(d, 2H, J=8), 7.64 (d, 2H, J=8), 7.81 (d, 2H, J=8), 8.27 (dd, 1 H, J=7,
J=4), 8.57 (dd, 1 H, J=4, J=2); EM [M+1j+: 446 3-(4-Ciclohexilmetanosulfinilfenil)-2-(4-metoxifenil)-7- metilimidazo[1 ,2-a3pirimidina; 1H-RMN: 1.04-1.37 (m, 5H), 1.60-1.81 (m, 4H), 1.00-2.10 (m, 2H),
201 2.50 (dd, 1H, J=13 J=0.5), 2.64 (s, 3H), 2.00 (dd, 1 H, J=13, J=4.5),
3.80 (s, 3H), 6.70 (d, 1H, J=7), 6.83 (d, 2H, J=?), 7.60 (d, 2H, J=8.5),
7.63 (d, 2H, J=?), 7.70 (d, 2H, J=8), 8.11 (d, 1 H, J=7); EM [M+13+: 460 2-[3-Cloro-4-(propano-1-sulfonil)fenil3-3-p-tolilimidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1H-RMN: 1.04 (t, 3H, J=7.5), 1.67-1.80 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.35- 202 3.40 (m, 2H), 6.87 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.32 (d, 1H, J=8), 7.41 (d, 2H,
J=8), 7.67 (dd, 1H, J=8.5, J=2), 7.06 (d, 2H, J=8.5), 8.14 (d, 1H,
J=2), 8.22 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.61 (dd, 1H, J=4, J=2); EM [M/M+2]+: 426/428 CUADRO 1 (cont.)
Ej. 2-(4-Etoxi-3-fluorofenil)-3-(4-metanosulfon¡lfenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 1.45 (t, 3H, J=7), 3.17 (s, 3H), 4.11 (q, 2H, J=7), 6.88 (dd,
203 1 H, J=7, J=4), 6.80 (t, 1 H, J=8.5), 7.36 (ddd, 1 H, J=8.5, J=2, J=1),
7.42 (dd, 1 H, J=12.5, J=2), 7.60 (d, 2H, J=8.5), 8.12 (d, 2H, J=8.5),
8.20 (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.60 (dd, 1H, J=4, J=2); EM [M+1]+: 412 2-(4-Etoxi-3-fluorofenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)-7-metilimidazo[1,2- ajpirimidina; 1H-RMN: 1.45 (t, 3H, J=7), 2.66 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 4.12 (q, 2H, 04 J=7), 6.75 (d, 1H, J=7), 6.80 (t, 1 H, J=8.5), 7.30 (ddd, 1H, J=8.5 J=2,
J=1), 7.42 (dd, J=8.5, J=2), 7.66 (d, 2H, J=8.5), 8.11 (d, 2H, J=2),
8.13 (d, 1H, J=7); EM [M+13+: 418 3-(2-Cloro-4-metanosulfonilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 3.20 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.86 (d, 2H, J=?), 6.01 (dd, 1 H, 05 J=7, J=4), 7.57 (d, 2H, J=?), 7.62 (d, 1 H, J=8), 7.00 (dd, 1H, J=7,
J=2), 7.03 (dd, 1H, J=8, J=2), 8.24 (d, 1 H, J=2), 8.63 (dd, 2H, J=4,
J=2); EM [M/M+2J+: 414/416
CUADRO 1 (cont.)
Ej. 3-(3-Cloro-4-metanosulfonilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 3.37 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.01 (d, 2H, J=0), 6.02 (dd, 1H,
206 J=7, J=4), 7.57 (dd, 1 H, J=8, J=2), 7.62 (d, 2H, J=0), 7.68 (d, 1H,
J=2), 8.20 (d, 1H, J=8), 8.35 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.61 (dd, 2H, J=4,
J=2); EM [M/M+2]+: 414/416 3-(3-Cloro-4-metanosulfonilfenil)-2-(3-fluoro-4- metoxifenil)imidazo[1 ,2-a3pirimidina; 1 H-RMN: 3.30 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 6.03 (d, 1 H, J=8.5), 6.g4 (dd, 07 1 H, J=7, J=4), 7.58 (dd, 1H, J=2, J=1), 7.47 (dd, 1 H, J=8.5, J=2),
7.57 (dd, 1H, J=8.5, J=1), 7.68 (d, 1 H, J=1.5), 8.33 (dd, 1H, J=7,
J=2), 8.32 (d, 1H, J=8.5), 8.64 (dd, 1H, J=4, J=2); EM [M/M+2]+: 400/402 3-(3-Cloro-4-metanosulfonil-5-metilfenil)-2-(4- metoxifenil)imidazo[1 ,2-a3pirimidina; 1 H-RMN: 2.67 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 6.86 (dd, 1H, J=7, 08 J=4), 7.12 (d, 2H, J=g), 7.36 (d, 2H, J=g), 7.71 (d, 1 H, J=1.5), 7.78
(d, 1H, J=1.5), 8.20 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.61 (dd, 1H, J=4, J=2); EM [M/M+2]+: 428/430 3-(3-Cloro-4-metanosuifonil-5-metilfenil)-2-(4-metoxifenil)-7- metilimidazo[1 ,2-ajpirimidina; 1 H-RMN: 2.66 (s, 6H), 3.28 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 6.72 (d, 1 H, J=7), 00 7.11 (d, 2H, J=g), 7.34 (d, 2H, J=g), 7.71 (d, 1 H, J=2), 7.77 (d, 1 H,
J=2), 8.04 (d, 1H, J=7); EM [M/M+23+: 442/444 CUADRO 1 (cont.)
CUADRO 1 (cont)
CUADRO 1 (cont)
CUADRO 1 (cont.)
Ej. 3-(3-Metoxifenil)-2-(4-metox¡fenil)-7-metilim¡dazo[1 l2-a3pirimidina; 1 H-RMN: 2.63 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.65 (d, 1H, J=7),
222 6.83 (d, 2H, J=?), 6.05 (dd, 1 H, J=2.5, J=1), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.45 (dd, 1 H, J=8.5, J=7.5), 7.72 (d, 2H, J=?), 8.00 (d, 1 H, J=7); EM [M+13+: 346 éster 4-[3-(4-bromofenil)imidazo[1 ,2-a3pirimidin-2- il]fenilsulfanilmetilico del ácido acético; 1 H-RMN: 2.16 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 6.01 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.41 (d,
223 2H, J=8.5), 7.45 (d, 2H, J=8.5), 7.62 (d, 2H, J=8.5), 7.63 (d, 2H,
J=8.5), 8.27 (dd, 1H, J=7, J=4), 8.62 (dd, 1H, J=4, J=2); EM [M/M+2J+: 454/456 éster 4-[3-(4-bromofenil)imidazo[1 ,2-ajpirimidin-2- iljbencenosulfinilmetilico del ácido acético; 1H-RMN: 2.15 (s, 3H), 4.82 (d, 1H, J=10), 5.08 (d, 1H, J=10), 6.01
224 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.34 (d, 2H, J=8.5), 7.63 (d, 2H, J=8.5), 7.73 (d,
2H, J=8.5), 7.92 (d, 2H, J=8.5), 8.24 (d, 1 H, J=7, J=2), 8.63 (d, 1H,
J=4, J=2); EM [M/M+2]+: 470/472 éster 4-[2-(4-bromofenil)imidazo[1 ,2-ajpirimidin-3- iljbencenosulfinilmetilico del ácido acético; 1H-RMN: 2.10 (s, 3H), 4.07 (d, 1H, J=10), 5.20 (d, 1 H, J=10), 6.00
225 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.44 (d, 2H, J=8.5), 7.55 (d, 2H, J=8.5), 7.65 (d,
2H, J=8.5), 7.88 (d, 2H, J=8.5), 8.28 (d, 1H, J=7, J=2), 8.61 (d, 1 H,
J=4, J=2); EM [M/M+2]+: 470/472 CUADRO 1 (cont.)
Ej. éster 4-[3-(4-bromofenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidin-2- iljbencenosulfonilmetiiico del ácido acético; 1 H-RMN: 2.07 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.80 (dd, 1H, J=7, J=4), 7.33
226 (d, 2H, J=8.5), 7.73 (d, 2H, J=8.5), 7.83 (d, 2H, J=?), 7.03 (d, 2H,
J=9), 8.22 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.61 (dd, 1H, J=4, J=2); EM [M/M+2]+: 486/488 éster 4-[2-(4-bromofenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidin-3- il]bencenosulfonilmetilico del ácido acético; 1 H-RMN: 2.12 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.01 (dd, 1 H, J=7, J=4), 7.44
227 (d, 2H, J=8.5), 7.50 (d, 2H, J=8.5), 7.68 (d, 2H, J=8.5), 8.08 (d, 2H,
J=8.5), 8.32 (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.56 (dd, 1H, J=4, J=2); EM [M/M+2J+: 486/488 4-[2-(4-metanosulfinilfenil)imidazo-7-metilimidazo[1 ,2-a]pirimidin-3- iljbencenosulfonamida; 1 H-RMN (d6-DMSO): 2.59 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 7.00 (d, 1 H, J=7),
228 7.45 (s, 2H), 7.65 (d, 2H, J=8.5), 7.75-7.80 (m, 4H), 7.06-8.02 (m,
2H), 8.37 (d, 2H, J=7); EM [M+1]+: 4-[2-(4-Hidroxi-3-metilfenil)-7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3- iljbencenosulfonamida; 1 H-RMN (d6-DMSO): 2.06 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 6.68 (d, 1H, J=8.5),
220 6.01 (d, 1H, J=7), 7.11 (d, 1 H, J=8.5), 7.30 (s, 1H), 7.48 (s, 2H),
7.68 (d, 2H, J=8), 7.96 (d, 2H, J=8), 8.44 (d, 2H, J=7), 9.44 (s, 1H);
EM [M+1]+: 395 CUADRO 1 (cont.)
Ej. N-Acetil-4-(7-metil-2-fenilimidazo[1 ,2-a3pirim¡din-3- il)bencenosulfonamida; 230 1 H-RMN (d6-DMSO): 1.05 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 6.07 (d, 1 H, J=7),
7.31-7.35 (m, 3H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.74 (d, 2H, J=8), 8.04 (d, 2H,
J=8), 8.51 (d, 2H, J=7), 12.23 (br., 1H) N-Acetil-4-[2-(4-metoxifenil)-7-metilimidazo[1 ,2-a3pirimidin-3- iljbencenosulfonamida; 1 H-RMN (d6-DMSO): 2.03 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.70 (d,
231 1 H, J=7), 6.82 (d, 2H, J=?), 7.56 (d, 2H, J=8.5), 7.58 (d, 2H, J=?),
8.14 (d, 2H, J=8.5), 8.15 (d, 2H, J=7); EM [M+1]+: 437 N-Acetil-4-[2-(3-cloro-4-metoxifen¡l)-7-metilimidazo[1 ,2-a]pirimid¡n-3- iljbencenosulfonamida; 1 H-RMN (dd-DMSO) 1.07 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.07 (d,
232 1 H, J=7), 7.13 (d, 1 H, J=8.5), 7.40 (dd, 1 H, J=8.5, J=2.5), 7.57 (d,
1 H, J=2.5), 7.77 (d, 2H, J=8.5), 8.06 (d, 2H, J=8.5), 8.48 (d, 2H,
J=7); EM [M/M+2J+: 471/473 N-AcetiI-4-[2-(4-metoxi-3-metilfenil)-7-metilimidazo[1 ,2-a3pirimidin-3- iljbencenosulfonamida; 1 H-RMN (d6-DMSO): 2.06 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.82 (s,
233 3H), 6.73 (d, 1H, J=8.5), 6.74 (d, 1H, J=7), 7.35 (ddd, 1 H, J=8.5,
J=2, J=1), 7.57 (dd, 1H, J=2, J=1), 7.60 (d, 2H, J=8.5), 8.17 (d, 2H,
J=8.5), 8.20 (d, 2H, J=7); EM [M+1]+: 451 CUADRO 1 (cont.)
CUADRO 1 (cont.)
3-Benzo[1,33dioxol-5-il-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a3pirimidina;
1 H-RMN: 3.81 (s, 3H), 6.08 (s, 2H), 6.80 (dd, 1H, J=7, J=4), 6.85 (d,
2H, J=?), 6.85 (d, 1H, J=2), 6.01 (dd, 1 H, J=8, J=2), 6.08 (d, 1H,
J=8), 7.72 (d, 2H, J=?), 8.20 (dd, 1 H, J=7, J=2), 8.51 (dd, 1 H, J=4,
J=2); EM [M+1J+: 346 3-(4,4-Dimetiltiocroman-6-il)-7-metil-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 1H-RMN: 1.27 (s, 6H), 1.00-2.03 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.63 (s, 3H),
3.07-3.11 (m, 2H), 6.66 (d, 1H, J=7), 7.00 (dd, 1H, J=8, J=2), 7.17 (d,
2H, J=8.5), 7.25 (d, 1H, J=8), 7.38 (d, 1H, J=2), 7.73 (d, 2H, J=8.5),
8.08 (d, 1 H, J=7); EM [M+1]+: 432 3-(4,4-Dimetiltiocroman-6-il)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a3pirimidina; 1 H-RMN: 1.27 (s, 6H), 1.00-2.03 (m, 2H), 3.08-3.12 (m, 2H), 3.81 (s,
3H), 6.70 (dd, 1 H, J=7, J=4), 6.85 (d, 2H, J=0), 7.12 (dd, 1H, J=8,
J=2), 7.26 (d, 1H, J=8), 7.40 (d, 1 H, J=2), 7.75 (d, 2H, J=0), 8.25 (dd,
1 H, J=7, J=4), 8.52 (dd, 1H, J=4, J=2); EM [M+13+: 402
CUADRO 1 (cont.)
Ej.
3-(4,4-Dimetiltiocroman-6-il)-2-(4-metoxifenil)-7-metilimidazo[1 ,2- ajpirimidina; 1 H-RMN: 1.26 (s, 6H), 1.98-2.02 (m, 2H), 2.61 (s, 3H),
245 3.06-3.10 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.65 (d, 1 H, J=7), 6.82 (d, 2H, J=9), 7.00 (dd, 1 H, J=8, J=2), 7.23 (d, 1 H, J=8), 7.38 (d, 1 H, J=2), 7.73 (d, 2H, J=?), 8.00 (d, 1H, J=7); MS [M+13+:416 4-[3-(4-Bromofenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidin-2-il3bencenosulfonamida; 1 H-RMN (d6-DMSO): 7.06 (dd, 1H, J=7, J=4), 7.31 (s, 2H), 7.50 (d,
246 2H, J=8.5), 7.74 (d, 2H, J=8.5), 7.70 (d, 2H, J=?), 7.80 (d, 2H, J=?), 8.54 (dd, 1H, J=7, J=2), 8.62 (dd, 1 H, J=4, J=2); MS [M/M+23+: 420/431
Determinación de la apoptosis Para determinar si la actividad antiproliferativa de los compuestos de la presente invención es debido a un proceso apoptótico y no meramente necrótico, se determinó la generación de fragmentos de ADN asociados a histonas (mono- y oligonucleosomas) después de la incubación de líneas celulares de cáncer de colon humano HCT-116 con los compuestos
de la presente invención a diferentes concentraciones. La fragmentación del
ADN en forma de nucleosomas, que es un indicador de fenómenos de
apoptosis, se cuantificó mediante un inmunoensayo de sandwich usando
anticuerpos monoclonales dirigidos contra ADN e histonas (Cell Death Detection ELISAPLUS, Roche Diagnostics, cat #1020685). La cantidad de ADN fragmentado se expresó con el parámetro Enrichment Factor (EF), que es un coeficiente de la absorbancia de los nucleosomas liberados en el citosol de las células cultivadas en presencia de los productos respecto con las células control.
Determinación de la inhibición de la proliferación celular La capacidad inhibidora de la proliferación celular de los compuestos se determinó en dos líneas celulares de adenocarcinoma de colon de origen humano (HCT-116) obtenidas de ATCC (American Type Collection). Las células se sembraron en placas de 06 pozos y se mantuvieron durante 24 horas a 37 °C en un alentador de CO2, para permitir la adhesión de las mismas al sustrato. Posteriormente, las células se trataron con los productos en estudio a concentraciones en el intervalo de entre 1 y 100 µM durante 48 horas. Transcurrido el periodo de tratamiento, se eliminó el medio y las células se tiñeron con Sulforodamina B. Por último, se realizó un lavado del colorante con 10 mM de Tris base de las células teñidas y la placas se leyeron a 403-530 nm en un lector de placas. Se calculó la IC50 como la concentración de producto que produce una inhibición del 50% del crecimiento respecto a células control no tratadas. El siguiente cuadro 2 muestra resultados biológicos de los dos ensayos anteriores para algunos de los ejemplos de la presente invención.
CUADRO 2
Inhibición de la proliferación e inhibición de COX-2: +++:IC50 <5µM, ++: 5µM<IC50<25 µM, +: IC50 >25µM ND: no determinado Inducción de apoptosis (EF) a 10 µM: +: EF<3, ++: 3<EF<6, +++: EF>6. Los compuestos de la presente invención son más potentes que celecoxib como agentes antiproliferativos y pro-apoptóticos, pero mucho menos potentes que celecoxib como agentes inhibidores de COX-2. Estos resultados y el hecho que la línea celular de cáncer humano HCT-116 no expresa la isoenzima COX-2 muestra que su mecanismo de acción es independiente de sus propiedades inhibidoras de COX-2.
Claims (8)
1.- Un compuesto de fórmula general (I), sus estereoisómeros y sus mezclas, sus polimorfos y las mezclas de los mismos, y los solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables de todos ellos, donde: A1 , A2, A3, A4, A5, B1 , B2, B3, B4 y B5 son radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de (C1-C4), cicloalquilo de (C3-C7), CF3, OCF3, CN, (CH2)nOR1 , (CH2)nNR1 R2, CONR1 R2, F, Cl, Br, I, NR1R2, NR2COR1 , OR1 , COR1 , COOR1, COSR1, OCOR1, SR1 , SOR1 , S(O)OH, SO2R1 , S02NR2R3, SO2NHCOR1 , y SCOR1 ; donde n es un entero de 1 a 3; R1 es un radical seleccionado entre H, CH20COR2, CF3, alquilo de (C1-C4), y cicloalquilmetilo de (C3-C7) y cicloalquilo de (C3-C7); R2 es un radical seleccionado entre H y alquilo de (C1-C4); R3 es un radical seleccionado entre COR1 , y S02R1 ; alternativamente, A2, A3, B2 o B3 pueden representar NO2; alternativamente, o bien A2 y A3, o bien B2 y B3 pueden ser formando un birradical R4-(C1-C3)-alquil-R5, donde R4 y R5 son seleccionados independientemente de entre CR1R2, O, NR1, S; y P1 , P2, y P3 son radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, NR1R2, NR2COR1 , CF3, F, Cl, Br, OH, SH, alquilo de (C1-C4), alcoxilo de (C1-C4) y alquilsulfanilo de (C1-C4), con la condición de que la fórmula (I) no cumpla cualquiera de las siguientes circunstancias: que simultáneamente B3 sea S02NH2 o S02CH3, A3, A4 o A5 sean H, F, Cl, Br, alquilo de (C1-C3), CF3, alcoxilo de (C1-C3) u OCF3, y P1 o P2 sean H, CH3, Cl, Br o CH30; que simultáneamente B3 sea CH30 o H, A3 sea CH3O o H, y P1 , P2 y P3 sean H; que simultáneamente B3 sea F, A3 sea SO2CH3, y P1 sea metilo; que simultáneamente A1 , A2, A3, A4, A5, B1 , B2, B3, B4, B5 sean H, P1 sea metilo, P2 sea H y P3 sea OH; que simultáneamente A3 y B3 sean CH30, A1 , A2, A4, A5, B1 , B2, B4 y B5 sean H, y uno de los grupos P1 , P2 o P3 sean H, OH, alquilo de (C1-C4) o alcoxilo de (C1-C4), representando los dos grupos restantes P1 , P2 o P3 H; o que simultáneamente A3 y B3 sean CH30, A1 , A2, A4, A5, B1 , B2, B4 y B5 sean H, P1 sea OH o alcoxilo de (C1-C4), P2 sea H, y P3 sea alquilo de (C1-C4).
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A3 y B3 son radicales seleccionados entre H, alquilo de (C1-C4) o cicloalquilo de (C3-C7), CF3, OCF3, CN, CONR1R2, F, Cl, Br, I, NR1R2, NR2COR1 , OR1 , COR1 , COOR1 , COSR1 , OCOR1, SR1 , SOR1 , y SCOR1.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque B3 es un radical seleccionado entre SR1 y SOR1.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona entre el grupo que consiste en: 2-(4-metoxifenil)-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 2-(4-bromofenil)-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 2-(4-metoxifenil)-7-metil-3-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 2-(4-metanosulfonilfenil)-7-metil-3-p-tolilimidazo[1,2-alpirim¡dina; 3-(3-cloro-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metilsulfanilfen¡l)imidazo[1 ,2-a3pirimidina; 3-(3-metil-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 3-(3-cloro-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina; 3-(3-cloro-4-metilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)-7-metilimidazo[1 ,2-a3pirimid¡na; 3-(3-bromo-4-metilsulfanilfenil)-2-/7?-tolilimidazo[1 ,2-a]pirimidina; 3-(3-bromo-4-metilsuIfanilfenil)-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a3pirimidina; 2-(4-metoxifenil)-3-(3-metil-4-metiisulfanilfenil) imidazo[1,2-ajpirimidina; 3-(3-cloro-4-propilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a3pirimidina; 3-(4-isopropilsulfanilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a3pirimidina; 3-(3-cloro-4-isopropilsulfanilfenil)-2-p-tolilimidazo[1 ,2-a3pirimidina; 3-(3-cloro-4-isopropilsulfanilfenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)imidazo[1 ,2-a3pirimidina; y 3-(3-cloro-4-metanosulfinilfenil)-2-(4-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a3pirimidina.
5.- Una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 junto con cantidades apropiadas de excipientes farmacéuticamente aceptables.
6.- El uso del compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la manufactura de un medicamento para la quimioprevención y/o el tratamiento de una lesión precancerosa.
7.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde la r lesión precancerosa es poliposis adenomatosa familiar o una queratosis actínica.
8.- El uso del compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la manufactura de un medicamento para la quimioprevención y/o el tratamiento de un cáncer. 0.- El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde el cáncer es cáncer colorrectal, de próstata, de mama, de vejiga o de piel. 10.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 0, en donde el medicamento se administra por vía oral, parenteral o tópica.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200301906 | 2003-07-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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