HU222181B1 - Pirrolo/2,3-d/pirimidinek, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Pirrolo/2,3-d/pirimidinek, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU222181B1
HU222181B1 HU9701333A HU9701333A HU222181B1 HU 222181 B1 HU222181 B1 HU 222181B1 HU 9701333 A HU9701333 A HU 9701333A HU 9701333 A HU9701333 A HU 9701333A HU 222181 B1 HU222181 B1 HU 222181B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
pyrimidine
aminopyrrolo
lower alkyl
hydroxy
Prior art date
Application number
HU9701333A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT76785A (en
Inventor
Martin Missbach
Original Assignee
Novartis Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag. filed Critical Novartis Ag.
Publication of HUT76785A publication Critical patent/HUT76785A/hu
Publication of HU222181B1 publication Critical patent/HU222181B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát (I) általános képletű vegyületek és sóik; az ezekelőállítására irányuló eljárások; az ilyen vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítmények és e vegyületeknek gyógyszerkészítményekelőállítására való felhasználása képezi. Az (I) általános képletben R1jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy két helyettesítőttartalmaz a következők közül: halogénatom, halogén-(rövid szénláncúalkil)-, hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-, imidazolil-(rövid szénláncúalkil)-; (hidroxi-rövid szénláncú alkil)-amino-(rövid szénláncúalkil)-; piridil-(rövid szénláncú alkil)-amino-(rövid szénláncúalkil); (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-(rövid szénláncú alkil);hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, 1–3 szénatomos alkilén- dioxi-,fenil-(rövid szénláncú alkoxi)-; (hidroxi-rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkoxi)-; di(rövid szénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú al- koxi)-; morfolinil-(rövid szénláncú alkoxi)-;imidazolil-(rövid szénláncú alkoxi)-; (hidroxi-rövid szénláncú alkil)-amino-(rövid szénláncú alkoxi)-; (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-(rövid szénláncú alkoxi)-; (hidroxi-rövid szénláncú alkil)-tio-, -szulfinil- vagy -szulfonil-; karboxi-; (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-; amino-karbonil-; (N-piperazinil-amino-karbonil)-csoport; R2jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy halogénatomés R3 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1, 2 vagy 3helyettesítőt tartalmaz a következő csoportok közül: rövid szénláncúalkil-, hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-, hidroxi-, rövid szénláncúalkoxi-, fenil-(rövid szénláncú alkoxi)-, 1–3 szénatomos alkilén-dioxi-csoport és halogénatom. A vegyületek értékes gyógyászatitulajdonságokkal rendelkeznek és különösen alkalmasak olyangyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a tirozin-kináz pp60c–srcfehérje aktivitását gátolják. ŕ

Description

A találmány tárgyát (I) általános képletű vegyületek és sóik; az ezek előállítására irányuló eljárások; az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és e vegyületeknek a humán- vagy állatgyógyászati gyógyszerkészítmények előállítására való felhasználása képezi.
Az (I) általános képletben
R, jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy két helyettesítőt tartalmaz a következők közül: halogénatom, halogén-(rövid szénláncú alkil)-, hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-, imidazolil-(rövid szénláncú alkil)-; (hidroxi-rövid szénláncú alkil)-amino(rövid szénláncú alkil)-; piridil-(rövid szénláncú alkil)-amino-(rövid szénláncú alkil); (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-(rövid szénláncú alkil); hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, 1-3 szénatomos alkiléndioxi-, fenil-(rövid szénláncú alkoxi)-; (hidroxi-rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkoxi)-;
di(rövid szénláncú alkil)-amino-(rövid szénláncú alkoxi)-;
morfolinil-(rövid szénláncú alkoxi)-; imidazolil-(rövid szénláncú alkoxi)-;
(hidroxi-rövid szénláncú alkil)-amino-(rövid szénláncú alkoxi)-;
(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-(rövid szénláncú alkoxi)-;
(hidroxi-rövid szénláncú alkil)-tio, -szulfmil- vagy -szulfonil-;
karboxi-; (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-; amino-karbonil-;
(N-piperazinil-amino-karbonil)-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport és
R3 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1, 2 vagy 3 helyettesítőt tartalmaz a következő csoportok közül: halogénatom, rövid szénláncú alkil-, (hidroxi-rövid szénláncú alkil)-, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, fenil-(rövid szénláncú alkoxi)- és 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoport, azzal a megkötéssel, hogy
R3 jelentése fenil-, 4-metil-fenil-, 4-metoxi-fenil- és 4klór-fenil-csoporttól eltérő, ha
R2 jelentése hidrogénatom és
Rj jelentése fenil-, 4-metil-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4klór-fenil-, 4-bróm-fenil- vagy 4-jód-fenil-csoport. A leírás szövegösszefüggéseiben használt általános kifejezések jelentése előnyösen a következő.
A „rövid szénláncú” kifejezés max. 7 szénatomos csoportot (a határértéket is beleértve) jelez.
Rövid szénláncú alkilcsoport például a n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, npentil-, neopentil-, n-hexil- vagy η-heptil-, előnyösen etil- vagy metilcsoport.
A halogénatom például klór-, bróm- vagy fluoratom, de lehet jódatom is.
A halogén-(rövid szénláncú alkil)-csoport például halogén-metil-, így klór-metil-, vagy trifluor-metil-csoport.
A rövid szénláncú alkanoilcsoport például acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport, de lehet formilcsoport is.
Rj mint fenilcsoport adott esetben egy vagy több, előnyösen 1-3 és különösen előnyösen 1 vagy 2 helyettesítőt tartalmaz a következők közül:
piridil-(rövid szénláncú alkil)-amino-(rövid szénláncú alkil); (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-(rövid szénláncú alkil); hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-, fenil-(rövid szénláncú alkoxi)-;
(hidroxi-rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkoxi)-;
di(rövid szénláncú alkil)-amino-(rövid szénláncú alkoxi)-;
morfolinil-(rövid szénláncú alkoxi)-;
imidazolil-(rövid szénláncú alkoxi)-;
(hidroxi-rövid szénláncú alkil)-amino-(rövid szénláncú alkoxi)-;
(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-(rövid szénláncú alkoxi)-;
(hidroxi-rövid szénláncú alkil)-tio, -szulfmil- vagy -szulfonil-;
karboxi-; (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-; aminokarbonil-; (N-piperazinil-amino-karbonil)-csoport.
A hidroxi-szulfonil-csoport képlete: -SO3H. Az amino-karbonil-csoport képlete -CONH2. Az amidinocsoport képlete -C/=NH/-NH2. A formamidinocsoport képlete: -NH-CH/=NH/ és a guanidinocsoporté -NH-C/=NH/-NH2.
A hidroxi-(rövid szénláncú alkoxi)-, amino-(rövid szénláncú alkoxi)-, hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-amino-, amino-(rövid szénláncú alkil)-amino-, hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-tio és amino-(rövid szénláncú alkil)-tio-csoportokat tartalmazó helyettesítőkben a két heteroatomot előnyösen legalább 2 szénatom választja el egymástól, azaz a rövid szénláncú alkilcsoportot előnyösen úgy választjuk meg, hogy a két heteroatom között legalább 2 szénatom helyezkedjék el.
A piperazinil-, morfolinil-, pirrolidinil-, imidazolil-, triazolil- és pirrolilcsoport gyűrű-nitrogénatomon vagy gyűrűszénatomon keresztül kapcsolódhat; a piridilvagy pirimidinilcsoport előnyösen egy szénatomon keresztül kapcsolódik.
A gyűrű-nitrogénatomon keresztül kötődő azacikloalkil-csoportok közül, kitüntetett a piperidino-, piperazino-, morfolino-, pirrolidinocsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek sói, különösen a gyógyászatilag elfogadható sók, elsősorban a megfelelő ásványi savakkal - így hidrogén-halogenidekkel, kénsavval vagy foszforsavval - képezett savaddíciós sók, azaz a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, hidrogén-szulfátok vagy foszfátok.
Ilyen sók képezhetők a következő savakkal is:
- megfelelő alifás vagy aromás szulfonsavak, Nhelyettesített szulfaminsavak [például metánszulfonátok, benzolszulfonátok, p-toluolszulfonátok vagy N-ciklohexil-szulfamátok (ciklamátok) előállítására], vagy
- erős szerves karbonsavak, így rövid szénláncú alkánkarbonsavak vagy alifás dikarbonsavak, amelyek telítettek vagy hidroxilezettek lehetnek (ilyen sók például az acetátok, oxalátok, malo2
HU 222 181 Bl nátok, maleátok, fiimarátok, tartarátok vagy citrátok).
Ha az (I) általános képletű vegyületek savas csoportokat tartalmaznak, megfelelő sók képezhetők bázisokkal is. Ilyenek a megfelelő alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, így a nátrium-, kálium- vagy magnéziumsók; az átmeneti fémekkel képezett gyógyászatilag elfogadható sók, így a cink- vagy rézsók; vagy az ammóniával vagy szerves aminokkal, így gyűrűs aminokkal képezett sók. Ilyen aminok a mono-, di- vagy tri(rövid szénláncú)-alkil-aminok, mint a hidroxi-(rövid szénláncú)alkil-aminok [így a mono-, di- vagy trihidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-aminok], a hidroxi-(rövid szénláncú)alkil-(rövid szénláncú)-alkil-aminok vagy a polihidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-aminok.
Gyűrűs amin például a morfolin, tiomorfolin, piperidin vagy pirrolidin. Megfelelő mono(rövid szénláncú)alkil-amin az etil-amin és a terc-butil-amin. Megfelelő di(rövid szénláncú)-alkil-amin a dietil-amin és a diizopropil-amin és megfelelő tri(rövid szénláncú)-alkilamin így a trimetil-amin és a trietil-amin.
Megfelelő hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-amin a mono-, di- és trietanol-amin. Megfelelő hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-(rövid szénláncú)-alkil-aminok például az Ν,Ν-dimetil-amino- és az N,N-dietil-amino-etanol.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek savas - például karboxil - és bázisos - például aminocsoportot egyaránt tartalmaznak, belső só alakban (azaz ikerionként) is előfordulhatnak vagy a molekula egy része létezhet belső sóként és másik része - normális sóként. A gyógyászati alkalmazásra nem megfelelő sók, például szabad (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik elkülönítésére és tisztítására használhatók fel.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Közelebbről ezek kb. 0,001-kb. 10 μΜ koncentrációban gátolják a tirozin-kináz pp60c_src fehérje aktivitását (a vizsgálat leírását 1.: K. Farley et al., Anal. Biochem. 203, p. 151-157,1992; ebben az N. B. Lydon et al., Biochem. J. 287, p. 985-993,1992 szerint tisztított enzimet alkalmazzák).
Ismeretes, hogy mind a c-src gén specifikus elváltozása - amely a c-src kiküszöböléséhez vezet -, mind a tirozin-kináz pp60csrc fehérje aktivitásának gátlása befolyásolja a csont osteoclastok iránti reszorpciós kapacitását (a c-src gén génmanipulációval történő eltávolítását például P. Soriano et al., Cell 64, p. 693-702, 1991 írja le; a tirozin-kináz ppóO-™ fehétje aktivitásának gátlását illetően 1. például: B. F. Boyce et al., J. Clin. Invest. 90, p. 1622-1627,1992; T. Yoneda et al., J. Clin. Invest. 91, p. 2791-2795,1993).
Az (I) általános képletű vegyületek a tirozin-kináz pp60c“sre fehérje gátlása révén képesek gátolni a csont osteoclastok iránti reszorpciós kapacitását. Ez például szarvasmarhákból vett kortikális csontmetszeteken végzett úgynevezett csontmetszetvizsgálattal mutatható ki, amelynek során 0,001-kb. 10 μΜ koncentrációkat és patkány osteoclastokat alkalmazunk (a vizsgálat leírását 1. például: Biochem. Biophys. Rés. Comm. 188, p.
1097-1103,1993). Az (I) általános képletű vegyületek ugyanekkor in vitro gátolják a jellegzetes reszorpciós lyukak kialakulását a csontmetszeteken.
Az (I) általános képletű vegyületek in vivő aktivitása például a Hock-modellben, patkányban mutatható ki. Ebben a vizsgálatban az (I) általános képletű vegyületek - amelyeket naponta egyszer, orálisan viszünk be 1-100 mg/kg testtömeg-koncentrációban - teljesen vagy legalább is részlegesen gátolják, 3-4 héten át, azt a csontveszteséget, amelyet patkányokban ovariektómiával idéznek elő (a Hock-modell leírását 1. például: Metab. Boné Dis. 5, p. 177-181,1984).
Az (I) általános képletű vegyületek ezért nagyon alkalmasak olyan betegségek kezelésére, amelyek reagálnak a tirozin-kináz ppőO®-^ fehérje aktivitásának gátlására. Itt különösen az osteoporosis említhető meg, valamint más olyan betegségek is, amelyek lefolyásában az osteoclastok csontreszorpciója szerepet játszik (ilyen például a tumor által indukált hiperkalcémia, a Paget-kór), vagy a csontáttétek kezelése, és az ízületekben és csontokban zajló gyulladásos folyamatok, valamint a porcszövetekben végbemenő degeneratív folyamatok.
Az (I) általános képletű vegyületek ezenkívül használhatók olyan jó- vagy rosszindulatú tumorok kezelésére, amelyek reagálnak a tirozin-kináz ppóO^ fehérje gátlására (ilyen például az emlőkarcinóma vagy a végbélrák). Ezek a vegyületek előidézhetik a tumor visszafejlődését és gátolhatják daganatáttétek képződését és a mikroáttétek növekedését. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók szív-ér rendszeri betegségek, például trombózis kezelésére is.
Az (I) általános képletű vegyületek ugyancsak gátolják más nem receptor tirozin-kináz fehérjék aktivitását; ilyenek például (a) az src család más tagjai, például az lek és a fyn, (b) azAblkinázés (c) aZAP70kináz.
Az (I) általános képletű vegyületek továbbá gátolják receptor tirozin-kináz fehérjék aktivitását is; ilyenek például (a) az EGF család tagjai, például az EGF receptor, a c-erb82, c-erb83 és c-erb84, és (b) a PDGF család tagjai, például a PDGF receptor, a
CSF-1, Kit, VEGF és FGF.
E hatások eredményeként az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók immunmodulációra és az immunrendszer rendellenességeinek kezelésére is, például gyulladás vagy szervátültetés esetén. Ezenkívül alkalmasak (hiper)proliferatív rendellenességek (például pszoriázis, tumorok, karcinómák és leukémiák) kezelésére, valamint fibrózis és resztenózis esetén. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók a központi és a perifériális idegrendszer zavarainak kezelésére is, ha ezekben legalább 1 tirozin-kináz fehérje jelátvitele játszik szerepet.
Az (I) általános képletű vegyületek hangsúlyozottan fontos alcsoportjai:
(a) azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj jelentése adott esetben a 3. vagy 4. helyzetben monoszubsztituált fenilcsoport;
HU 222 181 Β1 (b) azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj jelentése a 3. helyzetben monoszubsztituált fenilcsoport;
(c) azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj jelentése adott esetben a 3. vagy 4. helyzetben l-imidazolil-(rövid szénláncú alkil)-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport;
(d) azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 jelentése a 3. vagy 4. helyzetben hidroxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport és a fenilcsoport kívánt esetben egy vagy két további helyettesítőt amilyen a rövid szénláncú alkil-, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom - hordoz;
(e) azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 jelentése a 3. vagy 4. helyzetben hidroxicsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport;
(f) azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 jelentése fenilcsoport, amely (1) a 3. helyzetben metoxicsoporttal vagy klóratommal monoszubsztituált; vagy (2) a 3. vagy 4. helyzetben egy rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-, fenil-, hidroxi-, C2_7-alkoxi-, fenil-(rövid szénláncú alkoxi)-csoportot vagy fluor- vagy brómatomot hordoz; vagy (3) di- vagy triszubsztituált a következő csoportokkal: rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-, fenil-, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, fenil(rövid szénláncú alkoxi)-csoport vagy halogénatom. A találmány különösen a példákban leírt konkrét vegyületekre és sóikra vonatkozik.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek - a képletben Rí jelentése arilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy halogénatom és
R3 jelentése arilcsoport vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik alkalmazása olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely alkalmas a tirozin-kináz pp60c src fehéije aktivitásának gátlására reagáló betegségek kezelésére.
A találmány különösen olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik alkalmazására vonatkozik, amelyekben Rj jelentése fenil-, 4-metil-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4klór-fenil-, 4-bróm-fenil- vagy 4-jód-fenil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom és
R3 jelentése fenil-, 4-metoxi-fenil- vagy 4-klór-fenilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek ismert módon állíthatók elő, például a következő reakciókkal:
(a) egy (II) általános képletű vegyületet a pirimidingyűrű kialakítására gyűrűzárási reakciónak vetünk alá; vagy (b) egy (III) általános képletű vegyületet a pirimidingyűrű kialakítására gyűrűzárási reakciónak vetünk alá; vagy (c) egy (IV) általános képletű vegyületet - kívánt esetben előzetes aktiválás után - egy amináló reagenssel reagáltatunk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (1) általános képletű vegyületté alakítunk és/vagy egy kapott sót a szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk és/vagy egy kapott, sóképző tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű szabad vegyületet sóvá alakítunk.
Az eljárások további részletesebb leírásában az Rj-R3 helyettesítő jelentése, hacsak másként nem definiáljuk, azonos az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottal.
(a) eljárás
Az (a) eljárás szerinti reakció a 2-amino-3-ciano-pirrolok 4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidinekké való ismert ciklizációjának felel meg (1. például: H. Pichler et al., Liebigs Ann. Chem. p. 1485-1505, 1986). A lehetséges gyűrűzárási reagensek például:
(1) a formamid vagy (2) egy ortohangyasav-trialkil-észter/ammónia.
A (II) általános képletű vegyületek formamiddal való gyűrűzárását előnyösen magasabb hőmérsékleten - például 160 °C-on - és előnyösen kevés DMF és hangyasav hozzáadásával végezzük. A (II) általános képletű vegyületek ortohangyasav-trialkil-észterekkel való reakcióját - amely köztitermékként a megfelelő alkoxiformimidátok képződéséhez vezet - rendszerint ennél alacsonyabb hőmérsékleten - például 80-120 °C-on végezzük. Ez utóbbi NH3-mal való gyűrűzárását azután ismét magasabb hőmérsékleten - például 130 °C-on autoklávban - hajtjuk végre.
A (II) általános képletű vegyületeket előnyösen valamelyik ismert pirrolszintézis-módszeiTel állítjuk elő. Eljárhatunk például úgy, hogy egy (Ila) általános képletű vegyületet előnyösen egy bázis - például nátrium-etoxid/etanol - jelenlétében malononitrillel reagáltatunk.
A (Ila) általános képletű vegyületek viszont például úgy állíthatók elő, hogy egy
R3-C(=O)-CH(R2)-Hal általános képletű vegyületet - ahol Hal jelentése halogénatom -, azaz például fenacil-bromidot vagy -kloridot egy
H2N-Rj általános képletű vegyülettel, például anilinnel reagáltatunk előnyösen egy bázis, például nátrium-karbonát/etanol vagy trietil-amin/toluol jelenlétében.
(b) eljárás
A megfelelő 4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidinhez vezető gyűrűzárást megfelelő bázisok, így nátrium-etoxid/etanol jelenlétében végezzük, előnyösen magasabb hőmérsékleteken, például 80 °C-on (1. például: E. C. Taylor et al., JACS 87, p. 1995-2003,1965).
A (III) általános képletű amidinvegyületek például a megfelelő (II) általános képletű aminovegyületekből állíthatók elő ismert amidinszintézis-módszerek szerint, például oly módon, hogy ezeket először ortohangyasav-trietil-észterrel - előnyösen magasabb hőmérsékleten -, majd ammóniával - előnyösen szobahőmérsékleten - reagáltatjuk.
(c) eljárás
Különböző módszerek ismertek 4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidinek 4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidinekké
HU 222 181 Bl való átalakítására. így a (IV) általános képletű vegyületek átmenetileg egy halogénezőszerrel, mint PCl5-tel vagy POCl3-mal, 4-halogénszármazékokká alakíthatók át, amelyek azután tovább reagáltathatók ammóniával. Egy másik módszer abban áll, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket egy szulfonil-halogeniddel (például tozil-, mezil- vagy trifluor-metil-szulfonil-kloriddal), majd a kapott származékot ammóniával reagáltatjuk.
A (IV) általános képletű vegyületek a megfelelő (II) általános képletű vegyületekből állíthatók elő gyűrűzárással, például hangyasavval, előnyösen magasabb hőmérsékleten, például 160 °C-on. Egy másik eljárás (IV) általános képletű vegyületek előállítására abban áll, hogy egy (Ila) általános képletű vegyületet először ciklizálunk, egy malonsav-mononitril-monoalkil-észterrel, a (IVa) általános képletű pirrol-3-karbonsav-alkil-észter - e képletben
Alk jelentése alkil-, például etilcsoport keletkezése közben. Ezt további gyűrűzárásnak vetjük alá - például formamiddal 160 °C-on való reagáltatással - a (IV) általános képletű 4-hidroxi-pirrolo[2,3-d]pirimidinek előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók át.
így például az Rj arilcsoport helyettesítői ismert módon kölcsönösen egymássá alakíthatók át.
A halogén-(rövid szénláncú alkil)-, így klór-metilcsoport például nukleofil szubsztitúciós reakcióba vihető például adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkanolokkal, rövid szénláncú alkántiolokkal vagy rövid szénláncú alkil-aminokkal; ekkor adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkoxi-(rövid szénláncú alkil)-, (rövid szénláncú alkil)-tio-(rövid szénláncú alkil)- vagy (rövid szénláncú alkil)-amino-(rövid szénláncú alkil)-csoportokat kapunk.
A hidroxicsoport adott esetben helyettesített halogén(rövid szénláncú alkánokkal) reagáltatható, adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkoxicsoport képződése közben. Eljárhatunk úgy is, hogy a hidroxicsoportot először egy dihalogén-(rövid szénláncú alkánnal) - így 1bróm-2-klór-etánnal - reagáltatjuk (ekkor omega-halo(rövid szénláncú alkoxi)-csoportot kapunk), majd a terméket a fent leírtakkal analóg módon nukleofil szubsztitúciós reakcióba visszük adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkanolokkal, rövid szénláncú alkántiolokkal vagy rövid szénláncú alkil-aminokkal; ekkor adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkoxi-(rövid szénláncú alkoxi)-, (rövid szénláncú alkil)-tio-(rövid szénláncú alkoxi)- vagy (rövid szénláncú alkil)-amino-(rövid szénláncú)-alkoxi-csoportokat kapunk.
A hidroxicsoporttal analóg módon a merkaptocsoport az előzők szerint ugyancsak alkilezhető.
A rövid szénláncú alkil-tio-csoportok ellenőrzött oxidációval rövid szénláncú alkil-szulfinil- vagy rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoportokká alakíthatók át.
Az amino- és a hidroxicsoportok ismert módon acilezhetők; ennek során rövid szénláncú alkanoil-amino és rövid szénláncú alkanoil-oxi-csoportok képződnek.
A karbonsavcsoportok ismert származékképzési módszerekkel - amilyen az észterezés vagy az amidképzés - karbonsavszármazékokká alakíthatók; ilyen a (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-, amino-karbonil-,
N-(rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-, N,N-di(rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-, ciano vagy amidinocsoport.
Megfordítva: a karbonsavszármazékok szabad karbonsavakká alakíthatók, például hidrolízissel.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, egy halogénezőszerrel, például egy N-halo-szukcinimiddel olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók, amelyekben R3 jelentése halogénatom.
Ha valamely köztitermék a reakciót befolyásoló reakcióképes csoportokat tartalmaz (ilyen például a karboxil-, hidroxi-, merkapto- vagy aminocsoport), ezek könnyen eltávolítható védőcsoportokkal átmenetileg megvédhetők. A megfelelő védőcsoportok megválasztása, bevitele és eltávolítása ismert és leírása megtalálható például a következő helyen: J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London-New York, 1973.
Az (I) általános képletű vegyületek sói ismert módon állíthatók elő. így az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a megfelelő savval vagy ioncserélő reagenssel és a bázisokkal képezett sókat a megfelelő bázissal vagy ioncserélő reagenssel kapjuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületek sói ismert módon alakíthatók át a szabad (I) általános képletű vegyületekké. A savaddíciós sókat a megfelelő bázissal vagy ioncserélő reagenssel és a bázisokkal képezett sókat a megfelelő savval vagy ioncserélő reagenssel kezelhetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek sói ismert módon alakíthatók át az (I) általános képletű vegyületek más sóivá. A savaddíciós sókat úgy alakíthatjuk át más savaddíciós sókká, hogy egy szervetlen sav sóját (például egy hidrokloridot) egy sav megfelelő fémsójával (így egy nátrium-, bárium- vagy ezüstsóval), például ezüst-acetáttal, kezeljük olyan megfelelő oldószerben, amelyben a képződött szervetlen só, így az ezüst-klorid oldhatatlan és így kiválik a reakcióelegyből.
Az eljárástól és a reakciókörülményektől függően a sóképző tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületek szabad alakban vagy só alakban állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek szabad alakja és sói közötti szoros összefüggésre tekintettel az előzőkben és a következőkben az (I) általános képletű vegyületek szabad alakja és sói kapcsán mondottakat analóg módon és értelemszerűen kell érteni, e fogalmak tehát a megfelelő sókra és a szabad (I) általános képletű vegyületekre ugyancsak vonatkoznak.
Az (I) általános képletű vegyületek, ideértve a sóképző tulajdonságokkal rendelkező vegyületek sóit hidrát alakban is előállíthatók és/vagy tartalmazhatnak más oldószereket, például olyanokat, amelyek a szilárd alakban előforduló vegyületek kristályosításához használatosak.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik a kiválasztott kiindulási anyagok és eljárások függvényében előfordulhatnak valamelyik lehetséges izomer vagy
HU 222 181 Bl egy izomerkeverék alakjában. Ebben az esetben tiszta diasztereomerek tiszta izomer alakban férhetők hozzá. Megfelelően a diasztereomerkeverékek izomerkeverékként létezhetnek. A szabad vagy sóként létező (I) általános képletű vegyületek keverékei, amelyek az eljárás során képződnek vagy más módon hozzáférhetők, a szokásos módon választhatók szét komponensekre, így ismert módon végzett frakcionált kristályosítással, desztillációval és/vagy kromatografálással, az összetevők fizikokémiai tulajdonságainak különbségei alapján. Előnyösen az aktívabb izomert különítjük el.
A találmány tárgyát képezik az eljárás azon megvalósítási módjai is, amelyek során a felhasznált kiindulási anyag egy - az eljárás bármely szakaszában - köztitermékként előállítható vegyület és a fennmaradó lépéseket végrehajtjuk, vagy egy kiindulási anyagot származék vagy só alakban alkalmazunk, vagy különösen a reakciókörülmények között alakítunk ki.
A találmány szerinti eljárásban előnyösen azokat a kiindulási anyagokat és köztitermékeket alkalmazzuk (minden esetben szabad alakban vagy só formájában), amelyek a bevezetésben különösen hasznosként leírt (I) általános képletű vegyületek vagy sóik képződéséhez vezetnek. Az új kiindulási anyagok és köztitermékek (minden esetben szabad alakban vagy só formájában), amelyek az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállításához szükségesek, ezek alkalmazása és az előállításukra szolgáló eljárások ugyancsak a találmány tárgyát képezik, mimellett az R változó jelentése azonos az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottal.
A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik alkalmazása, különösen allergiás tünetek és rendellenességek esetében is, előnyösen gyógyászati szempontból elfogadható készítmények alakjában.
A találmány tárgyát képezik a hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények. Ezek a gyógyszerkészítmények, amelyek enterálisan - különösen orálisan - és rektálisan, vagy parenterálisan vihetők be, illetve helyileg alkalmazhatók meleg vérű emlősökben, különösen emberben, a farmakológiailag aktív anyagot önmagában vagy a szokásos gyógyszerészeti komponensekkel együtt tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények 0,001 -100 tömeg%, előnyösen 0,1 -50 tömeg% mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot.
Az enterális vagy parenterális bevitelre szolgáló gyógyszerkészítmények egységadagként állíthatók elő (cukorbevonatú tabletták, kapszulák vagy kúpok és ide sorolhatók az ampullák is). Ezek ismert módon állíthatók elő, például a szokásos keverési, granulálási, cukorral való bevonási, oldási vagy liofilizálási eljárások segítségével. Az orális bevitelre szolgáló gyógyszerkészítmények ennek keretében úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot összekeveqük a szilárd hordozókkal, kívánt esetben a kapott keveréket granuláljuk és kívánt vagy szükséges esetben megfelelő hígítók hozzáadása után a keveréket vagy granulátumot feldolgozzuk tabletták vagy cukorbevonatú tablettamagok előállítására.
Megfelelő vivőanyagok különösen a töltőanyagok, így cukrok (például laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit), cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok (például trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát), kötőanyagok, így keményítőpépek (amelyek például kukorica, búza, rizs vagy burgonyakeményítő felhasználásával készülnek), a zselatin, tragakanta, metil-cellulóz és/vagy poli(vinil-pirrolidon), és kívánt esetben szétesést elősegítő szerek, így az említett keményítők, karboxi-metil-keményítő, keresztkötéses poli(vinil-pirrolidon), agar vagy alginsav vagy sója (például a nátrium-alginát). A segédanyagok elsődlegesen áramlásszabályozók és kenőanyagok, így a szalicilsav; talkum; sztearinsav és sói (például a magnéziumvagy kalcium-sztearát); és/vagy a polietilénglikol. A cukorbevonatú tablettamagot kívánt esetben alkalmas enterális bevonattal látjuk el, többek között a következők felhasználásával:
arabmézga, talkum, poli(vinil-pirrolidon), polietilénglikol és/vagy titán-dioxid, megfelelő szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készített bevonóoldatok vagy - enterális bevonatokhoz - megfelelő cellulózszármazékok (például acetil-cellulóz-ftalát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát) oldatai.
A tablettákhoz vagy a cukrot tartalmazó tablettabevonatokhoz azonosítás vagy a hatóanyagok különböző dózisának jelölése céljából színezőanyagok vagy pigmentek adagolhatók. Más, orálisan adagolható gyógyszerkészítményekként említjük meg a keményzselatinkapszulákat és a puha, lezárt kapszulákat, amelyek zselatin és egy lágyító - így glicerin vagy szorbit - felhasználásával készülnek. A kemény kapszulák a hatóanyagot granulátum alakban tartalmazhatják, például összekeverve töltőanyagokkal (amilyen a laktóz), kötőanyagokkal (amilyenek a keményítők) és/vagy kenőanyagokkal (amilyen a talkum vagy a magnézium-sztearát), valamint kívánt esetben stabilizálószerekkel. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen megfelelő folyadékokban (amilyenek a zsíros olajok, a folyékony paraffin vagy a folyékony polietilénglikolok) oldva vagy szuszpendálva fordul elő; ugyancsak alkalmazhatók stabilizátorok is.
Megfelelő rektálisan adagolható gyógyszerkészítmények a kúpok; ezek a hatóanyag és egy kúpalapanyag keverékéből állnak. Megfelelő kúpalapanyagok a természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffinszénhidrogének, polietilénglikolok vagy a magasabb alkanolok. Zselatin végbélkapszulák ugyancsak alkalmazhatók; ezek a hatóanyag és egy alapanyag keverékéből állnak. Lehetséges alapanyagok például a folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffin-szénhidrogének.
Parenterális bevitelre elsősorban a vízoldható alakban (például vízoldható sóként) jelen levő hatóanyag vizes oldatai, valamint a hatóanyag szuszpenziói alkalmasak, például a megfelelő olajos injekciós szuszpenziók. Ezek előállításához megfelelő lipofil oldószereket vagy vivőanyagokat használunk fel, amilyenek a zsíros olajok, például a szezámolaj, vagy szintetikus zsírsav-észtereket, így etil-oleátot vagy triglicerideket. Vizes injek6
HU 222 181 Bl ciós szuszpenziókat is felhasználhatunk, amelyek viszkozitást növelő anyagokat - így, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt - és kívánt esetben stabilizátorokat is tartalmazhatnak.
A helyi alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények a bedörzsölhető folyékony készítmények, krémek és kenőcsök a bőr helyi kezelésére. Ilyenek a folyékony vagy félig szilárd „olaj a vízben” vagy „víz az olajban” emulziók, a vízmentes zsíros kenőcsök, a paszták azaz krémek és kenőcsök, amelyek a kiválasztott folyadékot megkötő porkomponenseket tartalmaznak. A gélek (amelyek vizesek, alacsony viztartalmúak vagy vízmentesek és duzzadó, gélképző anyagokból állnak), a habok (azaz aeroszol alakban kikészített, nyomás alá helyezett tartályokba kiszerelt folyékony „olaj a vízben” emulziók) és a vizes-etanolos alapú tinktúrák, amelyek mindegyike más, szokásos gyógyszersegédanyagot, például tartósítószert tartalmazhat. A helyi alkalmazásra szánt gyógyszerkészítményeket ismert módon állítjuk elő, a hatóanyag és a gyógyszersegédanyagok összekeverésével, így a hatóanyagnak az alapanyagban, vagy szükség esetén ennek egy részében való feloldásával vagy szuszpendálásával. Emulzió előállítása esetén, amelyben a hatóanyagot a folyadékfázis egyikében oldjuk fel; általános szabály, hogy a hatóanyagot ebben az emulzióképzés előtt oldjuk fel. Szuszpenzió készítéséhez, ha a hatóanyagot az emulzióban kell szuszpendálnunk, a hatóanyagot - emulgeálás után - összekeverjük az alapanyag egy részével, majd hozzáadjuk a készítmény fennmaradó hányadát. A hatóanyag dózisa különböző tényezőktől függhet, amilyen a hatóanyag hatékonysága és a hatás időtartama, a kezelendő betegség vagy a tünetek súlyossága, a beviteli mód, a meleg vérü állat fajtája, a nem, kor, testtömeg és/vagy a meleg vérű állat egyedi körülményei. Rendszerint, kb. 75 kg testtömegű meleg vérű állat esetében kb. 1 mg-kb. 1000 mg (különösen kb. 5-kb. 200 mg) egyszeri, például orális, napi dózis vehető figyelembe. Ez a mennyiség beadható egyszerre vagy több aldózis alakjában, amelyek például 10-100 mg hatóanyagot tartalmazhatnak.
A találmányt a következő példákkal szemléltetjük.
A jelölések magyarázata: „éter”=dietil-éter; EA=etil-acetát; THF=tetrahidrofurán; DMF=N,Ndimetil-formamid; „hexán”: különböző hexánok izomerkeveréke (Fluka); RE - forgóbepárló: RT - szobahőmérséklet; HV - nagyvákuum. A „%” jelölés tömeg/tömeg értékeket jelent.
1. referenciapélda:
5,7-Difenil-4-amino-pinOlo[2,3-d]pirimidin g l,4-difenil-2-amino-3-ciano-pirrolt 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk 400 ml ortohangyasav-etil-észter és 2 ml ecetsavanhidrid elegyében. A keveréket ezután RE-ben betöményítjük és a maradékot éter/petroléter elegyből kristályosítjuk. 90-92 °C olvadáspontú 1,4-difenil-2-/N-etoxi-formimidáto/-3-cianopirrolt kapunk.
g l,4-difenil-2-/N-etoxi-formimidáto/-3-ciano-pirrolt feloldunk 150 ml meleg etanolban és az oldatot
RT-n 250 ml 8%-os etanolos ammóniával kezeljük, majd egy éjjelen át állni hagyjuk. A képződött szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. l,4-Difenil-2-/N-formamidino/-3-ciano-pirrolt kapunk, olvadáspont: 195 °C. Az anyalúgot kétharmadára töményítjük be, 0 °C-ra hűtjük és szűrjük. így további l,4-difenil-2-/N-formamidino/3-ciano-pirrolt kapunk, olvadáspont: 195 °C.
g l,4-difenil-2-/N-formamidino/-3-ciano-pirrolt 500 ml 8%-os etanolos ammóniában oldunk és az oldatot 4 órán át autoklávban 130 °C-on tartjuk. RT-re való lehűlés után a képződött csapadékot kiszűrjük. Az anyalúgot kétharmadára töményítjük be, 0 °C-ra hűtjük és szűrjük; így további terméket kapunk. Az anyagot forró etanolos kloroformban oldjuk, az oldatot aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A kloroformot RE-ben lassan eltávolítjuk; ekkor tiszta 5,7-difenil-4-amino-pirrolo[2,3djpirimidin kristályosodik ki. Szűrés és HV-ban való szárítás után 200-201 °C olvadáspontú 5,7-difenil-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidmt kapunk.
Ή-NMR (CDC13), delta (ppm): 5,4 (széles s, 2H);
7,3-7,6 (m, 9H); 7,8 (d, 2H), 8,35 (s, 1H).
(a) 1,4-Difenil-2-amino-3-ciano-pirrol g nátriumot 300 ml etanolban oldunk, majd RT-n hozzáadunk 7,6 g malonsav-nitrilt és ezután 20 g 2’-/fenil-amino/-acetofenont. A keveréket 1,25 órán át 80 °C-on tartjuk. Ezután még fonón vizet adunk hozzá, amíg zavarossá válik, és lehűtjük, miközben kikristályosodik a termék. Szűrés és HV-ban való szárítás után l,4-difenil-2-amino-3-ciano-pirrolt kapunk; olvadáspont: 135 °C.
(b) 2 ’-/Fenil-amino/-acetofenon g fenacil-bromidot és 20 ml anilint 500 ml etanolban 80 g porított Na2CO3 jelenlétében 70 °C-on 3 órán át keverünk. A keveréket lehűtjük, vízzel kezeljük és szűrjük. A kristályokat metilén-kloridban oldjuk, majd vízzel mossuk, MgSO4 fölött szárítjuk és kétharmadára töményítjük. Petroléter hozzáadása után kikristályosodik a tennék. Szűrés és HV-ban való szárítás után 95 °C olvadáspontú 2’-/fenil-amino/-acetofenont kapunk.
2. példa:
5,7-Difenil-6-metil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin
0,8 g l,4-difenil-5-metil-2-amino-3-ciano-pirrolt 1 ml formamidban nitrogénatmoszférában 2,5 órán át 190 °C-on tartunk. RT-re való hűtés után a keveréket kevés metilén-kloridban oldjuk és szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/metanol 20:1 térfogatarány). Éterből való kristályosítás után 170-172 °C olvadáspontú 5,7-difenil-6-metil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
Ή-NMR (CDC13): delta (ppm)=2,2 (s, 3H), 5,1 (széles s, 2H), 7,3-7,6 (m, 10H), 8,3 (s, 1H).
(a) 1,4-Difenil-5-metil-2-amino-3-ciano-pirrol
0,5 g nátriumot 100 ml etanolban oldunk, majd RTn hozzáadunk 1,6 g malonsav-nitrilt és ezután 5 g 2’-/fenil-amino/-propiofenont. A keveréket 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután lehűtjük és RE-ben betöményítjük. A maradékot megosztjuk víz és metilén-klorid között és a vizes fázist még egyszer extrahál7
HU 222 181 BI juk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat MgSO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A terméket éterben oldjuk, és petroléter hozzáadásával kristályosítjuk. Szűrés és HV-ban való szárítás után l,4-difenil-5metil-2-amino-3-ciano-pirrolt kapunk; olvadáspont: 150 °C.
(b) 2 ’-/Fenil-amino/-propiofenon ml 2’-bróm-propiofenont és 9,5 ml anilint 200 ml toluolban 14 ml trietil-amin jelenlétében 55 °Con 20 órán át keverünk. A keveréket lehűtjük, vízzel kezeljük és extraháljuk. A szerves fázist MgSO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A terméket petroléterben oldjuk, szűrjük és 0 °C-ra való hűtéssel kristályosítjuk. Szűrés és HV-ban való szárítás után 97-99 °C olvadáspontú 2’-/fenil-amino/-propiofenont kapunk.
3.példa:
5-/2-Klór-fenil/-7-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin
4,0 g 4-/2-klór-fenil/-l-fenil-2-amino-3-ciano-pirrolt egy spatulahegynyi dimetil-amino-piridin hozzáadásával nitrogénatmoszférában 50 ml formamidban 3,5 órán át 190 °C-on tartunk. RT-re való hűtés után a keveréket vízzel kezeljük és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázisokat vízzel mossuk, MgSO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. Szilikagélen végzett kromatografálás (metilén-klorid/metanol 14:1) és etil-acetát/éter elegyből való kristályosítás után 175-176 °C olvadáspontú 5-/2-klór-fenil/-7-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
Ή-NMR (CDClj): delta (ppm)=4,9 (széles s, 2H),
7,3 (s, 1H), 7,35-7,45 (m, 4H); 7,75 (d, 2H), 8,4 (s,
1H).
(&)4-/2-Klór-fenil/-l-fenil-2-amino-3-ciano-pirrol
4,0 g kálium-terc-butoxidot 80 ml etanolban oldunk, majd RT-n hozzáadunk 3,0 g malonsav-nitrilt és ezután 9 g 2’-/fenil-amino/-2-klór-acetofenont. A keveréket 2 órán át 65 °C-on keveijük. Ezután lehűtjük és RE-ben betöményítjük. A maradékot megosztjuk víz és metilén-klorid között és a vizes fázist még egyszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat MgSO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, metilén-klorid felhasználásával és a terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük. Vöröses, viszkózus olaj alakjában 4-/2-klórfenil/-l-fenil-2-amino-3-ciano-pirrolt kapunk, amelyet közvetlenül tovább felhasználunk.
(b) 2 ’-/Fenil-amino/-2-klór-acetofenon g 2’-bróm-2-klór-acetofenont és 2,6 g anilint 100 ml etanolban 8 g porított Na2CO3 jelenlétében 60 °C-on 2,5 órán át keverünk. A keveréket lehűtjük és RE-ben betöményítjük. A maradékot megosztjuk víz és metilén-klorid között és a vizes fázist még egyszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat MgSO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. Az olajos terméket a következő fázisban tisztítás nélkül alkalmazzuk.
(c) 2 '-Bróm-2-klór-acetofenon ml EA-hoz hozzáadunk 15,2 g CuBr2-t és a keveréket 60 °C-ra melegítjük fel. Csepegtetve, 0,5 óra alatt hozzáadunk 5,0 g 2-klór-acetofenont 45 ml kloroformban oldva és a keveréket 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. RT-re való hűtés után a szuszpenziót szűrjük és az anyalúgot RE-ben betöményítjük. Az olajos terméket a következő fázisban további tisztítás nélkül használjuk fel.
4. példa:
5-/3-Klór-fenil/-7-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin g 4-/3-klór-fenil/-l-fenil-2-amino-3-ciano-pirrolt egy spatulahegynyi dimetil-amino-piridin hozzáadásával nitrogénatmoszférában 10 ml formamidban 14 órán át 180 °C-on tartunk. RT-re való hűtés után a keveréket vízzel kezeljük és a kapott kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Szilikagélen végzett kromatografálás (metilén-klorid/metanol 15:1 térfogatarány) után a terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük, éterben szuszpendáljuk és szűrjük. 173-175 °C olvadáspontú 5-/3-klór-fenil/-7-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
Ή-NMR (d6-DMSO): delta (ppm)=6,3 (széles s,
2H), 7,3-7,55 (m, 6H), 7,65 (s, 1H), 7,8 (d, 2H),
8,2 (s, 1H).
(a) 4-/3-Klór-fenil/-l-fenil-2-amino-3-ciano-pirrol
0,24 g nátriumot 40 ml etanolban oldunk, majd RTn hozzáadunk 0,76 g malonsav-nitrilt és ezután 2,37 g 2’-/fenil-amino/-3-klór-acetofenont. A keveréket
1,5 órán át 50 °C-on keveijük. Ezután lehűtjük és REben betöményítjük. A maradékot megosztjuk víz és metilén-klorid között és a vizes fázist még kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot éter/petroléter elegyben szuszpendáljuk és a kristályokat szűrjük, így 4-/3-klór-fenil/-l-fenil-2-amino-3ciano-pirrolt kapunk. Az anyalúgból analóg módon további terméket nyerhetünk ki.
(b) 2 ’-/Fenil-amino/-3-klór-acetofenon
3,5 g 2’-bróm-3-klór-acetofenont és 1,53 g anilint 40 ml etanolban 3,5 g porított Na2CO3 jelenlétében 50 °C-on 1,5 órán át keverünk. A keveréket lehűtjük és RE-ben betöményítjük. A maradékot megosztjuk víz és metilén-klorid között és a vizes fázist még kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat MgSO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot éter/petroléter elegyben szuszpendáljuk és a kristályokat szűrjük, így 2’-/fenil-amino/-3-klór-acetofenont kapunk.
(c) 2 ’-Bróm-3-klór-acetofenon
A 3. példa szerint eljárva 3-klór-acetofenonból indulunk ki és a keveréket 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Olajos termékként 2’-bróm-3-klór-acetofenont kapunk, amelyet a következő fázisban további tisztítás nélkül használunk fel.
5. példa:
5-/3-Metoxi-fenil/-7-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin
1,27 g 4-/3-metoxi-fenil/-l-fenil-2-amino-3-cianopirrolt egy spatulahegynyi dimetil-amino-piridin hozzá8
HU 222 181 Bl adásával nitrogénatmoszférában 14 ml formamidban 7 órán át 180 °C-on tartunk. RT-re való hűtés után a keveréket vízzel kezeljük és a kapott kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Szilikagélen végzett kromatografálás (etil-acetát/hexán 4:1 térfogatarány) után a terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük, éterben szuszpendáljuk és szűrjük. 159-160 °C olvadáspontú 5-/3-metoxi-fenil/-7-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
•H-NMR (d6-DMSO): delta (ppm)=3,8 (s, 3H), 6,3 (széles s, 2H), 6,9 (széles d, IH), 7,3-7,45 (m, 2H),
7,75 (s, IH), 7,9 (d, 2H), 8,2 (s, IH).
(a) 4-/3-Metoxi-fenil/-l -fenil-2-amino-3-ciano-pirrol
0,12 g nátriumot 20 ml etanolban oldunk, majd RTn hozzáadunk 0,32 g malonsav-nitrilt és ezután 1,06 g 2’-/fenil-amino/-3-metoxi-acetofenont. A keveréket
2.5 órán át 50 °C-on keverjük. Ezután lehűtjük és REben betöményítjük. A maradékot megosztjuk víz és EA között és a vizes fázist még kétszer extraháljuk EA-val. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. Az olajos 4-/3-metoxi-fenil/-l-fenil2-amino-3-ciano-pirrol terméket a következő fázisban további tisztítás nélkül használjuk fel.
(b) 2 ’-/Fenil-amino/-3-metoxi-acetofenon g 3-metoxi-fenacil-bromidot és 0,89 g anilint 20 ml etanolban 2,0 g porított Na2CO3 jelenlétében 50 °C-on 1,5 órán át keverünk. A keveréket lehűtjük és RE-ben betöményítjük. A maradékot megosztjuk víz és metilén-klorid között és a vizes fázist még kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot éter/petroléter elegyben szuszpendáljuk és a kristályokat szűrjük, így 2’-/fenil-amino/-3-metoxi-acetofenont kapunk. Az anyalúgból hasonló módon további terméket nyerhetünk ki.
6. példa:
5-/4-Fluor-fenil/-7-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin
4,78 g 4-/4-fluor-fenil/-l-fenil-2-amino-3-ciano-pirrolt egy spatulahegynyi dimetil-amino-piridin hozzáadásával nitrogénatmoszférában 50 ml formamidban
3.5 órán át 180 °C-on tartunk. RT-re való hűtés után a keveréket vízzel kezeljük és háromszor extraháljuk EAval. A szerves fázisokat vízzel mossuk, Na2SOP4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot EA/éterben szuszpendáljuk és a kristályokat szűrjük. A kristályokat forró etanolban szuszpendáljuk és RT-re való hűtés után szűrjük. 212-203 °C olvadáspontú 5-(4-fluor-fenil)-7fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
•H-NMR (d6-DMSO): delta (ppm)=6,3 (széles s,
2H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,5-7,65 (m, 4H), 7,75 (s,
IH), 7,85 (d, 2H), 8,2 (s, IH).
(a) 4-/4-Fluor-fenil/-l-fenil-2-amino-3-ciano-pirrol
0,57 g nátriumot 80 ml etanolban oldunk, majd RTn hozzáadunk 1,79 g malonsav-nitrilt és ezután 5,17 g 2’-/fenil-amino/-3-fluor-acetofenont. A keveréket
2.5 órán át 50 °C-on keverjük. Ezután lehűtjük és REben betöményítjük. A maradékot megosztjuk víz és metilén-klorid között és a vizes fázist még kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot éter/petroléter elegyben szuszpendáljuk és a kristályokat szűrjük, így 4-/4-fluor-fenil/-l-fenil-2-amino-3ciano-pirrolt kapunk. Az anyalúgból analóg módon további terméket nyerhetünk ki.
(b) 2 ’-/Fenil-amino/-4-fluor-acetofenon g 4-fluor-fenacil-bromidot és 3 g anilint 50 ml etanolban 6,7 g porított Na2CO3 és 0,87 g Nal jelenlétében 50 °C-on 1,75 órán át keverünk. A keveréket lehűtjük és RE-ben betöményítjük. A maradékot megosztjuk víz és metilén-klorid között és a vizes fázist még kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot éter/petroléter elegyben szuszpendáljuk és a kristályokat szűrjük. így 2’-/fenil-amino/-4-fluor-acetofenont kapunk. Az anyalúgból analóg módon további terméket nyerhetünk ki.
7. példa:
5-/2-Metil-fenil/-7-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin
7,1 g 4-/2-metil-fenil/-l-fenil-2-amino-3-ciano-pirrolt 60 ml formamid, 30 ml hangyasav és 14 ml dimetilformamid elegyében 8 órán át 160 °C-on tartunk. RT-re való hűtés után a hangyasavat és a DMF-t RE-ben eltávolítjuk és a maradékot vízzel kezeljük és háromszor extraháljuk metilén-kloriddal. A szerves fázisokat vízzel mossuk, Na2SOP4 fölött szárítjuk és betöményítjük. Szilikagélen végzett kromatografálás (etil-acetát/hexán 4:1 térfogatarány) után a terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük, éterben szuszpendáljuk és szűrjük. 181-182 °C olvadáspontú 5-/2-metil-fenil/-7-fenil-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
•H-NMR (dg-DMSO): delta (ppm)=2,25 (s, 3H), 6,8 (széles s, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (s, IH), 7,9(d,2H), 8,2 (s, IH).
(a) 4-/2-Metil-fenil/-l-fenil-2-amino-3-ciano-pirrol
0,83 g nátriumot 80 ml etanolban oldunk, majd RTn hozzáadunk 2,61 g malonsav-nitrilt és ezután 7,4 g 2’-/fenil-amino/-2-metil-acetofenont. A keveréket 4 órán át 50 °C-on keverjük. Ezután lehűtjük és RE-ben betöményítjük. A maradékot megosztjuk víz és metilén-klorid között és a vizes fázist még kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. Olajos termékként 4-/2-metil-fenil/-l-fenil-2-amino-3-ciano-pirrolt kapunk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
(b) 2 ’-/Fenil-amino/-2-metil-acetofenon
8,0 g 2-metil-fenacil-bromidot és 3,3 ml anilint 80 ml etanolban 7,67 g porított Na2CO3 jelenlétében 50 °C-on 3 órán át keverünk. A keveréket lehűtjük és RE-ben betöményítjük. A maradékot megosztjuk víz és metilén-klorid között és a vizes fázist még kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. Az olajos termékként kapott 2’-/fenil-amino/-2-metil-acetofenont a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel.
HU 222 181 Bl (c) 2 ’-Bróm-2-metil-acetofenon
A 3. példa szerint eljárva 2-metil-acetofenonból indulunk ki. 90 ml EA-hoz hozzáadunk 35,0 g CuBr2-t és a keveréket 60 °C-ra melegítjük fel. Csepegtetve, 0,75 óra alatt hozzáadunk 10,0 g 2-metil-acetofenont 90 ml kloroformban oldva és a keveréket 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. RT-re való hűtés után a szuszpenziót szűrjük és az anyalúgot RE-ben betöményítjük. Az olajos terméket a következő fázisban további tisztítás nélkül használjuk fel.
8. példa:
5,7-bisz/4-Fluor-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin
3,6 g l,4-bisz/4-fluor-fenil/-2-amino-3-ciano-pirrolt és 0,6 ml ecetsavanhidridet 50 ml ortohangyasav-trietilészterben 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. RT-re való hűtés után a keveréket hexánnal kezeljük és 0 °C-ra hűtjük. A kristályokat szűrjük és hexánnal mossuk. 1,4-bisz/4-fluor-fenil/-2-/N-etoxi-formimidáto/-3ciano-pirrolt kapunk. 150 ml /kb. 8%-os/ etanolos ammóniát és 3,65 g l,4-bisz/4-fhror-fenil/-2-/N-etoxi-formimidáto/-3-ciano-pirrolt 5 órán át 130 °C-on autoklávban tartunk. RT-re való hűtés után a keveréket 3/4-ére betöményítjük és éterrel kezeljük. A kicsapódott terméket szűrjük és éterrel mossuk. Szűrés és HV-ban való szárítás után 253-254 °C olvadáspontú 5,7-bisz/4-fluor-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
Ή-NMR (d6-DMSO): delta (ppm)=6,3 (széles s,
2H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,5-7,65 (m, 2H), 7,7 (s, 1H),
7,9 (m, 2H), 8,2 (s, 1H).
(a) 1,4-bisz/4-Fluor-fenil/-2-amino-3-ciano-pirrol
0,56 g nátriumot 90 ml etanolban oldunk, majd RTn hozzáadunk 1,75 g malonsav-nitrilt és ezután 5,48 g 2’-/4-fluor-fenil-amino/-4-fluor-acetofenont. A keveréket 1,5 órán át 50 °C-on keverjük. Ezután lehűtjük és RE-ben betöményítjük. A maradékot megosztjuk víz és metilén-klorid között és a vizes fázist még kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot éter/petroléter elegyben szuszpendáljuk és a kristályokat szűrjük. így l,4-bisz/4-fluor-fenil/-2-amino-3ciano-pirrolt kapunk. Az anyalúgból analóg módon további terméket nyerhetünk ki.
(b) 2 '-/4-Fluor-fenil-amino/-4-fluor-acetofenon g 4-fluor-fenacil-bromidot és 3,54 g anilint 50 ml etanolban 6,7 g porított Na2CO3 és 0,87 g NaI jelenlétében 50 °C-on 1,5 órán át keverünk. A keveréket lehűtjük és RE-ben betöményítjük. A maradékot megosztjuk víz és metilén-klorid között és a vizes fázist még kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot éter/petroléter elegyben szuszpendáljuk és a kristályokat szüljük. így 2’-/4-fluor-fenil-amino/-4-fluor-acetofenont kapunk. Az anyalúgból analóg módon, petroléter hozzáadása után további terméket nyerhetünk ki.
9. példa:
5-Fenil-7-/3-etoxi-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin
4,75 g 4-fenil-l-/3-etoxi-fenil/-2-amino-3-ciano-pirrolt 60 ml ortohangyasav-trietil-észterben 0,8 ml ecetsavanhidrid hozzáadásával 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. RT-re való hűtés után a keveréket betöményítjük. Az olajos termék szilikagélen végzett kromatografálása (metilén-klorid/hexán 3:2 térfogatarány) után a terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük. Kristályos 4-fenil-l-/3-etoxi-fenil/-2-/N-etoxiformimidáto/-3-ciano-pirrolt kapunk.
160 ml /kb. 8%-os/ etanolos ammóniát és 4,28 g 4fenil/-l-/3-etoxi-fenil/-2-/N-etoxi-formimidáto/-3ciano-pirrolt 6,5 órán át 130 °C-on autoklávban tartunk. RT-re való hűtés után a keveréket betöményítjük. Az olajos termék szilikagélen végzett kromatografálása (metilén-klorid/metanol 95:5 térfogatarány) után a terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük. A maradékot éterben szuszpendáljuk és a kristályokat szűrjük. Szűrés és HV-ban való szárítás után 138-139 °C olvadáspontú 5-fenil-7-/3-etoxi-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3djpirimidint kapunk.
Ή-NMR (d6-DMSO): delta (ppm)=l,35 (t, 3H), 4,1 (q, 2H), 6,2 (széles s, 2H), 6,9 (széles d, 1H),
7,35-7,6 (m, 9H), 7,75 (s, 1H), 8,2 (s, 1H).
(a) 4-Fenil-l-/3-etoxi-fenil/-2-amino-3-ciano-pirrol
0,4 g nátriumot 70 ml etanolban oldunk, majd RT-n hozzáadunk 1,24 g malonsav-nitrilt és ezután 4,0 g 2’-/3-etoxi-fenil-amino/-acetofenont. A keveréket 2 órán át 50 °C-on keverjük. Ezután lehűtjük és RE-ben betöményítjük. A maradékot megosztjuk víz és metilén-klorid között és a vizes fázist kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. így 4-fenill-/3-etoxi-fenil/-2-amino-3-ciano-pirrolt kapunk. Az olajos terméket a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel.
(b) 2 ’-/3-(Etoxi-fenil)-amino/-acetofenon g fenacil-bromidot és 3,78 g m-fenetidint 50 ml etanolban 5,85 g porított Na2CO3 jelenlétében 50 °C-on 2,5 órán át keverünk. A keveréket lehűtjük és RE-ben betöményítjük. A maradékot megosztjuk víz és metilén-klorid között és a vizes fázist kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot éterben szuszpendáljuk és a kristályokat szűrjük, így 2’-/3-(etoxi-fenil)-amino/-acetofenont kapunk. Petroléter hozzáadása után az anyalúgból további terméket nyerhetünk ki.
10. példa:
5-/3,5-Dimetoxi-feniV-7-fenil-4-amino-pirrolo[2,3djpirimidin
1,81 g 4-/3,5-dimetoxi-fenil/-l-fenil-2-amino-3ciano-pirrolt 25 ml ortohangyasav-trietil-észterben 0,3 ml ecetsavanhidrid hozzáadásával 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. RT-re való hűtés után a keveréket RE-ben betöményítjük. Barnás színű olaj alakjában 4-/3,5-dimetoxi-fenil/-l-fenil-2-/N-etoxi-formimidáto/-3-ciano-pirrolt kapunk.
120 ml /kb. 8%-os/ etanolos ammóniát és 4,28 g
4-/3,5-dimetoxi-fenil/-l-fenil-2-/N-etoxi-formimidáto/3-ciano-pirrolt 3,5 órán át 130 °C-on autoklávban tartunk. RT-re való hűtés után a keveréket betöményítjük.
HU 222 181 Bl
A maradékot éterrel kezeljük és a kicsapódott terméket szűrjük. A kristályokat forró etanol/metilén-klorid elegyben oldjuk, az oldatot aktív szénnel kezeljük, szűrjük és RE-ben 2/3-ára töményítjük be. 0 °C-ra való hűtés után a képződött kristályokat szűrjük. HV-ban való szárítás után 211-212 °C olvadáspontú 5-/3,5-dimetoxi-fenil/7-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk. Ή-NMR (de-DMSO): delta (ppm)=3,8 (s, 6H), 6,3 (széles s, 2H), 6,5 (széles s, 1H), 6,7 (széles s, 2H),
7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,9 (d,
2H), 8,2 (s, 1H).
(a) 4-/3,5-Dimetoxi-fenil/-l -fenil-2-amino-3-ciano-pirrol
0,14 g nátriumot 25 ml etanolban oldunk, majd RTn hozzáadunk 0,45 g malonsav-nitrilt és ezután 1,54 g 2’-/fenil-amino/-3,5-dimetoxi-acetofenont. A keveréket
I, 5 órán át 50 °C-on keveqük. Ezután lehűtjük és REben betöményítjük. A maradékot megosztjuk víz és metilén-klorid között és a vizes fázist kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. Az olajos 4-/3,5-dimetoxi-fenil/-l-fenil-2-amino-3-ciano-pirrolt a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel.
(b) 2 '-/Fenil-amino/-3,5-dimetoxi-acetofenon
8,0 g 2’-bróm-3,5-dimetoxi-acetofenont és 1,54 ml anilint 40 ml etanolban 3,59 g porított Na2CO3 jelenlétében 50 °C-on 1,5 órán át keverünk. A keveréket lehűtjük és RE-ben betöményítjük. A maradékot megosztjuk víz és metilén-klorid között és a vizes fázist kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot kevés éterben felvesszük és 3 napon át 0 °C-on állni hagyjuk. A kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és HV-ban szárítjuk. így 2’-/fenil-amino/-3,5-dimetoxiacetofenont kapunk.
(c) 2 ’-Bróm-3,5-dimetoxi-acetofenon
A 3. példához hasonlóan 3,5-dimetoxi-acetofenonból kiindulva olajos termékként 2’-bróm-3,5-dimetoxiacetofenont kapunk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
II. példa:
5-Fenil-7-/3-benzil-oxi-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin
13,76 g 4-fenil-l-/3-benzil-oxi-fenil/-2-amino-3ciano-pirrolt 170 ml ortohangyasav-trietil-észterben
2,3 ml ecetsavanhidrid hozzáadásával 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. RT-re való hűtés után a keveréket RE-ben betöményítjük. Az olaj szilikagélen végzett kromatografálása (metilén-klorid/hexán 3:2) után a terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük. Kristályos alakban 4-fenil-l-/3-benzil-oxi-fenil/-2-/Netoxi-formimidáto/-3-ciano-pirrolt kapunk.
350 ml (kb. 8%-os) etanolos ammóniát és 4,28 g 4fenil-l-/3-benzil-oxi-fenil/-2-/N-etoxi-formimidáto/-3ciano-pirrolt 5 órán át 130 °C-on autoklávban tartunk. RT-re való hűtés után a keveréket betöményítjük. Az olajos termék szilikagélen végzett kromatografálása (metilén-klorid/metanol 95:5) után a terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük. A maradékot éterben szuszpendáljuk és a kristályokat szűrjük. Szűrés és HVban való szárítás után melléktermékként 141 -142 °C olvadáspontú 4-fenil-l-/3-etoxi-fenil/-2-/N-formamidino/-3-ciano-pirrolt kapunk, amely 160 °C-on a 7. példában leírtak szerint formamid, hangyasav és DMF elegyében 5-fenil-7-/3-etoxi-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3djpirimidinné ciklizálható.
Ή-NMR (d6-DMSO): delta (ppm)=5,2 (s, 2H), 6,2 (széles s, 2H), 7,0 (széles d, 1H), 7,3-7,65 (m,
13H), 7,75 (s, 1H), 8,2 (s, 1H).
(a) 4-Fenil-/3-benzil-oxi-fenil/-2-amino-3-ciano-pirrol
0,95 g nátriumot 200 ml etanolban oldunk, majd RTn hozzáadunk 2,98 g malonsav-nitrilt és ezután 11,96 g 2’-/3-benzil-oxi-fenil-amino/-acetofenont. A keveréket 2 órán át 50 °C-on keverjük. Ezután lehűtjük és RE-ben betöményítjük. A maradékot megosztjuk víz és metilénklorid között és a vizes fázist kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A kapott olajos 4-fenill-/3-benzil-oxi-fenil/-2-amino-3-ciano-pirrolt a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel.
(b) 2 ’-/3-Benzil-oxi-fenil-amino/-acetofenon g fenacil-bromidot és 11 g 3-benzil-oxi-anilint 100 ml etanolban 11,7 g porított Na2CO3 jelenlétében 60 °C-on 2 órán át keverünk. A keveréket lehűtjük és RE-ben betöményítjük. A maradékot megosztjuk víz és metilén-klorid között és a vizes fázist kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot éterben felvesszük és a kristályokat szűrjük, így 2’-/3benzil-oxi-fenil-amino/-acetofenont kapunk.
12. példa:
5-Fenil-7-/3-hidroxi-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin
2,61 g 5-fenil-7-/3-benzil-oxi-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint (11. példa) és 1,0 g 10%-os palládium/szenet 40 °C-on 30 órán át 100 ml THF-ben keverünk, amíg az elméletileg szükséges hidrogénmennyiség el nem fogy. RT-re való hűtés után a keveréket szűrjük és a szűrletet RE-ben betöményítjük. A maradékot éterben szuszpendáljuk és a kristályokat szűrjük. Metilénklorid/etanol elegyből és kloroformból végzett átkristályosítással nem kapunk tiszta terméket. Szilikagélen végzett kromatografálás után - NH3-t tartalmazó (4 N) metilén-klorid/metanol 92:8 - a terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük. A maradékot forró kloroformban oldjuk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és a kristályokat szűrjük. Szűrés és HV-ban való szárítás után tiszta, 227-228 °C olvadáspontú 5-fenil-7-/3-hidroxi-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
Ή-NMR (d6-DMSO): delta (ppm)=6,2 (széles s,
2H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,5-7,6 (m, 4H), 7,7 (s, 1H),
8,2 (s, 1H), 9,8 (s, 1H).
13. példa:
5-/3,4-Metilén-dioxi-fenil/-7-/3-etoxi-fenil/-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin
0,8 g 4-/3,4-metilén-dioxi-fenil/-l-/3-etoxi-fenil/-2amino-3-ciano-pirrolt 8 ml formamid, 4 ml hangyasav
HU 222 181 BI és 1,5 ml dimetil-formamid elegyében 6 órán át 160 °C-on tartunk. RT-re való hűtés után a keveréket vízzel kezeljük és szárítjuk. Szilikagélen végzett kromatografálás (etil-acetát/hexán 3:4) után a terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük, éterben szuszpendáljuk és szüljük. Szilikagélen végzett ismételt kromatografálás után - NH3-t tartalmazó (4 N) metilén-klorid/metanol 93:7 - a terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük. A maradékot éter/EA-ban szuszpendáljuk és a kristályokat szüljük. 153-155 °C olvadáspontú 5-/3,4-metilén-dioxi-fenil/-7-/3-etoxi-fenil/-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
Ή-NMR (d6-DMSO): delta (ppm)=1,35 (t, 3H), 4,1 (q, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,25 (széles s, 2H), 6,9 (széles d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H),
7,7 (s, 1H), 8,2 (s, 1H).
(a) 4-/3,4-Metilén-dioxi-fenil/-l-/3-etoxi-fenil/-2-amino-3 -ciano-pirrol
0,19 g nátriumot 40 ml etanolban oldunk, majd RTn hozzáadunk 0,6 g malonsav-nitrilt és ezután 2,28 g 2’-/3-etoxi-fenil-amino/-3,4-metilén-dioxi-acetofenont. A keveréket 6 órán át 50 °C-on keveijük. Ezután lehűtjük és RE-ben betöményítjük. A maradékot megosztjuk víz és metilén-klorid között és a vizes fázist kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot éterben szuszpendáljuk és a kristályokat szűqük. így 4-/3,4-metilén-dioxi-fenil/-l-/3-etoxi-fenil/-2-amino-3-ciano-pirrolt kapunk. Az olajos anyalúg ugyancsak tartalmaz - főként - 4-/3,4-metilén-dioxi-fenil/l-/3-etoxi-fenil/-2-amino-3-ciano-pirrolt, amelyet a következő lépésben használhatunk fel.
(b) 2 ’-/3-Etoxi-fenil-amino/-3,4-metilén-dioxi-acetofenon
2,4 g 2’-bróm-3,4-metilén-dioxi-acetofenont és
1,49 g m-fenetidint 30 ml etanolban 2,3 g porított Na2CO3 jelenlétében 50 °C-on 5 órán át keverünk. A keveréket lehűtjük és RE-ben betöményítjük. A maradékot megosztjuk víz és metilén-klorid között és a vizes fázist kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot éter/petroléter elegyben szuszpendáljuk és a kristályokat szűqük. 2’-/3-etoxi-fenil-amino/-3,4-metilén-dioxi-acetofenont kapunk.
(c) 2 ’-Bróm-3,4-metilén-dioxi-acetofenon
A 3. példa szerint eljárva 3,4-metilén-dioxi-acetofenonból indulunk ki. Kristályos alakban 2’-bróm-3,4metilén-dioxi-acetofenont kapunk, amelyet a következő fázisban további tisztítás nélkül használunk fel.
14. példa:
3-/5-Fenil-4-amino-pinOlo[2,3-d]pirimidin-7-il/-benzoesav-etil-észter
0,5 g 3-/4-fenil-2-amino-3-ciano-pirrol-l-il/-benzoesav-etil-észtert 1 ml formamidban, nitrogénatmoszférában, 6 órán át 190 °C-on tartunk. RT-re való hűtés után a keveréket vízzel kezeljük és a kristályokat szűqük. A keveréket kevés metilén-kloridban oldjuk, szárítjuk és betöményítjük. Szilikagélen végzett kromatografálás (metilén-klorid/aceton 5:1 térfogatarány) után a terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük. 176-177 °C olvadáspontú 3-/5-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin7-il/-benzoesav-etil-észtert kapunk.
Ή-NMR (d6-DMSO): delta (ppm)=1,4 (t, 3H), 4,4 (q, 2H), 5,2 (széles s, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,4-7,65 (m,
6H), (CDC13) 8,05 (m, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (s, 1H).
(a) 3-/4-Fenil-2-amino-3-ciano-pirrol-l-il/-benzoesavetil-észter
0,6 g piperidint 0,55 g malonsav-nitrillel és katalitikus mennyiségű dimetil-amino-piridinnel 15 órán át 50 ml etanolban 2 g 2’-/3-etoxi-karbonil-fenil-amino/acetofenonnal visszafolyató hűtő alatt forralunk. Lehűtés után a keveréket RE-ben betöményítjük. Szilikagélen végzett kromatografálás (metilén-klorid) után a terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük. A maradékot éterben oldjuk és petroléter hozzáadásával kristályosítjuk. Szűrés után 129-130 °C olvadáspontú 3-/4-fenil-2-amino-3-ciano-pirrol- l-il/-benzoesav-etil-észtert kapunk.
(b) 2 '-/3-Etoxi-karbonil-fenil-amino/-acetofenon g fenacil-bromidot és 5,2 g 3-amino-benzoesavetil-észter-metánszulfonátot RT-n 5,7 ml trietil-aminnal kezelünk 50 ml toluolban és a keverést ezen a hőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. A keveréket vízzel kezeljük és kétszer mossuk. A szerves fázist MgSO4 fölött szárítjuk és a terméket petroléter hozzáadásával, majd 0 °Cra való hűtéssel kristályosítjuk. Szűrés és HV-ban való szárítás után 116-118 °C olvadáspontú 2’-/3-etoxi-karbonil-fenil-amino/-acetofenont kapunk.
15. példa:
3-/5-Fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il/-benzoesav
0,8 g 3-/4-fenil-2-amino-3-ciano-pirrol-l-il/-benzoesav-nátriumot 1 ml formamidban nitrogénatmoszférában 6 órán át 200 °C-on tartunk. RT-re való hűtés után a keveréket vízzel kezeljük és az elegyet jégecettel megsavanyítjuk. A kristályokat szűrjük és a terméket forró jégecetből átkristályosítjuk. Szűrés és HV-ban való szárítás után tiszta, 300 °C-nál magasabb olvadáspontú 3-/5-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il/benzoesavat kapunk.
Ή-NMR (d6-DMSO): delta (ppm)=6,2 (széles s,
2H), 7,4 (m, 1H), 7,45-7,6 (m, 4H), 7,65 (t, 1H),
7,8 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,25 (s, 1H),
8.5 (s, 1H).
(a) 3-/4-Fenil-2-amino-3-ciano-pirrol-l-il/-benzoesavnátriumsó
0,2 g nátriumot RT-n hozzáadott 0,55 g malonsavnitrillel és 2 g 2’-/3-etoxi-karbonil-fenil-amino/-acetofenonnal (1. a 14. példát) 2 órán át 30 ml etanolban visszafolyató hűtő alatt forralunk. A keveréket lehűtjük és a kristályokat szűrjük. 300 °C-nál magasabb olvadáspontú 3-/4-fenil-2-amino-3-ciano-pirrol-l-il/-benzoesav-nátriumsót kapunk.
16. példa:
N-/2-(l-Piperazinil)-etil/-3-/5-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il/-benzamid-hirdoklorid
1.5 g 3-/5-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7il/-benzoesavat (15. példa) 40 ml meleg DMF-ben oldunk és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. A keverékhez 0,82 g
HU 222 181 Bl karbonil-diimidazolt adunk és 0 °C-on 2 órán át keverjük. Ezután csepegtetve 0,6 g l-/2-amino-etil/-piperazint adagolunk, a keveréket hagyjuk RT-re melegedni és 2 órán át keveijük, majd RE-ben betöményítjük. A maradékhoz vizet és metilén-kloridot adunk és a mindkét fázisban oldhatatlan olajat kiszűijük. Ezt az olajat híg (0,1 N) sósavban oldjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal mossuk, 1 N NaOH-dal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist MgSO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot kevés etanolban felvesszük és etanolos HC1 alkalmazásával kb. pH 3-ra állítjuk be. A képződött kristályokat szüljük és 100 °C-on HV-ban szárítjuk. Kb. 220 °C olvadáspontú N-/2-/l-piperazinil/-etil/-3-/5-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-iV-benzamid-hidrokloridot kapunk.
17. példa:
N-/2-Hidroxi-etil/-3-/5-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il/-benzamid
1,0 g 3-/5-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il/benzoesavat (15. példa) 25 ml meleg DMF-ben oldunk és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. A keverékhez 0,54 karbonildiimidazolt adunk és RT-n 2 órán át keveijük. Ezután csepegtetve 0,19 g etanol-amint adagolunk, a keveréket hagyjuk RT-re melegedni és 3 órán át keverjük, majd RE-ben betöményítjük. A maradékot metilén-kloridban oldjuk és egy éjjelen át 0 °C-on kristályosítjuk az oldatot. Szűrés után a maradékot metilén-kloridban oldjuk és szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/metanol 15:1 térfogatarány). A terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük, a maradékot kevés metilén-kloridban felvesszük és egy éjjelen át 0 °C-on kristályosítjuk. A képződött kristályokat szűqük és HV-ban szárítjuk. 194-198 °C olvadáspontú N-/2-hidroxi-etil/-3-/5-fenil-4-amino-pirrolo[2,3d]pirimidin-7-il/-benzamidot kapunk.
Az előbbi példákkal analóg módon a megfelelő adott esetben helyettesített - halo-acetofenonokból, közelebbről bróm-acetofenonból és a megfelelő - adott esetben helyettesített - anilinekből a következő vegyületeket állítjuk elő:
18. példa:
5-Fenil-7-(3-hidroxi-metil-fenil)-4-amino-pirrolo[2,3djpirimidin, olvadáspont: 163-168 °C.
19. példa:
5-Fenil-7-(3-klór-fenil)-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 188-189 °C.
20. referenciapélda:
5-(4-Metoxi-fenil)-7-fenil-4-amino-piiTolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 187-188 °C.
21. példa:
5-(3,4-Dimetoxi-fenil)-7-fenil-4-amino-pirrolo[2,3djpirimidin, olvadáspont: 207-209 °C.
22. példa:
5-Fenil-7-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 170-172 °C.
23. példa:
5-Fenil-7-(3,5-dimetoxi-fenil)-4-amino-pirrolo[2,3djpirimidin, olvadáspont: 147-149 °C.
24. példa:
5-Fenil-7-(2-(hidroxi-metil)-fenil)-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 174-175 °C.
25. példa :
5-(3-Metoxi-fenil)-7-(3-hidroxi-metil-fenil)-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 151-152 °C.
26. példa:
5-(3-Metoxi-fenil)-7-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 188-190 °C.
27. példa:
5-Fenil-7-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 169-171 °C.
28. példa:
5-(3,4-Dimetoxi-fenil)-7-(3-hidroxi-metil-fenil)-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 225 °C.
29. példa:
5-(4-Benzil-oxi-fenil)-7-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 180-181 °C.
A 29. példa szerinti vegyületből kiindulva a 12. példa szerinti katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő a következő vegyületet:
30. példa:
5-(4-Hidroxi-fenil)-7-feml-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 270-272 °C.
Az 1. példa szerinti vegyületből kiindulva ismert módon, halogénezéssel, például a megfelelő N-szukcinimid alkalmazásával a következő vegyületeket állítjuk elő:
31. példa:
5.7- Difenil-6-klór-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 168 °C.
32. példa:
5.7- Difenil-6-bróm-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 167-169 °C.
A 18. példa szerinti vegyületből kiindulva ismert módon, klór-enaminnal (l-klór-N,N,2-trimetil-propenil-amin, 1. például: L. Ghosez, Adv. Org. Chem. Vol. 9,1. rész, p. 421) a következő vegyületet állítjuk elő:
33. példa:
5-Fenil-(7-(3-klór-metil)-fenil)-4-amino-pirrolo[2,3djpirimidin, olvadáspont: 150 °C.
A 33. példa szerinti vegyületből kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő, például egy megfelelő aminnal - adott esetben oldószer jelenlétében - végzett hevítéssel vagy közömbös oldószerben egy olyan aminnal végzett reagáltatással, amelyet nátrium-hidriddel vagy valamely más erős bázissal protonmentesítettünk:
HU 222 181 Β1
34. példa:
5-Fenil-7-[3-(l-imidazolil-metil)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 127-129 °C.
35. példa:
5-Fenil-7-[3-(2-hidroxi-etil)-amino-metil-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-hidroklorid, olvadáspont:
265 °C.
A 17. példához hasonlóan a 15. példa szerinti vegyületből és a megfelelő aminból kiindulva a következő vegyületeket kapjuk:
36. példa:
N-(3-Hidroxi-propil)-3-(5-fenil-4-amino-pirrolo[2,3d]pirimidin-7-il)-benzamid, olvadáspont:
202-204 °C.
37. példa:
N-(2-(4-Imidazolil)-etil)-3-(5-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzamid, olvadáspont: 198-200 °C.
Az előbbi példákkal analóg módon eljárva, a leírt műveleteket vagy más, szokásos kémiai műveleteket alkalmazva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
38. példa:
5-(4-Hidroxi-fenil)-7-[3-(2-hidroxi-etil)-amino-metilfenil]-4-amino-pirrolo[-d]pirimidin, olvadáspont: 165° (bomlik).
39. példa:
5-(3-Metoxi-fenil)-7-[3-(2-hidroxi-etil)-amino-metil-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin vagy sója, például a hidroklorid.
40. példa:
5-Fenil-7-[3-(3-hidroxi-propil)-amino-metil-fenil]-4amino-pirrolo[2,3-b]pirimidin vagy sója, például a hidroklorid.
41. példa:
5-Fenil-7-[3-(4-hidroxi-butil)-amino-metil-fenil]-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin vagy sója, például a hidroklorid.
42. példa:
5-Fenil-7-[3-(2-amino-etil)-amino-metil-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin vagy sója, például a hidroklorid.
43. példa:
5-Fenil-7-[3-(3-amino-propil)-amino-metil-feml]-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin vagy sója, például a hidroklorid.
44. példa:
5-Fenil-7-[3-(l-piperazinil-metil)-fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin vagy sója, például a hidroklorid.
45. példa:
5-Fenil-7-[3-(2-(l-piperazinil)-etil)-amino-metil-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin vagy sója, például a hidroklorid.
46. példa:
5-Fenil-7-[3-(2-(4-piperidinil)-etil)-amino-metil-fenil]4- amino-pirTolo[2,3-d]pirimidin vagy sója, például a hidroklorid.
47. példa:
5- Fenil-7-[3-(2-(4-imidazolil)-etil)-amino-metil-fenil]4- amino-pirrolo[2,3]pirimidin vagy sója, például a hidroklorid.
48. példa:
5- Fenil-7-[3-(2-piridil-metil)-amino-metil-fenil]-4-ami· no-pirrolo[2,3-d]pirimidin vagy sója, például a hidroklorid, a hidroklorid olvadáspontja: 220 °C.
49. példa:
5-Fenil-7-(4-hidroxi-metil-fenil)-4-amino-pirrolo[2,3djpirimidin, olvadáspont: 207-209 °C.
50. példa:
5-Fenil-7-(4-klór-metil-fenil)-4-amino-pirrolo[2,3-d]pi rimidin.
51. példa:
5-Fenil-7-[4-(2-hidroxi-etil)-amino-metil-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 120-122 °C, vagy sója, például a hidroklorid.
52. példa:
5-Fenil-7-[4-(3-hidroxi-propil)-amino-metil-fenil]-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin vagy sója, például a hidroklorid.
53. példa:
5-Fenil-7-[4-(2-amino-etil)-amino-metil-fenil]-4-ammopirrolo[2,3-d]pirimidin vagy sója, például a hidroklorid.
54. példa:
5-Fenil-7-[4-(3-amino-propil)-amino-metil-fenil]-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin vagy sója, például a hidroklorid.
55. példa:
5-Fenil-7-[4-(2-(l-piperazinil)-etil)-amino-metil-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin vagy sója, például a hidroklorid.
56. példa:
5-Fenil-7-[4-(2-(4-imidazolil)-etil)-amino-metil-fenil]4- amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin vagy sója, például a hidroklorid.
57. példa:
5- Fenil-7-[3-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin.
HU 222 181 Β1
58. példa:
5-Fenil-7-[4-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin.
59. példa:
5-Fenil-7-[3-(2-hidroxi-etil-szulfinil-metil)-fenil]-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
60. példa:
5-Fenil-7-[4-(2-hidroxi-etil-szulfinil-metil)-fenil]-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
61. példa:
5-Fenil-7-[3-(2-hidroxi-etil-szulfonil-metil)-fenil]-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
62. pé/í/α.·
5-Fenil-7-[4-(2-hidroxi-etil-szulfonil-metil)-fenil]-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
63. példa:
5-Fenil-7-(2-klór-metil-fenil)-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
64. példa:
5-Fenil-7-[2-(2-hidroxi-etil)-amino-metil-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 170 °C, vagy sója, például a hidroklorid.
65. példa:
5-Fenil-7-[2-(3-hidroxi-propil)-amino-metil-fenil]-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin vagy sója, például a hidroklorid.
66. példa:
5-Fenil-7-[2-(3-amino-propil)-amino-metil-fenil]-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin vagy sója, például a hidroklorid.
67. példa:
5-Fenil-7-[2-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin.
68. példa:
5-Fenil-7-[3-ciano-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
69. />éMα.·
5-Fenil-7-[3-(l-iInidazolil)-fenil]-4-aπlino-pirrolo[2,3d]pirimidin.
70. példa:
5-Fenil-7-[4-ciano-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
71. példa:
5-Fenil-7-[4-etoxi-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
72. példa:
5-Fenil-7-[4-benzoil-oxi-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3djpirimidin.
73. példa:
5-Fenil-7-[4-hidroxi-fenil]-4-amino-pinOlo[2,3-d]pirimidin.
74. példa:
5-Fenil-7-[2-hidroxi-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
75. példa:
5-Fenil-7-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
76. példa:
5-Fenil-7-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
77. példa:
5-Fenil-7-[2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
78. példa:
5-(4-Hidroxi-fenil)-7-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 221-222 °C.
79. példa:
5-/4-hidroxi-fenil/-7-/3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin (amorf hab)
A vegyületet az 1., 29., 30. és 155. példához hasonlóan állítjuk elő. Az alkalmazott kiindulási anyag a
3-/2-hidroxi-etoxi/-anilin. Ezt úgy állítjuk elő, hogy 3fluor-benzolt reagáltatunk etilénglikol-mononátriumsóval, majd a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk.
80. példa:
5-(3-Metoxi-fenil)-7-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
81. példa:
5-(3-Metoxi-fenil)-7-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 163-165 °C.
82. példa:
5-(4-Metoxi-fenil)-7-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
83. példa:
5-(4-Fluor-fenil)-7-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
84. példa:
5-(3-Klór-fenil)-7-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin.
85. példa:
5-Fenil-7-[3-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
86. példa:
5-(4-Hidroxi-fenil)-7-[3-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
HU 222 181 Bl
87. példa:
5-(3-Metoxi-fenil)-7-[3-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
88. példa:
5-Fenil-7-[4-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
89. példa:
5-(4-Hidroxi-fenil)-7-[4-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
90. példa:
5-(3-Metoxi-fenil)-7-[4-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
91. példa:
5-Fenil-7-[2-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
92. példa:
5-Fenil-7-[4-(2-amino-etoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
93. példa:
5-Fenil-7-[3-(2-amino-etoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
94. példa:
5-Fenil-7-[2-(2-amino-etoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
95. példa:
5-(4-Hidroxi-fenil)-7-[4-(2-amino-etoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
96. példa:
5-(4-Hidroxi-fenil)-7-[3-(2-amino-etoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
97. példa:
5-(3-Metoxi-fenil)-7-[4-(2-amino-etoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
98. példa:
5-(3-Metoxi-fenil)-7-[3-(2-amino-etoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
99. példa:
5-(4-Metoxi-fenil)-7-[3-(2-amino-etoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
100. példa:
5-Fenil-7-[3-(3-amino-propoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
101. példa:
5-(4-Hidroxi-fenil)-7-[3-(3-amino-propoxi)-fenil]-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
102. példa:
5-(3-Metoxi-fenil)-7-[3-(3-amino-propoxi)-fenil]-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
103. példa:
5-Fenil-7-[4-(3-amino-propoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
104. példa:
5-(4-Hidroxi-fenil)-7-[4-(3-amino-propoxi)-fenil]-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
105. példa:
5-(3-Metoxi-fenil)-7-[4-(3-amino-propoxi)-fenil]-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
106. példa:
5-Fenil-7-[2-(3-amino-propoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
107. példa:
5-Fenil-7-[3-(2-(l-piperazinil)-etoxi)-fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]piriinidin vagy sója, például a hidroklorid.
108. példa:
5-Fenil-7-/3-/l-imidazolil-etoxi/-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 166-168 °C vagy sója, például a hidroklorid.
A szabad vegyületet 5-fenil-7-/3-(2-klór-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidinből és imidazolilnátriumból állítjuk elő, a 155. példa szerint. Az 5-fenil7-/3-(2-klór-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint a szokásos szekvenciaszintézissel állítjuk elő fenacil-bromidból és 3-/2-klór-etoxi/-anilinból (1. a
155. a) példát).
109. példa:
5-Fenil-7-/3-(2-(2-hidroxi-etil-amino)-etoxi)-fenil/-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont:
188-189 °C vagy sója, például a hidroklorid
A szabad vegyületet 5-fenil-7-/3-(2-klór-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidinből (1. a 108. példát) és 2-amino-etanolból állítjuk elő.
110. példa:
5-Fenil-7-[3-(2-(2-amino-etil-amino)-etoxi)-fenil]-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin vagy sója, például a hidroklorid.
111. példa:
5-Fenil-7-[3-(2-(2-(4-imidazolil)-etil-amino)-etoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin vagy sója, például a hidroklorid.
112. példa:
5-Fenil-7-[4-(2-(l-piperazinil)-etoxi)-fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin vagy sója, például a hidroklorid.
HU 222 181 Bl
113. példa:
5-Fenil-7-[4-(2-(l-imidazolil)-etoxi)-fenil]-4-ainino-pirrolo[2,3-d]pirimidin vagy sója, például a hidroklorid.
114. példa:
5-Fenil-7-[4-(2-(2-hidroxi-etil-amino)-etoxi)-fenil]-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin vagy sója, például a hidroklorid.
115. példa:
5-Fenil-7-[4-(2-hidroxi-etil-tio)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
116. példa:
5-Fenil-7-[3-(2-hidroxi-etil-tio)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 147-150 °C.
117. példa:
5-Fenil-7-[4-(3-hidroxi-propil-tio)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
118. példa:
5-Fenil-7-[3-(3-hidroxi-propil-tio)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
119. példa:
5-Fenil-7-[4-(2-amino-etil-tio)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
120. példa:
5-Fenil-7-[3-(2-amino-etil-tio)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
121. példa:
5-Fenil-7-[4-(3-amino-propil-tio)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
122. példa:
5-Fenil-7-[3-(3-amino-propil-tio)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
123. példa:
5-Fenil-7-[4-(2-hidroxi-etil-szulfínil)-fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin.
124. példa:
5-Fenil-7-[3-(2-hidroxi-etil-szulfinil)-fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 177-180 °C.
125. példa:
5-Fenil-7-[4-(3-hidroxi-propil-szulfinil)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
126. példa:
5-Fenil-7-[3-(3-hidroxi-propil-szulfinil)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
127. példa:
5-Fenil-7-[4-(2-amino-etil-szulfinil)-fenil]-4-amino-pirrolo [2,3 -djpirimidin.
128. példa:
5-Fenil-7-[3-(2-amino-etil-szulfinil)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
129. példa:
5-Fenil-7-[4-(3-amino-propil-szulfinil)-fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin.
130. példa:
5-Fenil-7-[3-(3-amino-propil-szulfinil)-fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin.
131. példa:
5-Fenil-7-[4-(2-hidroxi-etil-szulfonil)-fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin.
132. példa:
5-Fenil-7-[3-(2-hidroxi-etil-szulfonil)-fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 193-195 °C.
133. példa:
5-Fenil-7-[4-(3-hidroxi-propil-szulfonil)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
134. példa:
5-Fenil-7-[3-(3-hidroxi-propil-szulfonil)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
135. példa:
5-Fenil-7-[4-(2-amino-etil-szulfonil)-fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin.
136. példa:
5-Fenil-7-[3-(2-amino-etil-szulfonil)-fenil]-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin.
137. példa:
5-Fenil-7-[4-(3-amino-propil-szulfonil)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
138. példa:
5-Fenil-7-[3-(3-amino-propil-szulfonil)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
139. példa:
N-(2-(Hidroxi-szulfonil-etil)-3-(5-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzamid.
140. példa:
5-Fenil-7-[3-(2-hidroxi-szulfonil-etoxi)-feml]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
141. példa:
5-(4-Hidroxi-fenil)-7-(3-hidroxi-fenil)-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 250-252 °C.
142. példa:
5-(4-Hidroxi-fenil)-7-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-4amino-pinOlo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont:
258-260 °C.
HU 222 181 Bl
143. példa:
5-(4-Hidroxi-fenil)-7-(3-hidroxi-metil-fenil)-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 234-236 °C.
144. példa:
5-(4-Hidroxi-fenil)-7-(3-klór-fenil)-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 240-242 °C.
145. példa:
5-(4-Hidroxi-fenil)-7-[3-(3-hidroxi-propil-amino-metil)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin vagy sója, például a hidroklorid, amorf hab.
146. példa:
5-(4-Hidroxi-fenil)-7-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 222-226 °C.
147. példa:
5-(4-Hidroxi-fenil)-7-[4-(2-formil-oxi-etil)-fenil]-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont:
209-211 °C.
148. példa:
5-Fenil-7-[3-(2-formil-oxi-etoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 136-138 °C.
149. példa:
5-Fenil-7-/3-(2-(N-morfolino-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 92-97 °C.
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 5-fenil-7-/3-(2klór-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint (1. a 108. példát) és morfolint reagáltatunk.
150. példa:
5-Fenil-7-/3-/2-/N,N-dimetil-amino/-etoxi/-fenil)-4amino-pinolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont:
127-129°C.
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 5-fenil-7-/3-(2klór-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint (1. a 108. példát) és dimetil-amint reagáltatunk.
151. példa:
5-(3-Hidroxi-fenil)-7-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 245-247 °C.
152. példa:
5-(4-Hidroxi-3-metil-fenil)-7-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 215-218 °C.
753. példa:
5-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-7-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 212-214 °C.
154. példa:
5-(4-(Hidroxi-metil)-fenil)-7-fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 178-180 °C.
155. példa:
5-(4-Hidroxi-fenil)-7-[3-(2-(l-imidazolil)-etoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin
0,96 g 5-/4-benzil-oxi-fenil/-7-/3-(2-klór-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint és 0,22 g imidazolil-nátriumot 25 ml DMF-ben 60 °C-ra melegítünk és a keveréket 14 órán át keverjük. Ezután RT-re hűtjük és RE-ben betöményítjük. A maradékot vízzel kezeljük, háromszor extraháljuk etil-acetáttal és betöményítjük. A maradékot etanol/metilén-klorid elegyből kristályosítjuk, a kristályokat szűrjük és etanollal mossuk. HVban való szárítás után 183-186 °C olvadáspontú 5-/4benzil-oxi-fenil/-7-/3-(2-( 1 -imidazolil)-etoxi)-fenil/-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
0,9 g 5-/4-benzil-oxi-fenil/-7-/3-(2-(l-imidazolil)etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint 0,15 g 10 tömeg%-os palládium/szén jelenlétében 40 ml THF és 10 ml etanol elegyében kb. 40 °C-on és normálnyomáson 35 órán át hidrogénezünk. Hyflón végzett szűrés után a szűrletet betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk - metilén-klorid/metanol 9:1 és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd betöményítjük. A maradékot éterben szuszpendáljuk, a kristályokat szűrjük és éterrel mossuk. HV-ban való szárítás után 217-220 °C olvadáspontú 5-/4-hidroxi-fenil/-7-/3-(2-(l-imidazolil)-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő.
(a) 3-/2-Klár-etoxi/-anilin g 3-nitro-fenolt, 88 g kálium-karbonátot és 178 ml l-bróm-2-klór-etánt visszafolyató hűtő alatt forralunk 36 órán át 800 ml acetonban 1,5 g tetrabutil-ammónium-bromid és 2,0 g kálium-jodid hozzáadásával. A keveréket RT-re hűtjük és RE-ben betöményítjük. A maradékot vízzel kezeljük, háromszor extraháljuk etil-acetáttal és betöményítjük. A maradékot metilénklorid felhasználásával kromatografáljuk és a terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük. Olajként 1-/2klór-etoxi/-3-nitro-benzolt kapunk, amely 58-60 °C olvadáspontú termékké kristályosítható.
85,5 g l-/2-klór-etoxi/-3-nitro-benzolt normálnyomáson RT-n 4 órán át 800 ml etanolban hidrogénezünk. Celiten való szűrés és RE-ben való betöményítés után olajként kapjuk a 3-/2-klór-etoxi/-anilint (Rf=0,4; szilikagél; hexán/EA 2:1).
(b) 2 '-/3-(2-Klór-etoxi)-fenil-amino/-4-benzil-oxiacetofenon
16,1 g 4-benzil-oxi-fenacil-bromidot és 9,5 g 3-/2klór-etoxi/-anilint 150 ml etanolban 6,7 g porított Na2CO3 jelenlétében 50 °C-on 1,5 órán át keverünk. A keveréket lehűtjük és RE-ben betöményítjük. A maradékot megosztjuk víz és EA között és az oldhatatlan szilárd anyagot szűqük. így egy első termék 2’-/3-(2-klór-etoxi)fenil-amino/-4-benzil-oxi-acetofenont kapunk (olvadáspont: 159-160 °C). A kétfázisú anyalúgot extraháljuk és a vizes fázist kétszer reextraháljuk EA-val. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot éterben szuszpendáljuk és a kristályokat szűqük. így egy második termék 2’-/3-(2-klór-etoxi)fenil-amino/-4-benzil-oxi-acetofenont kapunk. Petroléter hozzáadásával további 2’-/3-(2-klór-etoxi)-fenil-amino/4-benzil-oxi-acetofenont nyerhetünk ki az anyalúgból.
HU 222 181 Β1 (c) 4-/4-Benzil-oxi-feml/-l-/3-(2-klór-etoxi)-fenil/-2amino/-3-ciano-pirrol
1,32 g nátriumot 250 ml etanolban oldunk, majd RT-n hozzáadunk 4,12 g malonsav-nitrilt és 700 ml THF-ben szuszpendálva 20,6 g 2’-/3-(2-klór-etoxi)-fenil-amino/-4-benzil-oxi-acetofenont. A keveréket 15 órán át 50 °C-on keverjük. További 0,13 g nátrium és 0,4 g malonsav-nitril hozzáadása után a keveréket 24 órán át 50 °C-on keverjük. Ezután lehűtjük és REben betöményítjük. A maradékot EA/éter elegyben szuszpendáljuk, a szilárd anyagot szüljük és EA/éter eleggyel mossuk. így 77-79 °C olvadáspontú 4-/4-benzil-oxi-fenil/-l-/3-(2-klór-etoxi)-fenil/-2-amino/-3-ciano-pirrolt kapunk. Az anyalúgot betöményítjük, a maradékot metilén-kloridban oldjuk és az oldatot szilikagélen szűrjük át. A szűrletet betöményítjük, éterben felvesszük és így egy második 4-/4-benzil-oxi-fenil/-l-/3(2-klór-etoxi)-fenil/-2-amino/-3-ciano-pirrol termék frakciót kapunk - olvadáspont: 84-87 °C - 0 °C-on végzett kristályosítás után.
(d) 4-/4-Benzil-oxi-fenil/-l-/3-(2-klór-etoxi)-fenil72- /N-etoxi-formimidáto/-3-ciano-pirrol
15,2 g 4-/4-benzil-oxi-fenil/-l-/3-(2-klór-etoxi)-fenil/-2-amino/-3-ciano-pirrolt 200 ml ortohangyasav-trietil-észterben 0,5 ml ecetsavanhidrid hozzáadásával
6,5 órán át 90 °C-on tartunk. RT-re való hűtés után a keveréket RE-ben betöményítjük. A maradékot éterben szuszpendáljuk, a szilárd anyagot szűrjük és éterrel mossuk. 169-171 °C olvadáspontú 4-/4-benzil-oxi-fenil/-1 -/3-(2-klór-etoxi)-fenil/-2-/N-etoxi-formimidáto/3- ciano-pirrolt kapunk.
(e) 4-/4-Benzil-oxi-fenil/-l-/3-(2-klór-etoxi)-fenil/2-/N-formamidino/-3-ciano-pirrol
350 ml (kb. 8%-os) metanolos ammóniát és 13,5 g
4- /4-benzil-oxi-fenil/-l-/3-(2-klór-etoxi)-fenil/-2-/Netoxi-formimidáto/-3-ciano-pirrolt 12 órán át RT-n keverünk. Ezután hozzáadunk 200 ml metilén-kloridot és 100 ml (kb. 8 tömeg/térfogat%-os) metanolos ammóniát és az elegyet RT-n további 60 órán át keverjük. A keveréket betöményítjük, a maradékot metanol/éter elegyben szuszpendáljuk, 0 °C-ra hűtjük és a kristályokat szűrjük. Szűrés és HV-ban való szárítás után 151-154 °C olvadáspontú 4-/4-benzil-oxi-fenil/-l-/3(2-klór-etoxi)-fenil/-2-/N-formamidino/-3-ciano-pirrolt kapunk.
(f) 5-/4-Benzil-oxi-fenil/-7-/3-(2-(klór-etoxi)-fenil/-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin
0,1 g nátriumot 200 ml etanolban oldunk és hozzáadunk 10,5 g 4-/4-benzil-oxi-fenil/-l-/3-(2-klór-etoxi)fenil/-2-/N-formamidino/-3-ciano-pirrolt, a keveréket 50 °C-ra melegítjük és 1 órán át keveijük. A keveréket lehűtjük és RE-ben betöményítjük. A maradékot éter/EA elegyben szuszpendáljuk, 0 °C-ra hűtjük, a szilárd anyagot szűrjük és éterrel mossuk. 146-148 °C olvadáspontú 5-/4-benzil-oxi-fenil/-7-/3-(2-(klór-etoxi)fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
156. példa:
5- /4-Hidroxi-fenil/-7-/4-(2-(l-imidazolil)-etoxi)-fenil/4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin
A 155. példával analóg módon eljárva 188-190 °C olvadáspontú 5-/4-hidroxi-fenil/-7-/4-(2-(l-imidazolil)-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint állítunk elő
- 4-/2-klór-etoxi/-anilinből; ezt 4-nitro-fenolból és klór-bróm-metánból állítjuk elő ismert módon, katalitikus hidrogénezéssel (1. a 155. példát) és
- 4-benzil-oxi-fenacil-bromidból; ezt 4-hidroxiacetofenonból állítjuk elő ismert módon, benzilezéssel és brómmal vagy réz-bromiddal végzett brómozással.
0,8 g 5-/4-benzil-oxi-fenil/-7-/3-(2-(klór-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint és 0,2 g imidazolil-nátriumot 30 ml DMF-ben 70 °C-ra melegítünk és a keveréket 3 órán át keveijük. Ezután RT-re hűtjük és vízzel kezeljük, háromszor extraháljuk metilén-kloriddal és betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/metanol 15:1 térfogatarány) és éter/metilén-klorid elegyből kristályosítjuk, így 105-107 °C olvadáspontú 5-/4-hidroxi-fenil/-7-/4(2-(l-imidazolil)-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
0,5 g 5-/4-benzil-oxi-fenil/-7-/4-(2-(l-imidazolil)etoxi)-fenil/-4-amino-piiTolo[2,3-d]pirimidint 0,1 g 5 tömeg%-os palládium/szén jelenlétében 15 ml THFben kb. 50 °C-on és normálnyomáson 22 órán át hidrogénezünk. Celiten végzett szűrés után a szűrletet éter hozzáadásával kristályosítjuk. így 210-212 °C olvadáspontú 5-/4-hidroxi-fenil/-7-/4-(2-(l-imidazolil)-etoxi)fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
157. példa:
5-/3-Hidroxi-fenil/-7-/3-(2-(l-imidazolil)-etoxi)-fenil/4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin
A 155. példával analóg módon eljárva 5-/3-benziloxi-fenil/-7-/3-(2-klór)-etoxi-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint - Rf=0,l (hexán/EA 1:1 térfogatarány, szilikagél) állítunk elő
- 3-/2-klór-etoxi/-anilinből; ezt 3-nitro-fenolból és klór-bróm-metánból állítjuk elő ismert módon, katalitikus hidrogénezéssel (1. a 155. példát) és
- 3-benzil-oxi-fenacil-bromidból; ezt 3-hidroxiacetofenonból állítjuk elő ismert módon, benzilezéssel és brómmal vagy réz-bromiddal végzett brómozással.
g 5-/3-benzil-oxi-fenil/-7-/3-(2-(klór-etoxi)-feníl/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint (153. példa) és 0,46 g imidazolil-nátriumot 45 ml DMF-ben 50 °C-ra melegítünk és a keveréket 15 órán át keverjük. Ezután RT-re hűtjük és vízzel kezeljük, háromszor extraháljuk etil-acetáttal és betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/metanol 9:1 térfogatarány; a metanol 5 térfogat% 5 N ammóniát tartalmaz). így 5-/3-benzil-oxi-fenil/-7-/3-(2-(l-imidazolil)etoxi)-feniV-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk; Rf=0,4 (szilikagél; metilén-klorid/metanol 9:1 térfogatarány; a metanol 5 térfogat% 5 N ammóniát tartalmaz).
1,85 g 5-/3-benzil-oxi-fenil/-7-/3-(2-(l-imidazolil)etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint 0,4 g
HU 222 181 Bl tömeg%-os palládium/szén jelenlétében 40 ml THFben kb. 40 °C-on és normálnyomáson 80 órán át hidrogénezünk. Celiten végzett szűrés és etanolból végzett kristályosítás után 165-167 °C olvadáspontú 5-/3-hidroxi-fenil/-7-/3-(2-(l-imidazolil)-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
158. példa:
5-/3-Hidroxi-fenil/-7-/4-(2-(N,N-dimetil-amino)etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin és
159. példa:
5-/3-Hidroxi-fenil/-7-/4-(2-(2-hidroxi-etil-amino)etoxi-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d}pirimidin
A 155. példával analóg módon eljárva 5-/3-benziloxi-fenil/-7-/4-(2-klór-l-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint - Rf=0,27 (hexán/EA 1:2 térfogatarány, szilikagél) állítunk elő
- 4-/2-klór-l-etoxi/-anilinből; ezt 4-nitro-fenolból és klór-bróm-metánból állítjuk elő ismert módon, katalitikus hidrogénezéssel (1. a 155. példát) és
- 3-benzil-oxi-fenacil-bromidból; ezt 3-hidroxiacetofenonból állítjuk elő ismert módon, benzilezéssel és brómmal vagy réz-bromiddal végzett brómozással.
157,2 g 5-/3-benzil-oxi-fenil/-7-/4-(2-(klór-etoxi)fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint (előállítását 1. a 157. példában) és 0,38 ml etanol-amint 20 ml DMFben 50 °C-ra melegítünk és a keveréket 15 órán át keverjük, majd 0,8 ml etanol-amin hozzáadása után 15 órán át 70 °C-on tartjuk. Ezután RT-re hűtjük és vízzel kezeljük, háromszor extraháljuk etil-acetáttal és betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/metanol 9:1 térfogatarány, a metanol 5 térfogat% 5 N ammóniát tartalmaz), így elsőként az 5-/3-benzil-oxi-fenil/-7-/4-(2-(N,N-dimetil-amino)etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin eluálható (Rf=0,3), majd az 5-/3-benzil-oxi-fenil/-7-/4-(2-(2-hidroxi-etil-amino)-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin (Rf=0,12).
Az 5-/3-benzil-oxi-fenil/-7-/4-(2-(N,N-dimetil-amino)-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin katalitikus hidrogénezésével - a 151. példával analóg módon, THF-ben, 5 térfogat%-os Pd/C jelenlétében - feldolgozás után 224-226 °C olvadáspontú 5-/3-hidroxifenil/-7-/4-(2-(N,N-dimetil-amino)-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
Az 5-/3-benzil-oxi-fenil/-7-/4-(2-(2-hidroxi-etilamino)-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidín katalitikus hidrogénezésével - a 151. példával analóg módon, THF-ben, 5%-os Pd/C jelenlétében - feldolgozás után 200-202 °C olvadáspontú 5-/3-hidroxi-fenil/7-/4-(2-(2-hidroxi-etil-amino)-etoxi)-fenil/-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
Az 5-/3-hidroxi-fenil/-7-/4-(2-(2-hidroxi-etil-amino)-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin (159. példa) előállítható 7-/4-(2-klór-etoxi)-fenil/-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidin fölös mennyiségű etanol-aminban - oldószer nélkül - végzett hevítéssel, majd ezt követő katalitikus hidrogénezéssel is.
160. példa:
5-/3-Hidroxi-fenil/-7-/3-(3-(l-imidazolil)-propoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin
A 155. példával analóg módon eljárva 5-/3-benziloxi-fenil/-7-/3-(3-klór-l-propoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint állítunk elő (Rf=0,2; szilikagél; hexán/EA térfogatarány 1:1)
- 3-/3-klór-l-propoxi/-anilinből; ezt 3-nitro-fenolból és l-bróm-3-klór-propánból állítjuk elő ismert módon, katalitikus hidrogénezéssel (1. a 155. példát) és
- 3-benzil-oxi-fenacil-bromidból; ezt 3-hidroxiacetofenonból állítjuk elő ismert módon, benzilezéssel és brómmal vagy réz-bromiddal végzett brómozással.
1,5 g 5-/3-benzil-oxi-fenil/-7-/3-(3-klór-l-propoxi)fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint és 0,33 g imidazolil-nátriumot 30 ml DMF-ben 50 °C-ra melegítünk és a keveréket egy éjjelen át keveijük. Ezután RT-re hűtjük és RE-ben betöményítjük. A maradékot vízzel kezeljük, háromszor extraháljuk etil-acetáttal és betöményítjük. 5-/3-benzil-oxi-fenil/-7-/3-(3-(l-imidazolil)propoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk; Rf=0,44 (szilikagél; metilén-klorid/metanol 9:1 térfogatarány, a metanol 5 térfogat% 5 N ammóniát tartalmaz).
1,35 g 5-/3-benzil-oxi-fenil/-7-/3-(3-(l-imidazolil)propoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint 0,3 g 5 t%-os palládium/szén jelenlétében 30 ml etanolban kb. 40 °C-on és normálnyomáson 16 órán át hidrogénezünk. Celiten végzett szűrés után az oldószert eltávolítjuk, a maradékot éterben szuszpendáljuk, szűrjük, EA-ban szuszpendáljuk, szűrjük és szárítjuk. 120-122 °C olvadáspontú 5-/3-hidroxi-fenil/-7-/3-(3(l-imidazolil)-propoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
A 158. és 159. példával analóg módon eljárva, 5-/3benzil-oxi-fenil/-7-/3-(3-klór-l-propoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidinből (1. a 160. példát) kiindulva 2 lépésben a következő vegyületeket kapjuk:
161. példa:
5-(3-Hidroxi-fenil)-7-[3-(3-(N,N-dimetil-amino)-propoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 169-172 °C.
162. példa:
5-(3-Hidroxi-fenil)-7-[3-(3-(2-hidroxi-etil-amino)-propoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin, olvadáspont: 124-126°C.
Az 5-/3-hidroxi-fenil/-7-/3-(3-(2-hidroxi-etil-amino)-propoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin (162. példa) előállítható például 5-/3-benzil-oxi-fenil/7-/3-(3-klór-l-propoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidinből is etanol-amin feleslegben - oldószer nélkül - végzett hevítéssel és katalitikus hidrogénezéssel.
163. példa:
5-/3-Hidroxi-fenil/-7-/4-(2-(l-imidazolil)-etoxi)-fenil/4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin
HU 222 181 Bl
2,0 g 5-/3-benzil-oxi-fenil/-7-/4-(2-klór-l-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint (1. a 158./159. példát) és 0,46 g imidazolil-nátriumot 40 ml DMF-ben 50 °C-ra melegítünk és a keveréket 15 órán át keverjük. Ezután RT-re hűtjük és vízzel kezeljük, háromszor extraháljuk etil-acetáttal és betöményítjük. Az oldószert RE-ben desztilláljuk, a maradékot vízzel kezeljük, háromszor extraháljuk etil-acetáttal és betöményítjük. A maradékot éterben szuszpendáljuk, szűrjük és HVban szárítjuk. így 5-/3-benzil-oxi-fenil/-7-/4-(2-(l-imidazolil)-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk; Rf=0,13 (szilikagél; metilén-klorid/metanol 9:1 térfogatarány, metanol 5 térfogat% 5 N ammóniát tartalmaz).
1,7 g 5-/3-benzil-oxi-fenil/-7-/4-(2-(l-imidazolil)etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint 0,4 g 5 tömeg%-os palládium/szén jelenlétében 40 ml metanolban kb. 40 °C-on és normálnyomáson 24 órán át hidrogénezünk. Celiten végzett szűrés és kromatografálás után (szilikagél; metilén-klorid/-metanol 9:1 térfogatarány, a metanol 5 térfogat% 5 N ammóniát tartalmaz) 221-223 °C olvadáspontú 5-/3-hidroxi-fenil/-7-/4-(2(l-imidazolil)-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
164. példa:
5-/4-Hidroxi-fenil/-7-/3-(3-(l-imidazolil)-propoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin
A 155. példával analóg módon eljárva 5-/4-benziloxi-fenil/-7-/3-(3-klór-l-propoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint állítunk elő (olvadáspont:
143- 146 °C)
- 3-/3-klór-l-propoxi/-anilinből; ezt 3-nitro-fenolból és l-bróm-3-klór-propánból állítjuk elő ismert módon, katalitikus hidrogénezéssel (1. a 155. példát) és
- 4-benzil-oxi-fenacil-bromidból; ezt 4-hidroxiacetofenonból állítjuk elő ismert módon, benzilezéssel és brómmal vagy réz-bromiddal végzett brómozással.
1,0 g 5-/4-benzil-oxi-fenil/-7-/3-(3-klór-l-propoxi)-fenil/-4-amino-pinolo[2,3-d]pirimidint és 0,22 g imidazolil-nátriumot 25 ml DMF-ben 60 °C-ra melegítünk és a keveréket 6 órán át keverjük. Ezután RT-re hűtjük és vízzel kezeljük, háromszor extraháljuk etilacetáttal és betöményítjük. A maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk. Szűrés és HV-ban való szárítás után
144- 147 °C olvadáspontú 5-/4-benzil-oxi-fenil/-7-/3(3-(l-imidazolil)-propoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
0,9 g 5-/4-benzil-oxi-fenil/-7-/3-(3-(l-imidazolil)propoxi)-feniV-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint 0,15 g 10%-os palládium/szén jelenlétében 40 ml THF-ben kb. 40 °C-on és normálnyomáson 20 órán át hidrogénezünk. Celiten végzett szűrés és a maradék szilikagélen való kromatografálása után (metilén-klorid/metanol 9:1 térfogatarány) 5-/4-hidroxi-fenil/-7-/3-(3-(limidazolil)-propoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint (Rf=0,2; metilén-klorid/metanol 9:1 térfogatarány) kapunk.
165. példa:
5-/4-Hidroxi-3-metil-fenil/-7-/3-(2-(l-imidazolil)etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin
A 155. példával analóg módon eljárva 5-/4-benziloxi-3-metil-fenil/-7-/3-(2-klór-l-etoxi)-fenil/-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidint állítunk elő (olvadáspont: 133-135 °C)
- 3-/2-klór-l-etoxi/-anilinből; ezt 3-nitro-fenolból és klór-bróm-etánból állítjuk elő ismert módon, katalitikus hidrogénezéssel (1. a 155. példát) és
- 4-benzil-oxi-3-metil-fenacil-bromidból; ezt 4hidroxi-3-metil-acetofenonból állítjuk elő ismert módon, benzilezéssel és brómmal vagy réz-bromiddal végzett brómozással.
0,7 g 5-/4-benzil-oxi-3-metil-fenil/-7-/3-(2-klór-letoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint és 0,2 g imidazolil-nátriumot 30 ml DMF-ben 80 °C-ra melegítünk és a keveréket 5 órán át keveqük. Ezután RT-re hűtjük és betöményítjük. Szilikagél-kromatográfia után 158-160 °C olvadáspontú 5-/4-benzil-oxi-3-metil-fenil/-7-/3-(2-(l-imidazolil)-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
0,4 g 5-/4-benzil-oxi-3-metil-fenil/-7-/3-(2-(l-imidazolil)-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint 0,2 g 5 tömeg%-os palládium/szén jelenlétében 10 ml etanolban kb. 40 °C-on és normálnyomáson 10 órán át hidrogénezünk. Celiten végzett szűrés és a maradék metilénkloridból végzett kristályosítása után 202-204 °C olvadáspontú 5-/4-hidroxi-3-metil-fenil/-7-/3-(2-( 1 -imidazolil)-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
166. példa:
5-/4-Hidroxi-3-metoxi-fenil/-7-/3-(2-(l-imidazolil)etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin
A 155. példával analóg módon eljárva 5-/4-benziloxi-3-metoxi-fenil/-7-/3-(2-klór-l-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint állítunk elő (olvadáspont: 168-169°C)
- 3-/2-klór-l-etoxi/-anilinből; ezt 3-nitro-fenolból és klór-bróm-etánból állítjuk elő ismert módon, katalitikus hidrogénezéssel (1. a 155. példát) és
- 4-benzil-oxi-3-metoxi-fenacil-bromidból; ezt 4hidroxi-3-metoxi-acetofenonból állítjuk elő ismert módon, benzilezéssel és brómmal vagy rézbromiddal végzett brómozással.
0,8 g 5-/4-benzil-oxi-3-metoxi-fenil/-7-/3-(2-klór1 -etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint és 0,2 g imidazolil-nátriumot 30 ml DMF-ben 80 °C-ra melegítünk és a keveréket 5 órán át keveqük. Ezután RT-re hűtjük és betöményítjük. Szilikagél-kromatográfia után 122-124 °C olvadáspontú 5-/4-benzil-oxi-3metoxi-fenil/-7-/3-(2-(l-imidazolil)-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
0,6 g 5-/4-benzil-oxi-3-metoxi-fenil/-7-/3-(2-(l-imidazolil)-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint 0,2 g 5%-os palládium/szén jelenlétében 20 ml THF és 10 ml etanol elegyében kb. 50 °C-on és normálnyomáson 6 órán át hidrogénezünk. Celiten végzett szűrés és a maradék metilén-kloridból végzett kristályosítása után 190 °C olvadáspontú 5-/4-hidroxi-3-metoxi-fenil/21
HU 222 181 Bl
7-/3-(2-(l-imidazolil)-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
167. példa:
5-/3-Hidroxi-4-metoxi-fenil/-7-/3-(2-( 1 -imidazolil)etoxi)-fenil/-4-ammo-pirrolo[2,3-d]pirimidin
A 155. példával analóg módon eljárva 5-/3-benziloxi-4-metoxi-fenil/-7-/3-(2-klór-l-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint állítunk elő (olvadáspont: 170 °C)
- 3-/2-klór-l-etoxi/-anilinből; ezt 3-nitro-fenolból és klór-bróm-etánból állítjuk elő ismert módon, katalitikus hidrogénezéssel (1. a 155. példát) és
- 3-benzil-oxi-4-metoxi-fenacil-bromidból; ezt 3hidroxi-4-metoxi-acetofenonból állítjuk elő ismert módon, benzilezéssel és brómmal vagy rézbromiddal végzett brómozással.
1,1 g 5-/3-benzil-oxi-4-metoxi-fenil/-7-/3-(2-klórl-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint és 0,3 g imidazolil-nátriumot 30 ml DMF-ben 85 °C-ra melegítünk és a keveréket 8 órán át keveijük. Ezután RT-re hűtjük és betöményítjük. Szilikagél-kromatográfia után 158 °C olvadáspontú 5-/3-benzil-oxi-4-metoxifenil/-7-/3-(2-(l-imidazolil)-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
0,75 g 5-/3-benzil-oxi-4-metoxi-fenil/-7-/3-(2-(limidazolil)-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint 0,2 g 5 tömeg%-os palládium/szén jelenlétében 20 ml THF és 10 ml etanol elegyében kb. 50 °C-on és normálnyomáson 12 órán át hidrogénezünk. Celiten végzett szűrés és a maradék metilén-kloridból végzett kristályosítása után 205-207 °C olvadáspontú 5-/3-hidroxi-4-metoxi-fenil/-7-/3-(2-(l-imidazolil)-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
168. példa:
5-/4-Hidroxi-3,5-dimetil-fenil/-7-/3-(2-(l-imidazolil)etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin
A 155. példával analóg módon eljárva 5-/4-benziloxi-3,5-dimetil-fenil/-7-/3-(2-klór-l-etoxi)-fenil/-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint állítunk elő (olvadáspont: 188-190 °C)
- 3-/2-klór-l-etoxi/-anilinből, ezt 3-nitro-fenolból és klór-bróm-etánból állítjuk elő ismert módon, katalitikus hidrogénezéssel (1. a 155. példát) és
- 4-benzil-oxi-3,5-dimetil-fenacil-bromidból; ezt 4-hidroxi-3,5-dimetil-acetofenonból állítjuk elő ismert módon, benzilezéssel és brómmal vagy réz-bromiddal végzett brómozással.
0,45 g 5-/4-benzil-oxi-3,5-dimetil-fenil/-7-/3-(2klór- l-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint és 0,11 g imidazolil-nátriumot 10 ml DMF-ben 85 °C-ra melegítünk és a keveréket 8 órán át keveijük. Ezután RT-re hűtjük és betöményítjük. A maradékot vízzel kezeljük, háromszor extraháljuk metilén-kloriddal és a szerves fázisokat szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot metilén-klorid/éter elegyből kristályosítjuk, így kb. 100 °C olvadáspontú 5-/4-benzil-oxi-3,5-dimetil-fenil/-7-/3-(2-(l-imidazolil)-etoxi)-fenil/-4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
0,35 g 5-/4-benzil-oxi-3,5-dimetil-fenil/-7-/3-(2-(limidazolil)-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint 0,2 g 5%-os palládium/szén jelenlétében 15 ml THF és 10 ml etanol elegyében kb. 50 °C-on és normálnyomáson 2 órán át hidrogénezünk. Celiten végzett szűrés és metilén-klorid/metanol 10:1 térfogatarányú eleggyel végzett szilikagél-kromatográfia, majd metilén-kloridból végzett kristályosítása után 150-152 °C olvadáspontú 5-/4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil/-7-/3-(2(1 -imidazolil)-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
169. példa:
5-/3-Metoxi-fenil/-7-/3-(2-(l-imidazolil)-etoxi)-fenil/4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin
A 155. példával analóg módon eljárva 5-/3-metoxifenil/-7-/3-(2-klór-l-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3djpirimidint állítunk elő (olvadáspont: 160 °C)
- 3-/2-klór-l-etoxi/-anilinből; ezt 3-nitro-fenolból és klór-bróm-etánból állítjuk elő ismert módon, katalitikus hidrogénezéssel (1. a 155. példát) és
- 3-metoxi-fenacil-bromidból.
0,8 g 5-/3-metoxi-fenil/-7-/3-(2-klór-l-etoxi)-fenil/4- amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint és 0,24 g imidazolilnátriumot 20 ml DMF-ben 80 °C-ra melegítünk és a keveréket 5 órán át keveijük. Ezután RT-re hűtjük és vizet adunk hozzá, háromszor extraháljuk metilén-kloriddal és betöményítjük. Szilikagél-kromatográfia után (metilénklorid/metanol térfogatarány 15:2) a terméket éter/metilén-klorid elegyből kristályosítva 138-148 °C olvadáspontú 5-/3-metoxi-fenil/-7-/3-(2-( 1 -imidazolil)-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
170. példa:
5- /3-Klór-fenil/-7-/3-(2-(l-imidazolil)-etoxi)-fenil/-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin
A 155. példával analóg módon eljárva 5-/3-klór-fenil/-7-/3-(2-klór-l-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3djpirimidint állítunk elő (olvadáspont: 175-177 °C)
- 3-/2-klór-l-etoxi/-anilinből; ezt 3-nitro-fenolból és klór-bróm-etánból állítjuk elő ismert módon, katalitikus hidrogénezéssel (1. a 155. példát) és
- 3-klór-fenacil-bromidból.
0,4 g 5-/3-klór-fenil/-7-/3-(2-klór-l-etoxi)-fenil/-4amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint és 0,12 g imidazolil-nátriumot 10 ml DMF-ben 80 °C-ra melegítünk és a keveréket 5,5 órán át keveijük. Ezután RT-re hűtjük és vizet adunk hozzá, háromszor extraháljuk metilén-kloriddal és betöményítjük. Szilikagél-kromatográfia után (metilénklorid/metanol térfogatarány 15:2) a terméket éter/metilén-klorid elegyből kristályosítva 125-127 °C olvadáspontú 5-/3-klór-fenil/-7-/3-(2-(l-imidazolil)-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidint kapunk.
171. példa:
5-/4-Hidroxi-feml/-7-/3-(2-metoxi-etoxi)-fenil/-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin
A 155. példával analóg módon eljárva állítjuk elő a vegyületet. A felhasznált kiindulási anyag a 3-(2-metoxi-etoxi)-anilin. Ezt 3-fluor-nitro-benzolból és a 222
HU 222 181 Β1 metoxi-etanol nátriumsójából állítjuk eló, a reakciótermékben jelen levő nitrocsoport redukciójával.
Az előző példákban leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
172. példa:
5-(3-Hidroxi-fenil)-7-[4-(2-amino-etoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
173. példa:
5-(3-Hidroxi-fenil)-7-[3-(2-amino-etoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
174. példa:
5-(4-Metoxi-fenil)-7-[3-(2-( 1 -imidazolil)-etoxi)-fenil]4- amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
175. példa:
5- (3-Metoxi-fenil)-7-[3-(2-(2-hidroxi-etil-amino)etoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
176. példa:
5-(3-Hrdroxi-fenil)-7-[3-(2-(N,N-drmetil-amino)etoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
177. példa:
5-(3-Hidroxi-fenil)-7-[3-(2-(2-hidroxi-etil-amino)etoxi)-fenil]-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin.
178. példa:
5-(3-Metoxi-fenil)-7-[4-(2-(2-hidroxi-etil-amino)etoxi)-fenil]-4-amino-pinOlo[2,3-d]pirimidin.
A)-B)példa: Gyógyszerkészítmények
A) példa: 50 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták Összetétel (10 000 tablettára) hatóanyag 500,0 g laktóz 500,0 g burgonyakeményítő 352,0 g zselatin 8,0 g talkum 60,0 g magnézium-sztearát 10,0 g szilícium-dioxid (nagy diszperzitású) 20,0 g etanol q. s.
A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel és a keveréket megnedvesítjük a zselatin etanolos oldatával, majd szitán áttörjük. Szárítás után hozzáadjuk a burgonyakeményítő fennmaradó hányadát, a magnézium-sztearátot, a talkumot és a szilícium-dioxidot, és a keveréket 145 mg-os - 50 mg hatóanyagot tartalmazó - tablettákká komprimáljuk, amelyeket kívánt esetben a dózis beállításához osztóhornyokkal láthatunk el.
B) példa: 100 mg hatóanyagot tartalmazó frlmbevonatú tabletták
Összetétel (1000 filmbevonatú tablettára) hatóanyag 100,0 g laktóz 100,0 g
kukoricakeményítő 70,0 g
talkum 8,5 g
kalcium-sztearát 1,5 g
hidroxi-propil-metil-cellulóz 2,36 g
sellak 0,64 g
víz q. s.
diklór-metán q. s.
A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és 40 g kukoricakeményítővel. A keveréket megnedvesítjük egy péppel - amelyet 15 g kukoricakeményítóből és vízből készítettünk (melegítés közben) -, majd granuláljuk. A granulátumokat szárítjuk, és hozzáadjuk a kukoricakeményítő fennmaradó hányadát, a kalcium-sztearátot és a talkumot. A keveréket 280 mg-os tablettákká komprimáljuk, amelyeket bevonunk a hidroxi-propilmetil-cellulóz és a sellak diklór-metános oldatával (a filmbevonatú tabletták végső súlya 283 mg).

Claims (9)

1. (I) általános képletű vegyületek és sóik; e képletben
R, jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy két helyettesítőt tartalmaz a következők közül: halogénatom, halogén-(rövid szénláncú alkil)-, hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-, imidazolil-(rövid szénláncú alkil)-;
(hidroxi-rövid szénláncú alkil)-amino-(rövid szénláncú alkil)-;
piridil-(rövid szénláncú alkil)-amino-(rövid szénláncú alkil);
(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-(rövid szénláncú alkil);
hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-, fenil-(rövid szénláncú alkoxi)-; (hidroxi-rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkoxi)-;
di(rövid szénláncú alkil)-amino-(rövid szénláncú alkoxi)-;
morfolinil-(rövid szénláncú alkoxi)-; imidazolil-(rövid szénláncú alkoxi)-;
(hidroxi-rövid szénláncú alkil)-amino-(rövid szénláncú alkoxi)-;
(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-(rövid szénláncú alkoxi)-;
(hidroxi-rövid szénláncú alkil)-tio-, -szulfinil- vagy -szulfonil-;
karboxi-; (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-; amino-karbonil-;
(N-piperazinil-amino-karbonil)-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy halogénatom és
R3 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1, 2 vagy 3 helyettesítőt tartalmaz a következő csoportok közül: halogénatom, rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi-, fenil-(rövid szénláncú alkoxi)- és 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoport, azzal a megkötéssel, hogy
HU 222 181 Β1
R3 jelentése fenil-, 4-metil-fenil-, 4-metoxi-fenil- és 4klór-fenil-csoporttól eltérő, ha
R2 jelentése hidrogénatom és
Rj jelentése fenil-, 4-metil-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4klór-fenil-, 4-bróm-fenil- vagy 4-jód-fenil-csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti N-(2-hidroxi-etil)-3-(5fenil-4-amino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
3. Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik - e képletben
Rj jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy két helyettesítőt tartalmaz a következők közül: halogénatom, halogén-(rövid szénláncú alkil)-, hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-, imidazolil-(rövid szénláncú alkil)-;
(hidroxi-rövid szénláncú alkil)-amino-(rövid szénláncú alkil)-;
piridil-(rövid szénláncú alkil)-amino-(rövid szénláncú alkil);
(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-(rövid szénláncú alkil);
hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-, fenil-(rövid szénláncú alkoxi)-; (hidroxi-rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkoxi)-;
di(rövid szénláncú alkil)-amino-(rövid szénláncú alkoxi)-;
morfolinil-(rövid szénláncú alkoxi)-; imidazolil-(rövid szénláncú alkoxi)-;
(hidroxi-rövid szénláncú alkil)-amino-(rövid szénláncú alkoxi)-;
(rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-(rövid szénláncú alkoxi)-;
(hidroxi-rövid szénláncú alkil)-tio, -szulfinil- vagy -szulfonil-;
karboxi-; (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-; aminokarbonil-; (N-piperazinil-amino-karbonil)-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport és
R3 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1, 2 vagy 3 helyettesítőt tartalmaz a következő csoportok közül: halogénatom, rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, fenil-(rövid szénláncú alkoxi)-, és 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoport alkalmazása olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely a tirozin-kináz pp60c src fehérje aktivitásának gátlására szolgáló betegségek esetében használható.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét és legalább egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület gyógyszerként való alkalmazásra.
6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület a tirozin-kináz pp60«-src fehétje aktivitásának gátlására való alkalmazására.
7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására.
8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület alkalmazása olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek gátolják a tirozin-kináz ppóO-^ fehérje aktivitását.
9. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet a pirimidingyűrű kialakítására gyűrűzárási reakciónak vetünk alá; vagy (b) egy (III) általános képletű vegyületet a pirimidingyűrű kialakítására gyűrűzárási reakciónak vetünk alá; vagy (c) egy (IV) általános képletű vegyületet - kívánt esetben előzetes aktiválás után - egy amináló reagenssel reagáltatunk, ahol az előbbi általános képletekben Rb R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk és/vagy egy kapott sót a szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk és/vagy egy kapott, sóképző tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű szabad vegyületet sóvá alakítunk.
HU9701333A 1994-09-29 1995-09-08 Pirrolo/2,3-d/pirimidinek, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU222181B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH295394 1994-09-29
PCT/EP1995/003536 WO1996010028A1 (en) 1994-09-29 1995-09-08 PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND THEIR USE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT76785A HUT76785A (en) 1997-11-28
HU222181B1 true HU222181B1 (hu) 2003-04-28

Family

ID=4245363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701333A HU222181B1 (hu) 1994-09-29 1995-09-08 Pirrolo/2,3-d/pirimidinek, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5869485A (hu)
EP (1) EP0783505B1 (hu)
JP (1) JP4145955B2 (hu)
KR (1) KR970706288A (hu)
CN (1) CN1046731C (hu)
AT (1) ATE199553T1 (hu)
AU (1) AU694801B2 (hu)
BR (1) BR9509048A (hu)
CA (1) CA2200210A1 (hu)
DE (1) DE69520282T2 (hu)
DK (1) DK0783505T3 (hu)
ES (1) ES2157344T3 (hu)
FI (1) FI112867B (hu)
GR (1) GR3035996T3 (hu)
HU (1) HU222181B1 (hu)
MX (1) MX9702307A (hu)
NO (1) NO308108B1 (hu)
NZ (1) NZ293249A (hu)
PT (1) PT783505E (hu)
WO (1) WO1996010028A1 (hu)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0682027B1 (de) * 1994-05-03 1997-10-15 Novartis AG Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
KR100437582B1 (ko) * 1995-07-06 2004-12-17 노파르티스 아게 피롤로피리미딘및그들의제조방법
WO1997049706A1 (en) * 1996-06-25 1997-12-31 Novartis Ag SUBSTITUTED 7-AMINO-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES AND THE USE THEREOF
JP4056589B2 (ja) * 1996-07-19 2008-03-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物、その製造法および用途
ATE338754T1 (de) * 1996-07-19 2006-09-15 Takeda Pharmaceutical Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
WO1998007726A1 (en) 1996-08-23 1998-02-26 Novartis Ag Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
EP0929553B1 (en) 1996-10-02 2005-03-16 Novartis AG Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
GB9704948D0 (en) 1997-03-11 1997-04-30 Knoll Ag Therapeutic agents
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
DK0970084T3 (da) * 1997-03-19 2003-09-29 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrrolo[2,3-d]pyrimidiner og deres anvendelse som inhibitorer for tyrosinkinase
ID24300A (id) * 1997-08-05 2000-07-13 Pfizer Prod Inc 4-AMINOPIROL(3,2-d)PIRIMIDIN SEBAGAI ANTAGONIS-ANTAGONIS RESEPTOR NEUROPEPTIDA Y
CZ302486B6 (cs) * 1998-06-02 2011-06-15 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-6-Substituovaný 7-deazapurin, zpusob jeho prípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
IL141866A0 (en) * 1998-09-18 2002-03-10 Basf Ag Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US6713474B2 (en) 1998-09-18 2004-03-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7071199B1 (en) 1999-09-17 2006-07-04 Abbott Gmbh & Cco. Kg Kinase inhibitors as therapeutic agents
DK1212327T3 (da) 1999-09-17 2003-12-15 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrazolopyrimidiner som terapeutiske midler
AU2000240570A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-08 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
CA2810339A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Novartis Ag Use of c-src inhibitors alone or in combination with sti571 for the treatment of leukaemia
US6770652B2 (en) * 2001-10-18 2004-08-03 Duquesne University Of The Holy Ghost Multiple acting anti-angiogenic and cytotoxic compounds and methods for using the same
DE10163991A1 (de) * 2001-12-24 2003-07-03 Merck Patent Gmbh Pyrrolo-pyrimidine
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0226370D0 (en) * 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
US7157460B2 (en) * 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US20060025383A1 (en) * 2004-02-03 2006-02-02 Neil Wishart Aminobenzoxazoles as therapeutic agents
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
SI1951724T1 (sl) * 2005-11-17 2011-09-30 Osi Pharmaceuticals Llc Kondenzirani biciklični mTOR inhibitorji
TW200801008A (en) * 2005-12-29 2008-01-01 Abbott Lab Protein kinase inhibitors
US7659274B2 (en) * 2006-01-25 2010-02-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Unsaturated mTOR inhibitors
CN101977912A (zh) * 2008-03-19 2011-02-16 Osi医药有限公司 mTOR抑制剂的盐形式
US8697709B2 (en) * 2008-10-16 2014-04-15 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
WO2010066629A2 (en) * 2008-12-09 2010-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel azaindoles
CN102596963A (zh) 2009-09-10 2012-07-18 诺瓦提斯公司 二环杂芳基的醚衍生物
WO2011064211A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
WO2011157787A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
US20130085161A1 (en) 2010-06-17 2013-04-04 Novartis Ag Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
US20130338152A1 (en) 2011-03-08 2013-12-19 Irm Llc Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
WO2012122499A2 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Pestell Richard G Prostate cancer cell lines, gene signatures and uses thereof
MX370814B (es) 2011-09-02 2020-01-08 Univ California Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas.
AU2013262977A1 (en) 2012-05-14 2015-01-22 Prostagene, Llc Using modulators of CCR5 for treating cancer
EP2900673A4 (en) 2012-09-26 2016-10-19 Univ California MODULATION OF IRE1
WO2014145576A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Northwestern University Substituted pyrrolo(2,3-d)pyrimidines for the treatment of cancer
JP2017525351A (ja) 2014-07-30 2017-09-07 イェダ リサーチ アンド ディベロップメント カンパニー リミテッドＹｅｄａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．Ｌｔｄ． 多能性幹細胞の培養用培地
WO2017027883A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 San Diego State University Research Foundation Atropisomerism for increased kinase inhibitor selectivity
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
US11602534B2 (en) 2017-12-21 2023-03-14 Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences Pyrimidine derivative kinase inhibitors
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
WO2020152686A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Yeda Research And Development Co. Ltd. Culture media for pluripotent stem cells
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
EP0682027B1 (de) * 1994-05-03 1997-10-15 Novartis AG Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
NZ293249A (en) 1999-04-29
NO308108B1 (no) 2000-07-24
AU694801B2 (en) 1998-07-30
CN1046731C (zh) 1999-11-24
FI971225A (fi) 1997-05-14
FI971225A0 (fi) 1997-03-24
ES2157344T3 (es) 2001-08-16
CN1164234A (zh) 1997-11-05
DE69520282T2 (de) 2001-08-09
BR9509048A (pt) 1998-01-06
JPH10506624A (ja) 1998-06-30
JP4145955B2 (ja) 2008-09-03
NO971342D0 (no) 1997-03-21
GR3035996T3 (en) 2001-09-28
NO971342L (no) 1997-03-21
PT783505E (pt) 2001-08-30
AU3564395A (en) 1996-04-19
US5869485A (en) 1999-02-09
HUT76785A (en) 1997-11-28
CA2200210A1 (en) 1996-04-04
WO1996010028A1 (en) 1996-04-04
ATE199553T1 (de) 2001-03-15
DE69520282D1 (de) 2001-04-12
EP0783505B1 (en) 2001-03-07
DK0783505T3 (da) 2001-07-02
FI112867B (fi) 2004-01-30
MX9702307A (es) 1998-04-30
KR970706288A (ko) 1997-11-03
EP0783505A1 (en) 1997-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU222181B1 (hu) Pirrolo/2,3-d/pirimidinek, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5238950A (en) Inhibitors of platelet-derived growth factor
JP3270830B2 (ja) 化合物
US4788186A (en) 6-substituted-s-triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives
EA005809B1 (ru) Производные хиназолина в качестве ингибиторов киназы
JP2003500357A (ja) 抗菌性化合物
US5064837A (en) 3-substituted-1-aryl-2(h)-quinolones and their pharmaceutical compositions
JPH10505600A (ja) 置換複素環式化合物および薬剤におけるそれらの使用
JP2008519083A (ja) アミノキナゾリン化合物
JP2002518307A (ja) 転写因子ＮＦ−κＢの阻害剤
HU218666B (hu) Pirazolo-piridin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
PT1025088E (pt) Derivados de imidazole e sua utilizacao como inibidores de farnesil proteino transferase
JP2001518076A (ja) タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼの二環式阻害剤
IE913477A1 (en) Indole derivatives as antiallergy and antiinflammatory agents
JP2008266295A (ja) キナーセ゛阻害活性を有する新規チアシ゛アソ゛ール誘導体
HU199791B (en) Process for producing carboxamides comprising indolyl and indazolyl group
JP2002523501A (ja) フラボン構造を有する新規なｃｄｋ阻害剤
WO2006061212A1 (en) 3-(indolyl)-4-arylmaleimide derivatives and their use as angiogenesis inhibitors
JP2005528384A (ja) 増殖性細胞においてアポトーシスを誘導するための化合物および方法
KR20050063747A (ko) 1-치환-1,2,3-트리아졸 유도체, 그 중간체, 및 이들의제조 방법
US5578630A (en) Heterocyclic compounds which inhibit aromatase
RU2379293C2 (ru) Производные 2н- или 3н-бензо[е]индазол-1-ил-карбамата, их получение и их применение в терапии
JPH0377191B2 (hu)
JP2002167378A (ja) イミダゾール誘導体又はその塩
JPS61267555A (ja) キノリン誘導体及びそれを有効成分とする抗潰瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030221

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees