FI112867B - 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiinijohdannaiset ja niiden käyttö - Google Patents

4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiinijohdannaiset ja niiden käyttö Download PDF

Info

Publication number
FI112867B
FI112867B FI971225A FI971225A FI112867B FI 112867 B FI112867 B FI 112867B FI 971225 A FI971225 A FI 971225A FI 971225 A FI971225 A FI 971225A FI 112867 B FI112867 B FI 112867B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
aminopyrrolo
pyrimidine
alkyl
alkoxy
Prior art date
Application number
FI971225A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI971225A0 (fi
FI971225A (fi
Inventor
Martin Missbach
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of FI971225A0 publication Critical patent/FI971225A0/fi
Publication of FI971225A publication Critical patent/FI971225A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI112867B publication Critical patent/FI112867B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

112867 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiinijohdannaiset ja niiden käyttö - 4-aminopyrrolo [2,3-d] pyritnidinderivat och 5 deras användning
Keksintö koskee kaavan I mukaisia 4-aminopyrrolo[2,3 -d]pyrimidiinijohdannaisia, 10 NH2 V i Λ- XX ^ m
15 N
R, jossa kaavassa 20 Ri on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, joita ovat halogeeni -aiempialkyyli, hydroksi-alempialkyyli, imidatso-lyyli-alempialkyyli, hydroksi-alempialkyyliamino-alem-pialkyyli, pyridyyli-alempialkyyliamino-alempialkyyli, 25 alempialkoksikarbonyyli-alempialkyyli, hydroksyyli, alempialkoksi, Ci-C3-alkeenidioksi, fenyyli-alempial-koksi, (hydroksi tai alempialkoksi)-alempialkoksi, di-alempialkyyliamino-alempialkoksi, morfolinyyli-alempialkoksi, imidatsolyyli-alempialkoksi, hydroksi-30 alempialkyyliamino-alempialkoksi, alempialkoksikar- bonyyli-alempialkoksi, hydroksi-alempialkyyli-(tio, : sulfinyyli tai sulfonyyli), halogeeni, karboksyyli, alempialkoksikarbonyyli, aminokarbonyyli, N-piperat-sinyyli-aminokarbonyyli, 35 : R2 on vety, alempialkyyli tai halogeeni; ja 2 112867 R3 on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella substituentilla, joita ovat alempialkyyli, hydroksi-alempialkyyli, hydroksyy-li, alempialkoksi, fenyyli-alempialkoksi, Ci-C3-al-5 keenidioksi, ja halogeeni; joissa "alempi" tarkoittaa, että tähteessä on enintään 7 hiiliatomia, sillä ehdolla, että R3 on muu kuin fenyyli, 4-metyylifenyyli, 4-metoksifenyyli ja 4-kloori-10 fenyyli, jos R2 on vety ja Ri on fenyyli, 4-metyylifenyyli, 4-metoksifenyyli, 4-kloorifenyyli, 4-bromi-fenyyli tai 4-jodifenyyli.
Keksintö koskee myös näitä yhdisteitä sisältäviä 15 farmaseuttisia koostumuksia ja näiden yhdisteiden käyttöä farmaseuttisten koostumusten valmistukseen.
Tämän patenttihakemuksen yhteydessä yleisillä käsitteillä, joita käytetään edellä ja alla, on edullisesti 20 seuraavat merkitykset: ; etuliite "alempi" tarkoittaa radikaalia, jossa on enin- '· tään 7, ja erityisesti enintään 4 hiiliatomia.
* ' ’· 25 Alempialkyyli on esimerkiksi n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sec-butyyli, tert-butyyli, n-;'.· pentyyli, neopentyyli, n-heksyyli tai n-heptyyli, edul lisesti etyyli tai metyyli.
'·. 30 Halogeeni on esimerkiksi kloori, bromi tai fluori, mut- ta voi myös olla jodi.
,· Halogeeni-alempialkyyli on esimerkiksi halogeenimetyy- li, esimerkiksi kloorimetyyli, tai esimerkiksi tri-: 35 fluorimetyyli.
3 112867
Alempialkanoyyli on esimerkiksi asetyyli, propionyyli tai pivaloyyli, mutta voi myös olla esimerkiksi formyy- li.
5 Hydroksisulfonyyli on ryhmä -SO3H. Aminokarbonyyli on -CONH2. Amidino on -C(=NH)-NH2/ formamidino on -NH-CH(=NH), ja guanidino on -NH-C(=NH)-NH2.
Substituenteissa, jotka sisältävät sellaisia ryhmiä 10 kuin hydroksi-alempialkoksi, amino-alempialkoksi, hyd-roksi-alempialkyyliamino, amino-aiempialkyyliamino, hydroksi-alempialkyylitio tai amino-alempialkyylitio, kahta heteroatomia edullisesti erottaa toisistaan ainakin kaksi C-atomia, ts.: aiempialkyyliryhmä on kussakin 15 tapauksessa edullisesti sellainen, että kahden hetero-atomin välissä on ainakin kaksi C-atomia.
Radikaaleja, kuten piperidinyyli, piperatsinyyli, mor-folinyyli, pyrrolidinyyli, imidatsolyyli, triatsolyyli 20 ja pyrrolyyli, voidaan liittää rengastyppiatomin tai rengashiiliatomin kautta; radikaalit, kuten pyridyyli ' tai pyrimidinyyli ovat edullisesti liittyneet C-atomin ’ kautta.
’ 25 Kuten tiedetään, atsasykloalkyyliradikaaleja, jotka ovat liittyneet rengastyppiatomin kautta, jotka ovat v ; edullisia, kutsutaan piperidinoksi, piperatsinoksi, morfolinoksi, pyrrolidinoksi ja vastaaviksi.
30 Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat ovat erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, pääasiassa hap-poadditiosuoloja sopivien mineraalihappojen, kuten ve-tyhalogenidihappojen, rikkihapon tai fosforihapon kans-sa, esimerkiksi hydroklorideja, hydrobromideja, sul-. ; 35 faatteja, vetysulfaatteja tai fosfaatteja, suoloja so-
> I
pivien alifaattisten tai aromaattisten sulfonihappojen tai N-substituoitujen sulfamiinihappojen kanssa, esi- 112867 4 merkiksi metaanisulfonaatteja, bentseenisulfonaatteja, p-tolueenisulfonaatteja tai N-sykloheksyylisulfamaatte-ja (syklamaatteja), tai suoloja vahvojen orgaanisten karboksyylihappojen kanssa, kuten alempien alkaanikar-5 boksyylihappojen tai alifaattisten dikarboksyylihappo- jen, jotka voivat olla tyydyttymättömiä tai hydroksy-loituja, esimerkiksi asetaatteja, oksalaatteja, ma-lonaatteja, maleaatteja, fumaraatteja, tartraatteja tai sitraatteja.
10
Jos kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät happaman ryhmän, vastaavat suolat emästen kanssa ovat myös mahdollisia, esimerkiksi vastaavat alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolat, esimerkiksi natrium-, kalium- tai 15 magnesiumsuolat, farmaseuttisesti hyväksyttävät siirty- mämetallisuolat, kuten sinkki- tai kuparisuolat, tai suolat ammoniakin tai orgaanisten amiinien kanssa, kuten syklisten amiinien, kuten mono-, di- tai trialem-pialkyyliamiinien, kuten hydroksi-alempialkyyliamii-20 nien, esimerkiksi mono-, di- tai trihydroksi-alempial- » kyyliamiinien, hydroksi-alempialkyyli-alempialkyy- liamiinien tai polyhydroksi-alempialkyyliamiinien kanssa. Syklisiä amiineja ovat esimerkiksi morfoliini, tiomorfoliini, piperidiini tai pyrrolidiini. Sopivia • 25 monoalempialkyyliamiineja ovat esimerkiksi etyyliamiini ja t-butyyliamiini, sopivia dialempialkyyliamiineja esimerkiksi dietyyliamiini ja di-isopropyyliamiini ja sopivia trialempialkyyliamiineja ovat esimerkiksi tri-metyyliamiini ja trietyyliamiini. Vastaavia hydroksi- 30 alempialkyyliamiineja ovat esimerkiksi mono-, di- ja trietanoliamiini; hydroksi-alempialkyyli-alempialkyyliamiinej a ovat esimerkiksi N,N-dimetyyliamino- ja N,N-dietyyliaminoetanoli. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on hapan ryhmä, esimerkiksi karboksyyli, ja ; 35 emäksinen ryhmä, esimerkiksi amino, voivat esiintyä myös esimerkiksi sisäisten suolojen muodossa, ts. amfo-teeristen ionien muodossa, tai molekyylin osa voi 112867 5 esiintyä sisäisenä suolana, ja toinen osa normaalina suolana. Mukaan luetaan myös suolat, jotka ovat farmaseuttisiin käyttöihin sopimattomia, koska niitä voidaan käyttää esimerkiksi kaavan I mukaisten vapaiden 5 yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen eristykseen tai puhdistukseen.
Julkaisussa J. Indian Chem. Soc. 64(1987) 11, 713-715 kuvataan 4-amino-5,7-disubstituoituja-7H-pyrrolo[2,3-10 d]pyrimidiinejä. Kyseisessä julkaisussa kuvatut yhdisteet on suljettu kaavan (I) yhdisteiden joukosta erotuslausumalla. Julkaisuissa Indian J. Chem. 273 (1988) 8, 778-780 ja Arch. Pharmaz. 308(1975) 4, 252-258 kuvataan 4-amino-5,6,7-trisubstituoituja-7H-15 pyrrolo [2,3-d]pyrimidiinejä. Artikkeli Chemica Scripta 23 (1984) 73-79 kuvaa 4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-imiinej ä.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on käyttökelpoisia far-20 makologisia ominaisuuksia. Erityisesti ne estävät pro-. . teiinityrosiinikinaasi pp60c~scr:n aktiivisuutta noin ; konsentraationa 0,001 - 10 μΜ [testin kuvaus: K. Farley et ai., Anal. Biochem. 203 (1992) 151-157; tässä '* käytetään entsyymiä, joka on puhdistettu tavalla, joka * ' 25 kuvataan julkaisussa: N.B. Lydon et ai.; Biochem. J.
: *·· 287 (1992) 985-993] .
On tunnettua, että c-src-geenin spesifinen muutos, joka johtaa c-src:n poistumiseen, ja proteiinityrosiini-, ··. 30 kinaasi pp60c~src.-n aktiivisuuden esto vaikuttaa luun- syöjäsolujen luunresorptiokykyyn [c-src:n poisto yhdis-'·* telmä-DNA-käsittelyllä: katso esimerkiksi julkaisua: P.
Soriano et ai.; Cell 64 (1991) 693-702; proteiinityro-siinikinaasi pp60c~src:n aktiivisuuden esto: katso esi-35 merkiksi julkaisuja: B.F. Boyce et ai., J. Clin. Invest. 90 (1992) 1622-1627; T. Yoneda et ai., J. Clin. Invest. 91 (1993) 2791-2795].
e 112C67
Kaavan I mukaiset yhdisteet pystyvät niiden proteiini-tyrosiinikinaasi pp60c'src.-tä estävän vaikutuksen johdosta estämään luunsyöjäsolujen luunimemiskykyä.
5 Tämä voidaan osoittaa esimerkiksi nk. luuviipalemääri-tyksessä naudasta peräisin olevilla kuoriluuviipaleilla käyttämällä rotan luunsyöjäsoluja noin konsentraatioissa 0,001 - 10 μΜ [luuviipalemääritys kuvataan esimerkiksi julkaisussa: Biochem. Biophys.
10 Res. Comm. 188 (1992) 1097-1103]. Samalla kaavan I mukaiset yhdisteet estävät tunnusomaisten imeytymisreikien muodostumista luuviipaleisiin in vitro.
15 Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus voidaan osoittaa in vivo esimerkiksi "Hock"-mallilla rotassa. Tässä testissä kaavan I mukaiset yhdisteet estävät yhdellä ainoalla oraalisella annolla päivässä noin konsentraatioissa 1 - 100 mg/kg kehonpainoa täydellisesti 20 tai ainakin osittain 3-4 viikon ajan luukatoa, joka , . aiheutetaan rotille munasarjan poistolla ["Hock-malli" ; kuvataan esimerkiksi julkaisussa: Metab. Bone Dis. 5 • '1 (1984) 177-181] .
' 25 Siksi kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erittäin sopivia hoitamaan sairauksia, joilla on vastetta proteiinityro-siinikinaasi pp60c_src:n aktiivisuuden estolle. Tässä voidaan mainita erityisesti osteoporoosi, ja myös muut sairaudet, joiden etenemisessä luunsyöjäsolujen aiheut-30 tamalla luiden imeytymisellä on merkitystä, esimerkiksi kasvaimen aiheuttamassa hyperkalsemiassa, Pagetin tau-V dissa, tai hoidettaessa luuetäispesäkkeitä, ja myös ni velten ja luiden tulehdusprosesseja ja rustokudoksen rappeuttavia prosesseja. Lisäksi kaavan I mukaiset yh-; 35 disteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa hyvänlaatui sia tai pahanlaatuisia kasvaimia, joilla on vastetta proteiinityrosiinikinaasi pp60c‘src:n estolle, 112867 7 esimerkiksi rintasyöpää (maitorauhasten karsinoomaa) tai paksusuolisyöpää (paksusuolen karsinoomaa). Ne pystyvät aiheuttamaan kasvaimen regression ja estämään kasvaimen etäispesäkkeidenmuodostuksen ja 5 mikroetäispesäkkeiden kasvua. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia sydänverisuonisairauksien, esimerkiksi veri suoni tukkeuman hoidossa.
10 Kaavan I mukaiset yhdisteet estävät myös muiden ei-re-septoriproteiinityrosiinikinaasien aktiivisuutta, esimerkiksi (a) src-perheen muiden jäsenten, esimerkiksi Ick:n ja fyn.-in, (b) Abl-kinaasia ja (c) ZAP70-kinaa-sia. Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet estävät myös 15 reseptoriproteiinityrosiinikinaasien aktiivisuutta, esimerkiksi (a) EGF-perheen, esimerkiksi EGF-resepto-rin, c-erbB2:n, c-erbB3:n ja c-erbB4:n, ja (b) PDGF-perheen, esimerkiksi PDGF-reseptorin, CSF-l:n, Kit:n, VEGF:n ja FGF:n. Näiden vaikutusten johdosta kaavan I 20 mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös immunomodu-. lointiin ja immuunijärjestelmän häiriöiden hoitoon, '1 esimerkiksi tulehduksessa tai elimensiirrossa. Lisäksi ne soveltuvat hoitamaan (hyper)proliferatiivisia häiri-Ί öitä, esimerkiksi psoriasista, kasvaimia, karsinoomia '· 25 ja leukemioita, ja fibroosissa ja uudelleenahtautumi- sessa. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyt-; : tää keskus- tai ääreishermoston häiriöiden hoidossa, jos häiriöön osallistuu signaalinvälitys ainakin yhdel-lä proteiinityrosiinikinaasilla.
30
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmän alaryhmiä, joita on kussakin tapauksessa korostettava, ovat: (a) Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ri on fenyyli, . ; 35 joka on substituoimaton tai monosubstituoitu 3- tai 4- asemaan; (b) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ri on fenyyli, joka on monosubstituoitu 3-asemaan; (c) kaavan 8 112867 I mukaiset yhdisteet, joissa Ri on fenyyli, joka on monosubstituoitu 3- tai 4-asemaan 1-imidatsolyyli-alem-pialkoksilla; (d) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on fenyyli, joka on substituoitu 3- tai 4-asemaan 5 hydroksyylillä ja jossa on haluttaessa lisäksi 1 tai 2 muuta substituenttia, joita ovat alempialkyyli, hydrok-syyli, alempialkoksi ja halogeeni; (e) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on fenyyli, joka on monosubstituoitu 3- tai 4-asemaan hydroksyylillä, (f) kaavan I 10 mukaiset yhdisteet, joissa Rj on fenyyli, joka (1) on monosubstituoitu 3-asemaan metoksilla tai kloorilla, tai (2) on monosubstituoitu 3- tai 4-asemaan alempial-kyylillä, hydroksi-alempialkyylillä, fenyylillä, hydroksyylillä, C2-C7-alkoksilla, fenyyli-alempialkoksil-15 la, syaanilla, fluorilla tai bromilla, tai (3) on di-tai trisubstituoitu kahdella tai kolmella substituen-tilla, joita ovat alempialkyyli, hydroksi-alempialkyy-li, fenyyli, hydroksyyli, alempialkoksi, fenyyli-alem-pialkoksi, syaani ja halogeeni.
20 . Keksintö koskee erityisesti niitä erityisiä yhdisteitä ;* j ja niiden suoloja, jotka kuvataan esimerkeissä.
Edelleen keksintö koskee kaavan I mukaisten yhdisteiden '· 25 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen käyttöä I i · NH- rv H’\ 1 ::: Xj, ^ (l>
: : : / N
35 i ΊΊ Q ο 7 7 ^ S I L· c υ / jossa kaavassa
Ri on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, joita ovat halogeeni -alempialkyyli, hydroksi-alempialkyyli, imidatso-5 lyyli-alempialkyyli, hydroksi-alempialkyyliamino-alem- pialkyyli, pyridyyli-alempialkyyliamino-alempialkyyli, alempialkoksikarbonyyli-alempialkyyli, hydroksyyli, alempialkoksi, Ci-C3-alkeenidioksi, fenyyli-alempial-koksi, (hydroksi tai alempialkoksi)-alempialkoksi, di-10 alempialkyyliamino-alempialkoksi, morfolinyyli-alem- pialkoksi, imidatsolyyli-alempialkoksi, hydroksi-alempialkyyliamino-alempialkoksi, alempialkoksikarbonyyli -alempialkoksi, hydroksi-alempialkyyli-(tio, sulfinyyli tai sulfonyyli), halogeeni, karboksyyli, 15 alempialkoksikarbonyyli, aminokarbonyyli, N-piperat-s inyyli-aminokarbonyyli, R2 on vety, alempialkyyli tai halogeeni; ja 20 R3 on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella substituentilla, joita ovat alempialkyyli, hydroksi-alempialkyyli, hydroksyy- ♦ ; li, alempialkoksi, fenyyli-alempialkoksi, Ci-C3-al- keenidioksi, ja halogeeni; 25 (lääkkeen valmistamiseksi) sairauksien hoitamiseksi, j; : joilla on vastetta proteiinityrosiinikinaasi pp60c- scr:n aktiivisuuden estolle.
30 Erityisesti keksintö koskee kaavan I mukaisten yhdis- teiden tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suo lojen käyttöä, jossa kaavassa Ri on fenyyli, 4-metyyli-fenyyli, 4-metoksifenyyli, 4-kloorifenyyli, 4-bromi-fenyyli tai 4-jodifenyyli, R2 on vety ja R3 on fenyyli, 35 4-metoksifenyyli tai 4-kloorifenyyli.
112867 10
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi siten, että (a) kaavan II mukainen yhdiste 5 V_ 1 jC on / NH,
^ I
10 R, alistetaan renkaansulkureaktiolle, johon liittyy pyri-midiinirenkaan synteesi, tai 15 (b) kaavan III mukainen yhdiste _ .CN NH2 XX X O")
/ N NT
20 Rf J
R, alistetaan renkaansulkureaktiolle, johon liittyy pyri-! midiinirenkaan synteesi, tai : 25 (c) kaavan IV mukainen yhdiste
OH
\_A« o ” XjV " R.
: 35 saatetaan reagoimaan haluttaessa ennalta tapahtuvan ; aktivoinnin jälkeen, aminointireagenssin kanssa; 112807 11 ja haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen yhdiste toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa muutetaan tulokseksi saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa, tulok-5 seksi saatu kaavan I mukainen yhdiste, jolla on suolan-muodostusominaisuuksia, muutetaan suolaksi.
Menetelmien seuraavassa yksityiskohtaisemmassa kuvauksessa symbolit Ri - R3 ovat kukin kaavan I kohdalla 10 määriteltyjä, ellei muuta mainita.
Menetelmä (a): Menetelmän (a) reaktio vastaa 2-amino-3-syaanipyrrolien sinänsä tunnettua syklisointia 4-amino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiineiksi (katso esimerkiksi jul-15 kaisua: H. Pichler et ai.; Liebigs Ann. Chem. 1986, 1485-1505). Mahdollisia syklisointireagensseja ovat esimerkiksi (1) formamidi tai (2) 1. trialkyyliortofor-miaatti/2. ammoniakki. Kaavan II mukaisten yhdisteiden syklisointi formamidilla suoritetaan edullisesti koro-20 tetussa lämpötilassa, esimerkiksi 160 °C:ssa, ja edul lisesti lisäten vähän DMF:ää ja muurahaishappoa. Kaavan ; II mukaisten yhdisteiden reaktio trialkyyliortoformi- aattien kanssa vastaaviksi alkoksiformimidaateiksi, : jotka muodostuvat välituotteina, suoritetaan normaalis- 25 ti vähemmän korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi 80 . - 120 °C:ssa. Yleensä viimeksi mainitun syklisointi NH3 :n kanssa suoritetaan sitten jälleen korkeammissa lämpötiloissa, esimerkiksi 130 °C:ssa autoklaavissa.
30 Kaavan II mukaiset yhdisteet valmistetaan edullisesti yhtä tunnetuista pyrrolisynteeseistä käyttämällä. Ne v saadaan esimerkiksi siten, että kaavan Ha mukainen : yhdiste 35 • » i2 112867 X , (Ha) r/H, 5 Rt saatetaan reagoimaan malononitriilin kanssa, edullisesti emäksen, esimerkiksi natriumetoksidi/etanolin läsnäollessa .
10
Kaavan Ha mukaiset yhdisteet voidaan puolestaan valmistaa esimerkiksi yhdisteen R3-C (=0)-CH (-R2)-Hai [Hai = halogeeni], ts. esimerkiksi fenasyylibromidin tai -kloridin reaktiolla yhdisteen H2N-Ri, esimerkiksi ani-15 liinin kanssa, edullisesti emäksen, esimerkiksi nat- riumkarbonaatti/etanolin tai trietyyliamiini/tolueenin läsnäollessa.
Menetelmä (b): Renkaansulku vastaavaksi 4-amino-pyrro-20 lo[2,3-d]pyrimidiiniksi suoritetaan esimerkiksi sopivien emästen, esimerkiksi natriumetoksidi/etanolin läs- : näollessa, edullisesti korotetussa lämpötilassa, esi- • merkiksi 80 °C:ssa [katso esimerkiksi julkaisua: E.C.
Taylor et ai.; J. Amer. Chem. Soc. 87 (1965) 1995-: ·: 25 2003] .
» ·
Kaavan III mukaiset amidiiniyhdisteet voidaan valmistaa, esimerkiksi, kaavan II mukaisista aminoyhdisteistä tunnetuilla amidiinisynteeseillä, esimerkiksi reaktiol- > . 30 la ensin trietyyliortoformiaatin kanssa, edullisesti korotetussa lämpötilassa, ja sitten ammoniakin kanssa, ,'/> edullisesti huoneenlämpötilassa.
•
Menetelmä (c): 4-hydroksipyrrolo[2,3-d]-pyrimidiinien 35 muuttamiseen 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiineiksi tun- • ’ netaan erilaisia menetelmiä. Täten kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa välittömästi, esimerkiksi 13 112867 reaktiolla halogenointireagenssin, esimerkiksi PCls:n tai POCI3:n kanssa, 4-halogeenijohdannaisiksi, jotka saatetaan sitten reagoimaan edelleen ammoniakin kanssa. Eräs toinen menetelmä koostuu kaavan IV mukaisten yh-5 disteiden derivatisoinnista ensin sulfonyylihalogeni-dilla, esimerkiksi tosyyli-, mesyyli- tai trifluorime-tyylisulfonyylikloridilla, ja sitten saattamisesta reagoimaan ammoniakin kanssa.
10 Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi kaavan II mukaisista vastaavista yhdisteistä ren-kaansululla, esimerkiksi muurahaishapolla, edullisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi 160 °C.-ssa. Edelleen eräs menetelmä kaavan IV mukaisten yhdisteiden 15 valmistamiseksi koostuu kaavan Ha mukaisen yhdisteen syklisoinnista ensin malonihappomononitriilimonoalkyy-liesterillä, jolloin saadaan kaavan IVa mukainen vastaava alkyylipyrroli-3-karboksylaatti 20 R3\ X ^COO-Alk 1 jC (IVa) : i 25 ‘l (Alk = alkyyli, esimerkiksi etyyli). Tämä syklisoidaan edelleen esimerkiksi reaktiolla formamidin kanssa 160 °C:ssa, jolloin saadaan kaavan IV mukainen 4-hyd- 30 roksipyrrolo [2,3-d] pyrimidiini.
·.· Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa toisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi. Substituentit aryyli-radikaalissa Ri voidaan täten muuttaa, esimerkiksi si-35 nänsä tunnetulla tavalla, toiseksi.
1 · 14 Λ Λ n, n ^ r~r i ulo7
Halogeeni-alempialkyyli, esimerkiksi kloorimetyyli, voidaan esimerkiksi saattaa reagoimaan nukleofiilisen korvausreaktion mukaan, esimerkiksi substituoitujen tai substituoimattomien alempien alkanolien, alempien al-5 kaanitiolien tai alempien alkyyliamiinien kanssa, jolloin saadaan substituoitu tai substituoimaton alempial-koksi-alempialkyyli, alempialkyylitio-alempialkyyli tai alempialkyyliamino-alempialkyyli.
10 Hydroksyyli voidaan saattaa reagoimaan esimerkiksi substituoitujen tai substituoimattomien halogeeni-alem-pialkaanien kanssa, jolloin saadaan substituoitu tai substituoimaton alempialkoksi. Hydroksyyli voidaan myös saattaa reagoimaan esimerkiksi ensin dihalogeeni-15 alempialkaanin, esimerkiksi 1-bromi-2-kloorietaanin kanssa, jolloin saadaan omega-halogeeni-alempialkoksi; tämä voidaan saattaa reagoimaan edellä kuvatulle analogisella tavalla substituoitujen tai substituoimattomien alempialkanolien, alempialkaanitiolien tai alempialkyy-20 liamiinien kanssa nukleofiilisen korvausreaktion mukai sesti, jolloin saadaan substituoitu tai substituoimaton ·’ alempialkoksi-alempialkoksi, alempialkyylitio- alempialkoksi tai alempialkyyliamino-alempialkoksi.
'· 25 Hydroksyylilie analogisesti voidaan myös merkapto alky- loida edellisessä kappaleessa kuvatulla tavalla.
Alemmat alkyylitioryhmät voidaan muuttaa joko alempialkyyli sul f inyyli- tai alempialkyylisulfonyyliryhmiksi 3 0 hapettamalla kontrolloidulla tavalla.
.·,· Aminoryhmät ja hydroksyyli ryhmät voidaan asyloida tun- :it>: netulla tavalla, jolloin saadaan esimerkiksi alempial- kanoyyliamino- ja alempialkanoyylioksiryhmiä.
·! : 35 » t
Karboksyylihapporadikaalit voidaan muuttaa karboksyyli-happojohdannaisiksi, esimerkiksi alempialkoksikarbonyy- 15 112807 liksi, aminokarbonyyliksi, N-alempialkyyliaminokarbo-nyyliksi, Ν,Ν-dialempialkyyliaminokarbonyyliksi, syaaniksi tai amidinoksi, tunnettujen derivatisointi-menetelmien mukaan, esimerkiksi esteröimällä tai ami-5 dinmuodostuksella. Käänteisesti, karboksyylihappojohdannaiset voidaan muuttaa vapaiksi karboksyylihapoiksi esimerkiksi hydrolyysillä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on vety, voidaan 10 muuttaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R2 on halogeeni, saattamalla reagoimaan halogenointireagens-sin, esimerkiksi N-halogeenisukkinimidin kanssa.
Jos jotkut välituotteet sisältävät häiritseviä reaktii-15 visia ryhmiä, esimerkiksi karboksyyli-, hydroksyy1i-, merkapto- tai aminoryhmiä, nämä voidaan suojata tilapäisesti helposti poistettavilla suojaryhmillä. Sopivien suojaryhmien valikoiminen, niiden lisääminen ja poistaminen on sinänsä tunnettua, ja kuvataan esimer-20 kiksi J.F.W. McOmie'n teoksessa Protective Groups in
Organic Chemistry, Plenum Press, Lontoo, New York 1973.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja voidaan valmis-.’*? taa sinänsä tunnetulla tavalla. Täten saadaan kaavan I
"· 25 mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja esimerkiksi käsittelemällä sopivalla hapolla tai sopivalla ionin-vaihtoreagenssilla, ja suoloja emästen kanssa saadaan käsittelemällä sopivalla emäksellä tai sopivalla ionin-vaihtoreagenssilla. Kaavan I mukaisten yhdisteiden suo- 30 loja voidaan muuttaa kaavan I mukaisiksi vapaiksi yh- disteiksi tavanomaisella tavalla, happoadditiosuoloja ,·.· voidaan muuttaa esimerkiksi käsittelemällä sopivalla emäksisellä reagenssilla tai sopivalla ioninvaihto-reagenssilla, ja suoloja emästen kanssa voidaan muuttaa .: 35 esimerkiksi käsittelemällä sopivalla hapolla tai sopi valla ioninvaihtoreagenssilla.
112867 16
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla muiksi kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloiksi, esimerkiksi happoadditiosuolat voidaan muuttaa toisiksi happoadditiosuoloiksi esimer-5 kiksi käsittelemällä epäorgaanisen hapon suolalla, kuten hydrokloridilla, hapon sopivalla metallisuolalla, kuten natrium-, barium- tai hopeasuolalla, esimerkiksi hopea-asetaatilla, sopivassa liuottimessa, johon muodostuva epäorgaaninen suola, esimerkiksi hopeakloridi, 10 on liukenematonta ja erottuu täten reaktioseoksesta.
Menettelytavasta ja reaktio-olosuhteista riippuen voidaan saada suolanmuodostusominaisuuksia omaavia kaavan I mukaisia yhdisteitä vapaassa muodossa tai suolojen 15 muodossa.
Vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa olevan kaavan I mukaisen yhdisteen välisen läheisen suhteen seurauksena kaavan I mukaisen vapaan yhdisteen tai sen suolo-20 jen ymmärretään tässä edellä ja tämän jälkeen analogisesti ja tarkoituksenmukaisesti tarkoittavan myös vastaavia suoloja tai kaavan I mukaista vapaata yhdistet-tä.
* 25 Kaavan I mukaiset yhdisteet, mukaan lukien niiden suo- · lat suolaa muodostavien yhdisteiden kanssa, voidaan saada hydraattiensa muodossa ja/tai ne sisältävät muita liuottimia, esimerkiksi liuottimia, joita voidaan käyt-tää kiteyttämään yhdisteitä, jotka esiintyvät kiinteäs-30 sä muodossa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voivat esiintyä, lähtöaineiden ja menettelytapojen valinnasta . riippuen, yhden mahdollisista isomeereistä tai niiden 35 seoksen muodossa. Tässä tapauksessa esimerkiksi puhtai ta diastereomeerejä voidaan saada puhtaina isomeereinä. Vastaavasti esimerkiksi diastereomeeriseokset voivat 112867 'Ll esiintyä isomeeriseoksina. Kaavan I mukaisten yhdisteiden isomeeriseokset, jotka ovat vapaassa muodossa tai suolamuodossa menetelmän mukaan tai muuten saatavissa, voidaan erottaa komponenteikseen tavanomaisella taval-5 la, esimerkiksi tunnetulla tavalla jakokiteytyksellä, tislauksella ja/tai kromatografiällä ainesosien fysi-kaaliskemiallisten erojen perusteella. Edullisesti eristetään aktiivisempi isomeeri.
10 Keksintö liittyy myös niihin menetelmän suoritusmuotoihin, joiden mukaan käytetty lähtöaine on yhdiste, joka on saatavissa menetelmän missä hyvänsä vaiheessa välituotteena, ja suoritetaan puuttuvat vaiheet, tai lähtöainetta käytetään johdannaisen tai suolan muodossa 15 tai, erityisesti, reaktio-olosuhteissa muodostuneena.
Menetelmässä käytetään edullisesti niitä lähtöaineita ja välituotteita, kussakin tapauksessa vapaassa muodossa tai suolamuodossa, jotka johtavat kaavan I 20 mukaisiin yhdisteisiin tai niiden suoloihin, jotka , kuvataan alussa erityisen käyttökelpoisina. Uudet * * lähtöaineet ja välituotteet, kussakin tapauksessa 1 ’·' vapaassa muodossa tai suolamuodossa, kaavan I mukaisten 'ί yhdisteiden tai niiden suolojen valmistamiseksi, niiden 25 käyttö ja menetelmät niiden valmistamiseksi muodostavat samoin keksinnön kohteen, jolloin muuttuja R on kaavan I mukaisille yhdisteille määritelty.
Samoin keksintö liittyy kaavan I mukaisten yhdisteiden 30 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen » käyttöön allergisten tilojen ja häiriöiden \* hoitamiseksi, edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävien valmisteiden muodossa, erityisesti menetelmässä eläin- tai ihmiskehon terapeuttiseen : 35 hoitoon.
Keksintö koskee myös farmaseuttisia koostumuksia, jotka 18 1128(57 sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa aktiivisena ainesosana. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat esimerkiksi niitä, jotka on tarkoitettu enteraaliseen, 5 kuten erityisesti oraaliseen ja myös rektaaliseen antoon, niitä, jotka on tarkoitettu parenteraaliseen antoon, ja niitä, jotka on tarkoitettu paikalliseen antoon lämminverisille eläimille, erityisesti ihmisille, jolloin farmakologinen aktiivinen ainesosa 10 sisältyy koostumuksiin sinällään tai yhdessä tavanomaisten farmaseuttisten täyteaineiden kanssa. Farmaseuttiset koostumukset sisältävät (paino-%:eina) esimerkiksi noin 0,001 - 100 %, edullisesti noin 0,1 -50 % aktiivista ainesosaa.
15
Enteraaliseen tai parenteraaliseen antoon tarkoitetut farmaseuttiset koostumukset ovat esimerkiksi niitä, jotka ovat yksikköannosmuodossa, kuten sokeripäällys-teisiä tabletteja, tabletteja, kapseleita tai peräpuik-20 koja, ja myös ampulleja. Näitä valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi tavanomaisilla sekoi-:· tus-, granulointi-, sokeripäällystys-, liuotus- tai . '.* lyofilisointimenetelmillä. Täten oraaliseen antoon tar- , koitettuja farmaseuttisia koostumuksia voidaan saada 25 yhdistämällä aktiivinen ainesosa kiinteiden kantajien kanssa, haluttaessa granuloimalla saatu seos ja käsittelemällä seos tai rakeet haluttaessa tai tarvittaessa sopivien täyteaineiden lisäyksen jälkeen, jolloin saadaan tabletteja tai sokeripäällysteisiä tablettiytimiä.
·’, 30 k Sopivia kantajia ovat erityisesti täyteaineet, kuten ',· sokerit, esimerkiksi laktoosi, sakkaroosi, mannitoli tai sorbitoli, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfos- faatit, esimerkiksi trikalsiumfosfaatti tai kalsiumve- ; 35 tyfosfaatti, ja myös sideaineet, kuten tärkkelystahnat, • * joissa käytetään esimerkiksi maissi-, vehnä-, riisi-tai perunatärkkelystä, gelatiinia, traganttikumia, me- 112867 19 tyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia, ja haluttaessa hajoamista edistäviä aineita, kuten edellä mainittuja tärkkelyksiä, ja myös karboksimetyylitärkkelystä, verkkoutettua polyvinyylipyrrolidonia, agaria 5 tai algiinihappoa tai sen suolaa, kuten natriumalgi-naattia. Täyteaineet ovat pääasiassa virtauksensäätö-aineita ja voiteluaineita, esimerkiksi salisyylihappoa, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja, kuten magnesium- tai kalsiumstearaattia, ja/tai polyetyleenigly-10 kolia. Sokeripäällysteisiä tablettiytimiä saadaan sopivilla, haluttaessa suolistossa liukenevilla päällysteillä käyttäen mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka haluttaessa sisältävät arabikumia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, polyeteeniglykolia ja/tai titaanidi-15 oksidia, päällystysliuoksia sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuotinseoksissa tai, suolistossa liukenevien päällysteiden valmistusta varten, sopivien selluloosavalmisteiden, kuten asetyyliselluloosaftalaa-tin tai hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatin li-20 uoksia. Tabletteihin tai sokeripäällysteisiin tabletti- päällysteisiin voidaan lisätä värejä tai pigmenttejä I esimerkiksi aktiivisten ainesosien tunnistamiseksi tai ; eri annosten karakterisoimiseksi.
’ 25 Muita oraalisesti annettavia farmaseuttisia valmisteita ovat kovakuoriset gelatiinikapselit ja pehmeäkuoriset, suljetut kapselit, jotka on tehty gelatiinista ja peh-mittimestä, kuten glyserolista tai sorbitolista. Kovat . kapselit voivat sisältää aktiivista yhdistettä rakeiden 30 muodossa, esimerkiksi seoksena täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten, ja/tai voiteluaineiden, kuten talkin tai magnesiumstearaatin, , ,,· ja haluttaessa stabilointiaineiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa aktiivinen valmistusaine on edullisesti : 35 liuotettuna tai suspendoituna sopiviin nesteisiin, ku- t ten rasvaöljyihin, nesteparafiiniin tai nestemäisiin 112867 20 polyetyleeniglykoleihin, jolloin on samoin mahdollista lisätä stabilointiaineita.
Sopivia rektaalisesti annettavia farmaseuttisia koostu-5 muksia ovat esimerkiksi peräpuikot, jotka koostuvat aktiivisen ainesosan yhdistelmästä peräpuikkoperusai-neen kanssa. Sopivia peräpuikkkoperusaineita ovat esimerkiksi luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiinihiilivedyt, polyeteeniglykolit tai korkeammat 10 alkanolit. Lisäksi voidaan käyttää myös gelatiinisia rektaalisia kapseleita, jotka sisältävät aktiivisen yhdisteen yhdistelmää perusaineen kanssa. Mahdollisia perusaineita ovat esimerkiksi nestemäiset triglyseridit, polyeteeniglykolit tai parafiinihiilivedyt.
15
Parenteraaliseen antoon ovat ensisijaisesti sopivia vesiliukoisessa muodossa olevan aktiivisen ainesosan, esimerkiksi vesiliukoisen suolan, vesipitoiset liuokset, ja käytetään myös aktiivisen valmistusaineen sus-20 pensioita, kuten sopivia öljypohjaisia injektiosuspen-sioita, sopivia lipofiilisiä liuottimia tai kantajia, ; ; kuten rasvaöljyjä, esimerkiksi seesamiöljyä, tai syn teettisiä rasvahappoestereitä, esimerkiksi etyyliole-aattia tai triglyseridejä, tai vesipohjaisia injek-• 25 tiosuspensioita, jotka sisältävät viskositeettia kohot tavia aineita, esimerkiksi natriumkarboksimetyylisellu-loosaa, sorbitolia ja/tai dekstraania, ja haluttaessa myös stabilointiaineita.
30 Paikalliseen antoon tarkoitettuja farmaseuttisia koos-·’ tunnuksia ovat esimerkiksi lääkenesteet, emulsiovoiteet ja salvat ihon paikalliseen hoitoon, ts. nestemäisiä tai puolikiinteitä öljy-vedessä- tai vesi-öljyssä -emulsioita, rasvasalvoja, jotka ovat vedettömiä, tah-; 35 nat, ts. emulsiovoiteet ja salvat, jotka sisältävät eritteitä absorboivia jauheainesosia, geelit, jotka ovat vesipohjaisia, alhaisen vesipitoisuuden omaavia 21 112807 tai vedettömiä ja koostuvat turpoavista, geeliä muodostavista materiaaleista, vaahdot, ts. nestemäiset öljy-vedessä -emulsiot, jotka ovat läsnä aerosolimuodossa, ja joita annetaan paineastioista, ja tinktuurat, jotka 5 sisältävät vesi-etanoli-perusainetta, ja joka voi kussakin tapauksessa sisältää muita tavanomaisia farmaseuttisia täyteaineita, kuten säilöntäaineita. Paikalliseen käyttöön tarkoitetut farmaseuttiset koostumukset valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla sekoittamalla 10 aktiivinen ainesosa farmaseuttisten täyteaineiden kanssa, esimerkiksi liuottamalla tai suspendoimalla aktiivinen ainesosa perusaineeseen tai sen osaan, mikäli välttämätöntä. Emulsioiden valmistamiseksi, joissa aktiivinen ainesosa on liuotettu yhteen nestefaaseista, 15 aktiivinen ainesosa liuotetaan tähän yleensä ennen emulgointia; suspensioiden valmistamiseksi, joissa aktiivinen ainesosa on suspendoitu emulsioon, aktiivinen ainesosa sekoitetaan perusaineen osan kanssa emulgoin-nin jälkeen, ja sitten lisätään formulaation loppuosa.
20
Aktiivisen ainesosan annostelu voi riippua eri teki-: jöistä, kuten aktiivisen ainesosan tehokkuudesta ja Ύ*; tehokkuuden kestosta, hoidettavan sairauden vakavuudes- '/-· ta tai sen oireista, antotavasta, lämminverisen eläimen 25 lajista, sukupuolesta, painosta ja/tai yksilöllisestä tilasta. Normaalitapauksessa lämminveriselle eläimelle, joka painaa noin 75 kg, on arvioitava annettavan yksi, esimerkiksi oraalinen, päivittäinen annos, joka on noin 1-1 000 mg, erityisesti noin 5 - 200 mg. Tämä 30 voidaan antaa esimerkiksi yhtenä ainoana annoksena tai useina osa-annoksina, esimerkiksi sellaisina, jotka sisältävät 10 - 100 mg.
Seuraavat esimerkit kuvaavat edellä esitettyä keksin-35 töä. Lämpötilat esitetään yksikössä °C; eetteri = die-’ tyylieetteri, EA = etyyliasetaatti; THF = tetrahydrofu- raani; DMF = N,N-dimetyyliformamidi; heksaani tarkoit- 112867 22 taa eri heksaanien isomeeristä seosta (Fluka), RE = kiertohaihdutin; RT = huoneenlämpötila; HV = suurtyhjö; tunti = tunti(a).
5 Viite-esimerkki 1: 5,7-difenyyli-4-aminopyrrolo [2,3-d]pyrimidiini 20 g 1,4-difenyyli-2-amino-3-syaanipyrrolia kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia 400 ml:ssa etyy-10 liortoformiaattia ja 2 ml:ssa etikkahappoanhydridiä. Sitten seos konsentroidaan kiertohaihduttimellä ja jäännös kiteytetään eetteri/petrolieetteristä. Saadaan 1,4-difenyyli-2-(N-etoksi-formimidato)-3-syaanipyrro-lia, jonka sulamispiste on 90 - 92 °C.
15 18 g 1,4-difenyyli-2-(N-etoksiformimidato)-3-syaanipyr-rolia liuotetaan 150 ml:aan lämmintä etanolia ja liuos käsitellään huoneenlämpötilassa 250 ml :11a ammoniakkia etanolissa (8-%:ista), ja annetaan seistä yön yli. Muo-20 dostunut kiinteä aine suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 1,4-difenyyli-2-(N-formamidino)-3-syaanipyrro-:·ί ' lia, jonka sulamispiste on 195 °C. Emäliuos konsentroi- , ; daan kahteen kolmasosaan, jäähdytetään 0 °C:seen ja ' j suodatetaan, jolloin saadaan lisää 1,4-difenyyli-2-(N- : 25 formamidino)-3-syaanipyrrolia, jonka sulamispiste on 195 °C.
500 ml ammoniakkia 8-%:isessa etanolissa ja 14 g 1,4-difenyyli-2-(N-formamidino)-3-syaani-pyrrolia kuumenne-30 taan 130 °C:ssa 4 tunnin ajan autoklaavissa. Kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan, saostunut tuote suoda-tetaan pois. Emäliuos konsentroidaan kahteen kolmas-: osaan ja jäähdytetään 0 °C:seen ja suodatetaan, jolloin saadaan lisää tuotetta. Tuote liuotetaan kuumana 35 etanoli/kloroformiin, ja liuos käsitellään aktiivihii- : lellä ja suodatetaan. Kloroformi stripataan hitaasti pois kiertohaihduttimella, jolloin saadaan kiteytynyttä 112867 23 puhdasta 5,7-difenyyli-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimi-diiniä. Kun on suodatettu ja kuivattu suurtyhjössä, saadaan 5,7-difenyyli-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimi-diiniä, jonka sulamispiste on 200 - 201 °C. ‘‘H-NMR 5 (CDCI3) : delta (ppm) =5,4 (br. s, 2H) , 7,3 - 7,6 (m, 9H), 7,8 (d, 2H), 8,35 (s, 1H).
(a) 1,4-difenyyli-2-amino-3-syaanipyrroli: 3 g natriumia liuotetaan 300 ml:aan etanolia, ja lisätään seulo raavaksi ensin 7,6 g malononitriiliä ja sitten 20 g 2'- (fenyyliamino)asetofenonia huoneenlämpötilassa, ja seosta kuumennetaan 1,25 tuntia 80 °C:ssa. Sitten seosta käsitellään kuumana vedellä, kunnes se muuttuu sameaksi, ja jäähdytetään, jolloin tuote kiteytyy. Kun on 15 suodatettu ja kuivattu suurtyhjössä, saadaan 1,4-di- fenyyli-2-amino-3-syaanipyrrolia, jonka sulamispiste on 135 °C.
(b) 21-fenyyliaminoasetofenoni: 40 g fenasyylibromidia 20 ja 20 ml aniliinia sekoitetaan 3 tuntia 70 °C:ssa 500 ml:ssa etanolia, kun läsnä on 80 g jauhettua Na2C03:a.
: Seos jäähdytetään, käsitellään vedellä ja suodatetaan.
: Kiteet liuotetaan metyleenikloridiin, sitten pestään • vedellä, kuivataan MgS04:llä ja konsentroidaan kahteen 25 kolmasosaan. Kun on lisätty petrolieetteriä, tuote kiteytyy, ja kun on suodatettu ja kuivattu suurtyhjössä, saadaan 2'-(fenyyliamino)asetofenonia, jonka sulamispiste on 95 °C.
• 30 Esimerkki 2 : 5,7-dif enyyli-6-metyyli-4-amino-pyrro- i ‘ lo [2,3-d]pyrimidiini 0,8 g 1,4-difenyyli-5-metyyli-2-amino-3-syaanipyrrolia kuumennetaan 2,5 tuntia 190 °C:ssa typpi-ilmakehässä 1 35 mlrssa formamidia. Kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan, seos liuotetaan pieneen määrään metyleenikloridia ja kromatografoidaan silikageelillä (metyleenikloridi/- 24
1 10 0 f H
l I L o u / metanoli 20:1). Kiteytetään eetteristä, jolloin saadaan 5,7-difenyyli-6-metyyli-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimi-diiniä, jonka sulamispiste on 170 - 172 °C. 1H-NMR (CDC13) : delta (ppm) = 2,2 (s, 3H) , 5,1 (br. s, 2H) , 5 7,3 - 7,6 (m, 10H), 8,3 (s, 1H).
(a) l,4-difenyyli-5-metyyli-2-amino-3-syaanipyrroli: 0,5 g natriumia liuotetaan 100 ml:aan etanolia, ja lisätään seuraavaksi ensin 1,6 g malononitriiliä ja sit-10 ten 5 g 21 -(fenyyliamino)propiofenonia huoneenlämpötilassa, ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Sitten seos jäähdytetään ja konsentroidaan kierto-haihduttimella. Jäännös jaetaan veden ja metyleeniklo-ridin välille, ja vesifaasi uutetaan vielä kerran mety-15 leenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan MgSO^llä ja konsentroidaan. Tuote liuotetaan eetteriin, suodatetaan ja kiteytetään lisäämällä petrolieet-teriä. Kun on suodatettu ja kuivattu suurtyhjössä, saadaan 1,4-di fenyy1i-5-me tyy1i-2 -amino-3 -syaanipyrrolia, 20 jonka sulamispiste on 150 °C.
: : (b) 21-fenyyliaminopropiofenoni: 15 ml 2'-bromipropio- : fenonia ja 9,5 ml aniliinia sekoitetaan 20 tunnin ajan i 55 °C:ssa 200 ml:ssa tolueenia, kun läsnä on 14 ml tri- : 25 etyyliamiinia. Seos jäähdytetään, käsitellään vedellä ja uutetaan. Orgaaninen faasi kuivataan MgS04:llä ja ; konsentroidaan. Tuote liuotetaan petrolieetteriin, suo datetaan ja kiteytetään jäähdyttämällä 0 °C:seen. Kun on suodatettu ja kuivattu suurtyhjössä, saadaan 2'-(fe-30 nyyliamino) propiof enonia, jonka sulamispiste on 97 - 99 ; ‘ ’ °C.
: Esimerkki 3: 5-(2-kloorifenyyli)-7-fenyyli-4-aminopyr- • rolo[2,3-d]pyrimidiini . : 35 L t 4 g 4-(2-kloorifenyyli)-1-fenyyli-2-amino-3-syaanipyr-rolia kuumennetaan 190 °C:ssa spaattelinkärjeilisen 25 112807 kanssa dimetyyliaminopyridiiniä 3,5 tunnin ajan typpi-ilmakehässä 50 ml.-ssa formamidia. Kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan, seos käsitellään vedellä ja uutetaan kolmesti etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit pes-5 tään vedellä, kuivataan MgS04:llä ja konsentroidaan.
Kun on kromatografoitu silikageelillä (metyleeniklori-di/metanoli 14:1) ja kiteytetty etyyliasetaatti/eette-ristä, saadaan 5-(2-kloorifenyyli)-7-fenyyli-4-amino-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidiiniä, jonka sulamispiste on 175 10 - 176 ®C. ^-NMR (CDC13) : delta (ppm) = 4,9 (br. s, 2H) , 7,3 (s, 1H), 7,35 - 7,45 (m, 3H), 7,45 - 7,6 (m, 4H), 7,75 (d, 2H), 8,4 (s, 1H).
(a) 4-(2-kloorifenyyli)-l-fenyyli-2-amino-3-syaanipyr-15 roli: 4,0 g kalium-tert-butoksidia liuotetaan 80 ml:aan etanolia, ja lisätään seuraavaksi ensin 3,0 g malono-nitriiliä ja sitten 9 g 2'-fenyyliamino-2-klooriaseto-fenonia huoneenlämpötilassa, ja seosta sekoitetaan 2 tuntia 65 °C:ssa. Sitten seos jäähdytetään ja konsent-20 roidaan kiertohaihduttimellä. Jäännös jaetaan veden ja metyleenikloridin välille, ja vesifaasi uutetaan vielä ' .* kerran metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faa- i sit kuivataan MgS04:llä ja konsentroidaan. Tuote kro- I matografoidaan silikageelillä metyleenikloridia käyttä- i 25 mällä, ja tuotetta sisältävät fraktiot konsentroidaan, jolloion saadaan 4-(2-kloorifenyyli)-l-fenyyli-2-amino-3-syaanipyrrolia punertavana, viskoosina öljynä, joka käsitellään suoraan edelleen.
r » 30 (b) 21-fenyyliamino-2-klooriasetofenoni: 8 g 2'-bromi- ; 2-klooriasetofenonia ja 2,6 g aniliinia sekoitetaan 2,5 tuntia 60 °C:ssa 100 ml:ssa etanolia, kun läsnä on 8 g : jauhettua Na2CC>3:a. Sitten seos jäähdytetään ja kon- . ··_ sentroidaan kiertohaihduttimella. Jäännös jaetaan veden ”, 35 ja metyleenikloridin välille, ja vesifaasi uutetaan vielä kerran metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan MgS04:llä ja konsentroidaan. Öljymäis- 26 112067 tä tuotetta käytetään seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.
(c) 2 1 -bromi-2-klooriasetofenoni .· 15,2 g kupari(II)bro-5 midia (CuBra) lisätään aluksi 45 ml:aan etyyliasetaattia, ja kuumennetaan sekoittaen 60 °C:seen. Sitten lisätään tipoittain 5,0 g 2-klooriasetofenonia 45 ml:ssa kloroformia 0,5 tunnin aikana, ja seosta keitetään palautus jäähdyttimellä 2,5 tuntia. Kun on jäähdytetty 10 huoneenlämpötilaan, suspensio suodatetaan, ja emäliuos konsentroidaan kiertohaihduttimella. Öljymäistä tuotetta käytetään seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta .
15 Esimerkki 4: 5-(3-kloorifenyyli)-7-fenyyli-4-aminopyr-rolo[2,3-d]pyrimidiini 1 g 4-(3-kloorifenyyli)-l-fenyyli-2-amino-3-syaanipyr-rolia kuumennetaan 180 °C:ssa spaattelinkärjeilisen 20 kanssa dimetyyliaminopyridiiniä 14 tunnin ajan 10 ml:ssa formamidia typpi-ilmakehässä. Kun on jäähdytetty • huoneenlämpötilaan, seos käsitellään vedellä, ja saadut • kiteet suodatetaan pois, pestään vedellä ja kuivataan.
: Kun on kromatografoitu silikageelillä (metyleeniklori- • 25 di/metanoli 15:1), tuotetta sisältävät fraktiot kon sentroidaan, suspendoidaan eetteriin ja suodatetaan. Saadaan 5-(3-kloorifenyyli)-7-fenyyli-4-aminopyrrolo- • [2,3-d]pyramidiiniä, jonka sulamispiste on 173 - 175 °C. Hi-NMR (de-DMSO) : delta (ppm) = 6,3 (br. s, 2H) , 7,3 30 - 7,55 (m, 6H) , 7,65 (s, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 7,85 (d, 2H) , 8,2 (s, 1H) .
(a) 4-(3-kloorifenyyli)-l-fenyyli-2-amino-3-syaanipyr-roli: 0,24 g natriumia liuotetaan 40 ml .-aan etanolia, 35 ja lisätään seuraavaksi ensin 0,76 g malononitriiliä ja ’ · sitten 2,37 g 2'-fenyyli-amino-3-klooriasetofenonia huoneenlämpötilassa, ja seosta sekoitetaan 1,5 tunnin 112867 27 ajan 50 °C.-ssa. Sitten seos jäähdytetään ja konsentroidaan kiertohaihduttimella. Jäännös jaetaan veden ja metyleenikloridin välille, ja vesifaasi uutetaan kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit 5 kuivataan Na2S04:llä ja konsentroidaan. Jäännös suspen-doidaan eetteri/petrolieetteriin, ja kiteet suodatetaan pois, jolloin saadaan 4-(3-kloorifenyyli)-l-fenyyli-2-amino-3-syaanipyrrolia. Lisää tuotetta saadaan jälleen analogisesti emäliemestä.
10 (b) 21-fenyyliamino-3-klooriasetofenoni: 3,5 g 2'-bro-mi-3-klooriasetofenonia ja 1,53 g aniliinia sekoitetaan 1,5 tunnin ajan 50 °C:ssa 40 ml:ssa etanolia, kun läsnä on 3,5 g jauhettua Na2C03:a. Sitten seos jäähdytetään 15 ja konsentroidaan kiertohaihduttimella. Jäännös jaetaan veden ja metyleenikloridin välille, ja vesifaasi uutetaan kahdesti metyleenikloridilla. Jäännös suspendoi-daan eetteri/petrolieetterillä, ja kiteet suodatetaan pois, jolloin saadaan 2'-fenyyliamino-3-klooriaseto-20 fenonia.
: : : (c) 2'-bromi-3-klooriasetofenoni: Esimerkille 3 analo- : '·· gisesti lähtien 3-kloori-asetofenonista, kun on keitet- ”.j ty 4 tunnin ajan palautusjäähdyttäen, saadaan öljymäis- ’· 25 tä 2 '-bromi-3-kloori-asetofenonituotetta, jota käyte tään seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.
• ·
Esimerkki 5: 5-(3-metoksifenyyli)-7-fenyyli-4-aminopyr-, . rolo[2,3-d]pyrimidiini 30 » *;’* 1,27 g 4-(3-metoksifenyyli)-l-fenyyli-2-amino-3-syaani- pyrrolia kuumennetaan 180 °C:ssa spaattelinkärjeilisen kanssa dimetyyliaminopyridiiniä 7 tunnin ajan 14 ml:ssa formamidia typpi - ilmakehässä. Kun on jäähdytetty huo-35 neenlämpötilaan, seos käsitellään vedellä, ja saadut • : kiteet suodatetaan pois, pestään vedellä ja kuivataan.
Kun on kromatografoitu silikageelillä (etyyliasetaat- 28 112807 ti/heksaani 4:1), tuotetta sisältävät fraktiot konsentroidaan, suspendoidaan eetteriin ja suodatetaan. Saadaan 5-(3-metoksifenyyli)-7-fenyyli-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä, jonka sulamispiste on 159 - 160 °C. XH-5 NMR (d6-DMS0): delta (ppm) = 3,8 (s, 3H), 6,3 (br. s, 2H) , 6,9 (br. d, 1H) , 7,1 (m, 2H) , 7,3 - 7,45 (m, 2H) , 7,55 (t, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,2 (s, 1H).
(a) 4- (3-metoksifenyyli)-l-fenyyli-2-amino-3-syaanipyr-10 roli: 0,12 g natriumia liuotetaan 20 ml:aan etanolia, ja lisätään seuraavaksi ensin 0,32 g malononitriiliä, ja sitten 1,06 g 2'-fenyyliamino-3-metoksiasetofenonia huoneenlämpötilassa, ja seosta sekoitetaan 2,5 tuntia 50 °C.-ssa. Sitten seos jäähdytetään ja konsentroidaan 15 kiertohaihduttimella. Jäännös jaetaan veden ja etyyliasetaatin välille, ja vesifaasi uutetaan kahdesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan Na2S04:llä, ja konsentroidaan. Öljymäistä 4-(3-metoksifenyyli) -l-fenyyli-2-amino-3-syaanipyrrolituotetta käy-20 tetään seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.
: (b) 21-fenyyliamino-3-metoksiasetofenoni: 2 g 3-metok- i sifenasyylibromidia ja 0,89 g aniliinia sekoitetaan 1,5 · tuntia 50 °C:ssa 20 ml.-ssa etanolia, kun läsnä on 2,0 g '! 25 jauhettua Na2C03-.a. Sitten seos jäähdytetään ja kon- ,, sentroidaan kiertohaihduttimella. Jäännös jaetaan veden ja metyleenikloridin välille, ja vesifaasi uutetaan kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan Na2S04:llä, ja konsentroidaan. Jäännös 30 suspendoidaan eetteri/petrolieetteriin ja kiteet suoda-;·* tetaan pois, jolloin saadaan 2 '-fenyyliamino-3-metoksi- : .· asetofenonia. Lisää tuotetta saadaan jälleen analogi sesti emäliemestä.
35 Esimerkki 6: 5-(4-fluorifenyyli)-7-fenyyli-4-amino-pyr- ‘ rolo[2,3-d]pyrimidiini 4,78 g 4-(4-fluorifenyyli)-l-fenyyli-2-amino-3-syaani- 112867 29 pyrrolia kuumennetaan 3,5 tunnin ajan 180 °C:ssa typpi-ilmakehässä spaattelinkärjeilisen kanssa dimetyyliami-nopyridiiniä 50 ml:ssa formamidia. Kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan, seos käsitellään vedellä ja uute-5 taan kolmesti etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja konsentroidaan. Jäännös suspendoidaan etyyliasetaatti/eetterillä, ja kiteet suodatetaan pois. Kiteet suspendoidaan kuumaan etanoliin ja suodatetaan sen jälkeen kun on jäähdytetty 10 huoneenlämpötilaan. Saadaan 5-(4-fluorifenyyli)-7-fe- nyyli-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä, jonka sulamispiste on 202 - 203 °C. 1H-NMR (dö-DMSO) : delta (ppm) = 6,3 (br. s, 2H), 7,3 - 7,4 (m, 3H), 7,5 - 7,65 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,2 (s, 1H).
15 (a) 4-(4-fluorifenyyli)-l-fenyyli-2-amino-3-syaanipyr-roli: 0,57 g natriumia liuotetaan 80 ml:aan etanolia ja lisätään seuraavaksi ensin 1,79 g malononitriiliä ja sitten 5,17 g 21-fenyyli-amino-4-fluoriasetofenonia 20 huoneenlämpötilassa, ja seosta sekoitetaan 2,5 tuntia 50 °C:ssa. Sitten seos jäähdytetään ja konsentroidaan : kiertohaihduttimellä. Jäännös jaetaan veden ja metylee- ; nikloridin välille, ja vesifaasi uutetaan kahdesti me- | tyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuiva- i 25 taan Na2S04:llä ja konsentroidaan. Jäännös suspendoi daan eetteri/petrolieetterillä, ja kiteet suodatetaan . pois, jolloin saadaan 4-(4-fluori-fenyyli)-1-fenyyli-2- amino-3-syaanipyrrolia. Lisää tuotetta saadaan jälleen analogisesti emäliemestä.
30 (b) 2 1 - (fenyyliamino) -7-fluoriasetofenoni : 5 g 4-fluo- ·' rifenasyylikloridia ja 3 g aniliinia sekoitetaan 1,75 *: tuntia 50 °C:ssa 50 ml:ssa etanolia, kun läsnä on 6,7 g jauhettua Na2C03:a ja 0,87 g Nal:tä. Sitten seos jääh-35 dytetään ja konsentroidaan kiertohaihduttimella. Jään- ‘ * nös jaetaan veden ja metyleenikloridin välille, ja ve sifaasi uutetaan kahdesti metyleenikloridilla. Yhdiste- 112867 30 tyt orgaaniset faasit kuivataan Na2S04:llä ja konsentroidaan. Jäännös suspendoidaan eetteriin, ja kiteet suodatetaan, jolloin saadaan 2'-fenyyliamino-4-fluori-asetofenonia. Lisää tuotetta saadaan jälleen analogi-5 sesti emäliemestä, kun on lisätty petrolieetteriä.
Esimerkki 7: 5-(2-metyylifenyyli)-7-fenyyli-4-aminopyr-rolo[2,3-d]pyrimidiini 10 7,1 g 4-(2-metyylifenyyli)-l-fenyyli-2-amino-3-syaani- pyrrolia kuumennetaan 8 tuntia 160 °C:ssa seoksessa, jossa on 60 ml formamidia, 30 ml muurahaishappoa ja 14 ml dimetyyliformamidia. Kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan, muurahaishappo ja DMF stripataan pois kierto-15 haihduttimella, ja jäännös käsitellään vedellä, säädetään neutraaliin pH-arvoon ja uutetaan kolmesti mety-leenikloridilla. Orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja konsentroidaan. Kun on kroma-tografoitu silikageelillä (etyyliasetaatti/heksaani 20 4:1), tuotetta sisältävät fraktiot konsentroidaan, sus pendoidaan eetteriin ja suodatetaan. Saadaan 5-^-πιει tyylifenyyli)-7-fenyyli-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidii- • niä, jonka sulamispiste on 181 - 182 °C. 1H-NMR (d6-DMSO) : delta (ppm) = 2,25 (s, 3H) , 6,8 (br. s, 2H) , 7,3 ; 25 - 7,4 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,2 (S, 1H) .
* (a) 4-(2-metyylifenyyli)-l-fenyyli-2-amino-3-syaanipyr- , roli : 0,83 g natriumia liuotetaan 80 ml .-aan etanolia, * 30 ja lisätään seuraavaksi ensin 2,61 g malononitriiliä, ja sitten 7,4 g 2'-fenyyliamino-2-metyyliasetofenonia ; huoneenlämpötilassa, ja seosta sekoitetaan 4 tuntia 50 °C:ssa. Sitten seos jäähdytetään ja konsentroidaan kiertohaihduttimellä. Jäännös jaetaan veden ja mety-35 leenikloridin välille, ja vesifaasi uutetaan kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan Na2S04:llä ja konsentroidaan. Öljymäistä 4-(2- 31 112807 metyy1ifenyy1i) -1-f enyy1i-2-amino-3 -syaanipyrrolituo-tetta käytetään seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta .
5 (b) 21-fenyyliamino-2-metyyliasetofenoni: 8,0 g 2-me- tyylifenasyylibromidia ja 3,3 ml aniliinia sekoitetaan 3 tuntia 50 °C:ssa 80 ml:ssa etanolia, kun läsnä on 7,67 g jauhettua Na2CC>3:a. Sitten seos jäähdytetään ja konsentroidaan kiertohaihduttimella. Jäännös jaetaan 10 veden ja metyleenikloridin välille, ja vesifaasi uutetaan kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan Na2S04:llä ja konsentroidaan. Öljymäistä 2'-fenyyliamino-2-metyyliasetofenonituotetta käytetään seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta. 15 (c) 21-bromi-2-metyyliasetofenoni: Esimerkille 3 analogisesti lähtien 2-metyyliasetofenonista saadaan öljyistä 2'-bromi-2-metyyliasetofenonituotetta, jota käytetään seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta. [35,0 20 g kupari(II)bromidia (CuBr2) lisätään aluksi 90 ml:aan etyyliasetaattia, ja seos kuumennetaan 60 °C:seen se- ! koittaen. Sitten lisätään tipoittain 10,0 g 2-metyyli- * • asetofenonia 90 ml:ssa kloroformia 0,75 tunnin aikana, i ja seosta keitetään palautusjäähdyttimellä 1,5 tuntia.
• 25 Kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan, suspensio suoda tetaan, ja emäliemi konsentroidaan kiertohaihduttimella. Öljymäistä tuotetta käytetään seuraavassa vaiheessa t enempää puhdistamatta].
30 Esimerkki 8: 5,7-bis(4-fluorifenyyli)-4-aminopyrro-lo[2,3-d]pyrimidiini ; 3,6 g 1,4-bis(4-fluorifenyyli)-2-amino-3-syaanipyrrolia ja 0,6 ml etikkahappoanhydridiä keitetään palautusjääh-35 dyttäen 2,5 tunnin ajan 50 ml:ssa trietyyliortoformi-: aattia. Kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan, seos käsitellään heksaanilla ja jäähdytetään 0 °C.-seen, ja 112867 32 kiteet suodatetaan pois ja pestään heksaanilla. Saadaan 1.4- bis(4-fluorifenyyli)-2-(N-etoksiformimidato)-3-sy-aanipyrrolia.
5 150 ml ammoniakkia etanolissa (noin 8-%:ista) ja 3,65 g 1.4- bis(4-fluorifenyyli)-2-(N-etoksiformimidato)-3-sy-aanipyrrolia kuumennetaan 5 tuntia 130 °C:ssa autoklaavissa. Kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan, seos konsentroidaan 3/4-osaan, ja jäännös käsitellään eetteril- 10 lä. Saostunut tuote suodatetaan pois ja pestään eette rillä. Kun on suodatettu ja kuivattu suurtyhjössä, saadaan 5,7-bis(4-fluorifenyyli)-4-aminopyrrolo[2,3-d]py-rimidiiniä, jonka sulamispiste on 253 - 254 °C. ^-NMR (d6-DMSO): delta (ppm) = XH-NMR: 6,3 (br. s, 2H), 7,3 -15 7,4 (m, 4H), 7,5 - 7,65 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,2 (s, 1H).
(a) 1,4-bis(4-fluorifenyyli)-2-amino-3-syaanipyrroli: 0,56 g natriumia liuotetaan 90 ml:aan etanolia, ja li-20 sätään seuraavaksi ensin 1,75 g malononitriiliä ja sitten 5,48 g 21 -(4-fluori-fenyyliamino)-4-fluoriaseto-: fenonia huoneenlämpötilassa, ja seosta sekoitetaan 1,5 • ‘ · tuntia 50 °C:ssa. Sitten seos jäähdytetään ja konsent- roidaan kiertohaihduttimella. Jäännös jaetaan veden ja • · 25 metyleenikloridin välille, ja vesifaasi uutetaan kah desti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit : . kuivataan Na2S04:llä ja konsentroidaan. Jäännös suspen- doidaan eetteri/petrolieetteriin, ja kiteet suodatetaan pois, joloin saadaan 1,4-bis(4-fluorifenyyli)-2-amino-30 3-syaanipyrrolia. Lisää tuotetta saadaan jälleen analo- gisesti emäliemestä.
: (b) 21 -(4-fluorifenyyliamino)4-fluoriasetofenoni: 5 g 4-fluorifenasyylikloridia ja 3,54 g 4-fluorianiliinia 35 sekoitetaan 1,5 tuntia 50 °C:ssa 50 ml:ssa etanolia, ’ : kun läsnä on 6,7 g jauhettua Na2CC>3:a ja 0,87 g Nalrtä.
Sitten seos jäähdytetään ja konsentroidaan kiertohaih- 33 1 12867 duttimella. Jäännös jaetaan veden ja raetyleenikloridin välille, ja vesifaasi uutetaan kahdesti metyleeniklori-dilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan Na2S04:l-lä ja konsentroidaan. Jäännös suspendoidaan eetteri/-5 petrolieetteriin, ja kiteet suodatetaan pois, jolloin saadaan 2'-(4 - fluorifenyyliamino)-4-fluoriasetofenonia. Lisää tuotetta saadaan jälleen emäliemestä, kun on lisätty petrolieetteriä.
10 Esimerkki 9: 5-fenyyli-7-(3-etoksifenyyli)-4-aminopyr-rolo[2,3-d]pyrimidiini 4,75 g 4-fenyyli-l-(3-etoksifenyyli)-2-amino-3-syaani-pyrrolia ja 0,8 ml etikkahappoanhydridiä keitetään pa-15 lautusjäähdyttäen 1,5 tunnin ajan 60 ml.-ssa trietyy-liortoformiaattia. Kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan, seos konsentroidaan kiertohaihduttimella. Öljy kromatografoidaan silikageelillä (metyleenikloridi/hek-saani 3:2), minkä jälkeen tuotetta sisältävät fraktiot 20 konsentroidaan. Saadaan 4-fenyyli-l-(3-etoksifenyyli)- 2- (N-etoksiformimidato)-3-syaanipyrrolia kiteisessä : muodossa.
: 160 ml ammoniakkia etanolissa (noin 8-%:ista) ja 4,28 g • 25 4-fenyyli-1-(3-etoksifenyyli)-2-(N-etoksiformimidato)- 3- syaanipyrrolia kuumennetaan 6,5 tuntia 130 °C:ssa , autoklaavissa. Kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan, seos konsentroidaan. Öljy kromatografoidaan silikageelillä (metyleenikloridi/metanoli 95:5), minkä jälkeen 30 tuotetta sisältävät fraktiot konsentroidaan. Jäännös suspendoidaan eetteriin, ja kiteet suodatetaan pois.
: Kun on suodatettu ja kuivattu suurtyhjössä, saadaan 5- : fenyyli-7-(3-etoksifenyyli)-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyri- midiiniä, jonka sulamispiste on 138 - 139 °C. '‘H-NMR 35 (d6-DMSO): delta (ppm) = 1,35 (t, 3H), 4,1 (q, 2H), 6,2 (br. s, 2H), 6,9 (br. d, 1H) , 7,35 - 7,6 (m, 9H) , 7,75 (s, 1H) , 8,2 (s, 1H) .
34 112867 (a) 4-fenyyli-l-(3-etoksifenyyli) -2-amino-3-syaanipyr-roli: 0,4 g natriumia liuotetaan 70 ml:aan etanolia, ja lisätään seuraavaksi ensin 1,24 g malononitriiliä ja 5 sitten 4,0 g 21 -(3-etoksifenyyliamino)asetofenonia huoneenlämpötilassa, ja seosta sekoitetaan 2 tuntia 50 °C:ssa. Sitten seos jäähdytetään ja konsentroidaan kiertohaihduttimella. Jäännös jaetaan veden ja mety-leenikloridin välille, ja vesifaasi uutetaan kahdesti 10 metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan Na2S04:llä ja konsentroidaan, jolloin saadaan 4-fenyyli-1-(3-etoksifenyyli)-2-amino-3-syaanipyrrolia. Öljymäistä tuotetta käytetään seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.
15 (b) 21 -(3-etoksifenyyliamino)asetofenoni: 5 g fenasyy-libromidia ja 3,78 g m-fenetidiiniä sekoitetaan 2,5 tuntia 50 °C:ssa 50 ml:ssa etanolia, kun läsnä on 5,85 g jauhettua Na2C03:a. Sitten seos jäähdytetään ja kon- 20 sentroidaan kiertohaihduttimella. Jäännös jaetaan veden ja metyleenikloridin välille, ja vesifaasi uutetaan · * kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset : faasit kuivataan Na2S04:llä ja konsentroidaan. Jäännös j suspendoidaan eetteriin, ja kiteet suodatetaan pois, 25 jolloin saadaan 2(3-etoksif enyyliamino) asetof enonia.
Lisää tuotetta saadaan jälleen emäliemestä sen jälkeen, kun on lisätty petrolieetteriä.
35 λ -1 ο π r 7 I I Ζ 00/
Esimerkki 10: 5-(3,5-dimetoksifenyyli)-7-fenyyli-4-ami-no-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini 1,81 g 4-(3,5-dimetoksifenyyli-l-fenyyli-2-amino-3-sy-5 aanipyrrolia ja 0,3 ml etikkahappoanhydridiä keitetään palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan 25 ml:ssa trietyyli-ortoformiaattia. Kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan, seos konsentroidaan kiertohaihduttimella. Saadaan 4-(3,5-dimetoksifenyyli)-1-fenyyli-2-(N-etoksi-formimi-10 dato)-3-syaanipyrrolia ruskehtavana öljynä. 120 ml am moniakkia etanolissa (noin 8-%:ista) ja 4,28 g 4-(3,5-dimetoksifenyyli)-l-fenyyli-2-(N-etoksiformimidato)-3-syaanipyrrolia kuumennetaan 3,5 tuntia 130 °C:ssa autoklaavissa. Kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan, seos 15 konsentroidaan. Jäännös käsitellään eetterillä, ja saostunut tuote suodatetaan pois. Kiteet liuotetaan kuumaan etanoli/metyleenikloridiin, ja liuos käsitellään aktiivihiilellä, suodatetaan ja konsentroidaan 2/3-osaan kiertohaihduttimella. Jäähdytetään 0 °C:seen, 20 minkä jälkeen muodostuneet kiteet suodatetaan pois.
Kuivataan suurtyhjössä, minkä jälkeen saadaan 5-(3,5-i dimetoksifenyyli)-7-fenyyli-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyri-
.'· midiiniä, jonka sulamispiste on 211 - 212 °C. 1H-NMR
'.j (d6-DMSO) : delta (ppm) =3,8 (s, 6H) , 6,3 (br. s, 2H) , • · 25 6,5 (br. s, 1H) , 6,7 (br. s, 2H) , 7,35 (m, 1H) , 7,55 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,2 (s, 1H).
(a) 4-(3,5-dimetoksifenyyli)-l-fenyyli-2-amino-3-syaa-nipyrroli .· 0,14 g natriumia liuotetaan 25 ml .-aan etano-30 lia, ja lisätään seuraavaksi ensin 0,45 g malononitrii-; ‘ liä ja sitten 1,54 g 2'-fenyyliamino-3,5-dimetok- , : siasetofenonia huoneenlämpötilassa, ja seosta sekoite- taan 1,5 tuntia 50 °C:ssa. Sitten seos jäähdytetään ja konsentroidaan kiertohaihduttimella. Jäännös jaetaan 35 veden ja metyleenikloridin välille, ja vesifaasi uute-: taan kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaani set faasit kuivataan Na2S04:llä ja konsentroidaan. Öl- jymäistä 4-(3,5-dimetoksifenyyli)-l-fenyyli-2-amino-3- syaanipyrrolituotetta käytetään seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.
« 112867 3 6 5 (b) 2'-(fenyyliamino)-3,5-dimetoksiasetofenoni: 8,0 g 2'-bromi-3,5-dimetoksi-asetofenonia ja 1,54 ml anilii-nia sekoitetaan 1,5 tunnin ajan 50 °C:ssa 40 ml:ssa etanolia, kun läsnä on 3,59 g jauhettua Na2C03:a. Sitten seos jäähdytetään ja konsentroidaan kiertohaihdut-10 timella. Jäännös jaetaan veden ja metyleenikloridin välille, ja vesifaasi uutetaan kahdesti metyleeniklori-dilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan Na2S04:l-lä ja konsentroidaan. Jäännökseen lisätään pieni määrä eetteriä, ja annetaan seistä kolmen päivän ajan 15 0° C.-ssa. Kiteet suodatetaan pois, pestään eetterillä ja kuivataan suurtyhjössä. Saadaan 21-fenyyliamino-3,5-dimetoksiasetofenonia.
(c) 21-bromi-3,5-dimetoksiasetofenoni: Samalla tavalla 20 kuin esimerkissä 3, käyttäen 3,5-dimetoksiasetofenonia lähtöaineena saadaan öljymäistä 2'-bromi-3,5-dimetok-: siasetofenonituotetta, jota käytetään seuraavassa vai- ;/·· heessa enempää puhdistamatta.
•:”; 25 Esimerkki 11: 5-fenyyli-7-(3-bentsyylioksifenyyli)-4- ;' ·,. aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini
* * I
13,76 g 4-fenyyli-l-(3-bentsyylioksifenyyli)-2-amino-3-. syaanipyrrolia ja 2,3 ml etikkahappoanhydridiä keite- 3 0 tään palautus jäähdyttäen 1,5 tunnin ajan 170 ml:ssa *·;·' trietyyliortoformiaattia. Kun on jäähdytetty huoneen- : : : lämpötilaan, seos konsentroidaan kiertohaihduttimellä.
Öljy kromatografoidaan silikageelillä (metyleeniklori-•λ di/heksaani 3:2), minkä jälkeen tuotetta sisältävät 35 fraktiot konsentroidaan. Saadaan 4-fenyyli-l-(3-bent syylioksifenyyli) -2- (N-etoksiformimidato) -3-syaanipyr-rolia kiteisessä muodossa.
112167 350 ml ammoniakkia etanolissa (noin 8-%:ista) ja 4,28 g 4-fenyyli-l-(3-etoksifenyyli)-2-(N-etoksiformimidato)- 3- syaanipyrrolia kuumennetaan 5 tunnin ajan 130 °C:ssa 5 autoklaavissa. Kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan, seos konsentroidaan. Öljy kromatografoidaan silikagee-lillä (metyleenikloridi/metanoli 95:5), minkä jälkeen tuotetta sisältävät fraktiot konsentroidaan. Jäännös suspendoidaan eetteriin, ja kiteet suodatetaan pois.
10 Kun on suodatettu ja kuivattu suurtyhjössä, saadaan 5-fenyyli-7-(3-etoksifenyyli)-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyri-midiiniä, jonka sulamispiste on 141 - 142 °C. Saadaan 4- fenyyli-l-(3-etoksifenyyli)-2-(N-formamidino)-3-syaa-nipyrrolia sivutuotteena, joka voidaan samoin syklisoi- 15 da 5-fenyyli-7-(3-etoksifenyyli)-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniksi 160 °C:ssa analogisesti esimerkin 7 kanssa formamidissa, muurahaishapossa ja DMF:ssä. XH-NMR (d6-DMSO): delta (ppm) = 5,2 (s, 2H), 6,2 (br. s, 2H), 7,0 (br. d, 1H), 7,3 - 7,65 (m, 13H), 7,75 (s, 20 1H) , 8,2 (s, 1H) .
(a) 4-fenyyli-l-(3-bentsyylioksifenyyli)-2-amino-3-sy- • · aanipyrroli: 0,95 g natriumia liuotetaan 200 ml:aan ' ; etanolia, ja lisätään seuraavaksi ensin 2,98 g malono- ”· 25 nitriiliä ja sitten 11,96 g 2 ' - (3-bentsyylioksifenyy- • : liamino) asetofenonia huoneenlämpötilassa, ja seosta ‘ '· sekoitetaan 2 tuntia 50 °C:ssa. Sitten seos jäähdyte tään ja konsentroidaan kiertohaihduttimellä. Jäännös jaetaan veden ja metyleenikloridin välille, ja vesifaa-30 si uutetaan kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan Na2S04:llä ja konsentroidaan, jolloin saadaan 4-fenyyli-l-(3-bentsyylioksife-nyyli)-2-amino-3-syaanipyrrolia. Öljymäistä tuotetta ,v käytetään seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.
» 38 1 12867 (b) 21 -(3-bentsyylioksifenyyliamino)asetofenoni : 10 g fenasyylibromidia ja 11 g 3-bentsyylioksianiliinia sekoitetaan 2 tuntia 60 °C:ssa 100 ml:ssa etanolia, kun 5 läsnä on 11,7 g jauhettua Na2C03:a. Sitten seos jäähdy tetään ja konsentroidaan kiertohaihduttimella. Jäännös jaetaan veden ja metyleenikloridin välille, ja vesifaasi uutetaan kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan Na2S04:llä ja konsentroi-10 daan. Jäännös suspendoidaan eetteriin, ja kiteet suodatetaan pois, jolloin saadaan 2'-(3-bentsyylioksifenyy-liamino)asetofenonia.
Esimerkki 12: 5-fenyyli-7-(3-hydroksifenyyli)4-amino-15 pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini 2,61 g 5-fenyyli-7-(3-bentsyylioksifenyyli)-4-aminopyr-rolo [2,3-d]pyrimidiiniä (esimerkki 11) ja 1,0 g Pd/C:tä (10-%:ista) sekoitetaan 30 tuntia 40 °C:ssa 100 mlrssa 20 THF:ää, kunnes teoreettisesti vaadittava vetymäärä on käytetty. Jäähdytetään huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen seos suodatetaan, ja suodos konsentroidaan kiertohaihduttimella. Jäännös suspendoidaan eetteriin, ja ’ kiteet suodatetaan pois. Uudelleenkiteyttämällä mety- : 25 leenikloridi/etanolista ja kloroformista ei saada puh- • dasta tuotetta. Kun on kromatografoitu silikageelillä (metyleenikloridi/metanoli, joka sisältää NH3:a (4 N) 92:8), tuotetta sisältävät fraktiot konsentroidaan.
; Jäännös liuotetaan kuumaan kloroformiin, liuos jäähdy- 30 tetään 0 °C:seen ja kiteet suodatetaan pois. Kun on suodatettu ja kuivattu suurtyhjössä, saadaan puhdasta 5-fenyyli-7-(3-hydroksi-fenyyli)4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiiniä, jonka sulamispiste on 227 - 228 °C. ^-NMR (d6-DMS0) : delta (ppm) = 6,2 (br. s, 2H) , 6,8 (br.
i 39 112867 d, 1H) , 7,2 - 7,4 (tn, 4H) , 7,5 - 7,6 (m, 4H) , 7,7 (s, 1H), 8,2 (S, 1H), 9,8 (s, 1H).
Esimerkki 13: 5-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-7-(3-etok-5 sifenyyli)-4-aminopyrrolo-[2,3-d]pyrimidiini 0,8 g 4-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-1-(3-etoksifenyyli) -2-amino-3-syaanipyrrolia kuumennetaan 6 tuntia 160 °C:ssa seoksessa, jossa on 8 ml formamidia, 4 ml muurahaishappoa ja 1,5 ml DMF:ää. Kun on jäähdytetty 10 huoneenlämpötilaan, seos käsitellään vedellä, ja saadut kiteet suodatetaan pois, pestään vedellä ja kuivataan. Kun on kromatografoitu silikageelillä (EA/heksaani 3:4), tuotetta sisältävät fraktiot konsentroidaan, sus-pendoidaan eetteriin ja suodatetaan. Toistetun silika-15 geelillä kromatografoimisen (metyleenikloridi/metanoli, joka sisältää NH3:a (4 N) 97:3) jälkeen tuotetta sisältävät fraktiot konsentroidaan. Jäännös suspendoidaan eetteri/etyyliasetaattiin, ja kiteet suodatetaan pois. Saadaan 5-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-7-(3-etoksife-20 nyyli)-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä, jonka sula mispiste on 153 - 155 °C. 1H-NMR (d6~DMS0) : delta (ppm) = 1,35 (t, 3H), 4,1 (q, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,25 (br. s, J 2H), 6,9 br. d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 3H) , 7,7 (s, 1H) , 8,2 (s, 1H) .
25 (a) 4-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-1-(3-etoksifenyyli)-'* 2-amino-3-syaanipyrroli: 0,19 g natriumia liuotetaan 40 ml:aan etanolia, ja lisätään seuraavaksi ensin 0,6 g malononitriiliä ja sitten 2,28 g 2'-(3-etoksifenyyli-30 amino)-3,4-metyleenidioksiasetofenonia huoneeniämpöti- * lassa, ja seosta sekoitetaan 6 tuntia 50 °C:ssa. Sitten seos jäähdytetään ja konsentroidaan kiertohaihduttimel-la. Jäännös jaetaan veden ja metyleenikloridin välille, > ja vesifaasi uutetaan kahdesti metyleenikloridilla. Yh- » 40 1128 67 distetyt orgaaniset faasit kuivataan Na2S04:llä ja konsentroidaan. Jäännös suspendoidaan eetteriin, ja kiteet suodatetaan pois, jolloin saadaan 4-(3,4-metyleenidiok-sifenyyli)-1-(3-etoksifenyyli)-2-amino-3-syaanipyrro-5 lia. Öljyinen emäliuos sisältää pääasiassa 4-(3,4-mety-leenidioksifenyyli)-1-(3-etoksifenyyli)-2-amino-3-syaa-nipyrrolia, ja sitä voidaan myös käyttää seuraavassa vaiheessa.
10 (b) 21 -(3-etoksifenyyliamino)-3,4-metyleenidioksiaseto- fenoni: 2,4 g 21-bromi-3,4-metyleenidioksiasetofenonia ja 1,49 g m-fenetidiiniä sekoitetaan 5 tuntia 50 °C:ssa 30 ml:ssa etanolia, kun läsnä on 2,3 g jauhettua Na2C03:a. Sitten seos jäähdytetään ja konsentroidaan 15 kiertohaihduttimellä. Jäännös jaetaan veden ja mety-leenikloridin välille, ja vesifaasi uutetaan kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan Na2S04:1lä ja konsentroidaan. Jäännös suspendoidaan eetteri/petrolieetteriin, ja kiteet suodatetaan 20 pois, jolloin saadaan 2'-(3-etoksifenyyliamino)-3,4-metyleenidioksiasetofenonia.
(c) 21-bromi-3,4-metyleenidioksiasetofenoni: Esimerkis-: sä 3 kuvatun tavan kanssa analogisesti lähtien 3,4-me- '1 25 tyleenidioksiasetofenonista saadaan 2'-bromi-3,4-mety- i leenidioksiasetofenonia kiteisessä muodossa; tätä käy- '! tetään seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.
t 1
Esimerkki 14: Etyyli-3- (5 - f enyyli-4 -aminopyrrolo [2,3 -3 0 d]pyrimidin-7-yyli)bentsoaatti 0,5 g etyyli-3-(4-fenyyli-2-amino-3-syaanipyrrol-l-yy-li)bentsoaattia kuumennetaan 6 tunnin ajan 190 °C:ssa 1 • ml:ssa formamidia typpi -ilmakehässä. Kun on jäähdytetty ♦ 4i 112807 huoneenlämpötilaan, seos käsitellään vedellä, ja kiteet suodatetaan pois. Seos liuotetaan pieneen määrään mety-leenikloridia, kuivataan ja konsentroidaan. Kun on kro-matografoitu silikageelillä (metyleenikloridi/asetoni 5 5:1), tuotetta sisältävät fraktiot konsentroidaan. Saa daan etyyli-3-(5-fenyyli-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimi-din-7-yyli)bentsoaattia, jonka sulamispiste on 176 -177 °C. 1H-NMR (d6-DMSO) : delta (ppm) = 1,4 (t, 3H) , 4,4 (q, 2H), 5,2 (br. s, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,4 - 7,65 (m, 10 6H) , (CDC13) 8,05 (m, 2H) , 8,3 (d, 1H) , 8,4 (s, 1H) .
(a) Etyyli-3-(4-fenyyli-2-amino-3-syaanipyrrol-l-yy-li)bentsoaatti: 0,6 g piperidiiniä, 0,55 g malononit-riiliä ja katalyyttistä määrää dimetyyliaminopyridiiniä 15 keitetään palautusjäähdyttäen 15 tunnin ajan 50 ml:ssa etanolia yhdessä 2 g:n kanssa 2'-(3-etoksikarbonyyli-fenyyliamino)-asetofenonia. Sitten seos jäähdytetään ja konsentroidaan kiertohaihduttimella. Kun on kromatogra-foitu silikageelillä (metyleenikloridi), tuotetta si-20 sältävät fraktiot konsentroidaan. Tuote liuotetaan eetteriin ja kiteytetään lisäämällä petrolieetteriä. Suo-; datetaan, minkä jälkeen saadaan etyyli-3-(4-fenyyli-2- ! amino-3-syaanipyrrol-l-yyli) bentsoaattia, jonka sula- ' ’ mispiste on 129 - 130 °C.
; 25 (b) 2'-(3-etoksikarbonyylifenyyliamino)asetofenoni: 4 g '* fenasyylibromidia ja 5,2 g etyyli-3-aminobentsoaattime- > taanisulfonaattia käsitellään 5,7 ml :11a trietyyliamii- nia huoneenlämpötilassa sekoittaen 50 ml:ssa tolueenia, 30 ja sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos käsitellään vedellä ja pestään kahdesti. Orgaaninen faasi kuivataan MgS04:llä, ja tuote kiteytetään lisäämällä petrolieetteriä ja jäähdyttämällä 0 °C:seen. Kun on suodatettu ja kuivattu suurtyhjössä, saadaan 2'-(3- 42 1 12 8 5 7 etoksikarbonyylifenyyliamino)asetofenonia, jonka sulamispiste on 116 - 118 °C.
Esimerkki 15 : 3- (5-fenyyli-4-aminopyrrolo [2,3-d]pyrimi-5 din-7-yyli)bentsoehappo 0,8 g natrium-3-(4-fenyyli-2-amino-3-syaanipyrrol-l-yyli)bentsoaattia kuumennetaan 6 tunnin ajan 200 °C.-ssa 1 ml:ssa formamidia typpi- ilmakehässä. Kun on jäähdy-10 tetty huoneenlämpötilaan, seos käsitellään vedellä, ja säädetään happamaan pH-arvoon jääetikalla. Kiteet suodatetaan pois, ja tuote uudelleenkiteytetään kuumasta jääetikasta. Kun on suodatettu ja kuivattu suurtyhjös-sä, saadaan puhdasta 3-(5-fenyyli-4-amino-pyrrolo[2,3-15 d]pyrimidin-7-yyli)bentsoehappoa, jonka sulamispiste on >3 00 °C. 1H-NMR (de-DMSO) : delta (ppm) = 6,2 (br. s, 2H) , 7,4 (m, 1H) , 7,45 - 7,6 (m, 4H), 7,65 (t, 1H) , 7,8 (S, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,5 (S, 1H).
20 (a) Natrium-3-(4-fenyyli-2-amino-3-syaanipyrrol-l-yy-li)bentsoaatti: 0,2 g natriumia liuotetaan 30 ml:aan ,· etanolia, ja lisätään seuraavaksi ensin 0,55 g malono- ! nitriiliä ja sitten 2,0 g 21 -(3-etoksikarbonyylifenyy- ; 25 liamino)asetofenonia (katso esimerkkiä 14) huoneenläm pötilassa, ja seosta keitetään 2 tuntia palautusjääh-' dyttimellä. Sitten seos jäähdytetään, ja kiteet suoda- * tetaan pois, jolloin saadaan natrium-3-(4-fenyyli-2- amino-3-syaanipyrrol-l-yyli)bentsoaattia, jonka sula-: 30 mispiste on >300 °C.
Esimerkki 16: N-[2-(l-piperatsinyyli)etyyli]-3-(5-fe-nyyli-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yyli)-bentsami-dihydrokloridi 43 112867 1,5 g 3-(5-fenyyli-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yyli)-bentsoehappoa (esimerkki 15) liuotetaan 40 ml:aan lämmintä DMF:ää, ja liuos jäähdytetään 0 °C:seen. Seos 5 käsitellään 0,82 g:11a karbonyylidi-imidatsolia, ja sekoitetaan 2 tuntia 0 °C:ssa. Sitten lisätään tipoit-tain 0,6 g 1-(2-aminoetyyli)-piperatsiinia, ja seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan, ja sekoitetaan 2 tunnin ajan. Sitten seos konsentroidaan kiertohaihdut-10 timella. Jäännös käsitellään vedellä ja metyleeniklori-dilla, ja öljy, joka on molempiin faaseihin liukenematonta, suodatetaan pois. Tämä öljy liuotetaan laimeaan suolahappoon (0,1 N), ja vesifaasi pestään metyleeni-kloridilla, säädetään emäksiseen pH-arvoon 1 N NaOH:-15 11a, ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan MgS04:llä ja konsentroidaan. Jäännökseen lisätään pieni määrä etanolia, ja säädetään happamaan pH-arvoon noin 3 etanolista HCl:ää käyttämällä. Muodostuneet kiteet suodatetaan pois, ja kuivataan suurtyhjössä 20 100 °C:ssa. Saadaan N-[2-(1-piperatsinyyli)etyyli-3-(5- fenyyli-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yyli)-bentsa-midin hydrokloridia, jonka sulamispiste on noin 220 °C.
; Esimerkki 17: N-(2-hydroksietyyli)-3-(5-fenyyli-4-ami- 25 nopyrrolo [2,3 -d] pyrimidin-7-yyli) bentsamidi 1,0 g 3-(5-fenyyli-4-aminopyrrolo[2,3-d] pyramidin-7-‘ yyli)bentsoehappoa (esimerkki 15) liuotetaan 25 ml:aan lämmintä DMFrää, ja liuos jäähdytetään 0 °C.-seen. Seos 30 käsitellään 0,54 g:11a karbonyylidi-imidatsolia, ja sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten lisätään tipoittain 0,1 g etanoliamiinia, ja seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan, ja sekoitetaan 3 tuntia. Sitten seos konsentroidaan kiertohaihduttimella.
112867 44 Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, ja liuosta kiteytetään yön yli 0 °C:ssa. Suodatetaan, minkä jälkeen jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja kromatografoi-daan silikageelillä (metyleenikloridi/metanoli 15:1).
5 Tuotetta sisältävät fraktiot konsentroidaan, ja jäännökseen lisätään pieni määrä metyleenikloridia, ja kiteytetään yön yli 0 °C:ssa. Muodostuneet kiteet suodatetaan pois, ja kuivataan suurtyhjössä. Saadaan N-(2-hydroksietyyli)-3-(5-fenyyli-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyri-10 midin-7-yyli)-bentsamidia, jonka sulamispiste on 194 -198 °C.
Edellä olevien esimerkkien kanssa analogisesti valmistetaan myös seuraavat yhdisteet vastaavista substituoi-15 duista tai substituoimattomista halogeeniasetofenoneis-ta, erityisesti bromiasetofenonista, ja sopivasti substituoimattomista tai substituoiduista aniliineista:
Esimerkki 18: 5-fenyyli-7-(3-hydroksimetyylifenyyli)-4-20 aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini, sp. 163 - 168 °C
; Esimerkki 19: 5-fenyyli-7-(3-kloorifenyyli)-4-aminopyr-
rolo [2,3-d] pyrimidiini , sp . 188 - 189 °C
’* ‘ 25 Viite-esimerkki 20: 5-(4-metoksifenyyli)-7-fenyyli-4-
aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini, sp. 187 - 188 °C
Esimerkki 21: 5-(3,4-dimetoksifenyyli)-7-fenyyli-4-ami-nopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini, sp. 207 - 209 °C
3 0
Esimerkki 22: 5-fenyyli-7-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-4-aminopyrrolo [2,3-d] pyrimidiini, sp . 170 - 172 °C
i 112867 45
Esimerkki 23: 5-fenyyli-7-(3,5-dimetoksifenyyli)-4-ami-nopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini, sp. 147 - 149 °C
Esimerkki 24: 5-fenyyli-7-(2-hydroksimetyylifenyyli)-4-5 aminopyrrolo[2,3-d] pyrimidiini, sp. 174 - 175 °C
Esimerkki 25: 5-(3-metoksifenyyli)-7-(3-hydroksimetyy-lifenyyli)-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini, sp. 151 -152 °C
10
Esimerkki 26: 5-(3-metoksifenyyli)-7-(3,4-mety-leenidioksifenyyli)-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini,
sp. 188 - 190 °C
15 Esimerkki 27: 5-fenyyli-7-[4-(2-hydroksietyyli)-fenyy-
li]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini, sp. 169 - 171 °C
Esimerkki 28: 5-(3,4-dimetoksifenyyli)-7-(3-hydroksime-tyylifenyyli)-4-aminopyrrolo-[2,3-d]pyrimidiini, sp.
20 225 °C
Esimerkki 29: 5-(4-bentsyylioksifenyyli)-7-fenyyli-4-
; aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini, sp. 180 - 181 °C
25 Lähtien esimerkin 29 yhdisteestä, 5-(4-bentsyylioksi-fenyyli)-7-fenyyli-4-amino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiinis-tä, voidaan saada seuraava yhdiste katalyyttisellä hyd-* rogenoinnilla esimerkin 12 kanssa analogisesti: 30 Esimerkki 30: 5-(4-hydroksifenyyli)-7-fenyyli-4-amino-
pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini, sp. 270 - 272 °C
Lähtien esimerkin 1 yhdisteestä, 5,7-difenyyli-4-amino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiinistä, saadaan seuraavat yhdis- 46 112807 teet tunnetulla tavalla halogenoimalla, esimerkiksi käyttämällä vastaavaa N-halogeenisukkinimidiä:
Esimerkki 31: 5,7-difenyyli-6-kloori-4-aminopyrrolo-5 [2,3-d]pyrimidiini, sp. 168 °C
Esimerkki 32: 5,7-difenyyli-6-bromi-4-aminopyrrolo[2,3 -d]pyramidiini, sp. 167 - 169 °C
10 Lähtien esimerkin 18 yhdisteestä, 5-fenyyli-7-(3-hyd- roksimetyylifenyyli)-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiinis-tä, saadaan seuraava yhdiste tunnetulla tavalla käsittelemällä kloorienamiinilla (= l-kloori-N,N,2-trimetyy-lipropenyyliamiini, katso esimerkiksi julkaisua: L.
15 Ghosez; Adv. Org. Chem. voi. 9, osa 1, s. 421):
Esimerkki 33: 5-fenyyli-7-(3-kloorimetyylifenyyli)-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini, sp. 150 °C
20 Lähtien esimerkin 33 yhdisteestä, saadaan seuraavat yhdisteet esimerkiksi kuumentamalla sopivan amiinin J kanssa liuottimen kanssa tai ilman, tai reaktiolla : amiinin kanssa, joka on deprotonoitu natriumhydridillä tai muulla vahvalla emäksellä inertissä liuottimessa: * 25 ,, * Esimerkki 34: 5-fenyyli-7-[3-(1-imidatsolyylimetyyli)- :t " fenyyli]-4-aminopyrrolo [2,3-d]pyrimidiini, sp. 127 -
V ; 129 °C
30 Esimerkki 35: 5-fenyyli-7-[3-(2-hydroksietyyli)aminome-
tyyli f enyyli] -4-aminopyrrolo [2,3-d] pyrimidiini hydro-kloridi, sp. 265 °C
;·’ Esimerkin 17 kanssa analogisesti, käyttäen lähtöaineena 47 112 8 6 7 3-(5-fenyyli-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yy-li)bentsoehappoa (katso esimerkkiä 15) ja sopivaa amiinia, saadaan seuraavat yhdisteet: 5 Esimerkki 36: N-(3-hydroksipropyyli)-3-(5-fenyyli-4-
aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yyli)bentsamidi, sp. 202 - 204 °C
Esimerkki 37: N-(2-(4-imidatsolyyli)etyyli)-3-(5-fenyy-10 li-4-amino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yyli)bentsamidi, sp. 198 - 200 °C
Edellä olevien esimerkkien kanssa analogisesti voidaan valmistaa myös seuraavat yhdisteet kuvattuja tai muita, 15 tavanomaisia kemiallisia operaatioita käyttäen:
Esimerkki 38: 5-(4-hydroksifenyyli)-7-[3-(2-hydroksi-etyyli)aminometyylifenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyri-midiini, sp. 165 °C (hajoaa) 20
Esimerkki 39: 5-(3-metoksifenyyli)-7-[3-(2-hydroksi-etyyli)aminometyylifenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyri-midiini tai sen suola, esimerkiksi hydrokloridi 25 Esimerkki 40: 5-fenyyli-7-[3-(3-hydroksipropyyli)amino-; metyylifenyyli]-4-aminopyrrolo-[2,3-d]pyrimidiini tai ; sen suola, esimerkiksi hydrokloridi
Esimerkki 41: 5-fenyyli-7-[3-(4-hydroksibutyyli)amino-· 30 metyylifenyyli]-4-aminopyrrolo-[2,3-d]pyrimidiini tai sen suola, esimerkiksi hydrokloridi
Esimerkki 42: 5-fenyyli-7-[3-(2-aminoetyyli)aminometyy- lifenyyli]-4-aminopyrrolo-[2,3-d]pyrimidiini tai sen suola, esimerkiksi hydrokloridi 48 1 12867 5 Esimerkki 43: 5-fenyyli-7-[3-(3-aminopropyyli)aminome-tyylifenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini tai sen suola, esimerkiksi hydrokloridi
Esimerkki 44: 5-fenyyli-7-[3-(1-piperatsinyylimetyy-10 li)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini tai sen suola, esimerkiksi hydrokloridi
Esimerkki 45: 5-fenyyli-7-[3-(2-(1-piperatsinyyli)etyyli) aminometyylif enyyli] -4-aminopyrrolo- [2,3-d]pyrimi-15 diini tai sen suola, esimerkiksi hydrokloridi
Esimerkki 46: 5-fenyyli-7-[3-(2-(4-piperidinyyli)etyyli) aminometyylif enyyli] -4-aminopyrrolo-[2,3-d]pyrimidiini tai sen suola, esimerkiksi hydrokloridi 20
Esimerkki 47: 5-fenyyli-7-13-(2-(4-imidatsolyyli)etyyli) aminometyyl if enyyli] -4-aminopyrrolo-[2,3-d]pyrimi-; : diini tai sen suola, esimerkiksi hydrokloridi 25 Esimerkki 48: 5-fenyyli-7-[3-(2-pyridyylimetyyli)amino- : metyylifenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini tai
sen suola, esimerkiksi hydrokloridi, hydrokloridin sp.: 220 °C
30 Esimerkki 49: 5-fenyyli-7-(4-hydroksimetyylifenyyli)-4-
aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini, sp. 207 - 209 °C
Esimerkki 50: 5-fenyyli-7-(4-kloorimetyylifenyyli) -4- '. aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini 49 112867
Esimerkki 51: 5-fenyyli-7-[4-(2-hydroksietyyli)aminome-tyylifenyyli]-4-aminopyrrolo-[2,3-d]pyrimidiini, sp.
120 - 122 °C, tai sen suola, esimerkiksi hydrokloridi 5
Esimerkki 52: 5-fenyyli-7-[4-(3-hydroksipropyyli)amino-metyylifenyyli]-4-aminopyrrolo-[2,3-d]pyrimidiini tai sen suola, esimerkiksi hydrokloridi 10 Esimerkki 53: 5-fenyyli-7-[4-(2-aminoetyyli)aminometyy-lifenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini tai sen suola, esimerkiksi hydrokloridi
Esimerkki 54: 5-fenyyli-7-[4-(3-aminopropyyli)aminome-15 tyylifenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini tai sen suola, esimerkiksi hydrokloridi
Esimerkki 55: 5-fenyyli-7-[4-(2-(1-piperatsinyyli)etyyli) aminome tyylifenyyli] -4-aminopyrrolo-[2,3-d]pyrimi-20 diini tai sen suola, esimerkiksi hydrokloridi
Esimerkki 56: 5-fenyyli-7-[4-(2-(4-imidatsolyyli)etyy-; li)aminometyylifenyyli]-4-aminopyrrolo-[2,3-d]pyrimi- * diini tai sen suola, esimerkiksi hydrokloridi : 25 • Esimerkki 57: 5-fenyyli-7-[3-(2-hydroksietyylitiometyy-li)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini
Esimerkki 58: 5-fenyyli-7-[4-(2-hydroksietyylitiometyy-30 li)fenyyli]-4-amino-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini
Esimerkki 59: 5-fenyyli-7-[3-(2-hydroksietyylisulfinyy- limetyyli)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini
Esimerkki 60: 5-fenyyli-7-[4-(2-hydroksietyylisulfinyy- limetyyli)fenyyli]-4-amino-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini 50 1 12867
Esimerkki 61: 5-fenyyli-7-[3-(2-hydroksietyylisulfonyy-5 limetyyli)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini
Esimerkki 62: 5-fenyyli-7-[4-(2-hydroksietyylisulfonyy-limetyyli)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini 10 Esimerkki 63: 5-fenyyli-7-(2-kloorimetyylifenyyli)-4- aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini
Esimerkki 64: 5-fenyyli-7-[2-(2-hydroksietyyli)aminome-tyylifenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini, sp.
15 170 °C, tai sen suola, esimerkiksi hydrokloridi
Esimerkki 65: 5-fenyyli-7-[2-(3-hydroksipropyyli)amino-metyylifenyyli]-4-amino-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini tai sen suola, esimerkiksi hydrokloridi 20
Esimerkki 66: 5-fenyyli-7-[2-(3-aminopropyyli)aminome-tyylifenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini tai sen • suola, esimerkiksi hydrokloridi • 25 Esimerkki 67: 5-fenyyli-7-[2-(2-hydroksietyylitiometyy- : li)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini
Esimerkki 68: 5-fenyyli-7-[3-syaanifenyyli]-4-aminopyrrolo [2,3-d]pyrimidiini 30
Esimerkki 69: 5-fenyyli-7-[3-(1-imidatsolyyli)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini S1 112867
Esimerkki 70: 5-fenyyli-7-[4-syaanifenyyli]-4-aminopyr- rolo[2,3-d]pyrimidiini
Esimerkki 71: 5-fenyyli-7-[4-etoksifenyyli]-4-aminopyr-5 rolo [2,3-d]pyrimidiini
Esimerkki 72: 5-fenyyli-7-[4-bentsyylioksifenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini 10 Esimerkki 73: 5-fenyyli-7-[4-hydroksifenyyli]-4-amino- pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini
Esimerkki 74: 5-fenyyli-7-[2-hydroksifenyyli]-4-amino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini 15
Esimerkki 75: 5-fenyyli-7-[4-(2-hydroksietoksi)fenyy-li]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini
Esimerkki 76: 5-fenyyli-7-[3-(2-hydroksietoksi)fenyy-20 li]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini, sp. 119 - 126 °C
Esimerkki 77: 5-fenyyli-7-[2-(2-hydroksietoksi)fenyy-• li]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini ; 25 Esimerkki 78: 5-(4-hydroksifenyyli)-7-[4-(2-hydrok- j sietoksi)fenyyli]-4-amino-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini,
sp. 221 - 222 °C
Esimerkki 79: 5-(4-hydroksifenyyli)-7-[3-(2-hydroksi-30 etoksi)fenyyli]-4-amino-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini (amorfista vaahtoa). Yhdiste valmistetaan esimerkkien * 1, 29, 30 ja 155 kanssa analogisesti. Käytetty lähtöai ne on 3-(2-hydroksietoksi)aniliini. Tämä valmistetaan : 3-fluorinitrobentseenin reaktiolla etyleeniglykolin 112867 52 mononatriumsuolan kanssa ja pelkistämällä nitroryhmä seuraavaksi aminoryhmäksi.
Esimerkki 80: 5-(3-metoksifenyyli)-7-[4-(2-hydroksi-5 etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini
Esimerkki 81: 5-(3-metoksifenyyli)-7-[3-(2-hydroksi-etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini, sp. 163 - 165 °C
10
Esimerkki 82: 5-(4-metoksifenyyli)-7-[3-(2-hydroksi-etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini
Esimerkki 83: 5-(4-fluorifenyyli)-7-[3-(2-hydroksietok-15 si)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini
Esimerkki 84: 5-(3-kloorifenyyli)-7-[3-(2-hydroksietok-si)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini 20 Esimerkki 85: 5-fenyyli-7-[3-(3-hydroksipropoksi)fenyy li] -4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini ; Esimerkki 86: 5-(4-hydroksifenyyli)-7-[3-(3-hydroksi- • propoksi)fenyyli]-4-amino-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini ; 25 ; Esimerkki 87: 5-(3-metoksifenyyli)-7-[3-(3-hydroksipro poksi) f enyyli] -4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini
Esimerkki 88: 5-fenyyli-7-[4-(3-hydroksipropoksi)fenyy-30 li]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini
Esimerkki 89: 5-(4-hydroksifenyyli)-7-[4-(3-hydroksi propoksi) f enyyli] -4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini
Esimerkki 90: 5-(3-metoksifenyyli)-7-[4-(3-hydroksipro- poksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini 112867 53
Esimerkki 91: 5-fenyyli-7-[2-(3-hydroksipropöksi)fenyy-5 li]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini
Esimerkki 92: 5-fenyyli-7-[4-(2-aminoetoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2;3-d]pyrimidiini 10 Esimerkki 93: 5-fenyyli-7-[3-(2-aminoetoksi)fenyyli]-4- aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini
Esimerkki 94: 5-fenyyli-7-[2-(2-aminoetoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini 15
Esimerkki 95: 5-(4-hydroksifenyyli)-7- [4-(2-aminoetok-si)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini
Esimerkki 96: 5-(4-hydroksifenyyli)-7-[3-(2-aminoetok-20 si)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini
Esimerkki 97: 5-(3-metoksifenyyli)-7-[4-(2-aminoetoksi) fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini | 25 Esimerkki 98: 5-(3-metoksifenyyli)-7-[3-(2-aminoetok- ; si)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini
Esimerkki 99: 5-(4-metoksifenyyli)-7-[3-(2-aminoetoksi) fenyyli] -4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini 30
Esimerkki 100: 5-fenyyli-7-[3-(3-aminopropoksi)fenyyli] -4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini t
Esimerkki 101: 5-(4-hydroksifenyyli)-7-[3-(3-aminopro- 54 112867 poksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyriraidiini
Esimerkki 102: 5-(3-metoksifenyyli)-7-[3-(3-aminopro-poksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini 5
Esimerkki 103: 5-fenyyli-7-[4-(3-aminopropoksi)fenyyli] -4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini
Esimerkki 104: 5-(4-hydroksifenyyli)-7-[4-(3-aminopro-10 poksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini
Esimerkki 105: 5-(3-metoksifenyyli)-7-[4-(3-aminopro-poksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini 15 Esimerkki 106: 5-fenyyli-7-[2-(3-aminopropoksi)fenyy li] -4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini
Esimerkki 107: 5-fenyyli-7-[3-(2-(1-piperatsinyyli)e-toksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini tai 20 sen suola, esimerkiksi hydrokloridi
Esimerkki 108: 5-fenyyli-7-[3-(2-(1-imidatsolyyli)etok-si)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini, sp. 166-| 168 °C, tai sen suola, esimerkiksi hydrokloridi. Vapaa : 25 yhdiste valmistetaan 5-fenyyli-7-[3-(2-kloorietoksi)fe- ; nyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiinistä ja imidat- solyylistä esimerkin 155 kanssa analogisesti. 5-fenyy-li-7-[3-(2-kloorietoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini saadaan tavanomaisella syntetisointi-30 menettelyllä lähtien fenasyylibromidista ja 3-(2-kloorietoksi) aniliinista [katso esimerkkiä 155 a)].
Esimerkki 109: 5-fenyyli-7-[3-(2-(2-hydroksietyyliami-no)etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini, 112£67 5 5 sp. 188 - 189 °C, tax sen suola, esimerkiksi hydroklo-ridi. Vapaa yhdiste saadaan 5-fenyyli-7-[3-(2-kloori-etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiinin (katso esimerkkiä 108) ja 2-aminoetanolin reaktiolla.
5
Esimerkki 110: 5-fenyyli-7-[3-(2-(2-aminoetyyliamino)e-toksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini tai sen suola, esimerkiksi hydrokloridi 10 Esimerkki 111: 5-fenyyli-7-[3-(2-(2-(4-imidatsolyyli)-etyyliamino)etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini tai sen suola, esimerkiksi hydrokloridi
Esimerkki 112: 5-fenyyli-7-[4-(2-(1-piperatsinyyli)-15 etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini tai sen suola, esimerkiksi hydrokloridi
Esimerkki 113: 5-fenyyli-7-[4-(2-(1-imidatsolyyli)etoksi) fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini tai sen 20 suola, esimerkiksi hydrokloridi
Esimerkki 114: 5-fenyyli-7-[4-(2-(2-hydroksietyyliami-• no)etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini tai ! sen suola, esimerkiksi hydrokloridi : 25 >: Esimerkki 115: 5-fenyyli-7-[4-(2-hydroksietyylitio)fe nyyli] -4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini
Esimerkki 116: 5-fenyyli-7-[3-(2-hydroksietyylitio)fe-30 nyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini, sp. 147 - 150
;· oC
: Esimerkki 117: 5-fenyyli-7-[4-(3-hydroksipropyyli- '; tio)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d] pyrimidiini 56 112 8 6 7
Esimerkki 118: 5-fenyyli-7-[3-(3-hydroksipropyyli- tio) fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini 5 Esimerkki 119: 5-fenyyli-7-[4-(2-aminoetyylitio)fenyyli] -4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini
Esimerkki 120: 5-fenyyli-7-[3-(2-aminoetyylitio)fenyyli] -4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini 10
Esimerkki 121: 5-fenyyli-7-[4-(3-aminopropyyli-tio)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini
Esimerkki 122: 5-fenyyli-7-[3-(3-aminopropyyli-15 tio)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini
Esimerkki 123: 5-fenyyli-7-[4-(2-hydroksietyylisul-finyyli) fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini 20 Esimerkki 124: 5-fenyyli-7-[3-(2-hydroksietyylisul-
finyyli) fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini, sp. 177 - 180 °C
; , Esimerkki 125: 5-fenyyli-7-[4-(3-hydroksipropyylisul- : 25 finyyli)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini I Esimerkki 126: 5-fenyyli-7-[3-(3-hydroksipropyylisul- finyyli)fenyyli]-4-amino-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini , * 30 Esimerkki 127: 5-fenyyli-7-[4-(2-aminoetyylisulfinyy li) fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini ; Esimerkki 128: 5-fenyyli-7-[3-(2-aminoetyylisulfinyy li) fenyyli] -4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini » 57 1 12 8 6 7
Esimerkki 129: 5-fenyyli-7-[4-(3-aminopropyylisulfinyy-li)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini 5 Esimerkki 130: 5-fenyyli-7-[3-(3-aminopropyylisulfinyy- li)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini
Esimerkki 131: 5-fenyyli-7-[4-(2-hydroksietyylisul-fonyyli)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini 10
Esimerkki 132: 5-fenyyli-7-[3-(2-hydroksietyylisul-fonyyli)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini, sp. 193 - 195 °C
15 Esimerkki 133: 5-fenyyli-7-[4-(3-hydroksipropyylisul- fonyyli)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini
Esimerkki 134: 5-fenyyli-7-[3-(3-hydroksipropyylisul-fonyyli)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini 20
Esimerkki 135: 5-fenyyli-7-[4-(2-aminoetyylisulfonyyli) fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini • Esimerkki 136: 5-fenyyli-7-[3 -(2-aminoetyylisulfonyy- f 25 li)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini «
Esimerkki 137: 5-fenyyli-7-(4-(3-aminopropyylisulfonyy-li)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini 30 Esimerkki 138: 5-fenyyli-7-[3-(3-aminopropyylisulfonyy-li)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini 112867 58
Esimerkki 139: N-(2-(hydroksisulfonyylietyyli)-3-(5-fenyyli-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yyli)-bentsa-midi 5 Esimerkki 140: 5-fenyyli-7-[3-(2-hydroksisulfonyy- lietoksi)fenyyli]-4-amino-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini
Esimerkki 141: 5-(4-hydroksifenyyli)-7-(3-hydroksi-fenyyli)-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini, sp. 250 -10 252 °C
Esimerkki 142: 5-(4-hydroksifenyyli)-7-(3,4-metyleeni-dioksifenyyli)-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini, sp. 258 - 260 °C 15
Esimerkki 143: 5-(4-hydroksifenyyli)-7-(3-hydroksime-tyylifenyyli)-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini, sp. 234 - 236 °C
20 Esimerkki 144: 5-(4-hydroksifenyyli)-7-(3-kloorifenyy-
li)-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini, sp. 240 - 242 °C
• Esimerkki 145: 5-(4-hydroksifenyyli)-7-[3-(3-hydroksi- propyyliaminomeLyyli) fenyyli] -4-aminopyrrolo [2,3-d]py-; 25 rimidiini tai sen suola, esimerkiksi hydrokloridi, ; amorfista vaahtoa
Esimerkki 146: 5-(4-hydroksifenyyli)-7-[4-(2-hydrok-sietyyli)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini,
30 sp. 222 - 226 °C
Esimerkki 147: 5-(4-hydroksifenyyli)-7-[4-(2-formyy-lioksietyyli)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidii-. ni, sp. 209 - 211 °C
59 1 12 8 6 7
Esimerkki 148: 5-fenyyli-7-[3-(2-formyylioksietoksi)-fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini, sp. 136 -138 °C 5
Esimerkki 149: 5-fenyyli-7-13-(2-(N-morfolino)etoksi)-fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini, sp. 92 - 97 °C. Yhdiste saadaan 5-fenyyli-7-[3-(2-kloori-etoksi)fe-nyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiinin (katso esi-10 merkkiä 108) ja morfoliinin reaktiolla.
Esimerkki 150: 5-fenyyli-7-[3-(2-N,N-dimetyyliamino-etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini, sp. 127 - 129 °C. Yhdiste saadaan 5-fenyyli-7-[3-(2-kloo-15 rietoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiinin (katso esimerkkiä 108) ja dimetyyliamiinin reaktiolla.
Esimerkki 151: 5-(3-hydroksifenyyli)-7-fenyyli-4-amino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini, sp. 245 - 247 °C
20
Esimerkki 152: 5-(4-hydroksi-3-metyylifenyyli)-7-fenyy-li-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini, sp. 215 - 218 °C
Esimerkki 153: 5-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-7-fenyy-25 li-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini, sp. 212 - 214 °C
Esimerkki 154: 5-(4-hydroksimetyylifenyyli)-7-fenyyli-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini, sp. 178 - 180 °C
30 Esimerkki 155: 5-(4-hydroksifenyyli)-7-[3-(2-(1-imidat-solyyli)etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo-[2,3-d]pyrimidiini .
0,96 g 5-(4-bentsyylioksifenyyli)-7-[3-(2-kloorietok- 112867 60 si)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiiniä ja 0,22 g imidatsolyylinatriumia kuumennetaan 60 °C:seen 25 ml:ssa DMF:ää, ja seosta sekoitetaan 14 tuntia. Sitten seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja konsentroidaan 5 kiertohaihduttimella. Jäännös käsitellään vedellä, uutetaan kolmesti etyyliasetaatilla ja konsentroidaan. Jäännös kiteytetään etanoli/metyleenikloridista, ja kiteet suodatetaan pois ja pestään etanolilla. Kuivataan suurtyhjössä, minkä jälkeen saadaan 5-(4-bentsyy-10 lioksifenyyli)-7-[3-(2-(1-imidatsolyyli)-etoksi)fenyy li] -4-aminopyrrolo [2 , 3 -d] pyrimidiiniä, jonka sp. on 183 - 186 °C.
0,9 g 5-(4-bentsyylioksifenyyli)-7- [3-(2-(1-imidatso-15 lyyli)etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidii niä hydrataan 35 tunnin ajan vetyilmakehässä normaali-paineessa ja noin 40 °C:ssa 40 ml:ssa THF:ää ja 10 ml:ssa etanolia, kun läsnä on 0,15 g 10-%:ista Pd/C:tä. Suodatetaan Hyflom läpi, minkä jälkeen seos konsent-20 roidaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä (me- tyleenikloridi/metanoli 9:1), ja tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja konsentroidaan. Jäännös suspen-: .doidaan eetteriin, ja kiteet suodatetaan pois, ja pes-,· tään eetterillä. Kuivataan suurtyhjössä, minkä jälkeen l 25 saadaan 5-(4-hydroksifenyyli)-7-[3-(2-(1-imidatsolyy- 4 li)etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä, jonka sp. on 217 - 220 °C.
Lähtöaineyhdiste valmistetaan seuraavasti: 30 *' a) 3-(2-kloorietoksilaniliini: 60 g 3-nitrofenolia, 88 g kaliumkarbonaattia ja 178 ml l-bromi-2-kloorietaania keitetään palautusjäähdyttäen 36 tunnin ajan 800 mlrssa asetonia yhdessä 1,5 g:n kanssa tetrabutyyliammonium- 4 112867 61 bromidia ja 2,0 g:n kanssa kaliumjodidia. Sitten seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja konsentroidaan kiertohaihduttimellä. Seos käsitellään vedellä, uutetaan kolmesti etyyliasetaatilla ja konsentroidaan.
5 Jäännös kromatografoidaan metyleenikloridia käyttämäl lä, ja tuotetta sisältävät fraktiot konsentroidaan. Saadaan 1-(2-kloori-etoksi)-3-nitrobentseeniä öljynä, joka voidaan kiteyttää (sp. 58 - 60 °C) .
10 85,5 g 1-(2-kloorietoksi)-3-nitrobentseeniä hydrataan normaalipaineessa vetyilmakehässä huoneenlämpötilassa 4 tunnin ajan 800 ml:ssa etanolia. Suodatetaan seliitin läpi ja konsentroidaan kiertohaihduttimella, minkä jälkeen saadaan 3-(2-kloorietoksi)aniliinia öljynä (Rf = 15 0,4 silikageeli, heksaani/etyyliasetaatti 2:1).
(b) 2'-(3-(2-kloorietoksi)fenyyliamino)-4-bentsyyliok-siasetofenoni: 16,1 g 4-bentsyylioksi-fenasyylibromidia ja 9,5 g 3-(2-kloorietoksi)aniliinia sekoitetaan 1,5 20 tunnin ajan 50 °C:ssa 150 ml:ssa etanolia, kun läsnä on 6,7 g jauhettua Na2C03:a. Sitten seos jäähdytetään ja konsentroidaan kiertohaihduttimella. Jäännös jaetaan | veden ja etyyliasetaatin välille, liukenematon kiinteä : aine suodatetaan pois, jolloin saadaan ensimmäinen erä j 25 2'-(3-(2-kloorietoksi)fenyyliamino)-4-bentsyylioksi- .* asetofenonia (sp. 159 - 160 °C) . Kaksifaasinen emäliuos uutetaan, ja vesifaasi uutetaan uudelleen kahdesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan Na2S04:llä ja konsentroidaan. Jäännös suspendoi-30 daan eetteriin ja kiteet suodatetaan pois, jolloin saadaan toinen erä 21 -(3-(2-kloorietoksi)fenyyliamino)-4-bentsyylioksiasetofenonia. Lisää 21 -(3-(2-kloorietok-; si)fenyyliamino)-4-bentsyylioksiasetofenonia (sp. 157 - i 62 112807 159 °C) saadaan jälleen emäliemestä lisäämällä petroli-eetteriä.
(c) 4-(4-bentsyylioksifenyyli)-1-[3-(2-kloorietok-5 si)fenyyli]-2-amino-3-syaanipyrroli: 1,32 g natriumia liuotetaan 250 mlraan etanolia, ja lisätään seuraavaksi huoneenlämpötilassa ensin 4,12 g malononitriiliä ja sitten 20,6 g 2'-(3-(2-kloorietoksi)fenyyliamino)-4-bentsyylioksiasetofenonia suspendoituna 700 ml:aan 10 THF:ää, ja seosta sekoitetaan 15 tunnin ajan 50 °C:ssa.
Kun on lisätty vielä 0,13 g natriumia ja 0,4 g malononitriiliä, seosta sekoitetaan jälleen 24 tuntia 50 °C:ssa. Sitten seos jäähdytetään ja konsentroidaan kiertohaihduttimella. Jäännös suspendoidaan etyyliase-15 taatti/eetteriin, ja kiinteä aine suodatetaan pois ja pestään etyyliasetaatti/eetterillä. Saadaan 4-(4-bent-syylioksifenyyli)-1-13-(2-kloorietoksi)fenyyli]-2-ami-no-3-syaanipyrrolia, jonka sp. on 77 - 79 °C. Emäliuos konsentroidaan, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, 20 ja liuos suodatetaan pienen silikageelimäärän läpi.
Emäliuos konsentroidaan, lisätään eetteriä, ja 0 °C:ssa kiteytyy toinen erä 4-(4-bentsyylioksifenyyli)-1-[3-(2-J kloorietoksi)fenyyli]-2-amino-3-syaanipyrrolia, jonka : sp. on 84 - 87 °C.
: 25 „ 112867 6i (d) 4- (4-bentsyylioksifenyyli) -1- [3- (2-kloorietok-si)fenyyli]-2-(N-etoksiformimidato)-3-syaanipyrroli: 15,2 g 4-(4-bentsyylioksifenyyli)-1-[3-(2-kloorietok-si)fenyyli]-2-amino-3-syaanipyrrolia ja 0,5 ml etikka- 5 happoanhydridiä kuumennetaan 6,5 tuntia 90 °C:ssa 200 ml:ssa trietyyliortoformiaattia. Kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan, seos konsentroidaan kiertohaihdut-timella. Jäännös suspendoidaan eetteriin, ja kiinteä aine suodatetaan pois ja pestään eetterillä. Saadaan 4-10 (4-bentsyylioksifenyyli)-1-[3-(2-kloorietoksi)fenyyli]- 2-(N-etoksiformimidato)-3-syaanipyrrolia, jonka sp. on 169 - 171 °C.
(e) 4-(4-bentsyylioksifenyyli)-1-[3-(2-kloorietok- 15 si)fenyyli]-2-(N-formamidino)-3-syaanipyrroli: 350 ml ammoniakkia metanolissa (noin 8-%:ista) ja 13,5 g 4-(4-bentsyylioksifenyyli)-1-[3-(2-kloorietoksi)fenyyli]-2-(N-etoksiformimidato)-3-syaanipyrrolia sekoitetaan huoneenlämpötilassa 12 tuntia. Sitten lisätään 200 ml me-20 tyleenikloridia ja 100 ml metanolia ammoniakissa (noin 8-%:ista), ja liuosta sekoitetaan vielä 60 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten seos konsentroidaan ja jäännös suspendoidaan metanoli/eetteriin, jäähdytetään 0 ,j °C:seen, ja kiteet suodatetaan pois. Kun on suodatettu ί 25 ja kuivattu suurtyhjössä, saadaan 4-(4-bentsyylioksi- ; fenyyli)-1-(3-(2-kloorietoksi)fenyyli]-2-(N-formamidi no) -3-syaanipyrrolia, jonka sulamispiste on 151 - 154 °C.
30 (f) 5-(4-bentsyylioksifenyyli)-7-[3-(2-kloorietok si) fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyramidiini: 0,1 g natriumia liuotetaan 200 ml:aan etanolia, ja lisätään sitten 10,5 g 4-(4-bentsyylioksifenyyli)-1-[3-(2-kloo-rietoksi)fenyyli]-2-(N-formamidino)-3-syaanipyrrolia, 112867 64 ja seos kuumennetaan 50 °C:seen, ja sekoitetaan 1 tunti. Sitten seos jäähdytetään ja konsentroidaan kierto-haihduttimella. Jäännös käsitellään vedellä, uutetaan kolmesti etyyliasetaatilla ja konsentroidaan. Jäännös 5 suspendoidaan eetteri/etyyliasetaattiin, jäähdytetään 0 °C:seen, ja kiinteä aine suodatetaan pois ja pestään eetterillä. Saadaan 5-(4-bentsyylioksifenyyli)-7-[3-(2-kloorietoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidii-niä, jonka sulamispiste on 146 - 148 °C.
10
Esimerkki 156: 5-(4-hydroksifenyyli)-7-[4-(2-(1-imidat-solyyli)etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo-[2,3-d] pyrimi-diini 15 Lähtien 4-(2-kloorietoksi)aniliinista, joka on valmistettu 4-nitrofenolista ja klooribromimetaanista seuraa-valla katalyyttisellä hydrogenoinnilla esimerkin 155 kanssa analogisesti tunnettuja menetelmiä käyttämällä, ja 4-bentsyylioksifenasyylibromidista, joka on valmis-20 tettu 4-hydroksiasetofenonista bentsyloimalla ja bro- maamalla bromilla tai kuparibromidilla tunnettuja menetelmiä käyttäen, saadaan 5-(4-bentsyylioksifenyyli)-7-j j [4-(2-kloorietoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo-[2,3-d]pyri- midiiniä, sp. 188 - 190 °C, esimerkin 155 kanssa analo-> 25 gisella menettelytavalla.
0,8 g 5-(4-bentsyylioksifenyyli)-7-[4-(2-kloorietoksi)-fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä ja 0,2 g natriumimidatsolia kuumennetaan 70 °C:seen 30 ml:ssa 30 DMF:ää, ja seosta sekoitetaan 3 tuntia. Sitten seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja käsitellään vedellä, uutetaan kolmesti metyleenikloridilla ja konsentroidaan. Kun on kromatografoitu silikageelillä (mety-leenikloridi/metanoli 15:1) ja kiteytetty eetteri/mety- 65 112807 leenikloridista, saadaan 5-(4-bentsyylioksi-fenyyli)-7-[4-(2-(1-imidatsolyyli)etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo-[2,3-d]pyrimidiiniä, jonka sp. on 105 - 107 °C.
5 0,5 g 5-(4-bentsyylioksifenyyli)-7-[4-(2-(1-imidatso lyyli) etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiiniä hydrataan 22 tuntia vetyilmakehässä normaalipaineessa ja noin 50 °C:ssa 15 ml:ssa THFrää, kun läsnä on 0,1 g 5-prosenttista Pd/C:tä. Kun on sekoitettu selii-10 tin läpi ja kiteytetty lisäämällä eetteriä, saadaan 5-(4-hydroksifenyyli)-7-[4-(2-(1-imidatsolyyli)etoksi)-fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä, jonka sp. on 210 - 212 °C.
15 Esimerkki 157: 5-(3-hydroksifenyyli)-7-[3-(2-(1-imidatsolyyli) etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo-[2,3-d]pyrimi-diini Lähtien 3-(2-kloorietoksi)aniliinista, joka on valmis-20 tettu esimerkissä 155 3-nitrofenolista ja klooribromi-metaanista seuraavalla katalyyttisellä hydrauksella, ja 3-bentsyylioksi-fenasyylibromidista, joka on valmistet-j tu tunnettuja menetelmiä käyttäen 3-hydroksiasetofeno- : nista bentsyloimalla ja bromaamalla bromilla tai kupa- : 25 ribromidilla, valmistetaan 5-(3-bentsyylioksifenyyli)- : 7-[3-(2-kloorietoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]py- rimidiiniä, Rf = 0,1 (heksaani/etyyliasetaatti 1:1, silikageeli) analogisella menettelytavalla.
30 2 g 5-(3-bentsyylioksifenyyli)-7-[3-(2-kloorietoksi)- fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä (esimerkki 153) ja 0,46 g imidatsolyylinatriumia kuumennetaan 50 °C:seen 45 ml:ssa DMF:ää, ja seosta sekoitetaan 15 tunnin ajan. Sitten seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan κβ 112867 ja käsitellään vedellä, uutetaan kolmesti etyyliasetaatilla ja konsentroidaan. Kun on kromatografoitu sili-kageelillä (metyleenikloridi/metanoli, joka sisältää 5 % noin 5 N ammoniakkia metanolissa), saadaan 5-(3-bent-5 syylioksifenyyli)-7-[3-(2-(1-imidatsolyyli)etoksi)fe- nyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä, jonka Rf-arvo on 0,4 (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli, joka sisältää 5 % noin 5 N ammoniakkia metanolissa = 9:1).
10 1,85 g 5-(3-bentsyylioksifenyyli)-7-[3-(2-(1-imidatso lyyli) etoksi) f enyyli] -4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiiniä hydrataan vetyilmakehässä normaalipaineessa ja noin 40 °C:ssa 80 tunnin ajan 40 ml:ssa THF:ää, kun läsnä on 0,4 g 5-prosenttista Pd/C:tä. Kun on suodatettu selii-15 tin läpi ja kiteytetty etanolista, saadaan 5-(3-hydrok-sifenyyli)-7-[3-(2-(1-imidatsolyyli)-etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä, jonka sulamispiste on 165 - 167 °C.
20 Esimerkki 158: 5-(3-hydroksifenyyli)-7-[4-(2-N,N-dime-tyyliaminoetoksi)fenyyli]-4-amino-pyrrolo [2,3-d]pyrimi-diini, ja : Esimerkki 159: 5-(3-hydroksifenyyli)-7-[4-(2-(2-hydrok- ; 25 sietyyliamino)etoksi)fenyyli]-4-amino-pyrrolo[2,3-d]py- : rimidiini Lähtien 4-(2-kloori-l-etoksi)aniliinista, joka on valmistettu esimerkin 155 kanssa analogisesti 4-nitro-30 fenolista ja klooribromimetaanista hydraamalla seuraa- vaksi katalyyttisesti, ja 3-bentsyylioksifenasyylibro-midista, joka on valmistettu 3-hydroksiasetofenonista bentsyloimalla ja bromaamalla bromilla tai kuparibromi-. dilla tunnettuja menetelmiä käyttäen, saadaan 5-(3- 112867 67 bentsyylioksi-fenyyli)-7-[4-(2-kloori-l-etoksi)fenyy-li]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä (Rf = 0,27, sili-kageeli, heksaani/etyyliasetaatti 1:2) analogisella menettelytavalla.
5
Esimerkin 157 kanssa analogisesti, 2 g 5-(3-bentsyy-lioksifenyyli)-7-[4-(2-kloorietoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo [2 , 3-d] pyrimidiiniä (valmistuksen osalta katso esimerkkiä 157) ja 0,38 ml etanoliamiinia 20 ml:ssa 10 DMF:ää kuumennetaan 15 tunnin ajan 50 °C:ssa sekoittaen, ja kun on lisätty 0,8 ml etanoliamiinia, kuumennetaan edelleen 15 tunnin ajan 70 °C:ssa. Sitten seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja käsitellään vedellä, uutetaan kolmesti etyyliasetaatilla ja konsentroidaan. 15 Kun on kromatografoitu silikageelillä (metyleeniklo-ridi/metanoli, joka sisältää 5 % noin 5 N ammoniakkia metanolissa 9:1), eluoituu ensin 5-(3-bentsyylioksi-fenyyli) -7-[4-(2-N,N-dimetyyliaminoetoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini (Rf = 0,3) ja sitten 5-20 (3-bentsyylioksifenyyli)-7-[4-(2-(2-hydroksietyyliami- no)etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini (Rf = 0,12) .
: 5-(3-bentsyylioksifenyyli)-7-[4-(2-N,N-dimetyyliamino- : 25 etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiinin kata- : lyyttisellä hydrauksella esimerkin 151 kanssa analogi sesti THF:ssä, kun läsnä on 5-prosenttista Pd/C:tä, saadaan jatkokäsittelyn jälkeen 5-(3-hydroksifenyyli)-7-[4-(2-N,N-dimetyyliaminoetoksi)-fenyyli]-4-amino-pyr-30 rolo[2,3-d]pyrimidiiniä, jonka sp. on 224 - 226 °C.
5-(3-bentsyylioksifenyyli)-7-[4-(2(2-hydroksietyyliami-no)etoksi)-fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiinin katalyyttisellä hydrauksella esimerkin 151 kanssa ana 112867 68 logisesti THFrssä, kun läsnä on 5-prosenttista Pd/C:tä, saadaan jatkokäsittelyn jälkeen 5-(3-hydroksifenyyli)-7-[4-(2-hydroksietyyliamino)etoksi)fenyyli]-4-amino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä, jonka sp. on 200 - 202 °C.
5 5-(3-hydroksifenyyli)-7-[4-(2-(2-hydroksietyyliamino)e-toksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiiniä (esimerkki 159) voidaan valmistaa myös esimerkiksi 5-(3-bentsyylioksifenyyli)-7-[4-(2-kloorietoksi)fenyyli]-4-10 aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiinistä kuumentamalla ylimäärässä etanoliamiinia ilman liuotinta, ja hydraamalla seuraavaksi katalyyttisesti.
Esimerkki 160: 5-(3-hydroksifenyyli)-7-13-(3-(1-imidat-15 solyyli)propoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo-[2,3-d]pyrimi-diini Lähtien 3-(3-kloori-1-propoksi)aniliinista, joka on valmistettu 3-nitrofenolista ja l-bromi-3-klooripro-20 paanista hydraamalla seuraavaksi katalyyttisesti esi merkin 155 kanssa analogisesti, ja 3-bentsyylioksifena-syylibromidista, joka on valmistettu 3-hydroksiaseto-• fenonista bentsyloimalla ja bromaamalla bromilla tai : kuparibromidilla käyttämällä tunnettuja menetelmiä, ' 25 saadaan 5-(3-bentsyylioksifenyyli)-7-[3-(3-kloori-l- ; propoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä (Rf = 0,2, silikageeli, heksaani/etyyliasetaatti 1:1) analogisella menettelytavalla.
30 1,5 g 5-(3-bentsyylioksifenyyli)-7-[3-(3-kloori-l-pro- poksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiiniä ja 0,33 g imidatsolyylinatriumia kuumennetaan 50 °C:seen : 30 ml:ssa DMF:ää, ja seosta sekoitetaan yön yli. Sitten . se jäähdytetään huoneenlämpötilaan, liuotin stripataan * 112867 69 pois kiertohaihduttimessa, ja seos käsitellään vedellä, uutetaan kolmesti etyyliasetaatilla ja konsentroidaan. Saadaan 5-(3-bentsyylioksifenyyli)-7-[3-(3-(1-imidatso-lyyli)propoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimi-5 diiniä (Rf = 0,44, silikageeli, metyleenikloridi/me- tanoli, joka sisältää 5 % noin 5 N ammoniakkia metano-lissa 9:1).
1,35 g 5-(3-bentsyylioksifenyyli)-7-[3-(3-(1-imidatso-10 lyyli)propoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimi- diiniä hydrataan vetyilmakehässä normaalipaineessa ja noin 40 °C:ssa 16 tunnin ajan 30 mlrssa metanolia, kun läsnä on 0,3 g 5-prosenttista Pd/C:tä. Kun on suodatettu seliitin läpi, liuotin stripataan pois, ja jäännös 15 suspendoidaan eetteriin, suodatetaan, suspendoidaan jälleen etyyliasetaattiin, suodatetaan ja kuivataan. Saadaan 5-(3-hydroksifenyyli)-7-[3-(3-(1-imidatsolyy-li)propoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä, jonka sp. on 120 - 122 °C.
20
Esimerkkien 158 ja 159 kanssa analogisesti, lähtien 5-(3-bentsyylioksifenyyli)-7-[3-(3-kloori-1-propoksi)fe-• nyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiinistä (katso esi- .: merkkiä 160), saadaan seuraavat yhdisteet kahdessa vai- 25 heessa:
Esimerkki 161: 5-(3-hydroksifenyyli)-7-[3-(3-N,N-dime-tyyliaminopropoksi)fenyyli]-4-amino-pyrrolo[2,3-d]pyri-midiini, sp. 169 - 172 °C 30
Esimerkki 162: 5-(3-hydroksifenyyli)-7-[3-(3-(2-hydrok-sietyyliamino)propoksi)fenyyli]-4-amino-pyrrolo[2,3-; d]pyrimidiini, sp. 124 - 126 °C.
112867 70 5-(3-hydroksifenyyli)-7-[3-(3-(2-hydroksietyyliamino) propoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini (esimerkki 162) voidaan valmistaa myös esimerkiksi 5-(3-bentsyylioksifenyyli)-7-[3-(3-kloori-l-propoksi)fe-5 nyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiinistä kuumentamalla ylimäärässä etanoliamiinia ilman liuotinta, ja hyd-raamalla seuraavaksi katalyyttisesti.
Esimerkki 163: 5-(3-hydroksifenyyli)-7-[4-(2-(1-imidat-10 solyyli)etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo-[2,3-d]pyrimidiini 2,0 g 5-(3-bentsyylioksifenyyli)-7-[4-(2-kloori-l-etok-si)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiiniä (katso 15 esimerkkejä 158/159) ja 0,46 g natriumimidatsolia kuumennetaan 50 °C:seen 40 ml:ssa DMF:ää, ja seosta sekoitetaan 15 tuntia. Sitten seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja käsitellään vedellä, uutetaan kolmesti etyyliasetaatilla ja konsentroidaan. Liuotin stripataan 20 pois kiertohaihduttimessa, ja seos käsitellään vedellä, uutetaan kolmesti etyyliasetaatilla ja konsentroidaan. Jäännös suspendoidaan eetteriin, ja kun on suodatettu : ja kuivattu suurtyhjössä, saadaan 5-(3-bentsyylioksi- ; fenyyli)-7-[4-(2-(1-imidatsolyyli)etoksi)fenyyli]-4- 25 aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä (Rf = 0,13, silikagee-: li, metyleenikloridi/metanoli, joka sisältää 5 % noin 5 N ammoniakkia metanolissa 9:1).
1,7 g 5-(3-bentsyylioksifenyyli)-7-[4-(2-(1-imidatso-30 lyyli)etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiiniä hydrataan vetyilmakehässä normaalipaineessa ja noin 40 °C:ssa 24 tunnin ajan 40 ml:ssa metanolia, kun läsnä ; on 0,4 g 5-prosenttista Pd/C:ä. Suodatetaan seliitin . läpi ja kromatografoidaan silikageelillä (metyleeniklo- 112867 71 ridi/metanoli, joka sisältää 5 % noin 5 N ammoniakkia metanolissa 9:1), minkä jälkeen saadaan 5-(3-hydroksi-fenyyli)-7-[4-(2-(1-imidatsolyyli)etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä, jonka sp. on 221 - 223 5 °C.
Esimerkki 164: 5-(4-hydroksifenyyli)-7-[3-(3-(1-imidatsolyyli) propoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo-[2,3-d]pyrimi-diini 10 Lähtien 3-(3-kloori-1-propoksi)aniliinista, joka on valmistettu 3-nitrofenolista ja l-bromi-3-klooripro-paanista hydraamalla seuraavaksi katalyyttisesti esimerkin 155 kanssa analogisesti, ja 4-bentsyylioksifen-15 asyylibromidista, joka on valmistettu 4-hydroksiaseto- fenonista bentsyloimalla ja bromaamalla bromilla tai kuparibromidilla tunnettuja menetelmiä käyttämällä, saadaan 5-(4-bentsyylioksi-fenyyli)-7-[3-(3-kloori-l-propoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä, 20 sp. 143 - 146 °C, analogisella menettelytavalla.
1,0 g 5-(4-bentsyylioksifenyyli)-7-[3-(3-kloori-l-pro-* poksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiiniä ja : 0,22 g imidatsoiyylinatriumia kuumennetaan 60 °C:seen ; 25 25 ml:ssa DMF:ää, ja seosta sekoitetaan 6 tuntia. Sit- : ten seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja käsitellään vedellä, uutetaan kolmesti etyyliasetaatilla ja konsentroidaan. Jäännös suspendoidaan etyyliasetaattiin, ja kun se on suodatettu ja kuivattu suurtyhjössä, saa-30 daan 5-(4-bentsyylioksifenyyli)-7-[3-(3-(1-imidatsolyy- li)propoksi)-fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä, jonka sp. on 144 - 147 °C.
112867 72 0,9 g 5-(4-bentsyylioksifenyyli)-7-13-(3-(1-imidatso-lyyli)propoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimi-diiniä hydrataan vetyilmakehässä normaalipaineessa ja noin 40 °C:ssa 20 tunnin ajan 40 ml:ssa THF:ää, kun 5 läsnä on 0,15 g 10-prosenttista Pd/C:tä. Kun on suodatettu seliitin läpi ja jäännös kromatografoitu silika-geelillä (metyleenikloridi/metanoli 9:1), saadaan 5-(4-hydroksifenyyli)-7-[3-(3-(1-imidatsolyyli)propoksi)fenyyli] -4-amino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä (Rf = 0,2 si-10 likageeli, metyleenikloridi/metanoli 9:1).
Esimerkki 165: 5-(4-hydroksi-3-metyylifenyyli)-7-[3-(2-(1-imidatsolyyli)etoksi)fenyyli]-4-amino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini 15 Lähtien 3-(2-kloori-l-etoksi)aniliinista, joka on valmistettu 3-nitrofenolista ja klooribromietaanista hyd-raamalla seuraavaksi katalyyttisesti esimerkin 155 kanssa analogisesti, ja 4-bentsyylioksi-3-metyyli-20 fenasyylibromidista, joka on valmistettu 4-hydroksi-3- metyyliasetofenonista bentsyloimalla ja bromaamalla bromilla tai kuparibromidilla tunnettuja menetelmiä • käyttämällä, saadaan 5-(4-bentsyylioksi-3-metyylifenyy- : li)-7-[3-(2-kloori-l-etoksi)fenyyli]-4-aminopyrro- ; 25 lo[2,3-d]-pyrimidiiniä, sp. 133 - 135 °C, analogisella : menettelytavalla.
0,7 g 5-(4-bentsyylioksi-3-metyylifenyyli)-7-[3-(2-kloori-l-etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo-[2,3-d]pyrimi-30 diiniä ja 0,2 g imidatsolyylinatriumia kuumennetaan 80 °C-.seen 3 0 ml-.ssa DMF:ää, ja seosta sekoitetaan 5 tun-' tia. Sitten se jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja kon- : sentroidaan. Kun on kromatografoitu silikageelillä, . saadaan 5-(4-bentsyylioksi-3-metyylifenyyli)-7-[3-(2- 112867 73 (1-imidatsolyyli)etoksi)fenyyli]-4-amino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä, jonka sp. on 158 - 160 °C.
0,4 g 5-(4-bentsyylioksi-3-metyylifenyyli)-7-[3-(2-(1-5 imidatsolyyli)etoksi)fenyyli]-4-amino-pyrrolo[2,3-d]py rimidiiniä hydrataan vetyilmakehässä normaalipaineessa ja noin 40 °C:ssa 10 tunnin ajan 20 mlrssa THF:ää ja 10 ml:ssa etanolia, kun läsnä on 0,2 g 5-prosenttista Pd/C:tä. Kun on suodatettu seliitin läpi ja jäännös 10 kiteytetty metyleenikloridista, saadaan 5-(4-hydroksi- 3-metyylifenyyli)-7-[3-(2-(1-imidatsolyyli)etoksi)fenyyli] -4-aminopyrrolo [2 , 3-d] pyrimidiiniä, jonka sp. on 202 - 204 °C.
15 Esimerkki 166: 5-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-7-[3-(2-(1-imidatsolyyli)etoksi)fenyyli]-4-amino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiini Lähtien 3-(2-kloori-1-etoksi)aniliinista, joka on val-20 mistettu 3-nitrofenolista ja klooribromietaanista hyd-raamalla seuraavaksi katalyyttisesti esimerkin 155 kanssa analogisesti, ja 4-bentsyylioksi-3-metyyli-] fenasyylibromidista, joka on valmistettu 4-hydroksi-3- ; metoksi-asetofenonista bentsyloimalla ja bromaamalla ; 25 bromilla tai kuparibromidilla tunnettuja menetelmiä : käyttäen, saadaan 5-(4-bentsyylioksi-3-metoksifenyyli)- 7-[3-(2-kloori-l-etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo-[2,3-d]pyrimidiiniä, sp. 168 - 169 °C, analogisella menettelytavalla.
30 ;* 0,8 g 5-(4-bentsyylioksi-3-metoksifenyyli)-7-[3-(2- kloori-l-etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo-[2,3-d]pyrimi-: diiniä ja 0,2 g imidatsolyylinatriumia kuumennetaan 80 ; °C:seen 30 ml:ssa DMFrää, ja seosta sekoitetaan 5 tun- 112867 74 nin ajan. Sitten se jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja konsentroidaan. Kun on kromatografoitu silikageelillä, saadaan 5-(4-bentsyylioksi-3-metoksifenyyli)-7-[3-(2-(1-imidatsolyyli)etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-5 d]pyrimidiiniä, jonka sp. on 122 - 124 °C.
0,6 g 5-(4-bentsyylioksi-3-metoksifenyyli)-7-[3-(2-(1-imidatsolyyli)etoksi)fenyyli]-4-amino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä hydrataan vetyilmakehässä normaalipaineessa 10 ja noin 50 °C:ssa 6 tunnin ajan 20 ml: ssa THF:ää ja 10 ml:ssa etanolia, kun läsnä on 0,2 g 5-prosenttista Pd/C:tä. Kun on suodatettu seliitin läpi ja jäännös kiteytetty metyleenikloridista, saadaan 5-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-7-[3-(2-(1-imidatsolyyli)etoksi)fe-15 nyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä, jonka sp. on 190 °C.
Esimerkki 167: 5-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-7- [3- (2-(1-imidatsolyyli)etoksi)fenyyli]-4-amino-pyrrolo[2,3-20 d]pyrimidiini Lähtien 3-(2-kloori-l-etoksi)aniliinista, joka on val-• mistettu 3-nitrofenolista ja klooribromietaanista hyd- rataan seuraavaksi katalyyttisesti esimerkin 155 kanssa ; 25 analogisesti, ja 4-bentsyylioksi-3-metyylifenasyylibro- <] midista, joka on valmistettu 4-metoksi-3-hydroksi-ase- tofenonista bentsyloimalla ja bromaamalla bromilla tai kuparibromidilla tunnettuja menetelmiä käyttäen, saadaan analogisella menettelytavalla 5-(3-bentsyylioksi-30 4-metoksifenyyli)-7-[3-(2-kloori-l-etoksi)fenyyli]-4- aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini, sp. 170 °C.
1,1 g 5-(3-bentsyylioksi-4-metoksifenyyli)-7-[3-(2-: kloori-l-etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo-[2,3-d]pyrimi- 112867 75 diiniä ja 0,3 g natriumimidatsolia kuumennetaan 85 °C:seen 30 ml:ssa DMF:ää, ja seosta sekoitetaan 8 tunnin ajan. Sitten se jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja konsentroidaan. Kun on kromatografoitu silikageelillä, 5 saadaan 5-(3-bentsyylioksi-4-metoksifenyyli)-7-[3-(2- (1-imidatsolyyli)etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä, jonka sp. on 150 °C.
0,75 g 5-(3-bentsyylioksi-4-metoksifenyyli)-7-[3-(2-(1-10 imidatsolyyli)etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiiniä hydrataan vetyilmakehässä normaalipaineessa ja noin 50 °C:ssa 12 tunnin ajan 20 ml:ssa THF:ää ja 10 mlrssa etanolia, kun läsnä on 0,2 g 5-prosenttista Pd/C:tä. Kun on suodatettu seliitin läpi ja jäännös 15 kiteytetty metyleenikloridista, saadaan 5-(3-hydroksi- 4-metoksifenyyli)-7-[3-(2-(1-imidatsolyyli)etoksi)fenyyli] -4-aminopyrrolo [2,3 -d] pyrimidiiniä, jonka sp. on 205 - 207 °C.
20 Esimerkki 168: 5-(4-hydroksi-3,5-dimetyylifenyyli)-7-[3-(2-(1-imidatsolyyli)etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo [2,3-d]pyrimidiini * Lähtien 3-(2-kloori-l-etoksi)aniliinista, joka on val- • 25 mistettu 3-nitrofenolista ja klooribromietaanista hyd- ; raamalla seuraavaksi katalyyttisesti esimerkin 155 kanssa analogisesti, ja 4-bentsyylioksi-3,5-dimetyyli-fenasyylibromidista, joka on valmistettu 4-hydroksi-3,5-dimetyyliasetofenonista bentsyloimalla ja bromaa-30 maila bromilla tai kuparibromidilla tunnettuja menetelmiä käyttäen, saadaan analogisella menettelytavalla 5-(4-bentsyylioksi-3,5-dimetyylifenyyli)-7-[3-(2-kloori-; 1-etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiini, sp.
188 - 190 °C.
76 1 12 8 6 7 0,45 g 5-(4-bentsyylioksi-3,5-dimetyylifenyyli)-7-[3-(2-kloori-1-etoksi)fenyyli]-4-amino-pyrrolo[2,3-d]pyri-midiiniä ja 0,11 g natriumimidatsolia kuumennetaan 85 5 °C:seen 10 ml:ssa DMF:ää, ja seosta sekoitetaan 8 tunnin ajan. Sitten se jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja konsentroidaan. Jäännös käsitellään vedellä ja uutetaan metyleenikloridilla, ja orgaaniset faasit kuivataan ja konsentroidaan. Jäännös kiteytetään metyleenikloridi/-10 eetteristä, minkä jälkeen saadaan 5-(4-hydroksi-3,5-dimetyylifenyyli) -7-[3-(2-(1-imidatsolyyli)etoksi)fenyy-li]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiiniä, jonka sp. on noin 100 °C.
15 0,35 g 5-(4-bentsyylioksi-3,5-dimetyylifenyyli)-7-[3- (2-(1-imidatsolyyli)etoksi)fenyyli]-4-amino-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidiiniä hydrataan vetyilmakehässä normaali-paineessa ja noin 50 °C:ssa 2 tunnin ajan 15 ml:ssa THF:ää ja 10 ml:ssa etanolia, kun läsnä on 0,2 g 5-pro-20 senttistä Pd/C:tä. Kun on suodatettu seliitin läpi ja kromatografoitu silikageelillä käyttämällä metyleeni-kloridi/metanolia 10:1 ja kiteytetty metyleenikloridis-j ta, saadaan 5-(4-hydroksi-3,5-dimetyylifenyyli)-7-[3- ί (2-(1-imidatsolyyli)etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3- 25 d]-pyrimidiiniä, jonka sp. on 150 - 152 °C.
Esimerkki 169: 5-(3-metoksifenyyli)-7-[3-(2-(1-imidatsolyyli) etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo-[2,3-d]pyrimi-diini 30 Lähtien 3-(2-kloori-l-etoksi)aniliinista, joka on val-' mistettu 3-nitrofenolista ja klooribromietaanista hyd rataan seuraavaksi katalyyttisesti esimerkin 155 mukaan, ja 3-metoksifenasyylibromidista, saadaan analo- 112867 77 gisella menettelytavalla 5-(3-metoksifenyyli)-7-[3-(2-kloori-l-etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimi-diiniä, sp. 160 °C.
5 0,8 g 5-(3-metoksifenyyli)-7-[3-(2-kloori-l-etoksi)fe nyyli] -4-aminopyrrolo [2 , 3-d] -pyrimidiiniä ja 0,24 g natriumimidatsolia kuumennetaan 80 °C:seen 20 ml:ssa DMF:ää, ja sekoitetaan 5 tunnin ajan. Sitten seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja käsitellään vedellä, 10 uutetaan kolmesti metyleenikloridilla ja konsentroidaan. Kun on kromatografoitu silikageelillä käyttämällä metyleenikloridi/metanolia 15:2 ja kiteytetty eetteri/-metyleenikloridista, saadaan 5-(3-metoksifenyyli)-7-[3-(2-(1-imidatsolyyli)etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-15 d]pyrimidiiniä, jonka sp. on 138 - 140 °C.
Esimerkki 170: 5-(3-kloorifenyyli)-7-[3-(2-(1-imidatsolyyli) etoksi)fenyyli]-4-amino-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidii-ni 20 Lähtien 3-(2-kloori-l-etoksi)aniliinista, joka on valmistettu 3-nitrofenolista ja klooribromietaanista hyd-: rataan seuraavaksi katalyyttisesti esimerkin 155 mu- : kaan, ja 3-kloorifenasyylibromidista, saadaan analogi- J 25 sella menettelytavalla 5-(3-kloorifenyyli)-7- [3-(2- ; kloori-l-etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimi diiniä, sp. 175 - 177 °C.
0,4 g 5-(3-metoksifenyyli)-7-[3-(2-kloori-l-etoksi)fe-30 nyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiiniä ja 0,12 g natriumimidatsolia kuumennetaan 80 °C:seen 10 ml:ssa ' DMF:ää, ja sekoitetaan 5,5 tunnin ajan. Sitten seos ; jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja käsitellään vedellä, . uutetaan kolmesti metyleenikloridilla ja konsentroi- 112867 78 daan. Kun on kromatografoitu silikageelillä käyttämällä metyleenikloridi/metanolia 15:1 ja kiteytetty eette-ri/metyleenikloridista, saadaan 5-(3-kloorifenyyli)-7-[3-(2-(1-imidatsolyyli)etoksi)fenyyli]-4-aminopyrro-5 lo[2,3-d]pyrimidiiniä, jonka sp. on 125 - 127 °C.
Esimerkki 171: 5-(4-hydroksifenyyli)-7-[3-(2-metoksi-etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini, sp. 103 - 112 °C. Yhdiste valmistetaan esimerkin 155 kanssa 10 analogisesti. Käytetty lähtöaine on 3-(2-metoksietok- si)aniliinia. Tämä valmistetaan 3-fluorinitrobentseenin reaktiolla 2-metoksietanolin natriumsuolan kanssa, ja pelkistämällä nitroryhmä seuraavaksi aminoryhmäksi.
15 Valmistetaan myös seuraavat yhdisteet edeltävien esi merkkien kanssa analogisesti:
Esimerkki 172: 5-(3-hydroksifenyyli)-7-[4-(2-aminoetok-si)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini 20
Esimerkki 173: 5-(3-hydroksifenyyli)-7-[3-(2-aminoetok-si)fenyyli]-4-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidiini ; Esimerkki 174: 5-(4-metoksifenyyli)-7-[3-(2-(1-imidat- I 25 solyyli)etoksi)fenyyli]-4-aminopyrrolo-[2,3-d]pyrimi- ; diini
Esimerkki 175: 5-(3-metoksifenyyli)-7-[3-(2-(2-hydrok-sietyyliamino)etoksi)fenyyli]-4-amino-pyrrolo[2,3-d]py-30 rimidiini ‘ Esimerkki 176: 5-(3-hydroksifenyyli)-7-[3-(2-N,N-dime- ; tyyliaminoetoksi)fenyyli]-4-amino-pyrrolo[2,3-d]pyrimi- diini 79 112867
Esimerkki 177: 5-(3-hydroksifenyyli)-7-[3-(2-(2-hydrok-sietyyliamino)etoksi)fenyyli]-4-amino-pyrrolo[2,3-d]py-rimidiini 5
Esimerkki 178: 5-(3-metoksifenyyli)-7-[4-(2-(2-hydrok-sietyyliamino)etoksi)fenyyli]-4-amino-pyrrolo[2,3-d]py-rimidiini.
10 Esimerkit A - B: Farmaseuttiset koostumukset
Esimerkki A: Tabletit, jotka sisältävät kukin 50 mg aktiivista ainesosaa: 15 Koostumus (10 000 tablettia)
Aktiivinen ainesosa 500,0 g
Laktoosi 500,0 g
Perunatärkkelys 352,0 g
Gelatiini 8,0 g 20 Talkki 60,0 g
Magnesiumstearaatti 10,0 g
Piidioksidi (hyvin dispergoituva) 20,0 g : Etanoli tarpeen mukaan l 25 Aktiivinen ainesosa sekoitetaan laktoosin ja 292 g:n ; kanssa perunatärkkelystä, ja seos kostutetaan gelatii nin etanoliliuoksella ja granuloidaan verkon läpi. Kuivataan, minkä jälkeen sekoitetaan mukaan loput perunatärkkelyksestä, magnesiumstearaatti, talkki ja pii-30 dioksidi, ja seos puristetaan, jolloin saadaan tabletteja, jotka painavat kukin 145 mg ja jotka sisältävät kukin 50 mg aktiivista aineosaa, ja jotka voidaan ha-; luttaessa varustaa murtolovilla annoksen hienompaa sää- . töä varten.
so 112867
Esimerkki B; Kalvopäällysteiset tabletit, jotka sisältävät kukin 100 mg aktiivista ainesosaa: 5 Koostumus (1 000 kalvopäällysteistä tablettia) Aktiivinen aineosa 100,0 g
Laktoosi 100,0 g
Maissitärkkelys 70,0 g
Talkki 8,5 g 10 Kalsiumstearaatti 1,5 g
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 2,36 g
Sellakka 0,64 g
Vesi tarpeen mukaan
Dikloorimetaani tarpeen mukaan 15
Sekoitetaan aktiivinen aineosa, laktoosi ja 40 g mais-sitärkkelystä. Seos kostutetaan tahnalla, joka on valmistettu 15 g:sta maissitärkkelystä ja vedestä (lämmittäen) ja granuloitu. Rakeet kuivataan ja loppu maissi-20 tärkkelys, talkki ja kalsiumstearaatti sekoitetaan rakeiden kanssa. Seos puristetaan, jolloin saadaan tabletteja (paino: 280 mg kukin), ja nämä päällystetään liuoksella, jossa on hydroksipropyylimetyyliselluloosaa • ja sellakkaa dikloorimetaanissa (kalvopäällysteisten : 25 tablettien lopullinen paino: 283 mg kukin).

Claims (4)

81 1 12867 Paten11 ivaat imuks et
1. Kaavan (I) mukainen 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimi-diinijohdannainen 5 NH, V—A» XO · io °2 \ tunnettu siitä, että
15 Ri on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, joita ovat halo-geeni-alempialkyyli, hydroksi-alempialkyyli, imidatso-lyyli-alempialkyyli, hydroksi-alempialkyyliamino-alem-pialkyyli, pyridyyli-alempialkyyliamino-alempialkyyli, 20 alempialkoksikarbonyyli-alempialkyyli, hydroksyyli, alempialkoksi, Ci-C3-alkeenidioksi, fenyyli-alempial-koksi, (hydroksi tai alempialkoksi)-alempialkoksi, di-: alempialkyyliamino-alempialkoksi, morfolinyyli-alem- * pialkoksi, imidatsolyyli-alempialkoksi, hydroksi- j 25 alempialkyyliamino-alempialkoksi, alempialkoksikar- ; bonyyli-alempialkoksi, hydroksi-alempialkyyli-(tio, sulfinyyli tai sulfonyyli), halogeeni, karboksyyli, alempialkoksikarbonyyli, aminokarbonyyli, N-piperat-sinyyli-aminokarbonyyli, 30 R2 on vety, alempialkyyli tai halogeeni; ja R3 on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu . yhdellä, kahdella tai kolmella substituentilla, joita 112867 ovat alempialkyyli, hydroksi-alempialkyyli, hydroksyy-li, alempialkoksi, fenyyli-alempialkoksi, Ci-C3-al-keenidioksi, ja halogeeni; 5 joissa "alempi" tarkoittaa, että tähteessä on enintään 7 hiiliatomia, sillä ehdolla, että R3 on muu kuin fe-nyyli, 4-metyylifenyyli, 4-metoksifenyyli ja 4-kloori-fenyyli, jos R2 on vety ja Ri on fenyyli, 4-metyylifenyyli, 4-metoksifenyyli, 4-kloorifenyyli, 4-bromi-10 fenyyli tai 4-jodifenyyli.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiinijohdannainen, joka on N-(2-hydroksietyy-li)-3-(5-fenyyli-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yy- 15 li)bentsamidi.
3. Användning av föreningar med formeln (I) 15 11¾ \-A, jm j (o R, 20 vilken formel Ri är fenyl, vilken är osubstituerad eller substituerad f med en eller tvä substituenter, vilka är halogen-läg- t 25 alkyl, hydroxi-lägalkyl, imidazolyl-lägalkyl, hydroxi- 1äga1kylamino-lägalky1, pyridyl-lägalkylamino-lägalkyl, lägalkoxikarbonyl-lägalkyl, hydroxyl, lägalkoxi, C1-C3- > · alkendioxi, fenyl-lägalkoxi, (hydroxi eller lägalkoxi)-lägalkoxi, dilägalkylamino-lägalkoxi, morfolinyl-lägal-30 koxi, imidazolyl-lägalkoxi, hydroxi-lägalkylamino-lägalkoxi, lägalkoxikarbonyl-lägalkoxi, hydroxi-lägalkyl-: (tio, sulfinyl eller sulfonyl), halogen, karboxyl, läg alkoxikarbonyl, aminokarbonyl, N-piperazinyl-aminokar-, bonyl, 86 112 8 6 7 R2 är väte, lägalkyl eller halogen, och R3 är fenyl, vilken är osubstituerad eller substituerad 5 med en, tvä eller tre substituenter, vilka är lägalkyl, hydroxi-lägalkyl, hydroxyl, lägalkoxi, fenyl-lägalkoxi, Ci-C3-alkendioxi, och halogen; väri "läg" betecknar, att resten har högst 7 kolatomer, 10 vid framställning av läkemedel för behandling av sjuk-domar, vilka har respons för inhibition av proteinty-rosinkinas pp60c'src -aktivitet.
3. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttö
20 NK, i *
25 R, jossa kaavassa Ri on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 30 yhdellä tai kahdella substituentilla, joita ovat halo- geeni-alempialkyyli, hydroksi-alempialkyyli, imidatso-lyyli-alempialkyyli, hydroksi-alempialkyyliamino-alem-: pialkyyli, pyridyyli-alempialkyyliamino-alempialkyyli, ; alempialkoksikarbonyyli-alempialkyyli, hydroksyyli, 11286/ alempialkoksi, Ci-C3-alkeenidioksi, fenyyli-alempial-koksi, (hydroksi tai alempialkoksi)-alempialkoksi, di-alempialkyyliamino-alempialkoksi, morfolinyyli-alempialkoksi, imidatsolyyli-alempialkoksi, hydroksi-5 alempialkyyliamino-alempialkoksi, alempialkoksikar- bonyyli-alempialkoksi, hydroksi-alempialkyyli-(tio, sulfinyyli tai sulfonyyli), halogeeni, karboksyyli, alempialkoksikarbonyyli, aminokarbonyyli, N-piperat-s inyyli-aminokarbonyyli, 10 R2 on vety, alempialkyyli tai halogeeni, ja R3 on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella substituentilla, joita 15 ovat alempialkyyli, hydroksi-alempialkyyli, hydroksyy- li, alempialkoksi, fenyyli-alempialkoksi, Ci-C3-al-keenidioksi, ja halogeeni; joissa "alempi" tarkoittaa, että tähteessä on enintään 20 7 hiiliatomia, valmistettaessa lääkettä, joka on tar koitettu hoitamaan sairauksia, joilla on vastetta pro-teiinityrosiinikinaasi pp60c'src:n aktiivisuuden es-toi le. ; 25 4. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää patenttivaatimuksen 1 mukaista yhdistettä ja ainakin yhtä farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa. i 84 1 12867 1. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivat med formeln (I) 5 NH2 10 ** 1 R, kännetecknat därav, att
15 Ri är fenyl, vilken är osubstituerad eller substituerad med en eller tvä substituenter, vilka är halogen-läg-alkyl, hydroxi-lägalkyl, imidazolyl-lägalkyl, hydroxi-1 ägalkylamino- lägalkyl, pyr idyl - lägalkylamino - lägalkyl, lägalkoxikarbonyl-lägalkyl, hydroxyl, lägalkoxi, Ci-C3-20 alkendioxi, fenyl-lägalkoxi, (hydroxi eller lägalkoxi)-lägalkoxi, dilägalkylamino-lägalkoxi, morfolinyl-lägalkoxi, imidazolyl-lägalkoxi, hydroxi-lägalkylamino-läg-alkoxi, lägalkoxikarbonyl-lägalkoxi, hydroxi-lägalkyl-* (tio, sulfinyl eller sulfonyl), halogen, karboxyl, läg- 25 alkoxikarbonyl, aminokarbonyl, N-piperazinyl-aminokar- : bonyl, » R2 är väte, lägalkyl eller halogen; och
30 R3 är fenyl, vilken är osubstituerad eller substituerad med en, tvä eller tre substituenter, vilka är lägalkyl, hydroxi-lägalkyl, hydroxyl, lägalkoxi, fenyl-lägalkoxi, : Ci-C3-alkendioxi, och halogen; 112867 väri "läg" betecknar, att resten har högst 7 kolatomer, under förutsättning, att R3 är nägon annan än fenyl, 4-metylfenyl, 4-metoxifenyl och 4-klorfenyl, om R2 är väte och Ri är fenyl, 4-metylfenyl, 4-metoxifenyl, 4-5 klorfenyl, 4-bromfenyl eller 4-jodfenyl. 2. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivat enligt patent-kravet 1, vilken är N-(2-hydroxietyl)-3-(5-fenyl-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bensamid. 10
4. Farmaceutisk saramansättning, kännetecknad därav, att 15 den innehäller en förening enligt patentkravet 1 och ätminstone en farraaceutiskt godtagbar bärare. t !
FI971225A 1994-09-29 1997-03-24 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiinijohdannaiset ja niiden käyttö FI112867B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH295394 1994-09-29
CH295394 1994-09-29
EP9503536 1995-09-08
PCT/EP1995/003536 WO1996010028A1 (en) 1994-09-29 1995-09-08 PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND THEIR USE

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI971225A0 FI971225A0 (fi) 1997-03-24
FI971225A FI971225A (fi) 1997-05-14
FI112867B true FI112867B (fi) 2004-01-30

Family

ID=4245363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI971225A FI112867B (fi) 1994-09-29 1997-03-24 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiinijohdannaiset ja niiden käyttö

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5869485A (fi)
EP (1) EP0783505B1 (fi)
JP (1) JP4145955B2 (fi)
KR (1) KR970706288A (fi)
CN (1) CN1046731C (fi)
AT (1) ATE199553T1 (fi)
AU (1) AU694801B2 (fi)
BR (1) BR9509048A (fi)
CA (1) CA2200210A1 (fi)
DE (1) DE69520282T2 (fi)
DK (1) DK0783505T3 (fi)
ES (1) ES2157344T3 (fi)
FI (1) FI112867B (fi)
GR (1) GR3035996T3 (fi)
HU (1) HU222181B1 (fi)
MX (1) MX9702307A (fi)
NO (1) NO308108B1 (fi)
NZ (1) NZ293249A (fi)
PT (1) PT783505E (fi)
WO (1) WO1996010028A1 (fi)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE159257T1 (de) * 1994-05-03 1997-11-15 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer wirkung
DE69619114T2 (de) * 1995-07-06 2002-10-02 Novartis Ag Pyrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
AU3176297A (en) * 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
JP4056589B2 (ja) * 1996-07-19 2008-03-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物、その製造法および用途
WO1998003505A2 (en) * 1996-07-19 1998-01-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
AU720429B2 (en) 1996-08-23 2000-06-01 Novartis Ag Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
JP4205168B2 (ja) 1996-10-02 2009-01-07 ノバルティス アクチエンゲゼルシヤフト ピリミジン誘導体およびその製造法
GB9704948D0 (en) 1997-03-11 1997-04-30 Knoll Ag Therapeutic agents
WO1998041525A1 (en) * 1997-03-19 1998-09-24 Basf Aktiengesellschaft Pyrrolo[2,3d]pyrimidines and their use as tyrosine kinase inhibitors
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
HUP0002956A3 (en) * 1997-08-05 2002-01-28 Pfizer Prod Inc Use of 4-aminopyrrole[3,2d]pyrimidines for the preparation of pharmaceutical compositions treating diseases related to an excess of neuropeptide y
JP4611524B2 (ja) * 1998-06-02 2011-01-12 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン組成物およびその使用
ID29028A (id) * 1998-09-18 2001-07-26 Basf Ag Pirolopirimidina sebagai penghambat protein kinase
US6713474B2 (en) 1998-09-18 2004-03-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
CN1390219A (zh) 1999-09-17 2003-01-08 艾博特股份有限两合公司 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类
US7071199B1 (en) 1999-09-17 2006-07-04 Abbott Gmbh & Cco. Kg Kinase inhibitors as therapeutic agents
WO2001072751A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
CA2450777C (en) 2001-08-10 2013-04-09 Novartis Ag Use of c-src inhibitors alone or in combination with sti571 for the treatment of leukaemia
US6770652B2 (en) * 2001-10-18 2004-08-03 Duquesne University Of The Holy Ghost Multiple acting anti-angiogenic and cytotoxic compounds and methods for using the same
DE10163991A1 (de) * 2001-12-24 2003-07-03 Merck Patent Gmbh Pyrrolo-pyrimidine
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0226370D0 (en) * 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
US7157460B2 (en) * 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
JP2007520559A (ja) * 2004-02-03 2007-07-26 アボット・ラボラトリーズ 治療薬としてのアミノベンゾオキサゾール類
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
ES2436877T3 (es) 2005-11-17 2014-01-07 OSI Pharmaceuticals, LLC Intermedios para la preparación de inhibidores de mTOR bicíclicos condensados
JP5512975B2 (ja) * 2005-12-29 2014-06-04 アッヴィ・インコーポレイテッド タンパク質キナーゼ阻害薬
TW200738725A (en) * 2006-01-25 2007-10-16 Osi Pharm Inc Unsaturated mTOR inhibitors
WO2009117482A1 (en) * 2008-03-19 2009-09-24 Osi Pharmaceuticals, Inc Mtor inhibitor salt forms
JP5819195B2 (ja) * 2008-10-16 2015-11-18 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 融合環ヘテロアリールキナーゼ阻害剤
WO2010066629A2 (en) * 2008-12-09 2010-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel azaindoles
CA2773661A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Novartis Ag Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
CN102712648A (zh) 2009-11-25 2012-10-03 诺瓦提斯公司 双环杂芳基的与苯稠合的6元含氧杂环衍生物
EP2582680A1 (en) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
JP2013532149A (ja) 2010-06-17 2013-08-15 ノバルティス アーゲー ピペリジニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
EP2683722A1 (en) 2011-03-08 2014-01-15 Novartis AG Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
ES2740399T3 (es) 2011-03-09 2020-02-05 Richard G Pestell Líneas de células de cáncer de próstata, firmas genéticas y usos de estas
MX370814B (es) 2011-09-02 2020-01-08 Univ California Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas.
CA2873743C (en) 2012-05-14 2022-12-06 Prostagene, Llc Using modulators of ccr5 for treating cancer
BR112015006828A8 (pt) 2012-09-26 2019-09-17 Univ California composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; composição farmacêutica; uso do composto; e método para modular a atividade de uma proteína ire1
WO2014145576A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Northwestern University Substituted pyrrolo(2,3-d)pyrimidines for the treatment of cancer
EP3194572B1 (en) 2014-07-30 2023-10-25 Yeda Research and Development Co. Ltd. Media for culturing pluripotent stem cells
WO2017027883A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 San Diego State University Research Foundation Atropisomerism for increased kinase inhibitor selectivity
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
EP3730483B1 (en) 2017-12-21 2023-08-30 Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
EP3914698A1 (en) 2019-01-23 2021-12-01 Yeda Research and Development Co. Ltd Culture media for pluripotent stem cells
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
ATE159257T1 (de) * 1994-05-03 1997-11-15 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
PT783505E (pt) 2001-08-30
DE69520282D1 (de) 2001-04-12
BR9509048A (pt) 1998-01-06
EP0783505B1 (en) 2001-03-07
NO971342L (no) 1997-03-21
HUT76785A (en) 1997-11-28
GR3035996T3 (en) 2001-09-28
NO308108B1 (no) 2000-07-24
KR970706288A (ko) 1997-11-03
ES2157344T3 (es) 2001-08-16
ATE199553T1 (de) 2001-03-15
FI971225A0 (fi) 1997-03-24
FI971225A (fi) 1997-05-14
US5869485A (en) 1999-02-09
JP4145955B2 (ja) 2008-09-03
JPH10506624A (ja) 1998-06-30
HU222181B1 (hu) 2003-04-28
CA2200210A1 (en) 1996-04-04
AU694801B2 (en) 1998-07-30
CN1164234A (zh) 1997-11-05
CN1046731C (zh) 1999-11-24
NZ293249A (en) 1999-04-29
NO971342D0 (no) 1997-03-21
EP0783505A1 (en) 1997-07-16
WO1996010028A1 (en) 1996-04-04
DE69520282T2 (de) 2001-08-09
DK0783505T3 (da) 2001-07-02
AU3564395A (en) 1996-04-19
MX9702307A (es) 1998-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI112867B (fi) 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiinijohdannaiset ja niiden käyttö
JP3270830B2 (ja) 化合物
KR102366670B1 (ko) O-아미노헤테로아릴알키닐기를 함유한 화합물 및 이의 제조 방법과 용도
KR900004693B1 (ko) 4,5,6-치환-n-(치환페닐)-2-피리미딘아민, 그 제조방법 및 그 화합물이 들어있는 조성물
JP2554824B2 (ja) ピラゾロピリミジノン抗狭心性薬剤
EP2650293A1 (en) [1,2,4]triazolo[4,3-b][1,2,4]triazine compound, preparation method and use thereof
TW201638092A (zh) 嘧啶並吡咯類化合物、其製備方法、藥用組合物及其應用
WO2002032872A1 (en) Nitrogenous aromatic ring compounds
CZ302359B6 (cs) Triazolové slouceniny a jejich použití
KR20190045399A (ko) 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도
MXPA06001739A (es) Derivado de acido arilalcanoico substituido y uso del mismo.
SK6222003A3 (en) Naphthalene derivatives, process for their preparation and their use in pharmaceutical compositions
KR20150095652A (ko) 신규한 퀴놀린 유도체 및 이의 적용
FI100530B (fi) Menetelmä substituoitujen diaminoftaali-imidien ja niiden analogien va lmistamiseksi
TW200526632A (en) New compounds
JPH09501171A (ja) ５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体
WO1993022290A1 (en) Novel substituted tertiary amino compound or salt thereof
CZ97897A3 (en) Novel derivatives of 2,3-benzodiazepine
KR101921202B1 (ko) 오로라 키나아제 억제 활성을 갖는 신규한 트리아졸일살리실아마이드 유도체
CN110835334B (zh) 吲哚取代唑类化合物及其用途
JPH0699309B2 (ja) 離脱症候群関連障害治療用医薬製品
US20230391753A1 (en) Thiobenzimidazole derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof and use thereof
NZ201642A (en) 1-phenylindazol-3-one derivatives and pharmaceutical compositions
CZ23799A3 (cs) Farmaceutický přípravek obsahující 5HT2C antagonistu a D2 antagonistu
CN106083702A (zh) 吡非尼酮衍生物及其制备方法