KR20060034303A - 암을 예방하고 치료하기 위한 치환된 이미다조피리미딘 - Google Patents

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KR20060034303A
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카르멘 세라 코마스
돌로스 발사 로페즈
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006006607885-PCT00257
상기 식에서, A1 내지 A5, B1 내지 B5은 H, 알킬, 알콕시, 할로겐, 카르복실산 유도체 또는 황 유도체이며, P1 내지 P3는 H, 할로겐, 알킬 또는 알콕실이다.
상기 화합물은 전암성 병변 및 암 둘 모두의 화학적 예방 및 치료에 사용될 수 있다.

Description

암을 예방하고 치료하기 위한 치환된 이미다조피리미딘 {SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIMIDINES FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 신규한 화합물, 및 전암성 병변(precancerouos lesion)[예: 가계성 선종성 용종증(FAP) 및 광선각화증(AK)] 및 암(예: 결장직장암, 전립선암, 유방암, 방광암 또는 피부암) 둘 다를 화학적으로 예방하고 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
결장직장암(CRC)은 전반적으로 사망율이 40%를 넘어서는 세계에서 가장 흔한 암 중의 하나이다. CRC를 앓고 있는 환자의 약 15%는 당해 질환에 대한 가계 병력이 있는 것으로 보고되고 있다. 유전성 CRC는 일반적으로 2가지 증후군으로부터 발병된다: 가계성 선종성 용종증(FAP) 및 유전성 비용종증 결장직장암(HNPCC). FAP는 종양 억제유전자인 선종성 용종증 콜리(coli)(APC)에서 생식선 돌연변이(germline mutation)에 의해 유발되며, 대장에서 다발성 선종이 초기 발병함을 특징으로 한다. 이러한 병변이 제거되지 않으면, 암종으로 진행될 수 있다.
모든 CRC 사례 및 사망의 약 90%는 예방 가능한 것으로 사료된다. 화학적 예방법의 목적은 선종성 용종이 형성되고 이들이 후속적으로 CRC로 진행되는 것을 방지하는 것이다. 아폽토시스를 증가시키고, 세포 증식을 감소시키고/시키거나, 발암물질-유도된 DNA 손상을 감소시킴으로써, 화학적 예방제는 다양한 수준에서 작 용할 수 있다. 비스테이로스성 소염제(NSAID) 및 시클로옥시게나제(COX)-2-선택성 억제제를 포함하여 다수의 약리학적 제제가 CRC 예방을 위해 연구되었다. 비록 COX-2와 무관한 기작이 또한 보고(참조: Hsu A. L. J. Biol. Chem. 2000, 275, 11397-403)되었지만, COX-2 효소 활성의 억제는 이들 화합물의 예방 작용의 일부이다(종양 세포에서 COX-2은 과발현된다). COX를 억제하지 않는 몇몇 NSAID 유도체는 전암성 및 암 진행에서 이들의 화학적 예방 활성을 보유하여, COX 억제와 무관한 기작을 통해 작용한다(참조: Piazza G. A. Cancer Res. 1997, 57, 2909-15).
광선각화증(AK) 및 피부암은 사람들 사이에서 점차적으로 자주 일어나는 피부질환이다. 이들 질환은 얼굴 및 손등과 같이 장시간 태양에 노출되는 부위에서 나타난다. 광선각화증의 정확한 발병률은 알려져 있지 않지만, 40세 이상의 호주인의 40 내지 50%는 AK를 갖고 있고 발병률은 연령에 비례하여 증가한다. 이는, AK가 피부편평상피세포암(SCC)으로 진행될 수 있다는 강력한 증거로서, 사실 SCC의 약 60%가 기존의 AK로부터 발생한다. 피부암의 발병률은, 사람들의 예상 수명의 증가와 환경적 자외선 방사 증가를 포함하는 다수의 인자로 인해 증가하고 있다. UV 광은 분자 신호 전달 경로를 유도하여, 피부암 발생에 중요할 수 있는 특이적 유전자 변이(즉, p53의 돌연변이)를 일으킨다. 비록 셀레콕시브의 정확한 작용 기작이 충분히 밝혀지지 않았지만, COX-2 억제제인 셀레콕시브는 쥐의 UVB 유도된 피부 종양의 발생을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 또한, 시클로옥시게나제 녹아웃-섬유아세포에 대한 최근의 보고는 몇몇 NSAID의 세포증식 억제 효과 및 항신생물 효과가 COX-1 또는 COX-2의 억제와는 무관한 것임을 확증한다(참조: Zhang X. J. Exp. Med. 1999, 190, 451-459).
화학적 예방을 위한 안정하고 효과적인 NSAID의 개발은, 질환의 발병 확률이 낮은 건강한 사람에게 투여하는 경우, 심한 독성은 이들 약물을 사용한 치료의 이점을 방해할 수 있다는 사실에 의해 복잡해진다. 게다가, COX-2 억제제의 사용과 비교하여, 현재 전암성 병변 및 암의 예방 및/또는 치료를 위한 임상 적용을 제한하는 심각한 위장 반응, 심장혈관 안정성, 심각한 피부 반응 및 과민 반응에 대한 잠재력의 위험으로 인해 관심이 증가되고 있다. 따라서, 이들 질환에 대한 신규하며 독성이 적고 보다 효과적인 치료제의 개발이 필수적이다.
제안된 다수의 세포증식 억제 화합물 중에서, 국제 공개공보 제WO 99/51590호 및 미국 특허 제570826호에 기재되어 있으며 여전히 계발 단계에 있는 다음 화학식의 화합물과 같이 몇몇은 본 발명의 화합물과 구조적으로 유사하다.
국제 공개공보 제WO 00/08024호에는 본 발명의 화합물과 구조적으로 유사한 몇몇 화합물이 기재되어 있다. 이러한 화합물은 선택성 COX-2 억제제이며, 그 자체로 염증 및 암 치료에 유용하다.
왕(Wang)과 이의 동료(참조: J. Med. Chem. 2002, 45, 1697-1711)는 강력한 항튜불린 및 세포독성 활성을 갖는 4,5-디페닐이미다조 유도체를 기재하였다.
Figure 112006006607885-PCT00001
상기한 이유때문에, 전암성 병변 및 암 둘 다를 화학적으로 예방하고 치료하기 위한 신규한 화합물을 제공할 필요가 있다.
발명의 요지
본 발명의 화합물은 COX-2와 무관한 경로를 통해 암 세포주의 증식을 억제하고 암 세포주에서 아폽토시스를 유도하여, COX-2 억제와 관련된 독성을 최소화한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112006006607885-PCT00002
상기 화학식 I에서,
A1, A2, A3, A4, A5, Bl, B2, B3, B4 및 B5는 H, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, CF3, OCF3, CN, (CH2)nOR1, (CH2)nNRlR2, CONR1R2, F, Cl, Br, I, NR1R2, NR2COR1, OR1, COR1, COOR1, COSR1, OCOR1, SR1, SOR1, S(O)OH, SO2R1, SO2NR2R3, SO2NHCOR1 및 SCOR1로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼이고, 여기서, n은 1 내지 3의 정수이고, Rl은 H, CH20COR2, CF3, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬메틸 및 (C3-C7)-시클로알킬로부터 선택된 라디칼이며, R2는 H 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 라디칼이고, R3은 COR1 및 SO2R1로부터 선택된 라디칼이거나, 대안적으로 A2와 A3, 또는 B2와 B3은 R4-(C1-C3)-알킬-R5 바이라디칼(여기서, R4 및 R5는 독립적으로 CR1R2, O, NR1 및 S로부터 선택된다)을 형성할 수 있고, Pl, P2 및 P3은 H, NR1R2, NR2COR1, CF3, F, Cl, Br, OH, SH, (Cl-C4)-알킬, (Cl-C4)-알콕실 및 (C1-C4)-알킬설파닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼이다.
선행 기술에 대한 몇몇 문헌(참조: WO 00/08024; US 3455924; JP 01/43978; Almansa C, et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 350-361; Kruglenko V. P. Chem. Heterocycl. Compounds, 1999, 35, 374; y Kruglenko V. P. et al. Ukr. Khim. Zh. 2001, 67, 108)에서, 화학식 I의 화합물에 포함되는 몇몇 화합물들이 화학적으로 기재되어 있다. 따라서, 다음 라디칼 정의의 해당하는 화학식 I의 화합물은 본 발 명의 보호 범위로부터 제외된다: 동시에, B3가 S02NH2 또는 S02CH3이고, A3, A4 또는 A5가 H, F, Cl, Br, (C1-C3)-알킬, CF3, (C1-C3)-알콕실 또는 OCF3이며, P1 또는 P2가 H, CH3, Cl, Br 또는 CH30인 화합물, 동시에 B3가 CH30 또는 H이며, A3가 CH30 또는 H이고, P1, P2 및 P3가 H인 화합물 또는 동시에 B3가 F이고, A3가 SO2CH3이며, P1이 메틸인 화합물.
Figure 112006006607885-PCT00003
Figure 112006006607885-PCT00004
본 발명의 이러한 측면의 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물에서, A3 및 B3은 H, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, CF3, OCF3, CN, CONR1R2, F, Cl, Br, I, NR1R2, NR2COR1, OR1, COR1, COOR1, COSR1, OCOR1, SR1, SOR1 및 SCORl로부터 선택된 라디칼이다. 또 다른 특정 양태에서, B3은 SR1 및 SOR1로부터 선택된 라디칼이다.
본 발명의 바람직한 화합물로는 다음 화합물을 포함한다:
2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-(4-브로모페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a] 피리미딘;
2-(4-메톡시페닐)-7-메틸-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-(4-메탄설포닐페닐)-7-메틸-3-p-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘;
3-(3-클로로-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
3-(3-클로로-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
3-(3-메틸-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
3-(3-클로로-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
3-(3-브로모-4-메틸설파닐페닐)-2-m-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘;
3-(3-브로모-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-(4-메톡시페닐)-3-(3-메틸-4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a] 피리미딘;
3-(3-클로로-4-프로필설파닐페닐)-2-(4-메토시페닐)이미다조[1,2-a] 피리미딘;
3-(4-이소프로필설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
3-(3-클로로-4-이소프로필설파닐페닐)-2-p-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘;
3-(3-클로로-4-이소프로필설파닐페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a] 피리미딘 및
3-(3-클로로-4-메탄설피닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘.
본 발명의 화학식 I의 화합물 몇몇은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다. 본 발명은 각각 하나의 가능한 입체이성체 및 이의 혼합물, 특히 이의 라세미 혼합물을 포함한다. 단일 에난티오머는 통상적으로 사용되는 방법, 예를 들면, 키랄 정지상에서의 라세미 혼합물의 크로마토그래피 분리, 부분입체이성체염의 분별 결정화 기술에 의한 라세미 혼합물의 분리, 키랄 합성, 효소적 분리 또는 생물전환(biotransaltion)에 의해 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염에는 무엇보다 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산의 부가염 뿐만 아니라, 유기산, 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 만델산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산 및 말레산의 부가염이 포함된다. 또한, 화학식 I의 화합물에서 산 양성자는 금속 이온, 예를 들면, 알칼린 금속 이온, 알칼린 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 치환될 수 있거나, 유기 염기 또는 무기 염기와 결합할 수 있다. 허용되는 유기 염기에는 디에틸아민 및 트리에틸아민이 포함된다. 허용되는 무기 염기에는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨이 포함된다. 전하를 갖는 작용기 수와 양이온과 음이온의 원자가에 따라 하나 이상 의 양이온 또는 음이온이 존재할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 몇몇은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라, 용매화된 형태, 예를 들면, 수화물로 존재할 수 있다. 본 발명은 약제학적으로 활성인 이러한 모든 상기한 형태를 포함한다. 화학식 I의 화합물 몇몇은 본 발명의 모든 가능한 다형태 및 이의 혼합물을 포함하여, 다형성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물은 아래에 기재한 방법들 뿐만 아니라, 유기 합성 분야에 공지되어 있는 기타 공정들을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법들에는 첨부된 반응식에 나타낸 일반 공정이 포함되지만, 이로써 제한되지 않는다.
반응식 1에 따라, α-브로모데스옥시벤조인(III)은 에틸 아세테이트(EtOAc)에서 Br2/HBr/AcOH, Br2/CCl4 또는 CuBr2를 사용하여, 데스옥시벤조인(II)을 브롬화시켜 수득할 수 있다. 염기, 예를 들면, 탄산칼륨 또는 과량의 아미노피리미딘의 존재하에 화학식 III의 화합물과 2-아미노피리미딘(IV)은 반응시켜 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 수득한다.
Figure 112006006607885-PCT00005
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 출발 물질 데스옥시벤조인(II)은 이들 4가지 상이한 경로들 중의 하나 이상에 의해 제조될 수 있다: 경로 1은 방향족 기질(VI)과 치환된 페닐아세틸 클로라이드(V)와의 프리델-크레프츠 반응(Friedel-Crafts reaction)으로 이루어진다; 경로 2는 벤즈알데하이드(VIII)와 페닐아세트산 유도체(VII)를 퍼킨 축합(Perkin condensation)시켜 2,3-디페닐아크릴산을 수득하고, 커티어스 재배열(Curtius rearrangement)시킨 다음, 가수분해 처리로 이루어진다; 경로 3은 벤즈알데하이드(VIII)에 벤질마그네시안(IX)을 첨가한 다음, 수득한 화합물을 산화시키는 것으로 이루어진다; 경로 4는 벤질마그네시안(IX)으로의 벤조니트릴(X)의 첨가로 이루어진다.
Figure 112006006607885-PCT00006
또한, 반응식 3에 따라, 화학식 Ia의 화합물은 브로모아세토페논(XI)을 화학식 IV의 2-아미노피리미딘(IV)과 반응시킨 다음, 수득한 화학식 XII의 화합물의 N-브로모숙신이미드(NBS)로 선택적으로 브롬화시켜 화학식 XIII의 화합물을 수득하고, Pd 및 염기의 존재하에 적합한 아릴보론산(XIV)과 스즈키 반응(Suzuki reaction)시킨다.
Figure 112006006607885-PCT00007
화학식 I의 화합물에서, A1 내지 A5 중의 하나 또는 B1 내지 B5 중의 하나(위에서 정의한 바와 같이 이들 중의 나머지이다)가 메틸설파이드인 경우, 이는 반응식 4(여기서, 환 A에서는 설폰아미드 치환체만을 나타내었지만, 환 B에 대해 동일하게 적용되고, A 및 B 환의 나머지 위치에서도 위에서 정의한 바와 같이 치환될 수 있다)에서 나타낸 바와 같이 상응하는 설폰아미드로 변형될 수 있다. 따라서, 메틸설파이드(XV)는 메타클로로퍼벤조산(mCPBA)을 사용하여 산화시켜 설폭사이드 (XVI)를 수득한다. 설폭사이드(XVI)를 퓨머러 반응(Pummerer reaction)시켜 아세톡시메틸티오(XVII)를 수득하는데, 이를 모노퍼옥시프탈산 마그네슘염 육수화물(MMPP)을 사용하여 산화시켜 화학식 XVIII의 화합물을 수득한다. 화학식 XVIII의 화합물을 MeOH 중에서 NaOH(1N)로 처리하여 설피네이트(XIX)를 수득한다. 이를, 먼저 디클로로메탄(DCM) 중에서 염화설포닐로 처리한 다음, 테트라하이드로푸란(THF) 중에서 수성 수산화암모늄으로 처리하여 설폰아미드(XX)를 수득한다.
화학식 XVIII의 화합물은 또한 NaOAc 및 K2CO3로 처리한 다음, HOSA(하이드록실아민-O-설폰산)와 반응시켜 설폰아미드(XX)로 전환시킬 수 있다. .
Figure 112006006607885-PCT00008
간단하게 하기 위해, 반응식 4에서 A 및 B 환에서의 가능한 치환을 나타내지 않는다.
또한, 설폰아미드(XX)는 a) TFAA(트리플루오로아세트산 무수물); b) MeOH 중의 트리에틸아민; c) 아세트산 중의 염소; 및 최종적으로 d) 수산화암모늄과 연속 적으로 반응시켜, 설폭사이드(XVI)로부터 출발하여 수득할 수 있다.
설폰아미드(XX)의 설파모일 그룹을 트리에틸아민의 존재하에 아세트산 무수물로 N-아세틸화시켜 이의 상응하는 아세틸 유도체(XXI)를 수득한다. 한편, B3이 설폰아미드인 화학식 XX의 화합물은 또한 클로로술폰화에 이어 아민화에 의해, B3가 H인 화학식 II의 화합물로부터 출발하여 수득할 수 있다
반응식 5에 나타낸 바와 같이, 피리미딘 환에서의 몇몇 치환(즉, P1, P2 및 P3)은 하이드록시이미다조피리미딘(XXII)을 옥시염화인으로 처리하여 클로로유도체(XXIII)를 수득한 다음, 이를 티오우레아와 반응시켜 상응하는 머캅탄(XXIV)을 수득하거나, 알콜 또는 아민과 반응시켜 상응하는 에테르(XXV) 또는 아미노유도체(XXVI)를 각각 수득함으로써 수득될 수 있다.
Figure 112006006607885-PCT00009
본 발명의 화합물은 암 및/또는 전암성 세포의 아폽토시스를 유도할 수 있 다. 따라서, 본 발명의 측면은 전암성 병변[예: 가계성 선종성 용종증 및 광선각화증] 및 암(특히, 결장직장암, 전립선암, 유방암, 방광암 또는 피부암) 둘 다를 화학적으로 예방하고 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 화합물의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 이러한 측면은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 상기한 질환을 앓고 있는 사람을 포함하는 동물의 예방 및/또는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 활성 성분으로서 적당량의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 당해 화합물은 경구, 비경구 또는 국소 투여된다.
명세서와 청구항 전반에서 "포함하다"라는 단어와 "포함하는"과 같은 변형된 단어는 기타 첨가제, 성분, 요소 또는 단계들을 제외하기 위한 의도는 아니다. 본원에 첨부한 요약서와 청구된 우선권 출원이 본원에 참조문헌으로 인용된다. 명세서와 청구항 전반에서, "알킬" 및 "알콕실"이라는 용어는 직쇄 또는 측쇄로서 해석된다. 본 발명의 추가의 측면, 이점 및 신규한 특성은 명세서에서 부분적으로 제시될 것이며, 부분적으로는 명세서의 실험에 의해 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백해지거나, 본 발명의 실시에 의해 알게 될 것이다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다. 실시예들은 단지 설명의 수단으로서 제공되며, 제한하는 것으로 해석되지는 않는다.
실시예
본 발명의 상이한 화합물의 구조는 1H-NMR(달리 언급하지 않는 다면, CDCl3에서, 그리고 VARIAN UNITY-300MHz 장치를 사용하며, 여기서 화학적 이동은 내부 표준기준물 TMS로부터 ppm(δ)로서 표현된다) 또는 전기분무 탐침인 Agilent 1100 VL을 사용하여 분자 이온을 수득한 질량 분광계로 확인한다. 마이크로파 조사하의 모든 반응은 벽이 두꺼운 파이렉스 튜브(heavy-walled Pyrex tubes)에서 수행하였다. 마이크로파 가열은 단일 모드 공동(single mode cavity)의 디스커머 마이크로파 합성기(Discover Microwave Synthesizer)(CEM corporation)를 사용하여 수행하였다. 본원에 사용한 명명법은 IUPAC 계통 명명법을 사용하는, 바일슈타일 학회(Beilstein Institute)의 소프트웨어 AUTONOM(자동 명명법)을 기본으로 한다. 다음 실시예는 단지 설명의 수단으로 제공되며, 제한하는 것으로 해석되지는 않는다.
데옥시벤조인을 브롬화시키는 일반적인 방법
a) 클로로포름(210mL) 및 CCl4(826mL) 중의 데옥시벤조인 유도체(50mmol)의 혼합물에, CCl4에 용해되어 있는 브롬(50mmol)을 적가하였다. 탈색이 완결되면, 유기 층을 5% 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 이후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켜, 중요한 α-브로모데스옥시벤조인을 수득하였다.
b) EtOAc(210mL) 중의 데옥시벤조인 유도체(50mmol) 용액에, 브롬화구리(II)(24.5g, 110mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 용매를 증발시켜, 목적하는 α-브로모데스옥시벤조인을 수득하였다.
2-페닐이미다조[1,2-a] 피리미딘 유도체에 대한 일반적인 방법
디메틸포름아미드(DMF, 75mL) 중의 브로모아세토페논 유도체(7.37mmol) 용액에, 2-아미노피리미딘 유도체(18.4mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 용액을 먼저 5% 중탄산나트륨으로 세척한 다음, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발 건조시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(플래쉬)로 정제하였다.
3-브로모-2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘에 대한 일반적인 방법
아세토니트릴(50mL) 중의 2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘 유도체(4.60mmol) 현탁액에, NBS(750mg, 4.20mmol)를 0℃에서 1분획물로 첨가하였다. 생성된 용액을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(플래쉬)로 정제하였다.
실시예 1 및 2: 2-(4-에톡시페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘 및 3-(4-에톡시페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
DMF 30mL 중의 2-브로모-2-(4-에톡시페닐)-l-(4-메틸설파닐페닐)에탄온 1.1g(2.9mmol) 용액에, 2-아미노피리미딘 0.7g(7.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하면서 70℃에서 가열하였다. 이후, 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 용액을 먼저 5% 중탄산나트륨으로 세척한 다음, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발 건조시켰다. 수득한 잔류물을 용리액으로서 EtOAc를 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(플래쉬)로 정제하여 실시 예 1의 화합물 300mg과 실시예 2의 화합물 70mg을 수득하였다.
실시예 3: 2-(4-메톡시페닐)-5,7-디메틸-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조-[1,2-a]피리미딘
아세토니트릴 21mL 중의 2-브로모-l-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐) 에탄온(2.1mmol) 750mg 용액에, 2-아미노-4,6-디메틸피리미딘(5.3mmol) 660mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 72시간 동안 교반하면서 환류시킨 다음, 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 용액을 먼저 5% 중탄산나트륨으로 세척한 다음, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발 건조시켰다. 수득한 잔류물을 용리액으로서 EtOAc를 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(플래쉬)로 정제하여 표제 화합물 30mg을 수득하였다.
실시예 4: 3-(4-플루오로페닐)-2-p-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘
THF 2mL와 물 2mL 중의 3-브로모-2-p-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘(0.55mmol) 150mg, 4-플루오로보론산(0.66mmol) 92mg, Na2CO3(2.10mmol) 120mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)(0.005mmol) 0.5mg 용액을 170℃의 온도에서 20분 동안 마이크로파 조사(60W)로 노출시켰다. 밀폐된 반응기 내의 압력은 140 내지 150psi이었다. 조사 후에, 용액을 EtOAc로 희석시킨 다음, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 수득한 잔류물을 용리액으로서 EtOAc:DCM(1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(플래쉬)로 정제하여 표제 화합물 100mg을 수득하였다.
실시예 73: 7-클로로-3-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
POCl3 5mL 중의 실시예 72(0.55mmol) 200mg 용액을 3시간 동안 교반하면서 환류시킨 다음, 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 수득한 잔류물을 물로 희석시킨 다음, 암모니아를 첨가하여 pH가 염기성이 되었다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발 건조시켰다. 수득한 잔류물을 용리액으로서 EtOAc를 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(플래쉬)로 정제하여 표제 화합물 80mg을 수득하였다.
실시예 102: 5-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[[1,2-a]피리미딘-7-올
아세토니트릴 21mL 중의 2-브로-l-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)에탄온 750mg(2.1mmol) 용액에, 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 826mg(5.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물 72시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시켰다. 이후, EtOAc로 희석시키고, 5% 중탄산나트륨을 첨가하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 수득한 잔류물을 용리액으로서 EtOAc를 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(플래쉬)로 정제하여 표제 화합물 40mg을 수득하였다.
실시예 220: 아세트산 4-(7-메틸-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페닐설파닐메틸 에스테르
아세트산 무수물 7mL 중의 실시예 166(1.58mmol) 550mg 용액에, 아세트산칼 륨(7.12mmol) 700mg을 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 수득한 잔류물을 EtOAc로 희석시킨 다음, 용액을 NH4Cl 포화액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜 표메 화합물 610mg을 수득하였다.
실시예 221: 아세트산 4-(7-메틸-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)벤젠설포닐메틸 에스테르
DCM:MeOH(3:1) 20mL 중의 실시예 220(1.56mmol) 610mg 용액에, MMPP(1.72mmol) 1.06g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산염으로 중화시키고, 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물을 DCM으로 희석시키고, 용액을 5% 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 수득한 잔류물을 용리액으로서 EtOAc를 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(플래쉬)로 정제하여 표제 화합물 260mg을 수득하였다.
실시예 216: 4-(7-메틸-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)벤젠설폰아미드
MeOH 6mL 중의 실시예 221(0.60mmol) 250mg 용액에, 아세트산칼륨(4.74mmol) 460mg을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이후, 탄산칼륨 (1.18mmol) 170mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, HOSA(2.37mmol) 270mg을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 추가로 교반하였다. 용매를 증발시키고, 수득한 잔류물을 EtOAc로 희석시켰다. 용액을 5% 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 수득한 잔류물을 MeOH로 세척하여 표제 화합물 90mg을 수득하였다.
다음 실시예는 이미 기재한 방법을 사용하여 제조하였다.
표 1.
Ex.
1 2-(4-에톡시페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00010
2 3-(4-에톡시페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00011
3 2-(4-메톡시페닐)-5,7-디메틸-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00012
4 3-(4-플루오로페닐)-2-p-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00013
5 2,3-비스-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00014
6 3-페닐-2-(4-프로필설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00015
7 2-(3-메톡시-4-메틸페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00016
8 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00017
9 3-(4-메톡시페닐)-2-(3-니트로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00018
10 3-(4-메톡시페닐)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00019
11 2-(4-메틸설파닐페닐)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00020
12 3-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00021
13 2-(4-브로모페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00022
14 3-(4-브로모페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00023
15 3-(3,4-디플루오로페닐)-2-(4-메탄설포닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00024
16 3-(4-클로로페닐)-2-(4-메탄설포닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00025
17 7-메틸-2-(4-메틸설파닐페닐)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00026
18 3-(4-플루오로페닐)-7-메틸-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00027
19 3-(4-브로모페닐)-7-메틸-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00028
20 3-(4-에톡시페닐)-7-메틸-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00029
21 7-메틸-2,3-비스-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00030
22 7-메틸-3-메틸-2-(4-프로필설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00031
23 7-메틸-3-(4-메틸설파닐페닐)-2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00032
24 2-(4-메톡시페닐)-7-메틸-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00033
25 2-(3-메톡시-4-메틸페닐)-7-메틸-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00034
26 2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-7-메틸-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00035
27 2-(4-메탄설포닐페닐)-7-메틸-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00036
28 2-(4-메탄설포닐페닐)-7-메틸-3-p-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00037
29 2-(4-메탄설포닐페닐)-5,7-디메틸-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00038
30 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-메탄설포닐페닐)-5,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00039
31 3-(3-플루오로페닐)-2-(4-메탄설포닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00040
32 2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00041
33 2-(4-메탄설포닐페닐)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00042
34 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-메탄설포닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00043
35 2-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-7-메틸-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00044
36 2-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00045
37 2-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-7-메틸-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00046
38 2-(4-시클로프로필설파닐페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00047
39 2-(4-시클로프로필설파닐페닐)-7-메틸-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00048
40 2-(3-클로로-4-에틸설파닐페닐)-7-메틸-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00049
41 N-[5-디메틸아미노-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드:
Figure 112006006607885-PCT00050
42 2-(3-클로로-4-이소프로필설파닐페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00051
43 2-(3-클로로-4-이소프로필설파닐페닐)-7-메틸-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00052
44 3-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00053
45 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00054
46 3-(2-브로모-5-메톡시페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00055
47 3-(2-브로모-5-메톡시페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00056
48 3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00057
49 3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00058
50 3-(3-플루오로페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00059
51 3-(3-플루오로페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00060
52 3-(3-클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00061
53 2-(4-메톡시페닐)-3-(3-플루오로메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00062
54 3-(3-메톡시페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00063
55 2-(4-메톡시페닐)-3-(3-니트로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00064
56 2-(4-메톡시페닐)-3-p-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00065
57 3-(4-이소프로필페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00066
58 3-(4-3차-부틸페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00067
59 3-(4-3차-부틸페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00068
60 3-(4-브로모페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00069
61 3-(4-브로모페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00070
62 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-니트로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00071
63 2-(4-메톡시페닐)-7-메틸-3-(4-니트로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00072
64 4-[2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]페닐아민:
Figure 112006006607885-PCT00073
65 4-[2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]페닐아민:
Figure 112006006607885-PCT00074
66 3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00075
67 3-(3-메톡시페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00076
68 3-(3-메톡시페닐)-7-메틸-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00077
69 3-(4-클로로페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00078
70 3-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00079
71 4-[2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]벤조니트릴:
Figure 112006006607885-PCT00080
72 3-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-올:
Figure 112006006607885-PCT00081
73 7-클로로-3-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00082
74 5-클로로-3-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00083
75 5,7-디클로로-3-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00084
76 7-클로로-5-메톡시-3-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00085
77 7-메톡시-3-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00086
78 6-브로모-3-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00087
79 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00088
80 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-7-메틸-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00089
81 3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00090
82 3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-7-메틸-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00091
83 3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00092
84 3-(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00093
85 3-(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐)-7-메틸-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00094
86 3-(3-클로로-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00095
87 3-(3-클로로-4-메틸설파닐페닐)-7-메틸-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00096
88 3-(3-메틸-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00097
89 7-메틸-3-(3-메틸-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00098
90 2-(3-브로모-4-메틸설파닐페닐)-3-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00099
91 2-(3-클로로-4-에틸설파닐페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00100
92 2-(3-클로로-4-이소프로필설파닐페닐)-3-p-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00101
93 2-(3-클로로-4-프로필설파닐페닐)-3-p-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00102
94 2-(3-플루오로페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00103
95 2-(3-플루오로페닐)-7-메틸-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00104
96 2-(3-클로로페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00105
97 2-(3-클로로페닐)-7-메틸-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00106
98 4-[3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]벤조니트릴:
Figure 112006006607885-PCT00107
99 2-(3-메톡시페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00108
100 2-(3-메톡시페닐)-7-메틸-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00109
101 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-올:
Figure 112006006607885-PCT00110
102 5-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-올:
Figure 112006006607885-PCT00111
103 3-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00112
104 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일아민:
Figure 112006006607885-PCT00113
105 2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-올:
Figure 112006006607885-PCT00114
106 2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-티올:
Figure 112006006607885-PCT00115
107 7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00116
108 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)-6-니트로이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00117
109 5-클로로-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일아민:
Figure 112006006607885-PCT00118
110 2-(4-메톡시페닐)-N5,N5-디메틸-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디아민:
Figure 112006006607885-PCT00119
111 7-클로로-2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00120
112 6-브로모-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00121
113 2-(3-3차-부틸-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00122
114 2-(3-3차-부틸-4-메톡시페닐)-7-메틸-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00123
115 2-(6-메톡시비페닐-3-일)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00124
116 2-(6-메톡시비페닐-3-일)-7-메틸-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00125
117 2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00126
118 2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00127
119 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00128
120 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-7-메틸-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00129
121 3-(2-클로로-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00130
122 3-(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00131
123 3-(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00132
124 3-(3-클로로-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00133
125 3-(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00134
126 3-(3-클로로-4-메틸설파닐페닐)-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00135
127 3-(3-클로로-4-메틸설파닐페닐)-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00136
128 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(3-클로로-4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00137
129 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(3-클로로-4-메틸설파닐페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00138
130 3-(3-클로로-4-메틸설파닐페닐)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00139
131 3-(3-클로로-4-메틸설파닐페닐)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00140
132 3-(3-브로모-4-메틸설파닐페닐)-2-m-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00141
133 3-(3-브로모-4-메틸설파닐페닐)-7-메틸-2-m-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00142
134 3-(3-브로모-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00143
135 3-(3-브로모-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00144
136 3-(3-브로모-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00145
137 3-(3-브로모-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-클로로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00146
138 2-(4-메톡시페닐)-3-(3-메틸-4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00147
139 2-(4-메톡시페닐)-7-메틸-3-(3-메틸-4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00148
140 3-(3-3차-부틸-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00149
141 3-(3-클로로-5-메틸-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00150
142 3-(3-클로로-5-메틸-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00151
143 3-(2,3-디클로로-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00152
144 3-(3-클로로-4-에틸설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00153
145 3-(3-클로로-4-에틸설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00154
146 3-(3-클로로-4-프로필설파닐페닐)-2-p-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00155
147 3-(3-클로로-4-프로필설파닐페닐)-7-메틸-2-p-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00156
148 3-(3-클로로-4-프로필설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00157
149 3-(3-클로로-4-프로필설파닐페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00158
150 3-(3-클로로-4-프로필설파닐페닐)-7-메틸-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00159
151 3-(4-이소프로필설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00160
152 3-(4-이소프로필설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00161
153 3-(3-클로로-4-이소프로필설파닐페닐)-2-p-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00162
154 3-(3-클로로-4-이소프로필설파닐페닐)-7-메틸-2-p-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00163
155 3-(3-클로로-4-이소프로필설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00164
156 3-(3-클로로-4-이소프로필설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00165
157 3-(3-클로로-4-이소프로필설파닐페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00166
158 3-(3-클로로-4-이소프로필설파닐페닐)-7-메틸-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00167
159 3-(4-시클로프로필설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00168
160 3-(4-시클로프로필설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00169
161 3-(4-시클로헥실메틸설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00170
162 3-(4-시클로헥실메틸설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00171
163 3-(4-시클로헥실메틸설파닐페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00172
164 3-(4-시클로헥실메틸설파닐페닐)-7-메틸-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00173
165 2-[3-클로로-4-(프로판-1-설피닐)페닐]-3-p-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00174
166 2-(4-메탄설피닐페닐)-7-메틸-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00175
167 3-(4-클로로페닐)-2-(4-메탄설피닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00176
168 3-(4-브로모페닐)-2-(4-메탄설피닐페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00177
169 3-(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메탄설피닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00178
170 3-(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메탄설피닐페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00179
171 3-(3-클로로-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메탄설피닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00180
172 3-(3-클로로-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메탄설피닐페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00181
173 3-(3-클로로-4-메탄설피닐페닐)-2-(4-메탄설피닐페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00182
174 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(4-메탄설피닐페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00183
175 2-(3-클로로-4-메탄설피닐페닐)-3-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00184
176 3-[3-클로로-4-(프로판-1-설피닐)페닐]-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00185
177 3-[3-클로로-4-(프로판-1-설피닐)페닐]-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00186
178 3-(4-메탄설피닐페닐)-7-메틸-2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00187
179 3-(4-메탄설피닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00188
180 3-(4-메탄설피닐페닐)-2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00189
181 3-(4-메탄설피닐페닐)-2-(6-메톡시비페닐-3-일)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00190
182 2-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-3-(4-메탄설피닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00191
183 2-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-3-(4-메탄설피닐페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00192
184 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메탄설피닐페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00193
185 2-(3-3차-부틸-4-메톡시페닐)-3-(4-메탄설피닐페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00194
186 3-(4-메탄설피닐페닐)-2-(6-메톡시페닐-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00195
187 3-(3-플루오로-4-메탄설피닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00196
188 3-(3-플루오로-4-메탄설피닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00197
189 3-(3-클로로-4-메탄설피닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00198
190 3-(3-클로로-4-메탄설피닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00199
191 3-(3-클로로-4-메탄설피닐페닐)-2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00200
192 3-(3-클로로-4-메탄설피닐페닐-5-메틸페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00201
193 3-(3-클로로-4-메탄설피닐페닐-5-메틸페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00202
194 3-(3-3차-4-메탄설피닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00203
195 3-[3-클로로-4-(프로판-1-설피닐)페닐]-2-p-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00204
196 3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-(4-메탄설포닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00205
197 2-(4-메톡시페닐)-3-[4-(프로판-2-설피닐)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00206
198 2-(4-메톡시페닐)-7-메틸-3-[4-(프로판-2-설피닐)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00207
199 3-[3-클로로-4-(프로판-2-설피닐)페닐]-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00208
200 3-(4-시클로헥실메탄설피닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00209
201 3-(4-시클로헥실메탄설피닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00210
202 2-[3-클로로-4-(프로판-1-설포닐)페닐]-3-p-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00211
203 2-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-3-(4-메탄설포닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00212
204 2-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-3-(4-메탄설포닐페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00213
205 3-(2-클로로-4-메탄설포닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00214
206 3-(3-클로로-4-메탄설포닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00215
207 3-(3-클로로-4-메탄설포닐페닐)-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00216
208 3-(3-클로로-4-메탄설포닐-5-메틸페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00217
209 3-(3-클로로-4-메탄설포닐-5-메틸페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00218
210 3-[3-클로로-4-(프로판-1-설포닐)페닐]-2-p-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00219
211 2-(4-메톡시페닐)-3-[4-(프로판-2-설포닐)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00220
212 2-(4-메톡시페닐)-7-메틸-3-[4-(프로판-2-설포닐)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00221
213 3-(4-시클로헥실메탄설포닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00222
214 3-(4-시클로헥실메탄설포닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00223
215 3-(4-시클로프로판설포닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00224
216 4-(7-메틸-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)벤젠설핀산:
Figure 112006006607885-PCT00225
217 2-클로로-4-[2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]벤젠설폰아미드:
Figure 112006006607885-PCT00226
218 4-[2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-2-메틸벤젠설폰아미드:
Figure 112006006607885-PCT00227
219 4-[2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-2-메틸벤젠설폰아미드:
Figure 112006006607885-PCT00228
220 아세트산 4-(7-메틸-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페닐설파닐메틸 에스테르:
Figure 112006006607885-PCT00229
221 아세트산 4-(7-메틸-3-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)벤젠설포닐메틸 에스테르:
Figure 112006006607885-PCT00230
222 3-(3-메톡시페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00231
223 아세트산 4-[3-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페닐설파닐메틸 에스테르:
Figure 112006006607885-PCT00232
224 아세트산 4-[3-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]벤젠설피닐메틸 에스테르:
Figure 112006006607885-PCT00233
225 아세트산 4-[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]벤젠설피닐메틸 에스테르:
Figure 112006006607885-PCT00234
226 아세트산 4-[3-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]벤젠설포닐메틸 에스테르:
Figure 112006006607885-PCT00235
227 아세트산 4-[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]벤젠설포닐메틸 에스테르:
Figure 112006006607885-PCT00236
228 4-[2-(4-메탄설피닐페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]벤젠설폰아미드:
Figure 112006006607885-PCT00237
229 4-[2-(4-히드록시-3-메틸페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]벤젠설폰아미드:
Figure 112006006607885-PCT00238
230 N-아세틸-4-(7-메틸-2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤젠설폰아미드:
Figure 112006006607885-PCT00239
231 N-아세틸-4-[2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]벤젠설폰아미드:
Figure 112006006607885-PCT00240
232 N-아세틸-4-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]벤젠설폰아미드:
Figure 112006006607885-PCT00241
233 N-아세틸-4-[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]벤젠설폰아미드:
Figure 112006006607885-PCT00242
234 4-[2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]벤조니트릴:
Figure 112006006607885-PCT00243
235 4-[3-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]벤조니트릴:
Figure 112006006607885-PCT00244
236 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-니트로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00245
237 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-니트로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00246
238 3-(3-클로로-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00247
239 3-(3-클로로-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-클로로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00248
240 3-(3-클로로-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00249
241 3-(3-클로로-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00250
242 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00251
243 3-(4,4-디메틸티오크로만-6-일)-7-메틸-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00252
244 3-(4,4-디메틸티오크로만-6-일)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00253
245 3-(4,4-디메틸티오크로만-6-일)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘:
Figure 112006006607885-PCT00254
246 4-[3-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]벤젠설폰아미드:
Figure 112006006607885-PCT00255
아폽토시스의 측정
본 발명의 화합물의 항증식성 활성이 아폽토시스 과정으로 인한 것이며, 단지 괴사 과정이 아닌지의 여부를 확립하기 위해, 히스톤(모노- 및 올리고누클레오좀)과 관련된 DNA 단편의 생성을, 상이한 농도의 본 발명의 화합물을 사람 콜론 암 세포주 HCT-116과 함께 인큐베이션 한 후에 측정하였다. 아폽토시스 현상의 지표 가 되는 누클레오좀으로의 DNA 분열을 DNA 및 히스톤에 대해 유도된 모노클로날 항체를 이용한 샌드위치 면역검정에 의해 정량화하였다 [Cell Death Detection ELISAPLUS, Roche Diagnostics, cat #1920685]. 분열된 dna의 정량을 부화 인자(EF) 변수로서 나타내었고, 이는 대조군 세포와 비교하여 생성물의 존재하에 배양된 세포의 세포질에서 유리된 누클레오좀의 흡수 계수이다.
세포 증식 억제의 측정
화합물의 세포 증식의 억제력을 ATCC(아메리칸 타입 콜렉션)에서 수득된 두개의 사람 콜론 선암종 세포주(HCT-116)에서 측정하였다. 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고, C02 히터에서 37℃에서 24시간 동안 유지시켜 세포-기질 접촉을 유도하였다. 그 후, 세포를 1 내지 100μM의 농도로 연구하고자 하는 생성물로 48시간 동안 처리하였다. 처리 기간 후, 배지를 제거하고, 세포를 설포로다민 B로 염색하였다. 마지막으로, 염색된 세포를 트리스 염기 10mM으로 탈색시키고, 플레이트를 플레이트 판독기에서 493-530nm에서 판독하였다. 처리되지 않은 대조군 세포와 비교하여 50%의 성장 억제를 나타내게 하는 생성물 농도인 IC50을 계산하였다.
하기 표 2는 본 발명의 실시예 일부의 상기 언급된 두 검정에 대한 생물학적 결과를 나타낸다.
표 2
실시예 IC50 EF COX-2
셀레콕시브(Celecoxib) + + +++
엑시술린드(Exisulind) + + +
8 +++ +++ ++
13 +++ +++ +
86 +++ +++ ND
124 +++ +++ +
125 ++ +++ ND
132 +++ +++ +
136 +++ +++ +
138 +++ +++ +
148 +++ +++ +
151 +++ +++ +
153 +++ +++ +
157 +++ +++ +
189 ++ +++ +
238 +++ +++ +
240 ++ ++ +
244 +++ +++ +
증식 억제 및 COX-2 억제:
+++: IC50 < 5μM, ++: 5μM < IC50 < 25μM, +: IC50 > 25μM
ND: 측정되지 않음
10μM에서의 아폽토시스 유도 (EF):
+: EF < 3, ++: 3<EF<6, +++: EF>6.
본 발명의 화합물은 항증식제 및 프로-아폽토시스제로서 셀레콕시브보다 더욱 효능이 있으나, COX-2 억제제로서의 셀레콕시브보다 훨씬 덜 유효하다. 이러한 결과 및 사람 암 세포주 HCT-116이 COX-2 이소효소를 나타내지 않는다는 사실은, 이들의 작용 메카니즘이 이들의 COX-2 억제 성질에 독립적이라는 것을 나타낸다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이들의 혼합물, 이의 다형체 또는 이들의 혼합물, 또는 이들 모두의 약제학적으로 허용되는 용매화물 또는 산 부가염:
    Figure 112006006607885-PCT00256
    상기 식에서,
    A1, A2, A3, A4, A5, Bl, B2, B3, B4 및 B5는 H, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, CF3, OCF3, CN, (CH2)nOR1, (CH2)nNRlR2, CONR1R2, F, Cl, Br, I, NR1R2, NR2COR1, OR1, COR1, COOR1, COSR1, OCOR1, SR1, SOR1, S(O)OH, SO2R1, SO2NR2R3, SO2NHCOR1 및 SCOR1로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼이고,
    여기서, n은 1 내지 3의 정수이고;
    Rl은 H, CH20COR2, CF3, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬메틸 및 (C3-C7)-시 클로알킬로부터 선택된 라디칼이며;
    R2는 H 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 라디칼이고;
    R3은 COR1 및 SO2R1로부터 선택된 라디칼이거나;
    대안적으로, A2와 A3, 또는 B2와 B3은 R4-(C1-C3)-알킬-R5 바이라디칼(여기서, R4 및 R5는 독립적으로 CR1R2, O, NR1 및 S로부터 선택된다)을 형성할 수 있고;
    Pl, P2 및 P3은 H, NR1R2, NR2COR1, CF3, F, Cl, Br, OH, SH, (Cl-C4)-알킬, (Cl-C4)-알콕실 및 (C1-C4)-알킬설파닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼이며,
    단, 화학식 (I)의 화합물은 하기 조건을 만족시키지 않는다:
    동시에 B3이 SO2NH2 또는 SO2CH3이고, A3, A4 또는 A5가 H, F, Cl, Br, (C1-C3)-알킬, CF3, (C1-C3)-알콕시 또는 OCF3이고, P1 또는 P2가 H, CH3, Cl, Br 또는 CH3O이거나;
    동시에 B3가 CH3O 또는 H이고, A3가 CH3O 또는 H이고, P1, P2 및 P3가 H이거나;
    동시에 B3가 F이고, A3가 SO2CH3이고, P1이 메틸이다.
  2. 제 1항에 있어서, A3 및 B3가 H, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C7)-시클로알킬, CF3, OCF3, CN, CONR1R2, F, Cl, Br, I, NR1R2, NR2COR1, OR1, COR1, COOR1, COSR1, OCOR1, SR1, SOR1 및 SCOR1로부터 선택된 라디칼임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, B3가 SR1 및 SOR1으로부터 선택된 라디칼임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    2-(4-브로모페닐)-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a] 피리미딘;
    2-(4-메톡시페닐)-7-메틸-3-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    2-(4-메탄설포닐페닐)-7-메틸-3-p-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘;
    3-(3-클로로-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    3-(3-메틸-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    3-(3-클로로-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    3-(3-클로로-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
    3-(3-브로모-4-메틸설파닐페닐)-2-m-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘;
    3-(3-브로모-4-메틸설파닐페닐)-2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    2-(4-메톡시페닐)-3-(3-메틸-4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a] 피리미딘;
    3-(3-클로로-4-프로필설파닐페닐)-2-(4-메토시페닐)이미다조[1,2-a] 피리미딘;
    3-(4-이소프로필설파닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
    3-(3-클로로-4-이소프로필설파닐페닐)-2-p-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘;
    3-(3-클로로-4-이소프로필설파닐페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)이미다조[1,2-a] 피리미딘 및
    3-(3-클로로-4-메탄설피닐페닐)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  5. 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 4항중의 어느 한 항에 따른 화합물을 적당량의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물.
  6. 전암성 병변의 화학적 예방 및/또는 치료용 약제 제조를 위한 제 1항 내지 제 4항중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  7. 제 6항에 있어서, 전암성 병변이 가계성 선종성 용종증 및 광선각화증임을 특징으로 하는 용도.
  8. 암의 화학적 예방 및/또는 치료용 약제 제조를 위한 제 1항 내지 제 4항중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 제 8항에 있어서, 암이 결장직장암, 전립선암, 유방암, 방광암 또는 피부암임을 특징으로 하는 용도.
  10. 제 6항 내지 제 9항중의 어느 한 항에 있어서, 약제가 경구적으로, 비경구적으로 또는 국부적으로 투여됨을 특징으로 하는 용도.
  11. 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 4항중의 어느 한 항에 따른 화합물을 적당량의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 투여하는 것을 포함하여, 전암성 병변으로부터 고통받는 사람을 포함한 동물을 예방하고/거나 치료하는 방법.
  12. 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 4항중의 어느 한 항에 따른 화합물을 적당량의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 투여하는 것을 포함하여, 암으로부터 고통받는 사람을 포함한 동물을 예방하고/거나 치료하는 방법.
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