ES2938412T3 - Compuestos para utilizar en la prevención o el tratamiento del cáncer - Google Patents

Compuestos para utilizar en la prevención o el tratamiento del cáncer Download PDF

Info

Publication number
ES2938412T3
ES2938412T3 ES19733520T ES19733520T ES2938412T3 ES 2938412 T3 ES2938412 T3 ES 2938412T3 ES 19733520 T ES19733520 T ES 19733520T ES 19733520 T ES19733520 T ES 19733520T ES 2938412 T3 ES2938412 T3 ES 2938412T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
optionally substituted
chain
aryl
alkenyl
alkynyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19733520T
Other languages
English (en)
Inventor
Castanyer Josep Roma
Gilabert Marta Pascual
De Toledo Codina José Sanchez
Melcon Soledad Gallego
Martinez Patricia Zarzosa
Fernandez Javier Alonso
Ozcariz Sergio Perez
Gomez Cristina Lopez
Boliart Josep Castells
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratorio Tecnico De Seguridad Y Estandarizacion S L U
Fundacio Hospital Universitari Vall dHebron Institut de Recerca FIR VHIR
Original Assignee
Laboratorio Tecnico De Seguridad Y Estandarizacion S L U
Fundacio Hospital Universitari Vall dHebron Institut de Recerca FIR VHIR
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorio Tecnico De Seguridad Y Estandarizacion S L U, Fundacio Hospital Universitari Vall dHebron Institut de Recerca FIR VHIR filed Critical Laboratorio Tecnico De Seguridad Y Estandarizacion S L U
Application granted granted Critical
Publication of ES2938412T3 publication Critical patent/ES2938412T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) para uso en la prevención y/o tratamiento del cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos para utilizar en la prevención o el tratamiento del cáncer
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo del tratamiento del cáncer. Más en particular, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) para uso en la prevención y/o tratamiento del cáncer.
Antecedentes de la invención
Las proteínas que pertenecen a la vía Hedgehog (HH) se consideran reguladores clave del desarrollo en organismos pluricelulares y desempeñan funciones cruciales en procesos, tales como el patrón, la proliferación y la diferenciación de tejidos. De manera similar, la señalización de HH también juega un papel importante en los organismos adultos, tales como el mantenimiento de células madre o la reparación y regeneración de tejidos. Más allá de su papel en los tejidos sanos, se ha demostrado que la señalización de HH está desregulada en una amplia variedad de cánceres. Los tipos principales (sin excluir otros cánceres no citados) son: carcinoma de células basales, melanoma, meduloblastoma, astrocitoma, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, glioblastoma, neuroblastoma, tumores del tracto digestivo, leucemia, rabdomiosarcoma y osteosarcoma, entre muchos otros. La vía tiene un papel oncogénico multifactorial, ya que puede apoyar la proliferación celular, la progresión del turno, la metástasis y la resistencia terapéutica (Teglund et al. 2010, Almazán-Moga, et al. 2017).
Las tres proteínas HH presentes en los mamíferos, a saber, Sonic (SHH), Indian (IHH) y Desert (DHH), son ligandos de los receptores Patched (PTCH1 y PTCH2). El PTCH sin ligando inhibe la activación de Smoothened (SMO) mediante un mecanismo resuelto de manera incompleta. En ausencia de SMO activo en la membrana, las proteínas de dedos de zinc de la familia Gli (Gli1, Gli2 y Gli3) en un complejo con el Supressor of fused homolog (SUFU) se procesan proteosómicamente. Tras la unión de un ligando HH, SMO se activa y evita el procesamiento proteosomal de GLI. A continuación, GLI se transloca al núcleo donde se une y regula los promotores específicos de GLI para activar sus dianas específicas. Las tres dianas directas mejor conocidas de la vía son Gli1, Ptch1 y Hhip, genes de la propia vía (Roma et al., 2012; Manzella et al., 2015).
Por otro lado, y más recientemente, se ha demostrado que otras proteínas poco conocidas, tales como CDO (Cell Adhesion Associated, Oncogene Regulated) y su proteína altamente homóloga BOC (Brother of CDO), que también participan como coactivadores de la vía, son capaces de unirse a los ligandos de Hedgehog (Okada A 2006, Tenzen T 2006, Allen BL 2007). Estos coactivadores facilitarían la activación de la vía incluso cuando se dispone de cantidades muy pequeñas de ligandos. Además, se ha descrito un papel oncogénico de estas proteínas para varios cánceres de adultos, con varias referencias que implican a CDO y BOC en la progresión del cáncer. Por citar los ejemplos más destacados: la CDO tiene un papel claramente activador de la proliferación y clonogenicidad en el cáncer de pulmón (Leem YE 2014) y un claro papel pro-oncogénico en el cáncer de próstata (Hayashi T 2011). De manera similar, se ha descrito un papel proapoptótico de la CDO en el neuroblastoma (Gibert B 2014), lo que sugiere que la posible inhibición de la interacción entre la CDO y los ligandos HH podría ser una diana terapéutica de alto potencial, ya que podría permitir la inducción de la muerte celular. Por otro lado, también se cree que la BOC desempeña un papel crucial en la progresión y la malignización del meduloblastoma (Mille F 2014).
A este respecto, CDO y BOC son supuestas dianas terapéuticas potenciales inexploradas, que se sobreexpresan en el rabdomiosarcoma (RMS) y otros cánceres. Una terapia específica de componentes embrionarios, tales como los de la vía de Hedgehog, podría tener una alta especificidad para las células tumorales (ya que esta vía es propensa a ser regulada por disminución en las células normales del cuerpo) y, por lo tanto, tiene el potencial de reducir los efectos secundarios adversos.
Los antagonistas de SMO, tales como Vismodegib, son activos en cánceres provocados por mutaciones, tales como el carcinoma de células basales y el meduloblastoma, pero los resultados clínicos en otros tumores sólidos, en los que la activación mutacional de la vía está ausente, han sido menos alentadores (McMillan R 2012). Por ejemplo, en el cáncer de páncreas metastásico, un ensayo clínico con el antagonista de SMO Saridegib se detuvo prematuramente después de que se descubrió que los pacientes tenían una tasa más alta de progresión de la enfermedad y una mediana de supervivencia más baja (McMillan R 2012). Más recientemente, en una Fase Ib/ll aleatoria con Vismodegib en pacientes con cáncer de páncreas metastásico, se reveló que la adición de Vismodegib no mejoró la tasa de respuesta general, la supervivencia libre de eventos o la supervivencia general (Catenacci DV 2015). Otros intentos en el cáncer colorrectal y de ovario metastásicos tampoco arrojaron resultados positivos significativos (McMillan R 2012). Además, la reciente descripción de un efecto fuera de la diana prooncogénico de Vismodegib puede explicar su ineficacia previamente descrita en varios cánceres dependientes de ligando o incluso la detención prematura de algunos de ellos debido al empeoramiento de la supervivencia (Almazán-Moga et al 2017). Esto plantea la posibilidad de una inhibición farmacológica de Hedgehog a través de la interferencia de otros componentes clave de la vía, en lugar de los inhibidores de SMO, que pueden considerarse alternativas terapéuticas atractivas.
En vista de la técnica anterior, todavía existe la necesidad de encontrar nuevos compuestos que sean más efectivos que los compuestos o terapias conocidas, mientras se mantiene un perfil de toxicidad aceptable o mejorado.
Smallheer y colegas (Smallheer, JM et al. Sulfonamidolactam inhibitors of coagulation factor Xa. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (7), 2008, 2428-2433) describen compuestos de 3-(sulfonilamino)-2-piperidona como inhibidores de fármacos antitrombóticos del factor Xa. No se hace referencia al uso de estos compuestos para los fines de la presente invención.
El documento US 2004/0006062 describe sulfonilaminovalerolactamas y derivados de las mismas útiles como inhibidores de serina proteasas de tipo tripsina, específicamente el factor Xa. Estos compuestos no incluyen el sistema de anillo bifenílico contenido en los compuestos de fórmula (I) de la presente invención. No se hace referencia al uso de estos compuestos para los fines de la presente invención.
El documento US 2002/0183324 A1 describe carbociclos y heterociclos monocíclicos o bicíclicos que son útiles como inhibidores de serina proteasas de tipo tripsina, especialmente el factor Xa, para el tratamiento y prevención de trastornos tromboembólicos. No se hace referencia al uso de estos compuestos para los fines de la presente invención.
Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que los compuestos de fórmula (I) muestran actividad antiproliferativa en el cáncer en comparación con los agentes anticancerosos comercializados conocidos, mientras que al mismo tiempo no afectan a la división celular normal de ciertas células no tumorales, es decir, no muestran efecto tóxico sobre este tipo de células normales.
Los compuestos de fórmula (I) han demostrado una actividad anticancerígena muy potente con una mejora de la respuesta observada en comparación con el compuesto de referencia (Vismodegib).
Características de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en la prevención o tratamiento del cáncer, solo o combinado con un compuesto adicional o una terapia adicional. Dicho compuesto se puede incluir en una composición farmacéutica.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 representa los efectos en porcentaje con respecto a células tratadas con vehículo (DMSO) de cinco compuestos según la fórmula (I) (IUCT-0460, IUCT-0462, IUCT-0463, IUCT-0467, IUCT-0469) y el compuesto de referencia Vismodegib sobre el crecimiento celular de células de rabdomiosarcoma RH4 después de 5 días de incubación (media /- DE). Todos los compuestos se usaron a una concentración de 10 microM. El análisis estadístico se realizó usando ANOVA. Como se observaron diferencias estadísticas (p = 0), la comparación por pares frente al control del vehículo se realizó utilizando la prueba de Tukey. Notación: *** = diferencia estadísticamente significativa con un valor de p < 0,001, ** = valor de p < 0,01 y * = valor de p < 0,05.
La figura 2 muestra las curvas de dosis-respuesta del compuesto más activo IUCT-0463 y el compuesto de referencia Vismodegib en la línea celular de rabdomiosarcoma RH4.
La figura 3 representa los efectos (en porcentaje con respecto al vehículo de control DMSO) de cinco compuestos según la fórmula (I) (IUCT-0460, IUCT-0462, IUCT-0463, IUCT-0467, IUCT-0469) y el compuesto de referencia Vismodegib sobre el crecimiento celular de células de rabdomiosarcoma RD después de 5 días de incubación (media /- DE). Todos los compuestos se usaron a una concentración de 10 microM. El análisis estadístico se realizó usando ANOVA. Como se observaron diferencias estadísticas (p=0), la comparación por pares frente al control del vehículo se realizó utilizando la prueba de Tukey. Notación: *** = diferencia estadísticamente significativa con un valor de p < 0,001, ** = valor de p < 0,01 y * = valor de p < 0,05.
La figura 4 representa las curvas de dosis-respuesta del compuesto más activo IUCT-0463 y el compuesto de referencia Vismodegib en la línea celular de rabdomiosarcoma rD.
La figura 5 representa los efectos (en porcentaje con respecto al DMSO como control del vehículo) del compuesto más activo IUCT-0463 (10 microM) sobre el crecimiento celular de un panel de líneas celulares de cáncer después de 5 días de incubación (media /-SD). Las líneas celulares analizadas son las siguientes: RD, RH4 y RH30 (rabdomiosarcoma, RMS); SKNBE2 y SKNAS (neuroblastoma, NBL); U373MG (glioblastoma, GBL); SKES1 y TC71 (sarcoma de Ewing, EWING); PC3 (cáncer de próstata, PC); HeLa (carcinoma epitelioide de cuello uterino, ECC); A549 (cáncer de pulmón, LC); MDA-MB231 (cáncer de mama, BC) y HCT116 (cáncer colorrectal, CC). El análisis estadístico se realizó usando ANOVA. Como se observaron diferencias estadísticas (p=0), la comparación por pares frente al control del vehículo se realizó utilizando la prueba de Tukey. Notación: *** = diferencia estadísticamente significativa con un valor de p < 0,001, ** = valor de p < 0,01 y * = valor de p < 0,05.
Descripción detallada de la invención
Figure imgf000004_0001
y las sales y estereoisómeros del mismo, en los que
R1 es hidrógeno; OH; NH2 ; SH; F; CI; Br; I; metilo; una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquinilo opcionalmente sustituida; trihaloalquilo; OR6; NR6R7;CN;
COR6 ; CONR6R7 ; CO2R6 ; C(S)OR6; OCONR6R7; OCOR6; OCO2R6 ; OC(S)OR6 ; NHCONR6R7 ; NHCOR6; NHCO2R6 ; NHC(S)OR6; NO2; N3; SR6; SO3H; SO2R6; SO2NR6R7 ; arilo; Het; un arilo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o Het opcionalmente sustituido; o un heterociclo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituida;
en la que x es uno, dos, tres, cuatro o cinco, independientemente de y;
en la que el anillo de fenilo que contiene el sustituyente R1 está en una posición orto, meta o para con respecto a la posición "a" del anillo de fenilo que contiene el sustituyente R2;
R2 es hidrógeno; OH; NH2 ; SH; F; CI; Br; I; metilo; una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquinilo opcionalmente sustituida; trihaloalquilo; OR6; NR6R7;CN;
COR6 ; CONR6R7 ; CO2R6 ; C(S)OR6; OCONR6R7; OCOR6; OCO2R6 ; OC(S)OR6 ; N3 ; NO2 ; NHCONR6R7 ; NHCOR6;
NR6CO2R7 ; NHCO2R6 ; NHC(S)OR6 ; NO2 ; SO3H; SO2R6; SO2NR6R7 ; arilo; Het; un arilo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o Het opcionalmente sustituido; o un heterociclo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituida;
en la que y es uno, dos, tres o cuatro, independientemente de x;
R4 es hidrógeno; OH; NH2 ; metilo; una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquinilo opcionalmente sustituida; un cicloalquilo opcionalmente sustituido unido a S a través de una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; un cicloalquilo opcionalmente sustituido unido a S a través de una cadena alquenilo opcionalmente sustituida; un cicloalquilo opcionalmente sustituido unido a S a través de una cadena alquinilo opcionalmente sustituida; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido unido a S a través de una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido unido a S a través de una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido unido a S a través de una cadena alquinilo opcionalmente sustituida; una cadena de cicloalquinilo opcionalmente sustituida; un cicloalquinilo opcionalmente sustituido unido a S a través de una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; un cicloalquinilo opcionalmente sustituido unido a S a través de una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; un cicloalquinilo opcionalmente sustituido unido a S a través de una cadena de alquinilo opcionalmente sustituida; trihaloalquilo; OR6; NR6R7; CN; COR6; CONR6R7 ; CO2R6; C(S)OR6;
OCONR6R7 ; OCOR6; OCO2R6; OC(S)OR6; N3 ; NO2 ; NHCONR6R7 ; NHCOR6; NR6CO2R7; NHC NO2 ; SR6; SO3H; SO2R6; SO2NR6R7; arilo; Het; un arilo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o Het opcionalmente sustituido; o un heterociclo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituida;
R5 es hidrógeno; OH; NH 2; metilo; una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquinilo opcionalmente sustituida; un cicloalquilo opcionalmente sustituido unido a N a través de una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; un cicloalquilo opcionalmente sustituido unido a N a través de una cadena alquenilo opcionalmente sustituida; un cicloalquilo opcionalmente sustituido unido a N a través de una cadena alquinilo opcionalmente sustituida; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido unido a N a través de una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido unido a N a través de una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido unido a N a través de una cadena alquinilo opcionalmente sustituida; una cadena de cicloalquinilo opcionalmente sustituida; un cicloalquinilo opcionalmente sustituido unido a N a través de una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; un cicloalquinilo opcionalmente sustituido unido a N a través de una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; un cicloalquinilo opcionalmente sustituido unido a N a través de una cadena de alquinilo opcionalmente sustituido; trihaloalquilo; OR6; NR6R7; CN; COR6; CONR6R7 ; CO2R6; C(S)OR6; OCONR6R7 ; OCOR6; OCO2R6; OC(S)OR6; N3 ; NO2 ; NHCONR6R7 ; NHCOR6; NR6CO2R7; NHCO2R6; NHC(S)OR6; NO2 ; SO3H; SO2R6; SO2NR6R7; arilo; Het; un arilo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o Het opcionalmente sustituido; o un heterociclo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituida;
R6 y R7 se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno; metilo; una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquinilo opcionalmente sustituida; un heterociclo opcionalmente sustituido; y un arilo opcionalmente sustituido, preferiblemente fenilo o naftilo;
cada arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo, naftalenilo, antracenilo, fenantrenilo, bifenilo, opcionalmente fusionado con Het; cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados entre OH; F; Cl; Br; I; metilo; una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquinilo opcionalmente sustituida; un cicloalquilo opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo opcionalmente sustituido; OR6 ; NR6R7; CN; COR6; CONR6R7 ; CO2R6; C(S)OR6; OCONR6R7; OCOR6 ; OCO2R6 ; OC(S)OR6; N3; NHCONR6R7; NHCOR6 ; NR6CO2R7; NHCO2R6 ; NHC(S)o R6; NO2 ; SR6 ; SO3H; SO2R6; SO2NR6R7 ; arilo; Het; un arilo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o Het opcionalmente sustituido; y un heterociclo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituida;
cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con 5, 6 o 7 átomos en el anillo fusionados opcionalmente a un arilo o una estructura de anillo bicíclico que comprende un anillo de 5, 6 o 7 miembros unido a un anillo de 4, 5 o 6 miembros; estando cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado; al menos uno de los anillos que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en OH; F; Cl; Br; I; metilo; una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquinilo opcionalmente sustituida; un cicloalquilo opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo opcionalmente sustituido; OR6 ; NR6R7; CN; COR6; CONR6R7 ; CO2R6; C(S)OR6; OCONR6R7 ; OCOR6; OCO2R6; OC(S)OR6; N3; NO2 ; NHCONR6R7 ; NHCOR6 ; NR6CO2R7 ; NHCO2R6 ; NHC(S)OR6; NO2; SR6; SO3H; SO2R6 ; SO2NR6R7; arilo; Het; un arilo opcionalmente sustituido unido por un cadena de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o Het opcionalmente sustituido; y un heterociclo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituida;
para su uso en la prevención o el tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula (I) tal como se establece en la reivindicación 1 para su uso en la prevención o el tratamiento del cáncer.
En otra realización preferida, R2 es hidrógeno; OH; NH2; SH; F; Cl; Br; I; o metilo.
En otra realización preferida, R4 es arilo; Het; un arilo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o Het opcionalmente sustituido; o un heterociclo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituida.
En otra realización preferida, R1 es hidrógeno; F; Cl; Br; I; metilo; una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; OR6 ; arilo; o Het;
R2 es F; Cl; Br; I;
R5 es hidrógeno; metilo; una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; un cicloalquilo opcionalmente sustituido unido a N a través de una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; arilo; Het; un arilo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o Het opcionalmente sustituido; o un heterociclo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituida.
En otra realización preferida, R1 es OR6.
En otra realización preferida, R2 es F.
En otra realización preferida, R4 es arilo; Het; un arilo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o Het opcionalmente sustituido; o un heterociclo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituida;
En otra realización preferida, R5 es H.
Cabe señalar que cada una de las realizaciones anteriores se puede considerar de forma independiente entre sí o cada realización se puede combinar con una o más de las otras realizaciones.
En una realización aún más preferida, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre los compuestos de la tabla 1:
Tabla 1:
Figure imgf000006_0001
Tabla 2:
Figure imgf000006_0002
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) es N-(1-(3-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-iI)-2-oxopiperidin-3-il ) -5-(piridin-2-il)tiofeno-2-sulfonamida.
A menos que se indique específicamente al definir los radicales (R) en el compuesto de fórmula (I), para los fines de la presente divulgación, los siguientes términos se definen adicionalmente como se indica y se aplican como tales.
Los términos "anillo heterocíclico" o "heterociclo" se usan indistintamente en el presente documento y se refieren a cualquier compuesto en el que una pluralidad de átomos forman un anillo a través de una pluralidad de enlaces covalentes, donde el anillo incluye al menos un átomo distinto de un átomo de carbono. Las bases heterocíclicas particularmente contempladas incluyen anillos de 4, 5 y 6 miembros que contienen al menos 1 a 4 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre como el átomo que no es de carbono (por ejemplo, imidazol, pirrol, triazol, dihidropirimidina). Los heterociclos contemplados adicionalmente pueden fusionarse (es decir, unirse covalentemente) a otro anillo o heterociclo y, por lo tanto, se denominan "heterociclo fusionado" o "base heterocíclica fusionada", tal como se usan en el presente documento. Los heterociclos fusionados especialmente contemplados incluyen un anillo de 5 miembros fusionado con un anillo de 6 miembros (por ejemplo, purina, pirrolo[2,3-d]pirimidina) y un anillo de 6 miembros fusionado con otro anillo de 6 miembros o superior (por ejemplo, pirido[4,5-d]pirimidina, benzodiazepina). Las bases heterocíclicas adicionalmente contempladas pueden ser aromáticas, o pueden incluir uno o más enlaces dobles o triples. Además, las bases heterocíclicas contempladas y los heterociclos fusionados pueden estar además sustituidos en una o más posiciones. Y cualquiera de los anillos está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C1-6, alcoxi C 1-6, alcoxi C 1-6 alquilo C1-6, alquil C 1-6 carbonilo, amino, mono- o di-alquil C1-6 amino, azido, mercapto, polihaloalquilo C1-6, polihaloalcoxi C1-6 y cicloalquilo C3-7.
"Het" se define en el presente documento como un grupo o parte de un grupo que es un anillo monocíclico con 5, 6 o 7 átomos en el anillo fusionados opcionalmente a una estructura de anillo arilo o bicíclica que comprende un anillo de 5, 6 o 7 miembros unido a un anillo de 4, 6 o 7 miembros; estando cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado; al menos uno de los anillos que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en OH; F; Cl; Br; I; metilo; una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquinilo opcionalmente sustituida; un cicloalquilo opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo opcionalmente sustituido; OR6 ; NR6R7 ;CN; COR6 ; CONR6R7 ; CO2R6 ; C(S)OR6; OCONR6R7; OCOR6; OCO2R6 ; OC(S)OR6 ; N3 ; NO2 ; NHCONR6R7 ; NHCOR6; NR6CO2R7 ; NHCO2R6 ; NHC(S)OR6; NO2; SR6; SO3H; SO2R6 ; SO2NR6R7; arilo; Het; un arilo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o Het opcionalmente sustituido; y un heterociclo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituida.
El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a un isómero estructural de diferentes energías que son interconvertibles a través de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen la interconversión a través de la migración de un protón, tales como las isomerizaciones de ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones por reorganización de algunos de los electrones de enlace.
El término "regioisómero" se refiere a isómero estructural, o isómero constitucional en el sentido que se refiere a moléculas con la misma fórmula molecular cuyos átomos están enlazados en diferente orden de conectividad.
El término "conversión" se refiere al porcentaje de material de partida que se transforma en productos, ya sea el producto final esperado, subproductos o incluso en productos de degradación.
El término "rendimiento" es el número de moléculas de producto sintetizadas por número de moléculas de partida. En una síntesis de varias etapas, el rendimiento se puede calcular multiplicando los rendimientos de todas las etapas individuales.
El término "pureza anomérica" se refiere a la cantidad de un anómero particular de un compuesto dividida por la cantidad total de todos los anómeros de ese compuesto presente en la mezcla multiplicada por 100.
El término "intermedio" o "intermedios" se refiere a cualquier compuesto que pueda transformarse en el producto final por medio de reacciones químicas adicionales adecuadas. Los compuestos de la presente invención también pueden considerarse compuestos intermedios y, como tales, también están incluidos en el alcance de la presente invención.
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxilo incluye ésteres inorgánicos, tales como ésteres de fosfato y éteres de a-aciloxialquilo y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se descomponen para dar el grupo hidroxilo parental. Los ejemplos de éteres de a-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxilo incluye alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Entre los ejemplos de sustituyentes de benzoílo se incluyen morfolino y piperazino unidos desde un átomo de nitrógeno de anillo a través de un grupo metileno a la posición 3 o 4 del anillo benzoílo.
Para uso terapéutico las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Las sales de adición de ácido y base farmacéuticamente aceptables que se mencionan anteriormente pretenden comprender las formas de sal de adición de ácido y base no tóxicas terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente tratando la forma básica con dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como ácidos hidrohálicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico (es decir, ácido hidroxibutanodioico), tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico y similares.
Por el contrario, dichas formas de sal se pueden convertir mediante tratamiento con una base apropiada en forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido también se pueden convertir en sus formas de sal de adición de amina o metal no tóxico mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, la benzatina, N-metil- D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos, tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.
El término "sal de adición", tal como se ha utilizado anteriormente, también comprende los solvatos que son capaces de formar tanto los compuestos de fórmula (I) como sus sales. Dichos solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
El término "amina cuaternaria", tal como se usa en el presente documento anteriormente, define las sales de amonio cuaternario que los compuestos de fórmula (I) pueden formar por reacción entre un nitrógeno básico de los compuestos de fórmula (I) o de los compuestos de fórmula (l)l y un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituidos, por ejemplo, yoduro de metilo o yoduro de bencilo. También se pueden usar otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección se puede introducir utilizando resinas de intercambio iónico.
Se pretende que las formas de N-óxido de los presentes compuestos comprendan los compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan al denominado N-óxido.
Se entenderá que los compuestos de fórmula (I) pueden tener propiedades de unión, quelación y formación de complejos con metales y, por lo tanto, pueden existir como complejos metálicos o quelatos metálicos. Dichos derivados metalados de los compuestos de fórmula (I) pretenden estar incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Dichas formas, aunque no se indican explícitamente en la fórmula anterior, pretenden estar incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener centros asimétricos y presentarse como racematos, mezclas racémicas, diastereoisómeros o enantiómeros individuales, estando incluidas todas las formas isoméricas en la presente invención. Los compuestos de la presente invención que tienen un centro quiral pueden existir y aislarse en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo.
El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico en el que todos los enlaces carbono-carbono son enlaces simples. Las cadenas de alquilo pueden estar opcionalmente sustituidas por OH; NH2 ; F; Cl; Br; I; metilo; una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquinilo opcionalmente sustituida; un cicloalquilo opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo opcionalmente sustituido; Or6; NR6R7 ; CN; COR6; CONR6R7 ; CO2R6; C(S)OR6 ; OCONR6R7; OCOR6; OCO2R6; OC(S)OR6; N3; NHCOR6 ; NR6CO2R7; NHCO2R6 ; NHC(S)OR6; NO2; SR6 ; SO3H; SO2R6 ; SO2NR6R7 ; arilo; Het; un arilo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o Het opcionalmente sustituido; y un heterociclo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituida.
Los términos "alquenilo" y "alquenilo opcionalmente sustituido" se usan indistintamente en el presente documento y se refieren a cualquier alquilo lineal, ramificado o cíclico con al menos un doble enlace carbono-carbono. Las cadenas de alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidas por OH; NH2; F; Cl; Br; I; metilo; una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquinilo opcionalmente sustituida; un cicloalquilo opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo opcionalmente sustituido; OR6 ; NR6R7; CN; COR6; CONR6R7 ; CO2R6 ; C(S)OR6; OCONR6R7 ; OCOR6 ; OCO2R6;
OC(S)OR6 ; N3; NO2; NHCONR6R7; NHCOR6; NR6CO2R7; NHCO2R6; NHC(S)OR6; NO2; SR6; SO3H; SO2R6 ;
SO2NR6R7 ; arilo; Het; un arilo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o
Het opcionalmente sustituido; y un heterociclo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituida.
Además, el término "alquinilo" y "alquinilo opcionalmente sustituido" se usan indistintamente en el presente documento y se refieren a cualquier alquilo o alquenilo lineal, ramificado o cíclico con al menos un triple enlace carbono-carbono. Las cadenas de alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidas por OH; NH2 ; F; Cl;
Br; I; metilo; una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquinilo opcionalmente sustituida; un cicloalquilo opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo opcionalmente sustituido; OR6; NR6R7; CN; COR6; CONR6R7; CO2R6 ;
C(S)OR6 ; OCONR6R7; OCOR6 ; OCO2R6; OC(S)OR6 ; N3 ; NO2; NHCONR6R7 ; NHCOR6 ; NR6CO2R7; NHCO2R6 ;
Nh C(S)OR6; NO2; SR6; SO3H; SO2R6; SO2NR6R7; arilo; Het; un arilo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o Het opcionalmente sustituido; y un heterociclo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituida.
El término "arilo" tal como se usa en el presente documento es un grupo o parte de un grupo que es fenilo, naftalenilo, antracenilo, fenantrenilo, bifenilo, opcionalmente fusionado con Het; cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados entre OH; F; Cl; Br; I; metilo; una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquinilo opcionalmente sustituida; un cicloalquilo opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo opcionalmente sustituido; OR6 ; NR6R7; CN; COR6; CONR6R7 ; CO2R6 ; C(S)OR6; OCONR6R7 ; OCOR6 ; OCO2R6;
OC(S)OR6 ; N3; NHCONR6R7 ; NHCOR6; NR6CO2R7; NHCO2R6 ; NHC(S)OR6 ; NO2 ; SR6; SO3H; SO2R6;
SO2NR6R7 ; arilo; Het; un arilo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o
Het opcionalmente sustituido; y un heterociclo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituida.
El término "sustituido" tal como se usa en el presente documento se refiere a un reemplazo de un átomo o grupo químico (por ejemplo, H, NH2 u OH) por un grupo funcional, y los grupos funcionales particularmente contemplados incluyen grupos nucleófilos (por ejemplo, -NH2, -OH, -SH, -NC, etc.), grupos electrófilos (por ejemplo, C(O)OR, C(X)OH, etc.), grupos polares (por ejemplo, -OH), grupos no polares (por ejemplo, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, etc.), grupos iónicos (por ejemplo, -NH3+) y halógenos (por ejemplo, -F, -CI), y todas sus combinaciones químicamente razonables. Por lo tanto, el término "grupo funcional" y el término "sustituyente" se usan indistintamente en este documento y se refieren a grupos nucleófilos (por ejemplo, -NH2 , -OH, -SH, -NC, -CN, etc.), grupos electrófilos (por ejemplo, C(O)OR, C(X)OH, C(halógeno)OR, etc.), grupos polares (por ejemplo, -OH), grupos no polares (por ejemplo, arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, etc.), grupos iónicos (por ejemplo, -NH3+) y halógenos.
Grupos funcionales, tales como -OH, -NH2 , y similares, pueden incorporar grupos protectores (abreviados como PG), tales como los conocidos por los expertos en la materia (GREENE'S PROt Ec TIVE. g Ro UPS IN ORGANIC.
SYNTHESIS. Cuarta Edición. PETER GM WUTS. and. THEODORA W. GREENE. 2007. Wiley-lnterscience). A modo de ejemplo, la protección de hidroxilo (Greene's vide supra, páginas 16-366), incluidos los 1,2-dioles, podría estar en forma de éteres, ésteres, acetales cíclicos, cetales cíclicos y derivados de sililo, tales como, pero sin limitación a, metil éter, metoximetil éter, metiltiometil éter, t-butiltiometil éter, (fenildimetilsislimetoximetil) éter, benciloximetil éter, p-metoxibenciloximetil éter, p-nitrobenciloximetil éter, o-nitrobenciloximetil éter, (4-metoxifenoxi)metil éter, guayacolmetil éter, t-butoximetil éter, 4-penteniloximetil éter, siloximetil éter, 2-metoxetoximetil éter, 2,2,2-tricloroetoximetil éter, bis(2-cloroetoxi)metil éter, 2-(trimetilsilil)etoximetil éter, mentoximetil éter, tetrahidropiranil éter, 3-bromotetrahidropiranil éter, tetrahidrotiopiranil éter, 1-metoxiciclohexil éter, 4-metoxitetrahidropiranil éter, 4-metoxitetrahidrotiopiranil éter, 4-metoxitetrahidrotiopiranil S, S-Dióxido éter, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-il éter, 1,4-dioxan-2-il éter, 1,4-dioxan-2-il éter, tetrahidrotiofuranil éter, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-il éter, 1-etoxietil éter, 1-(2-cloroetoxi)etil éter, 1-hidroxietil éter, 2-bromoetil éter, 1 -[2-(trimetilsilil)etoxi]etil éter, 1-(2-cianoetoxi)etil éter, prenil éter, cinnamil éter, propargil éter, p-nitrofenil éter, 1-metil-1-metoxietil éter, 1 -metil-1 -benciloxietil éter, 1-metil-1-1-benciloxi-2-fluoroetil éter, 2,2,2-tricloroetil éter, 2-trimetilsililetil éter, 2-(fenilselenil)etil éter, t-butil éter, alil éter, p-clorofenil éter, pmetoxifenil éter, 2,4-dinitrofenil éter, bencil éter, p-metoxilbencil éter, 3,4-dimetoxibencil éter, 2,6-dimetoxibencil, onitrobencil éter, p-nitrobencil éter, p-bromobencil éter, p-clorobencil éter, 2,6-diclorobencil éter, 2,4-dinitrobencil éter, fluoro bencil éter, trimetilsililxilil éter, p-fenilbencil éter, cumil éter, p-azidobencil éter, 2,6-difluorobencil éter, pcianobencil éter, p-fenilbencil éter, 2-picolil éter, 4-picolil éter, 3-metil-2-picolil N-óxido éter, difenilmetil éter, p,p'-dinitrobenzhidril éter, 5-dibenzosuberil éter, trifenilmetil éter, a-naftildifenilmetil éter, p-metoxifenildifenilmetil éter, di(p-metoxifenil)fenilmetil éter, tri(pmetoxifenil)fenilmetil éter, 4-(4'-bromofenaciloxifenil)difenilmetil éter, 4,4',4"-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metil éter, pentadienilnitrobencil, p-azidobencil éter, p-(metilsulfinil)bencil éter, 2-naftilmetil éter, 2-quinolinilmetil éter, 1 -pirenilmetil éter, 4-metoxidifenilmetil éter, 4-fenildifenilmetil éter, anaftildifenilmetil éter, p-metoxifenildifenilmetil éter, antril éter, 9-feniltioxantil éter y similares; Silil éteres, tales como trimetilsilil éter, trietilsilil éter, triisopropilsilil éter, dimetilhexilsilil éter, 2-norbornildimetilsilil éter, t-butildimetilsilil éter, tbutildifenilsilil éter, tribencilsilil éter, tri-p-xililsilil éter, trifenilsilil éter, difenilmetilsilil éter, di-t-butilmetilsilil éter, bis(tbutil)-1 -pirenilmetoxisilil éter, tris(trimetilsilil)silil éter, (2-hidroxiestiril)dimetilsilil éter, t-butoxidifenilsilil éter, 1,1,3,3-tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi)etoxi]disiloxano-1-il éter, fluoro silil éter, y similares; ésteres, tales como formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, tricloroacetimidato, trilfuoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenilacetato, fenilacetato, difenilacetato, 3-fenilpropionato, éster de propanoílo de tipo de cadena bisfluoro, 4-pentenoato, levulinato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxilcrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, mesitoato, 4-bromobenzoato, 2,5-diflourobenzoato, p-nitrobenzoato, picolinato, nicotinato, 2-(azidometil)benzoato, 4-azidobutirato, (2-azidometil)fenilacetato, 2-{[(tritiltio)oxi]metil}benzoato, 2-(alliloxi)fenilacetato, 2-(preniloximetil)benzoato, 4-benciloxibutirato, 4-trialquilsiloxibutirato, 4-acetoxi-2,2-dimetilbutirato, 2,2-dimetil-4-pentanoato, 2-yodobenzoato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2-(cloroacetoximetil)benzoato, 2-[(2-cloracetoxi)etil]benzoato, 2-[2-(benciloxi)etil]benzoato, 2-[2-(4-metoxibenciloxi)etil]benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccionato, tigloato, o-(metoxicarbonil)benzoato, pbenzoato, a-naftoato, nitrato, N,N,N;N'tetrametilfosforodiamidato de alquilo, 2-clorobenzoato, y similares; sulfonates, tales como sulfato, alilsulfonato, metanosulfonato, bencilsulfonato, tosilato, 2-trifluorometilsulfonato y similares; carbonatos, tales como metil carbonato de alquilo, carbonato de metoximetilo, carbonato de 9-fluorometilo, carbonato de etilo, carbonato de bromoetilo, carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo, carbonato de isobutilo, carbonato de tbutilo, carbonato de vinilo, carbonato de alilo, carbonato de propargilo, carbonato de p-nitrofenilo, carbonato de bencilo, carbonato de 2-dansiletilo, carbonato de fenacilo, ditiocarbonato de metilo, tiocarbonato de S-bencilo y similares; carbamatos, tales como dimetiltiocarbamato, N-fenilcarbamato, y similares; acetales y cetales cíclicos, tals como metilen acetal, etilidene¡ acetal, t-butilmetiliden acetal, 1 -t-butiletilidin cetal, 1 -feniletiliden cetal, 2-(metoxicarbonil)etiliden acetal, 2-(t-butilcarbonil)etiliden acetal, fenilsulfoniletiliden acetal, 3-(benciloxi)propiliden acetal, isopropiliden acetal o acetónido, ciclopentiliden acetal, benciliden acetal, p-metoxibenciliden acetal, mesitilen acetal, naftaldehído acetal, 9-antraceno acetal, benzofenona cetal y similares; cetonas quirales, tales como alcánfor cetal, menton cetal y similares; ortoésteres cíclicos, tales como metoximetilen acetal, etoximetilen acetal, dimetoximetilen ortoéster, metiliden ortoéster, ftalido ortoéster, 1,2-dimetoxietiliden ortoéster, 2-oxaciclopentiliden ortoéster, butano 2,3-bisacetal, ciclohexano-1,2-diacetal, diespirocetales y similares; derivados de sililo, tales como un grupo di-t-butilsilileno, grupo dialquilsilileno, derivado de 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno), derivado de 1,1,3,3-tetra-t-butoxidisiloxanilideno, metilen-bis-(diisopropilsilanoxanilideno), 1,1,4,4-tetrafenil-1,4-disilanilideno, oxilil éter, 3,3'-oxibis(dimetoxitritil) éter, y similares; carbonatos cíclicos; borato cíclico, tales como boronato de metilo, boronato de etilo, y similares.
El término "opcionalmente sustituido" cuando se refiere a alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclo pretende cubrir grupos que tienen oxo, etilendioxi, alcanoiloxi, alcoxi, alquiltio, carboxilo, halógeno, tienilo, acetilo, 1-oxopropilo, 2-oxopropilo, 2-oxobutilo, 3-oxobutilo, 3-oxopentilo, 4-oxopentilo, 4-oxohexilo, 5-oxohexilo, etilendioximetilo, 1,1 -etilendioxietilo, 2,2-etilendioxietilo, 1,1 -etilendioxipropilo, 2,2-etilendioxipropilo, 3,3-etilendioxipropilo, 1,1 -etilendioxibutilo, 2,2-etilendioxibutilo, 3,3-etilendioxibutilo, 4,4-etilendioxibutilo, 3,3-etilendioxipentilo, 4,4-etilendioxihexilo, 5,5-etilendioxihexilo, acetiloximetilo, 2-acetiloxietilo, 3-acetiloxipropilo, 3-acetiloxibutilo, 4-acetiloxibutilo, 3-propioniloxibutilo, 3-butiriloxibutilo, 3-valeriloxipentilo, 3-hexanoiloxihexilo, 4-acetiloxipentilo, 5-acetiloxipentilo, 4-acetiloxihexilo, 5-acetiloxihexilo, 6-acetiloxihexilo, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, butoximetilo, pentiloximetilo, hexiloximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-propoxietilo, 2-butoxietilo, 2-pentiloxietilo, 2-hexiloxietilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo, 2-metoxibutilo, 4-etoxibutilo, 3-metoxipentilo, 5-etoxipentilo, 4-metoxihexilo, 6-etoxihexilo, metiltiometilo, etiltiometilo, propiltiometilo, butiltiometilo, pentiltiometilo, hexiltiometilo, 1 -metiltioetilo, 2-metiltioetilo, 2-etiltioetilo, 2-metiltiopropilo, 3-metiltiopropilo, 3-etiltiobutilo, 4-butiltiobutilo, 5-metiltiopentilo, 6-etiltiohexilo, carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo, 2-carboxipropilo, 3-carboxipropilo, 4-carboxibutilo, 5-carboxipentilo, 6-carboxihexilo, fluorometilo, bromometilo, clorometilo, yodometilo, 2-cloroetilo, 2-bromopropilo, 3-yodopropilo, 4-fluorobutilo, 5-cloropentilo, 6-bromohexilo, 2-tienilmetilo, 1-(2-tienil)etilo, 2-(2-tienil)etilo y similares.
El término "aminoácido" se refiere a cualquiera de una clase de compuestos orgánicos que contiene al menos un grupo amino, -NH-, y un grupo carboxilo, -COOH. Estos compuestos pueden ser los aminoácidos naturales presentes en los péptidos o pueden contener cualquier sustitución en el grupo amino, en el grupo carboxilo o en la cadena lateral. También pueden presentar diferente quiralidad de los aminoácidos naturales peptídicos o pueden tener diferente esqueleto, lineal o cíclico, pero deben presentar, como se ha dicho, al menos un grupo amino y un grupo carboxilo. Los aminoácidos pueden incorporar grupos funcionales o protectores, tales como los conocidos por los expertos en la materia (TWGreene, vide supra). Los aminoácidos preferidos incluyen, pero no se limitan a, alanina, valina, leucina e isoleucina.
En una realización preferida, el compuesto de fórmula (I), según cualquiera de las realizaciones anteriores, solo o combinado, es para uso en la prevención y/o tratamiento de un cáncer en un sujeto, siendo dicho cáncer seleccionado entre carcinoma celular basal, melanoma, meduloblastoma, astrocitoma, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, glioblastoma, neuroblastoma, tumores del tracto digestivo, leucemia, rabdomiosarcoma y osteosarcoma. Preferiblemente, el sujeto es un sujeto humano.
La presente divulgación también se refiere a un procedimiento de prevención o tratamiento del cáncer, preferiblemente seleccionado entre carcinoma de células basales, melanoma, meduloblastoma, astrocitoma, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, glioblastoma, neuroblastoma, tumores del tracto digestivo, leucemia, rabdomiosarcoma y osteosarcoma en un sujeto que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), según cualquiera de las realizaciones anteriores, tal como se define anteriormente en cualquiera de las posibles realizaciones. Preferiblemente, el sujeto es un sujeto humano.
La presente divulgación también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención del cáncer en un sujeto, preferiblemente seleccionado entre carcinoma de células basales, melanoma, meduloblastoma, astrocitoma, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, glioblastoma, neuroblastoma, tumores del tracto digestivo, leucemia, rabdomiosarcoma y osteosarcoma. Preferiblemente, el sujeto es un sujeto humano.
En otra realización, el compuesto de fórmula (I), según cualquiera de las realizaciones anteriores, se combina con un compuesto adicional seleccionado entre un agente quimioterapéutico; un antimetabolito; un alcaloide vegetal del veneno del huso; un antibiótico citotóxico/antitumoral; un inhibidor de topoisomerasa; un anticuerpo; un fotosensibilizador; un inhibidor de cinasa; un inhibidor específico de la vía (por ejemplo, inhibidores de la vía Notch); un agente antihormonal; un inhibidor de la aromatasa; un antiandrógeno; una ribozima; una vacuna; un agente antiangiogénico; un agente antiviral; o una combinación de los mismos.
En otra realización, el compuesto de fórmula (I), según cualquiera de las realizaciones anteriores, se incluye en una composición farmacéutica.
En otra realización, el compuesto de fórmula (I), según cualquiera de las realizaciones anteriores, se administrará por vía oral, rectal, nasal, ocular, tópica, vaginal, parenteral, transdérmica, intraperitoneal, intrapulmonar o intranasal.
En otra realización, el compuesto de fórmula (I), según cualquiera de las realizaciones anteriores, se usa en la prevención o tratamiento del cáncer combinado con terapia quirúrgica, radioterapia, inmunoterapia (por ejemplo basada en anticuerpos o células inmunológicas), terapia epigenética (utilizando, por ejemplo, inhibidores de metiltransferasa, inhibidores de histona desacetilasa, miARN) o una combinación de los mismos.
Los siguientes ejemplos se ofrecen únicamente con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1
Los compuestos designados en la tabla 1 como IUCT-0460, IUCT-0462, IUCT-0463, IUCT-0467 y IUCT-0469 (todos cubiertos por la fórmula (I)) mostraron una mejor actividad antiproliferativa que el compuesto de referencia Vismodegib en la línea celular de rabdomiosarcoma. RH4. Las mediciones se tomaron utilizando un ensayo in vitro para medir el crecimiento celular basado en tinción con violeta de metilo después de 5 días de incubación con los fármacos antes mencionados o vehículo de control (DMSO). El procedimiento se llevó a cabo en una placa de 96 pocillos y las células se fijaron durante 30 minutos con paraformaldehído (PFA) al 4 % a temperatura ambiente. Después de 3 lavados con solución salina tamponada con fosfato (PBS), las células se tiñeron durante 30 minutos a temperatura ambiente con violeta de metilo (dilución 1/25 de una solución madre preparada con 1,5 % p/v en PBS). Después de 5 lavados, y la adición de ácido acético (15 % en agua), las placas se leyeron en un espectrofotómetro a 590 nm. Todas las condiciones se probaron en 8 pocillos independientes y los resultados se expresaron como la media de todas las réplicas (Figura 1). Se realizaron mediciones adicionales usando el mismo procedimiento específicamente para el compuesto IUCT-0463 para obtener una curva de dosis-respuesta de 1 a 50 |jM en la línea celular RH4. La curva obtenida para las células tratadas con IUCT-0463 mostró una clara mejora de la actividad antitumoral en comparación con el compuesto de referencia Vismodegib (Figura 2).
EJEMPLO 2
Los compuestos designados en la tabla 1 como IUCT-0460, IUCT-0462, IUCT-0463, IUCT-0467 y IUCT-0469 (todos cubiertos por la fórmula (I)) mostraron una mejor actividad antiproliferativa que el compuesto de referencia Vismodegib en la línea celular de rabdomiosarcoma. RD. Las mediciones se tomaron utilizando un ensayo in vitro para medir el crecimiento celular basado en tinción con violeta de metilo después de 5 días de incubación con los fármacos antes mencionados o vehículo de control (DMSO). El procedimiento se llevó a cabo en una placa de 96 pocillos y las células se fijaron durante 30 minutos con paraformaldehído (PFA) al 4 % a temperatura ambiente. Después de 3 lavados con solución salina tamponada con fosfato (PBS), las células se tiñeron durante 30 minutos a temperatura ambiente con violeta de metilo (dilución 1/25 de una solución madre preparada con 1,5 % p/v en PBS). Después de 5 lavados, y la adición de ácido acético (15% en agua), las placas se leyeron en un espectrofotómetro a 590 nm. Todas las condiciones se probaron en 8 pocillos independientes y los resultados se expresaron como la media de todas las réplicas (Figura 3). Se realizaron mediciones adicionales usando el mismo procedimiento específicamente para el compuesto IUCT-0463 para obtener una curva de dosis-respuesta de 1 a 50 |jM en la línea celular RD. La curva obtenida en células tratadas con IUCT-0463 mostró una clara mejora de la actividad antitumoral en comparación con el compuesto de referencia Vismodegib (Figura 4)
EJEMPLO 3
Con el compuesto que mostró una mejor reducción del crecimiento celular (IUCT-0463), se realizaron pruebas adicionales con el objetivo de estudiar la posible aplicación de esta familia de compuestos a otros tipos de cáncer. El procedimiento se llevó a cabo en una placa de 96 pocillos y las células se fijaron durante 30 minutos con paraformaldehído (PFA) al 4 % a temperatura ambiente. Después de 3 lavados con solución salina tamponada con fosfato (PBS), las células se tiñeron durante 30 minutos a temperatura ambiente con violeta de metilo (dilución 1/25 de una solución madre preparada con 1,5 % p/v en PBS). Después de 5 lavados y la adición de ácido acético (15% en agua), las placas se leyeron en un espectrofotómetro a 590 nm. Todas las condiciones se probaron en 8 pocillos independientes y los resultados se expresaron como la media de todas las réplicas. Los resultados mostraron una alta actividad antiproliferativa en la mayoría de las líneas celulares analizadas (Figura 5). El compuesto IUCT-0463 mostró una reducción notable de proliferación celular en la mayoría de las líneas celulares analizadas.
A la luz de los ejemplos anteriores, los resultados de los compuestos de fórmula (I) demuestran fuertemente una notable actividad anti-oncogénica, con una respuesta particularmente buena para el compuesto N-(1-(3-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)-5-(piridin-2-il)tiofeno-2-sulfonamida, en todos los casos mejor que el compuesto de referencia Vismodegib. La actividad anti-oncogénica se observó en dos líneas celulares de rabdomiosarcoma, así como en un panel de líneas celulares de cáncer que incluía una amplia gama de tipos de cáncer, estando el crecimiento de la mayoría de ellos gravemente afectado por el tratamiento con compuestos de fórmula (I).
Tomados en conjunto, estos resultados sugieren fuertemente la familia de compuestos de fórmula (I) como nuevos y potentes agentes terapéuticos contra el cáncer, que pueden tener el potencial de mejorar los protocolos terapéuticos actuales y, por lo tanto, mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con cáncer.
REFERENCIAS
- Allen BL, et al. The Hedgehog-binding proteins Gas1 and Cdo cooperate to positively regulate Shh signaling during mouse development. Genes Dev. 2007;21: 1244 -1257.
- Almazán-Moga A, et al. Hedgehog Pathway Inhibition Hampers Sphere and Holoclone Formation in Rhabdomyosarcoma. Stem Cells Int. 2017;2017:7507380.
- Almazán-Moga A, et al. Ligand-dependent Hedgehog pathway activation in Rhabdomyosarcoma: the oncogenic role of the ligands. Br J Cancer. 2017;117(9):1314-1325.
- Catenacci DV, et al. Randomized Phase Ib/II Study of Gemcitabine Plus Placebo or Vismodegib, a Hedgehog Pathway Inhibitor, in Patients with Metastatic Pancreatic Cancer. J. Clin. Oncol. 2015. 33(36):4284-92.
- Gibert B, et al. Regulation by miR181 family of the dependence receptor CDON tumor suppressive activity in neuroblastoma. J Natl Cancer Inst. 2014; 13;1ü6(11).
- Hayashi T, et al. Identification of transmembrane protein in prostate cancer by the Escherichia coli ampicillin secretion trap: expression of CDON is involved in tumor cell growth and invasion. Pathobiology. 2011;78(5):277-84. - Leem YE, et al. CDO, an Hh-Coreceptor, Mediates Lung Cancer Cell Proliferation and Tumorigenicity through Hedgehog Signaling. PLos One. 2014; 9(11):e111701.
- Manzella G, et al. Interfering with Hedgehog Pathway: New Avenues for Targeted Therapy in Rhabdomyosarcoma. Curr Drug Targets 2015; 2016;17(11):1228-34.
- McMillan R, et al. Molecular pathways: the hedgehog signaling pathway in cancer. Clin. Cancer Res. 2012; 18: 4883-4888.
- Mille F, et al. The Shh receptor Boc promotes progression of early medulloblastoma to advanced tumors. Dev Cell.
2014; 13;31(1):34-47.
- Okada A, et al. Boc is a receptor for sonic hedgehog in the guidance of commissural axons. Nature. 2006; 444: 369 -373.
- Roma J, et al. Notch, Wnt, and Hedgehog pathways in rhabdomyosarcoma: from single pathways to an integrated network. Sarcoma 2012; 2012:695603.
- Teglund S, et al. Hedgehog beyond medulloblastoma and basal cell carcinoma. Biochim Biophys Acta. 2010; 1805:181-208.
- Tenzen T, et al. The cell surface membrane proteins Cdo and Boc are components and targets of the Hedgehog signaling pathway and feedback network in mice. Dev Cell. 2006; 10:647-656.
- Giles W. Robinson et al. Vismodegib Exerts Targeted Efficacy Against Recurrent Sonic Hedgehog-Subgroup Medulloblastoma: Results from Phase II Pediatric Brain Tumor Consortium Studies PBTC-025B and PBTC-032, Journal of Clinical Oncology, 2015, 33 (24), 2646-2654.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    Figure imgf000014_0001
    y las sales y estereoisómeros del mismo, en los que
    R1 es hidrógeno; OH; NH2 ; SH; F; CI; Br; I; metilo; una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquinilo opcionalmente sustituida; trihaloalquilo; OR6; NR6R7;CN;
    COR6 ; CONR6R7 ; CO2R6 ; C(S)OR6; OCONR6R7; OCOR6; OCO2R6 ; OC(S)OR6 ; NHCONR6R7 ; NHCOR6; NHCO2R6 ; NHC(S)OR6; NO2; N3; SR6; SO3H; SO2R6; SO2NR6R7 ; arilo; Het; un arilo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o Het opcionalmente sustituido; o un heterociclo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituida;
    en la que x es uno, dos, tres, cuatro o cinco, independientemente de y;
    en la que el anillo de fenilo que contiene el sustituyente R1 está en una posición para con respecto a la posición "a" del anillo de fenilo que contiene el sustituyente R2;
    R2 es hidrógeno; OH; NH2 ; SH; F; CI; Br; I; metilo; una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquinilo opcionalmente sustituida; trihaloalquilo; OR6; NR6R7;CN;
    COR6 ; CONR6R7 ; CO2R6 ; C(S)OR6; OCONR6R7; OCOR6; OCO2R6 ; OC(S)OR6 ; N3 ; NO2 ; NHCONR6R7 ; NHCOR6;
    NR6CO2R7 ; NHCO2R6 ; NHC(S)OR6 ; NO2 ; SO3H; SO2R6; SO2NR6R7 ; arilo; Het; un arilo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o Het opcionalmente sustituido; o un heterociclo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituida;
    en la que y es uno, dos, tres o cuatro, independientemente de x ;
    R4 es hidrógeno; OH; NH2 ; metilo; una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquinilo opcionalmente sustituida; un cicloalquilo opcionalmente sustituido unido a S a través de una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; un cicloalquilo opcionalmente sustituido unido a S a través de una cadena alquenilo opcionalmente sustituida; un cicloalquilo opcionalmente sustituido unido a S a través de una cadena alquinilo opcionalmente sustituida; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido unido a S a través de una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido unido a S a través de una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido unido a S a través de una cadena alquinilo opcionalmente sustituida; una cadena de cicloalquinilo opcionalmente sustituida; un cicloalquinilo opcionalmente sustituido unido a S a través de una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; un cicloalquinilo opcionalmente sustituido unido a S a través de una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; un cicloalquinilo opcionalmente sustituido unido a S a través de una cadena de alquinilo opcionalmente sustituida; trihaloalquilo; OR6; NR6R7; CN; COR6; CONR6R7 ; CO2R6; C(S)OR6;
    OCONR6R7 ; OCOR6; OCO2R6; OC(S)OR6; N3 ; NO2 ; NHCONR6R7 ; NHCOR6; NR6CO2R7; NHCO2R6; NHC(S)OR6;
    NO2 ; SO3H; SO2R6; SO2NR6R7; arilo; Het; un arilo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o Het opcionalmente sustituido; o un heterociclo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituida;
    R5 es hidrógeno; OH; NH 2; metilo; una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquinilo opcionalmente sustituida; un cicloalquilo opcionalmente sustituido unido a N a través de una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; un cicloalquilo opcionalmente sustituido unido a N a través de una cadena alquenilo opcionalmente sustituida; un cicloalquilo opcionalmente sustituido unido a N a través de una cadena alquinilo opcionalmente sustituida; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido unido a N a través de una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido unido a N a través de una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido unido a N a través de una cadena alquinilo opcionalmente sustituida; una cadena de cicloalquinilo opcionalmente sustituida; un cicloalquinilo opcionalmente sustituido unido a N a través de una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; un cicloalquinilo opcionalmente sustituido unido a N a través de una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; un cicloalquinilo opcionalmente sustituido unido a N a través de una cadena de alquinilo opcionalmente sustituido; trihaloalquilo; OR56; NR6R7; CN; COR6; CONR6R7 ; CO2R6; C(S)OR6; OCONR6R7 ; OCOR6; OCO2R6; OC(S)OR6; N3 ; NO2 ; NHCONR6R7 ; NHCOR6; NR6CO2R7; NHCO2R6; NHC(S)OR6; NO2 ; SO3H; SO2R6; SO2NR6R7; arilo; Het; un arilo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o Het opcionalmente sustituido; o un heterociclo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituida;
    R6 y R7 se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno; metilo; una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquinilo opcionalmente sustituida; un heterociclo opcionalmente sustituido; y un arilo opcionalmente sustituido, preferiblemente fenilo o naftilo;
    cada arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo, naftalenilo, antracenilo, fenantrenilo, bifenilo, opcionalmente fusionado con Het; cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados entre OH; F; Cl; Br; I; metilo; una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquinilo opcionalmente sustituida; un cicloalquilo opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo opcionalmente sustituido; OR6 ; NR6R7; CN; COR6; CONR6R7 ; CO2R6; C(S)OR6; OCONR6R7; OCOR6 ; OCO2R6 ; OC(S)OR6; N3; NHCONR6R7; NHCOR6 ; NR6CO2R7; NHCO2R6 ; NHC(S)o R6; NO2 ; SR6 ; SO3H; SO2R6; SO2NR6R7 ; arilo; Het; un arilo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o Het opcionalmente sustituido; y un heterociclo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituida;
    cada Het como grupo o parte de un grupo es un anillo monocíclico con 5, 6 o 7 átomos en el anillo fusionados opcionalmente a un arilo o una estructura de anillo bicíclico que comprende un anillo de 5, 6 o 7 miembros unido a un anillo de 4, 5 o 6 miembros; estando cada uno de los anillos saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado; al menos uno de los anillos que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cualquiera de los anillos está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en OH; F; Cl; Br; I; metilo; una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquenilo opcionalmente sustituida; una cadena de alquinilo opcionalmente sustituida; un cicloalquilo opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo opcionalmente sustituido; OR6 ; NR6R7; CN; COR6; CONR6R7 ; CO2R6; C(S)OR6; OCONR6R7 ; OCOR6; OCO2R6; OC(S)OR6; N3; NO2 ; NHCONR6R7 ; NHCOR6 ; NR6CO2R7 ; NHCO2R6 ; NHC(S)OR6; NO2; SR6; SO3H; SO2R6 ; SO2NR6R7; arilo; Het; un arilo opcionalmente sustituido unido por un cadena de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o Het opcionalmente sustituido; y un heterociclo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituida;
    para su uso en la prevención o el tratamiento del cáncer.
  2. 2. Compuesto para su uso, según la reivindicación 1, en el que dicho cáncer se selecciona entre carcinoma de células basales, melanoma, meduloblastoma, astrocitoma, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, glioblastoma, neuroblastoma, tumores del tracto digestivo, leucemia, rabdomiosarcoma y osteosarcoma.
  3. 3. Compuesto para su uso, según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R2 es hidrógeno; OH; NH2; SH; F; Cl; Br; I; o metilo.
  4. 4. Compuesto para su uso, según la reivindicación 3, en el que R4 es arilo; Het; un arilo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o Het opcionalmente sustituido; o un heterociclo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituida.
  5. 5. Compuesto para su uso, según la reivindicación 4, en el que
    R1 es hidrógeno; F; Cl; Br; I; metilo; una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; OR6; arilo; o Het;
    R2 es F; Cl; Br; o I;
    R5 es hidrógeno; metilo; una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; un cicloalquilo opcionalmente sustituido unido a N a través de una cadena de alquilo opcionalmente sustituida; arilo; Het; un arilo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o Het opcionalmente sustituido; o un heterociclo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituida;
  6. 6. Compuesto para su uso, según la reivindicación 5, en el que R1 es OR6.
  7. 7. Compuesto para su uso, según la reivindicación 6, en el que R2 es F.
  8. 8. Compuesto para su uso, según la reivindicación 7, en el que R4 es arilo; Het; un arilo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o Het opcionalmente sustituido; o un heterociclo opcionalmente sustituido unido por una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituida.
  9. 9. Compuesto para su uso, según la reivindicación 7, en el que R5 es H.
  10. 10. Compuesto para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, seleccionado entre:
    - 4,5-D¡cloro-A/-(1-(3-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-b¡fen¡l]- 4-il)-2-oxopiperidin-3-il)tiofeno-2-sulfonamida;
    - A/-(1-(3-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)-3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonamida;
    - A/-(1-(3-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)benzo[d][1,3] dioxol-5-sulfonamida;
    - A/-(1-(3-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)-5-(piridin-2-il)tiofeno-2-sulfonamida;
    - A/-(1-(3-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)benzofuran-2-sulfonamida;
    - 4,5-Dicloro-A/-(cianometil)-W-(1-(3-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)tiofeno-2-sulfonamida;
    - A/-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilsulfonil)-A/-(1-(3-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)- 2-oxopiperidin-3-il)glicinato de etilo; - W-(1-(3-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)-W-(2-morfolino-2-oxoetilo)benzo[d][1,3] dioxol-5-sulfonamida;
    - 2-((4,5-dicloro-A/-(1-(3-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)tiofeno) -2-sulfonamido)acetamida; - A/-(1-(3-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)-W-((5-(piridin-2-il)tiofen-2-il)sulfonil)glicinato de etilo.
  11. 11. Compuesto para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que es A/-(1-(3-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-2- oxopiperidin-3-il)-5-(piridin-2-il)tiofeno-2-sulfonamida.
  12. 12. Compuesto para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, en el que dicho compuesto de fórmula (I) se combina con un compuesto adicional seleccionado entre un agente quimioterapéutico; un antimetabolito; un alcaloide vegetal del veneno del huso; un antibiótico citotóxico/antitumoral; un inhibidor de topoisomerasa; un anticuerpo; un fotosensibilizador; un inhibidor de cinasa; un inhibidor específico de la vía; un agente antihormonal; un inhibidor de la aromatasa; un antiandrógeno; una ribozima; una vacuna; un agente antiangiogénico; un agente antiviral; o una combinación de los mismos.
  13. 13. Compuesto para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, en el que dicho compuesto de fórmula (I) está incluido en una composición farmacéutica.
  14. 14. Compuesto para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13, en el que dicho compuesto de fórmula (I) se para administrar por vía oral, rectal, nasal, ocular, tópica, vaginal, parenteral, transdérmica, intraperitoneal, intrapulmonar o intranasal.
  15. 15. Compuesto para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14, en el que dicho compuesto de fórmula (I) se usa en la prevención o tratamiento del cáncer combinado con terapia quirúrgica, radioterapia, inmunoterapia, terapia epigenética o una combinación de las mismas.
ES19733520T 2018-06-29 2019-07-01 Compuestos para utilizar en la prevención o el tratamiento del cáncer Active ES2938412T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18382485.3A EP3586847A1 (en) 2018-06-29 2018-06-29 Compounds for use in preventing or treating cancer
PCT/EP2019/067557 WO2020002701A1 (en) 2018-06-29 2019-07-01 Compounds for use in preventing or treating cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2938412T3 true ES2938412T3 (es) 2023-04-10

Family

ID=62842045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19733520T Active ES2938412T3 (es) 2018-06-29 2019-07-01 Compuestos para utilizar en la prevención o el tratamiento del cáncer

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20210230150A1 (es)
EP (2) EP3586847A1 (es)
JP (1) JP7451485B2 (es)
ES (1) ES2938412T3 (es)
PT (1) PT3813832T (es)
WO (1) WO2020002701A1 (es)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6710058B2 (en) * 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
TW200307667A (en) * 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP7451485B2 (ja) 2024-03-18
EP3813832A1 (en) 2021-05-05
JP2021530472A (ja) 2021-11-11
PT3813832T (pt) 2023-02-03
US20210230150A1 (en) 2021-07-29
EP3586847A1 (en) 2020-01-01
WO2020002701A1 (en) 2020-01-02
EP3813832B1 (en) 2022-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11452725B2 (en) Chiral diaryl macrocycles and uses thereof
JP6869947B2 (ja) 置換キナゾリン化合物ならびにそのｇ１２ｃ変異ｋｒａｓ、ｈｒａｓおよび／またはｎｒａｓタンパク質の阻害剤としての使用
Li et al. Discovery of N 1-(4-((7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)-7 H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) phenyl)-N 8-hydroxyoctanediamide as a novel inhibitor targeting cyclin-dependent kinase 4/9 (CDK4/9) and histone deacetlyase1 (HDAC1) against malignant cancer
ES2567283T3 (es) Compuestos y métodos para tratar trastornos inflamatorios y fibróticos
KR102007056B1 (ko) 과증식성 질환 치료시 Bub1 키나제 저해제로 사용하기 위한 치환된 벤질인다졸
KR102430942B1 (ko) 우레아 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도
JP7121660B2 (ja) 癌を処置するためのｅｚｈ２阻害剤の使用
KR20170049604A (ko) Bub1 억제제로서의 벤질 치환된 인다졸
CN107735401B (zh) 取代二氢吡咯并吡唑衍生物
CA3147266C (en) Imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as toll-like receptor agonsits
TW202039490A (zh) Mat2a之雜雙環抑制劑及用於治療癌症之使用方法
BR112020022829A2 (pt) inibidores do receptor erbb
JP2016094432A (ja) キナーゼインヒビター、そのプロドラッグ型および治療におけるそれらの使用
EP3388428A1 (en) Five-membered heterocyclic amides wnt pathway inhibitor
JP2020522687A (ja) 癌を処置するためのｅｚｈ２阻害剤の使用
JP2022538767A (ja) アセチルＣｏＡシンテターゼ２（ＡＣＳＳ２）阻害剤およびそれを使用する方法
WO2022095904A1 (zh) 吡唑并哒嗪酮化合物、其药物组合物及其用途
ES2938412T3 (es) Compuestos para utilizar en la prevención o el tratamiento del cáncer
KR102169940B1 (ko) 암, 바이러스성 감염 및 폐질환의 치료를 위한 인돌의 새로운 유도체
KR20200104336A (ko) 수용체 티로신 키나제 억제제의 Tyro3, Axl 및 Mertk (TAM) 패밀리로서의 헤테로고리 화합물
CN112010789A (zh) 乙烯基磺酰胺或乙烯基酰胺类化合物及其制备方法和用途
Ning et al. Design, synthesis, and biological evaluation of 3, 5-disubsituted-1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridines as multiacting inhibitors against microtubule and kinases
KR20200091422A (ko) 피리디논 유도체 및 선택적 alk-2 억제제로서의 그의 용도
CN113692276A (zh) Nurr1受体调节剂
CN112119065B (zh) 苯并二氮杂环类化合物、其制备方法及用途