BR112020022829A2 - inibidores do receptor erbb - Google Patents

Abstract

  INIBIDORES DO RECEPTOR ErbB. A presente invenção refere-se a compostos inibidores de ErbBs (por exemplo, HER2), sais, hidratos, solvatos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e composições farmacêuticas que compreendem os compostos. O composto e a composição farmacêutica podem tratar eficazmente doenças associadas com ErbBs (especialmente HER2), incluindo câncer.

Description

INIBIDORES DO RECEPTOR ErbB Campo da invenção

[001] A presente invenção refere-se a compostos que inibem ErbBs (por exemplo, HER2). A presente invenção refere-se também a uma composição farmacêutica que compreende um ou mais dos compostos como ingrediente ativo, e uso dos compostos na fabricação de medicamentos para tratar doenças associadas com ErbBs (por exemplo, HER2). Antecedentes da Invenção

[002] A família de tirosina quinase do receptor ErbB consiste em quatro receptores estreitamente relacionados: EGFR (ErbB1 ou HER1), ErbB2 (HER2), ErbB2 (HER3) e ErbB2 (HER4) (Revisado em Riese e Stern, Bioessays (1998) 20:41-48; Olayioye et al., EMBO Journal (2000) 19:3159-3167; e Schlessinger, Ce// (2002) 110:669-672). Estes receptores atuam para transmitir sinais a partir do lado externo de uma célula para o interior pela ativação dos efetores de mensageiros secundários através de um evento de fosforilação em seus resíduos de fosforilação da tirosina. Uma variedade de processos celulares é modulada por estes sinais, incluindo proliferação, utilização de carboidrato, síntese de proteína, angiogênese, crescimento celular e sobrevivência celular. A desregulação da sinalização da família de ErbB modula a proliferação, invasão, metástase, angiogênese e sobrevivência celular tumoral e pode ser associada a muitos cânceres humanos, incluindo aqueles cânceres de pulmão, cabeça e pescoço e mama. Revisões detalhadas de sinalização de receptor de ErbB e seu envolvimento na tumorigênese são fornecidas no New England Journal of Medicine, 2008, Vol. 358: 1160-74 e Biochemical and Biophysical Research Communications, 2004, Vol. 319: 1-11.

[003] Diversos investigadores demonstraram o papel de EGFR E ErbB2 no desenvolvimento de câncer (revisado em Salomon, et al. Crit. Rev. Oncol. Hemato/l. (1995) 19:183-232; Klapper, et al., Adv. Cancer Res. (2000) 77:25-79; e Hynes e Stern, Biochim. Biophys Acta (1994) 1198:165-184). Carcinomas escamosos da cabeça, pescoço e pulmão expressam altos níveis de EGFR. Também, EGFR constitutivamente ativo foi encontrado em gliomas, câncer de mama e câncer de pulmão. A superexpressão de ErbB2 ocorre em aproximadamente 30% de todos os cânceres de mama, e foi implicada em vários outros tipos de câncer tais como câncer ovariano, cólon, bexiga, estômago, esôfago, pulmão, útero e próstata. A superexpressão de ErbB2 também foi correlacionada com prognóstico deficiente em câncer humano, incluindo metástase e relapso precoce.

[004] Vários inibidores da via de sinalização de EGFR e de ErbB2 demonstraram eficácia clínica no tratamento de câncer. Gefitinib (IRESSA), erlotinib (TARCEVA), lapatinib (TYKERB, TYVERB), panitumumab (VECTIBIX), cetuximab (ERBITUX), osimertinib (TAGRISSO, AZD9291) e afatinib (GIOTRIF) são inibidores de EGFR clinicamente disponíveis. Fármacos anticâncer clinicamente disponíveis tendo como alvo HER2 incluem Trastuzumab (também conhecido como Herceptina), Trastuzumab-emantasina (T-DM1), Pertuzumab (Perjeta), Lapatinib (Tyverb), e Neratinib (Nerlynx). Embora dois terços de pacientes com câncer de mama respondam bem a herceptina-trastuzumab, alguns pacientes com câncer de mama HER2-positivos não respondem ao fármaco.

[005] Consequentemente, permanece a necessidade de desenvolver novos inibidores de ErbB (especialmente HER2). Descrição Resumida da Invenção

[006] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto representado pela Fórmula (1)

P Ra Ri | | A E

Y W Y (Ra)i (Rs) 1 :

N Fórmula (1) ou um sal, éster, hidrato, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[007] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de Fórmula (1), sais, ésteres, hidratos, solvatos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[008] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (1) ou um sal, éster, hidrato, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de um ou mais dos precedentes para uso como um medicamento para a inibição de ErbB (por exemplo, HER2).

[009] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de inibição de ErbB (por exemplo, HER2) pelo uso de um ou mais compostos de Fórmula (1), sais, ésteres, hidratos, solvatos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou uma composição farmacêutica de um ou mais dos precedentes.

[0010] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de doenças associadas com HER2 em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de Fórmula (1), sais, ésteres, hidratos, solvatos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou uma composição farmacêutica de um ou mais dos precedentes.

[0011] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (1) ou um sal, éster, hidrato, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente terapêutico, preferencialmente um agente antitumoral, tal como um quimioterápico (capecitabina, docetaxel, vinorrelbina), ou um anticorpo que tem como alvo HER2 (trasutzumab (Herceptina), trastuzumab-emantasina (T-DM1), pertuzumab (Perjeta)).

[0012] Em outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (1) ou um sal, éster, hidrato, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar doenças associadas com ErbB (por exemplo, HER2) em um indivíduo. Descrição Detalhada da Invenção Compostos

[0013] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (1) a

TUDO w YR) mio

N Fórmula (1)

ou um sal, éster, hidrato, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que,

R1 é hidrogênio;

R2 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila Cr-12, alcoxila C1-12, alguila C1-12-O0H ou haloalquila C1-127

G é N ou C-CN;

Wé O, C(=O), S, SO ou SO»;

Y é ligação ou alquileno C1-12;

R3 é uma carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituída por halogênio, hidroxila, amino, alquila C1-12, alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, haloalquila C1-12, alquila C1-12 substituída;

iéO0,1,20u3,e cada Ra é independentemente halogênio, amino, hidroxila, alquila Cr-12, alcoxila C1- 12, alquila C1-12-OH ou haloalquila C1-127 jéo,1,20u3,e cada Rs é independentemente halogênio, amino, hidroxila, alquila Cr-12, alcoxila C1- 12, alquila C1-12-OH, haloalquila C1-12 ou OR, em que Re é carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros, ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituída por hidroxila, halogênio, ciano, alquila C1-12 ou haloalquila C1-12;

AéÉ O, C(=O), S, SO ou SO»;

Eé

XxX x $ X é | | ” É | * ” | | %

(R7)P “x , Ro * ou (Ro) S '

X1, X2, X3 E Xa são cada um independentemente N ou CR;

Xs e Xe são cada um independentemente N ou CRg, e X; é O, S, NR9 ou CR1ioR11, em que pelo menos um de Xs e Xs é N; Rg, Ro, Rio E Ru1 São cada um independentemente hidrogênio, halogênio, alquila C1-12, ciano, amino, hidroxila, alcoxila C1-12, alguila C1-12-0H ou haloalquila C1-12; péo, 1,20u3,e cada R; é independentemente halogênio, amino, hidroxila, alquila Cr-12, alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH ou haloalquila Cr-12.

[0014] Em algumas realizações, R2 na Fórmula (1) é halogênio, hidroxila, alquila C1-12 ou alcoxila C1-12.

[0015] Em algumas realizações, i = O. Em algumas realizações, i = 1, e Ra na fórmula (1) é halogênio.

[0016] Em algumas realizações, j = 1 ou 2, cada Rs é independentemente amino, alcoxila Cr-12 ou OR; em que Rs é alquila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituída por hidroxila, halogênio, ciano, alquila C1-12 ou haloalquila Ci-12.

[0017] Em algumas realizações, Rs na Fórmula (1) é independentemente halogênio, amino, hidroxila, alguila C1-12, alcoxila C1-12, alguila C1-12-OH, haloalquila C1-12 ou OR6, que é mono- ou multi-substituído por deutério.

[0018] Em algumas realizações, W na Fórmula (1) é O.

[0019] Em algumas realizações, A na Fórmula (1) é O

[0020] Em algumas realizações, Ra na Fórmula (1) é heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros, que é mono- ou multi-substituída por deutério.

[0021] Em algumas realizações, Ra na Fórmula (1) é heterociíclila saturada de 3 a 10 membros, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituída por halogênio, hidroxila, amino, alquila Cr-12, alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, haloalquila Cr-12, alquila Cr-12.

[0022] Em algumas realizações, Rg na Fórmula (1) é heterocíclila saturada de 3 a 10 membros, mono- ou independentemente multi-substituída por alquila C1-12 substituída por deutério.

[0023] Em algumas realizações, R3 na Fórmula (1) é heterociclila saturada de 5 a 10 membros contendo um ou dois átomos de N, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por halogênio, deutério, hidroxila, amino, alquila Cx-12, alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, haloalquila C-12 ou alquila Ci-12 substituída por deutério.

[0024] Em certas realizações, Ra na Fórmula (1) contém pelo menos um substituinte halogênio, de preferência o halogênio é F. Em certas realizações, R3 na Fórmula (1) contém dois, três ou mais substituintes halogênio, de preferência o halogênio é F

[0025] Em algumas realizações, R3 na Fórmula (1) é

N N À / ou que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituída por halogênio, deutério, hidroxila, amino, alquila Ci-12, alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, haloalquila Ci-12 ou alquila C1-12 substituída por deutério.

[0026] Em algumas realizações, R3 na Fórmula (1) é N N i / | ou que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por halogênio, deutério, hidroxila, amino, alquila Ci-12, alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, haloalquila Ci-12 ou alquila C1-12 substituída por deutério.

[0027] Em algumas realizações, Y na Fórmula (1) é a ligação ou alquileno C1-3.

[0028] Em algumas realizações, E na Fórmula (1) é

N [E E DI 1 (Ro Xe NS Rm outra NR, em que, X2 E X; são cada um independentemente N ou CR; Xs É N ou CRg, e X; é O, S, NR9 ou CRoR11; péo, 1,20u3,e cada R; é independentemente halogênio, amino, hidroxila, alquila Cr-12, alcoxila C1- 12, alquila C1-12-OH ou haloalquila C1-127 Rg, Ro, Rio E Ru1 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, alquila C1- 12, Cliano, amino, hidroxila, alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, ou haloalquila Cr-12.

[0029] Em algumas realizações, E na Fórmula (1) é [de (R7)P N em que X? é N ou CRe.

[0030] Em algumas realizações, os compostos da presente invenção são representados pela Fórmula (Ia): * o. Ri2 Re | E e St ds 1 N lh Ri7 N Fórmula (Ia) ou um sal, éster, hidrato, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, R2 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila Cr-12, alcoxila C1-12, alguila C1-12-O0H ou haloalquila C1-127 Ri2, Ri3, Ria E R15 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, deutério, hidroxila, amino, alquila Cr-12, alcoxila Ci-12, alquila C1-12-OH, haloalquila Ci-12, alquila Ci-12 deutério substituída; Ri6 E R17 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, amino, hidroxila, alquila Ci-12, alcoxila Cr12, alquila Ci-12-O0H, haloalquila Ci-12 ou OR6s, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por deutério; R6 é alquila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a membros opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituída por hidroxila, halogênio, ciano, alquila C1-12 ou haloalquila C1-12; em que E é í N N $ NE N É N de de 1d Le Le (RP NO RD % ,R % Rm 7 ou (Roy Não em que X2 E X; são cada um independentemente N ou CR; Xs é cada um independentemente N ou CRg, e X; é O, S, NR9 ou CRioR11; péo, 1,20u3,e cada R; é independentemente halogênio, amino, hidroxila, alquila Cr-12, alcoxila C1-

12, alquila C1-12-OH ou haloalquila C1-127 Rg, Ro, Rio E Ru1 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, alquila C1- 12, Ciano, amino, hidroxila, alcoxila C1-12, alquila C1-12-O0H ou haloalquila Ci-12.

[0031] Em algumas realizações, R2 na Fórmula (Ia) é halogênio, hidroxila, alguila Cr-12 ou alcoxila C1-12.

[0032] Em algumas realizações, Ria, Ri3, Ru e Ris na Fórmula (la) são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, deutério, hidroxila, amino, alquila Ci12 ou alcoxila C1-12.

[0033] Em algumas realizações, pelo menos um de R13 e Rus na Fórmula (Ia) é halogênio. Em algumas realizações, ambos de R13 e Ria na Fórmula (Ia) são halogênio. Em algumas realizações, pelo menos um de R13 e Ru na Fórmula (Ia) é F. Em algumas realizações, ambos de R13 e Ri4 na Fórmula (Ia) são F. Em algumas realizações, Ri5 na Fórmula (Ia) é hidrogênio. Em algumas realizações, Ri15 na Fórmula (Ia) é halogênio.

[0034] Em algumas realizações, Ri6 € Ri7 na Fórmula (Ia) são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, amino, alcoxila C1-12 ou OR6, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por deutério; em que Rs é alquila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituída por hidroxila, halogênio, ciano, alquila C1-12 ou haloalquila C1-12. Em algumas realizações, Ri6 € Ri17 na Fórmula (Ta) são cada um independentemente hidrogênio, amino ou alcoxila C1-12.

[0035] Em algumas realizações, E na Fórmula (Ia) contém pelo menos dois ou três átomos de N.

[0036] Em algumas realizações, E na Fórmula (Ia) é [x (R7)P N em que X, é CRg e Rg é hidrogênio, halogênio, alquila C1-12, ciano, amino, hidroxila ou alcoxila Cr-12.

[0037] Em algumas realizações, E na Fórmula (Ia) é : N [de em que X, é CRs e Rg é hidrogênio, halogênio, alquila C1-12, ciano, amino, hidroxila ou alcoxila Cr-12:

[0038] Em algumas realizações, E na Fórmula (Ia) é

N X: Rn. d % em que X 2 e X 3 são cada um independentemente CR8 e R8 é hidrogênio, halogênio, alquila Cr1-12, ciano, amino, hidroxila, ou alcoxila C1-12.

[0039] Os compostos exemplares 1 a 46 de Fórmula (1) são apresentados na Tabela 1 abaixo. Tabela 1 Compostos Exemplares 1-56 ET emaccmenmetns — | No Estrutura do Composto e Nomenclatura “N Fr sá AN

US O CR Ur N(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluoro-

E ?à H AN && N(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-(((1R,3r,5S)- 8-(2,2-difluoroetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)óxi)quinazolin-4- amina o HN' ANN Po. *N IDO *isômero cis enantiomericamente puro N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((3-fluoro-1-

F

F 4d Por í | O HN Nov o 1 |

EI

N (R)-M(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((4,4- difluoro-1-metilpiperidin-2-il) metóxi)-6-metoxiquinazolin-4-amina F o. N

F PA

LEO e *isômero enantiomericamente puro N(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((4,4-difluoro- 1-metilpiperidin-3-il)oxi)-6-metoxiquinazolin-4-amina

F >gN F O AN

EE OCO (5) OO enantiômero-1 (S)-N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((3,3- difluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)-7-metoxiquinazolin-4-amina

F “pn F O AN Ts OO (x a LO enantiômero-2 (R)-N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((3,3- difluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)-7-metoxiquinazolin-4-amina “) F O.

NO EF EO, *N N= 7 OD *isômero enantiomericamente puro 5-((3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)-N-(3-metil-4-((1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)oxi)fenil)quinazolin-4-amina “) F O. N

NONE PA É LOCO

PN Nos *isômero enantiomericamente puro

5-((3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)-N-(4-(imidazo[1,2-a]piridin- 7-ilóxi)-3-metilfenil)-7-metoxiquinazolin-4-amina “ F o. -N

N F ANN E LO OO

DO a *isômero enantiomericamente puro 5-((3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)-N-(3-metil-4-(pirazolo[1,5- a]piridin-6-ilóxi)fenil)quinazolin-4-amina “ F o. N

N DA ok TO

SN CO *isômero enantiomericamente puro MN-(4-([1,2,A4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((3,3- difluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)quinazoline-4,7-diamina

WO F O AN

CI a *cis-isômero enantiomericamente puro 5-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)-N-(4-(imidazo[1,2- alpiridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)quinazolin-4-amina NÉ Rs FAN

CS O CR

SN DO *12 = enantiômero-1; 12'=enantiômero-2 12/12 (S)-N-(4-([1,2,A4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((1-etil- 3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)quinazolin-4-amina e (R)-N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((1-etil- 3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)quinazolin-4-amina N Ox ANN a, LD CO

CI Ô

N(4-(imidazo[1,2-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-(quinuclidin-4- ilóxi)quinazolin-4-amina >N F F O. AN O, HN CR o ê a a Í *14 = enantiômero-1; 14'=enantiômero-2 14/14' | (S)-N-(4-([1,2,A]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-2-fluoro-5-metilfenil)-5- ((3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)-7-metoxiquinazolin-4-amina e (R)-N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-2-fluoro-5-metilfenil)-5- ((3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)-7-metoxiquinazolin-4-amina

FF A o. FAN

DO é *15=isômero trans racêmico; 15'=isômero cis racêmico 15/15' - As TN .. ()-(5-(((2S,4S8)-2-(difluorometil)piperidin-4-il)oxi)-N-(4-(imidazo[1,2- alpiridin-7-ilóxi)-3-metilfenil) quinazolin-4-amina e ()-(5-(((2R,48)-2-(difluorometil)piperidin-4-il)oxi)-N-(4- (imidazo[1,2-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil) quinazolin-4-amina F o. N

HN F FF Os LS CR Lo

IA (S)-N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((3,3- difluoropiperidin-4-il)oxi)-7-metoxiquinazolin-4-amina os XX AA az OE OO "N LO *17=enantiômero-1; 17'=enantiômero-2

(S)-N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((3,3- difluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)-7-fluoroquinazolin-4-amina e (R)-N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((3,3- difluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)-7-fluoroquinazolin-4-amina >qN F O AN

E LOTA CELL * isômero enantiomericamente puro N(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluoro- 1-metilpiperidin-4-il)oxi)-7-((tetraidrofuran-3-il)oxi)quinazolin-4- amina “N fe XX AN 2 OS CR "N CO *19= enantiômero trans -1; 19'= 19/19" | N-(4([1,2,4Jtriazol[1,5-a]piridin-7-lóxi)-3-metilfenil)-5-(((25,45)-5,5- difluoro-1,2-dimetilpiperidin-4-il)oxi)quinazolin-4-amina e N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-(((2R,4R)-5,5- difluoro-1,2-dimetilpiperidin-4-il)oxi)quinazolin-4-amina x H "no mm" Ns

LO

N AF(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-(((1R,3s,58)- AF,

DE TO Oo *isômero enantiomericamente puro ilóxi)-3-metilfenil) quinazolin-4-amina te x AN OS HN TJ?

LO o a *isômero enantiomericamente puro 5-((3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)-N-(4-((6-fluoro-[1,2,4] triazol[1,5-a]piridin-7-il)oxi)-3-metilfenil)-7-metoxiquinazolin-4-amina WAL ) ANA

ANSA NA

O SS AN a *isômero enantiomericamente puro 5-((3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)- M(4-((6-fluoro-[1,2,4] triazol[1,5-a]piridin-7-il)oxi)-3-metilfenil)-6-metoxiquinazolin-4-amina DsC. F. o. N

N F FE "N Co *isômero enantiomericamente puro N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluoro- 1-(metil-d3)piperidin-4-il)oxi)quinazolin-4-amina CF3 D;C. À O AN

O LO *N Co *isômero cis racêmico ()-MVM(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-(((2R,45) - 1-(metil-d3)-2-(trifluorometil)piperidin-4-il)oxi)quinazolin-4-amina DNN o AN

US O CR N racêmico ()-N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((3,3- difluoro-1-(metil-d5)piperidin-4-il)oxi)-6-(metoxi-d5)quinazolin-4-amina

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[0040] Percebe-se que certas características da presente invenção que são, por clareza, descritas no contexto de realizações separadas, também podem ser providas em combinação em uma única realização. De forma inversa, várias características da presente invenção, que são, por brevidade, descritas no contexto de uma única realização, também podem ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.

[0041] Em vários lugares na presente invenção, os substituintes de ligação são descritos. Onde a estrutura requer claramente um grupo de ligação, as variáveis de Markush listadas para aquele grupo são entendidas como grupos de ligação. Por exemplo, se a estrutura requer um grupo de ligação e a definição de grupo de Markush para as listas variáveis de radicais “alquila”, deve-se entender que a “alquila” representa um grupo alquileno de ligação.

[0042] Conforme usado no presente, o termo "substituído", quando se refere a um grupo químico, significa que o grupo químico tem um ou mais átomos de hidrogênio que é/são removidos e substituídos por substituintes. Como usado no presente, o termo "substituinte" tem o significado comum conhecido na técnica e refere-se a uma porção química que é covalentemente ligada a, ou se apropriado, fundida a, um grupo principal. Como usado no presente, o termo "opcionalmente substituído" ou "opcionalmente... substituído" significa que o grupo químico pode não ter substituintes (isto é, não substituído) ou pode ter um ou mais substituintes (isto é, substituídos). Deve ser entendido que a substituição em um dado átomo é limitada por valência.

[0043] Conforme usado no presente, o termo "C;;" indica uma faixa de números de átomos de carbono, em que | e j são números inteiros e a faixa dos números de átomos de carbono inclui os endpoints (isto é, i e j) e cada ponto inteiro entre estes, e em que i e (1, 2,3,4,5, 6, 7, 8, 9 ou 10), j é maior que i, j e (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 ou 40). Para exemplos, C1-6 indica uma faixa de um a seis átomos de carbono, incluindo um átomo de carbono, dois átomos de carbono, três átomos de carbono, quatro átomos de carbono, cinco átomos de carbono e seis átomos de carbono.

[0044] Como usado no presente, o termo "alquila", seja como parte de outro termo ou usado independentemente, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturada ou insaturada, enquanto a última pode ser adicionalmente subdividida em cadeia de hidrocarboneto tendo pelo menos uma ligação dupla ou tripla (alquenila ou alquinila). A cadeia de hidrocarboneto mencionada acima pode ser de cadeia linear ou cadeia ramificada. O termo "alquila G.j" refere-se a uma alquila que tem de i a j átomos de carbono. Em algumas realizações, o grupo alquila contém de 1 a 12, 1a 8, 1a 6, 1a4, 1a 3oula?2 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila saturados incluem, sem limitação, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, terc-butila, isobutila, sec-butila; homólogos superiores tais como 2-metil-1-butila, n-pentila, 3-pentila, n-hexila, 1,2,2-trimetilpropila e semelhantes. Exemplos de grupos alquila insaturados incluem, sem limitação, etenila, n-propenila, isopropenila, n-butenila, sec-butenila, etinila, propin-1-ila, propin-2-ila e similares.

[0045] Conforme usado no presente, os termos "halo" e "halogênio" referem-se a um átomo selecionado entre flúor, cloro, bromo e iodo.

[0046] Conforme usado no presente, o termo "ciano" refere-se a um grupo de fórmula -CN.

[0047] Como usado no presente, o termo "hidroxila" refere-se a um grupo de fórmula -OH.

[0048] Como usado no presente, o termo "alcóxi", seja como parte de outro termo ou usado independentemente, refere-se a um grupo de fórmula -O-alquila. O termo "alcóxi Cj" significa que a porção alquila do grupo alcóxi tem de i a j átomos de carbono. Em algumas realizações, a porção alquila tem de 1 a 12, 1a 10, 1a 8, 1a6,1a5,1a4,/1a3oula 2 átomos de carbono. Exemplos de grupos alcóxi incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), t-butóxi e semelhantes.

[0049] Como usado no presente, o termo "alquila C;---OH" refere-se a um grupo de fórmula:

-alquila C1-12-OH, em que a porção alquila do grupo tem de i a j átomos de carbono, e o grupo hidroxila pode ser ligado a quaisquer átomos de carbono na porção alquila. Em algumas realizações, a porção alquila tem de 1 a 12, 1a 10, 1a 8, 1a6,1a5,1a4,1a 3 ou 1 a 2 átomos de carbono.

[0050] Como usado no presente, o termo "haloalquila" refere-se a um grupo alquila C;; substituído com halogênio (mono- ou multi-substituído).

[0051] Como usado no presente, o termo "carbociclila", seja como parte de outro termo ou usado independentemente, refere-se a qualquer anel em que todos os átomos de anel são carbono e que contêm pelo menos três átomos de carbono formadores de anel. Em algumas realizações, a carbociclila pode conter de 3 a 12 átomos de carbono formadores de anel, de 3 a 10 átomos de carbono formadores de anel, de 3 a 9 átomos de carbono formadores de anel ou de 4 a 8 átomos de carbono formadores de anel. Grupos de carbociclila podem ser saturados ou parcialmente insaturados. Em algumas realizações, o grupo carbociclila pode ser um grupo alquila cíclico saturado. Em algumas realizações, o grupo carbociclila pode ser um grupo alquila cíclico insaturado que contém pelo menos uma ligação dupla em seu sistema de anel. Em algumas realizações, um grupo carbociclila insaturado pode conter um ou mais anéis aromáticos.

[0052] Grupos de carbociclila podem incluir anel mono- ou policíclico (por exemplo, tendo de 2, 3 ou 4 anéis espiro, ligados em ponte ou fundidos). Exemplos de grupos carbociclila monocíclicos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptatrienila e semelhantes. Como usado no presente, o termo "anéis espiro" refere-se a sistemas de anel tendo dois anéis conectados através de um único átomo comum; o termo "anéis fundidos" refere-se a sistemas de anel tendo dois anéis compartilhando dois átomos adjacentes; e o termo "anéis em ponte" refere-se a sistemas de anel com dois anéis compartilhando três ou mais átomos. Exemplos de espiro-carbociclila incluem, sem limitação, espiro[5,5]undecano, espiro-pentadieno, espiro[3,6]-decano e semelhantes. Exemplos de grupos carbociclila fundidos incluem, mas não estão limitados a, naftaleno, benzopireno, antraceno, acenafteno, fluoreno, neno e similares. Exemplos de carbociclila em ponte incluem, mas não estão limitados a, biciclo[1,1,1]pentenila, biciclo[2,2,1]heptenila, biciclo[2.2.1]heptano,

biciclo[2,2,2]octano, biciclo[3,3,1]nonano, biciclo[3,3,3]Jundecano e semelhantes.

[0053] Como usado no presente, o termo "heterociclila" refere-se a um grupo carbociclila em que um ou mais átomos de anel (por exemplo, 1, 2 ou 3) são substituídos por heteroátomos que incluem, mas não estão limitados a, oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo e semelhantes. Em algumas realizações, o grupo heterociíclila é uma heterociclila saturada. Em algumas realizações, o grupo heterociclila é uma heterociíclila insaturada tendo uma ou mais ligações duplas em seu sistema de anel. Em algumas realizações, um grupo heterociclila insaturado pode conter um ou mais anéis aromáticos.

[0054] Os grupos heterociclila podem incluir anéis mono- ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis espiro, ligados em ponte ou fundidos). Grupos heterociclila monocíclicos exemplares incluem, mas não estão limitados a, piperidila, pirrolidila, tetraidrofurano, piperidila, piperazinila, morfolinila e semelhantes. Exemplos de espiro heterociclila incluem, mas não estão limitados a, espiropiranos, espirooxazinas e semelhantes. Exemplos de heterociclila fundida incluem, sem limitação, grupos quinolina, isoquinolina, quinolizina, quinazolina, pteridina, cromeno, isocromeno, indol, isoindol, indolizina, indazol, purina, benzofurano, isobenzofurano, benzimidazol, benzotienila, carbazol, fenazina, fenotiazina, fenantridina e similares. Exemplos de heterociclila em ponte incluem, mas não estão limitados a morfano, hexametilenotetraminay 8-aza-biciclo[3.2.1]octano, 1-aza- biciclo[2.2.2]octano, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) e semelhantes.

[0055] Para uso na presente invenção, o termo "i-j) membros" refere-se a grupos carbociclila ou heterociclila tendo i a j átomos de formação de anel. Por exemplo, um grupo carbociclila de 3 a 8 membros se refere a grupos carbociclilas com 3 a 10 (por exemplo,3,4, 5,6,7, 8, 9 ou 10) membros formadores de anel; e heterociíclila de 3 a 10 membros se refere a heterociclila que tem 3 a 10 (por exemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10) membros formadores de anel. Em algumas realizações, grupos carbociclila ou heterociclila são de 3 a 10 membros, 3 a 8 membros, 3 a 6 membros ou 4 a 6 membros. Por exemplo, a piperidinila é um exemplo de um heterociíclila de 6 membros, a pirazolila é um exemplo de uma heterociclila de 5 membros, piridila é um exemplo de uma heterociíclila de 6 membros, e 1,2,3,4-tetraidro- naftaleno é um exemplo de uma carbociclila de 10 membros.

[0056] Conforme usado no presente, o termo "grupo aromático" ou "anel aromático" refere-

se a um radical carbociclila ou heterociclila mono- ou policíclico tendo ligações duplas e simples alternadas entre os átomos de formação de anel em pelo menos um anel. Em algumas realizações, os anéis aromáticos têm 5 a 12, 5a 10, 54 8,6 a 12, 6a 10, ou 6 a 8 átomos de formação de anel (isto é, 5a 12, 5a 10, 54 8, 6a 12, 6a 100u6aB8 membros). Exemplos de grupos aromáticos carbocíclicos incluem, mas não estão limitados a, fenila, naftila, tetraidronaftila, indanila, idenila e similares. Em algumas realizações, o grupo aromático heterocíclico é de 5 membros ou 6 membros. Grupos aromáticos heterocíclicos de 5 membros exemplares são tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,3,4-triazolila, tetrazolila, 1,2, 3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila e similares. Grupos aromáticos heterocíclicos de 6 membros exemplares são piridila, pirazinila, pirimidinila, triazinila e piridazinila.

[0057] O termo "composto" na presente invenção pretende englobar todos os estereoisômeros, isômeros geométricos e tautômeros das estruturas descritas a menos que especificado de outra forma.

[0058] O termo "estereoisômero" refere-se a qualquer uma das várias configurações estereoisoméricas (por exemplo, enantiômeros, diastereoisômeros e racematos) de um composto assimétrico (por exemplo, aqueles tendo um ou mais átomos de carbono assimetricamente substituídos e seus centros assimétricos). Compostos da presente invenção que contêm centros assimétricos podem ser isolados em formas opticamente ativas (enantiômeros ou diastereoisômeros) ou opticamente inativas (racêmicas).O termo "enantiômero" inclui pares de estereoisômeros que são imagens de espelho não sobrepostas entre si. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura racêmica. Os termos "diastereômeros" ou “diastereoisômeros” incluem estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens de espelho um do outro. Certos compostos contendo um ou mais centros assimétricos podem dar origem a enantiômeros, diastereoisômeros ou outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de configuração absoluta, como (R)- ou (S)- em cada centro assimétrico de acordo com o sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados usando-se o termo "ou" no centro assimétrico.

Métodos de como preparar formas opticamente ativas de misturas racêmicas são conhecidos na técnica, tais como resolução por HPLC ou síntese estereosseletiva.

[0059] Os “isômeros geométricos” ou “isômeros cise trans" se referem a compostos com a mesma fórmula, mas seus grupos funcionais são girados em uma orientação diferente no espaço tridimensional. O termo "tautômero" inclui tautômeros prototrópicos que são estados de protonação isomérica de compostos tendo a mesma fórmula e carga total. Exemplos de tautômeros prototrópicos incluem, mas não são limitados a, pares de cetona-enol, pares de amida-ácido imidico, pares de lactama-lactim, pares de enamina-imina e formas anulares onde um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exemplo, 1H- e 3H-imidazol, 1H-, 2H- e 4H-1,2,4-triazol, 1H- e 2H-isoindol e 1H- e 2H- pirazol. Os tautômeros podem estar em equilíbrio ou estericamente travados em uma forma por substituição apropriada. Os compostos da presente invenção identificados por nome ou estrutura como uma forma tautomérica particular pretendem incluir outras formas tautoméricas, a menos que especificado de outra forma.

[0060] O “composto” da presente invenção também se destina a abranger todos os isótopos de átomos nos compostos. Isótopos de um átomo incluem átomos que têm o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, a menos que especificado de outra forma, hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro, brometo ou iodo no “composto” da presente invenção devem incluir também seus isótopos tais como, mas não estão limitados a: *H, 2H, 3H, 4C, PC, BC, *C, *N, *N, 160, O, Oo, 31p, 32p, 325, 338, 398, 3658, 17F, 19F, 35Cl, 37CI, 7ºBr, SºBr, 1271 e P!I, Em algumas realizações, o hidrogênio inclui o prótio, o deutério e o trítio. Em algumas realizações, o termo “substituído por deutério” ou “deutério substituído” para substituir a outra isoforma de hidrogênio (por exemplo, prótio) no grupo químico com deutério. Em algumas realizações, o carbono inclui PC e BC,

[0061] Deve-se também entender que o “composto” da presente invenção pode existir em formas solvatadas, bem como não solvatadas, tais como, por exemplo, formas hidratadas, formas sólidas, e a presente invenção destina-se a abranger todas essas formas solvatadas e não solvatadas.

[0062] Deve-se também entender que o “composto” da presente invenção pode existir em formas de sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

[0063] Como usado no presente, o termo "farmaceuticamente aceitáveis" refere-se àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dose que estão dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, comensurável com uma proporção razoável de benefício/risco. Em algumas realizações, os compostos, materiais, composições e/ou formas de dose que são farmaceuticamente aceitáveis referem-se àqueles aprovados por uma agência reguladora (tal como a U.S. Food and Drug Administration dos Estados unidos, China Food and Drug Administration ou European Medicines Agency) ou listado nas farmacopeias geralmente reconhecidas (tais como US Pharmacopeia, China Pharmacopeia ou European Pharmacopeia) para uso em animais e, mais particularmente, em seres humanos.

[0064] Como usado no presente, “sais farmaceuticamente aceitáveis” se referem a derivados dos compostos da presente invenção em que o composto principal é modificado por conversão de uma porção ácida existente (por exemplo, carboxila e similares) ou porção básica (por exemplo, amina, álcali e similares) à sua forma de sal. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais de ácido e/ou base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares aos mesmos. E os sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de ácido e/ou base que retêm a eficácia biológica e as propriedades do composto original, que tipicamente não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados de um composto da presente invenção incluem, por exemplo, um sal de adição de ácido que pode ser derivado, por exemplo, de um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e similares) ou ácido orgânico (por exemplo, ácido fórmico, acético, propiônico, glicólico, oxálico, maleico, malônico, succínico, fumárico, tartárico, trimésico, cítrico, láctico, fenilacético, benzoico, mandélico, metanossulfônico, napadisílico, etanossulfônico, toluenossulfônico, trifluoroacético, salicílico, sulfosalicílico e similares). Em algumas realizações, o sal farmaceuticamente aceitável do composto da presente invenção é um sal de ácido fórmico. Em algumas realizações, o sal farmaceuticamente aceitável do composto da presente invenção é um sal de TFA.

[0065] Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados de um composto da presente invenção também incluem, por exemplo, um sal de adição de base que pode ser derivado, por exemplo, de bases inorgânicas (por exemplo, sais de sódio, potássio, amônio e sais de hidróxido, carbonato, bicarbonato de metais das colunas I a XII da tabela periódica, tais como cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, cobre e similares) ou bases orgânicas (por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca de íons básicas e similares). Certas aminas orgânicas incluem, sem limitação, isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina. O técnico no assunto apreciará que a adição de ácidos ou bases para a formação de sais de adição de ácido/base diferentes daqueles mostrados nos exemplos também pode ser possível. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20º ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa, (1985); e no "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”, por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).

[0066] Conforme usado no presente, o termo "ésteres farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a ésteres que se hidrolisam /n vivo e incluem aqueles que se rompem prontamente no corpo humano para deixar o composto principal ou um sal do mesmo. Tais ésteres podem agir como um pró-fármaco como definido no presente. Os ésteres podem ser formados com uma cadeia lateral amina, hidroxila ou carboxila nos compostos descritos no presente. Por exemplo, se um composto descrito contém um grupo funcional álcool, um éster pode ser formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool com um grupo ácido, tal como, incluindo, mas não limitado a, grupos ácidos carboxílicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfínico, ácidos sulfônicos e ácidos borônicos. Os procedimentos e grupos específicos para produzir tais ésteres são conhecidos por aqueles técnicos no assunto e podem ser prontamente encontrados em fontes de referência, tais como Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3º Ed., John Wiley & ampt, Sons, New York, NY, 1999, que é incorporado ao presente por referência em sua totalidade.

[0067] A presente invenção também inclui intermediários ativos, metabólitos ativos e pró- fármacos dos compostos da presente invenção. Como usado no presente, um “intermediário não-ativo” se refere ao composto intermediário no processo sysético, que exibe a mesma ou essencialmente a mesma atividade biológica que o composto sintetizado final.

[0068] Como usado no presente, o termo um “metabólito ativo” se refere a um produto de rompimento ou final de um composto da presente invenção ou seu sal ou pró-fármaco produzido através do metabolismo ou biotransformação no animal ou corpo humano, que exibe a mesma ou essencialmente a mesma atividade biológica que o composto especificado. Tais metabólitos podem resultar de, por exemplo, oxidação, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesterificação, clivagem enzimática e semelhantes, do composto administrado ou sal ou pró-fármaco.

[0069] Conforme usado no presente, os “pró-fármacos” se referem a quaisquer compostos ou conjugados que liberam o fármaco principal ativo quando administrados a um animal ou indivíduo humano. Os pró-fármacos podem ser preparados modificando grupos funcionais presentes nos compostos, de tal modo que as modificações são clivadas, tanto em manipulação de rotina quanto /n vivo, aos compostos principais. Pró-fármacos incluem compostos em que hidroxila, amino, sulfidrila ou grupo carboxila é ligado a qualquer grupo que, quando administrado a um indivíduo mamífero, cliva para formar um grupo hidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila livres, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a, derivados de acetato, formiato e benzoato de grupos funcionais de álcool e amina nos compostos da presente invenção. A preparação e uso de pró-fármacos é discutida em T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series, e em "Bioreversible Carriers In Drug Desigr”', ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos sendo incorporados no presente por referência em sua totalidade.

[0070] A menos que especificado de outra forma, “ErbB do tipo selvagem” se refere a membros da família ErbB normais existentes no ambiente natural que realiza a função normal de ErbB. Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos inibidores de quinase da família ErbB (por exemplo, EGFR, HER2, Her3 e/ou Her4). Em algumas realizações, os compostos da presente invenção podem inibir mais de uma quinase da família ErbB. Em algumas outras realizações, os compostos da presente invenção inibem seletivamente ErbB2 (isto é, HER2), enquanto não inibem outras quinases da família ErbB

(por exemplo, EGFR).

[0071] Em algumas realizações, os compostos da presente invenção podem inibir ambas as formas do tipo selvagem (WT) e mutantes de quinase da família ErbB. Conforme usado no presente, o termo "mutações" refere-se a quaisquer mutações à proteína ErbB; “mutante” ou “forma mutada” se refere à proteína que contém a referida mutação. Mutações exemplares de ErbBs incluem, sem limitação, L858R, T790M, G719S, G719X, delE746-A750, A763 Y764insFQEA, V769 D770insASV, H773 V774insph e semelhantes em EGFR, e Éxon insYVMA em HER2. Em algumas realizações, os compostos da presente invenção podem inibir ambas as HER2 do tipo selvagem (WT) e formas mutantes de HER2 (por exemplo, Éxon 20 insYVMA).

[0072]Em algumas realizações, os compostos da presente invenção inibem a fosforilação de HER2 WT com um valor de ICso de 0,1 a 200 nM, preferencialmente de 0,1 a 150 nM, 0,1 a 130 nM, 0,1 a 120 nM, 0,1 a 100 nM, 0,1 a 50 nM, 0,1 a 40 nM, 0,1 a 30 nM, 0,1 a 25 nM, 0,1 a 20 nM, 0,1 a 10 nM, 0,5 a 200 nM, 0,5 a 150 nM, 0,5 a 130 NM, 0,5 a 120 nM, 0,5 a 100 nM, 0,5 a 50 nM, 0,5 a 40 nM, 0,5 a 30 nM, 0,5 a 25 nM, 0,5 a 20 NM, 0.5 a 10 nM, 1 a 200 nM, 1 a 150 nM, 1 a 130 nM, 1 a 120 nM, 1 a 100 NM, 1 a 50 nM, 1 a 40 nM, 1a30nM,1a25nM,1a20nM,1a10nM,2a200 nM, 2 a 150 nM, 2 a 130 nM, 2 a 120 nM, 2 a 100 nM, 2 a 50 nM, 2 a 40 nM, 2 a 30 nM, 2 a 25 NM, 2 a 20 NM, ou 2 a 10 nM, mais preferencialmente de 0,1 a 150 nM, 0,1 a 130 nM, 1 a 150 nM, 1 a 130 nM, 2 a 130 nM ou 2 a 150 nM.

[0073] O efeito de inibição de proliferação pode ser representado por um valor de inibição de crescimento de 50% (GlI50), que se refere à concentração de um composto em que 50% do seu efeito de inibição de proliferação máxima é observado. O valor de GIso pode ser medido por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, MTS, Caseína e quaisquer outros métodos. Em algumas realizações, os compostos da presente invenção inibem a proliferação de células carregando HER2 e/ou HER2 mutante com um valor de GIso de 0,1 a 200 nM, preferencialmente de 0,1 a 150 nM, 0,1 a 130 nM, 0,1 a 120 nM, 0,1 a 100 nM, 0,1 a 50 nM, 0,1 a 40 nM, 0,1 a 30 nM, 0,1 a 20 nM, 0,1 a 10 NM, 1 a 200 nM, 1 a 150 nM, 1 a 130 nM, 1 a 120 nM, 1 a 100 NM, 1 a 50 NM, 1 a 40 NM, 1 a 30 NM, 1a 20 NM, 1a 10 NM, 2 a 200 nM, 2 a 150 nM, 2 a 130 nM, 2 a 120 nM, 2 a 100 nM, 2 a 50 nM, 2 a 40 nM, 2 a 30 nM, 2 a 25 nM, 2 a 20 nM, 4 a 150 nM, 4 a 130 nM, 4 a 120 NM, 4a 50 nM, 4a 40 NM, 4a nM, 4 a 20 nM, 4 a 10 NM, mais preferencialmente de 0,1 a 150 nM, 0,1 a 130 nM, 1a 150 nM, 1 a 130 nM, 2 a 150 nM, 2 a 130 nM, 4 a 150 NM ou 4 a 130 nM, conforme medido por MTS.

[0074] Como usado no presente, “inibe seletivamente” HER2 significa que um composto fornecido é pelo menos 1.000 vezes mais potente, pelo menos 500 vezes, pelo menos 200 vezes, pelo menos 100 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 45 vezes, pelo menos 40 vezes, pelo menos 35 vezes, pelo menos 30 vezes, pelo menos 25 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 15 vezes ou pelo menos 10 vezes mais potente como um inibidor de HER2 WT (e/ou forma mutante de) em comparação com outro tipo de quinase ErbB (por exemplo, EGFR). Em algumas realizações, “inibe seletivamente” HER2 significa que um composto fornecido é até 1500 vezes mais potente, até 1200 vezes, até 1.000 vezes, até 800 vezes, até 600 vezes, até 400 vezes, até 200 vezes, até 100 vezes, até 50 vezes mais potente como um inibidor de HER2 (WT e/ou forma mutante), em comparação com outro tipo de quinase ErbB (por exemplo, EGFR).

[0075] Em algumas realizações, o termo “não inibem” outro tipo de quinase ErbB (por exemplo, EGFR) significa que um composto fornecido inibe outro tipo de Quinase ErbB (por exemplo, WT EGFR) com um ICso de pelo menos 500 nM. Em algumas realizações, tal composto inibe o outro tipo de quinase ErbB com um ICso de pelo menos 10 uM, pelo menos 9 uM, pelo menos 8 UM, pelo menos 7 uM, pelo menos 6 uM, pelo menos 5 uM, pelo menos 3 UM, pelo menos 2 uM, ou pelo menos 1 uM.

[0076] Em algumas realizações, o ICso e/ou GIso dos compostos para WT-EGFR é pelo menos 5 vezes, 10 vezes, 20 vezes, 50 vezes, 100 vezes, 200 vezes, 500 vezes, 1.000 vezes, preferencialmente 50 vezes, 100 vezes, 200 vezes, 500 vezes, ou 1.000 vezes maior do que o IC5o €/ou GIso dos compostos para HER2 WT.

[0077] Os compostos ou um sal, éster, hidrato, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo quando comparado com outros inibidores de ErbB clinicamente disponíveis exibem certas propriedades melhoradas, por exemplo, maior penetração da barreira hematoencefálica (desse modo, tornando-as potencialmente úteis para o tratamento de cânceres que foram metastizados para o sistema nervoso central

(SNC), em particular metástases cerebrais e metástases de leptomeninges); mostram uma melhor seletividade contra certos tipos de ErbB (por exemplo, HER2), ao mesmo tempo em que se mantém a atividade inibitória equivalente ou melhorada em comparação com os fármacos existentes para o referido tipo de ErbB. Portanto, tais compostos, ou um sal, éster, hidrato, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser especialmente úteis no tratamento de estados de doença em que estes HER2 estão implicados, por exemplo, no tratamento de câncer, especialmente câncer com SNC (em particular, metástases do cérebro e de leptomeninges). Método sintético

[0078] As sínteses dos compostos fornecidos no presente, incluindo sais, ésteres, hidratos ou solvatos ou estereoisômeros dos mesmos, são ilustradas nos esquemas sintéticos nos exemplos. Os compostos fornecidos no presente podem ser preparados utilizando-se quaisquer técnicas de síntese orgânica conhecidas e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma das numerosas possíveis rotas sintéticas e, assim, estes esquemas são ilustrativos apenas e não pretendem limitar outros métodos possíveis que podem ser usados para preparar os compostos fornecidos no presente. Adicionalmente, as etapas nos esquemas são para melhor ilustração e podem ser alteradas conforme apropriado. As realizações dos compostos nos exemplos foram sintetizadas para os propósitos de pesquisa e submissão potencialmente a agências reguladoras.

[0079] As reações para a preparação dos compostos da presente invenção podem ser realizadas em solventes adequados, que podem ser prontamente selecionados por técnico no assunto de síntese orgânica. Solventes adequados podem ser substancialmente não- reativos com os materiais de partida (reagentes), os intermediários ou produtos nas temperaturas nas quais as reações são realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar da temperatura de congelamento do solvente até a temperatura de ebulição do solvente. Uma dada reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados por um técnico no assunto.

[0080] A preparação dos compostos da presente invenção pode envolver a proteção e a desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção, bem como a seleção de grupos de proteção apropriados, podem ser prontamente determinadas por um técnico no assunto. A química dos grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis”, 3º Ed., Wiley &Sons, Inc., Nova Iorque (1999), que é incorporado ao presente por referência em sua totalidade.

[0081] As reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorada por meios espectroscópicos, tais como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou PC), espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, visível por UV), espectrometria de massa ou por métodos cromatográficos, tais como cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), cromatografia líquida-espectroscopia de massa (LCMS) ou cromatografia de camada delgada (TLC). Os compostos podem ser purificados por um técnico no assunto por uma variedade de métodos, incluindo cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) ("Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883, que é incorporado ao presente por referência em sua totalidade), e cromatografia de sílica em fase normal.

[0082] As abreviações como usadas no presente são definidas como se segue: “1x” ou “x1” para uma vez, “2X” ou “x2” para duas vezes, “3x” ou “x3” para três vezes, “4x” ou “x4” para quatro vezes, “5X” ou “x5” para cinco vezes, “ºC” para graus Celsius, “eq” ou “eq.” para equivalente ou equivalentes, “g” para grama ou gramas, “mg” para miligrama ou miligramas, “L” para litro ou litros, “mL” ou “ml” para mililitro ou mililitros, “ul” para microlitro ou microlitros, “Nor” para normal, “M” para molar, “mmol” para milimol ou milimoles, “min” para minuto ou minutos, “h” ou “hr” para hora ou horas, “r.t.” ou “rt” para temperatura ambiente, “atm” para atmosfera, “psi” para libras por polegada quadrada, “conc.” para concentrado, “sat” ou “sat'd” para saturado, “MS” ou “Mass Spec” para espectroscopia de massa. “ESI” para espectroscopia de massa de ionização por electrospray, “LCMS” para espectroscopia de massa por cromatografia líquida, “HPLC” para cromatografia líquida de alta pressão, “RP” para fase reversa, “TLC” ou “tIc” por cromatografia de camada delgada, “SM” para material de partida, “NMR” para espectroscopia de ressonância magnética nuclear, “!*H” para próton, “3” para delta, “S” para singlet, “d” para doublet, “t” para triplet, “q” para quartet, “m” para multiplet, “br” para amplo e “Hz” para hertz. “a”, “B”, “R”, “S”, “E” e “Z” são designações estereoquímicas familiares para os técnicos no assunto.

[0083] Abreviações para os produtos químicos usados na síntese dos compostos fornecidos no presente são listadas abaixo: (or EDCI.HCI) ou EDAC ou cloridrato 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

NV, NV, Ntetrametilurônio mo amenmorfolina-eoida === ==>&õj|

Composição farmacêutica

[0084] A presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto da presente invenção. Em algumas realizações, a composição farmacêutica compreende mais de um composto da presente invenção. Em algumas realizações, a composição farmacêutica compreende um ou mais compostos da presente invenção e um veículo farmacêutico aceitável.

[0085] Os veículos farmaceuticamente aceitáveis são veículos medicinais convencionais na técnica que podem ser preparados de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica. Em algumas realizações, os compostos da presente invenção podem ser misturados com veículo farmaceuticamente aceitável para a preparação de composição farmacêutica.

[0086] O termo "veículo farmaceuticamente aceitável", como usado no presente, refere-se a um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um material líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente ou material encapsulante, envolvido na condução ou transporte de um composto fornecido no presente a partir de um local, fluido corporal, tecido, órgão (interior ou exterior) ou porção do corpo, para outro local, fluido corporal, tecido, órgão, ou porção do corpo. Veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser veículos, diluentes, excipientes ou outros materiais que podem ser usados para contatar os tecidos de um animal sem toxicidade excessiva ou efeitos adversos. Veículos farmaceuticamente aceitáveis exemplares incluem, açúcares, amido, celuloses, malte, tragacanto, gelatina, solução de Ringer, ácido algínico, solução salina isotônica, agentes de tamponamento e semelhantes. O veículo farmaceuticamente aceitável que pode ser empregado na presente invenção inclui aqueles geralmente conhecidos na técnica, tais como aqueles descritos em "Remington Pharmaceutical Sciences”, Mack Pub. Co., New Jersey (1991), que é incorporado ao presente por referência.

[0087] Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose sódica, etilcelulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafrão, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tais como propileno glicol; (11) poliois, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes de tampões, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirogênio; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool, tal como álcool etílico e álcool propano; (20) soluções tampões de fosfato; e (21) outras substâncias compatíveis não tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas, tais como acetona.

[0088] As — composições — farmacêuticas= podem conter substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis conforme requerido para aproximar condições fisiológicas, tais como agentes de ajuste e tamponamento de pH, agentes de ajuste de toxicidade e semelhantes, por exemplo, acetato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, lactato de sódio e similares.

[0089] A forma de composições farmacêuticas depende de um número de critérios, incluindo, mas não se limitando a, via de administração, extensão de doença ou dose a ser administrada.

[0090] As composições farmacêuticas podem ser formuladas para administração oral, nasal, retal, percutânea, intravenosa ou intramuscular. De acordo com a via de administração desejada, as composições farmacêuticas podem ser formuladas sob a forma de comprimidos, cápsulas, pílula, drágeas, pós, grânulos, sachês, cachês, pastilhas, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em meio líquido), spray, pomada, pasta, creme, loção, gel, patch, inalante ou supositório.

[0091] As composições farmacêuticas podem ser formuladas para fornecer liberação rápida, prolongada ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao paciente através do emprego de procedimentos conhecidos na técnica. Em algumas realizações, a composição farmacêutica é formulada em uma forma liberada sustentada. Como usado no presente, o termo "forma liberada sustentada" refere-se à liberação do agente ativo a partir da composição farmacêutica de modo que ela se torne disponível para bioabsorção no indivíduo, principalmente no trato gastrintestinal do indivíduo, por um período prolongado de tempo (liberação prolongada) ou em um certo local (liberação controlada). Em algumas realizações, o período prolongado de tempo pode ser de cerca de 1 hora a 24 horas, 2 horas a 12 horas, 3 horas a 8 horas, 4 horas a 6 horas, 1 a 2 dias ou mais. Em certas realizações, o período prolongado de tempo é de pelo menos cerca de 4 horas, pelo menos cerca de 8 horas, pelo menos cerca de 12 horas ou pelo menos cerca de 24 horas. A composição farmacêutica pode ser formulada na forma de comprimido. Por exemplo, a taxa de liberação do agente ativo pode não somente ser controlada por dissolução do agente ativo no fluido gastrintestinal e subsequente difusão para fora do tablete ou pílulas, independente do pH, mas também pode ser influenciada por processos físicos de desintegração e erosão do comprimido. Em algumas realizações, os materiais poliméricos, conforme apresentado em "Medical Applications of Controlled Release”, Langer e Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Flórida (1974); "Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen e Ball (eds.), Wiley, Nova York (1984); Ranger e Peppas, 1983, J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61; vide também Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neuro/. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105 pode ser usado para liberação sustentada. As referências acima são incorporadas ao presente por referência em sua totalidade.

[0092] Em certas realizações, as composições farmacêuticas compreendem cerca de 0,0001 mg a cerca de 5.000 mg dos compostos da presente invenção (por exemplo, cerca de 0,0001 mg a cerca de 10 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 10 mg, cerca de 0,01 mg a cerca de mg, cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg, cerca de 1 mg a cerca de 10 mg, cerca de 5 mg a cerca de 10 mg, cerca de 5 mg a cerca de 20 mg, cerca de 5 mg a cerca de 30 mg, cerca de 5 mg a cerca de 40 mg, cerca de 5 mg a cerca de 50 mg, cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, cerca de 20 mg a cerca de 100 mg, cerca de 30 mg a cerca de 100 mg, cerca de 40 mg a cerca de 100 mg, cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, cerca de 50 mg a cerca de 200 mg, cerca de 50 mg a cerca de 300 mg, cerca de 50 mg a cerca de 400 mg, cerca de 50 mg a cerca de 500 mg, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, cerca de 100 mg a cerca de 300 mg, cerca de 100 mg à cerca de 400 mg, cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, cerca de 200 mg a cerca de 500 mg, cerca de 300 mg a cerca de 500 mg, cerca de 400 mg à cerca de 500 mg, cerca de 500 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 600 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 700 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 800 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 900 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 1.000 mg a cerca de 2.000 mg, cerca de 2.000 mg a cerca de 3000 mg, cerca de 3000 mg a cerca de 4000 mg, ou cerca de 4000 mg a cerca de 5.000 mg. Doses adequadas por indivíduo por dia podem ser de cerca de 5 mg a cerca de 500 mg, preferencialmente de cerca de 5 mg à cerca de 50 mg, de cerca de 50 mg à cerca de 100 mg ou de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg.

[0093] Em certas realizações, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma forma de dose única, cada dose contendo de cerca de 0,0001 mg a cerca de 10 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 10 mg, cerca de 0,01 mg a cerca de 10 mg, cerca de 0,1 mg à cerca de 10 mg, cerca de 1 mg a cerca de 10 mg, cerca de 5 mg a cerca de 10 mg, cerca de 5 mg a cerca de 20 mg, cerca de 5 mg a cerca de 30 mg, cerca de 5 mg a cerca de 40 mg, cerca de 5 mg a cerca de 50 mg, cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, cerca de 20 mg a cerca de 100 mg, cerca de 30 mg a cerca de 100 mg, cerca de 40 mg a cerca de 100 mg, cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, cerca de 50 mg a cerca de 200 mg, cerca de 50 mg à cerca de 300 mg, cerca de 50 mg a cerca de 400 mg, cerca de 50 mg a cerca de 500 mg, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, cerca de 100 mg a cerca de 300 mg, cerca de 100 mg a cerca de 400 mg, cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, cerca de 200 mg a cerca de 500 mg, cerca de 300 mg a cerca de 500 mg, cerca de 400 mg a cerca de 500 mg, cerca de 500 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 600 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 700 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 800 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 900 mg a cerca de 1.000 mg,

cerca de 1.000 mg a cerca de 2.000 mg, cerca de 2.000 mg a cerca de 3000 mg, cerca de 3000 mg a cerca de 4000 mg ou cerca de 4000 mg a cerca de 5.000 mg dos compostos da presente invenção.

[0094] O termo "forma de dose única" refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como doses únicas para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um veículo farmacêutico adequado. Em algumas realizações, as composições farmacêuticas compreendem um ou mais compostos da presente invenção como um primeiro ingrediente ativo, e ainda compreendem um segundo ingrediente ativo. O segundo ingrediente ativo pode ser qualquer agente anticâncer conhecido na técnica, por exemplo, quimioterápicos, inibidores de transdução de sinal de célula, inibidores de transdução de sinal de célula, agentes de alquilação, inibidores de topoisomerase, agentes imunoterápicos, inibidores de mitose, agentes anti-hormonais, fármacos de quimioterapia, inibidores de EGFR, inibidores de CTLA-4, inibidores de MEK, inibidores de PD-L1; agonistas de OX40 e semelhantes. Exemplos representativos dos agentes anticâncer para o tratamento de cânceres ou tumores podem incluir, mas não estão limitados a, trasuzumab, trastuzumab, rotuzumab, ONT380, neratinib, lapatinib, sorafenib, sunitinib, dasatinib, vorinostato, temsirolimus, everolimus, pazopanib, trastuzumab, ado- trastuzumab emtansina, pertuzumab, bevacizumab, cetuximab, ranibizumab, pegaptanib, panitumzumab, tremelimumab, pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, crizotiniby ruxolitinib, capecitabina, docetaxel, vinorrelbina, paclitaxel, vincristina, vinblastina, cisplatina, carboplatina, gencitabina, tamoxifeno, raloxifeno, ciclofosfamida, croabucil, carmustina, metotrexato, fluorouracil, actinomicina, doxorubicina, epirubicina, antraciclina, bleomicina, mitomicina-C, irinotecan, topotecan, interleucina teniposida, interferon e similares. Em algumas realizações, o segundo agente ativo é um ou mais de quimioterápicos (capecitabina, docetaxel, vinorrelbina) ou um anticorpo tendo como alvo HER2 (trasutzumab, trastuzumab emantasina, pertuzumab).

Método para Tratamento

[0095] A presente invenção fornece um método de tratamento de doenças associadas com ErbB (incluindo, por exemplo, HER2), compreendendo administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos, sais, ésteres, hidratos, solvatos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou a composição farmacêutica da presente invenção.

[0096] Como usado no presente, o termo “doenças associadas com ErbB” refere-se a doenças cujo início ou desenvolvimento ou ambos estão associados com as alterações genômicas, expressão, superexpressão ou atividade de ErbB. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, doenças relacionadas a imunidade, distúrbios proliferativos, câncer e outras doenças.

[0097] Conforme usado no presente, o termo “doença associada com HER2” refere-se a uma doença ou distúrbio cujo início ou desenvolvimento ou ambos está associado com as alterações genômicas, expressão, superexpressão ou atividade de HER2, conforme o caso pode ser. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, doenças relacionadas a imunidade, distúrbios proliferativos, câncer e outras doenças.

[0098] Em algumas realizações, a doença associada com ErbB é câncer, preferencialmente um câncer que expressa em ErbB ou um câncer que sobreexpressa em ErbB. Um “câncer que expressa ErbB” é aquele que envolve células cancerosas ou células tumorais tendo proteína ErbB, tal como HER2, presente em sua superfície celular. Um “câncer que sobreexpressa ErbB” é aquele que tem níveis significativamente mais altos de proteína ErbB, tal como HER2, na superfície celular de um câncer ou célula tumoral, em comparação com uma célula não cancerosa do mesmo tipo de tecido. Tal superexpressão pode ser causada por amplificação de gene ou por transcrição aumentada ou tradução. A expressão ou superexpressão do receptor ErbB pode ser determinada em um ensaio diagnóstico ou prognóstico pela avaliação de níveis aumentados da proteína ErbB presente na superfície de uma célula (por exemplo, através de um ensaio de imuno-histoquímico; 1HC). Alternativamente ou adicionalmente, pode-se medir os níveis de ácido nucleico que codifica ErbB na célula, por exemplo, através de hibridização /n situ fluorescente (FISH; vide WO 98/45479, publicado em outubro de 1998), Southern blotting ou técnicas de reação em cadeia de polimerase (PCR), tais como PCR quantitativa em tempo real (RT-PCR). Methods 132:73-80 (1990)). Além dos ensaios acima, vários ensaios /n vivo estão disponíveis para o técnico no assunto. Por exemplo, pode-se expor células dentro do corpo do paciente a um anticorpo que é opcionalmente marcado com um rótulo detectável, por exemplo, um isótopo radioativo, e a ligação do anticorpo às células no paciente pode ser avaliada, por exemplo, por varredura externa para radioatividade ou pela análise de uma biópsia tirada de um paciente anteriormente exposto ao anticorpo.

[0099] Em particular, os cânceres incluem, mas não estão limitados a, leucemia, glioblastoma, melanoma, condrossarcoma, colangiocarcinoma, osteossarcoma, linfoma, câncer de pulmão, adenoma, mieloma, carcinoma hepatocelular, carcinoma adrenocortical, câncer pancreático, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer de fígado, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer ovariano, câncer cervical, câncer de cérebro, câncer esofágico, câncer de ossos, câncer testicular, câncer de pele, câncer de rim, mesotelioma, neuroblastoma, câncer da tireoide, câncer de cabeça e pescoço, câncer esofágico, câncer do olho, câncer da próstata, câncer nasofaríngea ou câncer oral. Em algumas realizações, os cânceres são câncer de pulmão, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de bexiga ou glioblastoma. Em algumas realizações, o câncer é câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer de bexiga, câncer ovariano ou câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de célula não-pequena, câncer de pulmão de células pequenas, adenocarcinoma, câncer de pulmão de células escamosas e câncer de pulmão de células grandes). Em algumas realizações, as doenças associadas com ErbB (por exemplo, HER2) são câncer que gerou metástase ao sistema nervoso central (SNC), particularmente o câncer com metástase cerebral e leptomeningeal.

[00100] Como usado no presente, os termos "tratamento" e "tratar" referem-se a reversão, alívio, retardo do início de, ou inibição do progresso de uma doença ou distúrbio, ou um ou mais sintomas dos mesmos, conforme descrito no presente. Em algumas realizações, o tratamento pode ser conduzido após um ou mais sintomas terem desenvolvido. Em outras realizações, o tratamento pode ser conduzido na ausência de sintomas. Por exemplo, o tratamento pode ser conduzido a um indivíduo suscetível antes do início dos sintomas (por exemplo, à luz de uma história de sintomas e/ou à luz de fatores genéticos ou outros fatores de suscetibilidade). O tratamento também pode ser continuado após os sintomas terem sido resolvidos, por exemplo, para apresentar ou retardar a sua recorrência.

[00101] A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção dependerá de vários fatores conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, peso corporal, idade, história médica passada, medicamentos atuais, estado de saúde do indivíduo e potencial para reação cruzada, alergias, sensibilidades e efeitos colaterais adversos, bem como a via de administração e extensão de desenvolvimento de doenças. As doses podem ser proporcionalmente reduzidas ou aumentadas por um técnico no assunto (por exemplo, médico ou veterinário) conforme indicado por estas e outras circunstâncias ou requisitos.

[00102] Como usado no presente, os termos “sujeito” e “indivíduo” são usados de forma intercambiável e referem-se a um animal de sangue quente, incluindo seres humanos ou qualquer animal não humano (por exemplo, rato, rato, coelho, cachorro, gato, gado, suíno, ovelha, cavalo ou primata). Um ser humano inclui formas pré- e pós-natal. Em algumas realizações, um indivíduo é um ser humano. Um indivíduo pode ser aqueles suspeitos de serem afligidos com uma doença associada com ErbB (preferencialmente HER2), mas pode ou não apresentar sintomas da doença.

[00103] Em algumas realizações, o um ou mais compostos, sais, ésteres, hidratos, solvatos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou a composição farmacêutica fornecida no presente é administrado(a) através de uma via parenteral ou uma via não parenteral. Em algumas realizações, o um ou mais compostos farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos ou estereoisômeros dos mesmos ou a composição farmacêutica é administrado(a) oralmente, enteralmente, bucalmente, nasalmente, intranasalmente, via transmucosal, via epitelial, transdermicamente, dermicamente, oftalmicamente, via pulmonar, sublingualmente, via retal, via vaginal, topicamente, subcutaneamente, intravenosamente, via intramuscular, intra-arterialmente, via intratecal, via intracorenceficular, via intra-orbital, via intracardisal, intradermalmente, via intraperitoneal, transtracônica, subcutática, intra-ocular, subcapsularmente, subaraquinosamente, intraspinalmente ou intra-esteroidal.

[00104] Os compostos fornecidos no presente podem ser administrados em forma pura, em uma combinação com outros ingredientes ativos ou na forma de composições farmacêuticas da presente invenção. Em algumas realizações, os compostos fornecidos no presente podem ser administrados a um indivíduo em necessidade simultânea ou sequencialmente em combinação com um ou mais agentes anticâncer(es) conhecidos na técnica. Em algumas realizações, a administração é conduzida uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes ao dia ou uma vez a cada três dias, uma vez a cada quatro dias, uma vez a cada cinco dias, uma vez a cada seis dias, uma vez por semana.

[00105] Em algumas realizações, o um ou mais compostos, sais, ésteres, hidratos, solvatos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou a composição farmacêutica aqui fornecida é administrado(a) oralmente. Para administração oral, qualquer dose é apropriada para atingir os objetivos desejados. Em algumas realizações, doses diárias adequadas estão entre cerca de 0,001 a 5000 mg, de preferência entre O 1 mg e 5 g, mais preferencialmente entre 5 mg e 1 g, mais preferencialmente entre 10 mg e 500 mg, e a administração é conduzida uma vez por dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, dia ou de 3 a 5 dias por semana. Em algumas realizações, a dose de um ou mais compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, hidratos, solvatos ou estereoisômeros dos mesmos ou a composição farmacêutica fornecida no presente varia entre cerca de 0,001 mg, de preferência, de 0,005 mg, 0,01 mg, 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1.000 mg, 2.000 mg, 3000 mg, 4000 mg ou até cerca de 5000 mg por dia. Em algumas realizações, o um ou mais compostos, sais, ésteres, hidratos, solvatos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou a composição farmacêutica fornecida no presente após ser administrado(a) ao indivíduo pode cruzar a barreira hematoencefálica (BHE) do indivíduo. Uso dos Compostos

[00106] Em certas realizações, a presente invenção fornece o uso dos compostos, sais, ésteres, hidratos, solvatos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou da composição farmacêutica da presente invenção na fabricação de medicamentos para tratar doenças associadas com ErbB (por exemplo, HER2).

[00107] Os compostos e suas composições farmacêuticas na presente invenção podem ser usados na inibição de ErbB (expressão ou atividade), especialmente inibindo HER2 (expressão ou atividade) tanto /n vivo quanto in vitro. Em algumas realizações, os compostos e suas composições farmacêuticas na presente invenção podem ser usados na inibição de ErbB (expressão ou atividade), especialmente inibição de HER2 (expressão ou atividade) em métodos não diagnósticos, de não-tratamento (por exemplo, para fins de pesquisa).

[00108] Os compostos e composições farmacêuticas dos mesmos na presente invenção podem ser usados na prevenção ou tratamento do início ou desenvolvimento de qualquer uma das doenças associadas com ErbB (por exemplo, HER2) em animais de sangue quente, especialmente em seres humanos.

[00109] Em tal situação, a presente invenção também fornece um método de triagem de um paciente adequado para tratamento com os compostos ou composição farmacêutica da presente invenção sozinho(a) ou combinado(a) com outros ingredientes (por exemplo, um segundo ingrediente ativo, por exemplo, agente anticâncer). O método inclui sequenciar as amostras de tumor de pacientes e detectar o acúmulo de ErbB (por exemplo, HER2) no paciente. Exemplos

[00110] Os seguintes explicam adicionalmente os métodos gerais da presente invenção. Os compostos da presente invenção podem ser preparados pelos métodos conhecidos na técnica. O que se segue ilustra os métodos de preparação detalhados dos compostos preferidos da presente invenção. No entanto, não se limitam aos métodos de preparação dos compostos da presente invenção. Exemplos Sintéticos

[00111] As estruturas dos compostos nos seguintes exemplos foram caracterizadas por ressonância magnética nuclear (NMR) e/ou espectrometria de massa (MS). O deslocamento RMN (3) foi dado na unidade de 10º (ppm). Os espectros de !'H-NMR foram registrados em dimetil sulfóxido-d6 (DMSO-d6) ou CDCI3z ou CD;OD ou D2O (da Aldrich ou Cambridge Isotope Lab. Inc.) em espectrômetros de Bruker AVANCE NMR (400 MHz) usando-se ICON- NMR (sob controle de programa TopSpin) ou espectrômetros Varian 400 MR NMR ou Varian VNR400 NMR (400 MHz) (sob controle de programa VnmrJI) com tetrametilsilano como padrão interno.

[00112] A medição de MS foi realizada utilizando-se espectrômetro de massa Shimadzu 2010 ou espectrômetro de massa Agilent 6110A MSD ou 1969A TOF, utilizando métodos de electrospray, químicos e de ionização por impacto de elétrons a partir de uma faixa de instrumentos.

[00113] A medição da Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) foi realizada em sistemas Shimadzu LC-20 A ou série Shimadzu LC-2010HT ou séries Agilent 1200 LC ou Agilent 1100 usando uma coluna Ultimate XB-C18 (3,0*50 mm, 3 um ou 3,0*150 mm, 3 um), ou coluna Xbridge shieldRP18 (5 um, 50 mm*2,1 mm), ou coluna Xtimate C18 (3 um, 2,1*30 mm), ou MERCK RP18 2.,5 a 2 mm, ou coluna Agilent Zorbax Eclipse Plus C18 (4,6 mm*150 mm, 5 um), etc.

[00114] A cromatografia de camada delgada foi realizada utilizando-se placas de sílica- gel Cianobi Huanghai HSGF254 ou placas Anhui Liang Chen Gui Yuan. As placas de sílica- gel usadas para cromatografia de camada delgada (TLC) foram de 0,15 mm a 02 mm. As placas de sílica-gel usadas para a separação e purificação de produtos por TLC foram de 0,4 mm a 0,05 mm.

[00115] A coluna cromatográfica purificada utiliza a sílica-gel como o veículo (100 a 200, 200 a 300 ou 300 a 400 mesh, produzida pela Yantai Huanghai Co. ou Anhui Liang Chen Gui Yuan Co., etc.) ou coluna em flash (coluna em flash de sílica-CS de 40-60 um, ou coluna C18 de fase reversa 20 a 35 um, produzida por Agela Technologies, etc.) ou coluna instantânea sílica-CS (40-60 um) ou coluna C18 (20-40 um) por Agela Technologies no sistema de flash Biotage ou combi-flash Teledyne ISCO. O tamanho das colunas foi ajustado de acordo com a quantidade de compostos.

[00116] Os materiais de partida conhecidos da presente invenção podem ser sintetizados pelo uso ou de acordo com os métodos conhecidos na técnica, ou podem ser adquiridos a partir da Alfa Aesar, Langcaster, TCI, Aldrichy, Bepharm e Scochem (ou PharmaBlock, Bide, Amatek, Stru Chem, Firster Pharmaceutical, Titan (Adamas), etc.).

[00117] A não ser que especificado de outra forma, as reações nos exemplos foram todas realizadas sob atmosfera de argônio ou nitrogênio. Atmosfera de argônio ou nitrogênio refere-se ao fato de que o frasco de reação é conectado a um balão de argônio ou nitrogênio com um volume de cerca de 1L. A hidrogenação usualmente foi realizada sob pressão. A não ser que especificado de outra forma, a temperatura de reação nos exemplos foi temperatura ambiente, que foi de 20 minutos a 30 minutos.

[00118] O progresso da reação nos exemplos foi monitorado por TLC. Os sistemas eluentes usados para as reações incluem o sistema diclorometano-metanol e o sistema éter- etil acetato de petróleo. As razões de volume dos solventes foram ajustadas de acordo com diferentes polaridades dos compostos.

[00119] O sistema de eluição de cromatografia de coluna usado para purificação de compostos e sistema eluente de TLC inclui sistema diclorometano-metano!l e sistema éter- etil acetato de petróleo. As razões de volume dos solventes foram ajustadas de acordo com diferentes polaridades dos compostos. Uma pequena quantidade de agentes alcalinos ou ácidos (0,1%, 1%), tal como ácido fórmico, ou ácido acético, ou TFA, ou amônia, pode ser adicionada para ajuste.

Exemplo 1 N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluoro-1- metilpipiperidin-4-iI)oxi)quinazolin-4-amina e A Na, M IOHSO, py — O: N nor MO Na ox F A FSM TOS 25 tom ZE a 1 e 16 ea se os És LI 1º " . 1h E o. N É LS CO Separação por SPC es Fe TR E Te 1 Composto 1/1": enantiômero-1/-2

[00120] Procedimento para a preparação do composto 1b:

[00121] A uma solução de 4-metoxi-piridin-2-ilamina (5,0 g, 40,3 mmol) em etanol (150 ml) foi adicionada dimetoximetil-dimetil-amina (4,8 g, 40,3 mmol). A mistura foi agitada em refluxo por 10h. A mistura foi concentrada para produzir o produto bruto (7,8 g) que não foi purificado e usado diretamente na etapa seguinte. LCMS: Rt = 0,898 min em cromatografia 0-60 AB 220 & 254 de 254 de 1 cm (Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) M/z = 179,9 [M+H*].

[00122] Procedimento para a preparação do composto 1c:

[00123] A uma solução de 1b (7,8 g bruto) em metanol foi adicionado ácido hidroxilamina-o-sulfônico (5,42 g, 47,9 mmol), piridina (7 g, 88,5 mmol) e a nova solução resultante foi agitada em refluxo por 10h. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por sílica gel (CH2Cla:MeOH, 100:1 a 50:1) para gerar o produto Lc (4,0 g, rendimento de 61,5%) como um sólido branco. RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,76 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,22 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,84 (dd, J= 7,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).

[00124] Procedimento para a preparação do composto 1d:

[00125] Uma mistura de composto 1c (900 mg, 6,03 mmol) e cloridrato de piridina (6 g, 51,9 mmol) em um frasco foi agitada a 160 rpm por 4h. A mistura foi resfriada a 25ºC e a solução foi neutralizada por solução de hidróxido de sódio (1 M) para ajustar o pH para 5 a 7. A mistura resultante foi filtrada para gerar o produto como um sólido branco. O filtrado foi extraído com EtOAc (200 ml x 5), a fase orgânica foi combinada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob baixa pressão para gerar o produto como um sólido branco (700 mg, 85,9% de rendimento). RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,87 (s, 1H), 8,70 (Dd, J= 7,4 Hz, 1H), 8,24 (S, 1H), 6,89 (dd, J= 2,8 Hz, 1H), 6,75-72 (m, 1H).

[00126] Procedimento para a preparação do composto 1e:

[00127] A uma solução agitada de 1d (1,0 g, 7,4 mmol) e 1-fluoro-2-metil-4- nitrobenzeno (1,4 g, 8,9 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado Cs2CO;3 (4,8 g, 14,8 mmol), a mistura foi aquecida a 100ºC por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml). A solução foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluída com 5% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo) para gerar o composto 1e (1,5 g, 75,0% de rendimento) como um sólido branco.

[00128] Procedimento para a preparação do composto 1f:

[00129] Uma solução de 1e (1,5 g, 5,6 mmol) e Pd/C a 10% (150 mg) em metanol (15 ml) foi aquecida a 45ºC por 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio (40 psi). A solução quente foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão para fornecer o composto 1f (1,2 g, bruto) como um sólido cinza claro que foi usado na etapa seguinte diretamente.

[00130] Procedimento para a preparação do composto 19g:

F Fo F o F Q OE 50 CÊ Hon CO SOL DO NH NH Nê nã 191 1g2 193 18

[00131] Uma solução agitada de composto 1g2 (100 g, 734,5 mmol) em H2SO.s concentrado (700 ml) foi agitada à 65 rpm por 3 horas. Em seguida, a mistura foi vertida em gelo e ajustada a pH = 9 por uma solução aquosa de NaOH a 20%. A mistura foi extraída com EtOAc (1.000 ml! x 3), as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO,s e em seguida concentradas a vácuo para gerar o composto 19g2 (100 g, 88% de rendimento) como sólido amarelo. RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) à 7,52 (d, J= 12,4 Hz, 2H), 7,10-7,04 (m, 1H), 6,50 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 6,33-6,28 (m, 1H), 6,16 (s, 1H). A solução do composto 1g2 (30 g, 19,5 mmol) em CH(OEt); (300 ml) foi agitada a 140ºC por 72 horas. Em seguida, a mistura resultante foi concentrada para obter o resíduo bruto que foi recristalizado a partir de acetato de etila/PE = 1:2 (v/v) para produzir o composto 1g3 (28 g, rendimento: 87,8%) como sólido branco. RMN !H (400 MHz, DMSO- dó) 5 12,28 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,81-7,75 (m, 1H), 7,48 (D, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H). Uma solução do composto 1g3 (20 g, 12,2 mmol) em SOCI> (400 ml) e DMF anidro (5 ml) foi agitada ao refluxo por 24 horas. Então, a mistura foi concentrada para fornecer o composto 1g (24 g, rendimento: 99%) como sólido amarelo que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. RNM !*H (400 MHz, CDCI3) 5 9,23 (s, 1H), 8,49 (d, J= 8,4, 1H), 8,15-8,21 (m, 1H), 7,62-7,66 (m, 1H).

[00132] Procedimento para a preparação do composto 1h:

[00133] A mistura do composto 1g (3 g, 6,48 mmol) e composto 1f (3,95 g, 16,48 mmol) em CH3CN anidro (30 ml) foi agitada ao refluxo por 2 horas. O sólido foi precipitado da mistura. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente (25 a 30ºC) e a mistura foi filtrada para se obter o composto desejado 1h (5 g, 78,1% de rendimento) como sólido amarelo. LCMS: Rt = 2,144 min em cromatografia de 0-60 AB 4 min (Welch Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z = 387,0 [M + HJ*. RMN !H (400 MHz, metanol-d4) à 9,13-9,10 (m, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,20-8,15 (m, 1H), 7,78-7,77 (m, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,50 (dd, 4; = 2,4 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 2,32 (s, 1H).

[00134] Procedimento para a preparação do composto 1: TS" HcooH TS HN. HcHOo —N. 11 11

[00135] A uma solução do composto 1il (130g, 0,948 mol) em um banho frio com gelo foi adicionado HCOOH a 98% (200 ml, 4,47mol). A mistura resultante foi aquecida até 25ºC e HCHO a 40% (137 ml, 1,896 mol) foi adicionado. Um lote de gás foi liberado durante o aquecimento até 40ºC. Após a conclusão, a solução foi ajustada para pH = 9 a 10 por adição de NaOH concentrado e extraída com EtOAc (1,5 L x 3), lavada com água e salmoura (1,6 L). Secou-se a camada orgânica sobre NaSO, e concentrou-se, obtendo-se o composto 1i (116, 8 g, bruto) como um sólido branco.

[00136] Procedimento para a preparação de compostos de Composto 1 e Composto 1':

[00137] Uma solução do composto 1h (100 mg, 0,259 mmol), composto 1i (118 mg, 0,778 mmol), t-BuOK (146 mg, 1,3 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada por 16 horas a 100ºC. A mistura foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (coluna: Sunfire C8 30*100 mm*5um, gradiente: 0-20% B (A = 47% /ater/0,05% HCl, B = acetonitrila), taxa de fluxo: ml/min) para fornecer 1j que foi separado por separação SFC para gerar enantiômeros Composto 1' (28,6 mg) e Composto 1 (26,0 mg).

[00138] Composto 1: LCMS: Rt = 1,31 minutos em cromatografia de 0-60 AB 4 min (Welch X100, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z = 518,4 [M + H]*. RMN !H (400 MHz, metanol-a4) 5 8,74 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,85 (M, 1H), 7,78 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, /; = 2,4 Hz, h = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 5,17-5,08 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,98-2,95 (m, 1H), 2,68-2,58 (m, 2 H), 2,48-2,41 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,12 (s, 3H), 2,10-2,03 (m, 1H).

Exemplo 2 N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((1R,3r,58)-8-(2,2- difluoroetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)óxi)quinazolin-4-amina

4. 4. O ANN F NH FÉ à && Pa o DO 11 Composto 2

[00139] Procedimento para a preparação do Composto 2:

[00140] A uma solução do composto 1h (100 mg, 0,26 mmol) em THF (3 ml!) e DMF (3 ml) foi adicionado o composto 2a (99 mg, 0,52 mmol), t-BuOK (88 mg, 0,78 mmol). Após a adição, a mistura foi agitada a 90ºC por 5 dias. A mistura foi filtrada, concentrada, purificada por HPLC (coluna: ASB 150*25 mm* 5 um, gradiente: 5 a 30% De B (HCl, B = acetonitrila), taxa de fluxo: 30 ml/min) para gerar o Composto 2 (10 mg, 6,9%).

[00141] Composto 2: LCMS: Rt = 1, 865 minutos em cromatografia de 10-80 AB 4 min (Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z = 558,1 [M + H]*. RMN *H (400 MHz, metanol-a4) 5 9,07 (d, J=7,6 Hz, 1H), 9,01 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,09 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,76-7,69 (M, 1H), 7,51-7,40 (m, 3 H), 7,37 (D, J= 8,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,55 (tt, J, = 53,6 Hz, ) = 3,2 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,25 (s, 2 H), 3,73- 3 60 (m, 2 H), 2,90-2,86 (m, 2 H), 2,70-2,67 (m, 2 H), 2,41 (s, 2 H), 2,32-2,28 (m, 5 H) Exemplo 3 N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-(((3R,45)-3-fluoro-1- metilpiperidin-4-il)óxi)-6-metoxiquinazolin-4-amina de, DE nda, E de ste, ss » * se ó o ho om MOR, o OO on AO —— PO w w ss Composto 3: isômero cis ensntiomericamente puro

[00142] Procedimento para a preparação do composto 3b:

[00143] A uma solução do composto 3a (5,0 g, 26,44 mmol) em DMF (50 ml) foi adicionado NaCN (1,43 g, 29,08 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20ºC por 12 horas. A mistura foi concentrada para gerar o resíduo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (80 ml) e lavado com água (20 ml X 2) e salmoura saturada (20 ml X 2). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SOa, filtradas e evaporadas para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia de sílica instantânea (PE/EtOAc = 20:1 a 5:1 (V/V)) e concentrado para produzir o composto 3b (2,5 g, 48,1% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: Rt = 0,845 minutos em cromatografia de 10-80 AB 2,0min E (Merck RP- 18e e 25 a 2 mm, SN: UM9504/198), MS (ESI) m/z = 197,1 [M + H]*. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 8,22 (br d, J= 8,80 Hz, 1H), 7,24-7,33 (m, 1H), 4,09 (s, 3H).

[00144] Procedimento para a preparação do composto 3c:

[00145] A uma solução do composto 3b (2,3 g, 11,73 mmol) em ACOH (25 ml) e água (0,3 ml) a 0ºC foi adicionado Fe (3,27 g, 58,63 mmol). A mistura resultante foi agitada a 20ºC por 16 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão para gerar o resíduo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 ml) e ajustado com NaHCO;3 saturado a pH = 8 a 9. A fase orgânica foi lavada com água (20 ml), salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO;, filtrada e concentrada para produzir o composto 3c (2 g, bruto) como um sólido amarelo. LCMS: Rt = 0,689 minutos em cromatografia de 10-80 AB 2 min E (Merck RP-18e 25 a 2 mm, SN: UM9504/198), MS (ESI) m/z = 167,1 [M + H]*. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 7,06 (t, J = 9,00 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 9,00,1, 76 Hz, 1H), 4,21 (br s, 2 H), 3,71- 3,91 (M, 3H).

[00146] Procedimento para a preparação do composto 3d:

[00147] Uma mistura de composto 3c (1 g, 6,02 mmol) em DMF-DMA (15 ml) foi agitada a 100 rpm por 12 horas. A mistura foi concentrada para produzir o composto bruto 3d (1,5 g, bruto) como um sólido amarelo. LCMS: Rt = 0,577 minutos em cromatografia de 0-60 AB 2 min E (Merck RP-18e 25 a 2 mm, SN: UM9504/198), MS (ESI) m/z = 222,1 [M + HJ*. RMN !*H (400 MHz, Metanol-d 4) 5 7,73 (s, 1H), 7,27 (T, J= 9,26 Hz, 1H), 6,82 (Dd, J=9,04,1, 76 Hz, 1H), 3,72-3,98 (M, 3 H), 3,01-3,14 (m, 6 H).

[00148] Procedimento para a preparação do composto 3e:

[00149] Uma mistura de composto 3d (1,5 g, 6,78 mmol) e composto 1f (2,44 g, 10,17 mmol) em AcOH (20 ml) foi agitada a 50ºC por 12h. A mistura foi concentrada sob vácuo.

O resíduo foi suspenso em EtOAc (15 ml) e ajustado o pH para 8 a 9 com K2CO;3 (aq) saturado, filtrado e a torta foi lavada com acetato de etila (5 ml) para fornecer N-(4- ([1,2,4]triazol [1,5-2] piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-fluoro-6-metoxiquinazolin-4-amina (YO02, 2 g, 4,81 mmol, 90,0% em massa, 70,9% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: Rt = 1,022 minutos em cromatografia de 0-60 AB 2 min E (Merck RP-18e 25 a 2 mm, SN: UM9504/198), MS (ESI) m/z = 417,2 [M + H]*. RMN !*H (400 MHz, Metanol-a4) 8,71-8,77 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,27-8,31 (m, 1H), 7,79-7,88 (m, 1H), 7,70-7,77 (m, 2 H), 7,66 (dd, J = 9,26,1, 76 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 8,60 Hz, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 6,85 (D, J=2,43 Hz, 1H), 4,05 (s, 3 H), 2,25 (s, 3H).

[00150] Procedimento para a preparação do Composto 3:

[00151] Uma mistura do composto 3e (400 mg, 537,9 umol, 56% de pureza) e composto 3f (214,9 mg, 1,61 mmol, 3,0 eq) e t-BuOK (211,3 mg, 1,88 mmol, 3,5 eq) em DMF (5 ml) foi agitada a 130ºC por 16 horas. A mistura foi ajustada para pH = 7 a 8, filtrada, a filtragem foi purificada por HPLC preparativa neutra (coluna: Phenomenex Gemini C18 200*25 mm*10 um, gradiente: 28-58% B (A: HO, b: CH;CN), taxa de fluxo: 25 ml/min) seguido por separação de SFC gerou o isômero cis do Composto 3 (40 mg, 14% de rendimento) como sólido branco.

[00152] Composto 3: LCMS: Rt = 1,906 minutos em cromatografia de 0-60 AB 4 min (Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z = 530,1 [M + H]*. RMN *H (400 MHz, Metanol-a4) 5 8,74 (d, J=7,2 Hz, 1H)), 8,40 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,84 (S, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,76 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J7= 9,2 Hz, 1H), 7,15 (d, 7= 8,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J= 2,4 Hz e 7,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J7= 2,4 Hz, 1H), 5,20-5,07 ( 23 (m, 1H), 2,91 (D, J = 8,0 Hz, 1H), 2,28 (s, 1H), 2,24 (s, 1H), 2,49-2,15 (m, 3H).

Exemplo 4 (R)-N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((4,4-difluoro-1- metilpiperidin-2-il) metoxi)-6-metoxiquinazolin-4-amina

F F of ij ã A F HN AD e or 4a Do Ho se — “*,. o SS ARA, ss AO 2 né

N 3e Composto 4

[00153] A uma solução do composto 3e (100 mg, 0,24 mmol) em THF (6 ml) e DMF (4 ml) foi adicionado composto 4a (119 mg, 0,72 mmol), t-BuOK (94 mg, 0,84 mmol). Após a adição, a mistura foi agitada a 80ºC por 24 horas. Ela foi filtrada, concentrada, purificada por HPLC (coluna: Agella Venusil ASB C18 150* 21,2 mm* 5 um, gradiente: 10-40% B (HCl, B = acetonitrila), taxa de fluxo: 25 ml/min) para gerar o Composto 4 (80 mg, 59,3% de rendimento).

[00154] Composto 4: LCMS: Rt = 2,079 minutos em cromatografia de 10-80 AB 4 min (Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z = 562,1 [M + H]*. RMN !*H (400 MHz, Metanol-d4) 5 9,08 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,07 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 2 H), 7,76 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,45 (Dd, Ji = 7,6 Hz, bh = 2,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,58-4,55 (m, 1H), 4,17 (s, 3 H), 4,09-4 05 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,51-3,48 (m, 1H), 3,26 (s, 3 H), 2,86-2,69 (m, 3 H), 2,47-2,44 (m, 1H), 2,30 (s, 3 H).

Exemplo 5 N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((4,4-difluoro-1- metilpi-piperidin-3-il)óxi)-6-metoxiquinazolin-4-amina

F F 9 E, E O Da N ——º. — *N > tBuUOK 2 N em seguida, separação por SFC N 3e Composto 5

[00155] A síntese seguiu um procedimento experimental similar como Composto 3 para fornecer o enantiômero Composto 5 como sólido após a separação por SFC.

[00156] Composto 5: LCMS: Rt = 2,065 minutos em cromatografia de 0-60 AB 4 min (Welch X100, 2,1* 30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z = 548,3 [M + H]*. RMN !*H (400 MHz, DMSO-d6), 8,98 (d, J = 7,2 hz, 1H), 8,98 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,81 (s, J=7,2 hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,06 (d, J= 9,6 hz, 1H), 7,80 (d, J=8,8 hz, 1H), 7,31 (d, J=6,0 hz, 1H), 7,06 (dd, J=2,8 hz, 72 =7,6 hz, 1H), 6,83 (s, 23 (m, 1H), 4,12 (brs, 1H), 3,31 (brs, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,58 (brs, 1H), 2,23 (s, 1H) Exemplo 6 Enantiômero-1: (S)-N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluoro-1- metilpiperidin-4-il)óxi)-7-metoxiquinazolin-4-amina e Enantiômero-2: (R)-N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluoro-1- metilpiperidin-4-il)óxi)-7-metoxiquinazolin-4-amina

F F F F LO CuCN RN — NH MeOH ARE DMF/DMA, AÇEON q E NMP CAN: 0 É NH 100% QJA NONO 6a 6h 6 6a de TT né VETO ma o RO NA o - MARE ANN 6e 6f

F F sFO SN AR separação [PO VA Composto 6: enantiômero-1 Composto 6': enantiômero-2

[00157] Procedimento para a preparação do composto 6b:

[00158] Uma mistura de composto 6a (2,5 g, 11,2 mmol) e CuCN (2,9 g, 22,4 mmol)

em NMP (25 ml) foi agitada a 160ºC por 5 horas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, filtrado e concentrado, o produto bruto 6b foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00159] Procedimento para a preparação do composto 6c:

[00160] Gás NH;3 foi bombeado para 100 ml! de EtOH a 0ºC por 15 min, e o composto 6b (3 g bruto) foi dissolvido em 30 ml! de MeOH, a mistura foi agitada a 120ºC em de tubo de vedação durante a noite. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (PE/EtOAc = 1/1) para gerar o composto 6c (450 mg, 24% de rendimento para duas etapas) como um sólido branco. RMN !*H (400 MHz, DMSO-d6) 5 6,38 (s, 2H), 6,17 (d, J= 2 Hz, 1H), 6,13 (dd, J=20 Hz, 72 = 9,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H).

[00161] Procedimento para a preparação do composto 6d:

[00162] Uma mistura do composto 6c (2 g bruto) em DMF-DMA (8 ml) foi agitada a 100ºC por 2 horas, após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o precipitado foi lavado com acetato de etila para gerar o composto 6d (800 mg, bruto) como um sólido amarelo que foi usado na etapa seguinte diretamente.

[00163] Procedimento para a preparação do composto 6e:

[00164] Uma mistura de composto 6d (800 mg, 3,62 mmol) e composto 1f (1,303 g, 5,43 mmol) em AcCOH (15 ml) foi agitada A 40-60 minutos durante A noite. Concentrou-se e ajustou-se o pH para 8 a 9 com K2xCO; (aq), filtrado e a torta foi lavada com acetato de etila para produzir o composto 6e (1,6 g, bruto) como um sólido marrom. LCMS: Rt = 0,702 min em cromatografia de 5-95 AB 1,5 Min (Xtimate C18 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z 417,0 [M + H]*. RMN *H (400 MHz, Metanol-d 4) 5 8,74 (d, J=7 2 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (dd, J= 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,09-7,00 (m, 3H), 6,85 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).

[00165] Procedimento para a preparação do Composto 6:

[00166] Uma mistura do composto 6€e (1, 1 g, 2,64 mmol), composto 1i (991 mg, 5,28 mmol) e t-BuOK (889 mg, 7,92 mmol) em THF/DMF (15/6 ml) foi agitada a 80ºC a 100ºC durante a noite sob uma proteção de N>. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória de fase reversa (coluna: SYNERGI 250*50 10 um, gradiente: 40-70% B (A = água/ NH4HCO;3 a 0,05%, B = acetonitrila), taxa de fluxo: 80 ml/min) para produzir o composto 6f e então o composto foi separado por SFC para gerar 170 mg do Composto 6 e 170 mg do Composto 6".

[00167] Composto 6 (enantiômero-1): LCMS: Rt = 2,001 min em cromatografia de 0-60 AB 4 min (Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) M/z = 548,1 [M + H]*. RMN !H (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,82 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J= 9,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J= 9,2 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J= 13,6 Hz, J2 = 2,0 Hz, 2H), 6,95 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,67-5,59 (m, 1H), 4 28 (brs, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,91-3,76 (m, 1H), 3,53-3,47 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,88 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,29 (s, 1H).

[00168] Composto 6' (enantiômero-2): LCMS: Rt = 2,009 min em cromatografia de 0-60 AB 4 min (Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) M/z = 548,0 [M + H]*. RMN !H (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,89 (d, J=7,2 Hz, 1H)), 8,76 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,82 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J= 8,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J= 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J= 7,6 Hz, J72 = 2,4 Hz, 2H), 6,96 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,72-5 63 , 4,26-4,24 (m, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,94-3,76 (m, 1H), 3,57-3,51 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,87 (d, J= 14,4 Hz, 1H), 2,48-2,42 (m, 1H), 2,29 (s, 1H). Exemplo 7 5-((3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)óxi)-N-(3-metil-4-(1-metil-LH- benzo[d]imidazol-5-il)óxi)fenil)quinazolin-4-amina acenstode O. no > “OT ee Mo em Or DDD; A e Q 7a 76 Te 7a rn dt AS me O E o m A r em seguida, separação por SFC O Composto 7

[00169] Procedimento para a preparação do composto 7b:

[00170] A uma solução do composto 7a (5,0 g, 29,76 mmol) em DMF (50 ml) acrescentou-se NaH (1,3 g, 32,74 mmol) a 0º c e agitou-se durante 10 minutos. Mel (6,34 g, 44,64 mmol) foi adicionado e agitado a 35ºC por 1,5 horas. A TLC mostrou que o Composto 1 foi consumido completamente. A solução foi adicionada água (50 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml! * 3), seca Sobre Na 2 SO 4, filtrada e concentrada para gerar o composto 7b (6. 2 g, 100%) como um sólido vermelho. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 7,62 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,18 (Dad, J=9,6 Hz, 3,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3 H), 3,02 (D, J= 5,2Hz, 3H).

[00171] Procedimento para a preparação do composto 7c:

[00172] A uma solução do composto 7b (6,2 g, 34,06 mmol) em EtoH (147 ml) e THF (27 ml) foi adicionado Pd/c (1,0 g) e a solução foi agitada sob balão de H, à temperatura ambiente por 4 horas. Após a conclusão, a solução foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (PE: EtOAc = 3:1 (v/v)) para gerar o composto 7c (3,5 g, 69%) como um sólido. RMN *H (400 MHz, CDCI3) ô 6,60 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,39-6,35 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 2,82 (S, 3H).

[00173] Procedimento para a preparação do composto 7d:

[00174] A uma solução do composto 7c (3,5 g, 23,03 mmol) e acetato de formamidina (4,8 g, 46,06 mmol) em 2-metóxi-etanol (60 ml) foi agitada a 120ºC por 20 horas. A mistura foi então concentrada e adicionada H2O (60 ml), extraída com CH2Cl2 (150 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml x 3), seca sobre Naz2SOs, filtrada, concentrada para gerar o composto 7d (3,6 g, 97%) como um sólido. RMN !*H (400 MHz, CDCI3) 5 7,83 (s, 1H), 7 29 -7,26 (m, 2 H), 6,97 (dd, J= 2,4 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,82 (S, 3H).

[00175] Procedimento para a preparação do composto 7e:

[00176] A uma solução do composto 7d (1,0 g, 6,17 mmol) em HBr a 38% (30 ml) e AcCOH (30 ml) foi agitada a 110ºC por 48 horas. Após a conclusão, a mistura foi concentrada e neutralizada para pH = 7 com NazCO;3. a mistura foi extraída com EtOAc (100 ml! x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml! x 3), seca sobre Na2SOa, filtrada, concentrada para gerar o composto 7e (0,2 g, 22%) como um sólido. RMN !H (400 MHz, Metanol-a4) 5 7,97 (s, 1H), 7,34 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,03 (D, J= 2,4 Hz, 1H),

6,87 (dd, J= 2,4 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3 H).

[00177] Procedimento para a preparação do composto 79g:

[00178] A uma solução do composto 7e (209,0 mg, 1, 35 mmol) e composto 7f (200,0 mg, 1,35 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados K2CO3 (209,0 mg, 1, 35 mmol) e agitados a 80ºC por 20 horas. Após a conclusão, a mistura foi adicionada por água (10 ml), extraída com EtOAc (50 ml x 3) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml! x 3), Seca sobre Na2SOs,, filtrada, concentrada para gerar composto 7g (0,4 g, bruto) como um sólido amarelo. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,42 (D, J= 8,4 Hz, 1H), 7,26 (S, 1H), 7,07 (dd, J=2,4 Hz, 72 = 8,8 Hz, 1H), 6,67 (D, J= 9,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 2 H), 2,46 (s, 3H).

[00179] Procedimento para a preparação do composto 7h:

[00180] A uma solução do composto 7g (400,0 mg, 1,41 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionado Pd/C (0,5 g) e agitado sob um balão de H> à temperatura ambiente por 2 horas.

Após a conclusão, a mistura foi filtrada e concentrada para gerar composto 7h (340 mg, 69% de rendimento) como um sólido vermelho.

[00181] RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,09 (s, 1H), 7,46 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,89- 6,85 (m, 1H), 6,65 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J= 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).

[00182] Procedimento para a preparação do composto Zi:

[00183] Uma solução do composto 7h (340,0 mg, 1, 344 mmol) e composto 1g (244,0 mg, 1, 344 Mmol) em CH3CN (40 ml) foi agitada a 80ºC por 20 horas. Após a conclusão, a mistura foi concentrada para gerar o composto 7i (530,0 mg, 98,0% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: Rt = 1,351 minutos em cromatografia de 10-80 AB 4 min (Welch X100, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z = 40.1 [M + H]*. RMN !H (400 MHz, Metanol-d4) 8,49 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,85-7,79 (m, 1H), 7 61 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,35 (dd, J=8,0 Hz, J2 = 12,8 Hz, 1H), 7,15 (D, J= 2,0 Hz, 1H), 7,08 (Dd, J= 2,4 Hz, J 2=8,8Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,30 s, 3H).

[00184] Procedimento para a preparação do Composto 7:

[00185] A uma solução de composto 7i (430,0 mg, 1, O8 mmol), composto 1i (325,0 mg, 2,16 mmol) e t-BuOK (362,0 mg, 3,24 mmol) em DMF (5 ml) e THF (5 ml) foi agitada a 100ºC por 20 horas. A mistura foi filtrada e concentrada e o produto bruto foi purificado por HPLC (coluna: Phenomenex Gemini C18 200 * 25 mm * 10 um, gradiente: 10-20% B (A = água/TFA a 0,05%, B = acetonitrila) seguido por separação por SFC forneceu o enantiômero Composto 7 (140 mg, rendimento 24%) como um sólido branco.

[00186] Composto 7: LCMS: Rt = 1,166 minutos em cromatografia de 10-80 AB 4 min (Welch X100, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z = 531,1 [M + H]*. RMN !H (400 MHz, Metanol-a4) 5 9,37 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,10 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,77-7,73 (m, 2 H), 7,56 (D, J= 8,4 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=2,0 Hz, J72 = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,10 (D, J=8,8 Hz, 1H), 5,81-5,73 (m, 1H), 4,32-4,27 (m, 1H), 4 17, 4,06-3,95 (m, 1H), 3,81 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 3,69-3,62 (M, 1H), 3,10 (S, 3 H), 2,92-2,88 (m, 1H), 2,51-2,47 (m, 1H), 2,32 (s, 3H).

Exemplo 8 5-((3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)óxi)-N-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-7-ilóxi)- 3-metilfenil)-7-metoxiquinazolin-4-amina no. NA? LO TS o LOS — OS o bes " se Len rd o TOS om COR DO TETO leer OO se em separação por: Composto 8

[00187] Procedimento para a preparação do composto 8c:

[00188] Uma solução do composto 8a (12,68 g, 1,0 eq), composto 8b (9,0 g, 1,0 eq) e CsxCO3 (53,26 g, 2,0 eq.) em DMF (135 ml) foi agitada a 80ºC por 16 horas. Após a conclusão, a mistura foi vertida em água, extraída com acetato de etila (150 ml! x 3), lavada com salmoura (150 ml x 3), então seca sobre Na2SO, e filtrada, concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (PE: EA = 1:1 (v/v)) em sílica gel para gerar o composto 8c (10 g, 49% de rendimento) como um sólido amarelo. RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) à 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,13 (dd, J= 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,87

(d, J=6,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,19 (dd, J= 6,0 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,89 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H).

[00189] Procedimento para a preparação do composto 8d:

[00190] Uma solução do composto 8c (10,0 g, 1,0 eq) em 2-cloroacetaldeído (137,9 g, 43,1 eq.) foi agitada a 80ºC por 16 horas. A mistura foi saciada com NaOH aquoso saturado (50 ml), concentrado e purificado por cromatografia de coluna de sílica (CH2Cl2/CH3OH = 10:1 (v/v)) para gerar o composto 8d como um sólido marrom (9,0 g, 91,9% de rendimento). LCMS: Rt = 0,640 minutos em cromatografia de 5-95 AB 4 min (Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z = 269,9 [M + HJ*. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,21 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,09 (dd, J= 8,4 Hz, J2=2,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,04 (D, J= 8,8 Hz, 1H), 6,75 (dd, J=7,6 Hz, 12 =2,4 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H).

[00191] Procedimento para a preparação do composto 8e:

[00192] A uma solução do composto 8d (9,0 g, 1,0 eq) e NH«CI (17,88 g, 10,0 eq.) em MeOH/H 20 = 3:1 (v/v) (100 ml) foi adicionado Fe (9,33 g, 5,0 eq), a mistura foi agitada a 60ºC por 6 horas. A suspensão foi filtrada através de almofada Celite, o filtrado foi concentrado sob baixa pressão para gerar o produto bruto 8e, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00193] Procedimento para a preparação do composto 8f:

[00194] Uma mistura de composto 6d (203,4 mg, 0,919 mmol) e composto 8e (200 mg, 0,836 mmol) em AcOH (5 ml) foi agitada a 40-60ºC por 3 dias. O ACOH foi removido sob vácuo e o resíduo foi basificado a pH 8 a 9 com NazCO;3 aquoso e filtrado. O filtrado foi seco para gerar o composto 8f (250 mg, bruto) como um óleo vermelho que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: Rt = 1,901 min em cromatografia de 0-60 AB 4 min (Xtimate C18, 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z = 416,0 [M + HJ*.

RMN *H (400 MHz, Metanol-d 4) 5 8,77 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,88 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).

[00195] Procedimento para a preparação do Composto 8:

[00196] Uma mistura do composto 8f (250 mg, 0,6 mmol), composto 1i (136,4 mg,

0,9 mmol) e t-BuOK (134,4 mg, 1,2 mmol) em THF (5 ml) e DMF (2 ml) foi agitada a 80ºC a 100ºC durante a noite. A mistura foi concentrada e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Coluna: Sunfire C8 30*100 mm* 5 um, gradiente: 0-20% B (a = água/HCl a 0,05%, B = acetonitrila), taxa de fluxo: 30 ml/min) seguido por Separação SFC para fornecer o enantiômero composto 8 (18,2 mg, 5,6% de rendimento para duas etapas) como um sólido amarelo.

[00197] Composto 8: LCMS: Rt = 1, 81 minutos em cromatografia de 0-60 AB 4 min (Xtimate C18 2,1 * 30 mm), MS (ESI) M/z = 547,1 [M + H]*. RMN !*H (400 MHz, Metanol- d4) 5 8,79 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,10 (D, J= 2,0 Hz, 1H), 7,89-7,79 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 3H), 7,02 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,73 (Brs, 1H), 4,29-4,26 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,01-3,89 (m, 1H), 3,79 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 3,63-3,57 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,87 (s, 1H), 2,49-2,46 (m, 1H), 2,29 (s, 3H).

Exemplo 9 5-((3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)óxi)-N-(3-metil-4-(pirazol[1,5-a]piridin- 6-ilóxi)fenil)quinazolin-4-amina Or Aê e OS OO "os ar OO ema MOS OO O DD ensoos our ” lei ” E OLO OO amasse O OO ” Composto 9/9': enantiômero-1/-2

[00198] Procedimento para a preparação do composto 9b:

[00199] Uma mistura de 2-fluoro-1-metil-5-nitrobenzeno (0,301 g, 1,0 eq.), Cs2CO3 (1,26 g, 2,0 eq.) e composto 9a (0,26 g, 1,0 eq.) em DMF (10 ml) foi agitada a 80ºC por 2 horas. Depois de completa, água (50 ml) foi adicionada à mistura e a mistura foi extraída com EtOAc (50 ml x 3). A fase orgânica foi combinada e lavada com salmoura, seca sobre Na2SOs, filtrada, concentrada para gerar o composto bruto 9b, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila = 5:1) para produzir um sólido amarelo. (0,45 G, rendimento: 86%). LCMS: Rt = 0,866 minutos em 5-95 AB 1,5 min, cromatografia (XMK RP -18 e 25 a 2 mm), MS (ESI) m/z = 269,9 [M + H]*. RMN '!H: (400 MHz, CDCI3) 5 8,37 (dd, J= 1,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 8 17 (dd, J= 0,8 Hz, J2=2,8 Hz, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,98 (D, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 4,8 Hz, 72 = 9,6 Hz, 1H), 6,96 (dd, J=2,0 Hz, 72 =9,6 Hz, 1H), 6,82 (D, J= 9,2 Hz, 1H), 6,61 (dd, J= 0,8 Hz, J2=2,4 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H).

[00200] Procedimento para a preparação do composto 9c:

[00201] A uma solução do composto 9b (0,45 g, 1,0 eq.) e Pó de Zn (0,874 g, 8,0 eq. em MeOH (20 ml) foi adicionado NH4CI (0,715 g, 8,0 eq.) em porções durante 5 minutos. A mistura foi agitada a 30ºC por 5 horas. Após a conclusão, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia instantânea para produzir um sólido de espuma (0,36 g, 90% de rendimento). LCMS: Rt = 0,656 min em 5-95 AB 1,5 min, cromatografia (MK RP-18 e 25 a 2 mm), MS (ESI) m/z 239,9 [M + HJ*. RMN 2H (400 MHz, CDCI3) 5 7,93 (t, J= 1,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,02 (dd, J= 2,4 Hz, J2 = 9,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,59 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J=2,8 Hz, 72 =8,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J=2,0 Hz, 1H).

[00202] Procedimento para a preparação do composto 9d:

[00203] A uma mistura do composto 9c (0,2 g, 1,0 eq.) e composto 1g (0,4152 g, 1,0 eq.) em MeCN (10 ml) foi agitada em refluxo por 2 horas. Após a conclusão, a mistura foi concentrada para gerar o composto 9d (0,32 g, 99% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: Rt = 1, 874 minutos em 10-80 AB 4 minutos, cromatografia (Xtimate C18 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z = 385,9 [M + HJ*. RMN *H (400 MHz, CDCl;) 5 8,71 (s, 1H), 8,44 (d, J= 19,6 Hz, 1H), 8,14 (T, J= 1,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 24 Hz, 1H), 7,79-7,71 (m, 1H), 7,63 (D, J= 2,4 Hz, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,04 (dd, J= 9,6 Hz, J2=2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,53 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 2,36 (s, 1H).

[00204] Procedimento para a preparação do composto 9e:

[00205] A uma solução do composto 9d (270 mg, 1,0 eq) e B (116 mg, 1, 10 eq) em THF/DMF (20 ml, v/v = 1:1) foi adicionado t-BuOK (326 mg, 4,1 eq). A mistura foi agitada a 100ºC por 12 horas. Após a conclusão, a mistura foi concentrada para gerar produto bruto e pré-purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano: MeOH = 20:1),

então o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para gerar 70 mg do composto 9e como sólido claro (100 mg, 27,6% de rendimento). LCMS: Rt = 1,614 min em 10-80 AB 4 min, cromatografia (Xtimate C18 2,1*30 mm SN: 3U11201583), MS (ESI) M/z = 517,3 [M + HJ*. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 10,01 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,13 (t, 7= 1,2 Hz, 1H)), 7,89 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,69-7,60 (m, 3H), 7,51 (D, J= 9,2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J= 2,4 Hz, J72 = 9,6 Hz, 1H), 6,94 (D, J=8,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,74-4,645 ( 50 (m. 1H), 2,43 (s, 3 H), 2,40-2,33 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,21-2,13 (m, 1H).

[00206] Procedimento para a preparação do Composto 9:

[00207] O composto 9e (85 mg) foi separado por SFC para gerar o Composto 9 (39 mg) e Composto 9' (41 mg).

[00208] Composto 9 (enantiômero -1): LCMS: Rt = 1,583 minutos em 10-80 AB 4 minutos, cromatografia (Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 um SN: 3U11201579), MS (ESI) m/z = 517,1 [M + H]*. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,49 (s, 1H), 8,12 (t, J= 1,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,78-7,67 (m, 1H), 7,42 (D, J= 8,0 Hz, 1H), 7,28 (D, J= 8,4 Hz, 1H), 7,28 (D, J=8,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=2,0 Hz, 72 = 9,6 Hz, 1H), 7,00 (D, J= 8,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J=20 Hz, 1H), 5,15-5,05 (m, 1H), 3,29-3,23 (M, 1H), 2,95 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,49-2,40 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,10-2,02 (m, 1H). Exemplo 10 N 4-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluoro-1- metilp-piperidin-4-i1)óxi)quinazolina-4,7-diamina

& ESTO. OO E ONO o = OO mê a OO . ” 1”

EO nato OS Composto 10

[00209] Procedimento para a preparação do composto 10b:

[00210] A uma mistura de composto 10a (20 g) em autoclave foi adicionado NH3/EtoH (200 ml). A mistura foi agitada em 100ºC durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 ml) e lavado com água (100 ml). À camada orgânica foi concentrada para produzir um sólido cinza que foi lavado com éter de petróleo (3 * 100 ml) e seco para gerar o composto 10b (19,5 g, 98% de rendimento). RMN !H (400 MHz, CDCI3) 5 6,72 (t, J= 1,2 Hz, 1H), 6 67 (dd, J=8,8Hz,J2=1,2Hz. 1H), 4,63 (s, 2H).

[00211] Procedimento para a preparação do composto 10c:

[00212] Uma solução do composto 10b (10,0 g) e DMF-DMA (11,0 g, 2,0 eq.) em tolueno foi agitada a 120ºC por 2h. A mistura foi concentrada em vácuo para gerar o composto 10c (15,2 g, bruto) como sólido cinza que foi usado para a etapa seguinte diretamente. LCMS: Rt = 0,718 min em cromatografia De 5-95 AB 1,5 min (Welch X100, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z = 271,2 [M + HJ*. XH RNM (400 MHz, CDCI3) 5 7,63 (s, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 3,11 (d, J= 2,0 Hz, 6H).

[00213] Procedimento para a preparação do composto 10d

[00214] Uma mistura de composto 10c (15,2 g) e composto 1f (11,1 g, 1,0 eq.) em ácido acético (150 ml) foi agitada a 120ºC por 2h. O pico de Ms desejado forte (466,9) foi detectado por LCMS. A mistura foi resfriada e então vertida em água (100 ml). A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia (DCM: MeOH = 20: 1 (v/v)) para gerar o composto 10d (8,0 g, 38%) como um sólido marrom. LCMS: Rt = 0,787 minutos em cromatografia de 5-95 AB 1,5 min (Welch x100, 2. 1 MS (ESI) m/z = 466,9 [M + HJ*. RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,28 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 8,93 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,85-7,67 (m, 1H), 7,21 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=7,6 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J=2,8 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H).

[00215] Procedimento para a preparação do composto 10e:

[00216] Uma mistura do composto 10d (4,6 g), composto 1i (1,5 g, 1,0 eq) e t-BuUOK (2,2 g, 2,0 eq) em THF (50 ml!) e DMF (20 ml) foi agitada a 70ºC durante a noite. A mistura foi vertida em água (50 ml) e, em seguida, filtrada. O sólido foi seco para gerar o composto 10e€ (4,74 g, 80% de rendimento) como um sólido cinza. LCMS: Rt = 0,737 minutos em cromatografia de 5-95 AB 1,5 min (Welch X100, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z = 597,9 [M + HJ]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,95 (s, 1H), 8 92 (d, J=7,6 Hz, 1H)), 8,59 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,83 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=8,8 Hz, 72 = 2,4 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,25 (D, J= 8,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=7,6 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 6,82 (D, J= 2,4 Hz, 1H), 5,43-5,35 (m, 1H), 3,27-3,23 (m, 2H), 2,86-2,82 (m, 1H), 2,38-2,32 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 197-1,89 (m, 1H).

[00217] Procedimento para a preparação do composto 10f:

[00218] Uma mistura de composto 10e (200 mg), Pd (OAc)> (8 mg, 0,1 eq.), dppf (18 mg, 0,1 eq) e EGN (67 mg, 2,0 eq.) em metanol (10 ml) foi agitada a 70 minutos sob atmosfera de monóxido de carbono (45 Psi) durante A noite. A mistura foi então filtrada e o filtrado foi concentrado para gerar o composto 10f (223 mg, bruto) como um óleo marrom. LCMS: Rt = 0,730 minutos em cromatografia de 5-95 AB 1,5 min (Welch X100, 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z = 576,1 [M + HJ".

[00219] Procedimento para a preparação do composto 10g:

[00220] Uma solução do composto 10f (223 mg) e LiOH-H 20 (70 mg, 5,0 eq.) em THF/H 20 (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante A noite. A mistura foi concentrada e O resíduo foi acidificado com uma solução de HCI IN. Recolheu-se O precipitado e secou-se para produzir O composto 10 g (140 mg, bruto) como sólido cinza. LCMS: Rt = 0,643 minutos em cromatografia De 5-95 AB 1,5 min (Welch X100, 2,1 * 30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z = 562,1 [M + H]J*.

[00221] Procedimento para a preparação do Composto 10:

[00222] Uma solução do composto 10g (70 mg), DPPA (42 mg, 1,2 eq) e EtN (25 mg, 2,0 eq.) em t-BuOH (3 ml) foi agitada a 80ºC durante A noite. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi tratado com HCl/dioxano (4M, 1 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Sunfire C8 30*100 mm*5 um, gradiente: 15 a 25% B(A = água/ HCl a 0,05 %, B = acetonitrila), taxa de fluxo: 30 ml/min) seguido por separação por SFC para gerar o enantiômero Composto 10 (7,9 mg, 10% de rendimento). LCMS: Rt = 1, 427 minutos em cromatografia de 10-80 AB 4 min (Welch X100, 2,1 * 30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z = 533,0 [M + H]*. RMN !*H (400 MHz, Metanol-d 4) 5 9,06 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,42 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,49 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 5,65-5 58 , 4,27 (m, 00H), 4,06-3,94 (m, 2 H), 3,80-3,65 (m, 2 H), 3,09 (s, 3 H), 2,88-2,86 (m, 2 H), 2,44-2,41 (m, 2 H), 2,27 (s, 3H).

Exemplo 11 5-((3S8.74R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-i1)óxi)-N-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-7- ilóxi)-3-metilfenil) quinazolin-4-amina ou mos E.

1" "” ne Composto 11: *isômero cis enantiomericamente puro

[00223] Procedimento para a preparação do composto 11b:

[00224] DMF-DMA (3,93 ml, 29,38 mmol, 2,0 eq.) foi adicionada a uma solução do composto 11a (2 g, 14,69 mmol) em tolueno (20 ml). A suspensão resultante foi agitada a 120ºC por 1,5 horas. A análise LCMS mostrou que a reação foi completada. A solução foi concentrada para produzir o composto 11b (3,0 g, bruto, 93% de pureza) como um sólido amarelo. LCMS: Rt = 0,135 minutos em 5-95 AB 220 & 254 cromatografia, MS (ESI) m/z = 191,9 [M + HJ*.

[00225] Procedimento para a preparação do composto 11c:

[00226] A um composto de solução 11b (1,5 g, 93% de pureza, 7,30 mmol, 1,0 eq.) em ácido acético (30 ml) foi adicionado composto 8e (2,62 g, 10,94 mmol, 1,5 eq.). À mistura de reação foi aquecida a 120ºC por 2 horas. LCMS mostrou que a reação foi completada. O ácido acético foi removido em vácuo e o produto bruto foi dissolvido em acetonitrila (20 ml) e diluído com água (50 ml). A solução foi basificada pela solução de carbonato de sódio a pH = 8. O precipitado foi filtrado e o bolo de filtro foi lavado com acetato de etila, seco sobre sulfato de sódio e concentrado para produzir o composto 11c (1,5 g, bruto). LCMS: Rt = O, 609min em cromatografia de 5-95 AB 1,5 min, MS (ESI) m/z = 386,1 [M + H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,20 (3H.S), 6,55 (1H, d, J= 2,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J1 = 7,2 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,15 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,40-7,48 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,40-7,48 (2H, m), 7,61-7,74 ( 6 Hz), 8,58 (H, s), 9,20 (1H, br.s)

[00227] Procedimento para a preparação do Composto 11 cisisômero:

[00228] A uma solução do composto 11c (300 mg, 1,0 eq) e composto cis-11d (207 mg, 2,0 eq.) em THF/DMF (20 ml, v/v 1:1) foi adicionado t-BuOK (306 mg, 3,5 eq). À mistura foi agitada a 100ºC por 72 horas. Após a conclusão, a reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com DCM/MeOH (10:1) para gerar o produto bruto que foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa seguida por separação por SFC para gerar composto cís-isômero enantiomericamente puro Composto 11 como um sólido branco (35 mg, 9% de rendimento). LCMS: Rt = 1,560 minutos em 0- 60 AB 4 min, cromatografia (Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 um SN: 3U11201579), MS (ESI) m/z = 499,0 [M + H]*. RMN *H (400 MHz, d 20) 5 8,65 (s, 1H), 8,63 (d, J=7,6 Hz, 1H)), 8,05 (t, J= 8,4 Hz, 1H)), 7,93 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,52 (D, J=8,4 Hz, 1H), 7,49 (D, J=8,4 Hz, 1H), 7,34 (D, J=8,8 Hz, 1H), 7,30 (Dd, J=7,6 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 28 Hz, 1H), 5,65-5,53 (m, 1H), 5,44-5,30 (m, 1H), 4,11-4,04 (m, 1H), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,71-7,57 (m, 1H), 3,45- 3,38 (m, 1H), 3,01 (s, 1H), 2,67-2,64 (m, 1H), 2,49-2,37 (m, 1H), 2,24 (s, 3H).

Exemplo 12 (S)-N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((1-etil-3,3- difluorpiperidin-4-il)óxi)quinazolin-4-amina e

(R)-N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((1-etil-3,3- difluorpiperidin-4-il)óxi)quinazolin-4-amina Cf resmas pf EE EO "ou ou L:BuOK, DMFITHF " . : - 120 mamar cof co FA > No

E Composto 12/12: *enentiômero-1/-2

[00229] Procedimento para a preparação do composto 12a:

[00230] A uma solução do composto 1i1l (0,2 g, 1,46 mmol) em MeOH (8 ml) foi adicionado cianoboroidrato de sódio (0,092 g, 1,46 mmol) e acetaldeído (0,099 ml, 1,75 mmol). A mistura resultante foi agitada a 12-23ºC por 16 horas. A reação foi então vertida em água (15 ml), extraída com clorofórmio/isopropanol (v/v = 3/1, 10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na72SOs, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto bruto 12a (0,22 g) como um óleo amarelo. O produto foi usado na etapa seguinte diretamente sem purificação adicional. RMN !*H (400 MHz, CDCI3) 5 1,09 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1, 75-2,04 (4H.M), 2,75-2,85 (1, OO m), 2,45-2,05 (2H.m), 2,53-2,67 (2.5H, m), 2,75-2,92 (2H.m), 3,69-3,85 (2H.m), 4,02-4,05 (1H, m).

[00231] Procedimento para a preparação do composto 12b:

[00232] A uma solução do composto 1h (300 mg, 0,776 mmol) em DMF (10 ml) e THF (4 ml) foi adicionado terc-butóxido de potássio (305 mg, 2,72 mmol) e composto 12a (154 mg, 0,931 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100ºC por 16 horas. A reação foi então vertida em água (30 ml) e extraída com acetato de etila (20 m! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para gerar um resíduo que foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: YMC- Actus Triart C18 150*30 5u, gradiente: 5-35% B (A = água/HCl a 0,05%, b = acetonitrila), taxa de fluxo: 25 ml/min) e liofilizadas para gerar o composto 12b (110 mg, bruto) como um sólido amarelo. LCMS: Rt = 1, 972 minutos em cromatografia de 4,0 min, MS (ESI) m/z = 532,3 [M + HJ*.

[00233] Procedimento para a preparação do Composto 12/12": enantiômero-1/-2

[00234] Composto 12b (110 mg) foi separado por HPLC quiral preparativa em uma coluna AD (250 mm*30 mm, 5 um), fase móvel: A: CO, B: etanol (0,05% de DEA), Condição: Base-ETOH, Início B 40% e Extremidade B 40%, Taxa de Fluxo (ml/min) = 501. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secura para produzir o enantiômero 1 e o enantiômero 2, em seguida, repurificadas por HPLC preparativa (DuraShell 150* 25 mm* 5 um, 35%-65% B (A = água/NHÃAc a 10 mM, B = MeCN). À maioria de MeCN foi removida sob pressão reduzida, o solvente restante foi removido por liofilização para fornecer o Composto 12' (24,6 mg, rendimento: 5,96%) como um sólido branco e Composto 12 (27,6 mg, rendimento: 6,69%) como um sólido branco. Composto 12' (enantiômero-2): LCMS: Rt = 1,903 minutos em cromatografia de 4,0 min, MS (ESI) m/z 532,3 [M + HJ]*. RMN 2H (400 MHz, Metanol-d 4) 5 1, 14 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,07- 2,09 (1,5 m), 2,25 (3H.S), 2,44-2,65 (5H.O M), 3,04 (1H, d, J= 12,4 Hz), 3 34 -3,39 (1H, d, J= 2,4 hz), 6,81 (1H, d, J= 2,4 hz), 7,06 (1H, dd, J=7,6,2,4 hz), 7,18 (1H, d, J=8,8 hz), 7,31 (1H, d, J7= 8,0 hz), 7,45 (1H, d, J=8,0 hz), 7,76-7,88 (3 h, d, J=8,0 hz), 8,73 (1H, d, J=8,0 hz).

[00235] Composto 12' (enantiômero-2): LCMS: Rt = 1,903 minutos em cromatografia de 4,0 min, MS (ESI) m/z 532,2 [M + H]*. RMN !*H (400 MHz, Metanol-d4) 1, 14 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,07-2,09 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,44-2,65 (5H, m), 3,04 (1H, d, J= 12,4 Hz), 3,34-3,39 (1H, m), 5,07-5,16 (1H, m), 6,81 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J=7,6,,2,4 Hz), 7,18 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,31 (1H, d, 7= 8,0 Hz), 7,45 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,76-7,88 (3H, m), 8,28 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,73 (1H, d, J=8,0 Hz).

[00236] Composto 12 (enantiômero-1): LCMS: Rt = 1,905 minutos em cromatografia de 4,0 min, MS (ESI) m/z 532,2 [M + H]*. RMN *H (400 MHz, Metanol-d4) 5 1, 14 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,04-2,07 (1H, m), 2,25 (3H.S), 2,40-2,65 (5H, m), 3,04 (1H, d, J=12,4 Hz), 3,34-3,39 (1H, m), 5,07-5,16 (1H, m), 6,81 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J=10,0,2,4 Hz), 7,18 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,31 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,45 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,76-7,88 (3H, m), 8,28 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,73 (1H, d, J=7,6 Hz).

Exemplo 13 N-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-(quinuclidin-4- ilóxi)quinazolin-4-amina ou o, - mesa : Due e 122 1% PP 12% ES. SEA. O aaaro À Composto 13

[00237] Procedimento para a preparação do composto 13c:

[00238] NaH (87 mg, 60% em Peso, 2,17 mmol) foi adicionado em porções ao composto 13b (230 mg, 1, 81 mmol) e composto 13a (300 mg, 1, 81 mmol) em THF (5 ml) a 0ºC por um período de 5 minutos sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 17-27ºC por 3 horas. A mistura de reação foi então vertida em NHaCI saturado (75 ml), extraída com EtOAc (50 ml x 2), as camadas orgânicas foram secas sobre Na2SOs, filtrada e evaporada para produzir produto bruto que foi purificado por cromatografia de sílica instantânea (PE: EA = 3:1 a 100% de metanol). As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir o composto 13b (320 mg, bruto) como um sólido amarelo. LCMS: Rt = 0,579 minutos em cromatografia de 1,5 min, MS (ESI) m/z = 274,0 [M + H]*. RMN 'H (400 MHz, CDCI3) 5 1,95-2,01 (6H.K m), 3,08-3,12 (6H.K m), 7,49 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,67 (1H, t, J= 8,4 Hz), 7,99 (1H, d, J=8,4 Hz).

[00239] Procedimento para a preparação do composto 13d:

[00240] O composto 13c (320 mg, 1,17 mmol) e Pd-c (120 mg, 10% em Peso, 0,11 mmol) em metanol (30 ml) foi agitado sob uma atmosfera de um balão de hidrogênio a 17- 24ºC por 1 hora. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi evaporado até a secura para produzir o composto 13d (280 mg, 98% de rendimento) como um óleo amarelo claro que foi solidificado em repouso. LCMS: Rt = 0,279 minutos em cromatografia de 1,5 min, MS (ESI) m/z = 244,2 [M + HJ*. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 1, 90-1 94, 3,02-3,06 (6H.K m), 4,42 (2H, br. S), 6,39 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,43 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, t, J=8,0 Hz).

[00241] Procedimento para a preparação do composto 13e:

[00242] 1,1-dimetóxi-N, N-dimetilmetanamina (0,339 ml, 2,53 mmol) foi adicionado ao composto 13d (280 mg, 1, 15 mmol) em tolueno (10 ml) a 20 minutos. A mistura resultante foi agitada a 110ºC por 90 minutos. A mistura de reação foi concentrada para produzir um produto bruto que foi usado na etapa seguinte diretamente sem purificação adicional. LCMS: Rt = 0,128 minutos em cromatografia de 1,5 min, MS (ESI) m/z = 299,1 [M + HJ*.

[00243] Procedimento para a preparação do Composto 13:

[00244] O composto 8e (164 mg, 0,68 mmol) foi adicionado ao composto 13e (170 mg, 0,57 mmol) em AcOH (5 ml) a 20ºC. A mistura resultante foi agitada a 120ºC por 90 minutos. A mistura de reação foi então concentrada para gerar o produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge Prep. OBD C18 150*30 5u, 25 a 55% B (A = água/amônia a 0,05%, B = acetonitrila), taxa de fluxo: 25 ml/min). As frações contendo o composto desejado foram secas por liofilização para produzir o Composto 13 (95,3 mg, 33 9 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS: t R= 0,578 minutos em cromatografia de 1,5 min, MS (ESI) m/z = 493,2 [M + H]J*. LCMS: t R = 2,740 minutos em cromatografia de 4,0 min, MS (ESI) m/z = 493,2 [M + H]*. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 2,01-2,05 (6H, m), 2,26 (3H, s), 3,07-3,11 (6H, m), 6,72-6,76 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,08 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,16 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,49 (1H, d, 7= 10,4 Hz), 7,58-7,65 (3H.O m), 7,80 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,05 (1H, d, J=7,2 Hz), 8,66 (1H, s), 10,22 (1H, s).

Exemplo 14 (S)-N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-2-flúor-5-metilfenil)-5-((3,3- difluoro-1-metilpiperidin-4-i1) óxi)-7 -metoxiquinazolin-4-amina e (R)-N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-2-flúor-5-metilfenil)-5-((3,3- difluoro-1-metilpiperidin-4-i1) óxi)-7 -metoxiquinazolin-4-amina

FI

F sn so so, oH “. : AA amd A o A E 00 a q nos Nº “uHBO Nº “NHBOS ur 1a uv ue 140 1s ou = OO AOoPA cos NOT TOO F Ff nu 14 1210 " meo dan E Toi “OX, ode Oo =. TS CT em fes Tour cê 1 » ET us e um se Lr A. = o Ee To

LO Composto 14/14: enantiômero-1/-2

[00245] Procedimento para a preparação do composto 14b:

[00246] A uma solução de álcool benzílico (10 g, 76 mmol) em dioxano (150 ml) foi adicionado NaH (3,3 g, 1, 1 eq), e a solução foi agitada a 60ºC por 2,0 h. Em seguida, o composto 14a (8,2 g, 76 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitado em refluxo durante 3,0 h. Depois de completa, a solução de reação foi então extinta com NH.CI, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi recristalizado por meio de PE/EtOAc = 10/1 (20 ml) para gerar o produto (14 g, rendimento

84. 1 %) como um sólido branco. RNM *H (400 MHz, CDCI3) 5 8,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,44-7,37 (m, 1H), 6,92 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,82 (dd, J= 5,6 Hz, 2,4 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H).

[00247] Procedimento para a preparação do composto 14c:

[00248] A uma mistura de composto 14b (12 g, 5,01 mmol), Pda(dba)3 (550 mg, 0,5 mmol) e Xphos (525 mg, 1,1 mmol) em THF (120 ml) foi adicionado LIHMDS (66,0 ml, 66 mmol). Após o aquecimento a 65ºC por 60 minutos, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. Depois de completa, a reação foi extinta com HCI aquoso (2,0 ml, 1,0 mol/L) e extraída com acetato de etila. A solução líquida foi ajustada a pH > 8 por NaHCO;3 aquoso, extraído com EtOAc (200 ml x 2). A camada orgânica combinada foi concentrada para gerar o composto 14c (10,5 g, rendimento 88%) como um sólido branco. RNM !H (400 MHz, CDCI3) 5 7,91 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,41-7,33 (m, 1H), 6,34 (dd, J = 6,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,05 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,38 (s, 2H).

[00249] Procedimento para a preparação do composto 14d:

[00250] A uma mistura do composto 14c (10,5 g, 52,5 mmol) em t-BuOH (50 ml) foi adicionado Boc2O (12,6 g, 1, 1 eq), então a solução foi agitada a 50ºC durante 2,0 h. Após a conclusão, EtoH (300 ml) foi adicionado à solução de reação. Resfriou-se a mistura até a temperatura ambiente, filtrou-se e concentrou-se, obtendo-se o produto (16 g, rendimento de 95,2%). LCMS Rt = 0,946 min em cromatografia De 10-80 AB 2,0 min, (Welch Xtimate C18 2,1*30 mm), MS (ESI) m/z = 300,9 [M + HJ*.

[00251] Procedimento para a preparação do composto 14e:

[00252] Uma solução do composto 14d (15 g, 50 mmol) em MeOH (300 ml) foi adicionada Pd/C (3,0 g). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 3,0 h. A solução de reação foi então filtrada e o filtrado foi concentrado para gerar o composto 14e (8,5 g, rendimento de 80,9%) como um sólido branco sem purificação adicional.

[00253] Procedimento para a preparação do composto 14f:

[00254] Uma solução do composto 14e (5,0 g, 28,9 mmol) e 1,5-difluoro-2-metil-4- nitrobenzeno (6,06 g, 28,9 mmol) em DMF (100 ml) foi adicionada K2CO; (5,9 g, 43,4 mmol) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (PE/EtOAc = 1/2) para gerar o composto 14f (6,5 g, rendimento de 61,9%) como um sólido amarelo. RMN !H (400 MHz, CDCI3) 8,24 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8 00 1H), 6,79-6,82 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 6,57 (m, 1H), 2,30 (s, 1H), 1,50 (s, 9H).

[00255] Procedimento para a preparação do composto 149:

[00256] Uma solução do composto 14f (6,5 g, 17,9 mmol) em DCM (40 ml) foi adicionada TFA (15 ml) e a solução foi agitada em refluxo por 3,0 h. A TLC mostrou que o material de partida foi consumido. LCMS mostrou que o produto foi encontrado. A mistura foi concentrada e o resíduo foi lavado com NaHCO; aquoso, extraído com DCM. A camada orgânica combinada foi concentrada para gerar o composto 14g (4,5 g, 95%) como óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte diretamente.

[00257] Procedimento para a preparação do composto 14h:

[00258] Uma solução do composto 14g (4,5 g, 13,8 mmol) em DMF-DMA (20,0 ml) foi agitada ao refluxo por 3,0 h. A mistura foi concentrada para gerar o composto 14h (6,2 g, bruto) como óleo amarelo que foi usado diretamente para a etapa seguinte. LCMS: Rt = 2,579 minutos em cromatografia de 0-60 AB 4 min, (Welch X100) m/z = 319,0 [M + H]J*.

[00259] Procedimento para a preparação do composto 14i:

[00260] Uma solução do composto 14h (6,3 g, 13,8 mmol) em rPrOH (50,0 ml) foi adicionada NH2OH.HCI (1,3 g, 13,8 mmol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 4,0 h. A mistura foi filtrada para gerar o composto 14i (5,5 g, bruto) como um sólido amarelo que foi usado diretamente para a etapa seguinte. LCMS: Rt = 0,767 minutos em cromatografia de 5-95 AB 1,5 min (Welch X100) m/z = 307,0 [M + H]*.

[00261] Procedimento para a preparação do composto 14j:

[00262] Uma solução do composto 14i (5,0 g, 13,0 mmol) em THF (50,0 ml) foi adicionada TFAA (4,5 g, 16,9 mmol) e a solução foi agitada a 50ºC durante a noite. À mistura foi ajustada com NaHCO;3 a pH > 8, extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel para gerar o composto 14j (2,1 g, bruto) como um sólido amarelo.

[00263] Procedimento para a preparação do composto 14k:

[00264] Uma solução do composto 14j (3,0 g, 10,4 mmol)) em EtoH (100 ml!) e HO (50 ml) foi adicionado Fe (2,9 g, 52 mmol) e NH4CI (3,2 g, 63 mmol), e a solução foi agitada em refluxo durante 3,0 h. A solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para gerar o produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa (coluna: AD (250 X 30 mm, um): 5 a 25% de B (A = MeOH a 45% NH3H20 água, B = acetonitrila), taxa de fluxo: 50 ml/min., Detector UV 220 nm) para produzir o composto 14k (700 mg, rendimento de 19,7%) como um sólido branco. RNM !H (400 MHz, CDCI3) 5 8,47 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 6,85-6,83 (m, 1H), 6,79-6,71 (m, 1H), 3,71 (s, 1H), 2,06 (s, 3H).

[00265] Procedimento para a preparação do composto 141:

[00266] Uma solução do composto 14k (400 mg, 1, 55 mmol) em -PrOH (5,0 ml) foi adicionada trietoximetano (690 mg, 4,65 mmol). A solução foi agitada a 100ºC por 1,0 hora e então 2-amino-6-fluoro-4-metoxibenzonitrila (260 mg, 1,55 mmol) e TFA (0,2 ml) foram adicionados à solução de reação, e a solução foi agitada em refluxo por 2,0 h. A solução de reação foi concentrada e o resíduo foi lavado por PE/EtOAc (v/v = 10/1, 30 ml) para produzir o composto 141 (400 mg, bruto) como um sólido amarelo que é usado diretamente na etapa seguinte. LCMS: Rt = 0,753 minutos em cromatografia De 5-95 AB 1,5 min, (Welch X100) m/z = 434,9 [M + HJ*.

[00267] Procedimento para a preparação do composto 14m:

[00268] A uma solução do composto 141 (400 mg, 0,92 mmol) em DMF (5,0 ml) foi adicionado t-BuONa (260 mg, 2,76 mmol) e composto 1i (280 mg, 1,84 mmol) e a solução foi agitada a 120ºC durante 2,0 h. A solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: YMC-Triat, 10-30% de B (A = água de TFA, B = acetonitrila), taxa de fluxo: 30 ml/min, Detector UV 220 nm) para produzir 1,4m (202 mg, rendimento 38,7%) como um sólido branco. LCMS: Rt = 1, 004 min em 0-60 AB 2. O cromatografia de min (Welch MK RP -18 e, 25 a 2 mm SN: UM8505/155), MS (ESI) m/z = 566,1 [M + H]*. RMN 2H (400 MHz, MeOH-d 4) 5 9,15 (d, 7= 10,0 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,83 (S, 1H), 8,27 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=7,6 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,78 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,02-3,91 (m, 1H), 3,83-3,80 (m, 1H), 3,63-3,57 (m, 1H), 3,11 (s, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,30 (s, 3H).

[00269] Procedimento para a preparação do Composto 14:

[00270] O composto 14m (150 mg, 0,265 mmol) foi separado por SFC para gerar o composto do Composto 14' (55 mg, rendimento 36,7%) como um sólido branco e Composto 14 (54 mg, rendimento 36%) como um sólido branco.

[00271] Composto 14' (enantiômero -2): LCMS Rt = 0,672 min em cromatografia de 5-95 AB 1,5 min, (Welch MK RP-18 e, 25 a 2 mm SN: UM8505/155), MS (ESI) m/z = 566,2 [M + H]*. RMN *H (400 MHz, MeOH-d4) 5 8,78 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,33 (S, 1H), 8,27 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J= 7,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,21-5,13 ( 41 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,17- 2,13 (m, 1H).

[00272] Composto 14 (enantiômero-1): LCMS: Rt = 0,675 minutos em cromatografia de 5-95 AB 1,5 min, (Welch MK RP -18 e, 25 a 2 mm SN: UM8505/155), MS (ESI) m/z = 566,2 [M + H]*. RMN !*H (400 MHz, MeOH-d4) õ 8,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H)), 8,47 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,27 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 7,10 (Dd, J = 7,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,97 (S, 1H), 6,94 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 5,17- 5,09 ( 59 (m. 1H), 2,49-2,43 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,17-2,13 (m, 1H). Exemplo 15 ()-(5-((28.04S)-2-(difluorometil)piperidin-4-i1) óxi)-N-(4-(imidazo[1,2- alpiridin-7-ilóxi)-3-metilfenil) quinazolin-4-amina e ()-(5-((2R.045S)-2-(difluorometil)piperidin-4-i1)óxi)-N-(4-(imidazo[1,2- alpiridin-7-ilóxi)-3-metilfenil) quinazolin-4-amina oH en HN HN nm Que =. Tae =. Tae a Tae No; noz ÔONO 15a 156 15 150 !

RF FF 2% MA, LO rol LI CO " e TO Sc OQ (O Isômero 1 & Isômero 2 Composto 15 Composto 15º

[00273] Procedimento para a preparação do composto 15b

[00274] A uma solução do composto 15a (0,271 g, 1,44 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado NaH (0,241 g, 6,02 mmol, 60% em óleo mineral). A mistura resultante foi agitada a 20-27ºC por 0,5 hora. Então, 2-fluoro-6-nitrobenzonitrila (0,2 g, 1,20 mmol) foi adicionado à mistura acima. A mistura resultante foi agitada a 20ºC por 20 horas. A mistura de reação foi então vertida em água (40 ml), extraída com EtOAc (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml), secas sobre Na>zSO,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para gerar o produto 15b (0,28 g, 78,2% de rendimento) como um óleo amarelo. LCMS:

Rt = 0,389 minutos em cromatografia de 1,5 min, MS (ESI) m/z = 298,0 [M + HJ. O produto é uma mistura de isômero cise trans.

[00275] Procedimento para a preparação do composto 15c:

[00276] A uma solução do composto 15b (0,28 g, 0,94 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado Pd-C (0,1 g, 50% de H 20 e 10% de Pd). A mistura resultante foi agitada sob um balão H> a 20-25ºC por 1 hora. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada, lavada com MeOH (10 ml! x 3). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o produto bruto 15c (0,2 g) como óleo incolor que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 1, 97-2,13 (0. 3 H, m), 2,13-2,24 (1, 2 H, m), 2,25- 2,28 (1, 2 H), 2,97-2,98 (1, 2 H), 3,24-3,30 (1, 3 H, J= 56,4 Hz, 12 = 4,8 Hz), 6,24 (0, 6H, T, J=8,0 Hz), 6,32 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,79 (0,7 H, t, J= 8,8 Hz), 7,18-7,23 (0, 6H, m), 7,47-7,51 (0, 3H, m).

[00277] Procedimento para a preparação do composto 15d:

[00278] A uma solução do composto 15c (0,05 g, 0,19 mmol) em tolueno (5 ml) foi adicionado DMF-DMA (0,075 ml, 0,56 mmol). A mistura resultante foi agitada a 110ºC por 2 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto bruto 15d (0,06 g) como um óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte diretamente sem purificação adicional. LCMS: Rt = O, 123min em cromatografia de 1,5 min, MS (ESI) m/z = 323,1 [M + HJ*.

[00279] Procedimento para a preparação do Composto 15:

[00280] A uma solução do composto 15d (0,054 g, 0,17 mmol) em ACOH (5 ml) foi adicionado composto 8e (0,04 g, 0,17 mmol). A mistura resultante foi agitada a 110ºC por 2 horas. LCMS mostrou que a reação foi completada. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5u, 33% -63% B, A = água/hidróxido de amônio a 0,05%, B = MeCN). A maioria de MeCN foi removida sob pressão reduzida, o solvente restante foi removido por liofilização para fornecer o isômero-1 do Composto 15 (2,5 mg, rendimento: 2,9%) como um sólido branco e o isômero-2 do Composto 15' (1,4 mg, rendimento: 1,6%) como um sólido amarelo.

[00281] Composto 15 (+) isômero-1: LCMS: Rt = 1,654 minutos em cromatografia de 4,0 min, MS (ESI) m/z = 517,1 [M + H]*. RMN !H (400 MHz, Metanol-dZ4) 5 1,91-1,99 (2H, m), 2,22-2,25 (4H, m), 2,35 (1H, d, J= 12,4 Hz), 3,01-3,05 (2H, d, J= 8,4 hz), 7,39 (1H, d, J= 8,0 hz), 7,39 (1H, d, J= 8,0 hz), 7,39 (1H, d, J=8,0 hz), 7,39 (1H, d, J=8,0 hz), 7,39 (1H, d, J= 8,0 hz), 7,39 (1H, d, J = 8,0 hz), 7,39 (1H, d, J= 8,0 hz), 7,39 (1H, d, J=8,0 hz), 7,39 (1H, d, J=8,0 hz), 41 (1H, d, J= 7,6 Hz), 848 (1H, s).

[00282] Composto 15': (+) isômero-2: LCMS: Rt = 1,691 minutos em cromatografia de 4,0 min, MS (ESI) m/z 517,1 [M + H]*. RMN !*H (400 MHz, Metanol-d4) 2,19-2,39 (5H, m), 2,72 (1H, d, J= 12,4 Hz), 2,37 (1H, t, d, J= 14,4 Hz), 3,48 (1H, t, J = 13,2 Hz), 3,74 (1H, d, J= 12,0 Hz), 4,09-4,14 (1H, d, J= 12,0 hz), 4,09-4,14 (1, 2h, t, J=53,6 Hz), 6,33 (1H, t, J= 53,6 hz), 7,04 (1H, d, J= 1,6 Hz), 7,35 (2H, d, J= 84 hz), 7,50 (1H, d, J=8,0 hz), 7,71 (1H, d, J= 8,4 hz), 7,83-7,91 ( 12 (2H.M), 8,80-8,82 (2H.M). Exemplo 16 N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluorpiperidin- 4-i1)óxi)-7-metoxiquinazolin-4-amina 100 ; : ; : me Aa RSA uma, ES 16C: enantômero 1 Composto 16

[00283] Procedimento para a preparação do composto 16b:

[00284] A uma solução do composto 16a (10 g, 72,92 mmol) em CH2Clz (200 ml) foi adicionado Boc2O (15,92 g, 72,92 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 10ºC durante 12 h. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (200 ml) e água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO2, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (20% de EtOAc: 80% de éter de petróleo, 120 g de coluna de sílica) para gerar o composto 16b (13 g, 75,1% de rendimento) como um sólido branco. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 4,03-3,90 (m, 1H), 3,84-3,62 (m, 1H), 3,61-3,40 (m, 1H), 2,13 (br.s, 1H), 1,95 (br.s, 1H), 1, 86-1,74 (m, 1H), 1,46 (S, 9H).

[00285] Procedimento para a preparação do composto 16c:

[00286] A uma solução do composto 16b (569,74 mg, 0,24 mmol) em THF/DMF (20 ml/8 ml) foi adicionado t-BuOK (404,21 mg, 0,36 mmol). A mistura foi agitada a 20ºC por minutos. Então o composto 6e (500 mg, 0,12 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 90ºC por 5 horas e em seguida concentrada a vácuo. Após a conclusão, o resíduo foi dividido entre acetato de etila (100 ml!) e água (500 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml X 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SOs, filtradas e concentradas A vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (10% de MeOH: 90% de DCM, 40 g de coluna de sílica) para produzir o produto bruto que foi separado por SFC para gerar o enantiômero-1 composto 16c (300 mg, 16,43% de rendimento). LCMS: Rt = 1, 028 min em 10-80 AB 2,0min A: Xtimate, 2,1 * 30 mm, 3 um 3U11201577 B: XBridge Shield 2,1*50 mm, SN: 01193135614705, MS (ESI) m/z = 634,4 [M + HJ*. RMN *H (400 MHz, CDCl3) 5 9,62 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,53-8,46 (M, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,79 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J=88 Hz, 1H), 6,97-6,84 (m, 3H), 6,51 (s, 1H), 4,74 (dt, J=5,3,10,6 Hz, 1H), 4,21 (br. S, 1H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,72 (Q, J=7,1Hz, 1H), 3,34 (br. S, 1H), 3,12 (br. S, 1H), 2,41 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 2,27-2,20 (m, 1H), 2,09 (D, J= 5,3 Hz, 1H), 1,57-1,32 (m, 1H).

[00287] Procedimento para a preparação do Composto 16:

[00288] A uma solução do composto 16c (300 mg, 0,47 mmol) em EtOAc (10 ml) foi adicionado HCI/EtOAc (3 ml). A mistura foi agitada a 10ºC por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir o Composto 16 (217,0 mg, 85,9% De rendimento) como um sólido branco na forma de sal de HCl. LCMS: Rt = 0,746 min em cromatografia 10-80 AB n.2 min 2208254 (Xtimate ODS 2,1*30 mm, 3 um), MS (ESI) M/z = 534,3 [M + HJ*. RMN *H (400 MHz, Metanol-d4) 5 9,06 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,89-7,76 (m, 2H), 7,42 (dd, J=2,4,7,7 Hz, 1H)), 7,34 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 5,78- 5,63 (m, 1H), 4,16-4,03 (m, 1H), 3,90-3,75 (M, 1H), 3,66 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 3,56-3,44 (m, 1H), 2,85 (d, J= 14,1Hz, 1H), 2,47-2,32 (m, 1H), 2,29 (s, 3H).

Exemplo 17 (S)-N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluoro-1- metilpiperidin-4-il)óxi)-7-fluoroquinazolin-4-amina e

(R)-N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluoro-1- metilpiperidin-4-il)óxi)-7-fluoroquinazolin-4-amina m m ne P

DEDO RTP

E Composto 17/17: enantiômero-1/-2

[00289] Procedimento para a preparação do composto 17b:

[00290] Uma solução do composto 17a (5 g, 31, 8 mmol) em acetonitrila (128 ml) e amónia (64 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias conforme monitorado por TLC (Rf = 0,7, éter de petróleo: acetato de etila = 2:1). A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com água. As camadas orgânicas foram secas e concentradas para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de sílica-gel eluída com éter de petróleo: acetato de etila = 10:1 a 2: 1 (v/v) para gerar o composto 17b (1. 5 g, rendimento: 30%). RMN !*H (400 MHz, CDCI3) 5 6,28-6,23 (m, 2H), 4,70 (br, 2H).

[00291] Procedimento para a preparação do composto 17c:

[00292] Uma solução do composto 17b (500 mg, 3,24 mmol) e DMF-DMA (580 mg, 4,86 mmol) em tolueno (20 ml) foi agitada a 120ºC por 2h como monitorado por TLC (RF = 0,5, éter de petróleo: acetato de etila = 2:1). O solvente foi removido em vácuo para gerar o composto 17c (690 mg, bruto) que foi usado na etapa seguinte diretamente.

[00293] Procedimento para a preparação do composto 17d:

[00294] Uma solução do composto 17c (690 mg, 3,24 mmol) e composto 1f (780 mg, 3,24 mmol) em ácido acético (15 ml) foi agitada a 120ºC por 2h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi diluído com solução de NaHCO; para ajustar o pH para 7 a 8. Então a mistura foi filtrada e a torta de filtro foi secada em vácuo para gerar o composto 17d (720 mg, 55% de rendimento). RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,25 (br, 1H), 8,93 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,70-7. 65 (m, 3H), 7,57 (D, J= 9,6 Hz, 1H), 7,20 (D, J = 9,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J= 2,4 Hz, J2 =7,2 Hz, 1H), 6,78 (D, J= 2,8 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H).

[00295] Procedimento para a preparação do Composto 17:

[00296] Uma solução do composto 17d (720 mg, 1, 78 mmol), composto 1i (335 mg, 1,78 mmol) e t-butóxido de potássio (700 mg, 6,23 mmol) em DMF-THF (40 ml, 2: 5) foi agitada a 100ºC durante a noite, conforme monitorado por LCMS. A solução foi filtrada e o filtrado foi secado e concentrado para gerar o produto bruto 17e (900 mg). 300 mg de produto bruto foram purificados por HPLC preparativa (Coluna: Waters Xbridge C18 150*20 mm*5 um, gradiente: 34-54% B (A = água/amônia a 0,05%, B = acetonitrila), taxa de fluxo: 25 ml/min) e SFC (coluna: OD (250 mm * 50 mm, 5 um), condição: EtOH a 40% em NH 3-H (50 ml/min) para gerar o Composto 17 (64,9 mg) e Composto 17' (12,2 mg).

[00297] Composto 17 (enantiômero-1): LCMS: Rt = 1,487 minutos em cromatografia de 4 minutos, MS (ESI) m/z = 536,3 [M + H]J*. RMN !H (400 MHz, Metanol- dq) 5 8,78-8,73 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,82-7,77 (m, 1H), 7,52 (dd, J= 2,4 Hz, J2=10,8 Hz, 1H), 7,23-7,10 (m, 3H), 6,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,45 (br, 1H), 3,81 (br, 1H), 3,39- 3,31 (m, 1H), 2,77-2,69 (m, 4H), 2,32-2,21 (m, 4H).

[00298] Composto 17' (enantiômero-2): LCMS Rt = 1,421 minutos em cromatografia de 4 minutos, MS (ESI) m/z 536,1 [M + H]J*. RMN XH (400 MHz, Metanol-d 4) 5 8,79-8,76 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,82-7,56 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,10 (dd, J= 2,4 Hz, 72 = 7,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J=2,4 Hz, 1H), 75,56-5,49 (m, 1H), 3,94 (br, 1H), 3,54- 3,43 (m, 1H), 3,22-3,15 (m, 1H), 2,86-2,74 (m, 4H), 2,34-2,28 (m, 4H).

Exemplo 18 N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluoro-1- metilpipiperidin-4-il)óxi)-7 -((tetraidrofuran-3-il)óxi)quinazolin-4-amina F o, F O, TEME ox, E ON tBuOK : LO THF/DMF OG, LO 17e Composto 18: *enantiômero-1

[00299] Procedimento para a preparação do Composto 18:

[00300] Uma solução do composto 17e (70 mg, 0,2 mmol), tetraidrofurano-3-ol (35 mg, 0,4 mmol) e t-butóxido de potássio (68 mg, 0,6 mmol) em DMF-THF (5 ml, 2: 5) foi agitada a 100ºC durante a noite, conforme monitorado por LCMS. A solução foi purificada por HPLC preparativa (Coluna: Phenomenex Gemini C18 200*25 mm*10 um, gradiente: 37- 67% B (A = Água, B = Acetonitrila), taxa de fluxo: 25 ml/min) seguido por separação por SFC para gerar o Composto 18 (7,2 mg, 9,1% de rendimento).

[00301] LCMS: Rt = 1, 540 minutos em cromatografia de 4 minutos, MS (ESI) m/z = 604,1 [M + H]*. RMN 2H (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,72 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,79-7,77 (M, 1H), 7,14 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,79 (dd, J=2,4 Hz, 72 =7,2 Hz, 1H), 5,15-5,05 (m, 1H), 4,06-3,90 (m, 1H), 3,27 (brs, 1H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,47-2,35 (m, 1H), 2,22-2,18 (m, 4H), 2,06-2,06 (m, 1H).

Exemplo 19 N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((258.045S)-5,5- difluoro-1,2-dimetilpiperidin-4-il)óxi)quinazolin-4-amina e N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((2R.04R)-5,5- difluoro-1,2-dimetilpiperidin-4-il)óxi)quinazolin-4-amina o o Oo C o CC o E AA ERonv SD FT Qd de, F » . T. o. o o. Ho OH. o. ALSO THE o refico a HI EDH Di Ho, MeOH ' BUOK, DMF/THF. 19 19h 15i 1

F F F e om ooo x So N separação por SFC S + n && . .. Composto 19': trans-enantiômero-1 Composto 19: trans-enantiômero-2

[00302] Procedimento para a preparação do composto 19b:

[00303] A uma solução do composto 19a (30 g) em MeOH (400 ml) foi adicionado etil

(E)-but-2-enoato (31,96 g, 0,28 mol). A mistura resultante foi agitada a 75ºC por 48 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto bruto 19b (62 g, bruto) como um óleo amarelo. O produto bruto foi usado na etapa seguinte diretamente sem purificação adicional.

[00304] Procedimento para a preparação do composto 19d:

[00305] A uma solução do composto 19b (30 g, 0,136 mol) em MeOH (300 ml) foi adicionado o composto 19c (16,2 g, 0,136 mol) e (CH2O)n (4,9 g, 0,163 mol). A mistura foi agitada a 15ºC a 20ºC por 18 horas sob proteção de N2. A mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuo para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica instantânea, PE/EA = 1/0 a 9/1 a 4/1. Frações puras foram evaporadas até a secura para produzir o composto 19d (25,6 g, 55,7% de rendimento) como óleo amarelo.

[00306] Procedimento para a preparação do composto 19f:

[00307] A uma suspensão de pó de zinco (9,89 g, 151,3 mmol) em THF Seco (200 ml) foi adicionado TMSCI (16,44 g, 151,3 mmol) a 12-20ºC sob N2. Após 10 minutos, o composto 19e (16,89 g, 83,22 mmol) foi adicionado em gotas e manter a temperatura em 12ºC a 20ºC. A mistura foi agitada por outros 10 minutos. Então uma solução do composto 19d (25,6 g, 75,65 mmol) em THF (100 ml) foi adicionada à mistura acima e agitada a 12ºC a 20ºC por 18 horas. Depois de concluído, NaHCO;3 aquoso à 5% (500 ml) foi adicionado para extinguir a reação. A mistura foi filtrada e o filtrado foi extraído com EtOAc (200 ml! x 2). As camadas combinadas foram lavadas com salmoura (600 ml), secas sobre Na7zSO,a, concentradas sob baixa pressão para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com éter de petróleo: acetato de etila (0/197:3w95:5) para gerar composto 19f (11,0 g, 42,3% de rendimento) como óleo incolor. LCMS: Rt = 0,905 min em cromatografia de 1,5 min, MS (ESI) m/z = 344,1 [M + H]*. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 1,04 (3H, d, J= 6,8 Hz), 1, 30 (3H, t, J= 6,8 Hz), 2,04-2,24 (1, 3 m), 2,48- 2,54 (1, 3 m), 3,11 (2H, t, J= 13,2 Hz), 3,28-3,30 (H, t, J = 13,2 Hz), 3,70 (2H, dd, J= 14,0,34,4 Hz), 4,22-4,27 (2H, m), 7,24-7,29 (5H, m).

[00308] Procedimento para a preparação do composto 19g:

[00309] A uma solução de LDA (70,5 ml, 2M em n-heptano e THF) em THF (100 ml) foi adicionado composto 19f (32,4 g, 4,08 mmol) em THF (100 ml) sob N? a -65ºC. O banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi aquecida até 15ºC a 23ºC lentamente e agitada por mais 20 horas. A mistura de reação foi vertida em NHaCI (500 ml) e extraída com acetato de etila (200 ml! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (600 ml) e secas sobre Na2SO,, filtradas e concentradas sob baixa pressão para gerar o composto 19g (31,0 g, bruto) como um óleo marrom. LCMS: Rt = 0,866 minutos em cromatografia de 1,5 min, MS (ESI) m/z = 298,0 [M + H]*. RMN !H (400 MHz, CDCI3) 1, 21-1, 28 (3H.M), 3,06-3,10 (1, 3 m), 3,21-3,33 (2H.m), 3,69-3,84 (6H, m), 7,28-7,36 (5H, m).

[00310] Procedimento para a preparação do composto 19h:

[00311] Uma solução do composto 19g (30,0 g, 100,7 mmol) em HCl a 3M (400 ml) foi aquecida ao refluxo e agitada por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e então ajustada o pH para 7 a 8 com NaHCO; sólido. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (200 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (700 ml), secas sobre Na2SO,s e concentradas em vácuo para gerar o composto 19h (17,6 g, bruto) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00312] Procedimento para a preparação do composto 19i:

[00313] A uma solução do composto 19h (17,6 g, 0,068 mol) em EtoH (200 ml) foi adicionado NaBHa (3,86 g, 0,102 mol) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada a 16-25ºC por horas. Depois de completa, solução de HCI (3M, 10 ml) foi adicionada para extinguir a reação. A mistura de reação foi diluída com H2O (200 ml), extraída com EtOAc (200 ml! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo para gerar o composto 19i (16,8 g, bruto) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: Rt = 0,173 minutos em cromatografia de 1,5 min, MS (ESI) m/z = 242,0 [M + H]*.

[00314] Procedimento para a preparação do composto 19j:

[00315] A uma solução do composto 19i (2,0 g, 8,29 mmol) e Pd/C (250 mg, 50% de H2O e Pd a 10%) em MeOH (50 ml) foi adicionado (CH2O)n (1,24 g, 41,45 mmol). A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 50 psi e 50ºC por 18 horas. À mistura de reação foi filtrada, lavada com MeOH (20 ml x 3). O filtrado foi concentrado sob baixa pressão para gerar o composto 19j (1, 3 g, bruto) como óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00316] Procedimento para a preparação do composto 19k:

[00317] A uma solução do composto 1h (1,0 g, 2,59 mmol) em DMF (20 ml)/THF (8 ml) foi adicionado o composto 19j (1,28 g, 7,77 mmol) e terc-butóxido de potássio (1,02 9, 9,07 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100ºC por 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água (100 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18 250*50 mm*10 um, 30-60% B (A = água/hidróxido de amônia a 0,05%, B = Acetonitrila), taxa de fluxo: 90 ml/min) para gerar mistura transe cis 19k (0,7 g, bruto) como um sólido vermelho claro. LCMS: Rt = 1, 960 minutos em cromatografia de 4,0 min, MS (ESI) m/z = 532,3 [M + HJ*.

[00318] Procedimento para a preparação do Composto 19:

[00319] O Composto 19Kk (0,7 g, bruto) foi separado por HPLC quiral preparativa em um AD (250 mm*30 mm, 5 um) coluna, fase móvel: Aa: CO, B: etanol (0,05% de DEA); Condição: Base-EtOH, Início B 40% e Extremidade B 40%, Taxa de Fluxo (ml/min) = 501. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secura para produzir quatro isômeros e em seguida repurificadas por HPLC preparativa (Waters Xbridge Prep. OBD C18 150*30 5u, 35%-65% B (A = água/hidróxido de amônia a 0,05%, B = MeCN) para produzir o trans-enantiômero-1 Composto 19' (16. 3 mg, 2,3% de rendimento) como um sólido branco e trans-enantiômero-2 Composto 19 (10,7 mg, rendimento: 1,5%, trans, pico 2) como um sólido branco.

[00320] Composto 19' (trans-enantiômero -1): LCMS: Rt = 1,546 minutos em cromatografia de 4,0 min, MS (ESI) m/z 532,3 [M + HJ*. RMN *H (400 MHz, Metanol-d 4) 1, 19 (3H, d, J= 6,8 Hz), 2,11-2,16 (1H, d, J= 6,8 Hz), 2,26 (3H.S), 2,31-2,38 (4H.O m), 2,82 (H, s), 2,91-2,97 (1, 2 H), 3,20-3,22 (1, 2 H), 5,22-5,24 (1, 2 H), 6,81 (1H, d, J= 2/4 Hz), 7,06 (1H, dd, J=A4.8,7.2 Hz), 7,20 (1H, d, J= 8/4 Hz), 7,29 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,45 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,77-7,82 (3H.O m), 8,29 (1,5 s), 8,52 (1,5 S), 8,74 (1H, d, J=7,6 Hz).

[00321] Composto 19 (trans-enantiômero -2): LCMS: Rt = 1, 902 min em cromatografia de 4,0 min, MS (ESI) m/z 532,3 [M + HJ*. RMN *H (400 MHz, Metanol-d 4) õ 1, 18 (3H, d, J= 6,4 Hz), 2,08-2,13 (1, 3 m), 2,23 (3H.S), 2,29-2,37 (4H.O m), 2,80 (1,5 s), 2,89-2,92 (1,5 m), 3,18-3,20 (1,5 m), 5,17-5,24 (1, 2 H), 6 80 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,03 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,16 (1H, d, 7= 8,8 Hz), 7,27 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,42 (1H, d, J=8A4 Hz), 7,74-7,79 (3 h, d, J= 8,4 hz), 8,31 (1H, d, J= 7,2 hz), 8,71 (1H, d, J=7,2 hz). Exemplo 20 N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((1R.S)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]ocan-3-il)óxi)quinazolin-4-amina És À o Ea ” F LS CE 2a O A ACO ÃO tBuOK, DVF nO HN SN 1% Composto 20

[00322] Procedimento para a preparação do Composto 20:

[00323] A uma solução do composto 1h (100 mg, 0,26 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado terc-butóxido de potássio (58 mg, 0,52 mmol) a 25ºC. A mistura resultante foi agitada a 90ºC por 5 dias. A mistura de reação foi resfriada a 25ºC e filtrada. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18 250*21,2 mm*5 um, 65 a 95% de B (A = água/0,05% de amónia, B = metanol), taxa de fluxo: 25 ml/min) para gerar o Composto 20 (9,1 mg, rendimento: 6,93%) como um sólido branco. LCMS: Rt = 2,842 minutos em cromatografia de 4,0 min, MS (ESI) m/z = 508,2 [M + H]*. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 1, 74 (2H, d, J= 7,6 hz), 2,03-2,08 (2H, d, J= 7,6 Hz), 2,03-2,08 (2H, d, J = 7,6 hz), 3,33-3,43 (2H, d, J= 8,4 hz), 7,09 (1H, d, J= 8,4 hz), 7,46 (1H, d, J=8,0 hz), 7,61-7,65 (2H, d, J= 8,0 hz), 8,23 (1H, s), 8,49 (1H, d, J= 7,6 hz), 8,65 (1H, s), 10,13 (1H, br.s).

Exemplo 21 5-((5,5-difluoro-1-metilazepan-4-il)óxi)-N-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-7-ilóxi)-3- metilfenil)quinazolin-4-amina

F ty LN AO, É ea LN IO S&S “OE O TO CS ne em seguida, separação por SFC CO Composto 21

[00324] Procedimento para a preparação do Composto 21:

[00325] A síntese seguiu um procedimento experimental similar com o Composto 11 para produzir o Composto 21 como sólido após a separação de SFC. LCMS: Rt = 1,459 minutos em cromatografia de 4,0 min. MS (ESI) m/z = 531,3 [M + H]*. RMN !*H (400 MHz, metanol-dZ4) 5 8,64 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86-7,85 (m, 1H), 7,83 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,78-7,75 (m, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,48 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,25- 7,19 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,37-5,27 , 3,36-3,31 (m, 2 H), 3,23-3,20 (m, 2 H), 2,75 (s, 3 H), 2,72-2,59 (m, 2 H), 2,49-2,40 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H).

Exemplo 22 5-((3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)óxi)-N-(4-(6-flúor-[1, 2, 4] triazol [1,5- alpiridin-7-il)óxi)-3-metilfenil)-7-metoxiquinazolin-4-amina SN O AN Sb XE: x LIXO separação por SFC ok HN LO *N *N

OO OS 22 Composto 22: *enantiômero-1

[00326] A síntese seguiu um procedimento experimental similar como Composto 6 para produzir o Composto 22 como sólido. O produto bruto 22a foi purificado por SFC preparativa em uma coluna CHIRAPAK AD-H SFC5*25 cm, 5 um Chiral-P(AD- H)OO06S90ADHSCY-QHO01, eluindo isocraticamente com 50% de CO,? em IPA como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para produzir o Composto 22 (enantiômero-1): (350 mg, 33,3% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS: MS (ESI) m/z = 566 2 MS (m + H]J*; HPLC Rt = 1, 91 min. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 1,22 (d, 1H), 2,27 (s, 1H), 2,32-2,65 (m, 1H), 2,97 (d, 1H), 3,18-3,34 (m, 1H), 3,95 (s, 1H), 4,63 (td, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,10 (d, 1H),

7,78 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,55-8,67 (m, 1H), 9,80 (s, 1H). 19F RMN (282 MHz, CDCI3) 5 -154,2, -116,6, -109,7.

Exemplo 23 5-((3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)óxi)-N-(4-(6-flúor-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridin-7-il)óxi)-3-metilfenil) -6-metoxiquinazolin-4-amina

F F PO O DOE) mmuaiso "OR TOO 230 Exemplo 23: *enantiômero-1

[00327] A síntese seguiu um procedimento experimental similar como o Composto 3 para produzir o composto 23a como sólido. O produto bruto 23a foi purificado por SFC preparativo em uma coluna CHIRAPAK IF2 * 25 cm, 5 um86445S90IFOSCJ-RAOO2, eluindo isocraticamente com CO? a 50% em EtOH (modificado com NH3 2 mM) como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para produzir o Composto 23 (enantiômero-1): (25,00 mg, 25,0% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Composto 23 (enantiômero -1): LCMS: MS (ESI) m/z = 566,2 [M + H]*; HPLC: Rt = 1, 193 min. RMN *H (300-HER2 P-1-202-011-01, 300 MHz, metanol-d4) 3 2,04-2,16 (m, 1H), 2,32 (d, 1H), 2,48 (dd, 1H), 2,94 (d. 19F RMN (282 MHz, Metanol-d 4) 5 -156,2, -118,2, -111,7.

Exemplo 24 N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-(3,3-difluoro-1- (metil-d3)piperidin-4-il)óxi)quinazolin-4-amina

O OP E UE LOS S À TasoK Due Ô " s so po ste E LS n s u Ci 48: enantiômero-1 24b: enantômero-2 Bs F o Fr 7 pD F DNA ED à. a LEAL Oo CEO EMO =. E IO “ s K,0O,. DNF Co o CS 74h: enantiômero-2 ae Composto 24

[00328] Procedimento para a preparação do composto 24a:

[00329] A uma solução do composto 1h (0,5 g, 1,29 mmol) em DMF (20 ml) e THF (8 ml) foi adicionado o composto 27a (0,307 g, 1,29 mmol) e t-BuOK (0,508 g, 4,53 mmol). À mistura resultante foi agitada a 100ºC por 16 horas. LCMS mostrou que a reação foi completada. Água (20 ml) foi adicionada e extraída com EtOAc (30 ml x 3), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO, e concentradas para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de sílica instantânea, EtOAc/MeOH = 1/0 a 9/1. Frações puras foram evaporadas até a secura para produzir o composto 24a (760 mg, 92,2% de rendimento) como um óleo amarelo. LCMS: Rt = 2,794 minutos em cromatografia de 4,0 min, MS (ESI) m/z 604,1 [M + H]J*. Método de análise por SFC: Coluna: Chiralcel OD-3 100 x 4,6 mm L.D., 3 um; fase móvel: A: CO, B: etanol (DEA a 0,05%); gradiente: de 5% a 40% de B em 4,5 min e manter 40% por 2,5 min, então 5% de B por 1 minuto; taxa de fluxo: 2,8 ml/min; temperatura de coluna: 40ºC.

[00330] Procedimento para a preparação do composto 24b:

[00331] O composto 24a foi separado por HPLC preparativa em coluna OD (250 mm*30 mm, 5 um), fase móvel: A = CO», B = etanol (DEA a 0,05%); Condição: Base-EtOH, taxa de Fluxo: 50 ml/min. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secura para produzir o composto 24b' (0,340 g, 44,7% de rendimento) (isômero-1) e composto 24b (0,310 g, 40,8% de rendimento) (isômero-2) como sólido amarelo claro. Composto 24b': enantiômero-1 LCMS: Rt = 0,760 minutos em cromatografia de 1,5 min, MS (ESI) m/z 626,1 [M + Na]*. Composto 24b: enantiômero-2 LCMS: Rt = 0,762 min em cromatografia de 1,5 min, MS (ESI) m/z 626,1 [M + Na]*.

[00332] Procedimento para a preparação do composto 24c:

[00333] A uma solução do composto 24b (0,15 g, 0,25 mmol, enantiômero -2) em DCM (4 ml) foi adicionado TFA (1 ml, 12,98 mmol). A mistura resultante foi agitada a 16- 18ºC por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo foi diluído com MeOH (3 ml), ajustado pH para 8 a 9 com amônia, em seguida purificado por HPLC preparativa [Waters Xbridge prep. OBD C18 150* 30 5u, 30% -60% B (A = água/hidróxido de amônia a 0,05%, B = MeCN)] para produzir o composto 24c (0,069 g, 55. 1 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS: Rt = 1,946 minutos em cromatografia de 4,0 min, MS (ESI) m/z = 504,2 [M + HJ*. RMN !H (400 MHz, DMSO- d6) 5 1,77-1,81 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,36 (1H, d, J= 10,8 Hz), 2,65 (1, 2 Hz), 2,74 (1H, T, J= 12,4 Hz), 2,88-2,99 (2H.m), 3,29-3,32 (1H, d, J= 7,6 Hz), 7,02 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,24 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,40 (2H, dd, J = 8,0,17,6 Hz), 7,76-7,78 (2H, m), 8,38 (1H, s), 8,92 (1H, d, J= 7,6 Hz), 10,15 (1H, s).

[00334] Procedimento para a preparação do Composto 24:

[00335] A uma solução do composto 24c (300 mg, 0,596 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado CDI3 (69 mg, 0,894 mmol) e K2CO;z (124 mg, 0,894 mmol). A mistura resultante foi agitada a 27-31 por 3 horas. LCMS mostrou que a reação foi completada. A mistura de reação foi vertida em água (20 ml), extraída com EA (20 ml! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO;,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC (Waters Xbridge Prep. OBD C18 150*30 Su, 42-42% B, A = água (0,05% hidróxido de amónia), B = MeCN, taxa de fluxo (ml/min) = 25 ml/min). A maioria de MeCN foi removida sob pressão reduzida; o solvente restante foi removido por liofilização para produzir o Composto 24 (25,1 mg, 8,1% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: Rt = 2,026 minutos em cromatografia de 4,0 min, MS (ESI) m/z = 521,3 [M + H]*. RMN *H (400 MHz, Metanol-d 4) 5 2,06-2,10 (1,5 m), 2,25 (3H.S),

242 -2,48 (2H, m), 2,64 (1H, dd, J= 11,6,28,8 Hz)), 2,96 (1H, d, J= 12,0 Hz), 3,24-3,27 (1H, m), 5,08-5,16 (1, 2 hz), 6,81 (1H, D, J= 2,8 hz), 7,06 (1H, dd, J = 2,4,7,6 hz), 7,18 (1H, D, J= 8,4 hz), 7,31 (1H, D, J= 8,4 hz), 7,45 (1H, D, J= 8,4 hz), 7,76-7,86 (3 h, d, J = 7,6 hz), 8,73 (1H, d, J=7,6 hz), 8,73 (1H, d, J=7,6 hz).

Exemplo 25 ()-N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((2R.04S)-1- (metil-d3)-2-(trifluormetil)piperidin-4-il)óxi)quinazolin-4-amina

12. P1O2, HC NO: CDL K3CO: PC, Hz " ——— — — > — A cH3OH — HO O NaH, THF Ô en oMF ó ex metanol seta o, nO; 2so EA) os tm 2se 250 cr. SF cr; De DX O Ls 2º 2. . CÊ tolueno CE ACOH, 120º Lo . : - o isa cm cota 2se 251 Composto 25

[00336] Procedimento para a preparação do composto 25b:

[00337] A uma solução do composto 25a (15,0 g, 1,0 eq.) em metanol (200 ml) foi adicionado ácido clorídrico (12M, 3 ml) e PtO> (1,2 g). A mistura foi agitada a 50ºC sob atmosfera de hidrogênio (50 psi) por 3 dias. O sólido foi dissolvido com metanol (200 ml), e ácido clorídrico (12M, 3 ml) e PtO> (1,2 g) foi adicionado à mistura, foi agitado a 50ºC sob atmosfera de hidrogênio (50 psi) por 2 h. A mistura foi filtrada e concentrada para fornecer cloridrato do composto 25b (18,2 g, 96% de rendimento) como sólido incolor. RMN *H (400 MHz, Metanol-aZ) 5 1, 60-1, 86 (2H.M), 1, 91-2,07 (1,5 m), 2,17-2,27 (1, 3 m), 2,32-2,45 (0,5 H, m), 3,10-3,30 (1, 2 H), 3,46-3,64 (1, 2 H), 3,90-4,00 (0,5 H, m), 4,15-4,40 (1H, m).

[00338] Procedimento para a preparação do composto 25c:

[00339] Sal de HCI do composto 25b foi dissolvido em metanol, basificada por amônia e concentrado, o resíduo foi diluído com diclorometano, filtrado e o filtrado foi concentrado para produzir o composto 25b (3,8 g, base livre) que foi usado para as etapas seguintes. A uma solução do composto 25b (300 mg, 1,2 eq.) em THF (10 ml) foi adicionado NaH (180 mg, 3,0 eq. 60%) sob agitação. Após 0,5 h, 2-fluoro-6-nitrobenzonitrila (250 mg, 1,0 eq.) foi adicionado à mistura de reação e agitado a 21ºC a 29ºC por 2 dias. A análise LCMS mostrou que a reação foi quase completa. A mistura foi vertida em solução saturada de NHAaCI (50 ml) e extraída com acetato de etila (20 m! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (0 a 50% de EA em PE) para produzir o composto 25c (230 mg, 48% de rendimento) como óleo amarelo. LCMS: Rt = 0,641 min em cromatografia de 5-95 AB 2208254, MS (ESI) m/z = 315,9 [M + H]*. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 1, 79-1, 86 (2H.m), 2,18-2,29 (1, OO m), 2,35-2,44 (1, 3 m), 2,78-2,83 (1, 2H), 3,25-3,37 (1, 3 m), 3,38-3,45 (1H, D, J = 8,0 Hz), 7,37 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,73 (1H, t = 8,4 Hz), 7,90 (1H, d, J=8,4 Hz).

[00340] Procedimento para a preparação do composto 25d:

[00341] A uma mistura do composto 25c (180 mg, 1,0 eq.) e carbonato de potássio (118 mg, 1,5 eq.) em DMF (10 ml) foi adicionado CD3I (66 mg, 0,8 eq.). A mistura foi agitada a 23-26ºC por 6h. A reação foi vertida em salmoura (50 ml) e extraída com EA (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (0 a 30% de EA em PE) para produzir o composto 25d (140 mg, bruto) como óleo marrom. LCMS: Rt = O, 684min em cromatografia de 5-95 AB 2208254, MS (ESI) m/z = 333,0 [M + HJ*. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 1,94-2,05 (2H.M), 2,10-2,18 (2 H, m), 2,35-2,51 (2H.m), 2,74- 2,85 (1, 2 H), 3,05-3,15 (1, 2 H), 4,40-4,53 (1, 2 H), 7,35 (1H, D, 7 = 8,4 Hz), 7,72 (1H, t, J=8,4 Hz), 7,89 (1H, d, J=8,4 Hz).

[00342] Procedimento para a preparação do composto 25e:

[00343] A uma solução do composto 25d (140 mg, 1,0 eq.) em metanol (10 ml) foi adicionado Pd/C (50 mg, 10%) sob argônio. A suspensão foi agitada a 24-30ºC sob hidrogênio (balão) por 17h. A análise LCMS mostrou que a reação foi completada. A mistura foi filtrada e concentrada para produzir o composto 25e (60 mg, 68% de rendimento) como óleo amarelo. LCMS: Rt = 0,620min em 5-95 AB 220 & 254 cromatografia, MS (ESI) m/z = 303,1 [M + H]*. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 1,83-1,93 (2H.m), 2,08-2 14 , 2,31-2,49

(2, 2 H), 2,71-2,79 (1, 2 H), 3,03-3,09 (1, 2 H), 4,25-4,35 (1, 2 H), 4,44 (2H, br. S), 6,25 (1H, d, J= 8,4 Hz), 6,34 (1H, d, 7=7,6 Hz), 7,22 (1H, t, J=8/4 Hz).

[00344] Procedimento para a preparação do composto 25f:

[00345] A uma mistura de composto 25e (60 mg, 1,0 eq.) em tolueno anidro (10 ml) foi adicionado DMF-DMA (54 ul, 2,0 eq.). A mistura foi agitada a 120ºC durante 1 hora. À análise LCMS mostrou que a reação foi completada. A solução foi concentrada para produzir o composto 25f (0,2 mmol, bruto). LCMS: Rt = O, 222min em 5-95 AB 220 & 254 cromatografia, MS (ESI) m/z = 358,1 [M + H]J*.

[00346] Procedimento para a preparação do Composto 25:

[00347] A uma mistura de composto 25f (0,20 mmol, 1,0 eq.) em AcOH (10 ml) foi adicionado o composto 1f (57 mg, 1,2 eq.). A mistura foi agitada a 120ºC por 15h. A análise LCMS mostrou que a reação foi completada. A solução foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: DuraShell 150*25 mm*5 um, gradiente: 50% - 80% B (A = água/hidróxido de amônia a 0,05%, B = acetonitrila), taxa de fluxo: 25 ml/min) para fornecer o Composto 25 (13,1 mg, 12% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: Rt = 2 307 min em 0-60 AB 4 min 220 & 254 cromatografia, MS (ESI) m/z = 553,3 [M + H]*. HPLC: Rt = 4.31Mmin em 0-60 AB 1.2ml. RMN *H (400 Mhz, CdCI3) 5 1,90-1,96 (1H, m), 2,01-2,08 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,35-2,43 (1H, m), 2,49-2,55 (1H, m), 2,62-2,69 (1H, m), 2,79-2,89 (1H, m), 3,12-3,19 (1H, m), 4,59-4,69 (1H, m), 6,87-6,91 (2H, m), 6,95 (1H, d, J=8,0 hz), 7,11 (1H, d, J= 8,4 hz), 7,51 (1H, d, J=7,6 hz), 7,62-7,74 (3H, d, J= 7,6 hz), 8,23 (1H, s), 8 50 (1H, dd, J=7,2 Hz, 72 = 1,2 Hz), 8,68 (1, 2 hz), 10,03 (1H, s). Exemplo 26 ()-N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-(3,3-difluoro-1- (metil-d3)piperidin-4-il)óxi)-6-(metóxi-d3)quinazolin-4-amina

E 260 APV SANAN, Fr Ya, ENA 2 CR aa O TR 9% O 1BUOK, THF/DNF o US ES Composto 26: racêmico

[00348] Procedimento para a preparação do composto 26a:

[00349] Uma mistura de composto 3e (200 mg, 0,48 mmol) e cloridrato de piridina (277,52 mg, 2,40 mmol) foi agitada a 170ºC por 2h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. O pH foi ajustado para 8 a 9 com NaHCO; saturado. A mistura foi fortemente agitada, filtrada e o precipitado foi lavado com acetato de etila (5 ml) para produzir o composto 26a (120 mg, 62,1% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: Rt =

0. 956 min em cromatografia de 0-60 AB 2 min E (Merck RP-18 e 25 a 2 mm, SN: UM9504/198), MS (ESI) m/z = 403,2 [M + H]*. RMN *H (400 MHz, Metanol-d 4) 5 8,73 (br d, J=7,50 Hz, 1H), 8,09-8,39 (m, 2 H), 7,69-7,87 (M, 2 H), 7,30-7,49 (m, 2 H), 7,03-7,25 (m, 2 H), 6,87 (s, 1H), 2,24 (s, 3H).

[00350] Procedimento para a preparação do composto 26b:

[00351] A uma solução do composto 26a (120 mg, 0,30 mmol) e K2CO3 (49,46 mg, 0,36 mmol) em DMF (8 ml) foi adicionado CD31I (51,88 mg, 0,36 mmol). A mistura foi agitada a 20ºC por 12h. A mistura foi filtrada e concentrada para gerar o produto que foi purificado por TLC preparativa (CH2Cl/MeOH = 10:1, Rf = 0,6) para gerar o composto 26b (60 mg, 48% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: Rt = 1 016 min em cromatografia de 0-60 AB 2 min E (Merck RP -18 e 25 a 2 mm, SN: UM9504/198), MS (ESI) m/z = 420,2 [M + HJ*. RMN !*H (400 MHz, Metanol-a4) à 8,73 (dd, J = 7,50,0,66 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,78-7,87 (m, 1H), 7,70-7,76 (m, 2 H), 7,66 (Dd, J=9,15,1,87 Hz, 1H), 7,19 (D, J=8,38 Hz, 1H), 7,07 (Dd, J=7,50,2,43 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 2,20 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H).

[00352] Procedimento para a preparação do Composto 26:

[00353] A uma solução do composto 26c (60,6 mg, 0,39 mmol) em THF (5 ml) e DMF (2 ml) foi adicionado tBuOK (44,1 mg, 0,39 mmol). A mistura foi agitada a 20ºC por 30 minutos e então o composto 26b (60 mg, 0,13 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 90ºC por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH = 10:1, Rf = 0,5) para gerar o Composto 26 (16,37 mg, 22. 57 % de Rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: Rt = 1, 034 minutos em cromatografia De 0-60 AB 2,0min (Welch X100) m/z = 554,1 [M + H]*. RMN 2H (400 MHz, Metanol-a4) 5 8,73 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,73-7,84 (m, 3 H), 7,62 (d, J= 9,26 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 8,38 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,50,2,65 Hz, 1H), 6,83 (D, J = 2,65 Hz, 1H), 4,90-5,01 (M, 1H), 3,12-3,23 (m, 1H), 2,86-2,97 (m, 1H), 2,38-2,53 (m, 1H), 2,23-2 28 (m, 5 H), 2,03-2,14 (m, 1H). Exemplo 27 (+) N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluoro-1- metilpiperidin-4-11-4-d)óxi)-7 -metoxiquinazolin-4-amina ; ; eo OTELO m e mo eme oh A na

F O SE. O o 20º, m “o e 27 Composto 27: racêmico

[00354] Procedimento para a preparação do composto 27b:

[00355] A uma solução do composto 27a (1,0 g, 4,22 mmol) em CH2Clz seco (50 ml) foi adicionado reagente Dess-Martin (3,58 g, 8,44 mmol) lentamente. A mistura foi agitada a 20ºC por 2h e em seguida resfriada bruscamente por Na;SO3/NaHCO; saturado (v/v = 3/1, 100 ml), extraída com CH2Cl> (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na7zSOa, filtradas e concentradas a vácuo para produzir o composto 27b (700 mg, 65,5% de rendimento) como um sólido branco. RMN !H (400 MHz, CDCI3) 5 3,94 (br t, J=12,0 Hz, 1H), 3,79 (br t, J= 6,1Hz, 2H), 3,61-3,52 (m, 1H), 3,11 (br s, 1H), 2,76 (br

T, J=6,0 Hz, 1H), 1,93 (br s, 1H), 1,49 (D, J= 14,5 Hz, 9H).

[00356] Procedimento para a preparação do composto 27c:

[00357] A uma solução do composto 27b (700 mg, 2,76 mmol) em CD3OD seco (5 ml) foi adicionado NaBDa (231,07 mg, 5,52 mmol) lentamente a 0ºC sob N>. a mistura foi agitada a 20ºC durante 1 hora, em seguida resfriada bruscamente por D2O (10 ml), extraída com EtOAc (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NazSO.a, filtradas e concentradas a vácuo para produzir o composto bruto 27c (500 mg, 76,1% de rendimento) como um sólido branco. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 3,88-3,62 (m, 2H), 3,60- 3,40 (m, 2H), 2,24 (br.s, 1H), 2,00-1,88 (m, 1H), 1,86-1,73 (m, 1H), 1,53-1,44 (m, 9H).

[00358] Procedimento para a preparação do composto 27d:

[00359] A uma solução do composto 27c (300 mg, 1,26 mmol) em THF seco/DMF (10 ml/4 ml) foi adicionado t-BuOK (212,06 mg, 1, 89 mmol) sob N; a 20ºC e agitado por 30 minutos nessa temperatura. O composto 6€e (262,55 mg, 0,63 mmol) foi adicionado e em seguida aquecido a 90ºC por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com 30 ml de água, extraída com EtOAc (50 ml X 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre NazSOs,, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (CH2Clo/MeOH = 100/1 a 20/1, Rf = 0,4) para produzir o composto 27d (320 mg, 80% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: Rt = 1,254 minutos em cromatografia de 0-60 AB 2,0 min 2208254 (Xtimate 3 um, C18, 2,1*30 mm s/N3U), MS (ESI) m/z 634,9 [M + HJ*. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 9,63 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,49 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (br d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 6,91-6,83 (m, 1H), 6,52 (d, J=1,8Hz, 1H), 4,45 (br s, 1H), 4,25-4,10 (m, 1H), 3,95 (br s, 1H), 3,35 (br s, 1H), 3,13 (br S, 1H), 2,41 (br d, J= 10,2 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,14-2,00 (m, 1H), 1,50 (s, 9H).

[00360] Procedimento para a preparação do composto 27e€e:

[00361] Composto 27d (320 mg, 0,5 mmol) foi dissolvido em solução de TFA em CH2Cl2 (20%, 10 ml) e agitado a 20ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi ajustada a pH para 7 a 8 com NaHCO; (sat.), extraído com CH2Cl2 (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre Na>zSO,, filtradas e concentradas a vácuo para gerar o composto 27e (280 mg, bruto) como um sólido amarelo.

RMN !H (400 MHz, CDCI3) 5 9,75 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,43 (d, J=7,4 Hz, 1H)), 8,13 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (br d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,88-6,76 (m, 3H), 6,52 (D, J= 2,2 Hz, 1H), 6,55-6,50 (M, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,42-3,31 (M, 1H), 3,13 (br d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,02-2,88 (m, 1H), 2,77 (br t, J= 12,8 Hz, 1H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,93-1,90 (m, 2H).

[00362] Procedimento para a preparação do Composto 27:

[00363] A uma solução do composto 27€ (140 mg, 0,26 mmol) em CH2Cl2/MeOH seco (4 ml/4 ml) foi adicionado (HCHO)n (23,4 mg, 0,26 mmol) e seguido por 5 gotas de HCOOH (1 gota de HCOOH puro diluído por 1 m! de CH2Cl2). A mistura foi agitada a 20ºC por 12 horas e então NaCNBH3 (163,4 mg, 2,6 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 20ºC por 30 minutos e resfriada com 10 ml de NH4CI saturado, extraído com CH2Cl2 (50 ml! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre Na2SO2, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (CH2Cl2/MeOH = 100/1 a 15/1, Rf = 0,3) para produzir o Composto 27 (40,32 mg, 28,3% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: Rt = 0,690 minutos em cromatografia de 5-95 AB 1, 5 min 2208254 (Merck RP-18 e 25 a 2 mm, SN: UM9504), MS (ESI) m/z 549,1 [M + H]*. RMN 2H (400 MHz, Metanol-d 4) 5 8,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,87-7,70 (m, 1H), 7,14 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,08- 6,97 (m, 1H), 6,92-6,76 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,31 (br s, 2H), 3,29-3,19 (m, 1H), 2,94 (br d, J= 11,9 Hz, 1H), 2,70-2,54 (m, 1H), 2,52-2,35 (m, 5H), 2,22 (s, 3H), 2,12-1,97 (m, 1H).

Exemplo 28 (S)-N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-(3,3-difluoro-1- (metil-d3)piperidin-4-il-4-d)óxi)-7-metoxiquinazolin-4-amina e (R)-N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-7-ilóxi)-3-metilfenil)-5-(3,3-difluoro-1- (metil-d3)piperidin-4-il-4-d)óxi)-7-metoxiquinazolin-4-amina r AL Go o ams POR DMF, 0ºC.2h

AA 27 200

A F separação por SFC XL LO o Composto 28/28": *enantiômero-1/-2

[00364] Procedimento para a preparação do composto 28a:

[00365] A uma solução do composto 27e (140 mg, 0,262 mmol) e KxCO;3 (145 mg, 0,275 mmol) em DMF seca (5 ml) foram adicionados CD3I (37,97 mg, 0,262 mmol) em gotas sob N,? a 20ºC e agitados durante 2 horas nessa temperatura. A reação foi diluída com ml de água, extraída com EtOAc (30 ml x 3), lavada com salmoura (10 ml), seca sobre Na>2SOs, filtrada, concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Instrumento: AA/Boston Green ODS 150 * 30% de água (0,05% HC1)-ACN Início B 5 Final B 30; tempo de gradiente (min) 12, 100% B Tempo de retenção (min) 2,2ç taxa de fluxo (ml/min)) para produzir o composto 28a (48,3 mg, 27,9% de rendimento) como um sólido amarelo na forma de sal HCl. LCMS: Rt = 1,204 min em cromatografia de 0-60 AB 2,045 min 2208254 (Xtimate 3um, C18, 2,1*30 mm S/NU11201576), MS (ESI) m/z 552,1 [M + H]*. RMN !H (400 MHz, Metanol-a4) à 8,96 (br d, J=7,1Hz, 1H), 8,81-8,59 (m, 2 H), 7,98 - 71, 7,45- 7,24 (m, 3H), 6,99 (br d, J= 17,4 Hz, 2H), 4,28 (br s, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,01-3,85 (m, 1H), 3,79 (br D, J= 11,9 Hz, 1H), 3,66-3,52 (M, 1H), 2,87 (br d, J= 14,8 Hz, 1H), 2,46 (br t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H).

[00366] Procedimento para a preparação do Composto 28:

[00367] O composto 28a (45 mg, 0,068 mmol) foi purificado por SFC Quiral (Método SFC: instrumento: método SFC-MS: coluna: ChiralCel AD (250 mm*30 mm, 10 um) condição: NH3H2O a 0,1% IPA Início B: 45%, Fim B: 45%, taxa de fluxo: 80 ml/min) e liofilizado para produzir o Composto 28 (18,9 mg, 50,4% de rendimento) e composto 28' (18,1 mg, 48,3% de rendimento) como sólido amarelo.

[00368] Composto 28 (enantiômero -1): SFC: Rt = 5,868 minutos (220 nm)

[00369] OD-H EtOH (DEA) 5 40 2.5M (coluna: Coluna: ChiralCel OD-H 150 x 4, 6 mm

1.D., 5 um, fase móvel: A: CO, B: etanol (DEA a 0,05%) gradiente: de 5% a 40% De B em 5,5 min e manter 40% por 3 minutos, então 5% de B para uma taxa de fluxo de 1,5 min: 2,5 ml/min de temperatura de coluna: 40%. RMN !H (400 MHz, Metanol-d4) 5 9,87 (s, 1H), 8,92 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73 (dd, J=2,1,8,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,88 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6 81 (d J= 2,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,26-3,16 (m, 1H), 2,82 (br d, J= 11, 5 Hz, 1H), 2,56 (br s, 1H), 2,40-2,29 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,96-1,85 (m, 1H).

[00370] Composto 28' (enantiômero -2): SFC: Rt = 6,789 minutos (220 nm) de OD

[00371] H EtOH (DEA) 5 40 2.5M (coluna: ChiralCel OD-H 150 x 4, 6 mm ID, 5 um; fase móvel: A: CO, B: etanol (DEA a 0,05%); gradiente: de 5% a 40% de B em 5,5 min e manter 40% por 3 min, então 5% de B para 1,5 min; taxa de fluxo: 2,5 ml/min; temperatura de coluna: 40ºC. RMN !*H (400 MHz, Metanol-a4) 5 9,87 (s, 1H), 8,92 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,82 (br s, 1H), 7,74 (br D, J=8,8 Hz, 1H), 7,23 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 7,02 (br s, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,81 (d, J= 20 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,24 (br D, J = 10,8 Hz, 1H), 2,82 (br D, J= 11,0 Hz, 1H), 2,56 (br s, 1H), 2,41-2,29 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,96-1,79 (m, 1H). Exemplos biológicos Exemplo 29 Avaliação de potência contra EGFR WT

[00372] A atividade do composto de inibição para o EGFR WT pode ser avaliada com NCI-H838 (ATCCº CRL-5844""), que expressa proteína EGFR do tipo selvagem como seleção de contagem para definir a seletividade do composto.

[00373] A inibição dos compostos da modulação alvo foi determinada como segue: células NCI-H838 foram classificadas em placas de 96 poços (20000 células/poço) com o meio DMEM contendo FBS a 1% durante a noite e então tratadas com compostos testados em uma série de concentrações (3 uM, 0,3 uM, 0,1 uM, 0,03 uM, 0,01 UM, 0,003 pM, 0,001 UM, 0,0001 uM). As placas foram incubadas por 4 horas a 37ºC com CO, a 5% seguido pela estimulação de hEGF recombinante (100 ng/ml por 10 min, RD, Cat%236-EG) e então o nível de fosforilação de EGFR (Y1068) de células em cada poço foi medido com kit MSD (MULTI-SPOT(R96 4-Spot HB Prototype EGFR Triplex Analytes: pEGFR (Tyr1068), pEGFR (Tyr173), EGFR total (Cat%N45ZB-1). O ensaio é um método eletroquimioluminescente (MESO SCALE DISCOVERY) para determinar tanto a EGFR fosforilada quanto o total de células com um MSD SECTOR Imager e, então, a razão de p-EGFR/EGFR total pode ser gerada pela máquina. A porcentagem de inibição foi usada para a fórmula: % de inibição = 100 x [1 - (razão de amostra de poço - razão de poço de controle Min)/(razão de Max — razão de poço de controle Min)]. Os valores de ICso foram também calculados como a concentração de compostos necessária para inibição de 50% em curvas de melhor ajuste usando os softwares Prism GraphPad 7.0 ou Microsoft XIfit. Exemplo 30 Avaliação de potência contra HER2 WT

[00374] A atividade do composto de inibição seletiva para a amplificação do tipo selvagem de HER2 pode ser avaliada com a linhagem celular BT474 ( ATCCº HTB-207”). A proteína HER2 fosforilada expressa em linhagem celular e sua proliferação dependiam do gene amplificado, que poderia ser usado para ensaios de PD e anti-proliferação n vitro.

[00375] A inibição dos compostos da modulação alvo foi determinada como segue: células BT474 foram classificadas em placas de 96 poços (20000 células/poço) com o meio DMEM contendo FBS a 10% durante a noite e então tratadas com compostos testados em uma série de concentrações (3 uM, 0,3 uM, 0,1 UM, 0,03 uM, 0,01 UM, 0,003 uM, 0,001 UM, 0,0001 UM). As placas foram incubadas por 4 horas a 37ºC com CO, a 5% e então o nível de fosforilação de HER2 (Y1248) de células em cada poço foi medido com kit MSD (Phospho- ErbB2 (Tyr1248) Assay Whole Cell Lysate Kit: Cat&K151CLD-3)). O ensaio é um método eletroquimioluminescente (MESO SCALE DISCOVERY) para determinar tanto a HER2 fosforilada quanto o total de células com um MSD SECTORº Imager e, então, a razão de p- HER2/HER?2 total pode ser gerada pela máquina. A porcentagem de inibição foi usada para a fórmula: % de inibição = 100 x [1 - (razão de amostra de poço - razão de poço de controle Min)/(razão de Max — razão de poço de controle Min)]. Os valores de ICso foram também calculados como a concentração de compostos necessária para inibição de 50% em curvas de melhor ajuste usando os softwares Prism GraphPad 7.0 ou Microsoft XIfit.

[00376] A atividade anti-proliferação dos compostos foi determinada como o seguinte procedimento: as células BT474 foram separadas em placas de 384 poços com o meio DMEM contendo FBS a 10% e OAA a 1M durante a noite e, em seguida, dosadas com compostos testados em uma série de concentrações (30 UM, 10 uM, 3 uM, 1 uM, 0,3 uM, 0,1 UM, 0,03 UM, 0,01 UM, 0,001 UM) no dia seguinte.

Enquanto isso, uma outra placa de células foi preparada para medir o valor GO no dia seguinte.

As placas dosadas foram incubadas por 72h a 37ºC com CO, à 5% e o número de células viáveis em cada poço de placas GO ou dosadas foi medido por MTS (CellTiter 96º Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay, Promega). Este ensaio é um método colorimétrico para determinar o número de células viáveis no ensaio de proliferação.

Reagentes de detecção (5 ul) foram distribuídos por cavidade, e as placas foram incubadas durante 2 horas à temperatura ambiente.

Então, a absorbância a 490 nm e 650 nm (comprimento de onda de referência) em cada poço foi medida utilizando-se o arquivo II (Tecan). A percentagem de proliferação foi obtida a partir da fórmula: % de proliferação = 100 x (valor de G3 de poço de amostra - valor de Go)/(valor de G3 de controle de DMSO - valor de Go). Os valores de GI5o foram também calculados como a concentração de compostos necessária para a proliferação de 50% em curvas de melhor ajuste utilizando o software Genedata Screener(&. Tabela 2 Resultados de avaliação de Potência para compostos exemplares. amplificação de ER2 EGFR WT (nM) amplificação de WT (nM) HER2 WT (nM)

| composto 15 | 2565) =>2000 | - | [Composto 21 | “su3san2 | - | 15874657 | Exemplo 31 Ensaio de barreira de penetração hematoencefálica em ratos

[00377] Ensaio de ligação de cérebro, sangue e plasma /n vitro foi realizado com dispositivo de diálise de equilíbrio. Sangue diluído (1:1 com DPBS pH 7,4), plasma EDTA- anticoagulado e homogenato de cérebro (1:3 com DPBS pH 7,4) foram adicionados com composto de teste a 5 uM (em triplicata) e dialisados contra volumes iguais de 150 ul de tampão PBS a 100 mM (pH 7,4) a 37 minutos para o tempo de equilíbrio apropriado em uma placa lentamente girada. No final da incubação, uma alíquota de 50 ul do lado do receptor e uma alíquota de 5 ul da câmara doadora foram retiradas. A amostra de 5 ul foi ainda diluída com 45 ul de sangue em branco, plasma ou homogenato de cérebro. Amostras pareadas foram combinadas em matriz com tampão ou matriz em branco, e misturadas por 2 minutos, e então precipitadas com 150 ul de acetonitrila fria com 100 ng/ml de tolbutamida como padrão interno. Após a centrifugação a 4000 rpm por 20 minutos, o sobrenadante foi diluído com 0,1 % de solução aquosa de ácido fórmico e analisada para LC/MS/MS (API 4000, Applied Biosystems, Foster City). A fração não ligada (fu) do composto de teste foi calculada pela razão da resposta do lado do tampão para a resposta do lado o homogenato/plasma/sangue do cérebro e fração não ligada (fu, bl, fu, pl e fu, br) do composto de teste em sangue não diluído e tecido foram calculadas a partir do fu medido em homogeneizado e sangue diluído com a seguinte equação: fu, bl (fu, br) = (1/D)/[(1/fu - 1) + 1/D)]. Dé o fator de diluição (D equivale a 1 para plasma, 2 para sangue e 4 para cérebro).

[00378] Um modelo de absorção oral Curta (SOA) é um modelo de triagem in vivo para identificar a penetração do cérebro de um composto. Seis ratos machos Han Wistar, adquiridos junto à Beijing Vital River, foram oralmente dosados com o composto. No ponto de tempo pré-definido pós-dose, fluido espinhal cerebral (CSF) foi coletado de cisterna maga, e amostras de sangue (> 60 ul/ponto de tempo/cada local) foram coletadas através de punção cardíaca, em tubos anticoagulados de EDTA separados e depois imediatamente diluídos com 3 vezes de volume de água para amostras de sangue, ou centrifugado a 4000 g por 10 minutos para a obtenção de plasma. O tecido do cérebro foi coletado e homogeneizado em volume 3X de solução salina tamponada com fosfato a 100 mM (pH 7,4). Todas as amostras foram armazenadas a 10-70% antes da análise LC/MS/MS.

[00379] Os padrões foram preparados pela formação de plasma em branco, sangue, homogenato de cérebro e CSF artificial. O tecido do cérebro homogeneizado junto com amostras de sangue/plasma foram precipitados por adição de volume de 3 vezes de acetonitrila fria contendo padrão interno, e 10 ul de amostras de CSF foram precipitados com 100 ul de acetonitrila fria contendo padrão interno. Após 2 minutos de vórtice e 5 minutos de centrifugação a 14.000 rpm, o sobrenadante foi analisado por LC/MS/MS (API 4000, Applied Biosystems, Foster City). Dois conjuntos de curvas padrão foram realizados no início e no final de cada lote de análise de amostras de sangue. Para amostras de cérebro e CSF, uma curva padrão foi analisada junto com amostras de teste.

[00380] Os níveis totais do cérebro, expressos como relação cérebro/sangue (Kp,cérebro)

foram medidos pela ASC(cérebro)/ASC(sangue ou plasma) em roedores após a administração oral. Similarmente, os níveis de CSF representados por uma relação de exposição de CSF/sangue (Kp.csF) foram determinados pela ASC(CSF)/ASC(sangue ou plasma). A fração livre do composto de teste na matriz biológica foi determinada por ensaio de ligação de sangue e cérebro in vitro.

[00381] Kp,uu cérebro € Kp,uu cse foram calculados pela seguinte equação:

[00382] Kp,uu cérebro = ASC(cérebro)/ASC(sangue ou plasma) x (fucérebro/fUsangue/plasma), E€

[00383] Kp,uu cse = ASC(CSF)/ASC(sangue ou plasma) x (1/fusangue/plasma). Tabela 3 Os dados de Kçp,uu cérebro & Kp,uu css para compostos exemplares [composto | isa | me | limite de detecção limite de detecção

[00384] Ambos Kgp,uu cérebro & Kpuu cse devem ser os parâmetros principais medidos e otimizados em descoberta de fármacos do SNC (Di L et al., Journal of Medicinal Chemistry

[2013], 56:2-12). Kpuu cérebro, à relação entre concentrações de fármaco não ligado no cérebro e no sangue, prevê a ação do fármaco em tumores metastáticos no cérebro. A metástase de leptomeningeal (LM) resulta da disseminação metastática do câncer para as leptomeninges, dando origem à disfunção do sistema nervoso central. Kp,uu csF representa a distribuição de fármaco em CSF em comparação com aquela no sangue, que aciona a resposta do fármaco durante o tratamento de metástase leptomeningeal. Os dados de ensaio na Tabela 3 para os compostos deste pedido, bem como os dados obtidos para o neratinib, demonstram as propriedades superiores de barreira cerebral e as propriedades de penetração da barreira de CSF dos compostos da presente invenção, quando comparados com neratinib.

[00385] Embora a presente revelação tenha sido particularmente mostrada e descrita com referência a realizações específicas (algumas das quais são realizações preferidas), deve ser entendido por aqueles técnicos no assunto que várias mudanças na forma e detalhes podem ser feitas na mesma sem se afastar do espírito e escopo da presente invenção como descrito no presente.

Claims (31)

Reivindicações

1. COMPOSTO de Fórmula (1)

TP R3g Ri A E Y | w ' (Ra) (Rs q 7

N Fórmula (1) ou um sal, éster, hidrato, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por Ru ser hidrogênio; Ro ser hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila C1-12, alcoxila C1-12, alguila C1- 12-OH ou haloalquila C1-127 G ser N ou C-CN; W ser O, C(=O), S, SO ou SO;; Y ser ligação ou alquileno C1-12; R3 ser uma carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituída por halogênio, hidroxila, amino, alquila Ci-12, alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, haloalquila C1-12, alquila C1-12 substituída; iserO0,1,20uU3,e cada R, ser independentemente halogênio, amino, hidroxila, alquila C12, alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH ou haloalquila C1-12; jserO,1,20uU3,e cada Rs ser independentemente halogênio, amino, hidroxila, alquila Cr12, alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, haloalquila C1-12 ou OR, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído(a); Re ser carbociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros, ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituída por hidroxila, halogênio, ciano, alquila C1-12 ou haloalquila Ci-127 A ser O, C(=O), S, SO ou SO»; E ser i x $ x X, doe ED Dx (Ro)P X3 (RD *% ou (Rode SA X1, X2o, X3 E X1a serem cada um independentemente N ou CRs; Xs e Xs serem cada um independentemente N ou CRg, e X; é O, S, NRº ou CRioR11, em que pelo menos um de Xs e Xs é N; Rg, Ro, Rio e Rui são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, alquila C1-12, ciano, amino, hidroxila, alcoxila Cr- 12, alquila C1-12-OH ou haloalquila C1-127 pserO0,1,20u3,e cada R; ser independentemente halogênio, amino, hidroxila, alquila C12, alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH ou haloalquila Ci-12.

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por W ser O.

3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por À ser O.

4, COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R; ser heterociclila saturada de 3 a 10 membros, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituída por halogênio, deutério, hidroxila, amino, alquila C1- 12, alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, haloalquila C1-12, alquila C1-12 deutério substituída.

5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R; ser heterociíclila saturada de 5 a 10 membros contendo um ou dois átomos de N, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por halogênio, deutério, hidroxila, amino, alquila Cr-12, alcoxila Ci-12, alquila C1-12-OH, haloalquila Ci-12, alquila Ci-12 deutério substituída.

6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R; ser N N | , ou que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituída por halogênio, deutério, hidroxila, amino, alquila Ci-12, alcoxila Cr-12, alquila Ci-12-OH, haloalquila Ci-12, alquila C1-12 deutério substituída.

7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R; ser N N ) o, ou : que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por halogênio, deutério, hidroxila, amino, alquila Ci-12, alcoxila Cr-12, alquila Ci-12-OH, haloalquila Ci-12, alquila C1-12 deutério substituída.

8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Y ser ligação ou alquileno C1-3.

9 COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por E ser É N N À No N 3 N [doe pe Lx Lx x (R1)P NR % (R % (Rs vo outka NS, em que X2 e X; são cada um independentemente N ou CR; Xs é cada um independentemente N ou CRg, e X; é O, S, NR9 ou CRioR11; péo, 1,20u3,e cada R; é independentemente halogênio, amino, hidroxila, alquila Cr-12, alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH ou haloalquila C1-12; Rg, Ro, Rio E R1u1 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, alquila Cr-12, ciano, amino, hidroxila, alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, ou haloalquila Ci-12.

10. “COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ter a estrutura de Fórmula (Ia):

E Ri A. | Y E ds R16 N & | é

Fórmula (Ia) ou um sal, éster, hidrato, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, Ro é hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila Ci-12, alcoxila C1-12, alquila Cr-12- OH ou haloalquila C1-12; Ri2, Ri3, Ria e Ri5 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, deutério, hidroxila, amino, alquila Ci-12, alcoxila Cr-12, alquila Ci-12-OH, haloalquila Ci-12, alquila C1-12 deutério substituída; Ri6 e Ri7 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, amino, hidroxila, alquila C1-12, alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH, haloalquila C1-12 ou OR6, que pode ser opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituído por deutério; R6 é alquila saturada ou insaturada de 3 a 10 membros ou heterociclila saturada ou insaturada de 3 a membros opcionalmente mono- ou independentemente multi-substituída por hidroxila, halogênio, ciano, alquila C1-12 ou haloalquila Ci-12; em que E é í No N NE N N de ld Lo Lx |, x (Ro NR So Rm XX RA “oque No em que X2 e X; são cada um independentemente N ou CR; Xs é cada um independentemente N ou CRg, e X; é O, S, NR9 ou CRioR11; péo, 1,20u3,e cada R; é independentemente halogênio, amino, hidroxila, alquila Cr-12, alcoxila C1-12, alquila C1-12-OH ou haloalquila C1-12; R8, Ro, Rio E Rui são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, alquila C1-12, ciano, amino, hidroxila, alcoxila C-12, alquila C1-12-OH ou haloalquila Ci-12.

11. "COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por R, ser halogênio, hidroxila, alquila C1-12 ou alcoxila C1-12.

12. “COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por R12, R13, R14 e R15 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, deutério, hidroxila, amino, alquila C1-12 ou alcoxila Cr-12.

13. — COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por pelo menos um de R13 e R14 ser halogênio.

14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o halogênio ser F.

15. — COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por R16 e R17 serem cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, amino, hidroxila, alquila Cr-12 ou alcoxila C1-12.

16. “COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por R:15 ser hidrogênio e R16 ser halogênio, amino, hidroxila, alguila C1-12 ou alcoxila C1-12.

17. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por E compreender três ou dois átomos de N.

18. — COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por E ser

Ê N | X2 Da X2 ser CRg e Rg ser hidrogênio, halogênio, alquila C1-12, ciano, amino, hidroxila ou alcoxila C1-12.

19. . COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em Sa Ly A & WE MD. PN CO o NA ADO a / Do , nó /

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20. “COMPOSTO de Fórmula (1) ou um sal, éster, hidrato, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado por ser em forma cristalina.

21. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um ou mais compostos, sais, ésteres, hidratos, solvatos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, e um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

22. “COMPOSTO ou um sal, éster, hidrato, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou uma composição farmacêutica, conforme descrita na reivindicação 11, caracterizados por serem para uso como um medicamento para inibir HER2.

23. — MÉTODO DE INIBIÇÃO DE HER2, caracterizado por ser usando um ou mais compostos, sais, ésteres, hidratos, solvatos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou uma composição farmacêutica, conforme descrita na reivindicação 21.

24. — MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA ASSOCIADA COM HER2 em um indivíduo, caracterizado por compreender administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos, sais, éster, hidratos, solvatos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou uma composição farmacêutica, conforme descrita na reivindicação 21.

25. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por à doença associada com HER2 ser câncer, tal como câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer de bexiga, câncer ovariano, câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células não-pequenas.

26. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por à doença associada com HER2 ser câncer com metástase cerebral e leptomeníngea.

27. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por o indivíduo ser um animal de sangue quente, tal como o homem.

28. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 27, caracterizado por HER2 ser HERQmutante.

29. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 28, caracterizado por o um ou mais compostos, sais, ésteres, hidratos, solvatos ou estereoisômeros — farmaceuticamente — aceitáveis dos mesmos cruzar a barreira hematoencefálica (BHE) do indivíduo.

30. "COMPOSTO ou um sal, éster, hidratos, solvatos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado por ser em combinação com um segundo agente terapêutico, de preferência um agente antitumoral, tal como um quimioterápico (capecitabina, docetaxel, vinorrelbina) ou um anticorpo que tem como alvo HER2 (trasutzumab, trastuzumab, pertuzumab).

31. USO DE UM COMPOSTO ou um sal, éster, hidratos, solvatos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença associada com HER2 em um indivíduo.