TW202015690A - ＥｒｂＢ受體抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本申請公開了抑制ErbB(例如HER2)的化合物，其藥學上可接受的鹽，以及包含所述化合物的藥物組合物。所述化合物和所述藥物組合物可以有效地治療ErbB(特別是HER2)相關疾病，包括癌症。

Description

ＥｒｂＢ受體抑制劑
本申請涉及抑制ErbB(例如HER2)的化合物。本申請還涉及包含一種或多種所述化合物作為活性成分的藥物組合物，以及所述化合物在製造用於治療與ErbB(例如HER2)有關的疾病的藥物中的用途。
ErbB受體酪胺酸激酶家族由四種密切相關的受體組成：EGFR(ErbB1或HER1)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)(綜述於Riese和Stern,《生物學論文集》(Bioessays)(1998)20：41-48；Olayioye等人, 《歐洲分子生物學學會雜誌》(EMBO Journal)(2000)19：3159-3167；和Schlessinger,《細胞》(Cell)(2002)110：669-672)。這些受體通過在酪胺酸磷酸化殘基處發生的磷酸化事件啟動次級資訊傳遞效應子，將信號從細胞外部傳輸至內部。這些信號調節多個細胞過程，包括增殖、碳水化合物利用、蛋白質合成、血管生成、細胞生長以及細胞存活。ErbB家族信號傳導失調將調節增殖、侵襲、轉移、血管生成以及腫瘤細胞存活並且可能與許多人類癌症，包括肺癌、頭頸癌和乳腺癌相關聯。有關ErbB受體信號傳導及其在腫瘤形成中之參與情況的詳細評述提供於《新英格蘭醫學雜誌》(New England Journal of Medicine), 2008, 第358卷：1160-74以及《生物化學與生物物理學研究通訊》(Biochemical and Biophysical Research Communications), 2004, 第319卷：1-11中。 一些研究者已經證明了EGFR和ErbB2在癌症發展中的作用(綜述於Salomon等人, 《腫瘤學與血液學評論》(Crit. Rev. Oncol. Hematol.)(1995)19：183-232；Klapper等人,《癌症研究進展》(Adv. Cancer Res.)(2000)77：25-79；以及Hynes和Stern,《生物化學與生物物理學報》(Biochim. Biophys. Acta)(1994)1198：165-184)。頭部、頸部和肺部的鱗狀細胞癌表達高水準的EGFR。此外，已在膠質瘤、乳腺癌和肺癌中發現組成型活性EGFR。ErbB2過表達發生在所有乳腺癌中的約30%中，並且在各種其它癌症類型，如卵巢癌、結腸癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、肺癌、子宮癌和前列腺癌中也涉及。ErbB2過表達也與人類癌症的不良預後相關，包括轉移和早期復發。 幾種EGFR和ErbB2信號傳導途徑的抑制劑已被證明在癌症治療中具有臨床功效。吉非替尼(Gefitinib)(IRESSA)、埃羅替尼(erlotinib)(TARCEVA)、拉帕替尼(lapatinib) (TYKERB、TYVERB)、帕尼單抗(panitumumab)(VECTIBIX)、西妥昔單抗(cetuximab)(ERBITUX)、奧希替尼(osimertinib) (TAGRISSO、AZD9291)和阿法替尼(afatinib)(GIOTRIF)是臨床上可獲得的EGFR抑制劑。臨床上可獲得的靶向HER2的抗癌藥物包括曲妥珠單抗(Trastuzumab)(也稱為赫賽汀(Herceptin))、曲妥珠單抗-美坦新(Trastuzumab emantasine) (T-DM1)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)(Perjeta)、拉帕替尼(Lapatinib)(Tyverb)和奈拉替尼(Neratinib)(Nerlynx)。儘管有三分之二的乳腺癌患者對赫賽汀曲妥珠單抗反應良好，但一些HER2陽性乳腺癌患者對該藥物無反應。 因此，仍然需要開發新的ErbB(特別是HER2)抑制劑。
在一個方面，本申請提供一種由式(I)表示的化合物：
Figure 02_image003
或其藥學上可接受的鹽。 在另一方面，本申請提供一種藥物組合物，其包含一種或多種式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載劑。 在又另一方面，本申請提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，或具有前述一種或多種的藥物組合物，其用作抑制ErbB(例如HER2)的藥物。 在另一方面，本申請提供了通過使用一種或多種式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽，或具有前述一種或多種的藥物組合物來抑制ErbB(例如HER2)的方法。 在另一方面，本申請提供在受試者中治療與HER2相關的疾病的方法，其包括向受試者施用有效量的一種或多種式(I)化合物、藥學上可接受的鹽，或具有前述一種或多種的藥物組合物。 在另一方面，本申請提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其與第二治療劑，較佳抗腫瘤劑，如化學治療劑(卡培他濱(capecitabine)、多西紫杉醇(docetaxel)、長春瑞濱(vinorelbine))或HER2靶向抗體(曲妥珠單抗(赫賽汀)、曲妥珠單抗-美坦新(T-DM1)、帕妥珠單抗(Perjeta))組合。 在另一方面，本申請提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於在受試者中治療與ErbB(例如HER2)相關的疾病的藥物中的用途。
化合物 在一個方面，本申請提供式(I)化合物：
Figure 02_image005
或其藥學上可接受的鹽， 其中， R1 是氫； R2 是氫、鹵素、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH或C1-12 鹵烷基； G是N或C-CN； W是O、C(=O)、S、SO或SO2 ； Y是鍵或C1-12 伸烷基， R3 是3-10元飽和或不飽和碳環基，或3-10元飽和或不飽和雜環基，其可視需要地被以下基團單取代或獨立地多取代：鹵素、羥基、胺基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH、C1-12 鹵烷基、被取代的C1-12 烷基； i是0、1、2或3，以及 各R4 獨立地是鹵素、胺基、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH或C1-12 鹵烷基； j是0、1、2或3，以及 各R5 獨立地是鹵素、胺基、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH、C1-12 鹵烷基或OR6 ，其中R6 是3-10元飽和或不飽和碳環基，或3-10元飽和或不飽和雜環基，視需要地被以下基團單取代或獨立地多取代：羥基、鹵素、氰基、C1-12 烷基或C1-12 鹵烷基； A是O、C(=O)、S、SO或SO2 ； E是
Figure 02_image007
， X1 、X2 、X3 和X4 各自獨立地是N或CR8 ； X5 和X6 各自獨立地是N或CR8 ，並且X7 是O、S、NR9 或CR10 R11 ，其中X5 和X6 中的至少一個是N；R8 、R9 、R10 和R11 各自獨立地是氫、鹵素、C1-12 烷基、氰基、胺基、羥基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH或C1-12 鹵烷基； p是0、1、2或3，以及 各R7 獨立地是鹵素、胺基、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH或C1-12 鹵烷基。 在一些實施方式中，式(I)中的R2 是鹵素、羥基、C1-12 烷基或C1-12 烷氧基。 在一些實施方式中，i=0。在一些實施方式中，i=1，並且式(I)中的R4 是鹵素。 在一些實施方式中，j=1或2，各R5 獨立地是胺基、C1-12 烷氧基或OR6 ；其中R6 是3-10元飽和或不飽和碳環基，或3-10元飽和或不飽和雜環基，視需要地被以下基團單取代或獨立地多取代：羥基、鹵素、氰基、C1-12 烷基或C1-12 鹵烷基。 在一些實施方式中，式(I)中的R5 獨立地是鹵素、胺基、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH、C1-12 鹵烷基或OR6 ，其被氘單取代或多取代。 在一些實施方式中，式(I)中的W是O。 在一些實施方式中，式(I)中的A是O。在一些實施方式中，式(I)中的R3 是3-10元飽和或不飽和雜環基，其被氘單取代或多取代。 在一些實施方式中，式(I)中的R3 是3-10元飽和雜環基，其可視需要地被以下基團單取代或獨立地多取代：鹵素、羥基、胺基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH、C1-12 鹵烷基、C1-12 烷基。 在一些實施方式中，式(I)中的R3 是3-10元飽和雜環基，其被氘取代的C1-12 烷基單取代或獨立地多取代。 在一些實施方式中，式(I)中的R3 是含有一個或兩個N原子的5-10元飽和雜環基，其可視需要地被以下基團單取代或獨立地多取代：鹵素、氘、羥基、胺基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH、C1-12 鹵烷基或氘取代的C1-12 烷基。在某些實施方式中，式(I)中的R3 含有至少一個鹵素取代基，較佳鹵素是F。在某些實施方式中，式(I)中的R3 含有兩個、三個或更多個鹵素取代基，較佳鹵素是F。 在一些實施方式中，式(I)中的R3 是
Figure 02_image009
Figure 02_image011
，其可視需要地被以下基團單取代或獨立地多取代：鹵素、氘、羥基、胺基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH、C1-12 鹵烷基或氘取代的C1-12 烷基。 在一些實施方式中，式(I)中的R3 是
Figure 02_image013
Figure 02_image015
，其可視需要地被以下基團單取代或獨立地多取代：鹵素、氘、羥基、胺基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH、C1-12 鹵烷基或氘取代的C1-12 烷基。 在一些實施方式中，式(I)中的Y是鍵或C1-3 伸烷基。 在一些實施方式中，式(I)中的E是
Figure 02_image017
， 其中， X2 和X3 各自獨立地是N或CR8 ； X6 是N或CR8 ，並且X7 是O、S、NR9 或CR10 R11 ； p是0、1、2或3，以及 各R7 獨立地是鹵素、胺基、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH或C1-12 鹵烷基； R8 、R9 、R10 和R11 各自獨立地是氫、鹵素、C1-12 烷基、氰基、胺基、羥基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH或C1-12 鹵烷基。 在一些實施方式中，式(I)中的E是
Figure 02_image019
，其中X2 是N或CR8 。 在一些實施方式中，本申請的化合物由式(Ia)表示：
Figure 02_image021
或其藥學上可接受的鹽， 其中， R2 是氫、鹵素、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH或C1-12 鹵烷基； R12 、R13 、R14 和R15 各自獨立地是氫、鹵素、氘、羥基、胺基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH、C1-12 鹵烷基、氘取代的C1-12 烷基； R16 和R17 各自獨立地是氫、鹵素、胺基、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH、C1-12 鹵烷基或OR6 ；其中R6 是3-10元飽和或不飽和碳環基，或3-10元飽和或不飽和雜環基，視需要地被以下基團單取代或獨立地多取代：羥基、鹵素、氰基、C1-12 烷基或C1-12 鹵烷基； 其中E是
Figure 02_image023
其中 X2 和X3 各自獨立地是N或CR8 ； X6 各自獨立地是N或CR8 ，並且X7 是O、S、NR9 或CR10 R11 ； p是0、1、2或3，以及 各R7 獨立地是鹵素、胺基、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH或C1-12 鹵烷基； R8 、R9 、R10 和R11 各自獨立地是氫、鹵素、C1-12 烷基、氰基、胺基、羥基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH或C1-12 鹵烷基。 在一些實施方式中，式(Ia)中的R2 是鹵素、羥基、C1-12 烷基或C1-12 烷氧基。 在一些實施方式中，式(Ia)中的R12 、R13 、R14 和R15 各自獨立地是氫、鹵素、氘、羥基、胺基、C1-12 烷基或C1-12 烷氧基。 在一些實施方式中，式(Ia)中的R13 和R14 中的至少一個是鹵素。在一些實施方式中，式(Ia)中的R13 和R14 都是鹵素。在一些實施方式中，式(Ia)中的R13 和R14 中的至少一個是F。在一些實施方式中，式(Ia)中的R13 和R14 都是F。在一些實施方式中，式(Ia)中的R15 是氫。在一些實施方式中，式(Ia)中的R15 是鹵素。 在一些實施方式中，式(Ia)中的R16 和R17 各自獨立地是氫、鹵素、胺基、C1-12 烷氧基或OR6 ，其可視需要地被氘單取代或獨立地多取代；其中R6 是3-10元飽和或不飽和碳環基，或3-10元飽和或不飽和雜環基，視需要地被以下基團單取代或獨立地多取代：羥基、鹵素、氰基、C1-12 烷基或C1-12 鹵烷基。在一些實施方式中，式(Ia)中的R16 和R17 各自獨立地是氫、胺基或C1-12 烷氧基。 在一些實施方式中，式(Ia)中的E含有至少兩個或三個N原子。 在一些實施方式中，式(Ia)中的E是
Figure 02_image025
，其中X2 是CR8 並且R8 是氫、鹵素、C1-12 烷基、氰基、胺基、羥基或C1-12 烷氧基。 在一些實施方式中，式(Ia)中的E是
Figure 02_image027
，其中X2 是CR8 並且R8 是氫、鹵素、C1-12 烷基、氰基、胺基、羥基或C1-12 烷氧基。在一些實施方式中，式(Ia)中的E是
Figure 02_image029
，其中X2 和X3 各自獨立地是CR8 並且R8 是氫、鹵素、C1-12 烷基、氰基、胺基、羥基或C1-12 烷氧基。 示例性的式(I)化合物1-46列於下表1中。
Figure 02_image031
Figure 02_image033
Figure 02_image035
Figure 02_image037
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image043
Figure 02_image045
Figure 02_image047
Figure 02_image049
Figure 02_image051
應瞭解，為清楚起見而在單獨實施例的上下文中描述的本申請的某些特徵也可在單一實施方式中組合。相反，為簡潔起見而在單個實施例的上下文中描述的本申請的各種特徵也可分開地或以任何適合子組合形式提供。 在本申請多處，描述了連接取代基。在結構明確需要連接基團的情況下，關於該基團所列的馬庫什變數(markush variable)應理解為連接基團。例如，如果結構中需要連接基團，且該變數的馬庫什組定義列舉了“烷基”，則應理解，則應當理解所述“烷基”表示連線性伸烷基。 如本文所使用，當提到化學基團時，術語“被取代”意思指所述化學基團有一個或多個氫原子被移除且被取代基置換。如本文所使用，術語“取代基”具有本領域中已知的普通含義並且指共價連接至，或適當時，稠合至母基團的化學部分。如本文所使用，術語“視需要被取代”或“視需要被……取代”意思指化學基團可以不具有取代基(即，未被取代)或可以具有一個或多個取代基(即，被取代)。應理解，在給定原子處的取代受價態限制。 如本文所使用，術語“Ci-j ”指示碳原子數量的範圍，其中i和j是整數並且碳原子數量的範圍包括端點(即，i和j)以及端點之間的每個整數點在內，且其中i ϵ{ 1、2、3、4、5、6、7、8、9或10}，j大於i，j ϵ {2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40}。例如，C1-6 指示一至六個碳原子的範圍，包括一個碳原子、二個碳原子、三個碳原子、四個碳原子、五個碳原子及六個碳原子。 如本文所使用，術語“烷基”無論是作為另一個術語的一部分還是獨立地使用，都是指飽和或不飽和烴鏈，而不飽和烴鏈可以進一步細分成具有至少一個雙鍵或三鍵的烴鏈(烯基或炔基)。以上提到的烴鏈可以是直鏈的或支鏈的。術語“Ci-j 烷基”是指具有i至j個碳原子的烷基。在一些實施方式中，烷基含有1至12個、1至8個、1至6個、1至4個、1至3個或1至2個碳原子。飽和烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基；高級同系物，例如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丁基等。不飽和烷基的實例包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基、乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。 如本文所使用，術語“鹵代”和“鹵素”是指選自氟、氯、溴和碘的原子。 如本文所使用，術語“氰基”是指式-CN的基團。 如本文所使用，術語“羥基”是指式-OH的基團。 如本文所使用，術語“烷氧基”無論是作為另一個術語的一部分還是獨立地使用，都是指式-O-烷基的基團。術語“Ci-j 烷氧基”意思指烷氧基的烷基部分具有i至j個碳原子。在一些實施方式中，烷基部分具有1至12個、1至10個、1至8個、1至6個、1至5個、1至4個、1至3個或1至2個碳原子。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)、叔丁氧基等。 如本文所使用，術語“Ci-j 烷基-OH”是指式“-C1-12 烷基-OH”的基團，其中所述基團的烷基部分具有i至j個碳原子，並且羥基可以連接烷基部分中的任何碳原子。在一些實施方式中，烷基部分具有1至12、1至10、1至8、1至6、1至5、1至4、1至3或1至2個碳原子。 如本文所使用，術語“Ci-j 鹵烷基”是指鹵素取代的(單取代或多取代的)Ci-j 烷基。 如本文所使用，術語“碳環基”無論是作為另一個術語的一部分還是獨立地使用，都是指所有環原子都是碳且含有至少三個成環碳原子的任何環。在一些實施方式中，碳環基可以含有3至12個成環碳原子、3至10個成環碳原子、3至9個成環碳原子或4至8個成環碳原子。碳環基可以是飽和或部分不飽和的。在一些實施方式中，碳環基可以是飽和環烷基。在一些實施方式中，碳環基可以是在環系統中含有至少一個雙鍵的不飽和環烷基。在一些實施方式中，不飽和碳環基可以含有一個或多個芳香環。 碳環基可以包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠環、橋連環或螺環)。單環碳環基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基等。如本文所使用，術語“螺環”是指二個環通過單一共用原子連接的環系統；術語“稠合環”是指二個環共用二個相鄰原子的環系統；並且術語“橋連環”是指二個環共用三個或三個以上原子的環系統。螺碳環基的實例包括但不限於螺[5.5]十一烷、螺戊二烯、螺[3.6]癸烷等。稠合碳環基的實例包括但不限於萘、苯並芘、蒽、二氫苊、芴、苊烯等。橋連碳環基的實例包括但不限於雙環[1,1,1]戊烯基、雙環[2,2,1]庚烯基、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.3.1]壬烷、雙環[3.3.3]十一烷等。 如本文所使用，術語“雜環基”是指一個或多個(例如1、2或3個)環原子被雜原子置換的碳環基，所述雜原子包括但不限於氧、硫、氮、磷等。在一些實施方式中，雜環基是飽和雜環基。在一些實施方式中，雜環基是在環系統中具有一個或多個雙鍵的不飽和雜環基。在一些實施方式中，不飽和雜環基可以含有一個或多個芳香環。 雜環基可以包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環、橋連環或螺環)。示例性單環雜環基包括但不限於呱啶基、吡咯烷基、四氫呋喃、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基等。螺雜環基的實例包括但不限於螺吡喃、螺噁嗪等。稠合雜環基的實例包括但不限於喹啉、異喹啉、喹嗪、喹唑啉、蝶啶、色烯、異色烯、吲哚、異吲哚、吲哚嗪、吲唑、嘌呤、苯並呋喃、異苯並呋喃、苯並咪唑、苯並噻吩、哢唑、吩嗪、吩噻嗪、菲啶等基團。橋連雜環基的實例包括但不限於嗎啡烷、六亞甲基四胺、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等。 如本文所使用，術語“i-j元”是指具有i至j個成環原子的碳環基或雜環基。例如，“3-8元碳環基”是指具有3至10個(例如3、4、5、6、7、8、9或10個)成環成員的碳環基；“3-10元雜環基”是指具有3至10個(例如3、4、5、6、7、8、9或10個)成環成員的雜環基。在一些實施方式中，碳環基或雜環基是3-10元、3-8元、3-6元或4-6元的。例如，呱啶基是6元雜環基的實例，吡唑基是5元雜環基的實例，吡啶基是6元雜環基的實例，且1,2,3,4-四氫萘是10元碳環基的實例。 如本文所使用，術語“芳香族基團”或“芳香環”是指在至少一個環中的成環原子之間具有交替的雙鍵和單鍵的單環或多環碳環基或雜環基部分。在一些實施方式中，芳香環具有5至12個、5至10個、5至8個、6至12個、6至10個或6至8個成環原子(即，5-12元、5-10元、5-8元、6-12元、6-10元或6-8元的)。碳環芳香族基團的實例包括但不限於苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、茚基等。在一些實施方式中，雜環芳香族基團是5元或6元的。示例性5元雜環芳香族基團是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基等。示例性6元雜環芳香族基團是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及噠嗪基。 除非另外說明，否則本申請的“化合物”意圖涵蓋所描繪的結構的所有立體異構體、幾何異構體和互變異構體。 術語“立體異構體”是指不對稱化合物(例如具有一個或多個不對稱取代的碳原子，即“不對稱中心”)的多種立體異構構型(例如對映異構體、非對映異構體和外消旋體)。含有不對稱中心的本申請化合物可以分離成有光學活性(對映異構體或非對映異構體)或無光學活性(外消旋)形式。術語“對映異構體”包括不可重疊的互為鏡像的立體異構體對。一對對映異構體的1：1混合物是一種“外消旋混合物”。術語“非對映異構體(diastereomer/ diastereoisomer)”包括具有至少二個不對稱原子但不互為鏡像的立體異構體。含有一個或多個不對稱中心的某些化合物可以產生對映異構體、非對映異構體或其它立體異構形式，這些異構體可根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統在各不對稱中心處依據絕對構型將其定義為(R)-或(S)-。拆分的化合物，其絕對構型未知的，可以在不對稱中心處使用術語“或”標示。有關如何自外消旋混合物製備光學活性形式的方法是本領域中已知的，如通過HPLC拆分或立體選擇性合成。 “幾何異構體”或“順式和反式異構體”是指具有相同結構式但官能團在三維空間中旋轉成不同取向的化合物。術語“互變異構體”包括質子轉移互變異構體，它是具有相同結構式和總電荷的化合物的異構質子化狀態。質子轉移互變異構體的實例包括但不限於酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對，以及環狀形式，在環狀形式中，質子可以佔用雜環系統的兩個或更多個位置，例如1H-咪唑和3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑和4H-1,2,4-三唑、1H-異吲哚和2H-異吲哚，以及1H-吡唑和2H-吡唑。互變異構體可以處於平衡狀態或通過適當取代而空間鎖定成一種形式。除非另外說明，否則本申請中通過名稱或結構標識為一種特定互變異構形式的本申請化合物意圖包括其它互變異構形式。 本申請的“化合物”還意圖涵蓋化合物中原子的所有同位素。原子的同位素包括具有相同原子序數但原子量不同的原子。例如，除非另外規定，否則本申請的“化合物”中的氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴或碘意圖還包括其同位素，如但不限於：1 H、2 H、3 H、11 C、12 C、13 C、14 C、14 N、15 N、16 O、17 O、18 O、31 P、32 P、32 S、33 S、34 S、36 S、17 F、19 F、35 Cl、37 Cl、79 Br、81 Br、127 I及131 I。在一些實施方式中，氫包括氕、氘和氚。在一些實施方式中，術語“被氘取代”或“氘取代的”是指用氘取代化學基團中的氫的另一種同種型(例如氕)。在一些實施方式中，碳包括12 C和13 C。 還應理解，本申請的“化合物”可以呈溶劑化形式以及非溶劑化形式，例如水合形式、固體形式存在，並且本申請意圖涵蓋所有這些溶劑化形式和非溶劑化形式。 還應理解，本申請的“化合物”可以呈藥學上可接受的鹽或酯形式存在。 如本文所使用，術語“藥學上可接受”是指在合理醫學判斷的範圍內，適合與人類和動物的組織接觸使用，而無過高毒性、刺激、過敏反應或其它問題或併發症，並與合理的效益/風險比相稱的化合物、材料、組合物和/或劑型。在一些實施方式中，藥學上可接受的化合物、材料、組合物和/或劑型是指被監管機構(如美國食品藥品監督管理局(U.S. Food and Drug Administration)、中國國家食品藥品監督管理總局(China Food and Drug Administration)或歐洲藥品管理局(European Medicines Agency))批准，或公認藥典(如美國藥典(U.S. Pharmacopeia)、中國藥典(China Pharmacopeia)或歐洲藥典(European Pharmacopeia))中所列的可用於動物特別是人類的那些。 如本文所使用，“藥學上可接受的鹽”是指本申請化合物的衍生物，其中母體化合物通過將現有酸性部分(例如羧基等)或鹼性部分(例如胺、堿等)轉化成其鹽形式進行修飾。在許多情況下，本申請化合物能夠因胺基和/或羧基或其類似基團的存在而形成酸和/或堿鹽。並且藥學上可接受的鹽是保持母體化合物的生物有效性和特性且通常在生物學上或其它方面無不利影響的酸鹽和/或堿鹽。適合的本申請化合物的藥學上可接受的鹽包括例如酸加成鹽，這種鹽可以衍生自例如無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、苯均三酸、檸檬酸、乳酸、苯乙酸、苯甲酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘二磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、水楊酸、磺基水楊酸等)。在一些實施方式中，本申請化合物的藥學上可接受的鹽是甲酸鹽。在一些實施方式中，本申請化合物的藥學上可接受的鹽是TFA鹽。 適合的本申請化合物的藥學上可接受的鹽還包括例如堿加成鹽，這種鹽可以衍生自例如無機堿(例如鈉、鉀、銨鹽以及週期表第I至XII欄中金屬如鈣、鎂、鐵、銀、鋅、銅等的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽)或有機堿(例如伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂等)。某些有機胺包括但不限於異丙胺、苯乍生(benzathine)、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、賴胺酸、葡甲胺、呱嗪以及緩血酸胺。本領域技術人員應理解，也能夠加入除實例中所顯示的酸或堿外其它酸或堿以用於形成酸/堿加成鹽。其它適合的鹽的清單可以見於例如《雷明登氏藥學全書(Remington's Pharmaceutical Sciences)》, 第20版, Mack Publishing Company, 賓夕法尼亞州伊斯頓(Easton, Pa.),(1985)；以及Stahl和Wermuth的《藥用鹽手冊：特性、選擇和應用(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties, Selection, and Use)》(Wiley-VCH, 德國魏因海姆(Weinheim, Germany), 2002)。 如本文所使用，“藥學上可接受的酯”是指在體內水解的酯，並且包括易於在人體內分解而留下母體化合物或其鹽的那些酯。此類酯可以用作如本文所定義的前藥。酯可以與本文所描述的化合物上的胺、羥基或羧基側鏈形成。例如，如果所公開的化合物含有醇官能團，則可以通過用酸性基團，如包括但不限於羧酸、磷酸、次膦酸、亞磺酸、磺酸以及硼酸基團置換醇基的氫原子來形成酯。製備此類酯的程式和具體基團是本領域技術人員已知的並且可以容易地在如以全文引用的方式併入本文中的Greene和Wuts, 《有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)》, 第3版, John Wiley & Sons, 紐約州紐約(New York, NY), 1999等參考來源中找到。 本申請還包括本申請化合物的活性中間物、活性代謝物和前藥。如本文所使用，“活性中間物”是指合成工藝過程中的中間化合物，其展現與最終合成的化合物相同或基本上相同的生物活性。 如本文所使用，“活性代謝物”是指通過在動物或人體內代謝或生物轉化產生的本申請化合物或其鹽或前藥的分解或最終產物，其展現與指定化合物相同或基本上相同的生物活性。此類代謝物可以由例如施用的化合物或鹽或前藥的氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺、酯化、去酯化、酶裂解等得到。 如本文所使用，“前藥”是指當施用給動物或人類受試者時，釋放活性母體藥物的任何化合物或偶聯物。前藥可以通過修飾化合物中存在的官能團來製備，其方式使得該修飾在常規操作中或在體內被剪切而釋放母體化合物。前藥包括這樣的化合物，其中羥基、胺基、硫氫基或羧基鍵結至任何基團，使得當將其施用給哺乳動物受試者時分別剪切形成游離的羥基、胺基、硫氫基或羧基。前藥的實例包括但不限於本申請化合物中醇和胺官能團的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。前藥的製備和使用論述於T. Higuchi和V. Stella, “作為新型遞送系統的前藥(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”, 《美國化學會會議論文集(A.C.S. Symposium Series)》第14卷，以及《藥物設計中的生物可逆載劑(Bioreversible Carriers in Drug Design)》, Edward B.Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987，二者在此以全文引用的方式併入。 除非另有說明，否則“野生型ErbB”是指存在於自然環境中的執行ErbB正常功能的正常ErbB家族成員。在一方面，本申請提供ErbB家族激酶(例如EGFR、Her2、Her3和/或Her4)的抑制性化合物。在一些實施方式中，本申請的化合物可以抑制一種以上的ErbB家族激酶。在一些其它實施方式中，本申請的化合物選擇性地抑制ErbB2(即HER2)，而不抑制其它ErbB家族激酶(例如EGFR)。 在一些實施方式中，本申請的化合物可以抑制ErbB家族激酶的野生型(WT)和突變形式。如本文所使用，術語“突變”是指ErbB蛋白質的任何突變；“突變體”或“突變形式”是指含有所述突變的蛋白質。ErbB的示例性突變包括但不限於EGFR中的L858R、T790M、G719S、G719X、delE746-A750、A763_Y764insFQEA、V769_D770insASV、H773_V774insNPH等，以及Her2中的外顯子20 insYVMA。在一些實施方式中，本申請的化合物可以抑制野生型(WT)HER2和HER2的突變形式(例如，外顯子20 insYVMA)。 在一些實施方式中，本申請的化合物抑制WT HER2的磷酸化，其IC50 值是0.1-200 nM，較佳地是0.1-150nM、0.1-130nM、0.1-120nM、0.1-100nM、0.1-50nM、0.1-40nM、0.1-30nM、0.1-25nM、0.1-20nM、0.1-10nM、0.5-200nM、0.5-150nM、0.5-130nM、0.5-120nM、0.5-100nM、0.5-50nM、0.5-40nM、0.5-30nM、0.5-25nM、0.5-20nM、0.5-10nM、1-200nM、1-150nM、1-130nM、1-120nM、1-100nM、1-50nM、1-40nM、1-30nM、1-25nM、1-20nM、1-10nM、2-200nM、2-150nM、2-130nM、2-120nM、2-100nM、2-50nM、2-40nM、2-30nM、2-25nM、2-20nM或2-10nM，更佳地是0.1-150nM、0.1-130nM、1-150nM、1-130nM、2-130nM或2-150nM。 增殖抑制作用可以用“50%生長抑制濃度”(GI50 )值表示，其是指當觀察到50%的最大增殖抑制作用時的化合物的濃度。GI50 值可通過本領域已知的方法測量，例如MTS、酪蛋白和任何其它方法。在一些實施方式中，本申請的化合物抑制帶有WT HER2和/或突變HER2的細胞增殖，如通過MTS所測量，其GI50 值是0.1-200 nM，較佳地是0.1-150nM、0.1-130nM、0.1-120nM、0.1-100nM、0.1-50nM、0.1-40nM、0.1-30nM、0.1-20nM、0.1-10nM、1-200nM、1-150nM、1-130nM、1-120nM、1-100nM、1-50nM、1-40nM、1-30nM、1-20nM、1-10nM、2-200nM、2-150nM、2-130nM、2-120nM、2-100nM、2-50nM、2-40nM、2-30nM、2-25nM、2-20nM或2-10nM、4-200nM、4-150nM、4-130nM、4-120nM、4-50nM、4-40nM、4-30nM、4-20nM、4-10nM，更佳地是0.1-150nM、0.1-130nM、1-150nM、1-130nM、2-150nM、2-130nM、4-150nM或4-130nM。 如本文所使用，“選擇性抑制”HER2意指所提供的化合物作為WT(和/或突變型)HER2的抑制劑的效力是其抑制其它類型的ErbB激酶(例如EGFR)的至少1000倍、至少500倍、至少200倍、至少100倍、至少50倍、至少45倍、至少40倍、至少35倍、至少30倍、至少25倍、至少20倍、至少15倍或至少10倍。在一些實施方式中，“選擇性抑制”HER2意指所提供的化合物作為HER2(WT和/或突變型)抑制劑的效力是其抑制其它類型的ErbB激酶(例如EGFR)的高達1500倍、高達1200倍、高達1000倍、高達800倍、高達600倍、高達400倍、高達200倍、高達100倍、高達50倍。 在一些實施方式中，術語“不抑制”其它類型的ErbB激酶(例如EGFR)意指所提供的化合物抑制其它類型的ErbB激酶(例如WT EGFR)的IC50 是至少500 nΜ。在一些實施方式中，此類化合物抑制其它類型的ErbB激酶的IC50 是至少10μΜ、至少9μΜ、至少8μΜ、至少7μΜ、至少6μΜ、至少5μΜ、至少3μΜ、至少2μΜ或至少1μΜ。 在一些實施方式中，化合物對WT-EGFR的IC50 和/或GI50 比化合物對WT HER2的IC50 和/或GI50 高至少5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、200倍、500倍、1000倍，較佳50倍、100倍、200倍、500倍或1000倍。 所述化合物或其藥學上可接受的鹽與其它臨床上可獲得的ErbB抑制劑相比時，表現出某些改善的特性，例如更高的血腦屏障BBB滲透(從而使它們可用於治療轉移至中樞神經系統(CNS)的癌症，特別是腦轉移和柔腦膜轉移)；與用於某些類型的ErbB的現有藥物相比，對所述某些類型的ErbB(例如HER2)顯示出更好的選擇性，同時保持相當或改善的抑制活性。因此，這些化合物或其藥學上可接受的鹽可特別用於治療涉及這些HER2的疾病狀態，例如用於治療癌症，尤其是具有CNS(特別是腦和柔腦膜)轉移的癌症。合成方法 本文提供的化合物，包括其鹽、酯、水合物或溶劑化物或立體異構體的合成在實施例中的合成方案中說明。本文提供的化合物可以使用任何已知的有機合成技術製備並且可以根據多種可能的合成途徑中的任一種合成，並因此，這些方案只是例示性的且無意限制可以用於製備本文提供的化合物的其它可能的方法。此外，方案中的步驟是為了更好地說明且在適當時可以改變。出於研究和可能提交給管理機構的目的，合成實施例中化合物的實例。 用於製備本申請化合物的反應可以在適合溶劑中進行，這些溶劑可以由有機合成領域的技術人員容易地選擇。適合溶劑可以在反應進行的溫度下(例如在從溶劑的冷凍溫度至溶劑的沸騰溫度範圍內的溫度)基本上不與起始物質(反應物)、中間物或產物反應。指定反應可以在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物中進行。取決於特定反應步驟，用於特定反應步驟的適合溶劑可以由本領域技術人員選擇。 本申請化合物的製備可涉及各種化學基團的保護和脫保護。對於保護和脫保護的需求，以及適當保護基的選擇可以由本領域技術人員容易地確定。保護基的化學性質可以見於例如T.W. Greene和P.G.M.Wuts,《有機合成中的保護基》, 第3版, Wiley&Sons, Inc., 紐約(1999)，其以全文引用的方式併入本文中。 反應可以根據本領域中已知的任何適合方法監測。例如，可以通過頻譜手段，如核磁共振波譜(NMR，例如1 H或13 C)、紅外光譜(IR)、分光光度法(例如紫外-可見光)、質譜(MS)，或通過色譜法，如高壓液相色譜(HPLC)、液相色譜-質譜(LCMS)或薄層色譜(TLC)來監測產物形成。本領域的技術人員可以利用多種方法，包括高效液相色譜法(HPLC)(“製備型LC-MS純化：改善的化合物特異性方法優化(Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization)”, Karl F.Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P.Combs, 《組合化學雜誌(J.Combi.Chem.)》, 2004, 6(6), 874-883，以全文引用的方式併入本文中)和正相二氧化矽色譜法純化化合物。 本文所使用的縮寫定義如下：“1×”或“×1”表示一次，“2×”或“×2”表示兩次，“3×”或“×3”表示三次，“4×”或“×4”表示四次，“5×”或“×5”表示五次，“°C”表示攝氏度，“eq”或“eq.”表示當量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”或“ml”表示毫升，“μL”表示微升，“Nor”表示當量濃度，“M”表示摩爾濃度，“mmol”表示毫摩爾，“min”表示分鐘，“h”或“hr”表示小時，“r.t.”或“rt”表示室溫，“atm”表示大氣壓，“psi”表示磅/平方英寸，“conc.”表示濃縮，“sat”或“sat'd”表示飽和，“MS”或“Mass Spec”表示質譜，“ESI”表示電噴霧電離質譜，“LCMS”表示液相色譜質譜法，“HPLC”表示高壓液相色譜，“RP”表示逆相，“TLC”或“tlc”表示薄層色譜法，“SM”表示起始物質，“NMR”表示核磁共振波譜，“1 H”表示質子，“δ”表示德耳塔(delta)，“s”表示單峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示寬峰，並且“Hz”表示赫茲。“α”、“β”、“R”、“S”、“E”以及“Z”是本領域技術人員熟悉的立體化學名稱。 在本文提供的化合物的合成中使用的化學試劑的縮寫列於下：
Figure 108115721-A0304-0001
 藥物組合物 本申請提供了包含至少一種本申請的化合物的藥物組合物。在一些實施方式中，所述藥物組合物包含多於一種本申請的化合物。在一些實施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種本申請的化合物和藥學上可接受的載劑。 藥學上可接受的載劑是本領域中的常規藥物載劑，其可以按藥學領域中眾所周知的方式製備。在一些實施方式中，本申請的化合物可以與藥學上可接受的載劑混合以製備藥物組合物。 如本文所使用，術語“藥學上可接受的載劑”是指將本文提供的化合物從一個位置、體液、組織、器官(內部或外部)或身體的一部分載運或運輸至另一位置、體液、組織、器官或身體的一部分所涉及的藥學上可接受的材料、組合物或媒劑，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。藥學上可接受的載劑可以是能夠用於接觸動物組織，而無過高毒性或不良作用的媒劑、稀釋劑、賦形劑或其它材料。示例性藥學上可接受的載劑包括糖、澱粉、纖維素、麥芽、黃芪膠、明膠、林格氏溶液(Ringer's solution)、海藻酸、等滲生理鹽水、緩衝劑等。可以用於本申請中的藥學上可接受的載劑包括本領域中普遍知道的那些，如以引用的方式併入本文中的《雷明登氏藥學全書》, Mack Pub. Co., 新澤西州(New Jersey)(1991)中公開的那些。 可以充當藥學上可接受的載劑的材料的一些實例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；(3)纖維素和其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；(4)粉末狀黃芪膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑、如可哥脂和栓劑蠟；(9)油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原質水；(17)等滲生理鹽水；(18)林格氏溶液；(19)醇，如乙醇和丙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；以及(21)藥物配製物中採用的其它無毒可相容物質，如丙酮。 藥物組合物可視需要含有藥學上可接受的輔助物質以接近生理條件，如pH調節劑和緩沖劑、毒性調節劑等，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。 藥物組合物的形式取決於多種標準，包括但不限於施用途徑、疾病程度或欲施用的劑量。 所述藥物組合物可以被配製成經口、鼻、直腸、經皮、靜脈內或肌肉內施用。根據希望的施用途徑，所述藥物組合物可以被配製成片劑、膠囊、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒劑、藥囊、扁囊劑、口含錠、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或在液體介質中)、噴霧劑、油膏、糊漿、乳膏、洗劑、凝膠劑、貼片、吸入劑或栓劑形式。 藥物組合物可以被配製用於在通過採用本領域中已知的程式施用給患者之後，提供活性成分的快速、持續或延遲釋放。在一些實施方式中，藥物組合物被配製成持續釋放形式。如本文所使用，術語“持續釋放形式”是指活性劑自藥物組合物釋放以使其變得在較長時間段(延長釋放)內或在某一位置(控制釋放)可供受試者，主要是受試者的胃腸道生物吸收。在一些實施方式中，所述較長時間段可以是約1小時至24小時、2小時至12小時、3小時至8小時、4小時至6小時、1至2天或更長時間。在某些實施方式中，所述較長時間段是至少約4小時、至少約8小時、至少約12小時或至少約24小時。所述藥物組合物可以被配製成片劑形式。例如，活性劑的釋放速率不僅可以通過活性劑溶解於胃腸液中且隨後獨立於pH而自片劑或丸劑擴散進行控制，而且還受片劑崩解和溶蝕的物理過程影響。在一些實施方式中，“控制釋放的醫學應用(Medical Applications of Controlled Release)”, Langer和Wise(編), CRC Pres., 佛羅里達州波卡拉頓(Boca Raton, Florida)(1974)；“控制性藥物生物利用率(Controlled Drug Bioavailability)”, 《藥品設計和性能(Drug Product Design and Performance)》, Smolen和Ball(編), Wiley, 紐約(1984)；Ranger和Peppas, 1983, 《高分子科學—高分子化學評述(J Macromol.Sci.Rev.Macromol Chem.)》23：61中所公開的聚合材料可以用於持續釋放；還參見Levy等人, 1985, 《科學(Science)》228：190；During等人, 1989, 《神經學年評(Ann. Neurol.)》25：351；Howard等人, 1989, 《神經外科雜誌(J. Neurosurg.)》71：105。以上參考文獻都以全文引用的方式併入本文中。 在某些實施方式中，藥物組合物包含約0.0001mg至約5000mg本申請的化合物(例如約0.0001mg至約10mg、約0.001mg至約10mg、約0.01mg至約10mg、約0.1mg至約10mg、約1mg至約10mg、約5mg至約10mg、約5mg至約20mg、約5mg至約30mg、約5mg至約40mg、約5mg至約50mg、約10mg至約100mg、約20mg至約100mg、約30mg至約100mg、約40mg至約100mg、約50mg至約100mg、約50mg至約200mg、約50mg至約300mg、約50mg至約400mg、約50mg至約500mg、約100mg至約200mg、約100mg至約300mg、約100mg至約400mg、約100mg至約500mg、約200mg至約500mg、約300mg至約500mg、約400mg至約500mg、約500mg至約1000mg、約600mg至約1000mg、約700mg至約1000mg、約800mg至約1000mg、約900mg至約1000mg、約1000mg至約2000mg、約2000mg至約3000mg、約3000mg至約4000mg或約4000mg至約5000mg)。每天每位受試者的適合劑量可以是約5mg至約500mg，較佳地是約5mg至約50mg、約50mg至約100mg或約50mg至約500mg。 在某些實施方式中，所述藥物組合物可以被配製成單位劑型，每次劑量含有約0.0001mg至約10mg、約0.001mg至約10mg、約0.01mg至約10mg、約0.1mg至約10mg、約1mg至約10mg、約5mg至約10mg、約5mg至約20mg、約5mg至約30mg、約5mg至約40mg、約5mg至約50mg、約10mg至約100mg、約20mg至約100mg、約30mg至約100mg、約40mg至約100mg、約50mg至約100mg、約50mg至約200mg、約50mg至約300mg、約50mg至約400mg、約50mg至約500mg、約100mg至約200mg、約100mg至約300mg、約100mg至約400mg、約100mg至約500mg、約200mg至約500mg、約300mg至約500mg、約400mg至約500mg、約500mg至約1000mg、約600mg至約1000mg、約700mg至約1000mg、約800mg至約1000mg、約900mg至約1000mg、約1000mg至約2000mg、約2000mg至約3000mg、約3000mg至約4000mg或約4000mg至約5000mg本申請的化合物。 術語“單位劑型”是指適合以單一劑量用於人類受試者和其它哺乳動物的物理離散單位，每個單位含有經計算以產生所希望的治療作用的預定量的活性材料與適合藥物載劑的組合。在一些實施方式中，藥物組合物包含一種或多種本申請的化合物作為第一活性成分，並且還包含第二活性成分。第二活性成分可以是本領域中已知的任何抗癌劑，例如化學治療劑、細胞信號轉導抑制劑、細胞信號轉導抑制劑、烷化劑、拓撲異構酶抑制劑、免疫治療劑、有絲分裂抑制劑、抗激素劑、化學治療藥物、EGFR抑制劑、CTLA-4抑制劑、MEK抑制劑、PD-L1抑制劑、OX40激動劑等。用於治療癌症或腫瘤的抗癌劑的代表性實例可包括但不限於曲妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦新、帕妥珠單抗、ONT380、奈拉替尼、拉帕替尼、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、達沙替尼(dasatinib)、伏立諾他(vorinostat)、坦羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、帕唑帕尼(pazopanib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、阿多-曲妥珠單抗美坦新(ado-trastuzumab emtansine)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、蘭比珠單抗(ranibizumab)、呱加他尼(pegaptanib)、帕尼單抗(panitumumab)、曲美單抗(tremelimumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、伊派利單抗(ipilimumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、度伐單抗(durvalumab)、克卓替尼(crizotinib)、盧佐替尼(ruxolitinib)、卡培他濱、多西紫杉醇、長春瑞濱、紫杉醇(paclitaxel)、長春新堿(vincristine)、長春堿(vinblastine)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、吉西他濱(gemcitabine)、他莫昔芬(tamoxifen)、雷諾昔芬(raloxifene)、環磷醯胺、苯丁酸氮芥(chromabucil)、卡莫司汀(carmustine)、甲胺蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、放線菌素(actinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、蒽環黴素(anthracycline)、博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素C、(mitomycin-C)、伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、替尼泊苷白細胞介素(teniposide interleukin)、干擾素等。在一些實施方式中，第二活性劑是以下一種或多種：化學治療劑(卡培他濱、多西紫杉醇、長春瑞濱)或HER2靶向抗體(曲妥珠單抗、曲妥珠單抗美坦新、帕妥珠單抗)。治療方法 本申請提供一種治療與ErbB(包括例如HER2)有關的疾病的方法，所述方法包括向受試者施用治療有效量的一種或多種本申請的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥物組合物。 如本文所使用，術語“與ErbB有關的疾病”是指發作或發展或二者都與ErbB的基因組變化、表達、過表達或活性有關的疾病。實例包括但不限於免疫相關疾病、增生性病症、癌症和其它疾病。 如本文所使用，術語“與HER2有關的疾病”是指視具體情況，發作或發展或二者都與HER2的基因組變化、表達、過表達或活性有關的疾病或病症。實例包括但不限於免疫相關疾病、增生性病症、癌症和其它疾病。 在一些實施方式中，與ErbB有關的疾病是癌症，較佳表達ErbB的癌症或過表達ErbB的癌症。“表達ErbB的癌症”是涉及具有在其細胞表面存在的ErbB蛋白(例如HER2)的癌細胞或腫瘤細胞的癌症。“過表達ErbB的癌症”是與相同組織類型的非癌細胞相比，在癌症或腫瘤細胞的細胞表面具有顯著更高水準的ErbB蛋白(例如HER2)的癌症。這種過表達可能是由基因擴增或增加的轉錄或翻譯引起的。通過評估細胞表面上存在的ErbB蛋白水準的增加(例如通過免疫組織化學分析；IHC)，可以在診斷或預後分析中測定ErbB受體表達或過表達。替代地或另外，可以測量細胞中編碼ErbB的核酸的水準，例如通過螢光原位雜交(FISH；參見1998年10月公開的WO98/45479)、DNA印跡或聚合酶鏈反應(PCR)技術，如實時定量PCR(RT-PCR)《方法(Methods)》 132：73-80(1990))。除了上述分析之外，本領域技術人員可以使用各種體內分析。例如，可以將患者體內的細胞暴露於抗體，所述抗體視需要地用可檢測標記物(例如放射性同位素)標記，並且可以評估抗體與患者細胞的結合，例如，通過外部掃描放射性或通過分析從先前暴露于抗體的患者取得的活組織檢查。 確切地說，所述癌症包括但不限於白血病、神經膠母細胞瘤、黑素瘤、軟骨肉瘤、膽管癌、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、腺瘤、骨髓瘤、肝細胞癌、腎上腺皮質癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、腦癌、食道癌、骨癌、睾丸癌、皮膚癌、腎癌、間皮瘤、神經母細胞瘤、甲狀腺癌、頭頸癌、食道癌、眼癌、前列腺癌、鼻咽癌或口腔癌。在一些實施方式中，所述癌症是肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌或神經膠母細胞瘤。在一些實施方式中，所述癌症是乳腺癌、胃癌、結腸直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌或肺癌(例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腺癌、鱗狀細胞肺癌和大細胞肺癌)。在一些實施方式中，與ErbB(例如HER2)有關的疾病是已經轉移至中樞神經系統(CNS)的癌症，特別是具有腦和柔腦膜轉移的癌症。 如本文所使用，術語“治療(treatment/treat)”是指逆轉、緩解如本文所描述的疾病或病症或其一種或多種症狀，延遲其發作或抑制其進展。在一些實施方式中，治療可以在出現了一種或多種症狀後進行。在其它實施方式中，治療可以在無症狀存在下進行。例如，可以在症狀發作之前對易感個體(例如根據症狀史和/或根據遺傳學或其它易感因素)進行治療。也可以在症狀消退之後繼續治療，例如以預防或延遲其復發。 本文提供的治療有效量的化合物將取決於本領域已知的各種因素，例如受試者的體重、年齡、既往病史、目前的藥物治療、健康狀況和交叉反應的可能性、過敏、敏感性和不良副作用，以及施用途徑和疾病發展的程度。如這些和其它情況或要求所示，本領域普通技術人員(例如醫生或獸醫)可以按比例減少或增加劑量。 如本文所使用，術語“受試者”和“個體”可互換使用並且指溫血動物，包括人或任何非人動物(例如小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、豬、綿羊、馬或靈長類動物)。人類包括產前和產後形式。在一些實施方式中，受試者是人。受試者可以是疑似患有與ErbB(較佳HER2)有關的疾病的受試者，但可能顯示或可能不顯示所述疾病的症狀。 在一些實施方式中，本文提供的一種或多種化合物、其藥學上可接受的鹽或藥物組合物是通過腸胃外途徑或非腸胃外途徑施用。在一些實施方式中，所述一種或多種化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或立體異構體或藥物組合物是經口、經腸、經頰、經鼻、鼻內、經粘膜、經表皮、透皮、經皮、經眼、肺、舌下、經直腸、經陰道、經表面、皮下、靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊椎內或胸骨內施用。 本文提供的化合物可以呈純的形式、與其它活性成分組合或呈本申請的藥物組合物形式施用。在一些實施方式中，本文提供的化合物可以與本領域中已知的一種或多種抗癌劑組合同時或依序施用給有需要的受試者。在一些實施方式中，施用是一天一次、一天兩次、一天三次或每兩天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、一週一次進行。 在一些實施方式中，本文提供的一種或多種化合物、其藥學上可接受的鹽或藥物組合物是經口施用的。對於經口施用，實現所希望的目標的任何劑量都是適當的。在一些實施方式中，適合日劑量是在約0.001-5000mg之間，較佳地在0.1mg與5g之間，更佳地在5mg與1g之間，更佳地在10mg與500mg之間，並且施用是一天一次、一天兩次、一天三次、每天或一周3-5天進行。在一些實施方式中，本文提供的一種或多種化合物、其藥學上可接受的鹽或藥物組合物的劑量在每天約0.0001mg、較佳地0.001mg、0.01mg、0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、200mg、250mg、500mg、750mg、1000mg、2000mg、3000mg、4000mg或到約5000mg之間的範圍內。 在一些實施方式中，一種或多種化合物、其藥學上可接受的鹽或本文提供的藥物組合物在施用於受試者後可以穿過受試者的血腦屏障(BBB)。化合物的用途 在某些實施方式中，本申請提供了本申請的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥物組合物在製造用於治療與ErbB(例如HER2)有關的疾病的藥物中的用途。 本申請中的化合物和其藥物組合物可用於在體內和體外抑制ErbB(表達或活性)，尤其是抑制HER2(表達或活性)。在一些實施方式中，本申請中的化合物和其藥物組合物可用於在非診斷性非治療方法(例如，用於研究目的)中抑制ErbB(表達或活性)，尤其是抑制HER2(表達或活性)。 本申請中的化合物和其藥物組合物可用於預防或治療溫血動物，尤其是人的與ErbB(例如HER2)有關的任何疾病的發作或發展。 在此類情形中，本申請還提供一種篩選患者的方法，所篩選的患者適於用單獨本申請的化合物或藥物組合物或其與其它成分(例如第二活性成分，例如抗癌劑)的組合治療。所述方法包括對來自患者的腫瘤樣品進行測序並檢測所述患者體內ErbB(例如HER2)的積累。實施例 以下進一步闡明本申請的通用方法。本申請的化合物可以通過本領域中已知的方法製備。以下說明本申請的較佳化合物的具體製備方法。不過，這些具體的製備方法決不限定本申請化合物的製備方法。合成實施例 以下實施例中化合物的結構通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)表徵。NMR位移(δ )是以10-6 (ppm)為單位給出。1 H-NMR譜圖是在Bruker AVANCE NMR(400MHz)譜儀上使用ICON-NMR(在TopSpin程式控制下)，或在Varian 400MR NMR或Varian VNMR400 NMR(400MHz)譜儀上(在VnmrJ程式控制下)錄得，以二甲亞碸-d6 (DMSO-d6 )或CDCl3 或CD3 OD或D2 O(來自Aldrich或Cambridge Isotope Lab., Inc.)為溶劑，以四甲基矽烷為內標。 MS測量是使用Shimadzu 2010質譜儀或Agilent 6110A MSD或1969ATOF質譜儀，使用電噴霧、化學和電子碰撞電離方法，由一系列儀器進行。 高效液相色譜(HPLC)測量是在Shimadzu LC-20A系統或Shimadzu LC-2010HT系列，或Agilent 1200 LC或Agilent 1100系列上，使用Ultimate XB-C18色譜柱(3.0*50mm，3μm或3.0*150mm，3μm)，或Xbridge shieldRP18色譜柱(5μm，50mm*2.1mm)或Xtimate C18色譜柱(3μm，2.1*30mm)，或MERCK RP18 2.5-2mm，或Agilent Zorbax Eclipse Plus C18色譜柱(4.6mm*150mm，5μm)等進行。 使用Yantai Huanghai HSGF254矽膠或Anhui Liang Chen Gui Yuan板進行薄層色譜法。用於薄層色譜法(TLC)的矽膠板是0.15mm-0.2mm。通過TLC分離和純化產物所使用的矽膠板是0.4mm-0.5mm。 純化色譜柱使用矽膠作為載體(100-200、200-300或300-400目，由Yantai Huanghai co.或Anhui Liang Chen Gui Yuan co.等製造)，或在Teledyne ISCO combi-flash或Biotage快速色譜系統中的快速柱(二氧化矽-CS快速柱，40-60μm，或逆相C18色譜柱20-35μm，由Agela Technologies等製造)或由Agela Technologies製造的快速柱二氧化矽-CS(40-60μm)或C18色譜柱(20-40μm)中進行純化色譜法。根據化合物的量調整色譜柱的大小。 本申請的已知起始物質可以通過使用或根據本領域中已知的方法合成，或可以購自Alfa Aesar、Langcaster、TCI、Aldrich、Bepharm和Scochem(或PharmaBlock、Bide、Amatek、Stru Chem、Firster Pharmaceutical、Titan(Adamas)等)。 除非另外說明，否則實施例中的反應都是在氬氣或氮氣氣氛下進行。氬氣或氮氣氣氛是指，反應燒瓶被連接至體積約1L的氬氣或氮氣球。氫化通常是在壓力下進行。除非另外說明，否則實施例中的反應溫度是環境溫度，即20℃-30℃。 實施例中的反應進程通過TLC監測。用於反應的洗脫劑系統包括二氯甲烷-甲醇系統和石油醚-乙酸乙酯系統。溶劑的體積比是根據化合物的不同極性進行調整。 用於化合物純化的柱色譜法的洗脫系統以及TLC的洗脫劑系統包括二氯甲烷-甲醇系統和石油醚-乙酸乙酯系統。溶劑的體積比根據化合物的不同極性進行調整。可以添加少量鹼性或酸性試劑(0.1%-1%)，如甲酸、或乙酸、或TFA、或氨水進行調整。實施例 1 N -(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 )-5-((3,3- 二氟 -1- 甲基呱啶 -4- 基 ) 氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image053
用於製備化合物1b 的程式： 向4-甲氧基-吡啶-2-基胺(5.0g，40.3mmol)的乙醇(150mL)溶液中加入二甲氧基甲基-二甲基-胺(4.8g，40.3mmol)。然後將混合物在回流下攪拌10小時。濃縮混合物，得到粗產物(7.8g)，其未經純化並直接用於下一步驟。LCMS ： 在0-60AB_220 & 254 lcm色譜(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)中，Rt=0.898min，MS(ESI)m/z= 179.9[M+H+ ]。 用於製備化合物1 c 的程式： 向1b (7.8g粗品)的甲醇溶液中加入羥胺-o-磺酸(5.42g，47.9mmol)、吡啶(7g，88.5mmol)，將新得到的溶液在回流下攪拌10小時。濃縮溶液，並通過矽膠(CH2 Cl2 ：MeOH，100：1至50：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀的產物1c (4.0g，61.5%產率)。 1 H NMR( 400MHz, DMSO-d6 )δ 8.76(d,J =7.6Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 7.22(d,J =2.4Hz, 1H), 6.84(dd,J =7.6Hz, 1H), 3.89(s, 3H)。 用於製備化合物1 d 的程式： 將化合物1c (900mg，6.03mmol)和吡啶-鹽酸鹽(6g，51.9mmol)在燒瓶中的混合物在160℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至25℃並用氫氧化鈉溶液(1 M)中和溶液以將pH調節至5-7。過濾所得混合物，得到呈白色固體狀的產物。將濾液用EtOAc(200mL×5)萃取，合併有機相，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到呈白色固體狀的產物(700mg，85.9%產率)。 1 H NMR( 400MHz, DMSO-d6 )δ 10.87(s, 1H), 8.70(dd,J =7.4Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 6.89(dd,J =2.8Hz, 1H), 6.75-72(m, 1H)。 用於製備化合物1 e 的程式： 向攪拌的1d (1.0g，7.4mmol)和1-氟-2-甲基-4-硝基苯(1.4g，8.9mmol)的DMF(10mL)溶液中加入Cs2 CO3 (4.8g，14.8mmol)，將混合物加熱至100℃保持2小時。減壓濃縮反應混合物，將殘餘物溶於EtOAc(50mL)中。將溶液用水和鹽水洗滌。濃縮有機層，並通過矽膠柱色譜(用5%至20%乙酸乙酯/石油醚洗脫)純化殘餘物，得到呈白色固體狀的化合物1e (1.5g，75.0%產率)。 用於製備化合物1 f 的程式： 將1e (1.5g，5.6mmol)和10% Pd/C(150mg)的甲醇(15mL)溶液在氫氣氛(40psi)下在45℃加熱3小時。將熱溶液通過矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，得到呈淺灰色固體狀的化合物1f (1.2g，粗品)，將其直接用於下一步驟。 用於製備化合物1 g 的程式：
Figure 02_image055
將化合物1g1 (100g，734.5mmol)在濃H2 SO4 (700mL)中的攪拌溶液在65℃下攪拌3小時。然後將混合物倒入冰中，用20% NaOH水溶液調節pH=9。將混合物用EtOAc(1000mL×3)萃取，合併有機層並用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，然後真空濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物1g2 (100g，88%產率)。 1 H NMR( 400MHz, DMSO-d6 )δ 7.52 (d,J =12.4Hz, 2H), 7.10-7.04(m, 1H), 6.50(d,J =8.0Hz , 2H), 6.33-6.28(m, 1H), 6.16(s, 2H)。將化合物1g2 (30g，19.5mmol)的CH(OEt)3 (300mL)溶液在140℃下攪拌72小時。然後濃縮所得混合物，得到粗殘餘物，將其從乙酸乙酯/PE= 1：2(v/v)中重結晶，得到呈白色固體狀的化合物1g3 (28g，產率：87.8%)。 1 H NMR( 400MHz, DMSO-d6 )δ 12.28(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.81-7.75(m, 1H), 7.48(d,J =8.0Hz, 1H), 7.29-7.24(m, 1H)。將化合物1g3 (20g，12.2mmol)在SOCl2 (400mL)和無水DMF(5mL)中的溶液在回流下攪拌24小時。然後，濃縮混合物，得到呈黃色固體狀的化合物1g (24g，產率：99%)，將其不經進一步純化即用於下一步驟。 1 H NMR( 400MHz, CDCl3 )δ 9.23(s, 1H), 8.49(d,J =8.4, 1H), 8.15-8.21(m, 1H), 7.62-7.66(m, 1H)。 用於製備化合物1 h 的程式： 將化合物1g (3g，6.48mmol)和化合物1f (3.95g，16.48 mmol)在無水CH3 CN(30mL)中的混合物在回流下攪拌2小時。從混合物中沉澱出固體。將混合物冷卻至室溫(25-30℃)，過濾混合物，得到呈黃色固體狀的所需化合物1h (5g，78.1%產率)。LCMS ： 在0-60AB_4min色譜(Welch Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)中，Rt= 2.144min，MS(ESI)m/z= 387.0[M+H]+ 。 1 H NMR( 400MHz, 甲醇-d4 )δ 9.13-9.10(m, 2H), 8.84(s, 1H), 8.20-8.15(m, 1H), 7.78-7.77(m, 2H), 7.73-7.68(m, 2H), 7.50(dd,J1 =2.4Hz,J2 = 7.6Hz, 1H), 7.40(d,J =8.4Hz, 1H), 7.26(d,J =2.0Hz, 1H), 2.32(s, 3H)。 用於製備化合物1 i 的程式：
Figure 02_image057
向化合物1i1(130g，0.948mol)在冰鹽冷浴中的溶液中加入98% HCOOH(200mL，4.47mol)。將所得混合物溫熱至25℃並加入40% HCHO(137mL，1.896mol)。在加熱到40℃時釋放出大量氣體。完成後，通過加入濃NaOH將溶液調節至pH=9~10並用EtOAc(1.5 L×3)萃取，用水和鹽水(1.6 L)洗滌。將有機層用NaSO4 乾燥並濃縮，得到呈白色固體狀的化合物1i (116.8g，粗品) 用於製備化合物 1 和化合物 1' 的化合物的程式： 將化合物1h (100mg，0.259mmol)、化合物1i (118mg，0.778mmol)、t -BuOK(146mg，1.3mmol)的DMF(2mL)溶液在100℃下攪拌16小時。通過反相製備型HPLC(柱：Sunfire C8 30*100mm*5um，梯度：0-20% B(A=水/0.05% HCl，B=乙腈)，流速：30mL/min)純化混合物得到1j ，將其通過SFC分離而分離得到對映異構體化合物 1' (28.6mg)和化合物 1 (26.0mg)。化合物 1 ： LCMS ： 在0-60AB_4min色譜(Welch Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)中，Rt= 1.931min, MS(ESI)m/z=518.4 [M+H]+ 。 1 H NMR( 400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.74(d,J =7.6Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.85(m, 2H), 7.78(t,J =8.4Hz, 1H), 7.45(d,J =8.4Hz, 1H), 7.32(d,J =8.4Hz, 1H), 7.18(d,J =8.8Hz, 1H), 7.07(dd,J1 =2.4Hz,J2 =8.4Hz, 1H), 6.81(d,J =2.4Hz, 1H), 5.17-5.08(m, 1H), 3.27(m, 1H), 2.98-2.95(m, 1H), 2.68-2.58(m, 1H), 2.48-2.41(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.12(s, 3H), 2.10-2.03(m, 1H)。實施例 2 N -(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 )-5-(((1R,3r,5S)-8-(2,2- 二氟乙基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image059
用於製備化合物 2 的程式： 向化合物1h (100mg，0.26mmol)的THF(3mL)和DMF(3 mL)溶液中加入化合物2a (99mg，0.52mmol)、t-BuOK (88mg，0.78mmol)。加完後，將混合物在90℃下攪拌5天。將混合物過濾，濃縮，通過HPLC純化(柱：ASB 150*25mm*5um，梯度：5-30% B(HCl，B=乙腈)，流速：30mL/min)，得到化合物 2 (10mg，6.9%)。化合物 2 ： LCMS ： 在10-80AB_4min色譜(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)中，Rt =1.865min, MS(ESI)m/z= 558.1[M+H]+ 。 1 H NMR( 400MHz, 甲醇-d4 )δ 9.07(d,J =7.6Hz, 1 H), 9.01(d,J =6.4Hz, 1 H), 8.79(s, 1 H), 8.09(t,J =8.4Hz, 1 H), 7.87(s, 1 H), 7.76-7.69(m, 1 H), 7.51-7.40(m, 3 H), 7.37(d,J =8.0Hz, 1 H), 7.19(s, 1 H), 6.55(tt,J1 =53.6Hz,J2 = 3.2Hz, 1 H), 5.29(s, 1 H), 4.25(s, 2 H), 3.73-3.60(m, 2 H), 2.90-2.86(m, 2H), 2.70-2.67(m, 2 H), 2.41(s, 2 H), 2.32-2.28(m, 5 H)。實施例 3 N -(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 )-5-(((3R,4S)-3- 氟 -1- 甲基呱啶 -4- 基 ) 氧基 )-6- 甲氧基喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image061
用於製備化合物3b 的程式： 向化合物3a (5.0g，26.44mmol)的DMF(50mL)溶液中加入NaCN(1.43g，29.08mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌12小時。濃縮混合物，得到殘餘物。將殘餘物溶於EtOAc (80mL)中並用水(20mL×2)和飽和鹽水(20mL×2)洗滌。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，得到粗產物，將其通過快速矽膠色譜(PE/EtOAc=20：1至5：1(v/v))純化並濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物3b (2.5g，產率48.1%)。LCMS ： 在10-80AB_2.0min_E色譜(Merck RP-18e 25-2mm, SN：UM9504/198)中，Rt =0.845min, MS(ESI)m/z =197.1[M+H]+ 。 1 H NMR( 400MHz, CDCl3 )δ 8.22(br d,J =8.80Hz, 1H), 7.24-7.33(m, 1H), 4.09(s, 3H)。 用於製備化合物3c 的程式： 在0℃，向化合物3b (2.3g，11.73mmol)的AcOH(25mL)和水(0.3mL)溶液中加入Fe(3.27g，58.63mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌16小時。過濾混合物，減壓濃縮濾液，得到殘餘物。將殘餘物溶於乙酸乙酯(50mL)中並用飽和NaHCO3 調節至pH=8-9。將有機相用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物3c (2g，粗品)。LCMS ： 在10-80AB_2min_E色譜(Merck RP-18e 25-2mm, SN：UM9504/198)中，Rt =0.689min, MS(ESI)m/z=167.1[M+H]+ 。 1 H NMR( 400MHz, CDCl3 )δ 7.06(t,J =9.00Hz, 1 H), 6.46(dd,J =9.00, 1.76Hz, 1 H), 4.21(br s, 2 H), 3.71-3.91(m, 3 H)。 用於製備化合物3d 的程式： 將化合物3c (1g，6.02mmol)在DMF-DMA(15mL)中的混合物在100℃下攪拌12小時。濃縮混合物，得到呈黃色固體狀的粗化合物3d (1.5g，粗品)。LCMS ： 在0-60AB_2min_E色譜(Merck RP-18e 25-2mm, SN：UM9504/198)中，Rt =0.577min, MS(ESI)m/z=222.1[M+H]+ 。 1 H NMR ( 400MHz, 甲醇-d4 )δ 7.73(s, 1H), 7.27(t,J =9.26Hz, 1H), 6.82(dd,J =9.04, 1.76Hz, 1H), 3.72-3.98(m, 3H), 3.01-3.14(m, 6 H)。 用於製備化合物3e 的程式： 將化合物3d (1.5g，6.78mmol)和化合物1f (2.44g，10.17mmol)在AcOH(20mL)中的混合物在50℃下攪拌12小時。將混合物真空濃縮。將殘餘物懸浮在EtOAc(15mL)中並用飽和K2 CO3 (水溶液)將pH調節至8~9，過濾並將濾餅用乙酸乙酯(5mL)洗滌，得到呈棕色固體狀的N -(4-([1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-氟-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(Y02 ，2g，4.81mmol，90.0品質%，70.9%產率)。LCMS ： 在0-60AB_2min_E色譜(Merck RP-18e 25-2mm, SN：UM9504/198)中，Rt =1.022min, MS(ESI)m/z= 417.2[M+H]+ 。 1 H NMR( 400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.71-8.77(m, 1H), 8.44(s, 1H), 8.27-8.31(m, 1H), 7.79-7.88(m, 1H), 7.70-7.77(m, 2H), 7.66(dd,J =9.26, 1.76Hz, 1H), 7.19(d,J =8.60Hz, 1H), 7.05-7.11(m, 1H), 6.85(d,J =2.43Hz, 1H), 4.05(s, 3H), 2.25(s, 3H)。 用於製備化合物 3 的程式： 將化合物3e (400mg，537.9 μmol，56%純度)和化合物3f (214.9mg，1.61mmol，3.0當量)和t-BuOK(211.3mg，1.88mmol，3.5當量)在DMF(5mL)中的混合物在130℃下攪拌16小時。將混合物調節至pH=7-8，過濾，通過中性製備型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18 200*25mm*10um，梯度：28-58% B(A：H2 O，B：CH3 CN)流速：25mL/min)純化濾液，然後進行SFC分離，得到呈白色固體狀的化合物 3 的順式異構體(40mg，14%產率)。化合物 3 ： LCMS ： 在0-60AB_4min色譜(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)中，Rt =1.906min, MS(ESI)m/z=530.1[M+H]+ 。 1 H NMR( 400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.74(d,J =7.2Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.84-7.81(m, 1H), 7.76(d,J =9.2Hz, 1H), 7.61(d,J =9.2Hz, 1H), 7.15(d,J =8.8Hz, 1H), 7.06(dd,J =2.4Hz and 7.6Hz, 1H), 6.81(d,J =2.4Hz, 1H), 5.20-5.07(m, 1H), 4.98-4.89(m, 1H), 4.04(s, 3H), 3.25-3.23(m, 1H), 2.91(d,J =8.0Hz, 1H), 2.28(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.49-2.15(m, 3H)。實施例 4 (R)-N -(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 )-5-((4,4- 二氟 -1- 甲基呱啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-6- 甲氧基喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image063
向化合物3e (100mg，0.24mmol)的THF(6mL)和DMF(4mL)溶液中加入化合物4a (119mg，0.72mmol)、t-BuOK(94mg，0.84mmol)。加完後，將混合物在80℃下攪拌24小時。將其過濾，濃縮，通過HPLC(柱：Agella Venusil ASB C18 150*21.2mm*5um，梯度：10-40% B (HCl，B=乙腈)，流速：25mL/min)純化，得到化合物 4 (80mg，59.3%產率)。化合物 4 ： LCMS ： 在10-80AB_4min色譜(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)中，Rt =2.079min, MS(ESI)m/z=562.1 [M+H]+ 。 1 H NMR( 400MHz, 甲醇-d4 )δ 9.08(d,J= 7.6Hz, 1H), 9.04(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.07(d,J= 9.2Hz, 1H), 7.91-7.88(m, 2H), 7.76(d,J= 9.2Hz, 1H), 7.45(dd,J1= 7.6Hz,J2= 2.4Hz, 1H), 7.36(d,J =8.8Hz, 1H), 7.21(d,J =2.4Hz, 1H), 4.87(m, 1H), 4.58-4.55(m, 1H), 4.17(s, 3H), 4.09-4.05(m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.51-3.48(m, 1H), 3.26(s, 3H), 2.86-2.69(m, 3H), 2.47-2.44(m, 1H), 2.30(s, 3H)。實施例 5 N -(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 )-5-((4,4- 二氟 -1- 甲基呱啶 -3- 基 ) 氧基 )-6- 甲氧基喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image065
合成遵循與化合物 3 類似的實驗程式，在SFC分離後得到呈固體狀的對映異構體化合物 5 。化合物 5 ： LCMS ： 在0-60AB_4min色譜(Welch Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)中，Rt =2.065min, MS(ESI)m/z=548.3 [M+H]+ 。 1 H NMR( 400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.69-12.04(m, 1H), 10.86-10.49(m, 1H), 8.98(d,J =7.2Hz, 1H), 8.81(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.06(d,J =9.6Hz, 1H), 7.86(d,J =8.8Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.31(d,J =6.0Hz, 1H), 7.06(dd,J1 =2.8Hz,J2 =7.6Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 5.56-4.88(m, 1H), 4.27-4.23(m, 6H), 4.12(brs, 1H), 3.31(brs, 3H), 2.91(s, 3H), 2.58(brs, 1H), 2.23(s, 3H)實施例 6 對映異構體 -1 ： (S)-N-(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 )-5-((3,3- 二氟 -1- 甲基呱啶 -4- 基 ) 氧基 )-7- 甲氧基喹唑啉 -4- 胺 和 對映異構體 -2 ： (R)-N-(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧 基 )-3- 甲基苯基 )-5-((3,3- 二氟 -1- 甲基呱啶 -4- 基 ) 氧基 )-7- 甲氧基喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image067
用於製備化合物6b 的程式： 將化合物6a (2.5g，11.2mmol)和CuCN(2.9g，22.4mmol)在NMP(25mL)中的混合物在160℃下攪拌5小時。冷卻至室溫後，過濾並濃縮，粗產物6b 不經進一步純化即直接用於下一步驟。 用於製備化合物6c 的程式： 在0℃下將NH3 氣體泵入100mL EtOH中15分鐘，並將化合物6b (3g粗品)溶於30mL MeOH中，將混合物在120℃下在密封管中攪拌過夜。濃縮溶液，殘餘物通過矽膠柱色譜(PE/EtOAc=1/1)純化，得到呈白色固體狀的化合物6c (450mg，兩步產率24%)。 1 H NMR( 400MHz, DMSO-d6 )δ 6.38(s, 2H), 6.17(d,J =2Hz, 1H), 6.13(dd,J 1= 2.0Hz,J 2 =9.2Hz, 1H), 3.73(s, 3H)。 用於製備化合物6d 的程式： 將化合物6c (2g粗品)在DMF-DMA(8mL)中的混合物在100℃下攪拌2小時，冷卻至室溫後，過濾混合物，用乙酸乙酯洗滌沉澱物，得到呈黃色固體狀的化合物6d (800mg，粗品)，其直接用於下一步驟。 用於製備化合物6e 的程式： 將化合物6d (800mg，3.62mmol)和化合物1f (1.303g，5.43mmol)在AcOH(15mL)中的混合物在40-60℃下攪拌過夜。濃縮並用K2 CO3 (水溶液)調節pH至8~9，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，得到呈棕色固體狀的化合物6e (1.6g，粗品)。LCMS ： 在5-95AB_1.5min色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =0.702min, MS(ESI)m/z 417.0[M+H]+ 。 1 H NMR( 400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.74(d,J =7.2Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.67(dd,J 1= 2.4Hz ,J 2 =8.4Hz, 1H), 7.18(d,J =8.4Hz, 1H), 7.09-7.00(m, 3H), 6.85(d,J =2.4Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 2.25(s, 3H)。 用於製備化合物 6 的程式： 在N2 保護下，將化合物6e (1.1g，2.64mmol)、化合物1i (991mg，5.28mmol)和t -BuOK(889mg，7.92mmol)在THF/DMF (15/6mL)中的混合物在80~100℃下攪拌過夜。濃縮混合物，殘餘物通過反相製備型HPLC(柱：SYNERGI 250*50 10um，梯度：40-70% B(A=水/0.05% NH4 HCO3 ，B=乙腈)，流速：80mL/min)純化，得到化合物 6f ， 然後通過SFC分離化合物，得到170mg化合物 6 和170mg化合物 6' 。化合物 6( 對映異構體 -1) ： LCMS ： 在0-60AB_4min色譜(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)中，Rt =2.001min, MS(ESI)m/z=548.1[M+H]+ 。 1 H NMR( 400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.89(d,J =7.6Hz, 1H), 8.77(s, 1H), 8.58(s, 1H), 7.82(d,J =2.4Hz, 1H), 7.77(dd,J1 =9.2Hz,J2 = 2.8Hz, 1H), 7.31(d,J =8.4Hz, 1H), 7.26(dd,J1 =13.6Hz,J2 = 2.0Hz, 2H), 6.95(d,J =2.0Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 5.67-5.59(m, 1H), 4.28(brs, 1H), 4.08(s, 3H), 3.91-3.76(m, 2H), 3.53-3.47(m, 1H), 3.07(s, 3H), 2.88(d,J =13.2Hz, 1H), 2.43-2.40(m, 1H), 2.29(s, 3H)。化合物 6'( 對映異構體 -2) ： LCMS ： 在0-60AB_4min色譜(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)，中Rt =2.009min, MS(ESI)m/z=548.0[M+H]+ 。 1 H NMR( 400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.89(d,J =7.2Hz, 1H), 8.76(s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.82(d,J =2.4Hz, 1H), 7.77(dd,J1 =8.4Hz,J2 = 2.4Hz, 1H), 7.30(d,J =8.8Hz, 1H), 7.22(dd,J1 =7.6Hz,J2 = 2.4Hz, 2H), 6.96(d,J =2.4Hz, 1H), 6.91(d,J =2.4Hz, 1H), 5.72-5.63(m, 1H), 4.26-4.24(m, 1H), 4.08(s, 3H), 3.94-3.76(m, 2H), 3.57-3.51(m, 1H), 3.07(s, 3H), 2.87(d,J =14.4Hz, 1H), 2.48-2.42(m, 1H), 2.29(s, 3H)。實施例 7 5-((3,3- 二氟 -1- 甲基呱啶 -4- 基 ) 氧基 )-N-(3- 甲基 -4-((1- 甲基 -1H- 苯並 [d] 咪唑 -5- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image069
用於製備化合物7b 的程式： 在0℃下，向化合物7a (5.0g，29.76mmol)的DMF(50mL)溶液中加入NaH(1.3g，32.74mmol)並攪拌10分鐘。加入MeI(6.34g，44.64mmol)並在35℃下攪拌1.5小時。TLC顯示化合物1被完全消耗。向溶液中加入水(50mL)並用EtOAc(100mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL×3)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈紅色固體狀的化合物 7b (6.2g，100%)。 1 H NMR( 400MHz, CDCl3 )δ 7.62 (d,J =2.8Hz, 1H), 7.18(dd,J =9.6Hz, 3.2Hz, 1H), 6.82(d,J =9.6Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.02(d,J =5.2Hz, 3H)。 用於製備化合物7c 的程式： 向化合物7b (6.2g，34.06mmol)在EtOH(147mL)和THF (27mL)中的溶液中加入Pd/C(1.0g)，並將所述溶液在H2 氣球下在室溫下攪拌4小時。完成後，將溶液過濾，濃縮並通過柱色譜(PE ：EtOAc=3：1(v/v))純化，得到呈固體狀的化合物7c (3.5g，69%)。 1 H NMR( 400 MHz, CDCl3 )δ 6.60(d,J =8.4Hz, 1H), 6.39-6.35(m, 2H), 3.74(s, 3H), 2.82 (s, 3H)。 用於製備化合物7d 的程式： 將化合物7c (3.5g，23.03mmol)和乙酸甲脒(4.8g，46.06mmol)的2-甲氧基-乙醇(60mL)溶液在120℃下攪拌20小時。然後濃縮混合物並加入H2 O(60mL)，用CH2 Cl2 (150mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL×3)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，得到呈固體狀的化合物7d (3.6g，97%)。 1 H NMR( 400 MHz, CDCl3 )δ 7.83(s, 1 H), 7.29-7.26(m, 2 H), 6.97(dd,J1 =2.4Hz,J2 =8.8Hz, 1 H), 3.87(s, 3 H), 3.82(s, 3 H)。 用於製備化合物7e 的程式： 將化合物7d (1.0g，6.17mmol)在38% HBr(30mL)和AcOH (30mL)中的溶液在110℃下攪拌48小時。完成後，濃縮混合物並用Na2 CO3 中和至pH=7。用EtOAc(100mL×3)萃取混合物。將合併的有機層用鹽水(100mL×3)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，得到呈固體狀的化合物7e (0.2g，22%)。 1 H NMR( 400 MHz, 甲醇-d4 )δ 7.97(s, 1H), 7.34(d,J =8.8Hz, 1H), 7.03(d,J =2.4Hz, 1H), 6.87(dd,J1 =2.4Hz,J2 =8.8Hz, 1H), 3.84(s, 3H)。 用於製備化合物7g 的程式： 向化合物7e (209.0mg，1.35mmol)和化合物7f (200.0 mg，1.35mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K2 CO3 (209.0mg，1.35mmol)並在80℃下攪拌20小時。完成後，將混合物用水(10mL)加入，用EtOAc(50mL×3)萃取，並將合併的有機層用鹽水(50mL×3)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物7g (0.4g，粗品)。 1 H NMR( 400 MHz, CDCl3 )δ 8.15(d,J =2.0Hz, 1H), 7.95(d,J =2.8Hz, 1H), 7.93(d,J =2.8Hz, 1H), 7.48(d,J =2.0Hz, 1H), 7.42(d,J =8.4Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.07(dd,J1 =2.4Hz,J2 =8.8Hz, 1H), 6.67(d,J =9.2Hz, 1H), 3.89(s, 2H), 2.46(s, 3H)。 用於製備化合物7h 的程式： 向化合物7g (400.0mg，1.41mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入Pd/C(0.5g)並在H2 氣球下在室溫下攪拌2小時。完成後，將混合物過濾並濃縮，得到呈紅色固體狀的化合物7h (340mg，69%產率)。 1 H NMR( 400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.09(s, 1H), 7.46(d,J =8.8Hz, 1H), 6.89-6.85(m, 2H), 6.65(d,J =8.4Hz, 1H), 6.49(d,J =2.4Hz, 1H), 6.42(dd,J1 =2.4Hz,J2 =8.4Hz, 1H), 4.88(s, 2H), 3.79(s, 3H), 1.99(s, 3H)。 用於製備化合物7i 的程式： 將化合物7h (340.0mg，1.344mmol)和化合物1g (244.0mg，1.344mmol)的CH3 CN(40mL)溶液在80℃下攪拌20小時。完成後，濃縮混合物，得到呈黃色固體狀的化合物7i (530.0mg，98.0%產率)。LCMS ： 在10-80AB_4min色譜(Welch Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)中，Rt =1.351min, MS(ESI)m/z=400.1[M+H]+ 。 1 H NMR( 400 MHz, 甲醇-d4 )δ 8.49(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.85-7.79(m, 1H), 7.61(d,J =8.4Hz, 2H), 7.55-7.48(m, 2H), 7.35(dd,J1 =8.0Hz,J2 =12.8Hz, 1H), 7.15(d,J =2.0Hz, 1H), 7.08(dd,J1 =2.4Hz,J2 =8.8Hz, 1H), 6.88(d,J =8.8Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 2.30(s, 3H)。 用於製備化合物 7 的程式： 將化合物7i (430.0mg，1.08mmol)、化合物1i (325.0mg，2.16mmol)和t-BuOK(362.0mg，3.24mmol)在DMF(5mL)和THF(5mL)中的溶液在100℃下攪拌20小時。將混合物過濾並濃縮，通過HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18 200*25mm*10um，梯度：10-20% B(A=水/0.05% TFA，B=乙腈)純化粗產物，然後進行SFC分離，得到呈白色固體狀的對映異構體化合物 7 (140mg，產率24%)。化合物 7 ： LCMS ： 在10-80AB_4min色譜(Welch Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)中，Rt =1.166min, MS(ESI)m/z=531.1 [M+H]+ 。 1 H NMR( 400MHz, 甲醇-d4 )δ 9.37(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.10(t,J =8.4Hz, 1H), 7.95(d,J =9.2Hz, 1H), 7.77-7.73(m, 2H), 7.56(d,J =8.4Hz, 1H), 7.40(dd,J1 =2.0Hz,J2 =8.8Hz, 1H), 7.30(d,J =2.0Hz, 1H), 7.10(d,J =8.8Hz, 1H), 5.81-5.73(m, 1H), 4.32-4.27(m, 1H), 4.17(s, 3H), 4.06-3.95(m, 1H), 3.81(d,J =12.8Hz, 1H), 3.69-3.62(m, 1H), 3.10(s, 3H), 2.92-2.88(m, 1H), 2.51-2.47(m, 1H), 2.32(s, 3H)。實施例 8 5-((3,3- 二氟 -1- 甲基呱啶 -4- 基 ) 氧基 )-N-(4-( 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 )-7- 甲氧基喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image071
用於製備化合物8c 的程式： 將化合物8a (12.68g，1.0當量)、化合物8b (9.0g，1.0當量)和Cs2 CO3 (53.26g，2.0當量)在DMF(135mL)中的溶液在80℃下攪拌16小時。完成後，將混合物倒入水中，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，用鹽水(150mL×3)洗滌，然後經Na2 SO4 乾燥並過濾，濃縮，在矽膠上通過柱色譜(PE：EA=1 ：1(v/v))純化粗產物，得到呈黃色固體狀的化合物8c (10g，49%產率)。 1 H NMR( 400MHz, DMSO-d6 )δ 8.28(d,J= 2.4Hz, 1H), 8.13(dd,J1= 8.8Hz,J2= 2.4Hz, 1H), 7.87(d,J= 6.0Hz, 1H), 7.21(d,J= 8.8Hz, 1H), 6.19(dd,J1= 6.0Hz,J2= 2.0Hz, 1H), 6.04(s, 2H), 5.89(d,J= 2.4Hz, 1H), 2.27(s, 3H)。 用於製備化合物8d 的程式： 將化合物8c (10.0g，1.0當量)在2-氯乙醛(137.9g，43.1當量)中的溶液在80℃下攪拌16小時。將混合物用飽和NaOH水溶液(50mL)淬滅，濃縮並通過二氧化矽柱色譜法(CH2 Cl2 /CH3 OH=10：1(v/v))純化，得到呈棕色固體狀的化合物8d (9.0g，91.9%產率)。LCMS ： 在5-95AB_4min色譜(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)中，Rt= 0.640min, MS(ESI)m/z= 269.9[M+H]+ 。 1 H NMR( 400MHz, CDCl3 )δ 8.21(d,J= 2.4Hz, 1H), 8.17(d,J= 7.6Hz, 1H), 8.09(dd,J1= 8.4Hz,J2= 2.4Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.04(d,J= 8.8Hz, 1H), 6.75(dd,J1= 7.6Hz,J2= 2.4Hz, 1H), 2.37(s, 3H)。 用於製備化合物8e 的程式： 向化合物8d (9.0g，1.0當量)和NH4 Cl(17.88g，10.0當量)在MeOH/H2 O=3：1(v/v)(100mL)中的溶液中加入Fe(9.33g，5.0當量)，將混合物在60℃下攪拌6小時。將懸浮液通過矽藻土墊過濾，將濾液減壓濃縮，得到粗產物8e ，將其不經進一步純化即用於下一步驟。 用於製備化合物8f 的程式： 將化合物6d (203.4mg，0.919mmol)和化合物8e (200mg，0.836mmol)在AcOH(5mL)中的混合物在40-60℃下攪拌3天。真空去除AcOH，用Na2 CO3 水溶液將殘餘物鹼化至pH 8-9並過濾。將濾液乾燥，得到呈紅色油狀的化合物8f (250mg，粗品)，將其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS ： 在0-60AB_4min色譜(Xtimate C18, 2.1*30mm,)中，Rt =1.901min, MS(ESI)m/z=416.0[M+H]+ 。 1 H NMR( 400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.77(d,J =7.6Hz, 1H), 8.68(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.88(d,J =2.0Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.63(d,J= 2.4Hz, 1H), 7.36-7.28(m, 3H), 7.08(s, 1H), 7.04(s, 1H), 4.06(s, 3H), 2.29(s, 3H)。 用於製備化合物 8 的程式： 將化合物8f (250mg，0.6mmol)、化合物1i (136.4mg，0.9mmol)和t -BuOK(134.4mg，1.2mmol)在THF(5mL)和DMF(2mL)中的混合物在80-100℃下攪拌過夜。濃縮混合物，通過反相製備型HPLC(柱：Sunfire C8 30*100mm*5um，梯度：0-20% B(A=水/0.05% HCl，B=乙腈)，流速：30mL/min)純化粗產物，然後進行SFC分離，得到呈黃色固體狀的對映異構體化合物 8 (18.2mg，兩步產率5.6%)。化合物 8 ： LCMS ： 在0-60AB_4min色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.81min, MS(ESI)m/z=547.1[M+H]+ 。 1 H NMR( 400MHz, 甲醇-d4)δ 8.79(d,J =7.2Hz, 1H), 8.77(s, 1H), 8.10(d,J =2.0Hz, 1H), 7.89-7.79(m, 3H), 7.35-7.31(m, 3H), 7.02(d,J= 2.4Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 5.73(brs, 1H), 4.29-4.26(m, 1H), 4.08(s, 3H), 4.01-3.89(m, 1H), 3.79(d,J= 12.8Hz, 1H), 3.63-3.57(m, 1H), 3.09(s, 3H), 2.87(s, 1H), 2.49-2.46(m, 1H), 2.29(s, 3H)。實施例 9 5-((3,3- 二氟 -1- 甲基呱啶 -4- 基 ) 氧基 )-N-(3- 甲基 -4-( 吡唑並 [1,5-a] 吡啶 -6- 基氧基 ) 苯基 ) 喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image073
用於製備化合物9b 的程式： 將2-氟-1-甲基-5-硝基苯(0.301g，1.0當量)、Cs2 CO3 (1.26g，2.0當量)和化合物9a (0.26g，1.0當量)在DMF (10mL)中的混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將水(50mL)加入混合物中，用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。合併有機相，用鹽水洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，得到粗化合物9b ，將其通過矽膠柱色譜(石油醚/乙酸乙酯=5：1)純化，得到黃色固體。(0.45g，產率：86%)。LCMS ： 在5-95AB_1.5min色譜(XMK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.866min, MS(ESI)m/z= 269.9[M+H]+ 。 1 H NMR ： (400MHz, CDCl3 )δ 8.37(dd,J1 =1.2Hz,J2 = 2.4Hz, 1H), 8.17(dd,J1 =0.8Hz,J2 = 2.8Hz, 1H), 8.02-7.99(m, 1H), 7.98(d,J =2.4Hz, 1H), 7.61(dd,J1 =4.8Hz,J2 =9.6Hz, 1H), 6.96(dd,J1 =2.0Hz,J2 = 9.6Hz, 1H), 6.82(d,J =9.2Hz, 1H), 6.61(dd,J1 =0.8Hz,J2 = 2.4Hz, 1H), 2.46(s, 3H)。 用於製備化合物9c 的程式： 在5分鐘內，向化合物9b (0.45g，1.0當量)和Zn粉末(0.874g，8.0當量)的MeOH(20mL)溶液中逐份加入NH4 Cl(0.715g，8.0當量)。將混合物在30℃下攪拌5小時。完成後，過濾混合物，濃縮濾液，得到粗產物，將其通過快速色譜純化，得到泡沫固體(0.36g，90%產率)。LCMS ： 在5-95AB_1.5min色譜(MK RP-18e 25-2mm)中，Rt =0.656min, MS(ESI)m/z 239.9[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 7.93(t,J= 1.2Hz, 1H), 7.84(d,J= 2.4Hz, 1H), 7.46(d,J= 9.6Hz, 1H), 7.02(dd,J1 = 2.4Hz,J2 = 9.6Hz, 1H), 6.80(d,J= 8.8Hz, 1H), 6.59(d,J= 2.4Hz, 1H), 6.52(dd,J1 = 2.8Hz,J2 = 8.8Hz, 1H), 6.47(d,J= 2.0Hz, 1H)。 用於製備化合物9d 的程式： 將化合物9c (0.2g，1.0當量)和化合物1g (0.4152g，1.0當量)在MeCN(10mL)中的混合物回流攪拌2小時。完成後，濃縮混合物，得到呈黃色固體狀的化合物9d (0.32g，99%產率)。LCMS ： 在10-80AB_4min色譜(Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =1.874min, MS(ESI)m/z=385.9[M+H]+ 。 1 H NMR( 400MHz, CDCl3 )δ 8.71(s, 1H), 8.44(d,J= 19.6Hz, 1H), 8.14(t,J= 1.2Hz, 1H), 7.90(d,J =2.4Hz, 1H), 7.79-7.71(m, 2H), 7.63(d,J =2.4Hz, 1H), 7.56-7.51(m, 1H), 7.27-7.22(m, 1H), 7.04(dd,J1 = 9.6Hz,J2 = 2.0Hz, 1H), 7.67(d,J =8.8Hz, 2H), 6.53(d,J= 1.6Hz, 1H), 2.36(s, 3H)。 用於製備化合物9e 的程式： 向化合物9d (270mg，1.0當量)和B(116mg，1.10當量)在THF/DMF(20mL，v/v=1：1)中的溶液中加入t -BuOK (326mg，4.1當量)。將混合物在100℃下攪拌12小時。完成後，將混合物濃縮，得到粗產物，並通過矽膠柱色譜法(二氯甲烷：MeOH=20：1)進行預純化，然後通過反相製備型HPLC純化粗產物，得到70mg呈蒼白色固體狀的化合物9e (100mg，27.6%產率)。LCMS ： 在10-80AB_4min色譜(Xtimate C18 2.1*30mm SN：3U411201583)中，Rt =1.614min, MS(ESI)m/z=517.3[M+H]+ 。 1 H NMR( 400MHz, CDCl3 )δ 10.01(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.13(t,J= 1.2Hz, 1H), 7.89(d,J= 2.4Hz, 1H), 7.71(d,J= 2.4Hz, 1H), 7.69-7.60(m, 3H), 7.51(d,J= 9.2Hz, 1H), 7.04(dd,J1 = 2.4Hz,J2 = 9.6Hz, 1H), 6.94(d,J= 8.8Hz, 1H), 6.52(d,J= 2.0Hz, 1H), 4.74-4.645(m, 1H), 3.27-3.20(m, 1H), 2.60-2.50(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.40-2.33(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.21-2.13(m, 1H)。 用於製備化合物 9 的程式： 通過SFC分離化合物9e (85mg)，得到化合物 9 (39mg)和化合物 9' (41mg)。化合物 9( 對映異構體 -1) ： LCMS ： 在10-80AB_4min色譜(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um SN：3U411201579)中，Rt= 1.583min, MS(ESI)m/z=517.1[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.49(s, 1H), 8.12(t,J =1.2Hz, 1H), 7.88(d,J= 2.4Hz, 1H), 7.78-7.67(m, 4H), 7.42(d,J= 8.0Hz, 1H), 7.28(d,J= 8.4Hz, 1H), 7.28(d,J= 8.0Hz, 1H), 7.14(dd,J1 = 2.0Hz,J2 = 9.6Hz, 1H), 7.00(d,J= 8.8Hz, 1H), 6.61(d,J= 2.0Hz, 1H), 5.15-5.05(m, 1H), 3.29-3.23(m, 1H), 2.95(d,J= 12.0Hz, 1H), 2.68-2.58(m, 1H), 2.49-2.40(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.10-2.02(m, 1H)。實施例 10 N 4 -(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 )-5-((3,3- 二氟 -1- 甲基呱啶 -4- 基 ) 氧基 ) 喹唑啉 -4,7- 二胺
Figure 02_image075
用於製備化合物10b 的程式： 向化合物10a (20g)在高壓釜中的混合物中加入NH3 /EtOH(200mL)。將混合物在100℃下攪拌過夜。將混合物真空濃縮，將殘餘物溶於乙酸乙酯(200mL)中，並用水(100mL)洗滌。濃縮有機層，得到灰色固體，將其用石油醚(3×100mL)洗滌並乾燥，得到化合物10b (19.5g，98%產率)。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 6.72(t,J =1.2Hz, 1H), 6.67(dd,J1 =8.8Hz,J2 =1.2Hz. 1H), 4.63(s, 2H)。 用於製備化合物10c 的程式： 將化合物10b (10.0g)和DMF-DMA(11.0g，2.0當量)在甲苯中的溶液在120℃下攪拌2小時。將混合物真空濃縮，得到呈灰色固體狀的化合物10c (15.2g，粗品)，將其直接用於下一步驟。LCMS ： 在5-95AB_1.5min色譜(Welch Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)中，Rt =0.718min, MS(ESI)m/z=271.2 [M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 7.63(s, 1H), 6.93-6.91(m, 2H), 3.11(d,J =2.0Hz, 6H)。 用於製備化合物10d 的程式： 將化合物10c (15.2g)和化合物1f (11.1g，1.0當量)在乙酸(150mL)中的混合物在120℃下攪拌2小時。LCMS檢測到強烈的期望Ms峰值(466.9)。冷卻混合物，然後倒入水(100mL)中。將混合物過濾，濃縮並通過色譜法(DCM：MeOH=20：1(v/v))純化，得到呈棕色固體狀的化合物10d (8.0g，38%)。LCMS ： 在5-95AB_1.5min色譜(Welch Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)中，Rt =0.787min, MS(ESI)m/z= 466.9[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 9.28(d,J =11.6Hz, 1H), 8.93(d,J =7.6Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.85-7.67(m, 4H), 7.21(d,J =8.4Hz, 1H), 7.02(dd,J1 =7.6Hz,J2 =2.8Hz, 1H), 6.78(d,J =2.8Hz, 1H), 2.18(s, 3H)。 用於製備化合物10e 的程式： 將化合物10d (4.6g)、化合物1i (1.5g，1.0當量)和t-BuOK(2.2g，2.0當量)在THF(50mL)和DMF(20mL)中的混合物在70℃下攪拌過夜。將混合物倒入水(50mL)中，然後過濾。乾燥固體，得到呈灰色固體狀的化合物10e (4.74g，80%產率)。LCMS ： 在5-95AB_1.5min色譜(Welch Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)中，Rt =0.737min, MS(ESI)m/z=597.9[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 9.95(s, 1H), 8.92(d,J =7.6Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.83(d,J =2.4Hz, 1H), 7.73(dd,J1 =8.8Hz,J2 =2.4Hz, 1H), 7.64(s, 2H), 7.25(d,J =8.8Hz, 1H), 7.02(dd,J1 =7.6Hz,J2 =2.4Hz, 1H), 6.82(d,J =2.4Hz, 1H), 5.43-5.35(m, 1H), 3.27-3.23(m, 2H), 2.86-2.82(m, 1H), 2.38-2.32(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.19(s, 3H), 1.97-1.89(m, 1H)。 用於製備化合物10f 的程式： 將化合物10e (200mg)、Pd(OAc)2 (8mg，0.1當量)、dppf(18mg，0.1當量)和Et3 N(67mg，2.0當量)在甲醇(10mL)中的混合物在70℃下在一氧化碳氣氛(45 Psi)下攪拌過夜。然後過濾混合物，濃縮濾液，得到呈棕色油狀的化合物10f (223mg，粗品)。LCMS ： 在5-95AB_1.5min色譜(Welch Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)中，Rt =0.730min, MS(ESI)m/z=576.1[M+H]+ 。 用於製備化合物10g 的程式： 將化合物10f (223mg)和LiOH-H2 O(70mg，5.0當量)在THF/H2 O(5mL)中的溶液在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物，殘餘物用1N HCl溶液酸化。收集沉澱物並乾燥，得到呈灰色固體狀的化合物10g (140mg，粗品)。LCMS ： 在5-95AB_1.5min色譜(Welch Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)中，Rt =0.643min, MS(ESI)m/z=562.1[M+H]+ 。 用於製備化合物 10 的程式： 將化合物10g (70mg)、DPPA(42mg，1.2當量)和Et3 N(25mg，2.0當量)在t-BuOH(3mL)中的溶液在80℃下攪拌過夜。將混合物真空濃縮，殘餘物用HCl/二噁烷(4M，1mL)處理。將反應物在室溫下攪拌10分鐘。濃縮混合物且通過製備型HPLC(柱：Sunfire C8 30*100mm*5um，梯度：15-25% B(A=水/0.05% HCl，B=乙腈)，流速：30mL/min)純化殘餘物，然後進行SFC分離，得到對映異構體化合物 10 (7.9mg，10%產率)。LCMS ： 在10-80AB_4min色譜(Welch Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um)中，Rt =1.427min, MS(ESI)m/z= 533.0[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 9.06(d,J =7.6Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.79-7.74(m, 2H), 7.42(d,J =6.8Hz, 1H), 7.30(d,J =8.8Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.49(d,J =1.2Hz, 1H), 5.65-5.58(m, 1H), 4.27(m, 2H), 4.06-3.94(m,1H), 3.80-3.65(m, 2H), 3.09(s, 3H), 2.88-2.86(m, 2H), 2.44-2.41(m, 2H), 2.27(s, 3H)。實施例 11 5-(((3S,4R)-3- 氟 -1- 甲基呱啶 -4- 基 ) 氧基 )-N-(4-( 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 ) 喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image077
用於製備化合物11b 的程式： 將DMF-DMA(3.93mL，29.38mmol，2.0當量)加入到化合物11a (2g，14.69mmol)的甲苯(20mL)溶液中。將所得懸浮液在120℃下攪拌1.5小時。LCMS分析顯示反應完成。濃縮溶液，得到呈黃色固體狀的化合物11b (3.0g，粗品，93%純度)。LCMS ： 在5-95AB_220&254色譜中，Rt =0.135min, MS(ESI)m/z=191.9[M+H]+ 。 用於製備化合物11c 的程式： 向化合物11b (1.5g，93%純度，7.30mmol，1.0當量)的乙酸(30mL)溶液中加入化合物8e (2.62g，10.94mmol，1.5當量)，將反應混合物加熱至120℃持續2小時。LCMS顯示反應完成。真空去除乙酸，將粗產物溶於乙腈(20mL)中並用水(50mL)稀釋。將溶液用碳酸鈉溶液鹼化至pH=8。過濾沉澱物，濾餅用乙酸乙酯洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到化合物11c (1.5g，粗品)。LCMS ： 在5-95AB_1.5min色譜中，Rt =0.609min, MS(ESI)m/z=386.1 [M+H] + 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 2.20(3H, s), 6.55(1H, d,J= 2.4Hz), 6.82(1H, dd,J1 = 7.2Hz,J2 = 2.4Hz), 7.15(1H, d,J= 8.4Hz), 7.40-7.48(2H, m), 7.61-7.74(3H, m), 7.81-7.89(2H, m), 8.56(1H, d, J=7.6Hz), 8.58(1H, s), 9.20(1H, br.s) 用於製備化合物 11 順式異構體的程式： 向化合物11c (300mg，1.0當量)和化合物順式-11d (207mg，2.0當量)在THF/DMF(20mL，v/v 1：1)中的溶液中加入t -BuOK(306mg，3.5當量)。將混合物在100℃下攪拌72小時。完成後，濃縮反應物並通過矽膠柱色譜用DCM/MeOH(10：1)純化殘餘物，得到粗產物，將其通過製備型HPLC進一步純化，然後進行SFC分離，得到呈白色固體狀的對映異構純的順式異構體化合物 11 (35mg，9%產率)。LCMS ： 在0-60AB_4min色譜(Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um SN：3U411201579)中，Rt =1.560min, MS(ESI)m/z=499.0[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, D2 O)δ 8.65(s, 1H), 8.63(d,J =7.6Hz, 1H), 8.05(t,J =8.4Hz, 1H), 7.93(d,J =2.0Hz, 1H), 7.73(d,J =2.4Hz, 1H), 7.70(d,J= 2.4Hz, 1H), 7.63-7.59(m, 1H), 7.52(d,J =8.4Hz, 1H), 7.49(d,J =8.4Hz, 1H), 7.34(d,J =8.8Hz, 1H), 7.30(dd,J= 7.6Hz, 2.4Hz, 1H), 7.05(d,J= 2.8Hz, 1H), 5.65-5.53(m, 1H), 5.44-5.30(m, 1H), 4.11-4.04(m, 1H), 3.78-3.74(m, 1H), 3.71-7.57(m, 1H), 3.45-3.38(m, 1H), 3.01(s, 3H), 2.67-2.64(m, 1H), 2.49-2.37(m, 1H), 2.24(s, 3H)。實施例 12 (S)-N-(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )- 3- 甲基苯基 )-5-((1- 乙基 -3,3- 二氟呱啶 -4- 基 ) 氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺 和 (R)-N-(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )- 3- 甲基苯基 )-5-((1- 乙基 -3,3- 二氟呱啶 -4- 基 ) 氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image079
用於製備化合物12a 的程式： 向化合物1i1 (0.2g，1.46mmol)的MeOH(8mL)溶液中加入氰基硼氫化鈉(0.092g，1.46mmol)和乙醛(0.099mL，1.75mmol)。將所得混合物在12-23℃下攪拌16小時。然後將反應物倒入水(15mL)中，用氯仿/異丙醇(v/v=3/1，10mL×3)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈黃色油狀的粗化合物12a (0.22g)。產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 1.09(3H, t,J =7.2Hz), 1.75-2.04(4H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.45-2.05(2H, m), 2.53-2.67(2.5H, m), 2.75-2.92 (2H, m), 3.69-3.85(2H, m), 4.02-4.05(1H, m)。 用於製備化合物12b 的程式： 向化合物1h (300mg，0.776mmol)在DMF(10mL)和THF(4mL)中的溶液中加入叔丁醇鉀(305mg，2.72mmol)和化合物12a (154mg，0.931mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌16小時。然後將反應物倒入水(30mL)中並用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(80mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到殘餘物，將其通過製備型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 150*30 5u，梯度：5-35% B(A=水/0.05% HCl，B=乙腈)，流速：25mL/min)純化並凍乾，得到呈黃色固體狀的化合物12b (110mg，粗品)。LCMS ： 在4.0min色譜中，Rt =1.972min, MS(ESI)m/z=532.3 [M+H]+ 。 用於製備化合物 12/12' ：對映異構體-1/-2的程式 在AD(250mm*30mm, 5um)柱上通過製備型手性-HPLC分離化合物12b (110mg)，流動相：A：CO2 ，B：乙醇(0.05% DEA)，條件：堿-ETOH，開始B 40%和結束B 40%，流速(mL/min)= 50。將含有所需化合物的級分蒸發至乾，得到對映異構體1 和對映異構體2 ，然後通過製備型HPLC(DuraShell 150*25mm*5um，35%-65%B(A=水/10mM NH4 Ac，B=MeCN)再次純化。減壓去除大部分MeCN，通過冷凍乾燥去除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀的化合物 12' (24.6mg，產率：5.96%)，和呈白色固體狀的化合物 12 (27.6mg，產率：6.69%)。化合物 12'( 對映異構體 -2) ： LCMS ： 在4.0min色譜中，Rt =1.903min, MS(ESI)m/z 532.3[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 1.14(3H, t,J= 7.2Hz), 2.07-2.09(1H, m), 2.25(3H, s), 2.44-2.65(5H, m), 3.04(1H, d,J= 12.4Hz), 3.34-3.39(1H, m), 5.07-5.16(1H, m), 6.81(1H, d,J= 2.4Hz), 7.06(1H, dd,J= 7.6, 2.4Hz), 7.18(1H, d,J= 8.8Hz), 7.31(1H, d,J= 8.0Hz), 7.45(1H, d,J= 8.0Hz), 7.76-7.88(3H, m), 8.28(1H, s), 8.54(1H, s),8.73(1H, d,J= 8.0Hz)。化合物 12( 對映異構體 -1) ： LCMS ： 在4.0min色譜中，Rt =1.905min, MS(ESI)m/z 532.2[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 1.14(3H, t,J= 7.2Hz), 2.04-2.07(1H, m), 2.25(3H, s), 2.40-2.65(5H, m), 3.04(1H, d,J= 12.4Hz), 3.34-3.39(1H, m), 5.07-5.16(1H, m), 6.81(1H, d,J= 2.4Hz), 7.06(1H, dd,J= 10.0, 2.4Hz), 7.18(1H, d,J= 8.8Hz), 7.31(1H, d,J= 8.0Hz), 7.45(1H, d,J= 7.6Hz), 7.76-7.88(3H, m), 8.28(1H, s), 8.54(1H, s),8.73(1H, d,J= 7.6Hz)。實施例 13 N -(4-( 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 )-5-( 奎寧環 -4- 基氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image081
用於製備化合物13c 的程式： 在0℃下在氮氣下，在5分鐘內將NaH(87mg，60%Wt，2.17mmol)逐份加入到化合物13b (230mg，1.81mmol)和化合物13a (300mg，1.81mmol)的THF(5mL)溶液中。將所得混合物在17-27℃下攪拌3小時。然後將反應混合物倒入飽和NH4 Cl(75mL)中，用EtOAc(50mL×2)萃取，將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，得到粗產物，將其通過快速矽膠色譜法(PE：EA= 3：1至100%甲醇)純化。將純級分蒸發至乾，得到呈黃色固體狀的化合物13b (320mg，粗品)。LCMS ：在1.5min色譜中，Rt =0.579min, MS(ESI)m/z=274.0 [M+H]+ 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 1.95-2.01(6H, m), 3.08-3.12(6H, m), 7.49(1H, d,J =8.4Hz), 7.67(1H, t,J =8.4Hz), 7.99(1H, d,J =8.4Hz)。 用於製備化合物13d 的程式： 將化合物13c (320mg，1.17mmol)和Pd-C(120mg，10%Wt，0.11mmol)的甲醇(30mL)溶液在氫氣球氣氛下在17-24℃下攪拌1小時。然後濾出反應混合物，將濾液蒸發至乾，得到呈淺黃色油狀的化合物13d (280mg，98%產率)，將其靜置後固化。LCMS ：在1.5min色譜中，Rt =0.279min, MS(ESI)m/z=244.2 [M+H]+ 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 1.90-1.94(6H, m), 3.02-3.06(6H, m), 4.42(2H, br.s.), 6.39(1H, d,J =8.0Hz), 6.43(1H, d,J =8.4Hz), 7.18(1H, t,J =8.0Hz)。 用於製備化合物13e 的程式： 在20℃下，將1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(0.339mL，2.53mmol)加入到化合物13d (280mg，1.15mmol)的甲苯(10mL)溶液中。將所得混合物在110℃下攪拌90分鐘。濃縮反應混合物，得到粗產物，將其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS ：在1.5min色譜中，Rt =0.128min, MS(ESI)m/z=299.1[M+H]+ 。 用於製備化合物 13 的程式： 在20℃下，將化合物8e (164mg，0.68mmol)加入到化合物13e (170mg，0.57mmol)的AcOH(5mL)溶液中。將所得混合物在120℃下攪拌90分鐘。然後將反應混合物濃縮，得到粗產物，將其通過製備型HPLC(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5u，25-55%B(A=水/0.05%氨，B=乙腈)，流速：25mL/min)純化。通過冷凍乾燥將含有所需化合物的級分乾燥，得到呈白色固體狀的化合物 13 (95.3mg，33.9%產率)。LCMS ：在1.5min色譜中，tR = 0.578min, MS(ESI)m/z=493.2[M+H]+ 。LCMS ：在4.0min色譜中，tR =2.740min, MS(ESI)m/z=493.2[M+H]+ 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 2.01-2.05(6H, m), 2.26(3H, s), 3.07-3.11(6H, m), 6.72-6.76(2H, m), 7.08(1H, d,J =8.4Hz), 7.16(1H, d,J =7.2Hz), 7.49(1H, d,J =10.4Hz), 7.58-7.65(3H, m), 7.80(1H, d,J =2.0Hz), 8.05(1H, d,J =7.2Hz), 8.66(1H, s), 10.22(1H, s)。實施例 14 (S)-N-(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-2- 氟 -5- 甲基苯基 )-5-((3,3- 二氟 -1- 甲基呱啶 -4- 基 ) 氧基 )-7- 甲氧基喹唑啉 -4- 胺 和 (R)-N-(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-2- 氟 -5- 甲基苯基 )-5-((3,3- 二氟 -1- 甲基呱啶 -4- 基 ) 氧基 )-7- 甲氧基喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image083
用於製備化合物14 b 的程式： 向苄醇(10g，76mmol)的二噁烷(150mL)溶液中加入NaH(3.3g，1.1當量)，並將溶液在60℃下攪拌2.0小時。然後將化合物14a (8.2g，76mmol)加入到反應混合物中並在回流下攪拌3.0小時。完成後，然後將反應溶液用NH4 Cl淬滅，用EtOAc萃取。濃縮合併的有機層，殘餘物用PE/EtOAc=10/1(20 ml)重結晶，得到呈白色固體狀的產物(14g，產率84.1%)。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 8.20(d,J= 6.0Hz, 1H), 7.44-7.37(m, 5H), 6.92(d,J =2.0Hz, 1H), 6.82(dd,J =5.6Hz, 2.4Hz, 1H), 5.11(s, 2H)。 用於製備化合物14 c 的程式： 向化合物14b (12g，5.01mmol)、Pd2 (dba)3 (550mg，0.5mmol)和Xphos(525mg，1.1mmol)在THF(120mL)中的混合物中加入LiHMDS(66.0mL，66mmol)。加熱至65℃保持60分鐘後，將混合物冷卻至室溫。完成後，用HCl水溶液(2.0mL，1.0mol/L)淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取。通過NaHCO3 水溶液將液體溶液調節至pH＞ 8，用EtOAc(200mL×2)萃取。濃縮合併的有機層，得到呈白色固體狀的化合物14c (10.5g，產率88%)。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 7.91(d,J= 6.0Hz, 1H), 7.41-7.33(m, 5H), 6.34(dd,J =6.0Hz, 2.0Hz, 1H), 6.05(d,J =2.4Hz, 1H), 5.05(s, 2H), 4.38(s, 2H)。 用於製備化合物14d 的程式： 向化合物14c (10.5g，52.5mmol)在t -BuOH(50mL)中的混合物中加入Boc2 O(12.6g，1.1當量)，然後將溶液在50℃下攪拌2.0小時。完成後，將EtOH(300mL)加入到反應溶液中。將混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮，得到產物(16g，95.2%產率)。LCMS 在10-80AB_2.0min色譜(Welch Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =0.946min, MS(ESI)m/z= 300.9[M+H]+ 。 用於製備化合物14e 的程式： 向化合物14d (15g，50mmol)的MeOH(300mL)溶液中加入Pd/C(3.0g)。將溶液在室溫下攪拌3.0小時。然後過濾反應溶液，濃縮濾液，得到呈白色固體狀的化合物14e (8.5g，80.9%產率)，無需進一步純化。 用於製備化合物14 f 的程式： 向化合物14e (5.0g，28.9mmol)和1,5-二氟-2-甲基-4-硝基苯(6.06g，28.9mmol)的DMF(100mL)溶液中加入K2 CO3 (5.9g，43.4mmol)，將溶液在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物，並通過矽膠柱(PE/EtOAc=1/2)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀的化合物14f (6.5g，產率61.9%)。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 8.24(d,J= 5.6Hz, 1H), 8.06(d,J =8.0Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.86(s, 1H), 6.79-6.82(d,J =11.6Hz, 1H), 6.57(m, 1H), 2.30(s, 3H), 1.50(s, 9H)。 用於製備化合物14g 的程式： 向化合物14f (6.5g，17.9mmol)的DCM(40mL)溶液中加入TFA(15mL)，並將溶液在回流下攪拌3.0小時。TLC顯示起始物質被消耗。LCMS顯示產物被發現。濃縮混合物，殘餘物用NaHCO3 水溶液洗滌，用DCM萃取。濃縮合併的有機層，得到呈黃色油狀的化合物14g (4.5g，95%)，將其直接用於下一步驟。 用於製備化合物14 h 的程式： 將化合物14g (4.5g，13.8mmol)的DMF-DMA(20.0mL)溶液在回流下攪拌3.0小時。濃縮混合物，得到呈黃色油狀的化合物14h (6.2g，粗品)，將其直接用於下一步驟。LCMS ： 在0-60AB_4min色譜(Welch Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt= 2.579min, MS(ESI)m/z=319.0[M+H]+ 。 用於製備化合物14i 的程式： 化合物14h (6.3g，13.8mmol)在i -PrOH(50.0mL)中的溶液中加入NH2 OH.HCl(1.3g，13.8mmol)，並將溶液在室溫下攪拌4.0小時。過濾混合物，得到呈黃色固體狀的化合物14i (5.5g，粗品)，將其直接用於下一步驟。LCMS ： 在5-95AB_1.5min色譜(Welch Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =0.767min, MS(ESI)m/z=307.0[M+H]+ 。 用於製備化合物14j 的程式： 向化合物14i (5.0g，13.0mmol)的THF(50.0mL)溶液中加入TFAA(4.5g，16.9mmol)，並將溶液在50℃攪拌過夜。將混合物用NaHCO3 調節至pH＞8，用乙酸乙酯萃取。濃縮合併的有機層，並通過矽膠柱純化殘餘物，得到呈黃色固體狀的化合物14j (2.1g，粗品)。 用於製備化合物14k 的程式： 向化合物14j (3.0g，10.4mmol)在EtOH(100mL)和H2 O (50mL)中的溶液中加入Fe(2.9g，52mmol)和NH4 Cl (3.2g，63mmol)，並將溶液在回流下攪拌3.0小時。過濾反應溶液，濃縮濾液，得到粗產物，將其通過製備型HPLC (柱：AD(250 X 30mm, 5um)：5-25% B(A=45% MeOH NH3 H2 O水，B=乙腈)，流速：50mL/min，UV檢測器220 nm)純化，得到呈白色固體狀的化合物14k (700mg，產率19.7%)。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 8.47(d,J= 7.6Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 6.85-6.83(m, 1H), 6.79-6.71(m, 3H), 3.71(s, 2H), 2.06(s, 3H)。 用於製備化合物14l 的程式： 向化合物14k (400mg，1.55mmol)的i -PrOH(5.0mL)溶液中加入三乙氧基甲烷(690mg，4.65mmol)。將溶液在100℃下攪拌1.0小時，然後將2-胺基-6-氟-4-甲氧基苄腈(260mg，1.55mmol)和TFA(0.2mL)加入到反應溶液中，並將溶液在回流下攪拌2.0小時。濃縮反應溶液，並通過PE/EtOAc(v/v=10/1，3.0mL)洗滌殘餘物，得到呈黃色固體狀的化合物14l (400mg，粗品)，將其直接用於下一步驟。LCMS ： 在5-95AB_1.5min色譜(Welch Xtimate C18 2.1*30mm)中，Rt =0.753min, MS(ESI)m/z=434.9[M+H]+ 。 用於製備化合物14m 的程式： 向化合物14l (400mg，0.92mmol)的DMF(5.0mL)溶液中加入t -BuONa(260mg，2.76mmol)和化合物1i (280mg，1.84mmol)，並將溶液在120℃下攪拌2.0小時。過濾反應溶液並濃縮濾液。通過製備型HPLC(柱：YMC-Triat，10-30% B(A=TFA水，B=乙腈)，流速：30mL/min，UV檢測器220 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體狀的14m (202mg，產率38.7%)。LCMS ： 在0-60AB_2.0min色譜(Welch MK RP-18e, 25-2mm SN：UM8505/155)中，Rt =1.004min, MS(ESI)m/z=566.1[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, MeOH-d4 )δ 9.15(d,J= 10.0Hz,1H), 9.13(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.27(d,J= 8.4Hz, 1H), 7.51(dd,J =7.6Hz, 2.8Hz, 1H), 7.40-7.33(m, 3H), 7.03(s, 1H), 5.78(m, 1H), 4.27(m, 1H), 4.11(s, 3H), 4.02-3.91(m, 1H), 3.83-3.80(m, 1H), 3.63-3.57(m, 1H), 3.11(s, 3H), 2.83(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.30(s, 3H)。 用於製備化合物 14 的程式： 通過SFC分離化合物14m(150mg，0.265mmol)，得到產物呈白色固體狀的化合物 14' (55mg，產率36.7%)，和呈白色固體狀的化合物 14 (54mg，產率36%)。化合物 14'( 對映異構體 -2) ： LCMS 在5-95AB_1.5min色譜(Welch MK RP-18e, 25-2mm SN：UM8505/155)中，Rt =0.672min, MS(ESI)m/z=566.2[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, MeOH-d4 )δ 8.78(d,J= 7.2Hz,1H), 8.48(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.27(d,J= 8.8Hz, 1H), 7.15(d,J= 11.2Hz, 1H), 7.10(dd,J =7.6Hz, 2.0Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.90(s, 1H), 5.21-5.13(m, 1H), 3.99(s, 3H), 3.22-3.17(m, 1H), 2.96-2.93(m, 1H), 2.72-2.62(m, 1H), 2.52-2.46(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.17-2.13(m, 1H)。化合物 14( 對映異構體 -1) ： LCMS ： 在5-95AB_1.5min色譜(Welch MK RP-18e, 25-2mm SN：UM8505/155)中，Rt =0.675min, MS(ESI)m/z= 566.2[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, MeOH-d4 )δ 8.78(d,J= 7.2Hz,1H), 8.47(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.27(d,J= 8.8Hz, 1H), 7.15(d,J= 10.4Hz, 1H), 7.10(dd,J =7.6Hz, 2.0Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.94(d,J =2.8Hz, 1H), 6.90(d,J =2.0Hz, 1H), 5.17-5.09(m, 1H), 3.99(s, 3H), 3.20-3.15(m, 1H), 2.94-2.91(m, 1H), 2.69-2.59(m, 1H), 2.49-2.43(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.17-2.13(m, 1H)。實施例 15 (±)-(5-(((2S,4S)-2-( 二氟甲基 ) 呱啶 -4- 基 ) 氧基 )-N-(4-( 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 ) 喹唑啉 -4- 胺 和 (±)-(5-(((2R,4S)-2-( 二氟甲基 ) 呱啶 -4- 基 ) 氧基 )-N-(4-( 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 ) 喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image085
用於製備化合物15 b 的程式： 向化合物15a (0.271g，1.44mmol)的THF(10mL)溶液中加入NaH(0.241g，6.02mmol，60%在礦物油中)。將所得混合物在20-27℃下攪拌0.5小時。然後將2-氟-6-硝基苄腈(0.2g，1.20mmol)加入上述混合物中。將所得混合物在20~27℃下攪拌20小時。然後將反應混合物倒入水(40 ml)中，用EtOAc(20mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(40mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過快速色譜法純化殘餘物，得到呈黃色油狀的產物15b (0.28g，78.2%產率)。LCMS ： 在1.5min色譜中，Rt =0.389min, MS(ESI)m/z=298.0[M+H]+ 。產物是順式和反式異構體的混合物。 用於製備化合物15 c 的程式： 向化合物15b (0.28g，0.94mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd-C(0.1g，50% H2 O和10% Pd)。將所得混合物在H2 氣球下在20-25℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物過濾，用MeOH(10mL×3)洗滌。減壓濃縮濾液，得到呈無色油狀的粗產物15c (0.2g)，將其不經進一步純化即用於下一步驟。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 1.97-2.13(0.3H, m), 2.13-2.24(1H, m), 2.25-2.28(1H, m), 2.97-2.98(1H, m), 3.24-3.30(1H, m), 4.34-4.48(2H, m), 5.70(td, J1=56.4Hz, J2=4.8Hz), 6.24(0.6H, t, J=8.0Hz), 6.32(1H, d, J=8.0Hz), 6.79(0.7H, t, J=8.8Hz), 7.18-7.23(0.6H, m), 7.47-7.51 (0.3H, m)。 用於製備化合物15d 的程式： 向化合物15c (0.05g，0.19mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入DMF-DMA(0.075mL，0.56mmol)。將所得混合物在110℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應物，得到呈黃色油狀的粗化合物15d (0.06g)，將其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS ： 在1.5min色譜中，Rt =0.123min, MS(ESI)m/z= 323.1[M+H]+ 。 用於製備化合物 15 的程式： 向化合物15d (0.054g，0.17mmol)的AcOH(5mL)溶液中加入化合物8e (0.04g，0.17mmol)。將所得混合物在110℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。減壓濃縮反應物，得到殘餘物。通過製備型HPLC(Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5u，33%-63%B，A=水/0.05%氫氧化銨，B= MeCN)純化殘餘物。在減壓下去除大部分MeCN，通過冷凍乾燥去除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀的異構體-1化合物 15 (2.5mg，產率：2.9%)，和呈黃色固體狀的異構體-2化合物 15' (1.4mg，產率：1.6%)。化合物 15(±) 異構體 -1 ：LCMS ： 在4.0min色譜中，Rt =1.654min, MS(ESI)m/z=517.1[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 1.91-1.99(2H, m), 2.22-2.25(4H, m), 2.35(1H, d,J= 12.4Hz), 3.01-3.05(2H, m), 3.35(1H, m), 5.28(1H, s), 5.78(1H, t, d,J= 56.0, 4.4Hz), 6.62(1H, d,J= 2.4Hz), 6.82(1H, d,J= 7.6Hz), 7.14(1H, d,J= 8.4Hz), 7.20(1H, d,J= 8.0Hz), 7.39(1H, d,J= 8.0Hz),7.43(1H, s), 7.70-7.79(4H, m), 8.41(1H, d,J= 7.6Hz), 8.48(1H, s)。化合物 15' ：(±) 異構體 -2 LCMS ： 在4.0min色譜中，Rt =1.691min, MS(ESI)m/z=517.1[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 2.19-2.39(5H, m), 2.72(1H, d,J =12.4Hz), 2.37(1H, t, d,J =14.4Hz), 3.48(1H, t,J =13.2Hz), 3.74(1H, d,J =12.0Hz), 4.09-4.14(1H, m), 5.36(1H, s), 6.33(1H, t,J =53.6Hz), 7.04(1H, d,J =1.6Hz),7.35(2H, d,J =8.4Hz), 7.50(1H, d,J =8.0Hz), 7.71(1H, d,J =8.4Hz), 7.83-7.91(3H, m), 8.09-8.12(2H, m), 8.80-8.82(2H, m)。實施例 16 N -(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 )-5-((3,3- 二氟呱啶 -4- 基 ) 氧基 )-7- 甲氧基喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image087
用於製備化合物16b 的程式： 向化合物16a (10g，72.92mmol)的CH2 Cl2 (200mL)溶液中加入Boc2 O(15.92g，72.92mmol)，將反應混合物在10℃下攪拌12小時。將混合物真空濃縮，將殘餘物在乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)之間分配。用EtOAc(50mL×3)萃取水層。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。通過二氧化矽柱色譜法(20% EtOAc：80%石油醚，120g二氧化矽柱)純化殘餘物，得到呈白色固體狀的化合物16b (13g，75.1%產率)。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 4.03- 3.90(m, 1H), 3.84-3.62(m, 2H), 3.61-3.40(m, 2H), 2.13(br. s., 1H), 1.95(br. s., 1H), 1.86-1.74(m, 1H), 1.46(s, 9H)。 用於製備化合物16c 的程式： 向化合物16b (569.74mg，0.24mmol)的THF/DMF (20mL/8mL)溶液中加入t -BuOK(404.21mg，0.36mmol)。將混合物在20℃下攪拌20分鐘。然後加入化合物6e (500mg，0.12mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌5小時，然後真空濃縮。完成後，將殘餘物在乙酸乙酯(100mL)和水(500mL)之間分配。用EtOAc(50mL×3)萃取水層。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並真空濃縮。通過二氧化矽柱色譜(10% MeOH：90% DCM，40g二氧化矽柱)純化殘餘物，得到粗產物，將其通過SFC分離，得到對映異構體-1化合物16c (300mg，16.43%產率)。LCMS ： 在10-80AB_2.0min A,Xtimate, 2.1*30mm,3um 3U411201577 B：XBrige Shield 2.1*50mm, SN：01193135614705中，Rt =1.028min, MS(ESI)m/z =634.4[M+H]+。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.62(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.53-8.46(m, 1H), 8.22(s, 1H), 7.79(d,J =1.8Hz, 1H), 7.67(d,J =8.4Hz, 1H), 7.07(d,J =8.8Hz, 1H), 6.97-6.84(m, 3H), 6.51(s, 1H), 4.74(dt,J =5.3, 10.6Hz, 1H), 4.21(br. s., 1H), 4.00-3.91(m, 3H), 3.72(q,J =7.1Hz, 1H), 3.34(br. s., 1H), 3.12(br. s., 1H), 2.41(d,J =12.8Hz, 1H), 2.27-2.20(m, 3H), 2.09(d,J =5.3Hz, 1H), 1.57-1.32(m, 9H)。 用於製備化合物 16 的程式： 向化合物16c (300mg，0.47mmol)的EtOAc(10mL)溶液中加入HCl/EtOAc(3mL)。將混合物在10℃下攪拌1小時。將反應混合物真空濃縮，並通過製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀的HCl鹽形式的化合物 16 (217.0mg，85.9%產率)。LCMS ： 在10-80AB_2.0min_220&254色譜(Xtimate ODS 2.1*30mm,3um)中，Rt =0.746min, MS(ESI)m/z=534.3 [M+H]+ 。 1 H NMR( 400MHz, 甲醇-d4 )δ 9.06(d,J =7.5Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 8.77(s, 1H), 7.89-7.76(m, 2H), 7.42(dd,J =2.4, 7.7Hz, 1H), 7.34(d,J =8.8Hz, 1H), 7.29(d,J =1.3Hz, 1H), 7.16(d,J =2.6Hz, 1H), 6.97(d,J =1.8Hz, 1H), 5.78-5.63(m, 1H), 4.16-4.03(m, 4H), 3.90-3.75(m, 1H), 3.66(d,J =12.8Hz, 1H), 3.56-3.44(m, 1H), 2.85(d,J =14.1Hz, 1H), 2.47-2.32(m, 1H), 2.29(s, 3H)。實施例 17 (S)-N-(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 )-5-((3,3- 二氟 -1- 甲基呱啶 -4- 基 ) 氧基 )-7- 氟喹唑啉 -4- 胺 和 (R)-N-(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 )-5-((3,3- 二氟 -1- 甲基呱啶 -4- 基 ) 氧基 )-7- 氟喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image089
用於製備化合物17b 的程式： 通過TLC監測(Rf= 0.7，石油醚：乙酸乙酯= 2：1)，將化合物17a (5g，31.8mmol)在乙腈(128mL)和氨水(64mL)中的溶液在室溫下攪拌3天。將混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。將有機層乾燥並濃縮，得到粗產物，將其通過矽膠色譜法純化，用石油醚：乙酸乙酯= 10：1至2：1(v/v)洗脫，得到化合物17b (1.5g，產率：30%)。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 6.28-6.23(m, 2H), 4.70(br, 2H)。 用於製備化合物17c 的程式： 通過TLC(Rf= 0.5，石油醚：乙酸乙酯= 2：1)監測，將化合物17b (500mg，3.24mmol)和DMF-DMA(580mg，4.86mmol)的甲苯(20mL)溶液在120℃攪拌2小時。真空去除溶劑，得到化合物17c (690mg，粗品)，將其直接用於下一步驟。 用於製備化合物17d 的程式： 將化合物17c (690mg，3.24mmol)和化合物1f (780mg，3.24mmol)的乙酸(15mL)溶液在120℃下攪拌2小時。真空去除溶劑，殘餘物用NaHCO3 溶液稀釋，調節pH至7-8。然後過濾混合物，將濾餅真空乾燥，得到化合物17d (720mg，55%產率)。 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 9.25(br, 1H), 8.93(d,J= 7.6Hz, 1H ), 8.56(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.70-7.65(m, 3H), 7.57(d,J= 9.6Hz, 1H ), 7.20(d,J= 9.2Hz, 1H ), 7.02(dd,J1= 2.4Hz,J2 = 7.2Hz, 1H ), 6.78(d,J= 2.8Hz, 1H ), 2.18(s, 3H)。 用於製備化合物 17 的程式： 通過LCMS監測，將化合物17d (720mg，1.78mmol)、化合物1i (335mg，1.78mmol)和叔丁醇鉀(700mg，6.23mmol)的DMF-THF(40mL，2：5)溶液在100℃下攪拌過夜。過濾溶液，將濾液乾燥並濃縮，得到粗產物17e (900mg)。通過製備型HPLC(柱：Waters Xbridge C18 150*20mm*5um，梯度：34-54% B(A=水/0.05%氨，B=乙腈)，流速：25mL/min)和SFC(柱：OD(250mm*50mm, 5um)，條件：在NH3 ·H2 O中的40%EtOH 50mL/min)純化300mg粗產物，得到化合物 17 (64.9mg)和化合物 17' (12.2mg)。化合物 17( 對映異構體 -1) ： LCMS ： 在4min色譜中，Rt =1.487min, MS(ESI)m/z=536.3[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.78-8.73(m, 2H ), 8.31(s, 1H), 7.82-7.77(m, 2H), 7.52(dd,J1= 2.4Hz,J2 = 10.8Hz, 1H ), 7.23-7.10(m, 3H), 6.80(d,J= 2.4Hz, 1H ), 5.45(br, 1H), 3.81(br, 1H), 3.39-3.31(m, 2H), 3.04-3.01(m, 1H), 2.77-2.69(m, 4H), 2.32-2.21(m, 4H)。化合物 17'( 對映異構體 -2) ： LCMS 在4min色譜中，Rt =1.421min, MS(ESI)m/z 536.1[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.79-8.76(m, 2H ), 8.33(s, 1H), 7.82-7.56(m, 3H), 7.27-7.22(m, 2H), 7.10(dd,J1= 2.4Hz,J2 = 7.2Hz, 1H), 6.81(d,J= 2.4Hz, 1H), 75.56-5.49(m, 1H), 3.94(br, 1H), 3.54-3.43(m, 2H), 3.22-3.15(m, 1H), 2.86-2.74(m, 4H), 2.34-2.28(m, 4H)。實施例 18 N -(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 )-5-((3,3- 二氟 -1- 甲基呱啶 -4- 基 ) 氧基 )-7-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image091
用於製備化合物 18 的程式： 通過LCMS監測，將化合物17e (70mg，0.2mmol)、四氫呋喃-3-醇(35mg，0.4mmol)和叔丁醇鉀(68mg，0.6mmol)在DMF-THF(5mL，2：5)中的溶液在100℃攪拌過夜。通過製備型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18 200*25mm*10um，梯度：37-67% B(A=水，B=乙腈)，流速：25mL/min)純化溶液，然後進行SFC分離，得到化合物 18 (7.2mg，9.1%產率)。LCMS ： 在4min色譜中，Rt =1.540min, MS(ESI)m/z=604.1 [M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.72(d,J= 7.6Hz, 1H ), 8.44(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.79-7.77(m, 2H), 7.14(d,J= 8.4Hz, 1H ), 7.04(d,J= 9.6Hz, 1H ), 6.88(d,J= 2.0Hz, 1H ), 6.79(dd,J1= 2.4Hz,J2 = 7.2Hz, 1H ), 5.15-5.05(m, 2H), 4.06-3.90(m, 4H), 3.27(brs, 1H), 2.95-2.92(m, 1H), 2.47-2.35(m, 7H), 2.22-2.18(m, 4H), 2.06-2.06(m, 1H)。實施例 19 N-(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 )-5-(((2S,4S)-5,5- 二氟 -1,2- 二甲基呱啶 -4- 基 ) 氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺 和 N-(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 )-5-(((2R,4R)-5,5- 二氟 -1,2- 二甲基呱啶 -4- 基 ) 氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image093
用於製備化合物19b 的程式： 向化合物19a (30g)的MeOH(400mL)溶液中加入(E)-丁-2-烯酸乙酯(31.96g，0.28mol)。將所得混合物在75℃下攪拌48小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀的粗化合物19b (62g，粗品)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。 用於製備化合物19d 的程式： 向化合物19b (30g，0.136mol)的MeOH(300mL)溶液中加入化合物19c (16.2g，0.136mol)和(CH2 O)n (4.9g，0.163mol)。在N2 保護下，將混合物在15-20℃下攪拌18小時。過濾反應混合物並真空濃縮，得到殘餘物。通過快速矽膠色譜法純化殘餘物，PE/EA=1/0至9/1至4/1。將純級分蒸發至乾，得到呈黃色油狀的化合物19d (25.6g，55.7%產率)。 用於製備化合物19f 的程式： 在N2 下，在12-20℃下，向鋅粉(9.89g，151.3mmol)在無水THF(200mL)中的懸浮液中加入TMSCl(16.44g，151.3mmol)。10分鐘後，滴加化合物19e (16.89g，83.22mmol)並保持溫度在12-20℃。將混合物再攪拌10分鐘。然後將化合物19d (25.6g，75.65mmol)的THF(100mL)溶液加入上述混合物中，並在12-20℃下攪拌18小時。完成後，加入5% NaHCO3 水溶液(500mL)以淬滅反應。然後過濾混合物，濾液用EtOAc(200mL×2)萃取。將合併的層用鹽水(600mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物通過快速色譜法，用石油醚：乙酸乙酯(0/1~97：3~95：5)純化，得到呈無色油狀的化合物19f (11.0g，42.3%產率)。LCMS ： 在1.5min色譜中，Rt =0.905min, MS(ESI)m/z=344.1[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 1.04(3H, d,J= 6.8Hz), 1.30(3H, t,J= 6.8Hz), 2.04-2.24(1H, m), 2.48-2.54(1H, m), 3.11(2H, t,J= 13.2Hz), 3.28-3.30(1H, m), 3.61(3H, s), 3.70(2H, dd,J= 14.0, 34.4Hz), 4.22-4.27(2H, m), 7.24-7.29(5H, m)。 用於製備化合物19g 的程式： 在-65℃下，在N2 下，向LDA(70.5mL，2M在正庚烷和THF中)的THF(100mL)溶液中加入化合物19f (32.4g，4.08mmol)的THF(100mL)溶液。移去冷卻浴，將反應混合物緩慢升溫至15-23℃並再攪拌20小時。將反應混合物倒入NH4 Cl(500mL)中並用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(600mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈棕色油狀的化合物19g (31.0g，粗品)。LCMS ： 在1.5min色譜中，Rt =0.866min, MS(ESI)m/z=298.0 [M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 1.21-1.28(3H, m), 3.06-3.10 (1H, m), 3.21-3.33(2H, m), 3.69-3.84(6H, m), 7.28-7.36(5H, m)。 用於製備化合物19h 的程式： 將化合物19g (30.0g，100.9mmol)的3M HCl(400mL)溶液加熱至回流並攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後用固體NaHCO3 將pH調節至7-8。用EtOAc(200mL×3)萃取水相。將合併的有機層用鹽水(700mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥並真空濃縮，得到化合物19h (17.6g，粗品)，將其不經進一步純化即用於下一步驟。 用於製備化合物19i 的程式： 在0℃下，向化合物19h (17.6g，0.068mol)的EtOH (200mL)溶液中加入NaBH4 (3.86g，0.102mol)。將所得混合物在16-25℃下攪拌20小時。完成後，加入HCl溶液(3M，10mL)以淬滅反應。將反應混合物用H2 O(200mL)稀釋，用EtOAc(200mL×3)萃取。將合併的有機層真空濃縮，得到化合物19i (16.8g，粗品)，將其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS ： 在1.5min色譜中，Rt =0.173min, MS(ESI)m/z=242.0[M+H]+ 。 用於製備化合物19j 的程式： 向化合物19i (2.0g，8.29mmol)和Pd/C(250mg，50% H2 O和10% Pd)的MeOH(50mL)溶液中加入(CH2 O)n(1.24g，41.45mmol)。將所得混合物在氫氣氛下在50psi和50℃下攪拌18小時。過濾反應混合物，用MeOH(20mL×3)洗滌。減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀的化合物19j (1.3g，粗品)，將其不經進一步純化即用於下一步驟。 用於製備化合物19k 的程式： 向化合物1h (1.0g，2.59mmol)的DMF(20mL)/THF(8mL)溶液中加入化合物19j (1.28g，7.77mmol)和叔丁醇鉀(1.02g，9.07mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物倒入水(100mL)中並用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(300mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到殘餘物。通過製備型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um，30-60% B(A=水/0.05%氫氧化銨，B=乙腈)，流速：90mL/min)純化殘餘物，得到呈淺紅色固體狀的反式和順式混合物19k (0.7g，粗品)。LCMS ： 在4.0min色譜中，Rt =1.960min, MS(ESI)m/z=532.3[M+H]+ 。 用於製備化合物 19 的程式： 在AD(250mm*30mm,5um)柱上，通過製備型手性HPLC分離化合物19k (0.7g，粗品)，流動相：A：CO2 ，B：乙醇(0.05% DEA)；條件：堿-EtOH，開始B 40%和結束B 40%，流速(ml/min)= 50。將含有所需化合物的級分蒸發至乾，得到四種異構體，然後通過製備型HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5u，35%-65%B(A=水/0.05%氫氧化銨，B=MeCN)再次純化，得到呈白色固體狀的反式對映異構體-1化合物 19' (16.3mg，2.3%產率)，和呈白色固體狀的反式對映異構體-2化合物 19 (10.7mg，產率：1.5%，反式，峰2)。化合物 19 ' ( 反式對映異構體 -1) ： LCMS ： 在4.0min色譜中，Rt =1.946min, MS(ESI)m/z 532.3[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 1.19(3H, d,J= 6.8Hz), 2.11-2.16(1H, m), 2.26(3H, s), 2.31-2.38(4H, m), 2.82(1H, s), 2.91-2.97(1H, m), 3.20-3.22(1H, m), 5.22-5.24(1H, m), 6.81(1H, d,J= 2.4Hz), 7.06(1H, dd,J= 4.8, 7.2Hz), 7.20(1H, d,J= 8.4Hz), 7.29(1H, d,J= 8.0Hz), 7.45(1H, d,J= 7.6Hz), 7.77-7.82(3H, m), 8.29(1H, s), 8.52(1H, s), 8.74(1H, d,J= 7.6Hz)。化合物 19( 反式對映異構體 -2) ： LCMS ： 在4.0min色譜中，Rt =1.902min, MS(ESI)m/z 532.3[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 1.18(3H, d,J= 6.4Hz), 2.08-2.13(1H, m), 2.23(3H, s), 2.29-2.37(4H, m), 2.80(1H, s), 2.89-2.92(1H, m), 3.18-3.20(1H, m), 5.17-5.24(1H, m), 6.80(1H, d,J= 2.4Hz), 7.03(1H, d,J= 7.6Hz), 7.16(1H, d,J= 8.8Hz), 7.27(1H, d,J= 8.4Hz), 7.42(1H, d,J= 8.4Hz), 7.74-7.79(3H, m), 8.27(1H, s), 8.49(1H, s), 8.71(1H, d,J= 7.2Hz)。實施例 20 N -(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 )-5-(((1R,3s,5S)-8- 甲基 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image095
用於製備化合物 20 的程式： 在25℃下，向化合物1h (100mg，0.26mmol)的DMF(5mL)溶液中加入叔丁醇鉀(58mg，0.52mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌5天。將反應混合物冷卻至25℃並過濾。濾液通過製備型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18 250*21.2mm*5um，65-95%B(A=水/0.05%氨，B=甲醇)，流速：25mL/min)純化，得到呈白色固體狀的化合物 20 (9.1mg，產率：6.93%)。LCMS ：在4.0min色譜中，Rt =2.842min, MS(ESI)m/z=508.2[M+H]+ 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 1.74(2H, d,J =7.6Hz), 2.03-2.08(2H, m), 2.18-2.33(7H, m), 2.39(3H, s), 3.33-3.43(2H, m), 4.80-4.89(1H, m), 6.88-6.95(3H, m), 7.09(1H, d,J =8.4Hz), 7.46(1H, d,J =8.0Hz), 7.61-7.65(2H, m), 7.77(1H, s), 8.23(1H, s), 8.49(1H, d,J =7.6Hz), 8.65(1H, s), 10.13(1H, br.s.)實施例 21 5-((5,5- 二氟 -1- 甲基氮雜環庚烷 -4- 基 ) 氧基 )-N -(4-( 咪唑並 [1,2-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 ) 喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image097
用於製備化合物 21 的程式： 合成遵循與化合物 11 類似的實驗程式，在SFC分離後得到呈固體狀的化合物 21 。LCMS ： 在4.0min色譜中，Rt =1.459min。MS(ESI)m /z= 531.3[M+H]+ 。 1 HNMR( 400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.64(d,J =7.6Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.86-7.85(m, 2H), 7.83(t,J =8.4Hz, 1H), 7.78-7.75(m, 1H), 7.71-7.69(m, 1H), 7.48(d,J =8.0Hz, 1H), 7.25-7.19(m, 2H), 7.17-7.15(m, 1H), 6.83(s, 1H), 5.37-5.27(m, 1H), 3.36-3.31(m, 2H), 3.23-3.20(m, 2H), 2.75(s, 3H), 2.72-2.59(m,2H), 2.49-2.40(m, 2H), 2.26(s, 3H)。實施例 22 5-((3,3- 二氟 -1- 甲基呱啶 -4- 基 ) 氧基 )-N-(4-((6- 氟 -[1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基 ) 氧基 )-3- 甲基苯基 )-7- 甲氧基喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image099
合成遵循與化合物 6 類似的實驗程式，得到呈固體狀的化合物 22 。通過製備型SFC在CHIRALPAK AD-H SFC5*25cm, 5um Chiral-P(AD-H)006S90ADHSCY-QH001柱上，用50% CO2 /IPA作為洗脫液等度洗脫純化粗產物22a 。將含有所需化合物的級分蒸發至乾，得到呈灰白色固體狀的化合物 22( 對映異構體 -1) ：(350mg，33.3%產率)。LCMS ： MS(ESI)m/z=566.2[M+H]+ ; HPLC Rt =1.911min。 1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 1.22(d, 1H), 2.27(s, 5H), 2.32-2.65(m, 6H), 2.97(d, 1H), 3.18-3.34(m, 1H), 3.95(s, 3H), 4.63(td, 1H), 6.52(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.94(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.85(d, 1H), 8.23(s, 1H), 8.55-8.67(m, 2H), 9.80(s, 1H)。 19 F NMR (282 MHz, CDCl3 )δ -154.2, -116.6, -109.7。實施例 23 5-((3,3- 二氟 -1- 甲基呱啶 -4- 基 ) 氧基 )-N -(4-((6- 氟 -[1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基 ) 氧基 )-3- 甲基苯基 )-6- 甲氧基喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image101
合成遵循與化合物 3 類似的實驗程式，得到呈固體狀的化合物23a 。通過製備型SFC在CHIRALPAK IF2*25cm, 5um86445S90IF0SCJ-RA002柱上，用50% CO2 /EtOH(用NH3 2mM改性)作為洗脫液等度洗脫純化粗產物23a 。將含有所需化合物的級分蒸發至乾，得到呈灰白色固體狀的化合物 23( 對映異構體 -1) ：(25.00mg，25.0%產率)。化合物 23( 對映異構體 -1) ： LCMS ： MS(ESI)m/z=566.2[M+H]+ ；HPLC ：Rt =1.193min。 1 H NMR( CRO-HER2_P-1-202-011-01, 300 MHz, 甲醇-d4)δ 2.04-2.16(m, 1H), 2.32(d, 8H), 2.48(dd, 1H), 2.94(d, 1H), 3.19(s, 1H), 4.07(s, 3H), 4.89-5.06(m, 1H), 6.86(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.85(d, 2H), 8.30(s, 1H), 8.44(s, 1H), 9.07(d, 1H)。 19 F NMR (282 MHz, 甲醇-d4 )δ -156.2, -118.2, -111.7。實施例 24 N -(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 )-5-((3,3- 二氟 -1-( 甲基 -d3 ) 呱啶 -4- 基 ) 氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image103
用於製備化合物24a 的程式： 向化合物1h (0.5g，1.29mmol)在DMF(20mL)和THF (8mL)的溶液中加入化合物27a (0.307g，1.29mmol)和t-BuOK(0.508g，4.53mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌16小時。LCMS顯示反應完成。加入水(20mL)並用EtOAc(30mL×3)萃取，將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到粗產物，將其通過快速矽膠色譜法純化， EtOAc/MeOH=1/0至9/1。將純級分蒸發至乾，得到呈黃色油狀的化合物24a (760mg，92.2%產率)。LCMS ： 在4.0min色譜中，Rt =2.794min, MS(ESI)m/z 604.1[M+H]+ 。SFC 分析方法 ：柱：Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D., 3um；流動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)；梯度：在4.5分鐘內從5%到40% B，在2.5分鐘內保持40%，然後在5% B保持1分鐘；流速：2.8mL/min，柱溫：40℃ 用於製備化合物24b 的程式： 在OD(250mm*30mm, 5um)柱上通過製備型手性HPLC分離化合物24a ，流動相：A=CO2 ，B=乙醇(0.05% DEA)；條件：堿-乙醇，流速：50 ml/min。將含有所需化合物的級分蒸發至乾，得到化合物24b ' (0.340g，44.7%產率)(異構體-1)和化合物24b (0.310g，40.8%產率)(異構體-2)，兩者都呈淺黃色固體狀。化合物 24b' ：對映異構體 -1 LCMS ： 在1.5min色譜中，Rt =0.760min, MS(ESI)m/z 626.1[M+Na]+ 。化合物 24b ：對映異構體 -2 LCMS ： 在1.5min色譜中，Rt =0.762min, MS(ESI)m/z 626.1[M+Na]+ 。 用於製備化合物24c 的程式： 向化合物24b (0.15g，0.25mmol，對映異構體-2)的DCM(4mL)中的溶液中加入TFA(1mL，12.98mmol)。將所得混合物在16-18℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。將殘餘物用MeOH(3mL)稀釋，用氨水調節pH至8-9，然後通過製備型HPLC[Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5u，30%-60% B(A=水/0.05%氫氧化銨，B=MeCN)]純化，得到呈白色固體狀的化合物24c (0.069g，55.1%產率)。LCMS ： 在4.0min色譜中，Rt =1.946min, MS(ESI)m/z=504.2[M+H]+ 。 1 HNMR (400MHz, DMSO-d6 )δ 1.77-1.81(1H, m), 2.20(3H, s), 2.36(1H, d,J =10.8Hz), 2.65(1H, s), 2.74(1H, t,J =12.4Hz), 2.88-2.99(2H, m), 3.29-3.32(1H, m), 5.30-5.39(1H, m), 6.81(1H, d,J =7.6Hz), 7.02(1H, d,J =7.6Hz), 7.24(1H, d,J =8.8Hz), 7.40(2H, dd,J =8.0, 17.6Hz), 7.76-7.78(2H, m), 7.87(1H, s), 8.38(1H, s), 8.59(1H, s), 8.92(1H, d,J =7.6Hz), 10.15(1H, s)。 用於製備化合物 24 的程式： 向化合物24c (300mg，0.596mmol)的DMF(5mL)溶液中加入CDI3 (69mg，0.894mmol)和K2 CO3 (124mg，0.894mmol)。將所得混合物在27-31℃下攪拌3小時。LCMS顯示反應完成。將反應混合物倒入水(20mL)中，用EA(20mL×3)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物。通過HPLC(Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5u，42-42% B，A=水(0.05%氫氧化銨)，B=MeCN，流速(ml/min)= 25mL/min)純化殘餘物。減壓去除大部分MeCN；通過冷凍乾燥去除剩餘的溶劑，得到呈白色固體狀的化合物 24 (25.1mg，8.1%產率)。LCMS ： 在4.0min色譜中，Rt =2.026min, MS(ESI)m/z=521.3[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 2.06-2.10(1H, m), 2.25(3H, s), 2.42-2.48(2H, m), 2.64(1H, dd,J= 11.6, 28.8Hz), 2.96(1H, d,J= 12.0Hz), 3.24-3.27(1H, m), 5.08-5.16(1H, m), 6.81(1H, d,J= 2.8Hz), 7.06(1H, dd,J= 2.4, 7.6Hz), 7.18(1H, d,J= 8.4Hz), 7.31(1H, d,J= 8.4Hz), 7.45(1H, d,J= 8.4Hz),7.76-7.86(3H, m), 8.28(1H, s), 8.53(1H, d,J= 7.6Hz), 8.73(1H, d,J =7.6Hz)。實施例 25 (±)-N -(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 )-5-(((2R,4S)-1-( 甲基 -d3 )-2-( 三氟甲基 ) 呱啶 -4- 基 ) 氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image105
用於製備化合物25b 的程式： 向化合物25a (15.0g，1.0當量)的甲醇(200mL)溶液中加入鹽酸(12M，3mL)和PtO2 (1.2g)。將混合物在50℃和氫氣氛(50psi)下攪拌3天。將固體用甲醇(200mL)溶解，並將鹽酸(12M，3mL)和PtO2 (1.2g)加入到混合物中，在50℃氫氣氛(50psi)下攪拌20小時。將混合物過濾並濃縮，得到呈無色固體狀的化合物25b 的鹽酸鹽(18.2g，96%產率)。 1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 1.60-1.86(2H, m), 1.91-2.07(1H, m), 2.17-2.27(1H, m), 2.32-2.45(0.5H, m), 3.10-3.30(1H, m), 3.46-3.64(1H, m), 3.90-4.00(0.5H, m), 4.15-4.40(1H, m)。 用於製備化合物25c 的程式： 將化合物25b HCl鹽溶於甲醇中，用氨水鹼化並濃縮，將殘餘物用二氯甲烷稀釋，過濾並濃縮濾液，得到化合物25b (3.8g，游離堿)，將其用於下一步驟。在攪拌下，向化合物25b (300mg，1.2當量)的THF(10mL)溶液中加入NaH(180mg，3.0當量，60%)。0.5小時後，將2-氟-6-硝基苄腈(250mg，1.0當量)加入到反應混合物中並在21-29℃下攪拌2天。LCMS分析顯示反應接近完成。將混合物倒入飽和NH4 Cl溶液(50mL)中並用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠柱色譜法(0至50% EA/PE)純化殘餘物，得到化合物25c (230mg，48%產率)。LCMS ： 在5-95AB_220&254色譜中，Rt =0.641min, MS(ESI)m/z=315.9[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 1.79-1.86(2H, m), 2.18-2.29(1H, m), 2.35-2.44(1H, m), 2.78-2.83(1H, m), 3.25-3.37(1H, m), 3.38-3.45(1H, m), 4.48-4.57(1H, m), 7.37(1H, d,J =8.0Hz), 7.73(1H, t,J =8.4Hz), 7.90(1H, d,J =8.4Hz)。 用於製備化合物25d 的程式： 向化合物25c (180mg，1.0當量)和碳酸鉀(118mg，1.5當量)在DMF(10mL)中的混合物中加入CD3 I(66mg，0.8當量)。將混合物在23-26℃下攪拌6小時。將反應物倒入鹽水(50mL)中並用EA(20mL×3)萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠柱色譜法(0至30% EA/PE)純化殘餘物，得到呈棕色油狀的化合物25d (140mg，粗品)。LCMS ：在5-95AB_220&254色譜中，Rt = 0.684min, MS(ESI)m/z=333.0[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 1.94-2.05(2H, m), 2.10-2.18(1H, m), 2.35-2.51(2H, m), 2.74-2.85(1H, m), 3.05-3.15(1H, m), 4.40-4.53(1H, m), 7.35(1H, d,J =8.4Hz), 7.72(1H, t,J =8.4Hz), 7.89(1H, d,J =8.4Hz)。 用於製備化合物25e 的程式： 在氬氣下，向化合物25d (140mg，1.0當量)的甲醇(10mL)溶液中加入Pd/C(50mg，10%)。將懸浮液在氫氣(氣球)下在24-30℃下攪拌17小時。LCMS分析顯示反應完成。將混合物過濾並濃縮，得到呈黃色油狀的化合物25e (60mg，68%產率)。LCMS ： 在5-95AB_220&254色譜中，Rt =0.620min, MS(ESI)m/z =303.1[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 1.83-1.93(2H, m), 2.08-2.14(1H, m), 2.31-2.49(2H, m), 2.71-2.79(1H, m), 3.03-3.09(1H, m), 4.25-4.35(1H, m), 4.44(2H, br. s), 6.25(1H, d,J =8.4Hz), 6.34(1H, d,J =7.6Hz), 7.22(1H, t,J =8.4Hz)。 用於製備化合物25f 的程式： 向化合物25e (60mg，1.0當量)在無水甲苯(10mL)中的混合物中加入DMF-DMA(54μL，2.0當量)。將混合物在120℃下攪拌1小時。LCMS分析顯示反應完成。濃縮溶液，得到化合物25f (0.2mmol，粗品)。LCMS ： 在5-95AB_220&254色譜中，Rt =0.222min, MS(ESI)m/z=358.1[M+H]+ 。 用於製備化合物 25 的程式： 向化合物25f (0.20mmol，1.0當量)在AcOH(10mL)中的混合物中加入化合物1f (57mg，1.2當量)。將混合物在120℃下攪拌1.5小時。LCMS分析顯示反應完成。濃縮溶液。通過製備型HPLC(柱：DuraShell 150*25mm*5um，梯度：50%-80% B(A=水/0.05%氫氧化銨，B=乙腈)，流速：25mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀的化合物 25 (13.1mg，12%產率)。LCMS ： 在0-60AB_4min_220&254色譜中，Rt =2.307min, MS(ESI)m/z=553.3[M+H]+ 。HPLC ： 在0-60_AB_1.2ml中，Rt =4.31min。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 1.90-1.96(1H, m), 2.01-2.08(1H, m), 2.25(3H, s), 2.35-2.43(1H, m), 2.49-2.55(1H, m), 2.62-2.69(1H, m), 2.79-2.89(1H, m), 3.12-3.19(1H, m), 4.59-4.69(1H, m), 6.87-6.91(2H, m), 6.95(1H, d,J =8.0Hz), 7.11(1H, d,J =8.4Hz), 7.51(1H, d,J =7.6Hz), 7.62-7.74(3H, m), 8.23(1H, s), 8.50(1H, dd,J1 =7.2Hz,J2 =1.2Hz), 8.68(1H, s), 10.03(1H, s)。實施例 26 (±)-N -(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 )-5-((3,3- 二氟 -1-( 甲基 -d3) 呱啶 -4- 基 ) 氧基 )-6-( 甲氧基 -d3 ) 喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image107
用於製備化合物26a 的程式： 將化合物3e (200mg，0.48mmol)和吡啶鹽酸鹽(277.52mg，2.40mmol)的混合物在170℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。用飽和NaHCO3 將pH調節至8-9。強烈攪拌混合物，過濾，用乙酸乙酯(5mL)洗滌沉澱物，得到呈棕色固體狀的化合物26a (120mg，62.1%產率)。LCMS ： 在0-60AB_2min_E色譜(Merck RP-18e 25-2mm, SN：UM9504/198)中，Rt =0.956min, MS(ESI)m/z=403.2[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.73(br d,J =7.50Hz, 1 H), 8.09-8.39(m, 2 H), 7.69-7.87(m, 2 H), 7.30-7.49(m, 2 H), 7.03-7.25(m, 2 H), 6.87(s, 1 H), 2.24(s, 3 H)。 用於製備化合物26b 的程式： 向化合物26a (120mg，0.30mmol)和K2 CO3 (49.46mg，0.36mmol)的DMF(8mL)溶液中加入CD3 I(51.88mg，0.36mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。將混合物過濾並濃縮，得到產物，將其通過製備型TLC(CH2 Cl2 /MeOH=10 ：1，Rf= 0.6)純化，得到呈黃色固體狀的化合物26b (60mg，48%產率)。LCMS ： 在0-60AB_2min_E色譜(Merck RP-18e 25-2mm, SN：UM9504/198)中，Rt =1.016min, MS(ESI)m/z= 420.2[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.73(dd,J =7.50, 0.66Hz, 1 H), 8.44(s, 1 H), 8.28(s, 1 H), 7.78-7.87(m, 1 H), 7.70-7.76(m, 2 H), 7.66(dd,J =9.15, 1.87Hz, 1 H), 7.19(d,J =8.38Hz, 1 H), 7.07(dd,J =7.50, 2.43Hz, 1 H), 6.84(d,J =2.20Hz, 1 H), 2.25(s, 3 H)。 用於製備化合物 26 的程式： 向化合物26c (60.6mg，0.39mmol)的THF(5mL)和DMF(2mL)溶液中加入tBuOK(44.1mg，0.39mmol)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，然後加入化合物26b (60mg，0.13mmol)。將混合物在90℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾並真空濃縮，得到粗產物，將其通過製備型TLC(CH2 Cl2 /MeOH=10：1，Rf =0.5)純化，得到呈黃色固體狀的化合物 26 (16.37mg，22.57%產率)。LCMS ： 在0-60AB_2.0min色譜(Welch Xtimate C18 2.1*30mm 3um)中，Rt =1.034min, MS(ESI)m/z=554.1[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.73(d,J =7.72Hz, 1 H), 8.41(s, 1 H), 8.28(s, 1 H), 7.73-7.84(m, 3 H), 7.62(d,J =9.26Hz, 1 H), 7.17(d,J =8.38Hz, 1 H), 7.06(dd,J =7.50, 2.65Hz, 1 H), 6.83(d,J =2.65Hz, 1 H), 4.90-5.01(m, 1 H), 3.12-3.23(m, 1 H), 2.86-2.97(m, 1 H), 2.38-2.53(m, 1 H), 2.23-2.28(m, 5 H), 2.03-2.14(m, 1 H)。實施例 27 (±)N-(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 )-5-((3,3- 二氟 -1- 甲基呱啶 -4- 基 -4-d ) 氧基 )-7- 甲氧基喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image109
用於製備化合物27b 的程式： 向化合物27a (1.0g，4.22mmol)的無水CH2 Cl2 (50mL)溶液中緩慢加入Dess-Martin試劑(3.58g，8.44mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時，然後通過飽和Na2 SO3 /NaHCO3 (v/v=3/1，100mL)淬滅，用CH2 Cl2 (50mL×2)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾，並在真空下濃縮，得到呈白色固體狀的化合物27b (700mg，65.5%產率)。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 3.94(br t,J =12.0Hz, 1H), 3.79(br t,J =6.1Hz, 2H), 3.61-3.52(m, 1H), 3.11(br s, 1H), 2.76(br t,J =6.0Hz, 1H), 1.93(br s, 1H), 1.49(d,J =14.5Hz, 9H)。 用於製備化合物27c 的程式： 在0℃，在N2 下，向化合物27b (700mg，2.76mmol)的無水CD3 OD(5mL)溶液中緩慢加入NaBD4 (231.07mg，5.52mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時，然後用D2 O(10mL)淬滅，用EtOAc(50mL×3)萃取。將合併的有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾，並在真空下濃縮，得到呈白色固體狀的化合物27c (500mg，76.1%產率)。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 3.88-3.62(m, 2H), 3.60-3.40(m, 2H), 2.24(br s, 1H), 2.00-1.88(m, 1H), 1.86-1.73(m, 1H), 1.53-1.44(m, 9H)。 用於製備化合物27d 的程式： 在N2 下，在20℃下，向化合物27c (300mg，1.26mmol)的無水THF/DMF(10mL/4mL)溶液中加入t -BuOK(212.06mg，1.89mmol)，並在此溫度下攪拌30分鐘。加入化合物6e(262.55mg，0.63mmol)，然後在90℃下加熱12小時。將反應混合物用30mL水稀釋，用EtOAc(50mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空下濃縮。通過矽膠柱色譜法(CH2 Cl2 /MeOH=100/1至20/1，Rf =0.4)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀的化合物27d (320mg，80%產率)。LCMS ： 在0-60AB_2.0min_220 & 254色譜(Xtimate 3um, C18, 2.1*30mm S/N3U)中，Rt =1.254min, MS(ESI)m/z 634.9[M+H] + 。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.63(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.49(d,J =8.4Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.68(br d,J =8.6Hz, 1H), 7.08(d,J =8.6Hz, 1H), 6.93(d,J =1.4Hz, 1H), 6.91-6.83(m, 2H), 6.52(d,J =1.8Hz, 1H), 4.45(br s, 1H), 4.25-4.10(m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.35(br s, 1H), 3.13(br s, 1H), 2.41(br d,J =10.2Hz, 1H), 2.25(s, 3H), 2.14-2.00(m, 1H), 1.50(s, 9H)。 用於製備化合物27e 的程式： 將化合物27d (320mg，0.5mmol)溶於TFA的CH2 Cl2 溶液(20%，10mL)中，並在20℃下攪拌3小時。用NaHCO3 (飽和)將反應混合物的pH調節至7-8，用CH2 Cl2 (30mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到呈黃色固體狀的化合物27e (280mg，粗品)。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 9.75(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.43(d,J =7.4Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.66(br d,J =8.6Hz, 1H), 7.00(d,J =8.8Hz, 1H), 6.88-6.76(m, 3H), 6.52(d,J =2.2Hz, 1H), 6.55-6.50(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.42-3.31(m, 1H), 3.13(br d,J =13.5Hz, 1H), 3.02-2.88(m, 1H), 2.77(br t,J =12.8Hz, 1H), 2.43-2.35(m, 1H), 2.17(s, 3H), 1.93-1.90(m, 2H)。 用於製備化合物 27 的程式： 向化合物27e (140mg，0.26mmol)的無水CH2 Cl2 / MeOH(4mL/4mL)溶液中加入(HCHO)n (23.4mg，0.26mmol)，然後加入5滴HCOOH(1滴純HCOOH用1mL CH2 Cl2 稀釋)。將混合物在20℃下攪拌12小時，然後加入NaCNBH3 (163.4mg，2.6mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌30分鐘並用10mL飽和的NH4 Cl淬滅，用CH2 Cl2 (50mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空下濃縮。通過矽膠柱色譜法(CH2 Cl2 /MeOH=100/1至15/1，Rf =0.3)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀的化合物 27 (40.32mg，28.3%產率)。LCMS ： 在5-95AB_1.5min_220&254色譜(Merck RP-18e 25-2mm, SN：UM9504)中，Rt =0.690min, MS(ESI)m/z 549.1[M+H] + 。 1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.72(d,J =7.5Hz, 1H), 8.44(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.87-7.70(m, 2H), 7.14(d,J =8.4Hz, 1H), 7.08-6.97(m, 1H), 6.92-6.76(m, 3H), 3.95(s, 3H), 3.31(br s, 2H), 3.29-3.19(m, 1H), 2.94(br d,J =11.9Hz, 1H), 2.70-2.54(m, 1H), 2.52-2.35(m, 5H), 2.22(s, 3H), 2.12-1.97(m, 1H)。實施例 28 (S)-N-(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 )-5-((3,3- 二氟 -1-( 甲基 -d3 ) 呱啶 -4- 基 -4-d ) 氧基 )-7- 甲氧基喹唑啉 -4- 胺 和 (R)-N-(4-([1,2,4] 三唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 甲基苯基 )-5-((3,3- 二氟 -1-( 甲基 -d3 ) 呱啶 -4- 基 -4-d ) 氧基 )-7- 甲氧基喹唑啉 -4- 胺
Figure 02_image111
用於製備化合物28a 的程式： 在N2 下，在20℃下向化合物27e (140mg，0.262mmol)和K2 CO3 (145mg，0.275mmol)的無水DMF(5mL)溶液中逐滴加入CD3 I(37.97mg，0.262mmol)並在此溫度下攪拌2小時。將反應混合物用20mL水稀釋，用EtOAc(30mL×3)萃取，用鹽水(10mL)洗滌，用Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，並通過製備型HPLC(儀器：AA/Boston Green ODS 150*30 5u，條件水(0.05% HCl)-ACN開始B 5結束B 30，梯度時間(分鐘)12，100%B保持時間(分鐘)2.2，流速(ml/min)25))純化殘餘物，得到呈黃色固體狀的HCl鹽形式的化合物28a (48.3mg，27.9%產率)。LCMS ： 在0-60AB_2.0min_220&254色譜(Xtimate 3um, C18,2.1*30mm S/N3U411201576)中，Rt = 1.204min, MS(ESI)m/z 552.1[M+H]+ 。 1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 8.96 (br d,J =7.1Hz, 1H), 8.81-8.59(m, 2H), 7.98-.71(m, 2H), 7.45-7.24(m, 3H), 6.99(br d,J =17.4Hz, 2H), 4.28(br s, 1H), 4.08(s, 3H), 4.01-3.85(m, 1H), 3.79(br d,J =11.9Hz, 1H), 3.66-3.52(m, 1H), 2.87(br d,J =14.8Hz, 1H), 2.46(br t,J =12.3Hz, 1H), 2.29(s, 3H)。 用於製備化合物 28 的程式： 通過手性SFC(SFC方法：儀器：SFC-MS方法：柱：Chiralcel AD(250mm*30mm,10um)條件：0.1%NH3 H2 O IPA開始B：45%，結束B：45%，流速：80mL/min)純化化合物28a (45mg，0.068mmol)並凍乾，得到呈黃色固體狀的化合物 28 (18.9mg，50.4%產率)和化合物 28' (18.1mg，48.3%產率)。化合物 28( 對映異構體 -1) ： SFC：Rt =5.868min(220 nm)OD-H_EtOH(DEA)_5_40_2.5M(柱：柱：ChiralCel OD-H 150×4.6mm I.D., 5um流動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：在5.5分鐘內從5%到40% B，並保持40% 3分鐘，然後5% B持續1.5分鐘流速：2.5mL/min柱溫：40℃)。 1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 9.87(s, 1H), 8.92(d, J=7.7Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.73(dd, J=2.1, 8.7Hz, 1H), 7.23(d, J=8.8Hz, 1H), 7.04-6.99(m, 2H), 6.88(d, J=2.0Hz, 1H), 6.81(d, J=2.4Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.26-3.16(m, 1H), 2.82(br d, J=11.5Hz, 1H), 2.56(br s, 1H), 2.40-2.29(m, 2H), 2.18(s, 3H), 1.96-1.85(m, 1H)。化合物 28'( 對映異構體 -2) ： SFC：Rt = 6.789min(220 nm)OD H_EtOH(DEA)_5_40_2.5M(柱：ChiralCel OD-H 150×4.6mm I.D., 5um移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：在5.5分鐘內從5%到40% B，保持40% 3分鐘，然後5% B持續1.5分鐘流速：2.5mL/min柱溫：40℃)。 1 H NMR (400MHz, 甲醇-d4 )δ 9.87(s, 1H), 8.92(d, J=7.5Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.82(br s, 1H), 7.74(br d, J=8.8Hz, 1H), 7.23(br d, J=8.8Hz, 1H), 7.02(br s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.81(d, J=2.0Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.24(br d, J=10.8Hz, 1H), 2.82(br d, J=11.0Hz, 1H), 2.56(br s, 1H), 2.41-2.29(m, 2H), 2.18(s, 3H), 1.96-1.79(m, 1H)。生物學實施例： 實施例 29 ：針對 WT EGFR 的效力評估 化合物對EGFR WT的抑制活性可以用NCI-H838(ATCC® CRL-5844™)評估，其表達野生型EGFR蛋白作為計數篩選以確定化合物的選擇性。 如下測定化合物對靶調節的抑制：將NCI-H838細胞在含有1% FBS的DMEM培養基中在96孔板(20000個細胞/孔)中分選過夜，然後用一系列濃度的測試化合物處理(3µM、0.3µM、0.1µM、0.03µM、0.01µM、0.003µM、0.001µM、0.0001µM)。將平板在37℃，5% CO2 下培育4小時，然後刺激重組hEGF(100ng/ml，10min，RD，目錄號236-EG)，然後用MSD試劑盒(MULTI-SPOT®96 4-Spot HB Prototype EGFR Triplex ANALYTES：pEGFR(Tyr1068)，pEGFR(Tyr1173)，總EGFR(目錄號N45ZB-1))測量每個孔中細胞的EGFR(Y1068)磷酸化水準。所述分析是用MSD SECTOR®成像儀測定細胞的磷酸化EGFR和總EGFR的電化學發光法(MESO SCALE DISCOVERY)，然後可以用機器產生p-EGFR/總EGFR的比率。抑制百分比使用以下公式：%抑制= 100×[1-(樣品孔的比率-最小對照孔的比率)/(最大對照孔的比率-最小對照孔的比率)]。IC50 值是使用Prism GraphPad 7.0或Microsoft Xlfit軟體，以最佳擬合曲線中50%抑制所需的化合物濃度來進一步計算。實施例 30 ：針對 WT HER2 的 效力 評估 可以用BT474細胞系(ATCC® HTB-20™)評估化合物對HER2野生型擴增的選擇性抑制活性。所述細胞系表達磷酸化的HER2蛋白，其增殖依賴於擴增的基因，可用於體外PD和抗增殖分析。 如下測定化合物對靶調節的抑制：將BT474細胞在含有10% FBS的DMEM培養基中在96孔板(20000個細胞/孔)中分選過夜，然後用一系列濃度的測試化合物處理(3 µM、0.3 µM、0.1 µM、0.03 µM、0.01 µM、0.003 µM、0.001 µM、0.0001 µM)。將平板在37℃，5% CO2 下培育4小時，然後用MSD試劑盒(Phospho-ErbB2(Tyr1248)Assay Whole Cell Lysate Kit：目錄號K151CLD-3)測量每個孔中細胞的HER2(Y1248)磷酸化水準。所述分析是用MSD SECTOR®成像儀測定細胞的磷酸化HER2和總HER2的電化學發光法(MESO SCALE DISCOVERY)，然後可以用機器產生p-HER2/總HER2的比率。抑制百分比由以下公式得出：%抑制= 100×[1-(樣品孔的比率-最小對照孔的比率)/(最大對照孔的比率-最小對照孔的比率)]。IC50 值是使用Prism GraphPad 7.0或Microsoft Xlfit軟體，以最佳擬合曲線中50%抑制所需的化合物濃度來進一步計算。 化合物的抗增殖活性按以下程式測定：將BT474細胞在含有10% FBS和1M OAA的DMEM培養基中在384孔板中分選過夜，然後在第二天給予一系列濃度(30 µM、10 µM、3 µM、1 µM、0.3 µM、0.1 µM、0.03 µM、0.01 µM、0.001 µM)的測試化合物。同時，製備另一個細胞板用於在第二天測量G0值。將給藥的平板在37℃，5% CO2 下培育72小時，通過MTS(CellTiter 96® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay, Promega)終點測量G0或給藥平板的每個孔中的活細胞數。這一分析是用於測定增殖分析中活細胞數的比色法。將檢測試劑(5 μl)分配到每孔中，並將板在室溫下培育2小時。然後，使用safile II(Tecan)測量每個孔中490 nm和650 nm(參考波長)的吸光度。增殖百分比由以下公式得出：%增殖= 100×(樣品孔的G3值-G0值)/(DMSO對照的G3值-G0值)。GI50值是使用Genedata Screener®軟體，以最佳擬合曲線中50%增殖所需的化合物濃度進一步計算。
Figure 02_image113
實施例 31 ：大鼠中的血腦屏障穿透分析 用平衡透析裝置進行體外血液、血漿和腦結合分析。稀釋的血液(1：1，DPBS pH7.4)、EDTA抗凝血漿和腦勻漿(1：3，DPBS pH7.4)加入5 μM測試化合物(一式三份)，在37℃下在緩慢旋轉的板中相對於等體積150 μL 100 mM PBS緩衝液(pH7.4)透析適當的平衡時間。在培育結束時，取出來自接收器側的50 μL等分試樣和來自供體室的5 μL等分試樣。用45 μL空白血液、血漿或腦勻漿進一步稀釋5 μL樣品。將配對樣品與緩衝液或空白基質進行基質匹配，混合2分鐘，然後用150 μL冷乙腈和100 ng/mL甲苯磺丁脲作為內標沉澱。在以4000 rpm離心20分鐘後，將上清液用0.1%甲酸水溶液稀釋並分析LC/MS/MS(API 4000, Applied Biosystems, Foster City)。通過緩衝液側回應與腦勻漿/血漿/血液側回應的比率計算測試化合物的未結合分數(fu)，並且通過以下等式從勻漿和稀釋血液中測量的fu計算未稀釋的血液和組織中測試化合物的未結合分數(fu血液 、fu血漿 和fu腦 )：fu血液 (fu腦 )=(1/D)/[(1/fu-1)+1/D)]。D是稀釋係數。(D等於1(血漿)，2(血液)和4(腦)) 短口服吸收(SOA)模型是用於鑒定化合物的腦滲透的體內篩選模型。從Beijing Vital River購買的6只雄性Han Wistar大鼠口服給予所述化合物。在給藥後的預定時間點，從小腦延髓池收集腦脊髓液(CSF)，並通過心臟穿刺收集血液樣品(＞60μL/時間點/每個部位)，進入單獨的EDTA抗凝管，然後血液樣品立即用3倍體積的水稀釋，或者以4000g離心10分鐘以獲得血漿。收穫腦組織並在3×體積的100 mM磷酸鹽緩衝鹽水(pH7.4)中均質化。在LC/MS/MS分析之前，將所有樣品儲存在〜-70℃。 通過摻入空白血漿、血液、腦勻漿和人工CSF製備標準品。通過添加3倍體積的含有冷乙腈的內標沉澱均質化的腦組織以及血液/血漿樣品，並且用100μL含有冷乙腈的內標沉澱10μL CSF樣品。渦旋2分鐘並以14,000rpm離心5分鐘後，通過LC/MS/MS(API 4000, Applied Biosystems, Foster City)分析上清液。血液樣品分析中，在每批次的開始和結束時運行兩組標準曲線。對於腦和CSF樣品，使用一條標準曲線伴隨測試樣品進行分析。 口服給藥後齧齒動物中的總腦水準通過AUC (腦)/AUC(血液或血漿)測量，並表示為腦/血液比率(Kp, 腦 )。類似地，由CSF/血液暴露的比率(Kp,CSF )表示的CSF水準通過AUC(CSF)/AUC(血液或血漿)確定。通過體外血液和腦結合分析測定生物基質中測試化合物的游離部分。 Kp,uu 腦 和Kp,uu CSF 通過以下等式計算： Kp,uu 腦 = AUC(腦)/AUC(血液或血漿)×(fu腦 /fu血液 / 血漿 )和 Kp,uu CSF =AUC(CSF)/AUC(血液或血漿)×(1/fu血液 / 血漿 )。
Figure 02_image115
Kp,uu 腦 和Kp,uu CSF 都應該是在CNS藥物研發中測量和優化的主要參數(Di L等人, 《藥物化學雜誌(Journal of Medicinal Chemistry )》[2013], 56：2-12)。Kp,uu 腦 ，即腦和血液中未結合藥物濃度之間的關係，預測藥物對大腦轉移性腫瘤的作用。柔腦膜轉移(LM)由癌症轉移擴散到柔腦膜引起，導致中樞神經系統功能障礙。Kp,uu CSF 代表與血液中的藥物分佈相比CSF中藥物的分佈，其在柔腦膜轉移治療期間驅動藥物反應。表3中關於本申請化合物的分析資料以及獲得的關於奈拉替尼的資料證明，當與奈拉替尼相比時，本發明化合物具有優異的腦屏障和CSF屏障穿透特性。 儘管已經參照具體實施方式(其中一部分是較佳實施方式)具體地顯示和描述本申請，但本領域的技術人員應理解，在不脫離本申請的精神和範圍的情況下，可以對其中的形式和細節作出各種變化。
Figure 108115721-A0101-11-0002-1

Claims (31)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image001
    或其藥學上可接受的鹽， 其中， R1 是氫； R2 是氫、鹵素、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH或C1-12 鹵烷基； G是N或C-CN； W是O、C(=O)、S、SO或SO2 ； Y是鍵或C1-12 伸烷基； R3 是3-10元飽和或不飽和碳環基，或3-10元飽和或不飽和雜環基，其能夠視需要地被以下基團單取代或獨立地多取代：鹵素、羥基、胺基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH、C1-12 鹵烷基、被取代的C1-12 烷基； i是0、1、2或3，以及 各R4 獨立地是鹵素、胺基、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH或C1-12 鹵烷基； j是0、1、2或3，以及 各R5 獨立地是鹵素、胺基、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH、C1-12 鹵烷基或OR6 ，其能夠視需要地被單取代或獨立地多取代；R6 是3-10元飽和或不飽和碳環基，或3-10元飽和或不飽和雜環基，視需要地被以下基團單取代或獨立地多取代：羥基、鹵素、氰基、C1-12 烷基或C1-12 鹵烷基； A是O、C(=O)、S、SO或SO2 ； E是
    Figure 03_image118
    X1 、X2 、X3 和X4 各自獨立地是N或CR8 ； X5 和X6 各自獨立地是N或CR8 ，並且X7 是O、S、NR9 或CR10 R11 ，其中X5 和X6 中的至少一個是N；R8 、R9 、R10 和R11 各自獨立地是氫、鹵素、C1-12 烷基、氰基、胺基、羥基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH或C1-12 鹵烷基； p是0、1、2或3，以及 各R7 獨立地是鹵素、胺基、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH或C1-12 鹵烷基。
  2. 根據請求項1所述的化合物，其中W是O。
  3. 根據請求項1所述的化合物，其中A是O。
  4. 根據請求項1所述的化合物，其中R3 是3-10元飽和雜環基，其能夠視需要地被以下基團單取代或獨立地多取代：鹵素、氘、羥基、胺基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH、C1-12 鹵烷基、氘取代的C1-12 烷基。
  5. 根據請求項1所述的化合物，其中R3 是含有一個或兩個N原子的5-10元飽和雜環基，其能夠視需要地被以下基團單取代或獨立地多取代：鹵素、氘、羥基、胺基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH、C1-12 鹵烷基、氘取代的C1-12 烷基。
  6. 根據請求項1所述的化合物，其中R3 是
    Figure 03_image120
    Figure 03_image122
    ，其能夠視需要地被以下基團單取代或獨立地多取代：鹵素、氘、羥基、胺基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH、C1-12 鹵烷基、氘取代的C1-12 烷基。
  7. 根據請求項1所述的化合物，其中R3 是
    Figure 03_image124
    Figure 03_image126
    Figure 03_image128
    ，其能夠視需要地被以下基團單取代或獨立地多取代：鹵素、氘、羥基、胺基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH、C1-12 鹵烷基、氘取代的C1-12 烷基。
  8. 根據請求項1所述的化合物，其中Y是鍵或C1-3 伸烷基。
  9. 根據請求項1所述的化合物，其中E是
    Figure 03_image130
    ， 其中 X2 和X3 各自獨立地是N或CR8 ； X6 各自獨立地是N或CR8 ，並且X7 是O、S、NR9 或CR10 R11 ； p是0、1、2或3，以及 各R7 獨立地是鹵素、胺基、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH或C1-12 鹵烷基； R8 、R9 、R10 和R11 各自獨立地是氫、鹵素、C1-12 烷基、氰基、胺基、羥基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH或C1-12 鹵烷基。
  10. 根據請求項1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)的結構：
    Figure 03_image132
    或其藥學上可接受的鹽， 其中， R2 是氫、鹵素、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH或C1-12 鹵烷基； R12 、R13 、R14 和R15 各自獨立地是氫、鹵素、氘、羥基、胺基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH、C1-12 鹵烷基、氘取代的C1-12 烷基； R16 和R17 各自獨立地是氫、鹵素、胺基、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH、C1-12 鹵烷基或OR6 ，其能夠視需要地被氘單取代或獨立地多取代；R6 是3-10元飽和或不飽和碳環基，或3-10元飽和或不飽和雜環基，視需要地被以下基團單取代或獨立地多取代：羥基、鹵素、氰基、C1-12 烷基或C1-12 鹵烷基； 其中E是
    Figure 03_image134
    ， 其中 X2 和X3 各自獨立地是N或CR8 ； X6 各自獨立地是N或CR8 ，並且X7 是O、S、NR9 或CR10 R11 ； p是0、1、2或3，以及 各R7 獨立地是鹵素、胺基、羥基、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH或C1-12 鹵烷基； R8 、R9 、R10 和R11 各自獨立地是氫、鹵素、C1-12 烷基、氰基、胺基、羥基、C1-12 烷氧基、C1-12 烷基-OH或C1-12 鹵烷基。
  11. 根據請求項10所述的化合物，其中R2 是鹵素、羥基、C1-12 烷基或C1-12 烷氧基。
  12. 根據請求項10所述的化合物，其中R12 、R13 、R14 和R15 各自獨立地是氫、鹵素、氘、羥基、胺基、C1-12 烷基或C1-12 烷氧基。
  13. 根據請求項10所述的化合物，其中R13 和R14 中的至少一個是鹵素。
  14. 根據請求項13所述的化合物，其中所述鹵素是F。
  15. 根據請求項10所述的化合物，其中R16 和R17 各自獨立地是氫、鹵素、胺基、羥基、C1-12 烷基或C1-12 烷氧基。
  16. 根據請求項15所述的化合物，其中R15 是氫並且R16 是鹵素、胺基、羥基、C1-12 烷基或C1-12 烷氧基。
  17. 根據請求項10所述的化合物，其中E包含三個或兩個N原子。
  18. 根據請求項10所述的化合物，其中E是
    Figure 03_image136
    ，X2 是CR8 並且R8 是氫、鹵素、C1-12 烷基、氰基、胺基、羥基或C1-12 烷氧基。
  19. 根據請求項1所述的化合物，所述化合物選自下列群組：
    Figure 03_image138
    Figure 03_image140
    Figure 03_image142
  20. 根據請求項1至19中任一項所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，其呈結晶形式。
  21. 一種藥物組合物，包含一種或多種根據請求項1至19中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載劑。
  22. 根據請求項1至19中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或根據請求項21所述的藥物組合物，其用作供抑制HER2用的藥物。
  23. 一種抑制HER2的方法，所述方法是通過使用一種或多種根據請求項1至19中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽，或根據請求項21所述的藥物組合物實現。
  24. 一種在受試者中治療與HER2相關的疾病的方法，包括向所述受試者施用有效量的一種或多種根據請求項1至19中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或根據請求項21所述的藥物組合物。
  25. 根據請求項24所述的方法，其中所述與HER2相關的疾病是癌症，如乳腺癌、胃癌、結腸直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、肺癌，包括非小細胞肺癌。
  26. 根據請求項25所述的方法，其中所述與HER2相關的疾病是具有腦和柔腦膜轉移的癌症。
  27. 根據請求項24所述的方法，其中所述受試者是溫血動物，如人。
  28. 根據請求項23至27中任一項所述的方法，其中所述HER2是突變型HER2。
  29. 根據請求項23至28中任一項所述的方法，其中所述一種或多種化合物、其藥學上可接受的鹽穿過所述受試者的血腦屏障(BBB)。
  30. 根據請求項1至19中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其與第二治療劑，較佳抗腫瘤劑，如化學治療劑(卡培他濱、多西紫杉醇、長春瑞濱)或HER2靶向抗體(曲妥珠單抗、曲妥珠單抗美坦新、帕妥珠單抗)組合。
  31. 一種根據請求項1至19中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於在受試者中治療與HER2相關的疾病的藥物中的用途。
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