CN112480017A - 一种3-氨基-1,2,4-三嗪的制备方法 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Abstract

本发明公开了一种3‑氨基‑1,2,4‑三嗪的制备方法，包括如下步骤：将氨基胍碳酸盐和水加入反应容器中，再加入有机溶剂，慢慢滴加乙二醛水溶液，于‑10～60℃温度下反应，反应完成后经过滤、浓缩、结晶后处理得到3‑氨基‑1,2,4‑三嗪。本发明3‑氨基‑1,2,4‑三嗪的制备方法，在水溶液中，加入少量溶剂，用氨基胍碳酸盐与乙二醛反应得到3‑氨基‑1,2,4‑三嗪，具有生产效率高、收率好、操作简便、安全环保的优点，可适用于工业化大规模生产。

Description

一种3-氨基-1,2,4-三嗪的制备方法
技术领域
本发明涉及3-氨基-1,2,4-三嗪合成领域，尤其涉及一种3-氨基-1,2,4-三嗪适合工业化生产的制备方法。
背景技术
3-氨基-1,2,4-三嗪是一类重要的有机合成中间体，在新药研发、医药、农药等领域已得到的广泛应用，如抗癫痫药物拉莫三嗪、抗肿瘤潜在药物AZD4635、METex14突变肺癌靶向抗癌药Tabrecta等具有3-氨基三嗪的基本骨架结构。
Figure BDA0002777540350000011
1952年，Erickson首次报道了采用氨基胍碳酸盐与乙二醛水溶液为原料合成了3-氨基-1,2,4-三嗪，收率为60.3％，但反应过程中存在瞬间大量气体释放的情况，存在极大的安全隐患和风险，不合适工业化生产(J.Am.Chem.Soc.1952,74,4706)。1969年，Daunis也报道了3-氨基-1,2,4-三嗪的合成方法，但未对收率结果进行报道说明(Bull.Soc.Chim.Fr.1969,10,3675)。2001年，Glomb等在采用同样的原料在缓冲溶液中也可以顺利得到该产品，未提及反应中的安全性，虽然可以得到83％的收率结果，但需要经过柱层析纯化方式才能得到产品，显然不合适工业化生产(J.Agric.Food Chem.2001,49,5543)。2015年，Kamber等采用采用同样的原料在碳酸氢钠作为碱的条件下可以缓解反应生产气体的释放过程，提高了反应的安全性，但经萃取等操作后的收率结果仅为59％，整体而言成本较高(J.Am.Chem.Soc.2015,137,8388)。2015年，Horner等采用盐酸先释放氨基胍碳酸盐中的二氧化碳，虽然可以从根本上降低反应气体释放对反应安全的影响，但最终收率结果仅为17％，成本过高(Chem.Eur.J.2015,21,14376)。WO2009029625中采用缓冲溶液中顺利得到该产品，但收率结果仅为30％。US20090291956中采用了与Erickson类似的方法可以制备得到3-氨基-1,2,4-三嗪，收率结果为90％。气体的释放速率通过乙二醛水溶液的滴加方式虽然可以得到一定程度的控制，但依据重复实验不难发现，气泡层附着在反应液表面不易散去，随着乙二醛水溶液的滴加，气泡层的高度也随之增大，因此，一方面需要降低乙二醛的滴加速度，另一方面反应容器的装料系数不易过大，需预留足够的剩余空间。随着投料规模的增加，上述情况对生产效率的影响更为显著，更形成了一定的安全风险，不适合大规模的工业化生产。
为克服上述收率偏低，或安全隐患较大等诸多不足，开发一种3-氨基三嗪的制备方法，尤其是适合于工业化的生产方法显得尤为重要，且意义较大。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种3-氨基-1,2,4-三嗪的制备方法，该方法具有生产效率高、收率好、操作简便、安全环保的优点。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
提供一种3-氨基-1,2,4-三嗪的制备方法，包括如下步骤：将氨基胍碳酸盐和水加入反应容器中，再加入有机溶剂，慢慢滴加乙二醛水溶液，于-10～60℃温度下反应，反应完成后经过滤、浓缩、结晶后处理得到3-氨基-1,2,4-三嗪。
进一步地，所述氨基胍碳酸盐与乙二醛物质的量的比为1:0.6-1.5。
进一步优选地，所述氨基胍碳酸盐与乙二醛物质的量的比为1:0.8-1.1。
进一步地，所述水与氨基胍碳酸盐的重量比为(2-20):1。
进一步优选地，所述水与氨基胍碳酸盐的重量比为(3-10):1。
进一步地，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚中的一种或几种。
进一步地，所述有机溶剂与氨基胍碳酸盐的重量比为(0.05-3):1。
进一步优选地，所述有机溶剂与氨基胍碳酸盐的重量比为(0.1-1):1。
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
本发明3-氨基-1,2,4-三嗪的制备方法，在水溶液中，加入少量溶剂，用氨基胍碳酸盐与乙二醛反应得到3-氨基-1,2,4-三嗪，具有生产效率高、收率好、操作简便、安全环保的优点，可适用于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为本发明的限定。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例1 3-氨基-1,2,4-三嗪的制备
将84g氨基胍碳酸盐、277g水和20g甲苯加入三口瓶中，慢慢滴加89g 40％乙醛水溶液，保持内温25-35℃反应10小时，过滤，滤液浓缩后用乙腈重结晶、干燥后得到45.7g浅黄色固体，收率77％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.55(d,J＝2.32Hz,1H),8.21(d,J＝2.32Hz,1H),7.20(brs,2H)。
实施例2 3-氨基-1,2,4-三嗪的制备
将84g氨基胍碳酸盐、420g水和15g乙酸乙酯加入三口瓶中，慢慢滴加94g40％乙醛水溶液，保持内温15-25℃反应10小时，过滤后滤液浓缩，固体用乙腈重结晶、干燥后得到48g浅黄色固体，收率82％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.55(d,J＝2.32Hz,1H),8.21(d,J＝2.32Hz,1H),7.20(brs,2H)。
实施例3 3-氨基-1,2,4-三嗪的制备
将84g氨基胍碳酸盐、840g水和40g 2-甲基四氢呋喃加入三口瓶中，慢慢滴加89g40％乙醛水溶液，保持内温25-35℃反应12小时，过滤后滤液浓缩，固体用乙腈重结晶、干燥后得到51g浅黄色固体，收率87％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.55(d,J＝2.32Hz,1H),8.21(d,J＝2.32Hz,1H),7.20(brs,2H)。
上所述仅为本发明较佳的实施例，并非因此限制本发明的实施方式及保护范围，对于本领域技术人员而言，应当能够意识到凡运用本发明说明书内容所作出的等同替换和显而易见的变化所得到的方案，均应当包含在本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种3-氨基-1,2,4-三嗪的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将氨基胍碳酸盐和水加入反应容器中，再加入有机溶剂，慢慢滴加乙二醛水溶液，于-10～60℃温度下反应，反应完成后经过滤、浓缩、结晶后处理得到3-氨基-1,2,4-三嗪。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨基胍碳酸盐与乙二醛物质的量的比为1:0.6-1.5。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氨基胍碳酸盐与乙二醛物质的量的比为1:0.8-1.1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水与氨基胍碳酸盐的重量比为(2-20):1。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述水与氨基胍碳酸盐的重量比为(3-10):1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与氨基胍碳酸盐的重量比为(0.05-3):1。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与氨基胍碳酸盐的重量比为(0.1-1):1。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3153649A (en) * 1960-11-17 1964-10-20 Toyama Kagaku Kogyo Kabushiki Process for producing 3-amino-6-substituted and 5, 6-substituted 1, 2, 4-triazine compounds
WO2009029625A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. 4- [heterocyclyl-methyl] -8-fluoro-quinolin-2-ones useful as nitric oxide synthase inhibitors
CN102083814A (zh) * 2008-05-21 2011-06-01 因西特公司 2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺的盐及与其相关的制备方法

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