JP2015145378A - 2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イル−メチル)−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドの塩及びそれを調製することに関する方法 - Google Patents
2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イル−メチル)−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドの塩及びそれを調製することに関する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015145378A JP2015145378A JP2015040617A JP2015040617A JP2015145378A JP 2015145378 A JP2015145378 A JP 2015145378A JP 2015040617 A JP2015040617 A JP 2015040617A JP 2015040617 A JP2015040617 A JP 2015040617A JP 2015145378 A JP2015145378 A JP 2015145378A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- hydrate
- salt
- compound
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 124
- LIOLIMKSCNQPLV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide Chemical class C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1C1=NN2C(CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)=CN=C2N=C1 LIOLIMKSCNQPLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 111
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 44
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 24
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 104
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 47
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 37
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 3
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- ZTNPHABKLIJXTL-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide;dihydrochloride Chemical group Cl.Cl.C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1C1=NN2C(CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)=CN=C2N=C1 ZTNPHABKLIJXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 claims description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 12
- 230000037361 pathway Effects 0.000 abstract description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 6
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 137
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 96
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 72
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- -1 quinolin-6-ylmethyl Chemical group 0.000 description 35
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 28
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 21
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 21
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 21
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 20
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 12
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical group ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- KQNNNVCWYUWVCH-UHFFFAOYSA-N 3-quinolin-6-ylpropanal Chemical compound N1=CC=CC2=CC(CCC=O)=CC=C21 KQNNNVCWYUWVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 9
- MJIWQHRXSLOUJN-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazin-3-amine Chemical compound NC1=NC=CN=N1 MJIWQHRXSLOUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 8
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 7
- UXMMCLLYZUBHDW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)-2,2-diethoxyethanone Chemical compound CCOC(OCC)C(=O)C1=CC=C(Br)C(F)=C1 UXMMCLLYZUBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SLYYEMJPXWFKDE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluoro-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(Br)C(F)=C1 SLYYEMJPXWFKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZBUHFDGDKAIJPX-UHFFFAOYSA-N 6-(3,3-diethoxypropyl)quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(CCC(OCC)OCC)=CC=C21 ZBUHFDGDKAIJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SSJJUCPZNBJWOS-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromo-3-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-amine Chemical compound N1=NC(N)=NC=C1C1=CC=C(Br)C(F)=C1 SSJJUCPZNBJWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical group BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- UDSRUCAJZSIRHZ-UHFFFAOYSA-N benzamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1.NC(=O)C1=CC=CC=C1 UDSRUCAJZSIRHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical group ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FUPWOFWDARMISK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-1-hydroxy-3-quinolin-6-ylpropyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C=1C=C2N=CC=CC2=CC=1CC(Cl)C(O)N1C(=O)CCC1=O FUPWOFWDARMISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VCTWSAITPPCBHI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C(F)=C1 VCTWSAITPPCBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LCQXEYSBXHETDM-UHFFFAOYSA-N 6-(3,3-diethoxyprop-1-ynyl)quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C#CC(OCC)OCC)=CC=C21 LCQXEYSBXHETDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OMQMNZBIIRQKLQ-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-(4-bromo-3-fluorophenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]methyl]quinoline Chemical compound C1=C(Br)C(F)=CC(C2=NN3C(CC=4C=C5C=CC=NC5=CC=4)=CN=C3N=C2)=C1 OMQMNZBIIRQKLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IFIHYLCUKYCKRH-UHFFFAOYSA-N 6-bromoquinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(Br)=CC=C21 IFIHYLCUKYCKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 0 *C(CC1=CC=C2N=CC=CC2C1)C(N(C(CC1)=O)C1=O)O Chemical compound *C(CC1=CC=C2N=CC=CC2C1)C(N(C(CC1)=O)C1=O)O 0.000 description 4
- QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical group CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IRBNFMLIDYABFM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3-fluorophenyl)-2-oxoacetaldehyde Chemical compound FC1=CC(C(=O)C=O)=CC=C1Br IRBNFMLIDYABFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DMJGKVYFBOCENL-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrile Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(C#N)C(F)=C1 DMJGKVYFBOCENL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MCIPQLOKVXSHTD-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethoxyprop-1-ene Chemical compound CCOC(C=C)OCC MCIPQLOKVXSHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JXQHTMHBDHVPDQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-1,2,4-triazin-6-yl)-2-fluorobenzonitrile Chemical compound N1=NC(N)=NC=C1C1=CC=C(C#N)C(F)=C1 JXQHTMHBDHVPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WIBIPFPOGMLYJQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1,2,4-triazin-3-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)N=N1 WIBIPFPOGMLYJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 4
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical group [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009650 gentamicin protection assay Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 3
- DECWLXUOZUMPBF-UHFFFAOYSA-N (4-cyano-3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C#N)C(F)=C1 DECWLXUOZUMPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GATVIKZLVQHOMN-UHFFFAOYSA-N Chlorodibromomethane Chemical compound ClC(Br)Br GATVIKZLVQHOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(C)C1CCCCC1 GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 2
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 2
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQBFAOFFOQMSGJ-UHFFFAOYSA-N hexafluorobenzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ZQBFAOFFOQMSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJZNBVWJJJFYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3-fluorophenyl)-2-oxoacetaldehyde;hydrate Chemical compound O.FC1=CC(C(=O)C=O)=CC=C1Br JJZNBVWJJJFYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propylbenzoic acid Chemical compound CCCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- KIPMDPDAFINLIV-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethanol Chemical compound OCC[N+]([O-])=O KIPMDPDAFINLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUXEWWHSQGVRZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethoxyprop-1-yne Chemical compound CCOC(C#C)OCC RGUXEWWHSQGVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HGXWRDPQFZKOLZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C#N HGXWRDPQFZKOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMYOGXPGIDWJLU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(F)=C1 RMYOGXPGIDWJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCBHYMSIPSWORW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1,2,4-triazine Chemical compound BrC1=CN=CN=N1 FCBHYMSIPSWORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003771 C cell Anatomy 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101100447914 Caenorhabditis elegans gab-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 101100015729 Drosophila melanogaster drk gene Proteins 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- YSWHPLCDIMUKFE-QWRGUYRKSA-N Glu-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YSWHPLCDIMUKFE-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710184069 Hepatocyte growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N Hexachloroacetone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C(Cl)(Cl)Cl DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940125895 MET kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100365690 Mus musculus Shc1 gene Proteins 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJWDDRWXMZDMGC-UHFFFAOYSA-N NC(N=C1)=NNC1C(CC1)=CC(F)=C1C#N Chemical compound NC(N=C1)=NNC1C(CC1)=CC(F)=C1C#N OJWDDRWXMZDMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005289 Neoplastic Cell Transformation Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004422 Phospholipase C gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010056751 Phospholipase C gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000697584 Streptomyces lavendulae Streptothricin acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- KLQNJBAFEFFWQZ-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1 KLQNJBAFEFFWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- FMWLUWPQPKEARP-UHFFFAOYSA-N bromodichloromethane Chemical compound ClC(Cl)Br FMWLUWPQPKEARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC=C PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical class CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 229960005073 erlotinib hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 238000003208 gene overexpression Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 101150098203 grb2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000091 immunopotentiator Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 1
- KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N irinotecan hydrochloride hydrate Chemical compound O.O.O.Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine Chemical compound CN(C)O VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBHINSULENHCMF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(C)C MBHINSULENHCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 230000005305 organ development Effects 0.000 description 1
- 230000025342 organ morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002105 relative biological effectiveness Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 101150012554 shc gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N sorafenib tosylate Chemical compound [H+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
(a)水を含む溶媒中で2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドと水を含む第1の混合物を少なくとも2当量の塩酸と反応させて第2の混合物を形成することと、
(b)第2の混合物をメチルtert−ブチルエーテルと組み合わせることを含む。
(a)イソプロパノールを含む溶媒中で2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドとメタノールを含む第1の混合物を少なくとも2当量の塩酸と反応させて第2の混合物を形成することと、
(b)第2の混合物をアセトンと組み合わせることを含む。
(a)イソプロパノールを含む溶媒中で2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドとメタノールを含む第1の混合物を少なくとも2当量のベンゼンスルホン酸と反応させて第2の混合物を形成することと、
(b)第2の混合物をメチルtert−ブチルエーテルと組み合わせることを含む。
a)式IIの化合物
b)触媒の存在下で式VIの化合物をZn(CN2)及びZnと反応させることを含み、式中、X6はクロロ、ブロモ又はヨードである。
二塩酸塩は、以下の実施例1に記載されるように、過剰モルの塩酸塩に2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドを組み合わせることによって調製することができる。二塩酸塩は、図1に示すXRPDのパターンから明らかであるように、結晶固形物として得ることができる(以下の実施例2も参照のこと)。二塩酸塩は、図3に示すTGAの結果に基づいて水和物としても得ることができる(以下の実施例4も参照のこと)。DSCは、二塩酸塩が約220〜約224℃、特に222℃で融解することを示している(図2及び実施例3を参照のこと)。25℃における溶解度は、水にて約4.5mg/mL、pH7.4の緩衝液にて0.002mg/mL、pH8.0の緩衝液にて0.002mg/mL、及び0.1NのHCl水溶液にて約24mg/mLであることが分かった。実施例1の方法によって調製された塩は、良好な溶解度特性と共に望ましく再現性があることが分かった。
ジベンゼンスルホン酸塩(ジ−ベシレート塩)は、以下の実施例5に記載されるように、過剰モルのベンゼンスルホン酸に2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドを組み合わせることによって調製することができる。ジベンゼンスルホン酸塩は、図4に示すXRPDのパターンから明らかであるように、結晶固形物として得ることができる(以下の実施例5も参照のこと)。DSCは、ジベンゼンスルホン酸塩が約268〜約272℃、特に270℃で融解することを示している(図5及び実施例7を参照のこと)。25℃における溶解度は、水にて約3.9mg/mL、pH7.4の緩衝液にて0.003mg/mL、pH8.0の緩衝液にて0.003mg/mL、0.1NのHCl水溶液にて少なくとも29mg/mLであることが分かった。
本発明は、上記で記述した塩の水和物又は溶媒和物を包含する。溶媒和物は、結晶格子の成分の中に又は成分として溶媒を含有する塩を指す。用語「水和物」は、本明細書で使用されるとき、溶媒が水である特定の溶媒和物であり、水和の水を有する物質を指すことが意図される。例となる水和物には、半水和物、一水和物、二水和物などが挙げられる。
本発明の塩による、タンパク質キナーゼを発現する細胞(試験管内又は生体内で)の処理は、結果的に、リガンド/キナーゼのシグナル伝達経路の阻害を生じ、たとえば、細胞増殖や細胞の移動性の増大のようなシグナル伝達に関連する下流の事象の阻害を生じる。たとえば、本発明の塩は、c−Metキナーゼの活性化(たとえば、c−Metのリン酸化)及びシグナル伝達(細胞性物質、たとえば、Gab1、Grb2、Shc及びc−Cb1の活性化と動員、及びPI−3キナーゼ、PLC−γ、STATs、ERK1/2及びFAKを含む多数のシグナル伝達物質のそれに続く活性化)、細胞の増殖及び生き残り、細胞の移動性、移動及び侵入、転移、血管形成などを含むが、これらに限定されないc−Met経路の活性化の結果生じる生化学的な及び生物学的な過程を遮断する又は損傷することができる。従って、本発明はさらに、細胞を本発明の塩に接触させることによって、細胞におけるHGF/c−Metキナーゼのシグナル伝達経路のようなリガンド/キナーゼのシグナル伝達経路を阻害する方法を提供する。本発明はさらに、細胞を本発明の塩に接触させることによって、細胞の増殖活性を阻害する又は細胞の移動性を阻害する方法を提供する。
本明細書で記載される疾患、障害又は症状を治療するために本発明の塩と併用で、1以上の追加の医薬剤又は治療法、たとえば、化学療法、抗癌剤、細胞傷害剤、又は抗癌療法(たとえば、放射線、ホルモンなど)を使用することができる。剤又は療法は、本発明の塩と一緒に投与することができ(たとえば、単一剤形に合わせる)、或いは剤又は治療法は、別々の投与経路によって同時に又は順次、投与することができる。
一部の実施態様では、本発明は、
a)水を含む溶媒中で2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドと水を含む第1の混合物を少なくとも2当量の塩酸と反応させて第2の混合物を形成することと、
b)第2の混合物とメチルtert−ブチルエーテルを組み合わせることを含む方法によって二塩酸塩の特定の形態を調製する過程を提供する。
a)イソプロパノールを含む溶媒中で2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドとメタノールを含む第1の混合物を少なくとも2当量の塩酸と反応させて第2の混合物を形成することと、
b)第2の混合物とアセトンを組み合わせることを含む方法によって二塩酸塩の特定の形態を調製する過程を提供する。
a)イソプロパノールを含む溶媒中で2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドとメタノールを含む第1の混合物を少なくとも2当量のベンゼンスルホン酸と反応させて第2の混合物を形成することと、
b)第2の混合物とメチルtert−ブチルエーテルを組み合わせることを含む。
a)式IVの化合物
b)式VIの化合物又はその塩をCH3NH2と反応させて式Vの化合物
a)式IIIcの化合物
b)工程a)の後、式IIIdの化合物を酸と反応させ、その後、ピナコールと反応させて式IIIb−1の化合物を形成することを含む方法によって式IIIb−1の化合物を調製することを含み、式中、R1はC1〜6のアルキルであり、各R2は独立してC1〜6のアルキルであり、X5はクロロ、ブロモ又はヨードである。
a)式IIの化合物
b)触媒の存在下で式VIaの化合物をZn(CN)2及びZnと反応させて式Iの化合物又はその塩を形成することを含み、式中、X6はクロロ、ブロモ又はヨードである。
医薬製剤及び投与形態
本発明の別の態様は、画像化のみならず、ヒトを含む組織試料におけるタンパク質キナーゼ標的を局在化する及び定量するための、及び標識化合物の阻害結合によりキナーゼのリガンドを特定するための試験管内及び生体内双方でのアッセイにも有用である、蛍光染料、スピンラベル、重金属又は放射性同位元素で標識された本発明の塩に関する。従って、本発明は、標識された塩を含有するキナーゼ酵素のアッセイを含む。
本発明はまた、たとえば、癌及び本明細書で言及されるそのほかの疾患のような疾患の治療又は予防に有用な、治療上有効な量の本発明の塩を含む医薬組成物を含有する1以上の容器を含む医薬キットも含む。そのようなキットはさらに、所望であれば、当業者に容易に明らかであるように、1以上の種々の従来の医薬キット成分、たとえば、1以上の薬学上許容可能なキャリアを伴った容器、追加の容器などを含む。投与される成分の品質、投与のための指針及び/又は成分を混合するための指針を指示する挿入物又はラベルとしての指示書もキットに含むことができる。
メタノール(MeOH、6600mL)中の2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾロ[1,2−b][1,2,4]トリアジン2−イル]ベンズアミド(421.2g、1.021モル)(調製については米国特許出願、出願番号11/942,130を参照のこと、その開示はその全体が参照によって本明細書に組み入れられる)の懸濁液を55℃に加熱した後、濃塩酸水溶液(濃HCl、37重量%、12M、420mL、5.10モル、5.0当量)のイソプロピルアルコール(IPA、1510mL)プレミックス溶液を55℃で一滴ずつ加えた。得られた透明の溶液を55℃で30分間撹拌した後、添加漏斗を介してメチルtert−ブチルエーテル(MTBE、6750mL)を30分かけて加えた。メチルtert−ブチルエーテルの添加の後、固形物をゆっくり析出させた。得られた混合物をさらに1時間55℃で撹拌した後、室温まで徐々に冷却した。混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を濾過によって回収し、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE、500mLで3回)で洗浄し、45〜55℃にて真空オーブンで一定の重量まで乾燥させた。灰色がかった白色から淡黄色の結晶固形物として所望の2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾロ[1,2−b][1,2,4]トリアジン2−イル]ベンズアミド二塩酸塩(470.7g、理論的には495.5g、収率95%)が得られた。融点(分解)222℃;1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、9.46(s,1H)、9.25(dd,1H,J=5.4Hz,1.4Hz)、9.12(d,1H,J=8.3Hz)、8.51(m,1H)、8.47(d,1H,J=0.9Hz),8.34(d,1H,J=1.3Hz)、8.23(s,1H)、8.21(dd,1H,J=9.0Hz,1.8Hz)、8.09−8.02(m,3H)、7.79(dd,1H,J=7.5Hz,8.3Hz)、4.77(s,2H)、2.78(s,3H,J=4.5Hz);13C−NMR(100MHz、DMSO−d6)δppm、163.4、159.4(d,J=249.9Hz)、145.8、145.4、144.5、143.8、140.4、138.8、136.8、135.9、135.7(J=8.6Hz)、131.2(J=3.1Hz)、130.7、128.7、128.2、126.2(J=14.9Hz)、126.0、123.1(J=3Hz)、122.5、121.0、114.9(J=5.6Hz)、28.4、26.3;19F−NMR(376.3MHz、DMSO−d6)δppm、−113.2;C23H17FN6O(遊離の塩基:MW、412.42)、LCMS(EI)m/e413.1(M++H)及び435.0(M++Na)。
二塩酸塩のX線粉末回折
Rigaku MiniFlex X−ray Powder Diffractometer機器(X線照射は、出発角−3;停止角−45;試料採取−0.02;走査速度−2にてKβフィルターと共に1.054056Åにて銅(Cu)からである)を用いてXRPDを実施した。ゼロ−バックグラウンド試料ホルダーにて試料粉末を分散した。実施例1の過程で調製した二塩酸塩のXRPDのパターンを図1に提供する。2−シータのピーク値は以下の表1に提供する。
二塩酸塩の示差走査熱量測定
図2に示すDSCトレースによって、実施例1の過程により調製した二塩酸塩を特徴付けた。DSCの温度記録図は、216.1℃でのピークの始まりと221.91℃でのピークを伴う吸熱事象を示した。アルミニウムの試料皿(40μL)で、10℃/分の加熱速度を用いた30℃の開始温度〜280℃の最終温度にてMettler Toledo Differential Scanning Calorimetry (DSC) 822機器において実験を行った。
二塩酸塩の熱重量分析
図3に示すTGAによって実施例1の過程により調製した二塩酸塩を特徴付けた。TGAは、加熱速度20℃/分で20℃から600℃に加熱した場合、150℃で開始する有意な重量損失を示した。このことは、融点ピークであると考えられる221.9℃にピークを持つ発熱事象によって追随された。実験はTA機器Q500にて行った。
2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾロ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドジベンゼンスルホン酸塩の調製
メタノール(MeOH、12mL)中の2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾロ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミド(500mg、1.212ミリモル)の懸濁液を55℃に加熱した後、予備混合されたベンゼンスルホン酸(578mg、3.65ミリモル、3.01当量)のイソプロピルアルコール(IPA、3.66mL)溶液を55℃にて一滴ずつ加えた。得られた透明な溶液を55℃にて30分間撹拌した後、添加漏斗を介してメチルtert−ブチルエーテル(MTBE、12mL)を一滴ずつ加えた。メチルtert−ブチルエーテルの添加後、固形物をゆっくり析出させた。得られた混合物を55℃にてさらに1時間撹拌した後、室温まで徐々に冷却した。混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を濾過によって回収し、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE、10mLで2回)で洗浄し、45〜55℃にて真空オーブンで一定の重量まで乾燥させた。灰色がかった白色の結晶固形物として所望のジベンゼンスルホン酸生成物(848mg、理論的には883.3mg、収率96%)が得られた。融点(分解)270.5℃。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、9.51(s,1H)、9.30(dd,1H,J=5.4Hz,1.4Hz)、9.13(d,1H,J=8.3Hz)、8.45(m,1H)、8.36(d,1H,J=0.9Hz)、8.30(s,1H)、8.21(dd,2H,J=9.0Hz,1.8Hz)、8.10−8.04(m,3H)、7.80(dd,1H,J=7.5Hz,8.3Hz)、7.62−7.56(m,4H)、7.33−7.27(m,6H)、4.79(s,2H)、2.78(d,3H,J=4.5Hz);19F−NMR(376.3MHz,DMSO−d6)δppm、−113.2;C23H17FN6O(遊離の塩基、MW:412.42)、LCMS(EI)m/e413.0(M++H)及び435.0(M++Na)。
ジベンゼンスルホン酸塩のX線粉末回折
Rigaku MiniFlex X−ray Powder Diffractometer機器(X線照射は、出発角−3;停止角−45;試料採取−0.02;走査速度−2にてKβフィルターと共に1.054056Åにて銅(Cu)からである)を用いてXRPDを実施した。実施例5の過程で調製したジベンゼンスルホン酸塩のXRPDのパターンを図4に提供する。2−シータのピーク値は以下の表2に提供する。
ジベンゼンスルホン酸塩の示差走査熱量測定
図5に示すDSCトレースによって、実施例5の過程により調製したジベンゼンスルホン酸塩を特徴付けた。DSCの温度記録図は、269.4℃で始まる吸熱事象1つとその後の270.45℃にピークを持つ発熱事象を示した。10℃/分の加熱速度を用いた30℃の開始温度〜280℃の最終温度にてMettler Toledo Differential Scanning Calorimetry (DSC) 822機器において実験を行った。
ジベンゼンスルホン酸塩の物理学的特徴
ジベンゼンスルホン酸塩は、白色の背景に対する視覚的検査で一般に灰色がかった白色から淡黄色の粉末である。
ジベンゼンスルホン酸塩の溶解性
ジベンゼンスルホン酸塩は一般に、白色の背景に対する視覚的検査で灰色がかった白色から淡黄色の粉末として得られる。25℃におけるジベンゼンスルホン酸塩の溶解性は、水にて約3.9mg/mL、pH7.4の緩衝液にて0.003mg/mL、pH8.0の緩衝液にて0.003mg/mL、及び0.1NのHCl水溶液にて少なくとも29mg/mLであることが分かった。
4−ブロモ−3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(3)
室温にて4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸(1、967.9g、4.4モル)のジクロロメタン(5.9L)とDMF(21mL)の懸濁液に、塩化オキサリル((COCl)2、560mL,6.4モル、1.45当量)のジクロロメタン(520mL)溶液をゆっくり加えた。得られた反応混合物を室温で20時間撹拌し、次いで氷水槽によって0℃に冷却した。0℃にて、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(826g、8.4モル、1.9当量)を加え、その後、トリエチルアミン(TEA、2.5L、17.7モル、4.0当量)をゆっくり加えた。次いで反応混合物を徐々に室温に温め、室温にて一晩撹拌した。いったんカップリング反応が完了すると、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(NaHCO3、2L)で反応混合物を洗浄した。ジクロロメタン(1L)によって水性相を逆抽出した。合わせた有機相を水(1L)、ブライン(1L)で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた固形残留物をメチルtert−ブチルエーテル(MTBE、5L)に溶解し、水(1Lで5回)、ブライン(1L)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)上で乾燥させた。濾過した溶液を減圧下で濃縮し、得られた固形物を45℃の真空オーブンで乾燥させて4−ブロモ−3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(3、1106g、理論的には1153g、収率95.9%)を得たが、さらに精製することなくそれをその後の反応に用いた。3について1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、7.78(t,1H,J=7.47Hz)、7.56(dd,1H,J=9.3,1.6Hz)、7.18(d,1H,J=8.1Hz)、3.53(s,3H)、3.25(s,3H);C9H9BrFNO2(MW:262.08)、LCMS(EI)m/e262.0/264.0(M++H)。
1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)エタノン(4)
粗精製した4−ブロモ−3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(3、1106g、4.2モル)の無水テトラヒドロフラン(THF、11L)溶液に、0℃にてTHF中の塩化メチルマグネシウム(MeMgCl、2.5L、7.5モル、1.7当量)の3.0M溶液をゆっくり加えた。得られた反応混合物を0℃にて2時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液(NH4Cl,1.5L)で非常に慎重に反応を止めた。得られた溶液を減圧下での濃縮し、ほとんどのTHFを除いた。次いで残留物を酢酸エチル(EtOAc、5L)で希釈し、得られた溶液を水(2L)で洗浄した。水性相を酢酸エチル(EtOAc、2Lで2回)抽出した。合わせた有機相を水(2L)、ブライン(2L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)上で乾燥させた。濾過した溶液を減圧下で濃縮し、得られた固形物を45℃の真空オーブンで乾燥させて1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)エタノン(4、890.8g、理論的には911.6g、収率97.7%)を固形物として得たが、さらに精製することなくそれをその後の反応に用いた。4について1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、7.89−7.84(m,2H)、7.71(dd,1H,J=8.30,1.87Hz)、2.57(s,3H)。
2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−オキソアセトアルデヒド(5)
1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)エタノン(4、890.8g、4.1モル)のDMSO(4L)溶液に、臭化水素(HBr、1420mL、12.5モル、3.0当量)の48%水溶液をゆっくり加えた。添加の経過中、反応温度を20℃から50℃に徐々に上げた。その後、反応混合物を60℃に加熱し、60℃にて一晩撹拌した。得られた硫化ジメチルを蒸留によって取り除き、残留物を氷水L(28L)に注いだ。得られた黄色の沈殿物を濾過によって回収し(濾液を保存する)、水(5L)で洗浄した。黄色の固形物を酢酸エチル(EtOAc、5L)に溶解し、ブライン(1L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)上で乾燥させた。次いで溶液を減圧下で濃縮し、得られた固形物を45℃の真空オーブンで乾燥させてその水和物として所望の生成物、2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−オキソアセトアルデヒド(5の水和物、730.6g、理論的には1020.9g、収率71.6%)を得た。水性相(濾液)を酢酸エチル(5Lで3回)で抽出し、合わせた有機相を水(2Lで2回)、ブライン(2L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、得られた固形物を45℃の真空オーブンで乾燥させて第2の収穫物、2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−オキソアセトアルデヒドの水和物(5の水和物、289.4g、理論的には1020.9g、収率28.3%;合計1020g、理論的には1020.9g、収率99.9%)を得たが、さらに精製することなくそれをその後の反応に用いた。5の水和物について1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、8.00−7.70(m,3H)、6.69(br s,2H)、5.59(s,1H)。
1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2,2−ジエトキシエタノン(6)
室温にて22Lのフラスコに、(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−オキソアセトアルデヒドの水和物(5、1020g、4.41モル)と、トルエン(7.5L)と、オルト蟻酸トリエチル(1633g、1.8L、11.04モル、2.5当量)と、パラ−トルエンスルホン酸(33.5g、0.176モル、0.4当量)を充填し、得られた混合物を110℃に加熱し、110℃にて6時間撹拌した。HPLCによって反応が完了したことが示されたら、反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル(7.5L)及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(NaHCO3、3L)と共に50Lの分離漏斗に注いだ。混合物を撹拌し、層を分離した。水性層を酢酸エチル(2L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(4L)で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製の1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2,2−ジエトキシエタノン(6、1240g、理論的には1345.7g、収率92.1%)を得たが、さらに精製することなくそれをその後の反応に用いた。6について、1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、7.94−7.94(m,2H)、7.78(dd,1H,J=8.51,2.08Hz)、5.40(s,1H)、3.77−3.60(m,4H)、1.16−1.14(m,6H)。
6−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアジン−3−アミン(7)
室温にて22Lのフラスコに、1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2,2−ジエトキシエタノン(6、1240g、4.07モル)と、エタノール(11L)と、水(1.4L)と、水酸化カリウム(KOH、910g、16.3モル、4.0当量)と、重炭酸アミノグアニジン(1105g、8.13モル、2.0当量)を充填した。次いで得られた反応混合物を75℃にて14時間加熱した。HPLCによって反応が完了したことが示されたら、反応混合物を室温に冷却した後、濾過した。次いで減圧下で濾液を濃縮してほとんどの溶媒を取り除いた。残った水溶液を酢酸エチル(EtOAc、6Lで3回)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して暗褐色の固形物を得た。固形物をエタノール(4L)に溶解し、得られた溶液を0.2Mの塩酸水溶液(4L)で処理した。その後、得られたスラリーを50℃で6時間加熱した後、室温に冷却した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(NaHCO3、2L)をスラリーにゆっくり加え、得られた混合物を減圧下で濃縮してほとんどの溶媒を除いた。次いで水性の残留物を酢酸エチル(20L)で処理し、固形物を溶解した。2つの層を分離し、水性層を酢酸エチル(2Lで2回)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。暗褐色の固形物をメチルtert−ブチルエーテル(MTBE、4L)で処理し、得られたスラリーを30℃に加熱し、30℃にて30分間撹拌した。混合物を濾過し、固形物(緑色〜橙色)を回収し(濾液を保存する)、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE、2L)で洗浄して粗精製の所望の生成物(7)の第1の収穫物を得た。減圧下で濾液を蒸発させ、得られた暗褐色の固形物をメチルtert−ブチルエーテル(MTBE、2L)で処理した。得られたスラリーを30℃に加熱し、30℃にて30分間撹拌した。混合物を濾過し、粗精製の所望の生成物(7)の第2の収穫物を得て、それをMTBE(1L)で洗浄した。合わせた固形物を40〜45℃の真空にて乾燥させて6−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアジン−3−アミン(7、585g、理論的には1095.1g、収率53.4%)を得たが、さらに精製することなくそれをその後の反応に用いた。7について、1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、8.86(s,1H)、7.97(d,1H,J=10.79Hz)、7.81(m,2H)、7.52(br s,2H);C9H6BrFN4(MW:269.07)、LCMS(EI)m/e269.0/271.1(M++H)。
6−((2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル)メチル)キノリン(12)
1−(2−クロロ−1−ヒドロキシ−3−(キノリン−6−イル)プロピル)ピロリジン−2,5−ジオン(11、228g、0.74モル、1.1当量)と6−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアジン−3−アミン(7、181g、0.673モル)を1−ブタモール(1800mL)に懸濁し、得られた懸濁液を110℃に加熱し、110℃で18時間撹拌した(この時点で反応混合物は均質になる)。次いで反応混合物を徐々に室温に冷却した後、氷槽でさらに10℃に冷却した。得られた黄色の固形物を濾過によって回収し(1−ブタノール濾液を保存する)、冷却1−ブタノール(100mLで3回)で洗浄して吸引により乾燥させた。次いでこの固形物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(NaHCO3、500mL)に懸濁し、得られた懸濁液を室温で1時間撹拌し、相当する塩酸塩を中和した。次いで遊離の塩基を濾過し、水(500mL)で洗浄し、45℃の真空オーブンで18時間乾燥させて粗精製の6−((2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル)メチル)キノリン(12、125.1g、理論的には292.3g、収率42.8%)の第1の収穫物を得た。次いで1−ブタノール濾液を減圧下で濃縮し、得られた固形物をジクロロメタン(CH2Cl2、2L)に溶解した。溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(NaHCO3、1L)で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2,0〜10%のMeOH−CH2Cl2の勾配溶出)によって精製して6−((2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル)メチル)キノリン(12、19.7g、理論的には292.3g、収率6.7%;合計144.8g、理論的には292.3g、収率49.5%)の第2の収穫物を黄色の固形物として得た。12について、1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、9.23(s,1H)、9.11(dd,1H,J=4.98,1.55Hz)、8.85(d,1H,J=8.09Hz)、8.25−8.18(m,2H)、8.12−8.00(m,3H)、7.93−7.86(m,3H)、4.70(s,2H);C21H13BrFN5(MW:434.26)、LCMS(EI)m/e434.00/435.95(M++H)。
2−フルオロ−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンゾニトリル(13)
N,N−ジメチルアセトアミド(DMAC、2000mL)と水(H2O、40mL)のプレミックス溶液に、6−((2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル)メチル)キノリン(12、200g、0.461モル)と、シアン化亜鉛(ZnCN2、32.7g、0.277モル、0.6当量)と、亜鉛粉末(Zn、6.0g、0.093モル、0.2当量)と、Pd(dppf)2Cl2(22.6g、0.028モル、0.06当量)を懸濁した。次いで、得られた懸濁液を窒素流で20分間脱気した後、110℃に加熱し、110℃にて1〜2時間撹拌した(均質な溶液が認められた)。LC/MSによって反応が完全であると判断されることが示されたら、反応混合物を先ず室温に冷却し、次いで氷槽にて5℃に冷却した。塩化アンモニウム水溶液(水性NH4Cl)と濃縮した水酸化アンモニウム水溶液(水性NH4OH)と水(体積比4:1:4)の混合物(8.1L)で冷却反応混合物を希釈し、得られた混合物を室温にて30分間撹拌した。得られた固形物を濾過によって回収し、45℃の真空オーブンにて乾燥させて粗精製の所望の生成物(13)を得た。次いでこの粗精製物質をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、順次、ジクロロメタン中1%のトリエチルアミンと、ジクロロメタン中2.5%のアセトン及び1%のトリエチルアミンと、ジクロロメタン中5.0%のアセトン及び1%のトリエチルアミンとジクロロメタン中10.0%のアセトン及び1%のトリエチルアミンによる勾配溶出)によって精製し、純粋な2−フルオロ−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンゾニトリル(13、127.4g、理論的には175.4g、収率72.6%)を黄色の固形物として得た。13について1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、9.24(s,1H)、8.81(dd,1H,J=4.15,1.66Hz)、8.26−8.12(m,4H)、8.02(s,1H)、7.95−7.93(m,2H)、7.76(dd,1H,J=8.71,2.08Hz)、7.47(dd,1H,J=8.70,4.15Hz)、4.62(s,2H);C22H13FN6(MW:380.38)、LCMS(EI)m/e381.0(M++H)。
6−(3,3−ジエトキシプロプ−1−イニル)キノリン(22)
5分間、窒素を吹き込むことによって、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、15.6mL、202ミリモル)中の6−ブロモキノリン(8、2.63g、12.6ミリモル)と、プロパルギルアルデヒドジエチルアセタール(3.73mL、25.2ミリモル、2.0当量)と、トリエチルアミン(TEA、12.7mL、90.8ミリモル、7.2当量)と、ヨウ化第一銅(CuI、24.0mg、0.126ミリモル、0.01当量)とトリフェニルホスフィン(PPh3、0.39716g、1.5142ミリモル、0.12当量)の混合物を脱気した。酢酸パラジウム(Pd(OAc)2、0.08499g、0.3786ミリモル、0.03当量)を加え、5分間窒素を吹き込むことによって、混合物を脱気した。窒素のもとで撹拌しながら反応混合物を90℃に加熱した。3時間10分後、HPLCによって反応が完了したことが示された。反応混合物を酢酸エチル(EtOAc、100mL)によって希釈し、水(H2O、100mLで2回)で洗浄した。水性層を酢酸エチル(EtOAc、20mL)で抽出した。次いで合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して黒色油として粗精製の生成物を得た。粗精製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン中0〜40%のEtOAcの勾配溶出)によって精製して無色の油として6−(3,3−ジエトキシプロプ−1−イニル)キノリン(22、3.2g、理論的には3.22g、収率99%)を得た。22について1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、8.92(dd,1H,J=4.35Hz,1.86Hz)、8.36(d,1H,J=8.40Hz,1.66Hz)、8.20(d,1H,J=1.78Hz)、7.99(d,1H,J=8.71Hz)、7.76(dd,1H,J=8.71Hz,1.87Hz)、7.57(dd,1H,J=8.09Hz,4.05Hz)、5.58(s,1H)、3.75−3.55(m,4H)、1.17(t,6H,J=7.16Hz);C16H17NO2(MW:255.31)、LCMS(EI)m/e256.0(M++H)。
6−(3,3−ジエトキシプロピル)キノリン(23)
方法A:テトラヒドロフラン中の9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(THF中の9−BBN溶液、8.4L、4.2モル、1.75当量)の0.5M溶液を充填した22Lのフラスコに室温(40℃まで上昇する内部温度)にて1時間かけて3,3−ジエトキシ−1−プロペン(548g、4.2モル、1.75当量)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その時点で、反応混合物のアリコートの1H−NMRによって3,3−ジエトキシ−1−プロペンがすべて消費されたことが示された。6−ブロモキノリン(8、500g、2.4モル、1.0当量)と、炭酸カリウム(K2CO3、662g、4.8モル、2.0当量)と、トリシクロヘキシルホスフィン(67.4g、0.24モル、0.1当量)と、酢酸パラジウム(Pd(OAc)2、27g、0.12モル、0.05当量)と水(90mL)をこの順に反応混合物に加え、その後、窒素によって0.5時間脱気した。次いで反応混合物を4時間加熱して還流した。いったん、TLCとLC/MSによって出発物質が消費されたことが示されたら、撹拌しながら、反応混合物を室温に冷却した後、水(7.5L)及び酢酸エチル(EtOAc、7.5L)によって反応を止めた。層を分離し、水性層を酢酸エチル(EtOAc、4L)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液(NaCl、4L)で洗浄し、硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ(SiO2、ヘプタン中10〜60%の酢酸エチルで勾配溶出)によって精製して無色の油として6−(3,3−ジエトキシプロピル)キノリン(23、520g、理論的には622.4g、収率83.5%)を得た。23について1H−NMR(DMSO−d6,300MHz)δppm、8.81(dd,1H,J=4.23Hz,1.73Hz)、8.28(d,1H,J=8.07Hz)、7.91(d,1H,J=8.62Hz)、7.75(s,1H)、7.61(dd,1H,J=8.63Hz,1.92Hz)、7.46(dd,1H,J=8.25Hz,4.22Hz)、4.46(t,1H,J=5.60Hz)、3.61−3.38(m,4H)、2.79(t,2H,J=8.53Hz)、1.95−1.85(m,2H)、1.11(t,6H,J=6.84Hz);C16H21NO2(MW:259.34)、LCMS(EI)m/e260.2(M++H)。
3−(キノリン−6−イル)プロパナール(9)
方法1:室温にて22Lのフラスコに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(70.0g、0.076モル、0.015当量)と、テトラフルオロホウ酸トリ−tert−ブチルホスホニウム(44g、0.152モル、0.03当量)とジオキサン(12L)を充填した。次いで窒素の安定した流れによって得られた溶液を20分間脱気した後、室温にて6−ブロモキノリン(8、1055g、5.07モル、1.0当量)と、アリルアルコール(588g、10.1モル、2.0当量)とN−メチル−N−シクロヘキシルシクロヘキシルアミン(1186g、6.08モル、1.2当量)を加えた。得られた反応混合物を50〜55℃にて8〜12時間撹拌した。TLC及びLC/MSによって反応が完全であると判断されることが示されたら、反応混合物を室温に冷却した後、反応混合物にメチルtert−ブチルエーテル(MTBE、10L)を加えた。得られた混合物を室温で10分間撹拌した後、セライトのプラグを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、ヘプタン中20〜80%の酢酸エチルによる勾配溶出)によって精製して黄色の油として3−(キノリン−6−イル)プロパナール(9、495g、理論的には939.1g、収率52.7%)を得たが、それは、0〜5℃で静置すると部分的に固化した。9について1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、9.75(t,1H,J=1.24Hz)、8.83(dd,1H,J=4.15Hz,1.66Hz)、8.25(dd,1H,J=8.3,1.03Hz)、7.93(d,1H,J=8.71Hz)、7.76(d,1H,J=1.45Hz)、7.64(dd,1H,J=8.72Hz,2.08Hz)、7.48(dd,1H,J=8.30Hz,4.36Hz)、3.05(t,2H,J=7.26Hz)、2.89(t,2H,J=7.26Hz);C12H11NO(MW:185.22)、LCMS(EI)m/e186(M++H)。
1−(2−クロロ−1−ヒドロキシ−3−(キノリン−6−イル)プロピル)ピロリジン−2,5−ジオン(11)
方法I:3−(キノリン−6−イル)プロパナール(9、407g、2.2モル、1.0当量)のクロロホルム(CHCl3、1700mL)溶液を0℃に冷却した後、プロリン(52g、0.44モル、0.2当量)とN−クロロスクシンイミド(NCS、303g、2.31モル、1.05当量)を加えた。得られた反応混合物をゆっくり室温に温め(均質になる)、室温で一晩撹拌した。反応は室温に達する40℃前後まで発熱性であり、この時点で沈殿物を生じていた。いったんTLC及びLC/MSによって反応が完全であると判断されることが示されたら、反応混合物を酢酸エチル(EtOAc、1700mL)で希釈し、反応混合物を0℃に冷却した。濾過によって固形物を回収し、回収された湿った固体ケーキをフラスコに入れ、水(750mL)で粉砕した。得られた懸濁液を室温にて30分間撹拌した後、濾過によって固形物を回収した。回収した固形物を水(250mL)とメチルtert−ブチルエーテル(MTBE、500mL)で洗浄し、45℃の真空オーブンにて一定の重量まで乾燥して、灰色がかった白色の粉末として1−(2−クロロ−1−ヒドロキシ−3−(キノリン−6−イル)プロピル)ピロリジン−2,5−ジオン(11、378.7g、理論的には701.3g、収率54%)を得た。11について1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δppm、8.86(dd,1H,J=4.15Hz,1.66Hz)、8.33(dd,1H,J=8.51Hz,1.04Hz)、7.98(d,1H,J=8.72Hz)、7.85(d,1H,J=1.66Hz)、7.68(dd,1H,J=8.51Hz,1.87Hz)、7.51(dd,1H,J=8.29Hz,4.15Hz)、7.36(d,1H,J=7.05Hz)、5.28(dd,1H,J=9.54Hz,6.85Hz)、5.07(dt,1H,J=9.75Hz,2.70Hz)、3.65(dd,1H,J=14.52Hz,2.49Hz)、3.09(dd,1H,J=14.52Hz,9.75Hz)、2.64(s,4H);C16H15ClN2O3(MW:318.75)、LCMS(EI)m/e319.2(M++H)。
2−フルオロ−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)安息香酸(14)
濃塩酸(2500mL)と水(250mL)における2−フルオロ−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンゾニトリル(13、277.5g、0.73モル、1.0当量)の懸濁液を100℃に加熱し(この時点で均質)、100℃前後で18時間撹拌した。LC/MSによって反応が完全であると判断されることが示されたら、反応混合物を70〜80℃に冷却した後、水(2500mL)で希釈した。次いで得られた希釈した反応混合物を室温(40〜50℃で黄色の固形物を生じる)に、続いて0〜5℃に冷却した。次いで固形物を濾過によって回収し、少量の1NのHCl水溶液(100mL)で洗浄し、45℃の真空オーブンで一定の重量まで乾燥させて黄色から鮮黄色の粉末として2−フルオロ−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)安息香酸(14、271g、理論的には291.5g、収率93%)を得た。14について1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、9.34(s,1H)、9.23(dd,1H,J=5.19Hz,1.45Hz)、9.08(d,1H,J=8.29Hz)、8.38(d,1H,J=8.92Hz)、8.30(d,1H,J=1.24Hz)、8.18(dd,1H,J=8.72Hz,1.87Hz)、8.12(s,1H)、8.08−8.00(m,4H)、4.75(s,2H);C22H16Cl2FN5O2(MW:472.30)、C22H14FN5O2(遊離の塩基:MW:399.38)、LCMS(EI)m/e400.0(M++H)。
2−フルオロ−N−メチル−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンズアミド(15)
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、3700mL)中の2−フルオロ−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)安息香酸(14、431.4g、0.914モル、1.0当量)とヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム(PyBOP、570g、1.1モル、1.2当量)の懸濁液をTHF(1830mL、3.656モル、4.0当量)中の2Mのメチルアミンの溶液によって室温にて15分かけて処理した。メチルアミンの添加の間、反応温度を30℃に上げ、一旦メチルアミンの添加を完了すると、反応混合物が均質になった。次いで、トリエチルアミン(TEA、382mL、2.742モル、3.0当量)を反応混合物に加え、得られた反応混合物を室温にて2〜4時間撹拌した。LC/MSによってカップリング反応が完全であると判断されることが示されたら、反応混合物を水(950mL)で処理した。得られた懸濁液を氷槽にて0〜5℃に冷却し、0〜5℃にて30分間撹拌した。濾過によって固形物を回収し、水(200mL)で洗浄した。次いで、湿った固体のケーキを水とアセトニトリルの混合物(体積比1/1、2000mL)に懸濁し、得られた懸濁液を室温にて1時間撹拌した。濾過によって固形物を回収し、水とアセトニトリルで洗浄し、40〜45℃の真空オーブンで一定の重量まで乾燥させて、黄色〜鮮黄色の粉末として2−フルオロ−N−メチル−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンズアミド(15、322g、理論的には377g、収率85.4%)を得た。15について、1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、9.20(s,1H)、8.82(dd,1H,J=4.05,1.56Hz)、8.38(br m,1H)、8.27(dd,1H,J=8.50Hz,1.25Hz)、8.06−7.93(m,5H)、7.81−7.74(m,2H)、7.49(dd,1H,J=8.40Hz,4.35Hz)、4.62(s,2H)、2.78(d,3H,J=4.36Hz);C23H17FN6O(MW:412.42)、LCMS(EI)m/e413.1(M++H)。
2−フルオロ−N−メチル−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンズアミド二塩酸塩(21、二塩酸塩)
メタノール(MeOH、6600mL)中の2−フルオロ−N−メチル−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンズアミド(15、421.2g、1.021モル)の懸濁液を55℃に加熱した後、予備混合された水性濃塩酸(濃HCl、37重量%、12M、420mL、5.10モル、5.0当量)のイソプロピルアルコール(IPA、1510mL)溶液を55℃にて一滴ずつ加えた。得られた透明な溶液を55℃で30分間撹拌した後、添加漏斗を介してメチルtert−ブチルエーテル(MTBE、6750mL)を30分かけて加えた。メチルtert−ブチルエーテルを添加した後、固形物をゆっくり沈殿させた。得られた混合物を55℃にてさらに1時間撹拌した後、徐々に室温に冷却した。混合物を室温にて一晩撹拌した。濾過によって固形物を回収し、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE、500mLで3回)で洗浄し、45〜55℃の真空オーブンで一定の重量まで乾燥させた。灰色がかった白色から淡黄色の結晶固形物として所望の2−フルオロ−N−メチル−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンズアミド二塩酸塩(21、二塩酸塩、470.7g、理論的には495.5g、収率95%)が得られた。21(二塩酸塩)について、融点(分解)222℃;1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、9.46(s,1H)、9.25(dd,1H,J=5.4Hz,1.4Hz)、9.12(d,1H,J=8.3Hz)、8.51(m,1H)、8.47(d,1H,J=0.9Hz)、8.34(d,1H,J=1.3Hz)、8.23(s,1H)、8.21(dd,1H,J=9.0Hz,1.8Hz)、8.09−8.02(m,3H)、7.79(dd,1H,J=7.5Hz,8.3Hz)、4.77(s,2H)、2.78(s,3H,J=4.5Hz);13C−NMR(100MHz,DMSO−d6)δppm、163.4,159.4(d,J=249.9Hz)、145.8,145.4,144.5,143.8,140.4,138.8,136.8,135.9,135.7(J=8.6Hz),131.2(J=3.1Hz),130.7,128.7,128.2,126.2(J=14.9Hz),126.0,123.1(J=3Hz),122.5,121.0,114.9(J=5.6Hz),28.4,26.3;19F−NMR(376.3MHz,DMSO−d6)δppm、−113.2;C23H17FN6O(遊離の塩基、MW:412.42)、LCMS(EI)m/e413.1(M++H)及び435.0(M++Na)。
1,2,4−トリアジン−3−アミン(16)
室温にてグリオキサル(57kgの40重量%の水溶液、393モル、0.73当量)の水溶液を重炭酸アミノグアニジン(73kg、536.3モル)の水(400L)懸濁液に加えた。ほとんど直ちに二酸化炭素(CO2)の放出が始まった。次いで反応混合物を室温で18時間撹拌し、気体の放出は約2時間後に事実上止まった。次いで反応混合物を濾過し、減圧下で濾液を乾燥するまで蒸発させた。次いで残留物を冷メタノール(MeOH、120Lで3回)で抽出し、合わせたメタノール溶液を0〜5℃に冷却した後、濾過して残留固形物を除いた。次いで濾液を減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリルで再結晶化させて微細な白色の針状物として1,2,4−トリアジン−3−アミン(16、34kg、理論的には37.76kg、収率90%)を得た。16について、1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、8.54(d,1H,J=2.33Hz)、8.20(d,1H,J=2.33Hz)、7.15(br s,2H)。
6−ブロモ−1,2,4−トリアジン−3−アミン(17)
5〜15℃にて、水(500L)とアセトニトリル(300L)における1,2,4−トリアジン−3−アミン(16、33kg、343.4モル)の溶液をN−ブロモスクシンイミド(NBS、66kg、370モル、1.08当量)で処理し、得られた反応混合物を10〜15℃にて1〜4時間撹拌した。TLC及びLC/MSによって臭素化反応が完全であると判断されることが示されたら、反応混合物を炭酸ナトリウム(Na2CO3)の飽和水溶液で処理した。次いで得られた溶液を酢酸エチル(EtOAc、500Lで3回)で抽出した。合わせた有機層を水(100Lで2回)で洗浄し、硫酸マグネシウム(MaSO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色から褐色の粉末として6−ブロモ−1,2,4−トリアジン−3−アミン(17、10.3kg、理論的には60kg、収率17.2%)を得た。17について1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、8.39(s,1H)、7.47(br,2H);C3H3BrN4(MW:174.99)、LCMS(EI)m/e175.0/176.9(M++H)。
2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(19)
ステップ1:室温にて、2−フルオロ−4−ブロモベンゾニトリル(18、12.5kg、62.5モル)の無水テトラヒドロフラン(THF、30L)溶液を、マグネシウム(Mg、1.8kg、150モル、1.2当量)と2−クロロプロパン(7.2kg、92モル、1.47当量)から生成された塩化イソプロピルマグネシウムと2−(2−ジメチルアミノ)エトキシ)−N,N−ジメチルエタンアミン(11kg、69モル、1.1当量)のTHF(20L)溶液で処理した。次いで得られた混合物を12〜20℃にてさらに2時間撹拌した後、10〜15℃にてホウ酸トリメチル(9kg、86.7モル、1.4当量)で処理した。反応混合物を7〜16℃にて40分間撹拌した。TLC及びLC/MSによって反応が完全であると判断されることが示されたら、室温にて1Nの塩酸(HCl、35Kg)水溶液によって反応混合物の反応を止めた。次いで反応を止めた水性反応混合物を酢酸エチル(EtOAc、35Lで4回)で抽出した。合わせた有機層を水(50L)で洗浄し、硫酸マグネシウム(MaSO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで残留固形物をアセトニトリル(20L)とヘキサン(45L)から再結晶化させて相当する粗精製の3−フルオロ−4−シアノフェニルボロン酸(5.0kg、収率48%)を得た。
4−(3−アミノ−1,2,4−トリアジン−6−イル)−2−フルオロベンゾニトリル(20)
1,4−ジオキサン(1200mL)中の6−ブロモ−1,2,4−トリアジン−3−アミン(17、100.0g、571.47ミリモル)と2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(19、145.43g、588.61ミリモル、1.03当量)の混合物を室温にて10分間撹拌した後、炭酸カリウム(K2CO3、355.4g、2572ミリモル)水(600mL)溶液を加えて深紅色の溶液を得た。窒素を吹き込むことによって混合物を10分間脱気した後、室温にて1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(1:1)(pd(dppf)2Cl2、14.14g、17.14ミリモル、0.03当量)を加えた。窒素を吹き込むことによって、得られた反応混合物を10分間脱気し、次いで窒素のもとで86℃にて加熱した。2時間後、HPLCによって反応が完全であると判断されることが示されたら、反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水槽にて0〜5℃に冷却した。冷却した反応混合物に1,4−ジオキサン(400mL)を加えた後、撹拌しながら、3.3M塩酸の水溶液(HCl、1900mL)を一滴ずつ加えてpHを0.40〜0.93に調整した。混合物を室温にて30分間撹拌し、濾過した。回収された固形物を1,4−ジオキサン(260mL)と共に撹拌し、次いで1NのHCl(400mL)を加えた。混合物を室温にて10分間撹拌し、濾過した。濾液を前に得られた濾液と合わせ、酢酸エチル(EtOAc、2Lで2回)で洗浄した。合わせた酢酸エチル抽出物を1Nの塩酸水溶液(HCl、200mLで3回)で抽出した。次いで合わせた水溶液を活性炭(20g)で処理し、室温にて30分間撹拌した。セライト床を介して混合物を濾過し、氷水槽にて濾液を0〜5℃に冷却した。5〜12℃にて50%の水酸化ナトリウム水溶液(NaOH、240mL、4500ミリモル)を一滴ずつ加えてpHを10.6〜11.6に調整した。混合物を0〜5℃にて30分間撹拌し、次いで濾過した。回収された固形物を水酸化アンモニウム水溶液(水に対して28%濃度のNH4OHを1〜3、1900mL)で洗浄し、40〜45℃の真空下にて一定の重量まで乾燥させて、灰色がかった白色の粉末として4−(3−アミノ−1,2,4−トリアジン−6−イル)−2−フルオロベンゾニトリル(20、101.2g、理論的には122.9g、収率82.3%)を得た。20について、1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、8.94(s,1H)、8.12(d,1H,J=11.41Hz)、8.08−8.00(m,2H)、7.71(br s,2H);C10H6FN5(MW:215.19)、LCMS(EI)m/e215.9(M++H)。
2−フルオロ−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンゾニトリル(13)
ステップ1:間接撹拌と、熱電温度計と、蒸留装置と、窒素注入口を備えた22Lの反応器を窒素でパージした後、室温にて4−(3−アミノ−1,2,4−トリアジン−6−イル)−2−フルオロベンゾニトリル(20、300g、1.39モル)と、1−(2−クロロ−1−ヒドロキシ−3−(キノリン−6−イル)プロピル)ピロリジン−2,5−ジオン(11、635g、1.99モル、1.43当量)と、エチレングリコール(3.0L)を反応器に充填した。連続的に窒素を吹き込みながら、得られた反応混合物を130〜140℃に加熱した。蒸留装置によって蒸留物を回収した。3〜4時間後、HPLCによって反応が完全であると判断されることが示された(出発物質20の<1.5%の存在)。反応混合物を徐々に室温に冷却した。撹拌しながら、2.5%の炭酸ナトリウム水溶液(Na2CO3、14.1L)を60分かけて反応器に加え、混合物を室温にて1〜2時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、固形物を水(9.6L)で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の粗精製の生成物(13、980.4g)を得たが、以下に記載するような精製のためにそれを幾つかのほかのバッチと合わせた。
2−フルオロ−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)安息香酸(14)
室温にて、間接撹拌と、熱電温度計と、窒素注入口を備えた22Lの反応器に、化合物13(900g、2.37モル)と、水(0.9L)と、濃塩酸HCL(9.1L)を充填した。得られた反応混合物を100℃にて12時間加熱した。HPLCによって反応が完了することが示されたら、反応混合物を90℃に冷却し、65〜90℃の温度を維持しながら、水(4.9L)を15分かけて加えた。反応混合物をさらに室温に冷却し、室温にて3時間撹拌した。濾過によって固形物を回収し、水(1.2L)で洗浄し、40〜45℃の真空にて一定の重量まで乾燥させて、淡黄色の固形物として2−フルオロ−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)安息香酸(14、946g、理論的には946.5g、収率99.8%)を得たが、それは前の方法で作製された物質と同一であることが分かった。14について、1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、9.34(s,1H)、9.23(dd,1H,J=5.19Hz,1.45Hz)、9.08(d,1H,J=8.29Hz)、8.38(d,1H,J=8.92Hz)、8.30(d,1H,J=1.24Hz)、8.18(dd,1H,J=8.72Hz,1.87Hz)、8.12(s,1H)、8.08−8.00(m,4H)、4.75(s,2H);C22H16Cl2FN5O2(MW:472.30)、C22H14FN5O2(遊離の塩基:MW:399.38)、LCMS(EI)m/e400.0(M++H)。
2−フルオロ−N−メチル−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンズアミド(15)
方法A:室温にて、アセトニトリル(5L)とCH2Cl2(10L)における2−フルオロ−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)安息香酸(14、1000g、2.12モル)の撹拌された溶液に、HOBt(358g、2.65モル、1.25当量)とEDC塩酸塩(508.4g、2.65モル、1.25当量)を充填した。次いで、反応混合物に別の部分のCH2Cl2(10L)を加え、得られた反応混合物を室温にて20分間撹拌した。温度を15〜30℃に維持する一方で、撹拌しながら、2.0Mのメチルアミン(MeNH2)のTHF(3.44L、6.88モル、3.25当量)溶液を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、2.0Mのメチルアミン(MeNH2)のTHF(1.06L、2.12モル、1当量)溶液の追加部分を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、EDC塩酸塩(406g、2.12モル、1当量)の第2の部分を加え、6時間撹拌を継続した。HPLCによって1%未満の出発物質(14)が残っていることが示されたら、反応混合物を減圧下<50℃にて濃縮した。蒸留の間、アセトニトリル(20L)を加え、残りの体積が約20Lになるまで蒸留を継続した。残留物を2.5%の炭酸ナトリウム水溶液(Na2CO3、40L)で処理し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。濾過によって固形物を回収し、水(4.0Lで3回)で洗浄し、フィルター上で真空にすることによって風乾し、粗精製の所望の生成物(15)を得た。粗精製の固形物を室温にてCH2Cl2(17.6L)とMeOH(5.2L)で処理し、透明な溶液が得られるまで得られた混合物を撹拌した。溶液を濾過し、不溶性の物質を取り除いた。激しく撹拌しながら、2.5%の炭酸ナトリウム水溶液(Na2CO3、17.6L)を濾液に加えて、混合物を室温で60分撹拌して懸濁液を得た。ヘプタン(20L)を加え、混合物をさらに60分間撹拌した。混合物を濾過し、固形物を水(4.0Lで3回)とヘプタン(4.0L)で順次洗浄し、真空で乾燥させて、鮮黄色の固形物として2−フルオロ−N−メチル−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンズアミド(15、1095.3g、理論的には874.3g)を得たが、それは完全に乾燥しておらず、約25%の残留溶媒を含有することが分かった。さらに乾燥させることなく、この湿った固形物をそのままその後の二塩酸塩(21)の形成に用いた。少量の試料を分光分析用に完全に乾燥させ、データは前の方法によって得られたものと一致した。15について、1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、9.20(s,1H)、8.82(dd,1H,J=4.05,1.56Hz)、8.38(br m,1H)、8.27(dd,1H,J=8.50Hz,1.25Hz)、8.06−7.93(m,5H)、7.81−7.74(m,2H)、7.49(dd,1H,J=8.40Hz,4.35Hz)、4.62(s,2H)、2.78(d,3H,J=4.36Hz);C23H17FN6O(MW:412.42)、LCMS(EI)m/e413.1(M++H)。
2−フルオロ−N−メチル−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンズアミド二塩酸塩(21、二塩酸塩)
室温にて、2−フルオロ−N−メチル−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンズアミド(15、2100g、最高約25%までの残留溶媒を含有する)と濾過したUSP水(7.6L)を50Lの反応器に充填した。撹拌しながら、添加漏斗によって6Mの塩酸水溶液(HCl、3L)を加えた。得られた反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。1時間の間に撹拌しながら、アセトン(30.5L)を反応器に加え、得られた混合物を室温にて2.5時間撹拌した。固形物を濾過によって回収し、アセトン(4.3Lで2回)で洗浄し、真空で一定の重量まで乾燥させて、淡黄色かかった結晶粉末として2−フルオロ−N−メチル−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンズアミド二塩酸塩(21、二塩酸塩、1629.2g、理論的には1830.6g、収率89%)を得たが、それは、匹敵する態様ごとに以前の方法で作製された物質と同一であることが分かった。21(二塩酸塩)について、1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm、9.46(s,1H)、9.25(dd,1H,J=5.4Hz,1.4Hz)、9.12(d,1H,J=8.3Hz)、8.51(m,1H)、8.47(d,1H,J=0.9Hz)、8.34(d,1H,J=1.3Hz)、8.23(s,1H)、8.21(dd,1H,J=9.0,1.8Hz)、8.09−8.02(m,3H)、7.79(dd,1H,J=7.5,8.3Hz)、4.77(s,2H)、2.78(s,3H,J=4.5Hz);13C−NMR(100MHz,DMSO−d6)δppm、163.4,159.4(d,J=249.9Hz)、145.8、145.4、144.5、143.8、140.4、138.8、136.8、135.9、135.7(J=8.6Hz)、131.2(J=3.1Hz)、130.7、128.7、128.2、126.2(J=14.9Hz)、126.0、123.1(J=3Hz)、122.5、121.0、114.9(J=5.6Hz)、28.4、26.3;19F−NMR(376.3MHz,DMSO−d6)δppm、−113.2;C23H17FN6O(遊離の塩基、MW:412.42)、LCMS(EI)m/e413.1(M++H)及び435.0(M++Na)。
2−フルオロ−N−メチル−4−(7−キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル)ベンズアミド二塩酸塩(21)の物理的特徴
二塩酸塩は、白色の背景に対する視覚的検査で一般に灰色がかった白色から淡黄色の粉末である。
溶解性試験
二塩酸塩(21:実施例21を参照)の25℃における溶解度は、水にて約4.9mg/mL、pH7.4の緩衝液にて0.002mg/mL、pH8.0の緩衝液にて0.002mg/mL、0.1NのHCl水溶液にて約24mg/mLであることが分かった。選択された水性溶媒(0.1NのHCl、水、pH7.4の緩衝液、pH8.0の緩衝液)に試料を少なくとも12時間混合することによって平衡溶解度を決定した。単一点較正を用いたHPLCによって次いで試料の濃度を測定した。
試験管内でのc−Metキナーゼ酵素のアッセイ
c−Metキナーゼ活性を阻害するその能力用の試験管内にて2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドをスクリーニングした。c−Metキナーゼの阻害についてのIC50値は、一部の改変と共に文献に記載されたように決定した(Wang, X. et al, Mol. Cancer Ther. 2003, 2(11):1085-1092; Calic, M. et al., Croatica Chemical ACTA. 2005, 78(3):367-374)。手短には、ヒスチジンのタグを付けたc−Met触媒ドメインの融合タンパク質(Invitrogen、#PV3143)をアッセイに用いた。IC50の測定は、96穴マイクロプレート((R&D systems、#DY990)上に被覆された(0.01mg/ウェル)ポリGlu−Tyr(Sigma−Aldrich、#P0275)のリン酸化の程度に基づいた。反応は、50mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMnCl2、10mMのMgCl2、0.5mMのDTT、100μMのNa3VO4、5μMのATP(Cell Signaling Technology、#9804)及び連続希釈した試験化合物を含有する50μLの溶液で行った。反応は30℃にて25分間続いた。反応が完了した後、プレートの内容物を捨てた。次いでTBS−T(250μL/ウェルで5回)でプレートを洗浄し、次いで1%BSAを含有するTBS−Tで2時間ブロックした。プレートの内容物を捨て、次いで1%BSAを含有するTBS−T中で希釈された(1:60,000)ペルオキシダーゼ標識の抗ホスホチロシン抗体(Sigma、#A5964)100μL(ウェル当たり)を加え、1時間インキュベートした。プレートをTBS−T(250μL/ウェルで5回)で洗浄し、その後、H2O2とテトラメチルベンジジン(R&D Systems、#DY999)100μL(1:1の混合物)を用いた発色反応を行った。100μLの2NのH2SO4によって反応を停止させた。540nmでの波長補正を伴う450nmでのマイクロプレートリーダーを用いて光学密度を直ちに測定した。GraphPad PrismソフトウエアによってIC50を計算した。線形範囲(すなわち、初期速度と同等の速度が続く時間)をキナーゼ用に決定し、この範囲内でIC50の決定を行った。
細胞の増殖/生き残りアッセイ
種々のヒトの癌を代表する細胞株(SNU−1及びSNU−5胃癌、A549及びNCI−H441肺癌、U−87膠芽細胞腫、HT−29結腸癌、786−O腎臓癌、PC−3膵臓癌)は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから入手することができ、ATCCによって推奨される培養の培地及び条件にて日常的に維持することができる。増殖/生き残りアッセイに使用される最適な細胞密度は、個々の細胞株について予備決定することができる。細胞の増殖/生き残りを阻害する能力用に化合物を選択し、IC50値を決定する。以下は、SNU−5及びSNU−1の細胞の増殖/生き残りアッセイの試料プロトコールである。2%FBSを含有し、連続希釈した個々の化合物で補完され、最終体積100μL/ウェルの適当な培地に、SNU−5及びSNU−1の細胞をそれぞれ、4000細胞/ウェル及び2000細胞/ウェルにて96穴細胞培養プレートに播く。72時間のインキュベーションの後、24μLのCellTiter 96 AQueous One Solution試薬(Promega、#G3581)を各ウェルに加え(最終濃度:333μg/mL)、37℃のインキュベータにてプレートをさらに2時間インキュベートする。650nmに波長補正を持つ490nmにてマイクロプレートリーダーを用いて線形範囲内で光学密度を測定する。GraphPad PrismソフトウエアによってIC50 の値をを計算する。A549、NCI−H441、U−87、HT−29、786−0及びPC−3の細胞を用いた増殖アッセイについては、細胞を先ず、低血清条件(適当な培養培地中0.1〜0.5%FBS)にて48時間飢餓状態にし、次いで様々な濃度の化合物で2時間処理する。細胞をHGF(50ng/mL)(R&D、#294−HGN)で24時間処理した後、CellTiter 96 AQueous One Solution試薬を加え、プレートを2時間インキュベートする。結果をプレートリーダーで記録する。
細胞に基づいたc−Metリン酸化アッセイ
関連する細胞株(SNU−5胃癌、A549及びNCI−H441肺癌、U−87膠芽細胞腫、HT−29結腸癌、786−O腎臓癌、PC−3膵臓癌及びHUVEC細胞株)におけるc−Metリン酸化に対する化合物の阻害効果は、イムノブロットアッセイ及びELISAに基づいたc−Metリン酸化アッセイを用いて評価することができる。細胞を適当な培養培地にて増殖させ、種々の濃度の個々の化合物で処理する。SNU−5、HT−29、786−Oの細胞については、細胞を0.2%又は2%のFBAを補完した適当な培地で増殖させて化合物で3〜4時間処理する。Biosource Internationalから入手される試薬及びプロトコール(#FNN0011)を少々の改変と共に用いて細胞の全タンパク質抽出物を調製する。手短には、プロテアーゼ及びホスファターゼの阻害剤を伴った溶解緩衝液[50mMのHEPES(pH7.5)、100mMのNaCl、1.5mMのMgCl2、10%のグリセロール、1%のトリトンX−100、1mMのオルトバナジウム酸ナトリウム、1mMのフッ化ナトリウム、アプロチニン(2μg/mL)、リューペプチン(2μg/mL)、ペプスタチン(2μg/mL)、及びフッ化フェニルメチルスルホニル(1mM)]にて4℃でインキュベートすることによってタンパク質抽出物を作製する。14,000×gにて20分間遠心分離することによってタンパク質抽出物から細胞残渣を取り除く。A549、H441、U−87及びPC−3の細胞については、細胞を少なくとも24時間血清(0.2%FBS)飢餓状態にし、次いで種々の濃度の化合物で1時間予備処理する。細胞をHGF(50ng/mL)で10分間処理した後、細胞の全抽出物を調製する。
関連する抗体は商業的供給元から得られる:ウサギのポリクローナル抗体には、抗ヒトc−Met(Santa Cruz Biotechnology、#sc−161)及び抗リン酸化c−Met(Biosource International、pY1230/4/5及びpY1003)が含まれた。イムノブロットについては、個々の処理条件からの10〜20μgのタンパク質抽出物を10%SDS−PAGE上での電気泳動によって分解し、ニトロセルロース(又はPVDF)膜上に電気的に移す。3%のミルク及び0.1%のツイーン20を含有するPBSにて1時間膜をブロックし、次いでブロッキング溶液中で第一次抗c−Met一次抗体と共に1時間インキュベートする。3回洗浄した後、適当な西洋ワサビを共役した二次抗体と共に1時間インキュベートする。最終の洗浄の後、化学発光検出試薬と共にブロットを5分間インキュベートし、X線フィルムに感光させる。画像を走査し、定量し、全c−Metによって補正し、IC50値を計算する。10μM以下のIC50を有する化合物を活性があるとみなす。
製造元の指示書(R&D Systems、#DYC2480)に従って、ヒトホスホ−c−MetELISAキットを用いて細胞のタンパク質抽出物を分析する。個々の細胞株についてタンパク質抽出物の最適な量をあらかじめ決定する。手短には、アッセイについては、96穴マイクロプレートにて捕捉抗ヒトc−Met抗体によって2時間、適当量のタンパク質抽出物を捕捉する。洗浄の後、検出抗体(HRP−共役の抗ホスホ−チロシン抗体)を加え、2時間インキュベートする。追加の洗浄の後、100μLの基質溶液(H2O2とテトラメチルベンジジンの1:1混合物)を各ウェルに加え、発色の間の適当量の時間内に2NのH2SO4によって反応を停止させる。540nmでの波長補正を伴う450nmにてマイクロプレートリーダーを用いて線形範囲内で光学密度を測定する。GraphPad PrismソフトウエアによってIC50を計算する。
Claims (21)
- 2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミド二塩酸塩である塩、又はその水和物若しくは溶媒和物。
- 請求項1の塩の水和物。
- 約220〜約224℃の融点を特徴とする請求項2の水和物。
- 約222℃の融点を特徴とする請求項2の水和物。
- 結晶である請求項2の水和物。
- 約222℃での吸熱ピークを特徴とするDSCの温度記録図を有する請求項2の水和物。
- 実質的に図2に示すようなDSCの温度記録図を有する請求項2の水和物。
- 実質的に図3に示すようなTGAを有する請求項2の水和物。
- 約26.0°、24.7°、18.2°、29.3°及び7.8°の2θで表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを有する請求項2の水和物。
- 請求項1〜9のいずれか1項の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物、及び少なくとも1つの薬学上許容可能なキャリアを含む組成物。
- 受容体型又は非受容体型のチロシンキナーゼの活性を阻害するための医薬の製造における、前記キナーゼを請求項1〜9のいずれか1項の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の使用。
- 前記キナーゼがc−Metである請求項11の使用。
- 細胞においてHGF/c−Metキナーゼのシグナル伝達経路を阻害するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の使用。
- 細胞の増殖活性を阻害するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の使用。
- 患者において腫瘍の増殖を抑制するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の使用。
- 患者において腫瘍の転移を抑制するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の使用。
- 患者においてHGF/c−Metのシグナル伝達経路の調節異常と関係する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の使用。
- 前記疾患が、癌、アテローム性硬化症、肺線維症、腎線維症及び再生、肝疾患、アレルギー性障害、炎症性疾患、自己免疫性障害、脳血管系疾患、循環器疾患、臓器移植に関連する症状である請求項17の使用。
- 患者において癌を治療するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の使用。
- 前記癌が、癌腫、筋骨格系の肉腫、軟組織の肉腫又は造血系の悪性腫瘍である請求項19の使用。
- 前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頚部の癌、腎臓の癌、肝癌、肺癌、鼻咽腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、MFH/線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人T細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄白血病、膠芽細胞腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮種又はウイルムズ腫瘍である請求項19の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5499508P | 2008-05-21 | 2008-05-21 | |
US61/054,995 | 2008-05-21 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011510669A Division JP6022158B2 (ja) | 2008-05-21 | 2009-05-20 | 2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イル−メチル)−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドの塩及びそれを調製することに関する方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015145378A true JP2015145378A (ja) | 2015-08-13 |
JP6105653B2 JP6105653B2 (ja) | 2017-03-29 |
Family
ID=41058602
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011510669A Active JP6022158B2 (ja) | 2008-05-21 | 2009-05-20 | 2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イル−メチル)−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドの塩及びそれを調製することに関する方法 |
JP2015040617A Active JP6105653B2 (ja) | 2008-05-21 | 2015-03-02 | 2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イル−メチル)−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドの塩及びそれを調製することに関する方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011510669A Active JP6022158B2 (ja) | 2008-05-21 | 2009-05-20 | 2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イル−メチル)−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドの塩及びそれを調製することに関する方法 |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US8420645B2 (ja) |
EP (2) | EP2300455B1 (ja) |
JP (2) | JP6022158B2 (ja) |
KR (1) | KR101706784B1 (ja) |
CN (4) | CN113248510A (ja) |
AR (3) | AR071873A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0912882A2 (ja) |
CA (1) | CA2724742C (ja) |
CL (1) | CL2009001250A1 (ja) |
CO (1) | CO6300934A2 (ja) |
CY (1) | CY1119813T1 (ja) |
DK (1) | DK2300455T3 (ja) |
EA (1) | EA021364B1 (ja) |
EC (1) | ECSP10010685A (ja) |
ES (1) | ES2643363T3 (ja) |
HK (1) | HK1251568A1 (ja) |
HR (1) | HRP20171528T1 (ja) |
HU (1) | HUE034716T2 (ja) |
IL (3) | IL209229A (ja) |
LT (1) | LT2300455T (ja) |
MA (1) | MA32405B1 (ja) |
MX (3) | MX368802B (ja) |
MY (2) | MY155565A (ja) |
NZ (2) | NZ589622A (ja) |
PL (1) | PL2300455T3 (ja) |
PT (1) | PT2300455T (ja) |
SI (1) | SI2300455T1 (ja) |
TW (1) | TWI472529B (ja) |
WO (1) | WO2009143211A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201008212B (ja) |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ME01507B (me) | 2006-11-22 | 2014-04-20 | Incyte Holdings Corp | Imidazotriazini i imidazopirimidini kao inhibitori kinaze |
BRPI0912882A2 (pt) | 2008-05-21 | 2017-05-16 | Incyte Corp | sais de 2-flúor-n-metil-4-[7-(quinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida e processos relacionados à preparação dos mesmos |
US8487096B2 (en) * | 2010-02-03 | 2013-07-16 | Incyte Corporation | Imidazo[1,2-B][1,2,4]triazines as C-MET inhibitors |
JP5957526B2 (ja) | 2011-09-15 | 2016-07-27 | ノバルティス アーゲー | チロシンキナーゼとしての6−置換3−(キノリン−6−イルチオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン |
DE102013100596B4 (de) | 2012-01-27 | 2023-09-07 | Samsung Electronics Co. Ltd. | Nichtflüchtiges Speichersystem mit Programmier- und Löschverfahren und Blockverwaltungsverfahren |
EP3964513A1 (en) * | 2012-04-03 | 2022-03-09 | Novartis AG | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
RU2705095C2 (ru) * | 2012-08-16 | 2019-11-05 | Новартис Аг | Комбинация ингибитора pik3 и ингибитора с-мет |
CN112641787A (zh) | 2013-03-21 | 2021-04-13 | 诺华股份有限公司 | 包含B-Raf抑制剂和第二抑制剂的组合疗法 |
WO2014174478A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
TWI777174B (zh) | 2014-03-14 | 2022-09-11 | 瑞士商諾華公司 | 針對lag-3之抗體分子及其用途 |
WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
EP3172209B1 (en) | 2014-07-25 | 2020-12-02 | Novartis AG | Tablet formulation of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide |
US10195208B2 (en) | 2014-07-31 | 2019-02-05 | Novartis Ag | Combination therapy |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
CN114920840A (zh) | 2014-10-14 | 2022-08-19 | 诺华股份有限公司 | 针对pd-l1的抗体分子及其用途 |
US10449211B2 (en) | 2015-03-10 | 2019-10-22 | Aduro Biotech, Inc. | Compositions and methods for activating “stimulator of interferon gene”—dependent signalling |
EP3964528A1 (en) | 2015-07-29 | 2022-03-09 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3 |
EP3878465A1 (en) | 2015-07-29 | 2021-09-15 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
AU2016369537B2 (en) | 2015-12-17 | 2024-03-14 | Novartis Ag | Antibody molecules to PD-1 and uses thereof |
CA3012791C (en) | 2016-01-27 | 2024-01-23 | Universitat Zurich | Use of gabaa receptor modulators for treatment of itch |
WO2018009466A1 (en) | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Aduro Biotech, Inc. | Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof |
CN106496000A (zh) * | 2016-10-19 | 2017-03-15 | 蚌埠学院 | 一种3‑氟‑4‑溴‑苯乙酮的合成方法 |
UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
EP3642240A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Novartis AG | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
CN110785187B (zh) | 2017-06-22 | 2024-04-05 | 诺华股份有限公司 | 针对cd73的抗体分子及其用途 |
CA3096890A1 (en) * | 2018-04-18 | 2019-10-24 | Neurocycle Therapeutics, Inc. | Gabaa positive allosteric modulator compounds, methods of making, and uses thereof |
CN110526916B (zh) * | 2018-05-23 | 2021-07-13 | 海创药业股份有限公司 | 氘代Capmatinib化合物及其用途 |
AR126019A1 (es) | 2018-05-30 | 2023-09-06 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
US20210214459A1 (en) | 2018-05-31 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
EP3942045A1 (en) | 2019-03-21 | 2022-01-26 | Onxeo | A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
EP4031578A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-07-27 | Novartis AG | Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies |
EP4054579A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-09-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
WO2021165818A1 (en) * | 2020-02-17 | 2021-08-26 | Novartis Ag | Process and intermediates for the preparation of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2yl]benzamide |
CN111825678A (zh) * | 2020-06-05 | 2020-10-27 | 连庆泉 | 一种卡马替尼的制备方法 |
WO2022007752A1 (zh) * | 2020-07-06 | 2022-01-13 | 苏州晶云药物科技股份有限公司 | 苯甲酰胺类化合物及其二盐酸盐的新晶型及其制备方法 |
WO2022063869A2 (en) * | 2020-09-24 | 2022-03-31 | Merck Patent Gmbh | Compounds for the treatment of viral infections |
CN112480017A (zh) * | 2020-11-13 | 2021-03-12 | 金仓(上海)医药生物科技有限公司 | 一种3-氨基-1,2,4-三嗪的制备方法 |
WO2023031781A1 (en) | 2021-09-01 | 2023-03-09 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers |
CN113896732B (zh) * | 2021-10-13 | 2023-09-12 | 沈阳红旗制药有限公司 | 抗癌药物卡马替尼的制备方法及其应用 |
WO2023249994A1 (en) * | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for treating cancer |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008008539A2 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives useful as inhibitors of the hepatocyte growth factor receptor |
WO2008051805A2 (en) * | 2006-10-23 | 2008-05-02 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Triazolo-pyridazine protein kinase modulators |
Family Cites Families (84)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1411859A (en) | 1920-12-08 | 1922-04-04 | Marchand Robert | Process for preparing hydrate of terpin |
US2837520A (en) | 1955-05-26 | 1958-06-03 | Ind Chimica Profarmaco S R L | Fluorescent materials on the basis of tetrazoindenes |
US4220450A (en) | 1978-04-05 | 1980-09-02 | Syva Company | Chemically induced fluorescence immunoassay |
US4209621A (en) | 1979-04-27 | 1980-06-24 | American Cyanamid Company | (Substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]-pyrimidines and (substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines |
US4405619A (en) | 1981-09-02 | 1983-09-20 | Diamond Shamrock Corporation | Antiinflammatory substituted-1,2,4-triazolo[4,3-b]-1,2,4-triazines |
DE3311753A1 (de) | 1983-03-31 | 1984-10-04 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte 6-aryl-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazine - ihre herstellung und verwendung - |
DE3421029C2 (de) | 1984-06-06 | 1986-04-24 | Walter Steinhausen Mathis | Verfahren und Vorrichtung zum trockenen Bedrucken eines Werkstückes unter Verwendung einer Heißprägefolie |
JPS6337347A (ja) | 1986-08-01 | 1988-02-18 | Fuji Photo Film Co Ltd | 直接ポジカラ−画像形成方法 |
JPS63199347A (ja) | 1987-02-14 | 1988-08-17 | Konica Corp | 鮮鋭性の向上した高感度ハロゲン化銀写真感光材料 |
JPS63310891A (ja) | 1987-06-12 | 1988-12-19 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 縮合ピリダジン化合物 |
US5236917A (en) | 1989-05-04 | 1993-08-17 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
JPH0313934A (ja) | 1989-06-12 | 1991-01-22 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
IL96432A0 (en) | 1989-11-30 | 1991-08-16 | Schering Ag | Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives |
JP2664264B2 (ja) | 1990-02-15 | 1997-10-15 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真乳剤及びこれを用いた写真感光材料 |
FR2662163A1 (fr) | 1990-05-16 | 1991-11-22 | Lipha | Nouvelles 8-amino-1,2,4-triazolo(4,3-a) pyrazines, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
JPH04251243A (ja) | 1991-01-09 | 1992-09-07 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
FR2671551B1 (fr) | 1991-01-15 | 1993-03-12 | Adir | Nouveaux composes de structure aryl triazinique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
JPH05232618A (ja) | 1992-02-21 | 1993-09-10 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
DE4309285A1 (de) | 1993-03-23 | 1994-09-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung |
ES2137113B1 (es) | 1997-07-29 | 2000-09-16 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos. |
JP4251243B2 (ja) | 1998-11-26 | 2009-04-08 | 株式会社日立メディコ | 領域拡張装置 |
JP4025468B2 (ja) | 1999-07-29 | 2007-12-19 | 三井化学株式会社 | 有機電界発光素子 |
US6610697B1 (en) | 1999-11-10 | 2003-08-26 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted 2-aryl-3-(heteroaryl)-imidazo[1,2-a]pyrimidines, and related pharmaceutical compositions and methods |
ATE236158T1 (de) | 1999-11-12 | 2003-04-15 | Neurogen Corp | Bicyclische und tricyclische heteroaromatische verbindungen |
PT1294358E (pt) | 2000-06-28 | 2004-12-31 | Smithkline Beecham Plc | Processo de moagem por via humida |
KR20030080087A (ko) | 2001-03-09 | 2003-10-10 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 항염증제로서의 트리아졸로피리딘 |
GB0107751D0 (en) | 2001-03-28 | 2001-05-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
EP1396490A1 (en) | 2001-05-24 | 2004-03-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | 3-quinoline-2-(1h)-ylideneindolin-2-one derivatives |
WO2003074525A1 (fr) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compose heterocyclique azote |
AU2003223295A1 (en) | 2002-03-19 | 2003-10-08 | Merck And Co., Inc. | Process and intermediates to substituted imidazopyrimidines |
US6790852B2 (en) | 2002-04-18 | 2004-09-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles |
GB0210127D0 (en) | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB0210124D0 (en) | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB0211649D0 (en) | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE10230605A1 (de) | 2002-07-08 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Substituierte Imidazotriazine |
DE10230604A1 (de) | 2002-07-08 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine |
PA8580301A1 (es) * | 2002-08-28 | 2005-05-24 | Pfizer Prod Inc | Nuevos derivados de benzoimidazol utiles como agentes antiproliferativos |
EP1537107A2 (en) | 2002-08-30 | 2005-06-08 | Pfizer Products Inc. | Novel processes and intermediates for preparing triazolo-pyridines |
US6784297B2 (en) | 2002-09-04 | 2004-08-31 | Kopran Limited | Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate |
NZ541151A (en) | 2002-12-18 | 2008-09-26 | Vertex Pharma | Triazolopyridazines as protein kinase inhibitors |
CA2517256C (en) | 2003-02-26 | 2013-04-30 | Sugen, Inc. | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
JPWO2005002590A1 (ja) | 2003-07-01 | 2006-08-10 | アステラス製薬株式会社 | 骨量増加誘導剤 |
US7037909B2 (en) | 2003-07-02 | 2006-05-02 | Sugen, Inc. | Tetracyclic compounds as c-Met inhibitors |
BRPI0412040A (pt) | 2003-07-02 | 2006-09-05 | Sugen Inc | hidrazidas de indolinona como inibidores de c-met |
US7122548B2 (en) | 2003-07-02 | 2006-10-17 | Sugen, Inc. | Triazolotriazine compounds and uses thereof |
BRPI0412003A (pt) | 2003-07-02 | 2006-08-15 | Sugen Inc | arilmetil triazol e imidazopirazinas como inibidores de c-met |
CN1860121A (zh) | 2003-07-30 | 2006-11-08 | S.A.L.V.A.T.实验室有限公司 | 用于预防和治疗癌症的取代咪唑并嘧啶 |
TWI339206B (en) | 2003-09-04 | 2011-03-21 | Vertex Pharma | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
JP2007506763A (ja) | 2003-09-24 | 2007-03-22 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なイミダゾール組成物 |
ES2371383T3 (es) | 2003-09-26 | 2011-12-30 | Exelixis, Inc. | N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-n'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida para el tratamiento del cáncer. |
US7144889B2 (en) | 2003-10-16 | 2006-12-05 | Hoffman-La Roche Inc. | Triarylimidazoles |
US7169781B2 (en) | 2003-10-17 | 2007-01-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents |
US7419978B2 (en) | 2003-10-22 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors |
GB0325031D0 (en) | 2003-10-27 | 2003-12-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2005207946A1 (en) | 2004-01-23 | 2005-08-11 | Amgen Inc. | Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer |
EA011402B1 (ru) | 2004-01-23 | 2009-02-27 | Эмджен Инк. | Азотсодержащие гетероциклические производные и их фармацевтические применения |
CN1922183B (zh) | 2004-02-18 | 2010-05-26 | 万有制药株式会社 | 含氮的稠合杂芳环衍生物 |
SG163576A1 (en) | 2004-04-02 | 2010-08-30 | Osi Pharm Inc | 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors |
US20050277650A1 (en) | 2004-04-20 | 2005-12-15 | Sundaram Venkataraman | Process for preparing aripirazole hydrate |
MXPA06012613A (es) | 2004-05-07 | 2007-01-31 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos nitrogenados como moduladores de proteina cinasa y uso para el tratamiento de angiogenesis y cancer. |
WO2005121125A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Pfizer Inc. | Ether-linked heteroaryl compounds |
CA2572331A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
AR053090A1 (es) * | 2004-07-20 | 2007-04-25 | Osi Pharm Inc | Imidazotriazinas como inhibidores de proteina quinasas y su uso para la preparacion de medicamentos |
EP1786785B9 (en) | 2004-08-26 | 2013-05-22 | Pfizer Inc. | Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
US7456289B2 (en) | 2004-12-31 | 2008-11-25 | National Health Research Institutes | Anti-tumor compounds |
WO2006076575A2 (en) | 2005-01-13 | 2006-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biaryl compounds as factor xia inhibitors |
WO2006124354A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
EP1904501A2 (en) | 2005-07-11 | 2008-04-02 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
WO2007015866A2 (en) | 2005-07-20 | 2007-02-08 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders |
EP1910369A1 (en) | 2005-07-29 | 2008-04-16 | Astellas Pharma Inc. | Fused heterocycles as lck inhibitors |
US20070049591A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of MAPK/Erk Kinase |
US20070078136A1 (en) * | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
WO2007064797A2 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-met and uses thereof |
US8030305B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-10-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Triazolopyridazines as kinase modulators |
CN103044432B (zh) | 2005-12-23 | 2016-08-03 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 双环杂芳基化合物 |
WO2007096764A2 (en) | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
EP2057164A1 (en) | 2006-08-07 | 2009-05-13 | Incyte Corporation | Triazolotriazines as kinase inhibitors |
US8481538B2 (en) * | 2006-09-18 | 2013-07-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic inhibitors of c-Met and uses thereof |
EP2086979B1 (en) | 2006-11-06 | 2015-06-03 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
ME01507B (me) | 2006-11-22 | 2014-04-20 | Incyte Holdings Corp | Imidazotriazini i imidazopirimidini kao inhibitori kinaze |
JP2010528991A (ja) | 2007-05-21 | 2010-08-26 | エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | 複素環式キナーゼ調節因子 |
BRPI0912882A2 (pt) | 2008-05-21 | 2017-05-16 | Incyte Corp | sais de 2-flúor-n-metil-4-[7-(quinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida e processos relacionados à preparação dos mesmos |
US8487096B2 (en) | 2010-02-03 | 2013-07-16 | Incyte Corporation | Imidazo[1,2-B][1,2,4]triazines as C-MET inhibitors |
-
2009
- 2009-05-20 BR BRPI0912882A patent/BRPI0912882A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-05-20 TW TW98116761A patent/TWI472529B/zh active
- 2009-05-20 MX MX2013009914A patent/MX368802B/es unknown
- 2009-05-20 HU HUE09751439A patent/HUE034716T2/hu unknown
- 2009-05-20 PL PL09751439T patent/PL2300455T3/pl unknown
- 2009-05-20 CL CL2009001250A patent/CL2009001250A1/es unknown
- 2009-05-20 PT PT97514392T patent/PT2300455T/pt unknown
- 2009-05-20 EP EP09751439.2A patent/EP2300455B1/en active Active
- 2009-05-20 CN CN202110581794.5A patent/CN113248510A/zh active Pending
- 2009-05-20 MX MX2010012718A patent/MX2010012718A/es active IP Right Grant
- 2009-05-20 CN CN201810253971.5A patent/CN108586463A/zh active Pending
- 2009-05-20 MY MYPI2010005346A patent/MY155565A/en unknown
- 2009-05-20 DK DK09751439.2T patent/DK2300455T3/en active
- 2009-05-20 NZ NZ589622A patent/NZ589622A/xx unknown
- 2009-05-20 MY MYPI2014001739A patent/MY187131A/en unknown
- 2009-05-20 ES ES09751439.2T patent/ES2643363T3/es active Active
- 2009-05-20 SI SI200931744T patent/SI2300455T1/sl unknown
- 2009-05-20 NZ NZ602791A patent/NZ602791A/en unknown
- 2009-05-20 LT LTEP09751439.2T patent/LT2300455T/lt unknown
- 2009-05-20 CN CN201410110793.2A patent/CN103936743B/zh active Active
- 2009-05-20 JP JP2011510669A patent/JP6022158B2/ja active Active
- 2009-05-20 EA EA201071337A patent/EA021364B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-05-20 WO PCT/US2009/044622 patent/WO2009143211A2/en active Application Filing
- 2009-05-20 US US12/469,360 patent/US8420645B2/en active Active
- 2009-05-20 CA CA2724742A patent/CA2724742C/en active Active
- 2009-05-20 CN CN200980123120.8A patent/CN102083814B/zh active Active
- 2009-05-20 KR KR1020107028754A patent/KR101706784B1/ko active IP Right Grant
- 2009-05-20 EP EP17172014.7A patent/EP3287449A3/en not_active Withdrawn
- 2009-05-21 AR ARP090101835A patent/AR071873A1/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-11-10 IL IL209229A patent/IL209229A/en active IP Right Grant
- 2010-11-16 ZA ZA2010/08212A patent/ZA201008212B/en unknown
- 2010-11-19 MX MX2019011954A patent/MX2019011954A/es unknown
- 2010-11-26 CO CO10149434A patent/CO6300934A2/es active IP Right Grant
- 2010-12-16 EC EC2010010685A patent/ECSP10010685A/es unknown
- 2010-12-20 MA MA33445A patent/MA32405B1/fr unknown
-
2013
- 2013-03-11 US US13/793,864 patent/US8901123B2/en active Active
- 2013-11-04 IL IL229229A patent/IL229229A/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-10-28 US US14/525,381 patent/US20150148348A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-03-02 JP JP2015040617A patent/JP6105653B2/ja active Active
-
2016
- 2016-11-18 US US15/355,630 patent/US10245265B2/en active Active
- 2016-12-19 IL IL249651A patent/IL249651A/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-10-10 HR HRP20171528TT patent/HRP20171528T1/hr unknown
- 2017-10-18 CY CY20171101085T patent/CY1119813T1/el unknown
-
2018
- 2018-04-26 AR ARP180101072A patent/AR111428A2/es unknown
- 2018-08-28 HK HK18111067.5A patent/HK1251568A1/zh unknown
-
2019
- 2019-02-07 US US16/269,871 patent/US10799509B2/en active Active
-
2020
- 2020-09-08 US US17/014,414 patent/US11452726B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-12 AR ARP210102275A patent/AR123240A2/es unknown
-
2022
- 2022-08-18 US US17/820,779 patent/US20230098850A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008008539A2 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives useful as inhibitors of the hepatocyte growth factor receptor |
WO2008051805A2 (en) * | 2006-10-23 | 2008-05-02 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Triazolo-pyridazine protein kinase modulators |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BYRN,S. ET AL., PHARMACEUTICAL RESEARCH, vol. 12, no. 7, JPN6014008492, 1995, pages 945 - 954, ISSN: 0003202687 * |
JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 66, no. 1, JPN6014023656, 1977, pages 1 - 19, ISSN: 0003202686 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6105653B2 (ja) | 2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(キノリン−6−イル−メチル)−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミドの塩及びそれを調製することに関する方法 | |
JP2010500365A (ja) | キナーゼ阻害剤としてのトリアゾロトリアジン | |
JP5714030B2 (ja) | C−Met阻害剤としてのイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン | |
AU2009249154B9 (en) | Salts of 2-fluoro-N-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20151126 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151201 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160229 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160325 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160427 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160601 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20160601 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161018 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170117 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170131 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170302 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6105653 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |